BRPI0906359A2

BRPI0906359A2 - derivados de diazepinopirimidona heteroarilamida substituída

Info

Publication number: BRPI0906359A2
Application number: BRPI0906359A
Authority: BR
Inventors: Lochead Alistair; Fayol Aude; Vache Julien; Saady Mourad; Yaiche Philippe
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; Sanofi Aventis
Priority date: 2008-01-29
Filing date: 2009-01-27
Publication date: 2019-08-27
Also published as: ZA201005382B; KR20100117583A; TW200936588A; EP2090579A1; JP5611837B2; IL207192A0; NZ587068A; WO2009095792A3; MX2010008362A; US20110015187A1; JP2011510972A; EP2238140B1; CN101986782A; EA201070891A1; WO2009095792A2; EP2238140A2; AU2009208731A1; AR070273A1; CA2713289A1; US8507475B2

Abstract

derivados de pirimidona, processo para síntese do mesmo, medicamento e inibidor de gsk3beta a presente invenção refere-se a um derivado de pirimidona representado pela fórmula (i) ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo, em que, na fórmula (1): y representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um grupo c1_2 alquila e um átomo de hidrogênio; z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um átomo de hidrogênio ou um grupo c1_3 alquila, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos de um grupo c1-6 alquila, um grupo hidroxila, um grupo c1-6 alcóxi, um grupo c1-2 alquila per-halogenado ou um grupo amino; r1 representa um anel 2,3 ou 4-piridina ou um anel 2,4 ou 5-pirimidina, em que o anel é opcionalmente substituído por um grupo c1-6 alquila, um grupo c1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio; r2 representa um átomo de hidrogênio um grupo c1_6 alquila ou um átomo de halogênio; r3 representa um grupo heterocíclico de 4 a 15 membros, este grupo sendo opcionalmente substituído, r4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo c1_6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, r5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo c1-6 alquila e n representa o a 3 e seu uso terapêutico

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE PIRIMIDONA, PROCESSO PARA SÍNTESE DO MESMO, MEDICAMENTO E INIBIDOR DE GSK3BETA.

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como ingrediente ativo de um medicamento no tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas causadas por atividade anormal de GSK3p.

Antecedentes da Técnica

GSK3p (glicogênio sintase quinase 3β) é uma serina prolinadirecionada, treonina quinase que desempenha um papel importante no controle do metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Ela foi inicialmente definida como uma enzima capaz de fosforilar e, assim, inibir glicogênio sintase. Foi mais tarde reconhecido que GSK33 era idêntica à proteína tau quinase 1 (TPK1), uma enzima que fosforila a proteína tau em epítopos os quais mostraram estarem também hiperfosforilados no mal de Alzheimer e em várias taupatias.

Interessantemente, a fosforilação da proteína quinase B (AKT) da GSK3p resulta em perda de sua atividade quinase, e foi formulada a hipótese que essa inibição pode mediar alguns dos efeitos dos fatores neurotróficos. Além disso, a fosforilação por GSK3p de β-catenina, uma proteína envolvida na sobrevivência celular, resulta em sua degradação pela via de proteassoma dependente de ubiquitinilação.

Assim, parece que a inibição da atividade de ΟδΚ3β pode resultar na atividade neurotrófica. Certamente, há evidência que lítio, um inibidor não-competitivo de 6δΚ3β, intensifica a neuritogênese em alguns modelos e também aumenta a sobrevivência neuronal, através da indução dos fatores de sobrevivência tais como Bcl-2 e a inibição da expressão de fatores pró-apoptóticos, tais como p53 e Bax.

Estudos recentes demonstraram que β-amiloide aumenta a atividade de 6δΚ3β e da fosforilação da proteína tau. Além disso, essa hiperfosforilação bem como os efeitos neurotóxicos de β-amiloide são bloqueados por cloreto de lítio e por um mRNA antissenso de ΟδΚ3β. Essas observa um grupo C-m alcóxi carbonila, um grupo benzila;

R5 representa um átomo de hidrogênio;

n representa 0, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com ácido.

Exemplos de compostos da presente invenção são mostrados na Tabela 1 abaixo. Contudo, o escopo da presente invenção não está limitado a esses compostos. A nomenclatura é dada de acordo com as regras da IUPAC.

