CA2062341C

CA2062341C - Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes

Info

Publication number: CA2062341C
Application number: CA002062341A
Authority: CA
Inventors: Jean-Pierre Laugier; Marie-France Rude; Philippe Touzan; Francois Ringenbach
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 2004-05-11
Anticipated expiration: 2012-03-05
Also published as: CY2233B1; JP3559973B2; FR2673537B1; EP0503988A1; SG46660A1; ES2144409T3; US5814305A; AU1147092A; ZA921706B; US6455592B1; DE69230772D1; DE69230772T2; MX9200965A; EP0503988B1; US6143793A; BR9200786A; ATE190485T1; GR3033297T3; CA2062341A1; FR2673537A1

Abstract

Les agents de pénétration hydrophiles habituellement utilisés pour la pénétration transcutanée d'agents actifs améliorent, de façon surprenante, la pénétration d'agents antifongiques à travers l'ongle. Une composition dermato- logique correspondante comprent au moins un agent anti- fongique choisi notamment parmi ceux de la famille des allylamines, comme la terbinafine-HCl et la naftifine-HCl; au moins un agent de pénétration hydrophile choisi notamment parmi les glycols, les monéthers de glycols, les diéthers de glycols, le diméthylsulfoxyde, le caprolactame, le diméthylisosorbide, l'isopropylidène glycérol, la diméthylimidazolidinone,la lactate d'éthyle, les glycérides on C8-C10 polyoxyéthylénés, la polyéthylène glycol 20 glycéryl laurate et le diméthylacétamide ; et un milieu hydro-alcoolique qui solubilise ledit (ou lesdits) agent(s) antifongique(s) et auquel ledit (ou lesdits) agent(s) de pénétration est (ou sont) au moins partiellement miscible(s).

Description

»

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U'fILISATIOIJ D'AGENTS DE PÉNÉTRATION HYDROPHILES DANS LES
COMPOSITIONS DERMATOLOGIQUES POUR LE TRAITEMENT DES
ONYCHOMYCOSES, ET COMPOSITIONS CORRESPONDANT E5.
La présente invention porte sur l'utilisation d'agents de pénétration hydrophiles dans des compositions dermatologiques pour le traitement, chez l'homme et l'animal, des onychomycoses notamment à dermatophytes ou à
Candide, ainsi que sur des compositions dermatologiques renfermant de tels agents de pénétration.
1 0 Zaias et colt., Clinicat Exper:imental Dermatolor~y 1989, ' 14, 120-123 ont décrit le traitement des onychomycoses à Trichophyton rubrum par l'administration de terbinafine par voie orale.
Cet agent antifongique, original par sa structure et par son activité sur les champignons dermatophytes, présenta uné faible toxicité par voie orale et permet'de mettre en oeuvre avec succPs des traitements à long terme des onycho-mycoses. I1 est apparu ainsi que le traitement le plus efficace consiste en l'administration de 250 mg/jour de terbinafine par voie orale pendant 6 mois. Ceci représente un progrès par rapport aux médica-ments connus antérieurement, à savoir le kétoconazole et la griséofulvin~. Toutefois, l'administration de la terbina-fine présenta des inconvénients, à savoir que, d'une part, la durée du traitement reste très longue, avec un risque élevé de nan-observance; é~, d.'autre part, le coût du 'traitement est extrêmement élevé,, car il est lié à sa durée et à la prise quotidienne de 250 mg de terbinafine.
C'est pourquoi on cherche depuis longtemps à
traiter les onychomycoses par voie transunguéale. Le ° 30 problème, qui se pose alors, est celui d'assurer 1a pénétra-tion des agents antifongiques dans l'ongle et sous l'ongle;
de tels agents antifongiques pourraient alors avantageuse-ment être ceux de 1a famille des allylamines à laquelle appartient la terbinafine, Galle-ci étant à ce jour le seul composé
de la famille utilisable par voie orale. ' A cet égard, il est proposé, par le brevet européen EP-A-0 064 830, l'administration, par voie trans-aa â~i.'~,., ~~ i~.

2 unguéale, de solutions concentrées dans des acides gras en Cg-C20 dont l'acide undécylénique, d'agents antifongiques liposolubles appartenant à la famille des imidazoles, ces solutions pouvant encore être solubilisées dans un milieu solvant choisi parmi les alcanols inférieurs, tels que l'éthanol et l'isopropanol, les esters comme l'acétate d'éthyle, et les cétones, comme l'acétone et la butanone-2.
