BRPI0912506B1 - Composição emoliente de uso tópico e utilização da mesma - Google Patents
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Abstract
composição emoliente de uso tópico e utilização da mesma a presente invenção refere-se a uma composição emoliente de uso tópico que compreende, como princípio ativo, uma associação de glicerol, vaselina e parafina líquida sob a forma de uma emulsão óleo em água ou água em óleo; sua utilização para o preparo de um medicamento destinado a tratar os estados de seca cutânea de certas dermatoses, tais como dermatite atópica, estados ictiósicos, psoríase; sua utilização para o preparo de um medicamento destinado a prevenir e/ou a tratar / reduzir a frequência e a intensidade dos problemas eczematosos observados nos pacientes atingidos por dermatite atópica.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO EMOLIENTE DE USO TÓPICO E UTILIZAÇÃO DA MESMA.
A presente invenção refere-se ao domínio do tratamento das patologias e estados associados a uma função barreira da pele alterada.
A epiderme é um epitélio pluriestratificado, de origem ectodérmica, em perpétua renovação.
Ele protege o organismo da desidratação, dos estresses mecânicos e de certas agressões patogênicas.
Ele é composto de vários tipos celulares: queratinócitos com mais 10 de 90%, mas também das células de Langerhans, de Merkel, e dos melanócitos.
Distinguem-se várias camadas de natureza morfológica e de composição celular diferentes, do interior para o exterior: a camada basal, base celular cujos queratinócitos têm uma capacidade de proliferação muito forte que permite assegurar a auto-renovação da epiderme, depois as camadas suprabasais (camadas granulosa, espinhosa) e enfim a camada corneana (Stratum Corneum, SC).
Uma das funções fundamentais da pele é de assegurar uma barreira entre o organismo e o meio exterior, opondo-se em um sentido à penetração na epiderme de cogumelos, bactérias e alergênicos do ambiente e no outro sentido à perda em água.
A qualidade da função barreira é avaliada in vivo no homem pela medida da perda insensível em água e a taxa de hidratação e no rato pela morte por desidratação dos embriões, a permeabilidade cutânea a um corante ou a diminuição de peso corporal.
A integridade do cimento lipídico extracelular, assim como de todos os elementos celulares da camada corneana e o equilíbrio entre proliferação e diferenciação queratinocitárias são capitais para a manutenção de uma função barreira epidérmica funcional.
O gradiente de pH regula as atividades das diferentes enzimas e contribui assim para o equilíbrio da barreira.
Regulando-se a secreção dos corpos lamelares na camada graPetição 870180142943, de 22/10/2018, pág. 8/19 nulosa, a concentração em íons cálcio influencia a composição do cimento extracelular da camada corneana e assim o equilíbrio da barreira epidérmica (Lee et al., Calcium and potassium are importante regulators of barrier homeostasis in muríne epidermis, J. Clin Invest., 89, 530-538, 1992)
A presença de um gradiente de água que passa de 70 % nas camadas visíveis da epiderme a 30% nas camadas inferiores da SC e a 15% a nível das camadas de células as mais externas da epiderme (Warner al, Electron probe analysis of human skin: determination of thr water concentration profíle, J. Invest Dermatol, 90, 218-224, 1988) sugere que uma parte da água é retida desde a junção entre camada granulosa e camada corneana.
Uma das funções da água na camada corneana é de permitir as reações de hidrólise enzimática necessárias à flexibilidade da pele e a uma descamação normal. Se a quantidade de água apresentar na SC desce aquém de um limite crítico, as reações enzimáticas são perturbadas, levando à adesão dos corneócitos e ao acúmulo das células à superfície da pele. Isto cria uma aparência visível de secura, comichões, a pele se escama.
A hidratação cutânea se baseia em dois fenômenos: o fornecimento de água pelo fluxo transepidérmico fornecido a partir da circulação sanguínea e a retenção de água epidérmica que coloca em jogo a função barreira cutânea. Todavia, a barreira face às perdas hídricas não é absoluta. O movimento normal de troca de água entre o meio externo e interno através da camada corneana é denominado TEWL (perda de água transepidermal) e constitui uma parte da perda insensível em água.
