CA1197799A - Procede de preparation de fusafungine - Google Patents
Procede de preparation de fusafungineInfo
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Abstract
NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE FUSAFUNGINE. BIOFARMA, 22 rue Garnier, 92200, NEUILLY SUR SEINE. L'invention concerne un procédé de préparation de la fusafungine, antibiotique d'usage externe, à partir d'une nouvelle souche de Fusarium qui est caractérisée et identifiée sous le N.degree. CBS 675.80.
Description
S7~1 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de fusafungine, antibiotique d'usage externe pour le traitement des aff`ections cle la gorge, à partir d'une souche de Fusarium Lateritium, caractérisé en ce que, dans le but d'augmenter le rendement en fusafungine, la souche utilisée est la souche Fusarium lateritium Servier identifiée sous le N CBS 675.80.
La fusafungine et sa préparation à partir de Fusarium lateritium ont été décrites en particulier dans le brevet fran~cais N~1.164f181 et ce micro-organisme a été déposé au Centraalbureau Voor Schimmelcultures à
Baarn sous le N CBS 119.63. Par ailleurs, le brevet français 1.392.717 décrit des perfectionnements apportés au procédé de préparation industrielle de la fusafungine, à partir de la meme souche avec des rendements améliorés allant de 0,5 à 0,8 g/l. D'autres procédés ont été
essayés, mais n'ont pas permis d'améliorer le rendement, car la fusafungine, constituant du corps de fusarium est présente dans chaque souche à une concentration carac-téristique.
D'autres souches ont été testées avec un rendementqui n'était pas plus avantageux et des conditions de culture plus difficiles.
L'invention vise à obtenir selon le même procédé, des rendements plus avantageux en fusafungine de qualité
égale, par culture d'une nouvelle souche. La demanderesse a reussi à obtenir a partir de la souche CBS 119.63 une nouvelle souche selon ce critère.
La nouvelle souche selon l'invention a été obtenue à
partir de la souche CBS 119.63 par dissociation, isolement de colonies, et ensemencement de différents supports .
I
t7 A partir des spores prélevées sur différents supports susceptibles de contenir des agents mutagènes, des ensemencements sur mil;eu gélosé ont été réalisés. De ces cultures des dissociations par dilutions successives sur milieux gélosés ont été effectuées pour obtenir des colonies isolées. Celles-ci ont été testées sur milieu de production. Rendement et composition de la fusafungine élaborée ont été déterminés.
Le prodede decrit ci-après illustre l'invention.
D'après ses caractéristiques, cette souche nouvelle appartient au genre Fusarium. Elle a été déposée et identifiée au Centraalbureau ~oor Schimmelcultures à
Baarn sous le N CBS 675.80.
La présente souche ne peut-etre identifiée à aucune lS des espèces connues et il s'agit d'une nouvelle espèce que la demanderesse a appelée Fusarium lateritium Servier.
Etude Morphologique :
La souche nouvelle~ Fusarium lateritium Servier CBS
20 675.80, est de couleur sombre, la sporulation est d'aspect sporodochium avec des touffes de mycelium aérien :
- alors que la souche d'origine déposée au Centraalbureau Voor Schimmelcultures à Baarn sous le N CBS 119~63 est claire, sa culture est lisse et la sporulation de type pionnote.
Etude Génétique :
La caractéristique biochimique de production importante de fusafungine est transmise génétiquement.
Elle caractérise donc un génome différent.
La transmission de ces caractères à travers trois générations successives en les comparant à deux autres souches connues, cultivées simultanément et repiquées sur 3 générations dans des conditions identiques a été
vérifiée par le protocole suivant :
L'espèce sauvage Cognassier Terreau et l'espèce CBS
119.63 ont été isolées de leur milieu de conservation par passage sur milieu liquide de Scheffer, avant d'ense-mencer un tube de gélose enrichi à la farine d'avoine, pour servir de référence.
L'espèce Fusarium lateritium Servier ayant ensemencé
directement la gélose avoine, les protocoles suivis pour les trois espèces ont été identi~ques - isolement dtun élément et réensemencement d'une nouvelle gélose.
Le procédé est identique à la fin de la deuxième génération pour l'obtention d'une troisième génération.
Les procédures de fermentaticn ont été identiques pour les 3 générations des 3 souches et ont utilisé le même milieu.