Les acides gras en C8-CZ0 mentionnés jouent le rôle d'agents de pénétration transunguéale, l'acide undécylénique servant aussi à renforcer les propriétés antifongiques des imida-zoles. Une composition de ce type est commercialisée sous la dénomination "TROSYD solution", à 28% de tioconazole, pour compléter les traitements oraux par la griséofulvine.
On connaf.t également, par le brevet français FR-B-2'523 447, des préparations thérapeutiques anti-mycotiques ~ base de crème ou d'onguent, contenant une ou plusieurs matières actives antimycotiques, ainsi que de l'urée à raison de 5-20% en poids par rapport au poids total de la préparation.
L'état de la technique montre aussi que,tout en cherchant ~ augmenter la pënétration d'agents anti-fongiques, par eux-mêmes peu diffusibles dans l'angle, on propose ,des compositions de type "vernis à , ongles". . comportant à cet effet uri composant polymérique et devant permettre une libération programmée de l'agent actif.
Ainsi, le brevet japonais JP-01-110 620 décrit une composition antifongique destinée à être utilisée pour les ongles, et comprenant du poly(acétate de vinyle), un agent antifongique, de préférence un imidazole, des esters d'acides gras ~ longue chaîne en C8-C20 et/ou des alcools supérieurs, ainsi qu'un solvant volatil.
On connaft aussi, par le brevet europëen EP-A-319 964, des préparations antifongiques du type filmogène pour l'application externe, qui comprennent environ 0,1-1,5% de talnaphtate, environ 10°-20% d'un f'., w.~ ~A

3 copolymère méthacrylate de diméthylaminoéthyle-aster d'acide méthacrylique, et environ 0,5-10% d'un ester d'acide gras à chafne moyenne, dans un solvant alcoolique, mais ne contenant pratiquement pas d'eau. Le tolnaphtate est relargué progressivement â partir de la matrice polymérique et la pénétration est favorisée par 1°ester d'acide gras, en milieu anhydre. -Par le brevet allemand DE-A-3 544 583, on connaît également des vernis antimycotiques pour les ongles, l0 renfermant un agent filmogène insoluble dans l'eau, un agent antifongique de la sêrie de l'hydroxy-1 pyridone-2, tel que le cyclopirox ou l'octopirox, et un solvant exclusivement anhydre.
Par la demande internationale WO 87/02580, on connaft un véhicule pharmaceutique capable de délivrer à
l'ongle un principe actif, formé d'un polymère hydrophile et d'un solvant pharmaceutiquement acceptable de ce polymère hydrophile. L'exemple 2 ment.innne l'association d'un agent antifongique avec un polymère hydrophile dans un véhicule â base d'éthanol et d'eau. L'agent antifongique doit avoir, de préférence, un poidls moléculaire inférieur à
300 et une solubilité dans l'eau au moins égale à 0,01% en poids.
On connaît également,_par la demande de brevet allemand DE-A-3 720 147, des vernis pour le traitement des onychomycoses, contenant un polymère filmogène insoluble dans l'eau, une substance antifongique de type imidazole, tolnaphtate, chlorhydrate de naftifine, et un solvant du polymère filmogène choisi parmi les solvants organiques habituellement utilisés dans le domaine cosmétique pour réaliser les vernis à ongles, avec un point d'ébullition bas, inférieur à 100'C. L'exemple 8 de cette demande de brevet concerne un vernis renfermant un agent antifongique de la famïlle des allylamïnes (chlorhydrate de naftifine), de l'eau ~ raison de 4~, de poly ( butyrate de vinyle ) comme polymère filmogène, de la nitrocellulose et de l'acétate d°éthyle.

~~~:~v.4~x~ ~.
Ainsi, l'état de la technique présente des compositions à base d'un agent antifongique de bas poids moléculaire, dans un mélange hydro-alcoolique per-mettant de solubiliser ledit agent antifongique, a~rec ajout d'un polymère hydrophile, comme dans le cas de la deman-de internationale WO f37/025F30, ou d'un polymère in-soluble dans l'eau, comme c'est- le cas dans la demande de brevelt DE-A-3 720 147. Toutefois, au-cane de ces compositions ne donne réellement de bons résultats. Ainsi les formulations, telles que celles décrites dans l'exemple 8 de la demande de brevet allemand DE-A-3 720 147 présentent de nombreux inconvénients qui ne permettent pas, dans le traitement des onychomycoses, d'atteindre les buts souhaités :
- en premier lieu, les polymères utilisés empêchent le relargage du principe actif : après évaporation des solvants, le réseau polymérique retient la naftifine et empêche sa pénétration dans la couche cornée ;
- lors d'une deuxième application, il se produit une accumulation du couple polym~:re + principe actif à la surface de la première couche:, d'où la non-pénétration du principe actif ;
- la nitrocellulose est un puisaant oxydant et la nafti-fine est instable chimiquement dans ce milieu et donc inactivée ; et - l'acétate d'éthyle est bien connu pour déshydrater l'ongle et donc ralentir la pénétration de l'anti-fongique ; c'est en effet un solvant lipophile qui va à l'encontre de l'effet désiré.
