CN117695222A - 一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯‑聚乙二醇二胺胶束及制备方法。所述胶束是由青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺反应产物自组装而成，所述青蒿素壬二酸酯为双氢青蒿素与壬二酸的酯化产物。本发明还提供了所述胶束的制备方法，包括：使用青蒿素制备双氢青蒿素；与壬二酸酯化反应，制备得到青蒿素壬二酸酯；再与聚乙二醇二胺反应，通过酰胺键连接，自组装得到所述胶束。本发明巧妙地利用了活性物质无需进入血液循环的特性，通过将青蒿素和壬二酸制备成胶束，解决了青蒿素和壬二酸的水溶性挑战，产生了协同作用，彼此增强各自的抗炎、抗角化以及减少皮肤油脂分泌的效果；并且更容易制备成乳液、乳膏、面霜等护肤品形式。

Description

一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶 束及制备方法

技术领域

本发明涉及医用配制品领域，具体涉及一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束及制备方法。

背景技术

痤疮，常见于青少年，是一种与毛囊和皮脂腺炎症相关的慢性炎症，主要发生于多脂区域如面部、胸部和背部。其成因主要归咎于皮脂腺的过度分泌以及角质层的增厚。过度的皮脂分泌可以导致毛孔的堵塞，为细菌滋生提供有利环境，进而引发炎症和青春痘的形成。当角质层增厚时，它也可能阻塞毛孔，进一步促成青春痘的生成。轻度痤疮的症状通常表现为毛囊口的黑头和粉刺，不会出现丘疹。然而，随着症状的恶化，黑头周围可能会出现炎症性丘疹。如果炎症持续加剧，丘疹的顶端可能会形成脓疱，待脓疱破溃或吸收后，可能会留下色素沉着或小凹坑状的瘢痕。在炎症进一步深入和扩散的情况下，可能会形成不同大小的淡红或暗红色结节，这些结节可能会稍微凸出皮肤表面。如果痤疮得不到及时有效的治疗，它可能会化脓形成脓肿，当多个脓肿汇合在一起时，就会形成所谓的聚合性痤疮。

青蒿，一种性味苦、辛、微寒的中草药，主要归入肝经和胆经，具有清热解毒、抗疟疾等功效。青蒿素是青蒿中的重要有效成分，其抗疟作用广为人知。但近年的研究显示，青蒿素不仅具有抗疟活性，还能抑制皮肤表层的真菌生长，对由细菌和炎症感染引起的皮肤病具有良好的治疗效果。青蒿素可以调节皮肤的免疫力、增强皮肤的抵抗力，对过敏性皮肤病有良好的预防和治疗效果。

壬二酸（杜鹃花酸）具有多种功效，包括抑菌、消炎、抗氧化、抑制黑色素生成和控制油脂分泌等。壬二酸能够抑制或杀灭皮肤上的厌氧菌和需氧菌，降低皮肤和毛囊内的细菌数量，从而减轻皮肤炎症。此外，壬二酸还能淡化皮肤泛红现象，改善肤质。在面部使用壬二酸可以淡化红色痘印等皮肤泛红情况，使皮肤更加均匀光泽。

然而，青蒿素和壬二酸虽然在理论上具有治疗皮肤科疾病的潜力，但由于一系列技术挑战和市场现状，其实际应用受到很大限制。首先，它们的水溶性差意味着在体内难以达到有效浓度，影响了治疗效果。其次，壬二酸可能导致的皮肤刺激作用也令人担忧，这限制了它在皮肤科的广泛应用。目前市场上的壬二酸产品，如15%凝胶和20%软膏，常因各种问题如成分析出、使用感不佳、质量参差不齐以及透皮吸收效果不佳而受到用户诟病。

具体来说，面临以下技术难题：

1、溶解性：青蒿素和壬二酸在水中溶解度有限，这限制了它们在体内的吸收和分布，从而影响治疗效果。

2、稳定性：在结合过程中，这两种成分可能会发生分解或不利于治疗的化学反应，这不仅降低了产品的质量和纯度，还可能产生不良副作用。

3、皮肤刺激性：壬二酸有可能导致皮肤刺激，这限制了其在皮肤科的应用。如何结合青蒿素以减轻或消除这一副作用是一个亟待解决的问题。

4、市场产品质量参差不齐：目前市场上的壬二酸产品普遍存在一些问题，包括但不限于成分析出、使用感不佳、透皮吸收效果差等。

综合以上因素，可以看到将青蒿素和壬二酸结合使用面临着多方面的挑战，这些挑战限制了它们在医药领域尤其是皮肤科的应用。

因此，对于改善皮肤问题，如何利用活性物质不需要被吸收进入血液循环的特点，解决青蒿素和壬二酸水溶性差的问题，减少活性成分对皮肤刺激性，促进它们在真皮组织中的滞留，减少进入血液循环的量，成了本发明开发针对改善皮肤产品所要解决的技术问题。