A função barreira é alterada na maioria das patologias da pele as mais difundidas na população e frequentemente acompanhadas de uma componente inflamatória (psoríase, dermatite atópica, ictioses, secura cutânea...). Ela está também em um grande número de estados fisiológicos em resposta ao tempo (envelhecimento cutâneo) ou às agressões do meio ambiente (UVs, taxa de umidade, poluição, queimaduras).
A perturbação da função barreira, crônica ou aguda, torna o organismo mais sensível às agressões externas e à desidratação. Ela pode ser associada a uma desregulagem da descamação e a uma hiperprolifera3 ção (Jackson et al. Pathobiology of the stratum comeum, Wst J. Metd, 158, 279-285, 1993).
O pedido FR2847467 refere-se à utilização de pelo menos um agente modulador da atividade do oxiesterol 7 α-hidroxilase para o preparo de uma composição cosmética destinada a prevenir e/ou a tratar os distúrbios cutâneos e/ou de membranas de tipo mucosas afetando o bom funcionamento da barreira cutânea.
O pedido FR 2831443 refere-se à utilização de pelo menos um extrato de Gingko biloba ou de Olea europaea, para o preparo de uma composição destinada a melhorar a função barreira da pele.
O pedido FR2905857 refere-se à utilização de uma composição que compreende um extrato de polpa de caroba para hidratar e/ou proteger a secura cutânea.
Existe uma necessidade de um tratamento das patologias e estados associados a uma função barreira da pele alterada.
Constatou-se, então, de maneira inteiramente surpreendente e inesperada que uma associação de tipo glicerol, vaselina e parafina líquida sob uma forma de uma emulsão óleo em água ou água em óleo permitia tratar os estados de secura cutânea.
Os inventores colocaram em evidência que essa associação restaura uma barreira da pele protetora e funcional. Eles avaliaram a atividade hidratante dessa associação e a melhoria subsequente da função barreira da pele, utilizando um modelo de pele in vivo de desidratação cutânea induzida. Além disso, observaram a expressão dos marcadores epidérmicos moleculares potencialmente implicados na homeostasia da função barreira epidérmica por PCR quantitativa e imuno-histoquímica.
Os inventores acompanharam também a atividade serina protease por zimografia in situ e a funcionalidade da barreira da pele, utilizando sondas fluorescentes. Os resultados mostram que a associação de tipo glicerol, vaselina e parafina líquida sob a forma de uma emulsão óleo em água ou água em óleo permite restaurar a atividade serina protease e suprimir a inflamação induzida pelo estresse.
Os inventores colocaram também em evidência que a escolha de uma vaselina particular nessa associação é particularmente vantajosa para atingir os resultados acima. A vaselina como agente oclusivo e emoliente é particularmente importante na composição. Com efeito, formando uma película protetora sobre a pele, ela permite ajudar a compensar a deficiência da função barreira alterada. A qualidade da película formada sobre a pele depende muito das propriedades reológicas da vaselina utilizada na fabricação.
A presente invenção tem assim por objeto uma composição de uso tópico que compreende, como princípio ativo, uma associação de glicerol, vaselina e parafina líquida, sob a forma de uma emulsão óleo em água ou água em óleo.
No sentido da presente invenção, denominar-se-á associação ativa, a associação glicerol, vaselina e parafina líquida, sob a forma de uma emulsão óleo em água ou água em óleo.
Vantajosamente, o glicerol, a vaselina e a parafina líquida apresentam os critérios descritos e controlados segundo European Pharmacopeia, 6a Edição.
Vantajosamente, a vaselina da associação ativa apresenta um ponto de gota compreendido entre 35 e 70°C, de preferência compreendido entre 51 e 57°C, de maneira particularmente preferida de aproximadamente 54°C. O ponto de gota é medida segundo o processo 2.2.17 descrito em European Pharmacopeia, 6a Edição.
Vantajosamente, a vaselina da associação ativa apresenta uma consistência compreendida entre 175 e 195 1/10 mm, de preferência de aproximadamente 185 1/10 mm (penetração ao cone a 25°C).