Cherchant une solution au problème posé, la Société déposante a constaté que les agents de pénétration hydrophiles utilisés pour favoriser la pénétration trans-cutanëe d'agents actifs ont la propriété d°augmenter de façon considérable la teneur en agent antifongique dans l'ongle et sous l'ongle.
Ce résultat est tout à fait inattendu, car de nombreuses ëtudes scientifiques ont mis en évidence que ~~, t~'~a'~ .~
..rv;..~ ~
l'ongle est de nature hydrophile, c'est-à-dire qu'il se comporte comme un hydrogel contrairement au stratum corneum de la peau, qui est de nature lipophile et qui se comporte comme une barrière à l'eau. De ce fait, il est surprenant 5 que les agents de pénétration couramment utilisés pour traverser 1e stratum corneum favorisent la pénétration d'agents antifongiques dans l'ongle, comme cela est mis en évidence dans l'exemple 10 ci-après.
La présente invention a donc d'abord pour objet l'utilisation d'agents de pénétration hydrophiles habituellement utilisés pour~la pénétration transcutanëe d'agents actifs, pour améliorer la pénétration d'agents antifongiques à travers l'ongle dans des compositions dermatologiques destinées au traitement des onychomycoses.
La présente invention porte également sur une composition dermatologique destinée au traitement des onychomycoses, se présentant sous forme d'une solution et comprenant, d'une part, une quantité efficace d'au moins un agent antifong9.que, d'autre part, une quantité efficace d'au moins un agent favorisant la pénétration par ledit (ou lesdits] agents) antifongiques) de la tabletae unguéale kératinisée de l'ongle, et enfin un milieu solvant dudit (ou desdits) agents) antifôngique(s) , caractérisée par le fait que ledit (ou lesdits) agents) antifongiques) est (ou sont) au moins partiellement solubles) dans l'eau, que ledit milieu solvant comporte de l'eau en mélange avec au moins un tiers-solvant choisi parmi les alcanols en C2 -C$ à cha.fne droite ou ramifiée, et que ledit (ou lesdits) agents) de pénétration est (ou sont) hydrophiles) et au moins partiellement miscibles) audit milieu solvant.
Las agents antifongiques préférés sont ceux pris dans la famille des allylamines. On peut citer, en particulier, le chlorhydrate de terbinafine et le chlorhydrate de naftifine, dont les formules respectives sont les suivantes CH, CHI

. HC1 (chlorhydrate de terbinafine) et r~H~
N w i w ~ i - (chlorhydrate de naftifine) La concentration en agents) antifongiques) est notamment d'environ 2 â 30% en poids et de préférence S à 20% en poids par rapport au poids total de 1,a composition.
Les agents de pénétration hydrophiles sont avantageusement choisis parmi - les glycols, comme', par exemple, le propylène glycol, le butylène glycol, l'hexylène glycol,~l'éthylène glycol et les polyéthylènes glycols ;
- les monoéthers de glycols comme, par exemple, les monoéthers de l'éthylène glycol commercialisés sous MC
les dénominations "DOWANOL EE, EM, EB, DE, DM, DB", et les monoéthers du propylène glycol commercialisés sous ~a ~' °.â' ~P Pi JY w.J .
les dénominations "D069ANOL PM, DPM, TPM, PnB, PPH, DPnB, TPnB, PMA" ;
- les diéthers de glycols, comme par exemple ceux commercialisés sous la dénomination de "PROGLYDES~", en particulier l'éther diméthylique du propylène glycol et l'éther diméthylique du dipropylène glycol ;
le diméthylsulfoxyde, le caprolactame, le dimêthyl-isosorbide, l'isopropylidène glycérol, la diméthyl-imidazolidinone, le N-methyl-pyrrolidone-2, la pyrrolidone-2, le lactate d'éthyle, les glycërides en Cg-Cep polyoxyéthylénés, notamment ceux commércialisés sous là dénomination "GABRASOL~", le polyéthylène glycol 20 glycéryl l~atz et le diméthylacëtamide.
