CN109939105A - 青蒿素及其衍生物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及青蒿素及其衍生物的用途，属于药品、化妆品领域。本发明的技术方案之一是提供了青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物在制备提高皮肤角质层屏障功能的药品、化妆品中的用途。另外，本发明还提供了青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物在制备防治皮肤炎症的药品、化妆品中的用途。试用实验中观察到，含有青蒿素的化妆品具有显著的修复皮肤角质层屏障功能和抑制皮肤炎症的作用，效果优于以马齿苋提取物、红没药醇、甘草酸二钾等为活性成分的化妆品，而且，还能避免糖皮质激素类药物使用带来的副作用，具有广阔的市场前景。

Description

青蒿素及其衍生物的用途

技术领域

本发明涉及青蒿素及其衍生物的用途，属于药品、化妆品领域。

背景技术

皮肤角质层是由无生命的角质形成细胞层叠交错构成的致密结构，角质层的屏障功能就是维持表皮正常渗透性屏障，能有效防止理化、生物性刺激因素，有效防止机体的经表皮水分和营养物丢失。如果角质层屏障功能丧失，非显性失水可增加10倍以上，营养物质、电解质容易丢失，外来微生物易于侵入，对皮肤健康危害极大。

由于目前环境污染导致空气质量变化，办公室环境，不良化妆品伤害(特别是违法添加糖皮质激素类的产品)，药物滥用(未在医生指导下使用)等因素，皮肤健康受到严重威胁。其中，皮肤敏感更是困扰广大女性朋友的主要问题。由于皮肤敏感，皮肤易受外界刺激，环境因素(UV、冷热温度、风、干燥空气、污染)，化学物质(清洁用品、肥皂)，机械压力(刮胡修毛、服装)，精神状态(压力、情感)的影响，造成皮肤出现“过敏”症状，严重影响女性的正常生活，造成心理和身体的伤害。敏感肌肤在人群中的比率在欧洲和美国大约有40％，令人堪忧。通过对敏感性肌肤经表皮失水(TEWL)的测试表明，敏感性肌肤存在严重的皮肤角质层屏障功能受损的情况。此外，敏感皮肤还常常出现刺痛、烧灼、紧绷、瘙痒、红斑、丘疹、红肿等炎症症状。

目前，针对敏感性肌肤角质层屏障功能下降、皮肤出现炎症等问题的治疗方法主要包括：1、外用糖皮质类激素药物，如地塞米松、氢化可的松软膏等；2、外用四环素类药物(多西环素、米诺环素、强力霉素、甲硝唑霜)；3、外用非甾体类抗炎药(吲哚美辛、氟氛那酸丁酯)；4、外用免疫抑制剂包括他克莫司软膏、吡美莫司软膏；5、使用含有马齿苋提取物、红没药醇、甘草酸二钾等成分的化妆品。然而，上述治疗方法均存在明显的缺陷。其中，糖皮质类激素药物、四环素类药物、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂等属于药品，不适合日常皮肤的保养和护肤，而且，上述外用药物的使用存在非常大的安全风险，必须在医生专业的指导下使用。比如，长期外用糖皮质激素会引起一种特殊皮肤炎症——激素依赖性皮炎，主要发生在面部，临床表现除面部红斑、丘疹等炎症反应外，常伴有毛细血管扩张和皮肤轻度萎缩。含有马齿苋提取物、红没药醇、甘草酸二钾等成分的化妆品具有一定的舒缓、抗敏作用，但不能对敏感性肌肤特别是激素依赖性肌肤起到修复和肤质改善的作用，对该类肌肤的炎症状况不能起到良好的抑制作用。

青蒿素是从菊科植物黄花蒿叶中提取分离得到的一种具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，是治疗疟疾的有效单体。近年来，随着对青蒿素药理作用研究的不断深入，其他的活性也逐渐被发现，如：抗纤维化、抗寄生虫(如血吸虫、抗弓形虫、抗阴道毛滴虫、抗卡氏肺孢子虫肺炎)、抗心律失常、抗肿瘤、抗组织纤维化等。