Vantajosamente, a vaselina da associação ativa apresenta uma viscosidade compreendida entre 4 e 5 cSt a 100°C, de preferência de aproximadamente 4,8 cSt a 100°C.
Vantajosamente, a vaselina da associação ativa apresenta um espectro em espectroscopia RMN a 500 MHz do carbono C13 que compreende um pico a 24,55 ppm, cuja área relativa a uma prova de Tetrametil si5 lano(TMS) a 1% está compreendida entre 4 e 8.
Na composição, de acordo com a invenção, a associação ativa está presente, segundo uma proporção compreendida entre 10 e 50% e preferencialmente entre 20 e 30% em peso em relação ao peso total da composição; a concentração em glicerol está compreendida entre 5 e 30%, preferencialmente entre 10 e 20% e de maneira particularmente preferida é de aproximadamente 15% em peso em relação ao peso total da composição, a concentração em vaselina está compreendida entre 3 e 20%, preferencialmente entre 5 e 10% e de maneira particularmente preferida é de aproximadamente 8% em peso em relação ao peso total da composição e a concentração em parafina líquida está compreendida entre 0,5 e 5%, preferencialmente entre 1 e 3% e de maneira particularmente preferida é de aproximadamente 2% em peso em relação ao peso total da composição.
Na fase aquosa, a água está compreendida entre 30 e 80% em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, compreende aproximadamente 15% de glicerol, aproximadamente 8% de vaselina e aproximadamente 2% de parafina líquida em peso em relação ao peso total da composição.
A composição dermatológica, de acordo com a invenção, compreende, além disso, excipientes usuais dermatologicamente compatíveis.
A composição dermatológica, segundo a presente invenção, pode ser preparada sob a forma de uma emulsão água em óleo (A/O) ou óleo em água (O/A), de uma emulsão múltipla como, por exemplo, uma emulsão água em óleoem água(A/O/A) ou uma emulsão óleo em água em óleo (O/A/O), ou ainda sob a forma de uma hidrodispersão ou uma lipodispersão, um gel ou um aerossol.
Os excipientes dermatologicamente compatíveis podem ser qualquer excipiente dentre aqueles conhecidos do técnico, visando obter uma composição para a aplicação tópica sob a forma de creme, de uma loção, de um gel, de uma pomada, de uma emulsão, de uma microemulsão, de um spray, etc.
A composição, de acordo com a invenção, pode, em particular, conter aditivos e auxiliares na formulação, tais como emulsionantes, espessantes, gelificantes, fixadores de água, agentes de aferição, estabilizantes, corantes, perfumes e conservantes.
Emulsionantes apropriados compreendem o ácido esteárico, a trolamina, o PEG-4- estearato.
De preferência, a composição, de acordo com a invenção, apresenta aproximadamente 5% de emulsionantes em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, apresenta entre 1 e 5% de ácido esteárico, de preferência aproximadamente 3% em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, apresenta entre 0 e 2% de trolamina, de preferência aproximadamente 0,5% em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, decodificação, apresenta entre 0 e 2% de PEG-40-estearato, de preferência aproximadamente 0,5% em peso em relação ao peso total da composição.
Espessantes apropriados compreendem o monoestearato de glicerol, o PEG 600.
De preferência, a composição, de acordo com a invenção, apresenta aproximadamente 5% de espessantes em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, apresenta entre 2 e 10% de monoestearato de glicerol, de preferência aproximadamente 5% em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção apresenta entre 2 e 10% de PEG 600, de preferência aproximadamente 5% em peso, em relação ao peso total da composição.
Conservantes apropriados compreendem o para-hidróxi benzoato de propila, o cloro cresol.
De preferência, a composição, de acordo com a invenção, apre7 senta aproximadamente 0,1 % de conservantes em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, apresenta entre 0,05 e 1% de para-hidróxi-benzoato de propila, de preferência aproximadamente 0,1% em peso em relação ao peso total da composição.