Outro objeto da presente invenção inclui o grupo de compostos da Tabela 1 de fórmula conforme definição abaixo:

1. Etil éster do ácido (+/-)-9-[([1,5]naftiridina-2-carbonil)-amino]4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno7-carboxílico

2. Etil éster do ácido (+/-)-4-oxo-9-[(piridina-2-carbonil)-amino]2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico

3. (+/-)-9-((2,2-Dimetil-2,3-diiidro-benzofuran-7-carbonil)-amino]-4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico

4. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-piridina-2-carboxílico

5. (+/-)-2,6-dimetóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida

6. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico

7. (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico

8. Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2,3-di-hidro-benzofuran-7-carbonil)-amino]-4-oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico

9. Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra hidro-isoquinolina-7-carbonil)-amino]-4-oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico

10. Etil éster do ácido (+/-)-9-[(4-metóxi-piridina-2-carbonil)amino]-4-oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico

11. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

12. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico

13. (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxílico

14. (+/-)-2-Metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-piridina-2-carboxamida

15. (+/-)-2-Metóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)- piridina-2-carboxamida

16. (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-3,6-dimetóxi-piridazina-4carboxílico

17. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxílico

18. (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico

19. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8carboxílico

20. (4-oxo-pirimidin-4-iil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,5-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico

Esquema 1 (No esquema acima a definição de R1, R2, R3, R4, R5, η, Y e Z são os mesmos que aqueles já definidos para o composto de fórmula (I)).

Seguindo este método, o derivado de pirimidona representado pela fórmula (III) acima, em que R1, R2, R4 e R5 são como definidos para o composto de fórmula (I) são usado como intermediário. Alternativamente, os compostos de fórmula (III) são deixados reagirem com uma base tal como trietilamina, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, em um solvente tal como tetra-hidrofurona, N-metilpirrolidona, Ν,Ν-dimetilacetamia ou clorofórmio em uma temperatura adequada que varia de 0 a 130°C sob ar comum, então com um composto de fórmula (II), em que R3, Z, Y e n são conforme definidos para o composto de fórmula (I) e L representa um grupo de saída, preferivelmente cloro, brometo ou grupo mesila, para obter o composto da fórmula (I) mencionada acima.

Alternativamente, os compostos de fórmula (I), em que Y representa dois átomos de hidrogênio, podem ser preparação por aminação redutora de um composto de fórmula (II), em que Y representa um átomo de oxigênio e L representa um átomo de hidrogênio, por um composto de fórmula (III), em que R1, R2, R4 e R5 são conforme definidos para o composto de fórmula (I), de acordo com métodos bem-conhecidos daquele versado na técnica.

O composto de fórmula (II) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem-conhecidos daqueles versados na técnica.

O composto de fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 2, a partir do composto de fórmula (IV). As condições que podem ser usadas são dadas nos exemplos químicos.

O composto de fórmula (VII), em que R1, R2 e R4 são conforme definidos para o composto de fórmula (I), pode reagir com fontes de nitrogênio nucleofílico adequado tal como amônia, 4-metoxibenzilamina para produzir o composto de fórmula (III).

Adicionalmente, o composto de fórmula (III), em que R2 representa um átomo de hidrogênio, pode ser halogenado de modo a dar compostos de fórmula (III), em que R2 é um átomo de halogênio, tal como um átomo de bromo ou um átomo de cloro. A reação pode ser efetuada em um meio ácido tal como ácido acético ou ácido propiônico, em presença de bromossuccinimida ou clorossuccimida, ou bromo.

Além disso, os compostos de fórmula (IV), em que R2 representa um átomo de flúor, podem ser obtidos por analogia ao método descrito em Tetrahedron Letters, Vol. 30, Ν^Ο45, pp. 6113-6116, 1989.

Além disso, os compostos de fórmula (IV), em que R2 representa um átomo de hidrogênio, podem ser obtidos por analogia ao método descrito na Patente DE 2705582.

O composto de fórmula (IV) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem-conhecidos daquele versado na técnica.

Por exemplo, os compostos de fórmula (IV), em que R1 representa um anel de piridina ou um anel de pirimidina, opcionalmente substituído por um grupo Ci_6 alquila, grupo Ci_6 alcóxi ou um átomo de halogênio, podem ser preparados reagindo-se respectivamente um ácido isonicotínico ou pirimidinaácido carboxílico, opcionalmente substituído por um grupo C-i_₆ alquila, grupo Ci-6 alcóxi ou um halogênio, com o monoéster de ácido malônico. A reação pode ser efetuada usando-se métodos bem-conhecidos daquele versado na técnica, tal como, por exemplo, em presença de um agente de ligação tal como 1,T-carbonilbis-1H-imidazol em um solvente, tal como tetra-hidrofurano, em uma temperatura que varia de 20 a 70°C.