但将青蒿素或其衍生物添加于化妆品、药品中，用于提高皮肤角质层屏障功能、防治皮肤炎症，还未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物在制备提高皮肤角质层屏障功能的药品、化妆品中的用途。本发明的另一目的在于提供青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物在制备防治皮肤炎症的药品、化妆品中的用途。

本发明提供了青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿(ARTEMISIAANNUA)提取物在制备提高皮肤角质层屏障功能的药品、化妆品中的用途。

进一步地，所述药品、化妆品具有降低水分经皮肤角质层流失的功效。

进一步地，所述药品、化妆品具有降低水分经面部、颈部皮肤角质层流失的功效。

本发明提供了青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物在制备防治皮肤炎症的药品、化妆品中的用途。

进一步地，所述药品、化妆品具有缓解皮肤刺痛、烧灼、紧绷、瘙痒、红斑、丘疹、红肿的功效。

进一步地，所述药品、化妆品是以青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物为活性成分，加入可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。

进一步地，所述化妆品为精华液、乳液、冻干粉、霜剂、啫喱、面膜、粉底、粉饼、洗面奶或水剂。

进一步地，所述霜剂为面霜或眼霜。

进一步地，所述药品为外用制剂。

进一步地，所述辅助性成分选自美白剂、润肤剂、抗粉刺剂、紫外线吸收剂、肌肤调理剂中一种或两种以上的成分。

本发明所述化妆品，是指以涂擦、喷洒或者其他类似的方法，散布于人体表面任何部位(皮肤、毛发、指甲、口唇等)，以达到清洁、消除不良气味、护肤、美容和修饰目的日用化学工业产品。

本发明具体是采用青蒿素及其衍生物或含有青蒿素及其衍生物的植物提取物制备成各种剂型，包括精华液、乳液、冻干粉、霜剂、面膜等化妆品，用于提高皮肤角质层屏障功能、防治皮肤炎症。

青蒿素：分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量:C 63.81％，H 7.85％，O28.33％。无色针状晶体，味苦。在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。熔点:156-157℃。

青蒿素的衍生物双氢青蒿素：中文名(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧七环-10(3H)-醇分子式C15H24O5分子量284.34806，白色结晶或结晶性粉末。

青蒿素的衍生物青蒿琥酯：分子式:C19H28O8，分子量:384.4208，白色结晶、熔点1290℃-1400℃，无臭、味苦。在氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶。

本发明以青蒿素及其衍生物或以含有青蒿素及其衍生物的植物(如黄花蒿)的提取物为原料，配以与化妆品配方有关的乳化剂、助乳化剂、皮肤调理剂、美白剂、增白剂、着色剂、保湿剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、芳香剂、润肤剂、抗粉刺剂、成膜剂、增稠剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、紫外线吸收剂等，制备成适合敏感肌肤、炎症肌肤使用，具有修复皮肤受损屏障功能、防治皮肤炎症的水剂、乳液、精华液、面霜、面膜、冻干粉、洗面奶等化妆品。本发明各种产品可以用于人体面部(包括眼部)、颈部、手脚和全身皮肤。

本发明提供了青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物在制备提高皮肤角质层屏障功能的药品、化妆品中的用途。本发明还提供了青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物在制备防治皮肤炎症的药品、化妆品中的用途。含有青蒿素的化妆品具有显著的修复皮肤角质层屏障功能和抑制皮肤炎症的作用，效果优于以马齿苋提取物、红没药醇、甘草酸二钾等为活性成分的化妆品，而且，还能避免糖皮质激素类药物使用带来的副作用，具有广阔的市场前景。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