发明内容

针对上述现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺及制备方法，以解决青蒿素和壬二酸的水溶性差、壬二酸使用过程中可能引起的皮肤刺激作用，以及市场上壬二酸外用产品存在的问题，如析出、肤感差、质量不稳定和透皮吸收效果差的问题。

本发明的第一方面，提供了一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束，其中，所述胶束是由青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺反应产物自组装而成，所述青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺通过酰胺键连接，所述青蒿素壬二酸酯为双氢青蒿素与壬二酸的酯化产物。

在一些实施方案中，所述青蒿素壬二酸酯通过如下方法制备：双氢青蒿素与壬二酸在无水甲醇中进行酯化反应；通过调节包括但不限于pH值、浓缩、萃取和干燥步骤得到青蒿素壬二酸酯。

在一些实施方案中，所述聚乙二醇二胺的分子量为1000-10000，聚乙二醇二胺的分子量通过凝胶渗透色谱法或质谱法方法进行测定。

本发明的第二方面提供了一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的制备方法，包括如下步骤：

（1）使用青蒿素制备双氢青蒿素；

（2）将步骤（1）的双氢青蒿素与壬二酸酯化反应，制备得到青蒿素壬二酸酯（示例性的结构式如式I所示）；

（3）将步骤（2）的青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺反应，青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺通过酰胺键连接（示例性的结构式如式II所示），然后在亲水溶剂中自组装得到所述胶束。

；

式I

；

式II

在一些实施方案中，所述步骤（1）使用还原剂还原青蒿素，制备双氢青蒿素；优选地，所述还原剂为硼氢化钠。

在一些实施方案中，所述步骤（1）的具体步骤为：

（1-1）将青蒿素加入到无水甲醇中，充分搅拌直至完全溶解；

（1-2）冷却至0～5℃，分批加入硼氢化钠，加入完毕后继续保持低温反应30分钟；

（1-3）使用乙酸调节溶液至pH6.0，将反应液浓缩并加入纯水，放置24小时；

（1-4）过滤、减压干燥得到双氢青蒿素。

在一些实施方案中，所述步骤（2）中，双氢青蒿素与壬二酸的摩尔比为1:1。

在一些实施方案中，所述步骤（2）中，将双氢青蒿素与壬二酸在无水甲醇中进行酯化反应；通过调节包括但不限于pH值、浓缩、萃取和干燥步骤得到青蒿素壬二酸酯。

在一些实施方案中，所述步骤（2）中，双氢青蒿素与壬二酸在脱水剂和催化剂的作用下发生酯化反应；优选地，所述脱水剂为碳化二亚胺（EDCI），例如二环己基碳酰二亚胺（DCC）、N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶（DMAP）。

在一些实施方案中，所述步骤（2）的具体步骤为：

（2-1）在氮气保护下，将双氢青蒿素加入二氯甲烷中，冷却至0℃直至完全溶解；

（2-2）加入壬二酸、二环己基碳酰二亚胺和DMAP，保持低温反应1小时；

（2-3）自然升温至室温，继续反应5小时，反应液蒸干溶剂，冷水清洗三次，真空干燥得青蒿素壬二酸酯。

在一些实施方案中，所述步骤（3）中，青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺的摩尔比为2:1-1:1。

在一些实施方案中，所述步骤（3）中，青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺在脱水剂的作用下脱水缩合反应；优选地，所述脱水剂为碳化二亚胺（EDCI），例如二环己基碳酰二亚胺（DCC）、N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）；所述亲水溶剂为水。

在一些实施方案中，所述步骤（3）中，将青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇胺通过酰胺键连接反应，其中，连接反应的条件包括温度、反应时间、溶剂选择和pH调节，可通过优化反应条件得到具有所需粒径和分布特性的胶束。

在一些实施方案中，所述步骤（3）的具体步骤为：

（3-1）将聚乙二醇二胺和EDCI溶于水；

（3-2）逐渐加入青蒿素壬二酸酯，反应期间调节反应液的pH值使其始终保持在4.5～5.5；

（3-3）反应过夜后调节pH值至中性，终止反应；

（3-4）透析、冷冻干燥得白色冻干产物；

（3-5）冻干产物在高剪切条件下分散于水中自组装得青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束。