O composto de fórmula (V) pode ser sintetizado de acordo com o método descrito no WO 97/16430 e em Tetrahedron Letters, Vol. 32, N° 22, pp. 2469-2470, 1991.

	Rot	R3	ζ	R1	R4	R5	RZ	Y	n	P.f.*C	Sal
19	(+Η	A	Ò ο £·&	A ΐΙγΝ	H	H	H	0	0	239-241	base livre
20	(*/-)		ligação	Çn	H	H	H	Q	0	235-237	base llwe
21	(*/->	Η Ν—\ \7 /	ligação		COiEt	H	H	0	0	258-260	dorídrato
	ί*ω	2d?	liga* ção	A	Me	H	H	Õ	«	169-171	base livre
23	(♦Η	a ^ο	liga* ção	A	Me	H	H	Ô	0	248-250	base livre
24	(*4	ο ο	liga» ção		COíEt	H	H	0	0	300-302	base livre
25	(*/-)	ο **-ο	ligação		H	H	H	Q	0	265-267	base ílvre
26	(*Ο	ε χί^	Hgação		H	H	H	0	0	232-234	cforidrato (1:1)
27	(*'-)		ligação	ç	Me	H	H	0	0	268-270	base livre

Ho.	Rot	R3	ζ	RI	R4	RS	R2	Y	ή	PX‘C	Sal
28		χχ	liga-		H	H	H	Ò	0	171-174	base livre
29	(+/-)	4 ex	Hg5® çàõ	Φ	Ms	H	H	O	a	201*203	BáSí? lívfe
Μ			Stsfr ÇÜO	1	H	H	H	Q.	Q	JM-ZW	base livre
31	C*N	i U M«*	iigl· ÇÃÚ		Mc	H	H	O	0	174-176	bãsõ livre
32	ί·/4	Mf’’⁵	ítgãr ç5o	Q	*·’<?	H	H	õ	õ	1 SI-153	base iivflí
93	Í+M	-- tA^	ügsçagí	i	τ-r*^	H	H	Q	Õ	1?β-17β	base livre
14	(‘Μ	1 1 ’^^cW	3^3-	Cp3	H	H	H	o	0	219 <«*««-)	clorídralo « (<:«
35	(+/-)		Üp. çàts		Q 5	K	H	ô	e	221-223	cioridralõ (1:1)
3β	ί*Μ	„ÍX^ ...	lí2pç5a			H	H	Q	Q	105-107	doríilraíú Ortl

	Rot	K3	z	ftl	R4	RS	Rt	¥	Fk	FX‘C	Sal
37		F t		9	T~ ia*	M	H	O	o	MO	clóridrato (i;tí
3B		P <5^	lís* çns		V	H	H	O	o		doridrato (1í1)
39	(·/->	- Μί’Φ	íija* çSd		H	H		O	õ	235-239	base livre
40		w	Ç&!	íl '1	H	H	H	o	õ	234-23½	base livre

Exemplo de Teste: Atividade inibidora do medicamento da presente invenção contra GSK3p

Podem ser usados quatro protocolos diferentes.

No primeiro protocolo: 7,5μΜ de peptídeo GS1 pré-fosforilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300.000 cpm de ³³P-ATP) foram incubados em Tris-HCI a 25 mM, pH 7,5, DTT a 0,6 mM, MgCI₂ a 6 mM, EGTA a 0,6 mM, 0,05 mg/mL de tampão de BSA, por 1 hora, à temperatura ambiente, em presença de GSK3p (volume de reação total: 100 microlitros).

No segundo protocolo: 4,1 μΜ de peptídeo GS1 pré-fosforilado e 42 μΜ de ATP (contendo 260.000 cpm de ³³P-ATP) foram incubados em MesNaOH a 80 mM, pH 6,5, acetato de Mg a 1 mM, EGTA a 0,5 mM, 2mercaptoetanola 5 mM, 0,02% de Tween 20, 10% de tampão de glicerol por 2 horas, à temperatura ambiente, em presença de GSK3p.

No terceiro protocolo, 7,5 μΜ de peptídeo GS1 pré-fosforilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300.000 com de ³³P-ATP) foram incubados em Hepes a 50 mM, pH 7,2, DTT a 1 mM, MgCI₂a 1mM, EGTA a 1mM, 0,01% de tampão de Tween 20, por uma hora, à temperatura ambiente, em presença de GSK3p (volume de reação total: 100 microlitros).