Agentes de aferição apropriados compreendem a dimeticona.O polidimetilciclossiloxano.
De preferência, a composição, de acordo com a invenção, apresenta aproximadamente 2% de agentes de aferição em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, apresenta entre 0,2 e 2% de dimeticona, de preferência aproximadamente 0,5% em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, apresenta entre 1 e 3% de polidimetilciclossiloxano, de preferência aproximadamente 2,5% em peso em relação ao peso total da composição.
Fixadores de água apropriados compreendem o polietileno glicol, de preferência o polietileno glicol 600.
De preferência, a composição, de acordo com a invenção, apresenta aproximadamente 8% de fixadores de água em peso em relação ao peso total da composição.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, apresenta entre 2 e 10% de polietileno glicol, de preferência aproximadamente 5% em peso em relação ao peso total da composição.
A água utilizada para a fase aquosa da emulsão pode ser uma água destilada ou uma água termal que tem propriedades dermatocosméticas.
Vantajosamente, a composição, de acordo com a invenção, compreende:
- aproximadamente 15% de glicerol;
- aproximadamente 8% de vaselina;
- aproximadamente 2% de parafina líquida, e a título de excipien8 tes:
- aproximadamente 1 a 5% de ácido esteárico;
- aproximadamente 2 a 10% de monoestearato de glicerol;
- aproximadamente 1 a 3% de polidimetilciclossiloxano;
- aproximadamente 0,2 a 2% de dimeticona;
- aproximadamente 2 a10% de polietileno glicol 600,
- aproximadamente 0 a 2% de trolamina;
- aproximadamente 0,05 a 1% de para-hidróxi benzoato de propila
- até 100 % em água.
A presente invenção tem também por objetivo a utilização de uma composição, de acordo com a invenção, para o preparo de um medicamento destinado a tratar os estados de secura cutânea, em particular de certas dermatoses, tais como a dermatite atópica, estados ictiósicos, psoríase.
A presente invenção tem também por objetivo a utilização de uma composição, de acordo com a invenção, para o preparo de um medicamento destinado a tratar as queimaduras superficiais de pequenas extensões.
A presente invenção tem também por objetivo a utilização de uma composição, de acordo com a invenção, para o preparo de um medicamento destinado a prevenir e/ou tratar / reduzir a frequência e a intensidade dos impulsos eczematosos observados nos pacientes atingidos de dermatite atópica.
A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.
Figuras
A figura 1: espectro de RMN a 500 MHz do carbono C13 de 5 g de amostra da vaselina Syntadex A (Synthéal) e da composição A.
EXEMPLOS
Exemplo 1: formulações
Composição A
- 15g de glicerol,
- 8g de vaselina,
- 2 g de parafina líquida,
- 0,5 g de trolamina,
- e a título de excipientes ácido esteárico, monoestearato de glicerol, polidimetil ciclossiloxano, dimeticona, polietileno glicol (PEG) 600, para-hidróxi benzoato de propila,
- água até 100 g.
Composição A1
- 15g de glicerol,
- 8g de vaselina,
- 2g de parafina líquida,
-1,5 g de ácido esteárico,
- 5 g de monoestearato de glicerol,
-1,5 g de polidimetil ciclossiloxano,
- 0,5 g de dimeticona,
- 5 g de polietileno glicol 600,
- 0,15 g de trolamina,
- 0,1 g de para-hidróxi benzoato de propila,
- água até 100 g.
Composição B
- 15g de glicerol,
- 8g de vaselina,
- 2g de parafina líquida,
- 0,5 g de PEG-40-estearato,
- e a título de excipientes ácido esteárico, monoestearato de glicerol, polidimetil ciclossiloxano, dimeticona, polietileno glicol 600, clorocresol,
- água até 100 g.
Composição B1
- 15g de glicerol,
- 8g de vaselina,
- 2g de parafina líquida,
- 3 g de ácido esteárico,
- 5 g de monoestearato de glicerol
- 2 g de polidimetil ciclossiloxano,
- 0,5 g de dimeticona,
- 0,1 g de trolamina,
- 3 g de polietileno glicol 600,
- 0,5 g de PEG-4-estearato,
- 0,075 g de clorocresol'
- água até 100 g.