本发明的第三方面，还提供了一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的组合物，包含本发明第一方面任一实施方案的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束，或者本发明第二方面任一制备方法制备得到的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束。

在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。其中，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂包括但不限于甘油、透明质酸、氢化植物油甘油酯、甲基硅油、甘油聚甲基丙烯酸酯。

在一些实施方案中，青蒿素壬二酸酯占所述组合物重量百分比为5%-50%；聚乙二醇二胺占所述组合物重量百分比为10%至60%。

该药物组合物用于治疗皮肤病、炎症性疾病或感染性疾病；将所述胶束施用于需要治疗的部位，可选择性地提高药物在目标组织中的浓度和滞留时间，从而增强治疗效果。还可与其他治疗手段如光疗、物理疗法联合使用以协同增强治疗效果。

在一些实施方案中，所述组合物的剂型为凝胶。

在一些实施方案中，所述凝胶的制备过程包括如下步骤：

第一步骤，称取甘油、透明质酸、氢化植物油甘油酯、甲基硅油、甘油聚甲基丙烯酸酯和水进行研磨；

第二步骤，加入青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇胺胶束溶液混合均匀得青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇胺胶束凝胶。

与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：

1、本发明巧妙地利用了活性物质无需进入血液循环的特性，通过将青蒿素和壬二酸制备成胶束，显著降低了活性成分对皮肤的潜在刺激，更能促进其深入真皮组织，从而大幅度减少进入血液循环的量。

2、青蒿素与壬二酸产生了协同作用，相比于单独的青蒿素或壬二酸，增强各自的抗炎、抗角化以及减少皮肤油脂分泌的效果，使得产品能更有效地缓解皮肤炎症、瘙痒、角化和油脂过多问题。

3、青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的结构设计，使得青蒿素壬二酸酯处于胶束的核心位置，大大提高了青蒿素和壬二酸在水中的溶解度，更容易制备成乳液、乳膏、面霜等护肤品形式，大大提高了其使用便捷性和应用范围。

4、胶束具有较小的粒径和强大的皮肤渗透力，这使得更多的药物能有效地滞留在真皮层，进一步减少了青蒿素通过皮肤吸收进入血液循环的可能，对于痤疮引起的皮肤炎症问题具有卓越的改善性能。

附图说明

图1为本发明青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的结构示意图。

图2成纤维细胞经不同组别刺激后IL-6表达。

图3成纤维细胞经不同组别刺激后IL-8表达。

图4溶液组和实施例3累积渗透曲线。

图5实施例3和对比例1的凝胶皮肤24小时滞留量。

图6为某一患者的病理照片图示。

图7为图6患者使用实施例3青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束凝胶的5天后的效果。

图8为图6患者使用实施例3青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束凝胶的15天后的效果。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合附图和具体的实施方式对本发明作进一步详细的说明。所述实施例的示例在附图中示出。应理解，在下述本发明的实施方式中描述的具体的实施例仅作为本发明的具体实施方式的示例性说明，旨在用于解释本发明，而不构成对本发明的限制。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围。

实施例1，青蒿素壬二酸酯的制备：

在室温下，将2.82g青蒿素（10mmol）加入到300mL无水甲醇中，充分搅拌直至完全溶解。冷却至0～5℃，分批加入2.5g硼氢化钠（66mmol），加入完毕后继续保持低温反应30分钟。使用乙酸调节溶液至pH6.0，将反应液浓缩至约100mL，然后加入200mL纯水，0-4℃冰箱放置24h，过滤以得到白色粉末状粗产物。减压干燥，得到2.42g双氢青蒿素。

在氮气保护下，将1.706克双氢青蒿素（6mmol）加入120毫升二氯甲烷中，搅拌并冷却至0℃，直至完全溶解。加入1.129g壬二酸(6mmol)、2.476克二环己基碳酰二亚胺（12mmol）和0.7341g 4-二甲氨基吡啶（6mmol），保持低温反应1小时。自然升温至室温，继续反应5小时，反应液蒸干溶剂，冷水清洗三次，真空干燥得青蒿素壬二酸酯1.39g。

实施例2，青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的制备

精密称取聚乙二醇二胺1.5g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐0.23g溶于水中，逐渐加入青蒿素壬二酸酯0.15g，反应期间用1mol/L盐酸调节反应液的pH值，使其始终保持在4.5～5.5，反应过夜，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至中性，终止反应。反应液置透析袋(截留分子量3500)中透析72h，冷冻干燥，得白色冻干产物。冻干产物在高剪切（2000rpm）条件下分散于水中自组装得青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束。青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束经动态光散射法测定粒径结果显示，实施例2制备的胶束粒径为89.3±6.9nm，单峰分布。