No quarto protocolo: 7,5 μΜ de peptídeo GS1 pré-fosforilado e μΜ de ATP (contendo 300.000 com de ³³P-ATP) foram incubados em Hepes a 50 mM, pH 7,2, DTT a 1 mM, MgCI₂ a 1 mM, EGTA a 1mM, 0,01% de tampão de Tween 20, por 90 minutos, à temperatura ambiente, em presença de GSK3p comercial (Millipore) (volume de reação total: 100 microlitros).

Os inibidores foram solubilizados em DMSO (concentração de solvente final no meio reacional, 1%).

A reação foi interrompida com 100 microlitros de uma solução feita de 25 gramas de ácido fosfórico (85% de P2O5), 126 mL de H3PO4 a 85%, H₂O para 500 mL e então diluída para 1:100 antes do uso. Uma alíquota da mistura reacional foi então transferida para filtros de troca catiônica Whatman P81 e rinsada com a solução descrita acima. A radioatividade de ³³P incorporada foi determinada por espectrometria de cintilação líquida.

O peptídeo GS-1 pré-fosforilado tinha a seguinte sequência:

NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett,

J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241.

A atividade inibidora de GSK33 dos compostos da presente invenção é expressa em ΙΟ₅₀, e a título de ilustração a faixa dos IC₅₀ dos compostos da Tabela 1 está entre concentrações de 0,1 nanomolar a 3 micromolares.

Por exemplo, no protocolo 4, o composto N° 1 da Tabela 1 mostra uma IC₅₀ de 0,073 μΜ, o composto N° 8 da tabela mostra um IC50 de 0,109 μΜ o composto N° 22 da Tabela 1 mostra uma IC₅₀ de 0,047μΜ, o composto N° 26 da Tabela 1 mostra uma IC₅₀ de 0,012 μΜ.

Exemplo de Formulação (1) Comprimidos

Os ingredientes abaixo foram misturados por um método comum e comprimidos usando-se um aparelho convencional.

Composto do Exemplo 1	30 mg
Celulose cristalina	60 mg
Amido de milho	100 mg
Lactose	200 mg
Estearato de magnésio	4 mg

(2) Cápsulas moles

Os ingredientes abaixo foram misturados por método comum e preenchidos em cápsulas moles.

Composto do Exemplo 1	30 mg
Óleo de oliva	300 mg
Lecitina	20 mg

(1) Preparações parentais

Os ingredientes abaixo foram misturados por método comum para preparar injeções contidas em uma ampola de 1mL.

Composto do Exemplo 1	3 mg
Cloreto de sódio	4 mg
Água destilada para injeção	1 mL

Aplicabilidade Industrial

Os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de GSK3p e são úteis como ingrediente ativo de um medicamento para tratamento 10 preventivo e/ou terapêutico de doenças causadas por atividade de GSK3p e, mais particularmente, de doenças neurodegenerativas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Derivado de pirimidona, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou sal do mesmo, solvato do mesmo ou hidrato do mesmo:

(I) em que:

Y representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um grupo C1.2 alquila e um átomo de hidrogênio;

Z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um átomo de hidrogênio ou um grupo Cv₃ alquila, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos de um grupo Ci_6 alquila, um grupo hidroxíla, um grupo Cj.6 alcóxi, um grupo Cv₂ alquila per-halogenado ou um grupo amino;

R1 representa um anel 2,3 ou 4-piridina, em que o anel é opcionalmente substituído por um grupo alquila, um grupo Ci_6 alcóxi ou um átomo de halogênio;

R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila ou um átomo de halogênio;

R3 representa um grupo heterocíclico de 4 a 15 membros, em que este grupo é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo C-i-6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo alquila per-halogenado, um grupo C^e alquila halogenado, um grupo hidroxíla, um grupo Cí.6 alcóxi, um grupo 0(0)0(0^6 alquila), um grupo C(O)O (arila), um grupo Ci_6 alcóxi halogenado, um nitro, um ciano, um amino, um grupo C^e monoalquilamino, um grupo C2-12 dialquilamino, um grupo S-(Ci_6 alquila), um grupo heterocíclico de 4 a 15 membros, um grupo arila, um grupo O-arila ou um grupo S-arila, em que os grupos mencionados acima são opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo Ci_6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo ((fifialcóxi;

R4 representa um átomo de hidrogênio; um grupo Ci_₆ alquila; um grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo Cm alcóxi carbonila, um grupo benzeno, um grupo naftaleno, um grupo 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno, um grupo benzenossulfonila, um grupo benzoíla, um grupo heterocíclico de 4 a 15 membros, em que o grupo mencionado acima é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci^ alcóxi; um grupo C-|_2 alquila per-halogenado, um grupo C-i_₆ alquila, um grupo benzeno, um átomo de halogênio, um grupo (fi.3 alquila halogenado, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilamino ou um grupo C2-10 dialquilamino;