Exemplo 2: análise da regulagem da desidratação cutânea induzida
Avaliou-se no caso a atividade hidratante da composição A e a melhoria subsequente da função barreira da pele, utilizando um modelo de pele ex vivo de desidratação cutânea induzida.
Observou-se a expressão dos marcadores epidérmicos moleculares diferenciais por PCR quantitativa e imuno-histoquímica.
Seguiu-se também a atividade das enzimas com serina protease por zimografia in situ e a degradação de proteínas corneanadesmossomais por western blotting.
A funcionalidade da barreira da pele é analisada, utilizando-se sondas fluorescentes.
Material e métodos
I. Modelos tissulares
1. Preparo dos explants cutâneos
O laboratório recupera retiradas de pele provenientes de dejetos operatórios de cirurgia plástica (diminuições mamárias). A utilização dessas retiradas entra no âmbito da declaração de atividade de conservação e de preparo de elementos do corpo humano para as necessidades de programa de pesquisa do grupo Pierre Fabre feita no Ministério do Ensino Superior e da Pesquisa.
Essas retiradas são lavadas em 10 banhos de PBS, depois recortadas no porta-peça em discos de 2 cm de diâmetro. Os explants cutâneos são aferidos sobre uma grade em uma caixa de Pétri e um anel de 1 cm de diâmetro é colado sobre a pele para delimitar a zona de tratamento.
2. Cinética dos modelos
Para o modelo de desidratação induzida, a pele é secada durante 2 horas sob o cesto de cultura celular em uma caixa sem tampa, depois é colocada na estufa para um tratamento tópica com ou sem associação ativa durante 2 horas. A prova negativa do estresse de desidratação sofre a mesma cinética em uma caixa de Pétri fechada.
3. Retiradas para a análise
Após o tratamento, 2 biópsias de 6 mm de diâmetro são retiradas para a análise da expressão dos RNA e uma biópsia de 4 mm de diâmetro incluída em um bloco de resina Tecido Tek® (Sakura Finetek) para a histologia. Para a análise das proteínas, a pele é exposta a um choque térmico em um banho de água a 60°C durante 5 minutos, depois a 4°C durante 2 minutos, a fim de separar a epiderme da derme.
As biópsias e as epidermes são congeladas no nitrogênio líquido e armazenadas a - 80°C antes de serem analisadas.
II. Análise do transcriptona por PCR quantitativa
As biópsias de pele são moldas em uma massa previamente resfriada no nitrogênio líquido e os RNAs são extraídos graças a um kit RNeasy® (QIAGEN), segundo as recomendações do fornecedor. O RNA é em seguida dosado com o auxílio de um Bioanalyser 2100® (Agilent Technologies) sobre RNA 6000 Nano LabChip®. O DNAc é obtido a partir de 1 pg de RNA por reação enzimática de retrotranscrição realizada com um kit Acces RT-PCR Core Reagents® (Promega), com o auxílio de oligo dT. Os níveis de expressão gênica são analisados por PCR quantitativa sobre um termociclador com fluorescência ICycler iQ® (Biorad) com kits PCR iQ®SYBR® Green Super Mix (Biorad) segundo um protocolo de 40 ciclos, compreendendo uma desnaturação a 95°C (15 s) e uma elongação a 60°C (1 mm). O acúmulo do produto de PCR proporcional à emissão de fluorescência (intercalando SYBR® Green) é visualizada ciclo após ciclo, graças ao programa iCycler.
O programa de análise iCycler versão 3.1 libera valores brutos de CT (Ciclo Threshold): ciclo a partir do qual a amplificação de DNAc começa. A expressão de vários genes de referência é analisada em paralelo com o auxílio do programa Genorm versão 3.4 que permite escolher o gene de referência o mais estável de uma amostra à outra. Esse gene serve em seguida de referência para a normalização dos resultados pelo cálculo do ACT = CT gene de interesse - CT gene de referência.
