CH254994A - Verfahren zur Darstellung von Corticosteron-11-monoacetat. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     Corticosteron-ll-monoacetat.       Es wurde befunden, dass man zu     Cortieo-          .-;leron-11-monoa.cetat    gelangen kann, wenn       inan    ein     Carbonsäurehalogenid    der     11-a-          Aeetoxy-ätiochola.iisä.ure,    das in     3-Stellung          eine    durch Hydrolyse in     Hydroxyl        umwan-          clelbare    Gruppe aufweist, mit     Diazomethan     zum     Diazoli#etoii    umsetzt,

   im erhaltenen     Pro-          (Ilikt    die     geschützte        Hydroxylgruppe    in       3-Stellung    in Freiheit setzt, in beliebiger  Reihenfolge diese     :llydroxy        lgruppe    mit     Oxy-          d;

  itionniitteln    in eine     Ketogruppe    und die       17.tä.ndige    Gruppierung mit Säuren in eine       veresterte        Ketolgruppe    umwandelt, in     a-Stel-          hing    zur     3-Ketogruppe    eine     Doppelbindung          (hireli        Halogenierung    und nachträgliche     1-1a-          Io#en-,vasserstuffabspaltung        einführt    und       ;

  rhliesslich    mit.     hydrolysierenden    Mitteln die       veresterte    in eine freie     Ketolgruppe    über  führt.  



  Beim Rest in     3-Stellung    des Ausgangs  =toffes:kann es sich z. B. um eine durch     an-          orgaiiiselie    oder     organische    Säuren, wie       C'ar1-)oiiaäuren,        Sulfonsäuren    oder     lfalogen-          wasserstoffsä,uren,    veresterte oder durch Al  kohole oder     Phenole,    wie     Triarylmethyl-          oder        Benzylalkohole,

          enolisierte    oder     aceta-          lisierte        Carbonylverbindungen,verä.therte1-Iy-          droxylgruppe    handeln. Die räumliche Lage       der        Acetoxygruppe    in     11-Stellung    des Aus  entspricht derjenigen der     11-          Hydroxylgruppe    des     Corticosterons.     



  Die     Umsetzung    des     Carbonsäurehalo-          genids    mit     Diazomethan    erfolgt unter     Ha.lo-          genwasserstoffabspaltung    und Bildung eines         Diazoketons-CO-CHNz    insbesondere dann,  wenn ständig ein Überschuss von     Diazo-          methan    zugegen ist.  



  Das erhaltene     Diazoketon    kann     in    rohem  Zustande oder nach Abtrennung und Reini  gung weiter     verarbeitet    werden. Die freie       Hydroxylgruppe    in     3-Stellung    wird mit     hy-          drolysierenden    Mitteln hergestellt.  



  Die freie     3-Hydroxylgruppe    wird durch  Oxydationsmittel, z. B. mit Chromsäure in  Eisessig. oder     durch    Erhitzen     mit    Kupfer  pulver, Einwirkung von     Metallalkoholaten     bzw.     -phenolaten    in Gegenwart von Betonen,  wie Aceton oder     Cyclohexanon,    in eine     Keto-          guruppe    übergeführt.  



       Nachoder    auch vor der Oxydation der     3-Hy-          droxylgruppe    wird die vorhandene     Diazo-          ketongruppierung    durch     EinZvirkung    von  Säuren, z.

   B. wasserfreien oder verdünnten,  organischen oder anorganischen Säuren, bei  spielsweite Essigsäure,     Propionsäure,    Butter  säuren,     Crotonsäuren,        Palmitinsäure,        Benzoe-          säure,        Phenylessigsäure,    Schwefelsäure,     Me-          thansulfosä.ure,        Toluolsulfosäure,    Halogen  wasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Bor  säure, in eine veresterte     Ketolgruppe        über-          geführt.    Es können so z.

   B.     Acylate,        Ha-          logenide    oder     Sulfonsäureester    erhalten  werden.  



  Die Doppelbindung in     a-Stellung    zur 3  Ketogruppe wird durch     Halogenierung    und  nachträgliche     Halogenwa.sserstoffabspaltung     gebildet.      Schliesslich wird die veresterte     Ketol-          gruppe    mit     hydrolysierenden    Mitteln ver  seift.

   Dabei     -v#4rd    man auf die relative     Alkali-          ernpfindlichkeit    der     a-Oxyketon-Gruppierung     Rücksicht nehmen, so dass man vorteilhaft  mit Säuren oder     mit    ganz schwachen     Alka-          lien,        wie        Bikarbonaten,    arbeitet.  



  Das neue Verfahrensprodukt, das     Cortico-          steron-11-monoacetat    bildet farblose Kristalle  und soll therapeutische Verwendung finden  oder als Zwischenprodukt zur Herstellung  therapeutisch wertvoller Verbindungen die  nen.  



  <I>Beispiel:</I>  1,1 Teile     3a,lla-Diacetoxy-ätiocholan-          säure    werden     in    6 Teilen reinstem     Thionyl-          chlorid    gelöst und unter     Feuchtigkeits-          ausschluss    16 Stunden bei Zimmertemperatur  stehengelassen. Dann wird im Vakuum ein  gedampft und der Rückstand, das rohe       3a,lla-Diacetoxy-ätiocholansäure-chlorid,    in  10 Teilen absolutem Benzol gelöst.  