R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; e n representa 0 a 3.
2. Derivado de pirimidona ou sal do mesmo, ou solvato do mesmo ou hidrato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

Y representa um átomo de oxigênio;

Z representa uma ligação;

R1 representa um anel de 4-piridina não-substituído ou anel 4pirimidina não-substituído;

R2 representa um átomo de hidrogênio;

R3 representa um grupo naftiridina, um grupo piridina, um grupo di-hidrobenzofurano, um grupo tetra-hidroisoquinolina, um grupo piridazina, um grupo di-hidrobenzodioxina ou um grupo benzodioxina, em que os grupos mencionados acima são opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo C-i-6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo Ci_6 alcóxi, um amino, um grupo C(O)O (C^e alquila);

R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C-i_₆ alquila, um grupo C-m alcóxi carbonila, um grupo benzila;

R5 representa um átomo de hidrogênio;

n representa 0.
3. Derivado de pirimidona ou sal do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:

• Etil éster do ácido (+/-)-9-[([1,5]naftiridina-2-carbonil)-amino]-4-oxo-2pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-4-oxo-9-[(piridina-2-carbonil)-amino]-2-pirimidin4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2,2-Dimetil-2,3-diiidro-benzofuran-7-carbonil)amino]-4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triazabenzociclo-hepteno-7-carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-piridina-2-carboxílico • (+/-)-2,6-Dimetóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico • (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2,3-di-hidro-benzofuran-7-carbonil)-amino]-4oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno7-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carbonil)-amino]-4-oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[(4-metóxi-piridina-2-carbonil)-amino]-4-oxo-2piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico • (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxilico • (+/-)-2-Metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-piridina-2-carboxamida • (+/-)-2-Metóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-piridina-2-carboxamida • (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-4-il)-amida do ácido (+/-)-3,6-dimetóxi-piridazina-4carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxilico • (7-Metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (4-Oxo-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,5-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxilico • Etil éster do ácido (+/-)-4-oxo-2-piridin-4-il-9-[(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carbonil)-amino]-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triazabenzociclo-hepteno-7-carboxílico • (7-Meti[-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxilico • (7-Metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3] dioxina-8-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[([1,5]naftiridina-2-carbonil)-amino]-4-oxo-2piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7carboxilico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxilico • (4-Oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-Oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxilico • (7-Metil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina8-carboxílico • (+/-)-2-Metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1, 4a,7- triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida • (+/-)-2-Metóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida • (+/-)-N-(7-lsopropil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-2-metóxi-nicotinamida • (+/-)-N-(7-Ciclopropilmetil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-2-metóxi-nicotinamida • (4-Oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-piridina-2-carboxílico • (+/-)-N-(7-Benzil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7- triaza-benzociclo-hepten-9-il)-2-metóxi-nicotinamida • (7-Benzil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (7-lsopropil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3] dioxina-8-carboxílico • (7-Benzil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3] dioxina-8-carboxílico • (+/-)-2,6-Dimetóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida • (+/-)-2,6-Dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida
4. Derivado de pirimidona, caracterizado pelo fato de que apre- senta as fórmulas (III), (VI) e (VII):

em que R1, R2, e R4 são como definidos para os compostos de fórmula (I), como definida na reivindicação 1.
5. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma substância selecionada do grupo que consiste em derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou sais do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
6. Inibidor de GSK3p, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo de um derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou sais do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como definido na reivindicação 1.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença causada pela atividade anormal de GSK3p.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em mal de Alzheimer, mal de Parkinson, tauopatias, demência vascular; acidente vascular cerebral, lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares, trauma na medula cerebral, trauma na medula espinhal; neuropatias periféricas; retinopatias ou glaucoma.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de diabetes não-dependente de insulina; obesidade; doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cânceres; doenças renais parenquimatosas ou atrofia muscular.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer da mama, carcinoma pulmonar de células não-pequenas, câncer da tireoide, leucemia das células T ou B ou tumores induzidos por vírus.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico da malária.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças ósseas.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de Pemphigus vulgaris.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de neutropenia induzida por quimioterapia do câncer.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento terapêutico de uma do5 ença definida por déficits cognitivos e de memória.
17. Processo para síntese do composto de fórmula geral (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser com intermediários como definidos na reivindicação 4.