La concentration en agents) de pénétration va avantageusement d'environ 1 à 60 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
he milieu solvant est avantageusement constitué
par de l'eau en mélange avec au moins un tiers solvant pris dans le graupe formé par les alcanols en C2-Cg, à chafne droite ou ramifiês. Comme tiers solvant, on peut citer, de préférence, l'êthanol, l'isopropanol et le n-butanol.
L'eau est présente notamment à raison d'environ 5 â 30 % en poids par rapport au poids total ; quant à la concentration en tiers-solvants) , elle va notamment d'environ 1.0 à 90 % en poids, par rapport au poids total de ladite composition. ' De préférence, la composition selon l'invention est exempta de tensio-actif ; mais elle peut renfermer au moins un additif pris dans le groupe formé par les agents conservateurs; tels que 1°alcool phényléthylique, l'alcool benzylique et le phénoxyéthanol ; les antioxydants, tels que le butylhydroxyanisale (BHA), le butylhydroxytoluène (BHT), l'ascorbate de palmityle, l'of-tocophêrol et/ou ses esters ;
les colorants, charges ou pigments, tels que les micatitanes couramment utilisés dans le domaine cosmétique pour réaliser v des vernis à angles ; et les polymères capables d' empêcher l' écoulement de la --_______________________________________________.

composition avant pénétration, comme, par exemple, les .
dérivés alkylcellulosiques totalement solubles'dans'le milieu solvant utilisé et choisis, en particulier, parmi les méthylcelluloses, les éthylçelluloses et les hydroxy-alkylcelluloses, teM~es que celles commercialisées sous la dénomination "KLUCEL"~
La composition selon l'intention se présente avantageusement sous la forme d'une lotion ou d'un gel fluide.
Pour mieux faire comprendre l'objet de l'inven-tion, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, plusieurs modes de mise en oeuvre EXEMPLE 1 .
on réalise la formulation suivante Terbinafine-HC1 .......................... 10% poids Ethanol .....................:............ 30%
Eau purifiée ............................. 30%
Ether monoéthylique du diéthyl-ene glycol ................................... 30%
On solubilise la terbinafine-HC1 dans le mélange eau-éthanol, à 30°C, sous agitation, puis on ajoute progressivement l'éther monoéthylique du diéthylène glycol jusqu'à solubilisation complète. On applique la lotion ainsi obtenue sur les ongles malades, en vue du traitement d'une onychomycose, soit à l'aide d'un pinceau, soit à
l'aide d'un pulvérisateur à pompe.
L'amélioration de l'état de l'ongle est visible dès le deuxième mois de 'traitement et se traduit par la repousse d'ongle sain, qui élimine progressivement l'ongle malade.
Dans chacun des exemples 2 à 8 suivants, on procède comme à l'exemple 1 et l'on obtient une lotion que 9 ~~~6~~~,~1~.
l'on applique comme à l'exemple 1 ; dans l'exemple 9, on obtient un gel mais le mode d'application reste le même. On constate une amélio-ration significative de l'onychomycose dès le deuxième mois de traite-ment. Toutes les proportions sont données en poids par rapport au poids total de la composition.

On prépara la composition-suivante Terbinafine-HC1 ............,.......... 15%
Isopropanol ........................... 40%
Eau purifiêe .......................... 20% ' Ether monométhylique du propylène glycol ................................ 2.5%
EXEMPLE 3 :
On prépare la composition suivante Terbinafine-HC1 ....................... 5% .
n-Butanol ............................. 75%
Ether monométhylique du tripropylène glycol............ ................,... 5%
Eau purifiée ......................,... 15%

On prépare la composition suivante Naftifine-HC1 ........................ 10%
Ethanol .............................. 64%
Eau purifiée .........,." " " " " " ,. 14%
I7im~thylisosorbide .......>........... 12%

~'~'~N~
lC~u ~ J.,.~ ..a x :%X~%~~1.!~~..'~~. Z
on prc~pare la composit~.on suivante Nattifine-~IGI .,............... ,..... 1ü%
Xevpx~r~pattal . . , . . . . .~. . . . . . . . . . . . . . . 30%
...