实施例3，青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束组合物凝胶的制备

称取甘油20g，透明质酸1g，氢化植物油甘油酯5g，甲基硅油3g，甘油聚甲基丙烯酸酯3g，加水研磨均匀，加入青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束溶液至100mL（约含青蒿素5g，壬二酸2g），混合均匀即得青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束组合物凝胶。

对比例1，青蒿素和壬二酸普通凝胶制备

称取甘油20g，透明质酸1g，氢化植物油甘油酯5g，甲基硅油3g，甘油聚甲基丙烯酸酯3g，加水研磨均匀，加入青蒿素和壬二酸的40%聚乙二醇400溶液至100mL（约含青蒿素5g，壬二酸2g），搅拌均匀即得。

对比例2，青蒿素普通凝胶制备

称取甘油20g，透明质酸1g，氢化植物油甘油酯5g，甲基硅油3g，甘油聚甲基丙烯酸酯3g，加水研磨均匀，加入青蒿素的40%聚乙二醇400溶液至100mL（约含青蒿素5g），搅拌均匀即得。

对比例3，壬二酸普通凝胶制备

称取甘油20g，透明质酸1g，氢化植物油甘油酯5g，甲基硅油3g，甘油聚甲基丙烯酸酯3g，加水研磨均匀，加入壬二酸的40%聚乙二醇400溶液至100mL（约含壬二酸2g），搅拌均匀即得。

功效评价实验：

1.抗菌性能测试。

参照《一次性使用卫生用品卫生标准》(GB15979-2002)附录C的检测方法进行了抑菌测试。测试中使用了金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、丙酸杆菌这两种菌种，作用时间为2分钟。我们进行了三次试验，并计算了平均抑菌率。如果平均抑菌率达到或超过50％，则说明复合制剂具有抑菌作用。具体结果如下表所示：

表1抑菌测试结果

。

*代表与对比例1相比具有明显差异。

从表1实验结果可看出，实施例3和对比例1对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、丙酸杆菌均有抑菌效果，但对比例2和对比例3无抑菌效果，说明青蒿素和壬二酸合用具有协同抗菌性能。

本发明实施例3青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及丙酸杆菌的抑菌率均高于对比例1，具有统计学意义，说明本发明青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束提高了青蒿素和壬二酸合用的抗菌性能。

2.抗炎性能试验。

将1×10⁴个/mL的成纤维细胞悬液接种到96孔细胞培养板上，培养24小时。随后，设置了不同测试组别与细胞共培养，具体分组如下： 1）组胺诱导组：0.001mg/mL的组胺处理组； 2）抗组胺对照组：0.005mg/mL的地塞米松溶液与0.001mg/mL的组胺共同孵育组； 3）样品组：样品与0.001mg/mL的组胺共同孵育。通过预实验确定了样品浓度，各组样品中以青蒿素计约为0.05mg/mL，以壬二酸计约为0.02mg/mL。在每个组中均设有5个复孔。培养时间继续24小时后，吸取上清液，使用ELISA试剂盒检测成纤维细胞中IL-6和IL-8的分泌量，评估样品的抗炎性能。

参见图2和图3，抗炎实验结果表明，各组对成纤维细胞IL-6及IL-8分泌量影响顺序基本一致，成纤维细胞IL-6分泌量降低程度大小顺序为抗组胺对照组>实施例3>对比例1>对比例2>对比例3。成纤维细胞IL-8分泌量降低程度大小顺序为抗组胺对照组>实施例3>对比例1>对比例3>对比例2。可见，与对比例2和对比例3相比，实施例3显著降低了成纤维细胞IL-6及IL-8分泌量，降低效果与抗组胺对照组（地塞米松）较为接近，说明本发明青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束抗炎效果良好，这可能与青蒿素和壬二酸协同抗炎效果有关。

3.青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束透皮特性实验。

（1）青蒿素含量测定方法：

采用高效液相色谱法测定青蒿素含量，液相色谱条件如下：色谱柱为C18柱（4.6mm×150mm×5μm）；流动相为乙腈-水（50∶50）；检测波长为210nm；进样体积20μL。

（2）壬二酸含量测定方法：

采用高效液相色谱法测定壬二酸含量，液相色谱条件如下：色谱柱为C18柱（4.6mm×150mm×5μm）；柱温：40℃。流动相：甲醇-水-磷酸（40:60:0.1），流速：1.0mL/min；检测波长：210nm；进样量：20μL。