Le tableau ci-après regroupe les résultats :
SOUCHEPRODUCTION DE FUSAFUNGINE PAR
LITRE DE MILIEU (en g~
1ère 2ème 3ème génération génération génération F.lateritium ~Id~origine~
Cognas~ier-Terreau 0,1 0,12 0,09 F.lateritium CBS 119.63 0,14 0,17 0,13 F.lateritium Servier l0 ~CBS 675.80) 0,71 0,605 0,826 Etude Biochimiqlle :
La quantité très forte de fusafungine présente, supérieure à toutes les concentrations connues dans d'autres souches, constitue une caractéristique 15 biochimique de son originalité.
Il a été établi que la fusafungine produite par cette souche est identique à celle produite par les différentes autres espèces utilisées pour la production de fusafungine -tant par sa coloration son point de 20 fusion que son pouvoir antibiotique et ses spectres d'absorption des ondes éléctromagnétiqlles : infrarouge et ultraviolet. (Voir ci-dessous).
Préparation de la fusafungine :
La souche de Fusariurn lateritium Servier peut-être 25 conservée sous forme lyophilisée dans des ampoules scelléesO
Le contenu de llampoule lyophilisée peut servir à
ensemencer directement un tube de gélose enrichie tel qu'on en trouve dans le commerce ou selon les techniques classiques.
Le mycelium se développe progressivement~ et il peut après un cycle total de 15 à 20 jours servir à réense-mencer un autre tube pour obtenir la fermentation. On utilise un milieu composé de la façon suivante :
Saccharose 25 g/l Glucose massé 25 gtl Nitrate d'ammonium 10 g/l Phosphate monopotassique 5 g/l Sulfate de magnésium 2,5 g/l Le p~ spontané est alors de 5,4 à 5,5.
Le milieu est alors stérilisé 30 minutes à 120C et son pH passe alors à 4,8_5.
Le milieu est ensemencé, puis on fixe sa température à 280C~
On assure une aération de l litre d'air/min/l de milieu et on laisse fermenter pendant 95 - 5 heures ~
jusqu'à épuisement des hydrates de carbone.
Après fermentation le mycélium est extrait par un solvant chloré. Le solvant d1extraction est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est dissous dans un hydrocarbure duquel il est contrextrait par un alcool aqueuxO
La concentration de l'extrait hydroalcoolique provoque la précipitation du produit brut.
La purification est réalisée par traitement d'une solution alcoolique au noir activé constituee d'un mélange a parties égales de charbon animal et d'adjuvant de fil tration. Le prodult purifié est recristallise par un mélange composé d'alcool éthylique et d'eau.
Caractérisation :
P.F. 128 - 131C.
Pouvoir rotatoire : [~3 20 = 94 à 104 (2 % CHC13) Spectre IR (r ~ 3~4 5,8 6,0 6,8 7,3 7,7 8,0 8,5 9 9,2 10 11~6 l~ Le but est atteint dans la mesure où les anciennes souches donnent au stade du laboratoire des rendements de l'ordre 0,1 à 0,2 g/l de fusafungine et la nouvelle souche donne des rendements de o,6 à 0 7 9 g/l ~ soit un rendement jusqu'à 6 fois supérieur. Au stade industriel, on a pu obtenir de 1,8 à 3,6 kg/m3, soit au moins 3 à 4 fois plus que selon le brevet 1.392.717.
L'invention comprend aussi une culture biologi-quement pure de Fusarium laterit;ium Servier dont les caractéristiques correspondent à celles de la souche identifiée sous le N CBS 675.80 et qui peut aussi produire la substance antibiotique par fermentation dans un milieu nutritif.
,j~
~~<
La souche de Fusarium lateritium Servier peut~être utilisée pour la préparation de composés d'origine biologique notamment de la fusafungine qui peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique, cosmétique ou alimentaire et constituer un médicament, un aliment~ un adjuvant etc On peut faire muter la souche employée selon cette invention par des agents de mutation artificielle connue : l'ultraviolet et les rayons X et diverses substances chimiques, telles que les nitrosoguanidines la mitomycine etc.~., et tous les mutants obtenus qui sont capables de produire la substance antibiotique fusafungine peuvent être utilisés dans l'exécution de la présente invention.