实施例1本发明精华液的制备

配制方法：

1、准确称取水加热沸腾后降温至60-70℃加入卡波姆，搅拌溶解均匀；

2、准确称取甘油、丁二醇、黄花蒿提取物、神经酰胺-Ⅲ加热到70℃使其完全溶解；

3、确认1中的卡波姆完全溶解均匀的情况下，在搅拌下缓缓加入透明质酸钠，使其完全溶解，充分溶胀；

4、准确称量PEG-75牛油树脂甘油酯类、双-PEG-18甲基醚二甲基硅烷加入1中搅拌均匀；

5、搅拌下加入氢氧化钠溶液中和，并测试pH值，确定pH范围在5.0-7.0；

6、冷却至40℃以下，2加入5中，搅拌均匀；

7、将准确称量并混合好的苯氧乙醇、香精和PEG-40氢化蓖麻油加入6中，搅拌均匀出料。

实施例2本发明爽肤水的制备

配制方法：

1、准确称取水加热沸腾后降温至60-70℃；

2、准确称取甘油、丁二醇、甘油聚醚-26、黄花蒿提取物、神经酰胺-Ⅲ加热到70℃使其完全溶解；

3、准确称量PEG-75牛油树脂甘油酯类加入1中搅拌均匀；

4、冷却至40℃以下，2加入3中搅拌均匀；

5、将准确称量并混合好的苯氧乙醇、香精和PEG-40氢化蓖麻油加入4中，搅拌均匀出料。

实施例3本发明面贴膜的制备

配制方法：

1、准确称取水、甘油、丁二醇、甘油聚醚-26加热沸腾后降温至60-70℃加入卡波姆，搅拌溶解均匀；

2、确认1中的卡波姆完全溶解均匀的情况下，在搅拌下缓缓加入透明质酸钠，使其完全溶解，充分溶胀；

3、准确称取甘油、丁二醇、甘油聚醚-26、黄花蒿提取物、神经酰胺-Ⅲ加热到70℃使其完全溶解；

4、准确称量PEG-75牛油树脂甘油酯类加入2中搅拌均匀；

5、搅拌下加入氢氧化钠溶液中和，并测试pH值，确定pH范围在5.0-7.0；

6、冷却至40℃以下，加入3、海藻糖、生物糖胶-1、硅烷二醇水杨酸酯加入4中，搅拌均匀；

7、将准确称量并混合好的苯氧乙醇、甘油辛酸酯、辛酰羟肟酸、1,2-戊二醇、香精和PEG-40氢化蓖麻油加入6中，搅拌均匀出料。

实施例4本发明乳液的制备

配制方法：

1、准确称取C12-20烷基葡糖苷、甘油硬脂酸酯、C14-22醇、PEG-100硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷、黄花蒿提取物(青蒿素30.0％)、神经酰胺-Ⅲ、甘油三(乙基己酸)酯、辛酸/癸酸甘油三酯、霍霍巴籽油于油相锅内，加热到80-85℃待用；

2、准确称取水、甘油、丁二醇、1,2-戊二醇、卡波姆于水相锅内，搅拌使物料完全溶解，加热到80-85℃；

3、在搅拌下将油相锅物料加入水相锅中，待油相物料加完后均质5min,降温到45℃，加入苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、香精搅拌混合均匀，加入氢氧化钠(10％)中和，，并测试pH值，确定pH范围在5.0-7.0，搅拌10min，出料。

实施例5本发明面霜的制备

配制方法：

1、准确称取C20-22醇磷酸酯、甘油硬脂酸酯、C20-22醇、PEG-100硬脂酸酯、聚二甲基硅氧烷、甘油三(乙基己酸)酯、辛酸/癸酸甘油三酯、霍霍巴籽油、黄花蒿提取物、神经酰胺-Ⅲ、牛油果树果脂于油相锅内，加热到80-85℃待用；

2、准确称取水、甘油、双丙甘醇、1,2-戊二醇、卡波姆于水相锅内，搅拌使物料完全溶解，加热到80-85℃；

3、在搅拌下将油相锅物料加入水相锅中，待油相物料加完后均质5min,降温到45℃，加入苯氧乙醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、花草香精搅拌混合均匀，加入氢氧化钠(10％)，搅拌10min；

