Verfahren zur Darstellung von Corticosteron-ll-monoacetat. Es wurde befunden, dass man zu Cortieo- .-;leron-11-monoa.cetat gelangen kann, wenn inan ein Carbonsäurehalogenid der 11-a- Aeetoxy-ätiochola.iisä.ure, das in 3-Stellung eine durch Hydrolyse in Hydroxyl umwan- clelbare Gruppe aufweist, mit Diazomethan zum Diazoli#etoii umsetzt,
im erhaltenen Pro- (Ilikt die geschützte Hydroxylgruppe in 3-Stellung in Freiheit setzt, in beliebiger Reihenfolge diese :llydroxy lgruppe mit Oxy- d;
itionniitteln in eine Ketogruppe und die 17.tä.ndige Gruppierung mit Säuren in eine veresterte Ketolgruppe umwandelt, in a-Stel- hing zur 3-Ketogruppe eine Doppelbindung (hireli Halogenierung und nachträgliche 1-1a- Io#en-,vasserstuffabspaltung einführt und ;
rhliesslich mit. hydrolysierenden Mitteln die veresterte in eine freie Ketolgruppe über führt.
Beim Rest in 3-Stellung des Ausgangs =toffes:kann es sich z. B. um eine durch an- orgaiiiselie oder organische Säuren, wie C'ar1-)oiiaäuren, Sulfonsäuren oder lfalogen- wasserstoffsä,uren, veresterte oder durch Al kohole oder Phenole, wie Triarylmethyl- oder Benzylalkohole,
enolisierte oder aceta- lisierte Carbonylverbindungen,verä.therte1-Iy- droxylgruppe handeln. Die räumliche Lage der Acetoxygruppe in 11-Stellung des Aus entspricht derjenigen der 11- Hydroxylgruppe des Corticosterons.
Die Umsetzung des Carbonsäurehalo- genids mit Diazomethan erfolgt unter Ha.lo- genwasserstoffabspaltung und Bildung eines Diazoketons-CO-CHNz insbesondere dann, wenn ständig ein Überschuss von Diazo- methan zugegen ist.
Das erhaltene Diazoketon kann in rohem Zustande oder nach Abtrennung und Reini gung weiter verarbeitet werden. Die freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung wird mit hy- drolysierenden Mitteln hergestellt.
Die freie 3-Hydroxylgruppe wird durch Oxydationsmittel, z. B. mit Chromsäure in Eisessig. oder durch Erhitzen mit Kupfer pulver, Einwirkung von Metallalkoholaten bzw. -phenolaten in Gegenwart von Betonen, wie Aceton oder Cyclohexanon, in eine Keto- guruppe übergeführt.
Nachoder auch vor der Oxydation der 3-Hy- droxylgruppe wird die vorhandene Diazo- ketongruppierung durch EinZvirkung von Säuren, z.
B. wasserfreien oder verdünnten, organischen oder anorganischen Säuren, bei spielsweite Essigsäure, Propionsäure, Butter säuren, Crotonsäuren, Palmitinsäure, Benzoe- säure, Phenylessigsäure, Schwefelsäure, Me- thansulfosä.ure, Toluolsulfosäure, Halogen wasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Bor säure, in eine veresterte Ketolgruppe über- geführt. Es können so z.
B. Acylate, Ha- logenide oder Sulfonsäureester erhalten werden.
Die Doppelbindung in a-Stellung zur 3 Ketogruppe wird durch Halogenierung und nachträgliche Halogenwa.sserstoffabspaltung gebildet. Schliesslich wird die veresterte Ketol- gruppe mit hydrolysierenden Mitteln ver seift.
Dabei -v#4rd man auf die relative Alkali- ernpfindlichkeit der a-Oxyketon-Gruppierung Rücksicht nehmen, so dass man vorteilhaft mit Säuren oder mit ganz schwachen Alka- lien, wie Bikarbonaten, arbeitet.
Das neue Verfahrensprodukt, das Cortico- steron-11-monoacetat bildet farblose Kristalle und soll therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen die nen.
<I>Beispiel:</I> 1,1 Teile 3a,lla-Diacetoxy-ätiocholan- säure werden in 6 Teilen reinstem Thionyl- chlorid gelöst und unter Feuchtigkeits- ausschluss 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird im Vakuum ein gedampft und der Rückstand, das rohe 3a,lla-Diacetoxy-ätiocholansäure-chlorid, in 10 Teilen absolutem Benzol gelöst.
Die benzolische Lösung des so erhaltenen Ausgangsstoffes wird nun bei 0 in eine trockene, aus 5 Teilen Nitroso-methylharn- stoff bereitete ätherische Lösung von Diazo- methan eingetragen. Die Mischung 'bleibt zu nächst 2 Stunden bei 0 , dann noch 12 Stun den bei Zimmertemperatur stehen, wird hierauf bei 50 Badtemperatur eingedampft und im Vakuum getrocknet.
Der gelbe Rück stand (rohes Diazoketon) wird in 15 Teilen Methanol gelöst, mit der Lösung von 0,75 Teil Kaliumhydroxyd in 1 Teil Wasser und 35 Teilen Methanol versetzt und 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird eine Lösung von 1,6 Teilen Kalium bikarbonat in 50 Teilen Wasser zugegeben, da.s Methanol im Vakuum entfernt und das Produkt durch Abdampfen mit absolutem Benzol völlig getrocknet.
Nun wird mit 200 Teilen absolutem Benzol, 80 Teilen trocke nem Aceton und 5 Teilen Aluminium- phenolat 20 Tage in einer Ampulle einge schmolzen stehengelassen. Hierauf wird stark eingeengt, mit Äther aufgenommen, die Lö sung mit ganz verdünnter Salzsäure, Sofia lösung und Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Vakuum, bis zur völligen Ent fernung des freien Phenols sehr gut ge trocknet.
Einfacher lässt sich die freie 3-Hy- droxylgruppe mittels Chromsäure in Eisessig in an sich bekannter Weise zur Ketogruppe oxydieren, wobei man zweckmässig vorher die Diazoketon- in die veresterte Ketolgruppe umwandelt.
Das Rohprodukt wird nun mit 15 Teilen reinstem, wasserfreiem Eisessig 1/2 Stunde auf 100 erhitzt, wobei zuerst reichlich Stick stoff entweicht. Eindampfen im Vakuum gibt das rohe Pregnan-3,20-dion-lla,21- diacetat. Es kann, nach der Durchlauf methode über Al, , chromatographisch gerei nigt werden.
Dieses Diketon wird in Eisessig mit 1 Mol Brüm bromiert, und aus dem rohen Bromierungsprodukt durch 5stündiges Ko chen mit absolutem Pyridin oder durch #3'stündiges Erwärmen mit Dimethylanilin auf 150 Bromwasserstoff abgespalten.
Das so erhaltene Rohprodukt wird in Äther auf- genommen., die Lösung mit verdünnter Salz säure, Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird chromatogTa- phi.sch gereinigt.
Man erhält auf diese Weise das Corticosteron-11,22-diacetat, das durch Verseifung mit wässerig - methylalkoholi- achem Kaliumbikarbonat ins Corticosteron- 11-monoacetat überführt wird. Das Produkt stellt farblose Kristalle dar.
An Stelle des Halogenids der 3a,11a-Di- acetoxy-ätiocholansäure, lässt sich als Aus gangsstoff z. B. auch ein Halogenid eines in 3-Stellung stereoisomerer Diesters, das heisst ein 3ss-Acyloxy-lla-acetoxy-ätiocholansäure- halogenid verwenden.