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La fusafungine et sa préparation à partir de Fusarium lateritium ont été décrites en particulier dans le brevet fran~cais N~1.164f181 et ce micro-organisme a été déposé au Centraalbureau Voor Schimmelcultures à
Baarn sous le N CBS 119.63. Par ailleurs, le brevet français 1.392.717 décrit des perfectionnements apportés au procédé de préparation industrielle de la fusafungine, à partir de la meme souche avec des rendements améliorés allant de 0,5 à 0,8 g/l. D'autres procédés ont été
essayés, mais n'ont pas permis d'améliorer le rendement, car la fusafungine, constituant du corps de fusarium est présente dans chaque souche à une concentration carac-téristique.
D'autres souches ont été testées avec un rendementqui n'était pas plus avantageux et des conditions de culture plus difficiles.
L'invention vise à obtenir selon le même procédé, des rendements plus avantageux en fusafungine de qualité
égale, par culture d'une nouvelle souche. La demanderesse a reussi à obtenir a partir de la souche CBS 119.63 une nouvelle souche selon ce critère.
La nouvelle souche selon l'invention a été obtenue à
partir de la souche CBS 119.63 par dissociation, isolement de colonies, et ensemencement de différents supports .
I
t7 A partir des spores prélevées sur différents supports susceptibles de contenir des agents mutagènes, des ensemencements sur mil;eu gélosé ont été réalisés. De ces cultures des dissociations par dilutions successives sur milieux gélosés ont été effectuées pour obtenir des colonies isolées. Celles-ci ont été testées sur milieu de production. Rendement et composition de la fusafungine élaborée ont été déterminés.
Le prodede decrit ci-après illustre l'invention.
D'après ses caractéristiques, cette souche nouvelle appartient au genre Fusarium. Elle a été déposée et identifiée au Centraalbureau ~oor Schimmelcultures à
Baarn sous le N CBS 675.80.
La présente souche ne peut-etre identifiée à aucune lS des espèces connues et il s'agit d'une nouvelle espèce que la demanderesse a appelée Fusarium lateritium Servier.
Etude Morphologique :
La souche nouvelle~ Fusarium lateritium Servier CBS
20 675.80, est de couleur sombre, la sporulation est d'aspect sporodochium avec des touffes de mycelium aérien :
- alors que la souche d'origine déposée au Centraalbureau Voor Schimmelcultures à Baarn sous le N CBS 119~63 est claire, sa culture est lisse et la sporulation de type pionnote.
Etude Génétique :
La caractéristique biochimique de production importante de fusafungine est transmise génétiquement.
Elle caractérise donc un génome différent.
La transmission de ces caractères à travers trois générations successives en les comparant à deux autres souches connues, cultivées simultanément et repiquées sur 3 générations dans des conditions identiques a été
vérifiée par le protocole suivant :
L'espèce sauvage Cognassier Terreau et l'espèce CBS
119.63 ont été isolées de leur milieu de conservation par passage sur milieu liquide de Scheffer, avant d'ense-mencer un tube de gélose enrichi à la farine d'avoine, pour servir de référence.
L'espèce Fusarium lateritium Servier ayant ensemencé
directement la gélose avoine, les protocoles suivis pour les trois espèces ont été identi~ques - isolement dtun élément et réensemencement d'une nouvelle gélose.
Le procédé est identique à la fin de la deuxième génération pour l'obtention d'une troisième génération.
Les procédures de fermentaticn ont été identiques pour les 3 générations des 3 souches et ont utilisé le même milieu.
Le tableau ci-après regroupe les résultats :
SOUCHEPRODUCTION DE FUSAFUNGINE PAR
LITRE DE MILIEU (en g~
1ère 2ème 3ème génération génération génération F.lateritium ~Id~origine~
Cognas~ier-Terreau 0,1 0,12 0,09 F.lateritium CBS 119.63 0,14 0,17 0,13 F.lateritium Servier l0 ~CBS 675.80) 0,71 0,605 0,826 Etude Biochimiqlle :
La quantité très forte de fusafungine présente, supérieure à toutes les concentrations connues dans d'autres souches, constitue une caractéristique 15 biochimique de son originalité.
Il a été établi que la fusafungine produite par cette souche est identique à celle produite par les différentes autres espèces utilisées pour la production de fusafungine -tant par sa coloration son point de 20 fusion que son pouvoir antibiotique et ses spectres d'absorption des ondes éléctromagnétiqlles : infrarouge et ultraviolet. (Voir ci-dessous).