4、冷却，降温至室温出料。

以下通过试验例证明本发明的有益效果。

试验例1黄花蒿提取物及青蒿素提高皮肤角质层屏障功能的功效一、测试配方

按实施例4方法制备测试乳液，配方如下：

二、实验方法

1、40名20-50岁敏感性皮肤女性试用者，平均年龄41岁，分为对照组和样品组，早晚面部使用乳液各一次。

2、芬兰Delfin VapoMeterVapoMeter水分蒸发测量仪

用于测试TEWL值。TEWL值表示角质层水分散失的情况，TEWL值越高，表示经皮肤丢失的水分越多，角质层的屏障功能越差；单位g/m²h，也就是每小时每平方米面积丢失多少克水。

经表皮失水(transepidermal water loss，TEWL)是测定皮肤屏障功能的指标。如果皮肤的屏障功能受损，水分丢失就会增加，因此，经表皮失水成为皮肤屏障功能测定的重要指标之一。皮肤干燥是屏障功能障碍的标志，皮肤含水量与皮肤干燥程度及苔藓化皮损呈负相关，TEWL增加，间接提示表皮功能障碍，尤其是角质层功能障碍，往往导致皮肤粗糙、脱屑、瘙痒、搔抓，诱发皮肤炎症。

敏感性肌肤是存在严重的皮肤屏障功能受损的肌肤，可以通过TWEL值的测试，来判断产品对敏感性肌肤的修复和改善。

3、使用前、使用后14d、28d进行经皮水分流失TWEL值测试。

4、测试部位：右脸面颊。

5、测试流程：清洗后实验室静坐30分钟，测试TEWL值。

三、实验结果

表1皮肤经皮水分流失TEWL(g/m²h)平均值

从上表可以看出，与未添加黄花蒿提取物或青蒿素的对照组比较，样品1#、样品2#乳液均能显著降低经皮肤水分流失，说明青蒿素或者含有青蒿素的黄花蒿提取物具有明显的修复皮肤屏障功能、改善敏感性皮肤肤质的作用。黄花蒿提取物和青蒿素以青蒿素计在同等添加量下，功效无显著差异。

试验例2黄花蒿提取物及青蒿素防治皮肤炎症的功效

一、测试方法

1.实验目的

考察本发明乳液抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀的作用，以证明其抗炎功能。

2.实验材料

2.1试剂：二甲苯，成都市克隆化工试剂厂，批号：201702270B；复方醋酸地塞米松乳膏，新和成控股集团有限公司，批号：151201。

2.2实验动物：KM小鼠，18-22g，由四川省中医药科学院动物中心提供(SPF级，合格证号：SCXK(川)2015-19)。

2.3SPF级实验动物环境：室温：18～22℃，相对湿度：40～70％。医学实验动物环境设施合格证书：SCXK(川)2015-100号。

2.4受试样品：1#样品、2#样品、3#样品、4#样品，自制，制备方法同实施例4，配方如下：

3.实验方法

3.1二甲苯致小鼠耳肿胀实验

50只小鼠，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、阳性对照组(市售复方醋酸地塞米松乳膏)和3个给药剂量组。空白对照组在小鼠右耳前后两面涂蒸馏水(50μl/只)，给药组和阳性对照组按组别设置在小鼠右耳前后两面涂样品(0.2g/只)；连续涂布15天。

末次给药后1h，将二甲苯0.03ml/只均匀涂抹于小鼠右耳正反两面致炎，30分钟后处死动物，测两耳耳厚，以两耳片厚度之差作为肿胀度(mm)；以两耳片厚度差(mm)计算肿胀抑制率(％)。

结果用t检验比较各组间肿胀度差异显著性，检验水准α＝0.05。

肿胀度(mm)＝右耳厚度(mm)-左耳厚度(mm)