5 Eau pu .r~ fi.rs~: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . , . 30%
Isopropylid~nca glycéxox commercialisa sous la dénom~.nr~~~.on '~SOL~(Ea'AL~' ...... 30%
~'XFM~'.~3k%-.-.fL : ' on prépara la aompa:~it:.i.an suivante ;
1ü Naftif~t~e~ZlC1 ........................ 5~k xsopropanol .......................... 35%
bau pur:lfiéc~ ....................... 3r7%
..
G'apx'c>a acatatna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3ü%
EXEhtPL); _,7 i on prépara la aam~~os~ttan suivante ;
Ter b3.nafinE~-HCi ".",."""....,..., 5%
bau purifiée ......................... 15%
FthanoX ....,.,..........~.......,..... 56,E1%
Dim~thylsuifoxyde .................... 15~b Poly~thyl.ène glycol 20 glyGéryl xau rata .............................. r3%
8ui.yahyclrnxytolni~rrc .............., . . . . . . . . . 0, 1%
~3ut.ylf~ydraxyanfsol.c ..... ........ , i , , , . . . . . . 0, 1%

T ~.
11 '~° .y-~.
klxe;ryi~~. p, on prépare la compc~~~it3.ot, suivante merbi»af.ine~ncl ~. . . . . . . . . . . . . . , . . . . . . . 20~
Eau pt4ri~i~a .....................,... 5%
Fahunal >............................. 40$
Éther mono--n--butyl ~c?ue du tr. i.pro;~ylc~ne c~lycai ............................... 5~
b~m~4:hylsulfoxyde .................... 2,5%
t~~.méthyl imidazol.idinona . . . . . , . . , , . , .
~XEi~SPLr__~
on pr~paz-a 1t1 CO7T1pp8itian Huivanto :
merb~naf~.nc~~.Itel . . . . . . . . , . . . . . . . . . . . .
Eau puX ~~C~.f~~ , . . . , . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ~5 Éther tnonom~h,hyl.~.due du pz-c~py:ldna X5 giyvaX .......................,...... 3U
Ethanol . . . . . . . . . . . . . . , . . . . , . . . . . . . . . 3~;, ~jy (4U Ly1 hydl'nXY LOa latlnC. . . . . . . . . . . . , . . . . . O, Qta' Hyd~; axyprop~rl ae:llul.oso . . . . . . . . . . . . . 0, 2 ~x~L~IrF,_i_Q s rl.~.~._~._~~.~~..~d.çtl~.t~ ..~!!~1_.r?tac~omène d_~_~~étr_g~_~.R:t~
Äfl.~~~.l~.~a ç1! u1?_. ?.~ e ~. a n~ ' f opg .x cp c , 1 à un,. ~r~o~de~_ nc~~r~tion ~drçpt?.?.1:~.
on a mis en évidence le ph~nc~rn~n~ de p~5néi~ration sus3ndi.gu~ ~x~~ca ~ un modèle i~_ v~i~i-;t.-,~ gui. xeproduit de faon remarduable l~onglg huma9.n.
A cca ef9Cat, on place, ft lit sut-faoe de cellules de ranz (type static,~ue~ , de fines rondelles ~de oox ne de rabat de hoeuf, . d'épaisseur nanstantQ de 2o0 hem ~ 400 um.
La oouahe corn~Q re~roit la campasitx.on antffan~~.c~ue, et le liquida do '~survi.e~~, à 1.a facto inf~rieuret ee~t uti.X~s~ poux '~~~~ii~.'..a "?._'H
~oi~. ~.rv..r. :w_ ~z effectuer le dosage de l'agent antifongique après un .
temps T donné.
Après application de la composition antifon gique à étudier è la surface de la rondelle de corna, il est ainsi possible de doser, au bout du tempe T, l'agent antifongique restê en surface, l'agent anti-fongique ayant pénétré dans la corna, et l'agent anti-fongique se trouvant dans lé liquide de "survie", et de réaliser ainsi des bilans de pénétration.
Selon l'ivention, on a préparé une lotion, dont la composition (en $ an poids) est indiquée ci-après Terb:inafine-FIC1 ..................... 10 Eau purifiée ........................ 30 ~ Ethanol ............................. 30 ~ Ether monoéthylique du dipropylène glycol ............... 30 on a appliqué cette lotion, à raison de 5pl/cmz do corne, lcm2 de corne correspondant à 100mg de corna. Au bout de 72 heures de traitement, 0,122 ~
0,02 (pour n - 11 Basais) de la quantité de terbinafine-IIC1 appliquée est: stockë dans la corne, soit environ 610ng, à savoir environ 6,lOng de terbinafine-HC1/mg de carne.