O fator de indução (Fl) é em seguida calculado para cada tratamento em relação à condição controlada correspondente. Fl = 2 ”AACr ou ΔΔΟτ = ACT tratado - ACT controle. A expressão dos RNAm é avaliada em duplicata para cinco experiências provenientes de 5 indivíduos diferentes. Quando o fator de indução em relação ao controle é superior a 2, considere que a expressão do gene é induzida e quando é inferior a 0,5, considera-se que a expressão é reprimida. O efeito do princípio ativo sobre a resposta ao estresse causado no modelo é avaliado pela percentagem de inibição calculada com a seguinte fórmula:
% de inibição de resposta ao estresse = 100 * (F1 estressado - F1 prova sem estresse) - (F1 tratado - F1 prova sem estresse) / (Fl estressado - Fl prova sem estresse)
Em relação ao modelo de estudo, a condição prova sem estresse corresponde ao controle não dessecado; a condição estressado corresponde a uma biópsia de pele que foi dessecada 2 horas depois que passou 2 horas suplementar em condição controle (isto é, sem tratamento tópico); enfim, a condição tratado é a pele que sofreu 2 horas de dessecamento seguida de 2 horas de tratamento tópico por um emoliente.
III. Análise da expressão proteica por Western Blot
As epidermes tratadas são moídas em uma massa resfriada ao nitrogênio líquido e as proteínas são extraídas em um tampão de lise RIPA (Tris HCI pH8 a 50 mM; NaCL a 150 mM; Triton X 100 IX; Na+ Desoxicolato 1%; SDS a 0,1%; EDTA a 5 mM; DTT a 100 mM; coquetel de inibidor de proteases (referência P8340, SIGMA).
As proteínas são em seguida dosadas pelo método DC-DC Protein Assay (Biorad) e analisadas por Western Blot. Para cada condição, 25 a 40 pg de proteínas totais são depositadas sobre géis Tris-Glicina a 7,5% de poliacrilamida. A mistura protéica é separada por eletroforese com o auxílio do sistema Mini Protean II (Biorad) e as proteínas são transferidas sobre uma membrana de PVDF (Hybond-P, Amersham). A proteína de interesse é revelada por um anticorpo específico e um kit ECL+ (Amersham). A quantidade de proteínas e a proporção de forma degradada são calculadas graças ao programa Image Máster TotaILab) versão 1.11 (Amersham) após normalização em relação à beta-actina (proteína de referência).
IV. Técnicas histológicas
As biópsias de pele são seccionadas ao criotoma (Leica CM 3050s) em cortes de 5 pm de espessura e depositadas sobre lâminas de observação (Starfrost®).
1. Imuno-histoquímica
Os criocortes são fixados 10 minutos à acetona a 20°C, depois re-hidratados ao PBS, antes de serem analisados por marcação imunoquímica. Após fixação e re-hidratação, os cortes de pele são saturados com uma solução de BSA 3% e incubados durante 1 hora com o anticorpo primário dirigido contra a proteína de interesse. Em uma segunda etapa, elas são incubadas durante 1 hora como anticorpo secundário acoplado a um fluorocromo Alexa-488 ou Alexa-555 e enfim montadas em Mowiol contendo o DAPI para marcar os núcleos.
2. Zimografia in situ
Após uma fixação de 10 minutos na acetona a -20°C, os cortes são enxaguados em uma solução de lavagem (Tween 20 1% na água) e incubadas 2 horas a 37°C com uma solução contendo o substrato específico das enzimas de interesse acoplado a um fluoróforo (anexo). Quando a enzima é ativa, o fluoróforo é clivado, liberando um sinal fluorescente observável ao microscópio. As lâminas marcadas são em seguida observadas ao microscópio com epifluorescência (Nikopn Eclipse 50i) ou ao microscópio confocal invertido Zeiss Axiovert 100.