肿胀抑制率(％)＝(空白对照组耳厚差(mg)-样品组耳厚差(mg))/空白对照组耳厚差(mg)*100％。

二、实验结果

表2本发明乳液对二甲苯致小鼠耳肿胀(耳厚)的影响

注：与正常对照组比较，*表示P<0.05；**表示P<0.01。

从小鼠耳片厚度的数据看出，样品1#组不具有抑制炎症的作用，样品组2#、3#/、4#与正常对照组比较，均能减小二甲苯所致小鼠耳肿胀(耳厚)的影响，且肿胀度明显减小，肿胀抑制率分别达到了53.24％，40.35％，44.93％，与正常对照组比较具有明显统计学差异(P<0.01)。此外，在小鼠右耳涂布样品2#、3#、4#组化妆品样品15天后，未见该样品对小鼠皮肤有明显刺激作用。样品组2#、4#以青蒿素计添加同等剂量，抑制率为53.24％、44.93％，没有显著性差异，可判断含有青蒿素的黄花蒿提取物和青蒿素具有同等的炎症抑制效果。

以上实验结果表明，青蒿素或者含有青蒿素的黄花蒿提取物能够抑制二甲苯所致小鼠耳部的肿胀反应，具有显著的防治皮肤炎症的作用，而且安全性极佳，不会对皮肤产生明显刺激作用。

试验例3黄花蒿提取物及青蒿素缓解皮肤刺痛、烧灼、紧绷、瘙痒、红斑、丘疹、红肿的功效

1.实验目的

考察本发明乳液缓解皮肤刺痛、烧灼、紧绷、瘙痒、红斑、丘疹、红肿的功效。

2.受试样品：样品1#、2#自制，制备方法同实施例4，配方如下：

3.实验方法

3.1 14名20-50岁皮肤存在刺痛、烧灼、紧绷、瘙痒、红斑、丘疹、红肿的女性试用者，平均年龄40岁。

3.2 14名患者随机分为两组，样品组1#和样品组2#，两组间年龄、皮肤问题严重程度无显著差别，早晚面部使用乳液各一次。连用8周，对两组试用者每周进行观察，并记录症状缓解情况及不良反应，于8周后评价。

3.3疗效评定标准分为痊愈、显效、有效和无效，痊愈皮肤问题完全消退，自觉症状消失。显效为消退60％以上，自觉症状消失或明显减轻。有效为消退30％～60％，自觉症状减轻。无效为皮损消退不足30％，自觉症状无明显改善或无变化或加重。痊愈、显效及有效病例合并计算总有效率。

4.结果

使用8周后，样品1#组7例中痊愈2例，显效3例，有效1例，无效1例，总有效率为85.71％；样品2#组7例中痊愈3例，显效4例，有效1例，无效1例，总有效率85.71％。

以上实验结果表明，样品1#组和样品2#组均能解决皮肤刺痛、烧灼、紧绷、瘙痒、红斑、丘疹、红肿等问题，添加含有青蒿素的黄花蒿提取物和青蒿素的乳液无显著差异。

Claims (10)

1.青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物在制备提高皮肤角质层屏障功能的药品、化妆品中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征是：所述药品、化妆品具有降低水分经皮肤角质层流失的功效。

3.如权利要求2所述的用途，其特征是：所述药品、化妆品具有降低水分经面部、颈部皮肤角质层流失的功效。

4.青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物在制备防治皮肤炎症的药品、化妆品中的用途。

5.如权利要求4所述的用途，其特征是：所述药品、化妆品具有缓解皮肤刺痛、烧灼、紧绷、瘙痒、红斑、丘疹、红肿的功效。

6.如权利要求1～5任意一项所述的用途，其特征是：所述药品、化妆品是以青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯或含有青蒿素的黄花蒿提取物为活性成分，加入可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。

7.如权利要求6所述的用途，其特征是：所述化妆品为精华液、乳液、冻干粉、霜剂、啫喱、面膜、粉底、粉饼、洗面奶或水剂。

8.如权利要求7所述的用途，其特征是：所述霜剂为面霜或眼霜。

9.如权利要求6所述的用途，其特征是：所述药品为外用制剂。

10.如权利要求6所述的用途，其特征是：所述辅助性成分选自美白剂、润肤剂、抗粉刺剂、紫外线吸收剂、肌肤调理剂中一种或两种以上的成分。