D'après Finlay et (:o11, British Journal of Dermatol,ogy, 1990, 123, .4111 ~ 486, les taux de terbinafine-HCl dans l'ongle aprés un traitement oral pendant 8 semaines à raison de 250mg/jour -traitement réputé efficace-, né sont que de 0,4 ~ 0,15ng de terbinafine-HC1 par mg d'ongle. I1 en rêsulte qu'un traitement topique unique pendant 72 heures de la lotion selon l'invention à 10~ de terbinafine-HC1 délivre environ 10 è 25 fois plus d'agent actif qu'un traitement oral pendant 8 semaines ~à raison de 250mg/jour.

Claims

1 - Utilisation des agents àe pénétration hydrophiles habituellement utilisés pour la pénêtration transcutanée d'agents actifs, pour améliorer la pénétration d'agents antifongiques à
travers l'ongle dans des compositions dermatologiques destinées au traitement des onychomycoses.

2 - Composition dermatologique destinée au traitement des onychomycoses, se présentant sous forme d'une solution et comprenant, d'une part, une quantité
efficace d'au moins un agent antifongique, d'autre part, une quantité efficace d'au moins un agent favorisant la pénétration par ledit (ou lesdits) agent(s) antifongiques) de la tablette unguéale kératinisée de l'ongle et, enfin, un milieu solvant dudit (ou desdits) agent(s) antifongique(s), caractérisée par le fait que ledit (ou lesdits) agent(s) antifongiques) est (ou sont) au moins partiellement soluble(s) dans l'eau, que ledit milieu solvant comporte de l'eau en mélange avec au moins un tiers-solvant choisi parmi les alcanols en C2 -C8 à
chaîne droite ou ramifiée, et que ledit (ou lesdits) agent(s) de pénétration est (ou sont) hydrophile(s) et au moins partiellement miscible(s) audit milieu solvant.

3 - Composition selon la revendication 2, caractérisée par le fait que le (ou les) agent(s) antifongique(s) est (ou sont) choisi(s) dans la famille des allylamines.

4 - Composition selon la revendication 3, caractérisée par le fait que les allylamines sont prises dans le groupe formé par le chlorhydrate de terbinafine et le chlorhydrate de naftifine.

5 - Composition selon l'une des revendica-tions 2 à 4, caractérisée par le fait que la concen-tration en agent(s) antifongique(s) est de 2 à 30% en poids par rapport au poids total de ladite composi-tion.

6 - Composition selon l'une des revendica-tions 2 à 5, caractérisée par le fait que le (ou les) agents) de pénétration est (ou sont) pris dans le groupe formé par les glycols, les monoéthers de glycols, les diéthers de glycols, le diméthylsulfoxyde, le caprolactame, le diméthylisosorbide, l'isopropylidène glycérol, la diméthylimidazolidinone, la N-méthyl-pyrrolidone-2, la pyrrolidone-2, le lactate d'éthyle, les glycérides en C8-C10 polyoxyéthylénés, le polyéthyléne glycol 20 glycéryl laurate et le diméthylacétamide.

7 - Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que les glycols sont pris dans le groupe formé par le propylène glycol, le butylène glycol, l'hexylène glycol, l'éthylène glycol et 1es polyéthylène glycols; les monoéthers de glycols sont pris dans le groupe formé par les monoéthers de l'éthylène glycol et les monoéthers du propylène glycol ; et les diéthers de glycols sont pris dans le groupe formé par l'éther diméthylique du propylène glycol et l'éther diméthylique du dipropyléne glycol.

8 - Composition selon la révendication 6 caractérisée par le fait que l'agent de pénétration est l'éther diméthylique du dipropylène glycol.

9 - Composition selon l'une des revendica-tions 2 à 8, caractérisée par le fait que la concen-tration en agent(s) de pénétration est de 1 à 60% en poids, par rapport au poids total de la composition.

10 - Composition selon l'une des revendications 2 à 9, caractérisée par le fait que l'eau et 1e (ou les) tiers solvant (s) sont présents à
raison respectivement de 5 à 30% en poids et 10 à 90 %
en poids, par rapport au poids total de la composition.

11. Composition selon l'une des revendications 2 à 10, caractérisée par le fait qu'elle comprend en outre au moins un additif pris dans le groupe formé par les agents conservateurs, les antioxydants, les colorants, les charges, les pigments et les polymères destinés à empecher l'écoulement de la composition avant pénétration.

12. Composition selon l'une des revendications 2 à 11, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une lotion ou d'un gel fluide.