（3）体外透皮试验：

将大鼠腹部皮肤剃毛后剪下，取适宜大小固定在供给池和接收池之间，角质层面向供给池，基底层朝向接受面。将40%聚乙二醇400作为接收液注入接收池，水浴温度为32℃，于400r/min恒速搅拌。其中供给池给予实施例3和对比例1各5mL，封口膜封口，并扎若干小孔。实验开始后，分别于0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h取样0.1mL，每次取样后立即补入相同体积的新鲜接收液并排除接收池中气泡。取出的接收液经0.45μm微孔滤膜滤过，用高效液相色谱法测定青蒿素和壬二酸含量，计算累积渗透量(Qn)：

；

其中，Qn为t时刻单位面积累积渗透量，Cn为t时刻青蒿素或壬二酸质量浓度，Ci为第i次取样时接收液中青蒿素或壬二酸的质量浓度，Vi为取样体积，V为接受室体积，A为有效扩散面积(3.14cm²)。

以药物Qn为纵坐标，t为纵坐标绘制累积渗透曲线。实验终止后，取下鼠皮，用水洗净皮肤表面，将皮肤用少量流动相甲醇-水-磷酸（40:60:0.1）进行研磨。研磨后的浆状物移入离心管中，高速离心，将上清液倾入容量瓶，沉淀再用适量流动相重提一遍，合并上清液用流动相定容，测定青蒿素及壬二酸含量，计算24小时皮肤滞留量。

参见图4和图5，通过对比结果可见，实施例3中青蒿素和壬二酸皮肤累积渗透量均低于对比例1，但实施例3中青蒿素和壬二酸24小时皮肤滞留量均高于对比例1，这种现象说明实施例3增加了青蒿素和壬二酸皮肤滞留量，降低了皮肤渗透量，预示实施例3中青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束使更多的药物滞留于皮肤，有利于发挥皮肤局部作用，发挥更好的皮肤抗炎效果。

4.皮肤测试评价：

患有青春痘志愿者12例，试验2周内没有使用任何对结果有影响的化妆品、药物和保健品。志愿者早晚使用实施例3中的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束凝胶涂抹患处，连续使用15天，分别于第5天和第15天拍照观察抗痘修复效果，结果见表2。

表2志愿者涂抹不同时间效果及刺激性

。

+++:效果明显；+：有效果；

由表2可见，志愿者涂抹实施例3中的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束凝胶后无刺激性，疗效明显。

申请人还提供了某一患者的脸部的痤疮变化图，如图6-图8所示。

由图6-图8可知，随着皮肤抑菌修复乳液的使用，患者脸部的痤疮严重程度逐渐减轻。

最后说明的是，以上的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束，其特征在于，所述胶束是由青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺反应产物自组装而成，所述青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺通过酰胺键连接，所述青蒿素壬二酸酯为双氢青蒿素与壬二酸的酯化产物。

2.如权利要求1所述的一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束，其特征在于，所述青蒿素壬二酸酯通过如下方法制备：双氢青蒿素与壬二酸在无水甲醇中进行酯化反应。

3.如权利要求1所述的一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束，其特征在于，所述聚乙二醇二胺的分子量为1000-10000，聚乙二醇二胺的分子量通过凝胶渗透色谱法或质谱法方法进行测定。

4.一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）使用青蒿素制备双氢青蒿素；

（2）将步骤（1）的双氢青蒿素与壬二酸酯化反应，制备得到青蒿素壬二酸酯；

（3）将步骤（2）的青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺反应，青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺通过酰胺键连接，然后在亲水溶剂中自组装得到所述胶束。

5.如权利要求4所述的一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）使用还原剂还原青蒿素，制备双氢青蒿素。

6.如权利要求4所述的一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，双氢青蒿素与壬二酸的摩尔比为1:1；所述步骤（2）中，将双氢青蒿素与壬二酸在无水甲醇中进行酯化反应得到青蒿素壬二酸酯。

7.如权利要求4所述的一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，双氢青蒿素与壬二酸在脱水剂和催化剂的作用下发生酯化反应；所述脱水剂为碳化二亚胺（EDCI）；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶（DMAP）。

8.如权利要求4所述的一种用于改善皮肤问题的青蒿素壬二酸酯-聚乙二醇二胺胶束的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺的摩尔比为2:1-1:1；青蒿素壬二酸酯与聚乙二醇二胺在脱水剂的作用下脱水缩合反应；所述脱水剂为碳化二亚胺（EDCI）；所述亲水溶剂为水。