  Die     benzolische    Lösung des so erhaltenen  Ausgangsstoffes wird nun bei 0  in eine  trockene,     aus    5 Teilen     Nitroso-methylharn-          stoff    bereitete ätherische Lösung von     Diazo-          methan    eingetragen. Die Mischung 'bleibt zu  nächst 2 Stunden bei 0 , dann noch 12 Stun  den bei     Zimmertemperatur        stehen,    wird  hierauf bei 50      Badtemperatur    eingedampft  und im Vakuum getrocknet.

   Der gelbe Rück  stand (rohes     Diazoketon)    wird in 15 Teilen       Methanol    gelöst,     mit    der Lösung von 0,75  Teil     Kaliumhydroxyd    in 1 Teil Wasser und  35 Teilen Methanol versetzt und 8 Stunden  bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann  wird eine Lösung von 1,6 Teilen Kalium  bikarbonat in 50 Teilen Wasser zugegeben,       da.s    Methanol im Vakuum entfernt und das  Produkt durch Abdampfen mit absolutem  Benzol völlig getrocknet.

   Nun wird mit 200  Teilen     absolutem    Benzol, 80 Teilen trocke  nem Aceton und 5 Teilen     Aluminium-          phenolat    20 Tage in einer Ampulle einge  schmolzen     stehengelassen.    Hierauf wird stark       eingeengt,    mit Äther aufgenommen, die Lö  sung mit ganz     verdünnter        Salzsäure,    Sofia  lösung und Wasser gewaschen, über Na-         triumsulfat    getrocknet,     eingedampft    und der  Rückstand im Vakuum,     bis    zur völligen Ent  fernung des freien Phenols sehr     gut    ge  trocknet.

   Einfacher lässt sich die freie     3-Hy-          droxylgruppe        mittels        Chromsäure    in     Eisessig     in an sich bekannter Weise zur     Ketogruppe     oxydieren, wobei man zweckmässig vorher die       Diazoketon-    in die veresterte     Ketolgruppe     umwandelt.  



  Das Rohprodukt wird nun mit 15 Teilen  reinstem, wasserfreiem Eisessig     1/2        Stunde     auf     100         erhitzt,    wobei zuerst reichlich Stick  stoff entweicht. Eindampfen im Vakuum  gibt das rohe     Pregnan-3,20-dion-lla,21-          diacetat.    Es     kann,    nach der Durchlauf  methode über     Al, ,        chromatographisch    gerei  nigt werden.  



  Dieses     Diketon    wird in Eisessig mit  1     Mol        Brüm        bromiert,    und aus dem rohen       Bromierungsprodukt    durch     5stündiges    Ko  chen mit absolutem     Pyridin    oder durch       #3'stündiges    Erwärmen mit     Dimethylanilin     auf 150      Bromwasserstoff    abgespalten.

   Das  so erhaltene Rohprodukt wird in Äther     auf-          genommen.,    die     Lösung        mit    verdünnter Salz  säure,     Sodalösung    und Wasser gewaschen,  über     Natriumsulfat    getrocknet und einge  dampft. Der Rückstand wird     chromatogTa-          phi.sch    gereinigt.

   Man erhält auf diese Weise  das     Corticosteron-11,22-diacetat,    das durch       Verseifung    mit wässerig -     methylalkoholi-          achem        Kaliumbikarbonat    ins     Corticosteron-          11-monoacetat        überführt        wird.    Das Produkt  stellt farblose Kristalle dar.  



  An Stelle des     Halogenids    der     3a,11a-Di-          acetoxy-ätiocholansäure,    lässt sich als Aus  gangsstoff z. B. auch ein     Halogenid    eines in       3-Stellung        stereoisomerer        Diesters,    das heisst  ein     3ss-Acyloxy-lla-acetoxy-ätiocholansäure-          halogenid    verwenden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Cortico- steron-11-monoaoetat, dadurch gekennzeich net, dass man ein Carbonsäurehalogenid eines Derivates der lla-Acetoxy-ätiocholansä,ure, das in 3-Stellung eine durch Hydrolyse in Hydroxyl umwandelbare Gruppe aufweist, mit. Diazomethan zum Diazolieton umsetzt.

   im erhaltenen Produkt die geschützte Hy- ili-oxylgruppe in 3-Stell'ung in Freiheit petzt, in beliebiger Reihenfolge diese Hy- cIi-oxi-lgi-uppo mit Oxydationsmitteln in eine hetogruppe und die 17ständige Gruppierung mit Säuren in eine veresterte Ketolgruppe umwandelt,

   in a-Stellung zur 3-Ketogruppe i,ine Doppelbindung durch Halbgenierung nnrl nachträgliche lIalogenwasserstoffabspal- 1 ring einführt und schliesslich mit hy drolysie- renden Mitteln die veresterte in eine freie Iietolgruüpe überführt.

   Das neue Verfahrensprodukt bildet farb lose Kristalle und soll therapeutische Ver wendung finden oder als: Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch wertvoller Ver bindungen dienen. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, das die Umwandlung der 17ständigen Gruppierung in eine veresterte Ketolgruppe anschliessend an die Oxydation der 3-Hydroxylgruppe vorgenommen wird.