3. Sonda fluorescente
Após o tratamento de desidratação, os explants cutâneos são incubados durante uma hora suplementar na estufa a 37°C com uma sonda fluorescente Lucifer Yellow Carbóxi-hidrazida de sal dilítio (Invitrogen) a
1mM em tampão HBSS. A pele é em seguida enxaguada em um banho de HBSS durante 1 minuto, depois biópsias de 4 mm de diâmetro são retiradas e incluídas na resina Tissue TekR® (Sakura Finetek) (Matsuki et al 1998). A pele é, em seguida, cortada, os núcleos são marcados ao DAPI e as lâminas são observadas ao microscópio com fluorescência com um comprimento de onda de 450 nm conforme descrito acima.
Resultados
I. Modelo de ruptura da função barreira por dessecamento induzido
1. Medida da permeabilidade cutânea por uma sonda fluorescente
A primeira análise consistiu em estudar um parâmetro funcional fundamental na função barreira cutânea: a permeabilidade das camadas superiores da epiderme. A incubação da pele com uma sonda fluorescente (Lucifer Yellow), após a experiência de dessecamento permitiu caracterizar a modulação da permeabilidade cutânea. Em condição controle, a marcação é muito fraca e superficial, a sonda penetra pouco através da camada corneana e é eliminada quando do enxaguamento. Após duas horas de dessecamento, a marcação é observável em estratos mais profundos da camada corneana. O dessecamento torna a pele mais permeável, essa função barreira é deteriorada. O tratamento tópico pela composição A sequência às duas horas de dessecamento restaura a impermeabilidade da SC face à sonda, a marcação é de novo fraca e superficial, conforme na condição controle. Pode-se então concluir que o tratamento hidratante tem um efeito reparador sobre a pele dessecada e sobre a função barreira cutânea observável sobre o modelo tissular.
2. Efeitos sobre a regulagem do transcriptoma e do proteoma
A expressão de diferentes genes potencialmente implicados na homeostasia da função barreira epidérmica foi medida por PCR quantitativa nas diferentes condições de estresse ou de tratamento do modelo de dessecamento. A análise por imuno-histoquímica permitiu mostrar a reorganização da expressão de certas proteínas em termos de localização, por exemplo, as junções apertadas. A degradação das proteínas corneanadesmossomais foi analisada por Western-Blot.
Os alvos estudados com o auxílio dessas diferentes abordagens foram agrupadas segundo seu papel fisiológico (ver tabela 1). O objetivo desse estudo é de observar uma resposta ao estresse visualizável e uma correção do efeito do estresse pela aplicação tópica da composição A.
O trabalho realizado permitiu colocar em evidência os diferentes níveis de regulagem de certos alvos. Puderam assim constatar que as enzimas da descamação não estavam reguladas no nível transcripcional, mas mais especialmente a nível de sua atividade (conforme Resultados 3).
Tabela 1: recapitulativa dos alvos e da resposta farmacológica estudada no modelo de dessecamento.
= 0 alvo rege no modelo; O = Sim
X = O alvo não reage no modelo N = Não
Instrumentos | Resposta ao estresse | Inibição da resposta ao estresse pela composição A |
Permeabilidade cutânea | 0 | 0 |
Desmogleína 1 | 0 | O |
Cdsn | X | X |
Desmocolina | 0 | 0 |
Piacoglobina | 0 | X |
KLK5 | 0 | X |
KLK7 | X | X |
KLK8 | X | X |
Proteases com serina | 0 | 0 |
Catepsina D | X | X |
ABC A12 | 0 | 0 |
ABCG1 | X | X |
B-GC | X | X |
DES2 | X | X |
Filagrina | 0 | 0 |
Involucrina | X | X |
TG1 | X | X |
TG3 | X | X |
Caspase 14 | X | X |
Elox-3 | 0 | X |
12C-L0X | X | X |
HAS2 | O | X |
CD44 | X | X |
AQP3 | 0 | 0 |
NHEI | O | O |
IL-1 α | 0 | 0 |
Ocludina | 0 | 0 |
Claudina 1 | O | 0 |
Claudina 4 | 0 | 0 |
ZO-1 | X | X |
E-Catherine | X | X |
pCatenina | X | X |
3. Medida da atividade enzimática ligada à descamação
A atividade das proteases com serina foi avaliada por zimografia in situ sobre o modelo de desidratação e observada ao microscópio confocal na condição controle após duas horas de dessecamenfo e após duas horas de dessecamento seguidas por uma incubação de duas horas com a composição A. A marcação é a mais intensa na condição controle, ela corresponde à atividade muito normal. Essa marcação diminui e se torna irregular ao longo da camada corneana após duas horas de dessecamento, enquanto que sua intensidade é aumentada e a localização da atividade reorganizada após as duas horas de incubação com a composição A. O dessecamento tem por efeito diminuir e perturbar a atividade enzimática. Esses resultados são coerentes com a diminuição da degradação das proteínas corneanadesmossomais que foi observada com o dessecamento e confirma o efeito do dessecamento e confirma o efeito do dessecamento sobre a diminuição da descamação observada sobre o modelo desenvolvido. A composição A é capaz de restaurar a atividade enzimática da pele desidratada, o que confirma o efeito dessa composição para um retorno de homeostasia da descamação.