Préparation de la fusafungine :
La souche de Fusariurn lateritium Servier peut-être 25 conservée sous forme lyophilisée dans des ampoules scelléesO
Le contenu de llampoule lyophilisée peut servir à
ensemencer directement un tube de gélose enrichie tel qu'on en trouve dans le commerce ou selon les techniques classiques.
Le mycelium se développe progressivement~ et il peut après un cycle total de 15 à 20 jours servir à réense-mencer un autre tube pour obtenir la fermentation. On utilise un milieu composé de la façon suivante :
Saccharose 25 g/l Glucose massé 25 gtl Nitrate d'ammonium 10 g/l Phosphate monopotassique 5 g/l Sulfate de magnésium 2,5 g/l Le p~ spontané est alors de 5,4 à 5,5.
Le milieu est alors stérilisé 30 minutes à 120C et son pH passe alors à 4,8_5.
Le milieu est ensemencé, puis on fixe sa température à 280C~
On assure une aération de l litre d'air/min/l de milieu et on laisse fermenter pendant 95 - 5 heures ~
jusqu'à épuisement des hydrates de carbone.
Après fermentation le mycélium est extrait par un solvant chloré. Le solvant d1extraction est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est dissous dans un hydrocarbure duquel il est contrextrait par un alcool aqueuxO
La concentration de l'extrait hydroalcoolique provoque la précipitation du produit brut.
La purification est réalisée par traitement d'une solution alcoolique au noir activé constituee d'un mélange a parties égales de charbon animal et d'adjuvant de fil tration. Le prodult purifié est recristallise par un mélange composé d'alcool éthylique et d'eau.
Caractérisation :
P.F. 128 - 131C.
Pouvoir rotatoire : [~3 20 = 94 à 104 (2 % CHC13) Spectre IR (r ~ 3~4 5,8 6,0 6,8 7,3 7,7 8,0 8,5 9 9,2 10 11~6 l~ Le but est atteint dans la mesure où les anciennes souches donnent au stade du laboratoire des rendements de l'ordre 0,1 à 0,2 g/l de fusafungine et la nouvelle souche donne des rendements de o,6 à 0 7 9 g/l ~ soit un rendement jusqu'à 6 fois supérieur. Au stade industriel, on a pu obtenir de 1,8 à 3,6 kg/m3, soit au moins 3 à 4 fois plus que selon le brevet 1.392.717.
L'invention comprend aussi une culture biologi-quement pure de Fusarium laterit;ium Servier dont les caractéristiques correspondent à celles de la souche identifiée sous le N CBS 675.80 et qui peut aussi produire la substance antibiotique par fermentation dans un milieu nutritif.
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La souche de Fusarium lateritium Servier peut~être utilisée pour la préparation de composés d'origine biologique notamment de la fusafungine qui peuvent être utilisés dans l'industrie pharmaceutique, cosmétique ou alimentaire et constituer un médicament, un aliment~ un adjuvant etc On peut faire muter la souche employée selon cette invention par des agents de mutation artificielle connue : l'ultraviolet et les rayons X et diverses substances chimiques, telles que les nitrosoguanidines la mitomycine etc.~., et tous les mutants obtenus qui sont capables de produire la substance antibiotique fusafungine peuvent être utilisés dans l'exécution de la présente invention.
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Claims (2)
1/ Procédé de préparation de la fusafungine par culture d'une souche de Fusarium lateritium, extraction du mycelium par un solvant organique, évaporation du solvant, dissolution du résidu dans un hydrocarbure, contre-extraction par un alcool aqueux et précipitation du produit brut recherché par évaporation de l'alcool, procédé caractérisé en ce que, afin d'obtenir des rendements plus importants, la souche de Fusarium lateritium utilisée est la souche Fusarium lateritium Servier identifiée sous le N° CBS 675.80.
2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la culture est effectuée sans aératior de 1 litre d'air/mn/l de milieu jusqu'à épuisement des hydrates de carbone.
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Publications (1)
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ID=9257088
Family Applications (1)
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| FR1392717A (fr) * | 1964-02-21 | 1965-03-19 | Biofarma Sa | Perfectionnements aux procédés de préparation de la fusafungine |
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