Esses resultados mostram que a composição A permite restau20 rar o nível de expressão dos alvos moleculares cuja expressão é aumentada pelo estresse de desidratação cutânea induzido. A composição A permite também restaurar a atividade serina protease. Além disso, a aplicação tópica da composição A permite suprimir a inflamação induzida pelo estresse.
O conjunto desses resultados sugere que a composição A em aplicação tópica permita restaurar a função barreira da pele.
Exemplo 3: caracterização por RMN da vaselina Syntadex A g de amostra são solubilizados no clorofórmio deuterado por 5 medida por RMN a 500 MHz do carbono C13.
A vaselina Syntadex A (Synthéal) apresenta um espectro característico em espectroscopia de RMN a 500 MHZ do carbono C13, compreendendo notadamente um pico com 24,55 ppm, cuja área relativa a uma prova de Tetra metil silano (TMS) a 1% está compreendida entre 4 e 8.
Esse mesmo pico é encontrado na composição A.
REIVINDICAÇÕES
Claims (10)
1. Composição de uso tópico, caracterizada pelo fato de que compreende, como princípio ativo, uma associação de glicerol, vaselina e parafina líquida, sob a forma de uma emulsão óleo em água ou água em óleo,
5 em que a vaselina apresenta um ponto de gota compreendido entre 51 e 57Ό, uma consistência compreendida entre 175 e 195 1/10 mm (penetração no cone a 25Ό) e uma viscosidade compreendida entre 4 e 5 cSt a 100Ό.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a vaselina apresenta um espectro em espectroscopia de RMN
10 a 500 MHz do carbono C13 compreendendo um pico com 24,55 ppm, cuja área relativa a uma prova de Tetrametil silano (TMS) a 1 % está compreendida entre 4 e 8.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a vaselina apresenta um ponto de gota de
15 54Ό.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a vaselina apresenta uma consistência de aproximadamente 185 1/10 mm (penetração no cone a 25Ό).
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações
20 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a vaselina apresenta uma viscosidade de aproximadamente 4,8 cSt a 100Ό.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende aproximadamente 15% de glicerol, aproximadamente 8% de vaselina e aproximadamente 2% de
25 parafina líquida.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende um ou vários excipientes escolhidos no grupo constituído de ácido esteárico, monoestearato de glicerol, polidimetil ciclossiloxano, dimeticona, polietileno glicol 600, trolamina, para30 hidróxi benzoato de propila, clorocresol, PEG-40-estearato, água destilada.
8. Utilização de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de
Petição 870180142943, de 22/10/2018, pág. 9/19 um medicamento destinado a tratar os estados de secura cutânea de dermatoses, preferencialmente dermatite atópica, estados ictiósicos e psoríase.
9. Utilização de uma composição, como definida em qualquer uma
5 das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamento destinado a tratar as queimaduras superficiais de pequenas extensões.
10. Utilização de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para o preparo
10 de um medicamento destinado a prevenir e/ou tratar/reduzir a frequência e a intensidade dos crescimentos eczematosos observados nos pacientes atingidos de dermatite atópica.
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