TW200936588A - Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives - Google Patents

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TW200936588A
TW200936588A TW098103040A TW98103040A TW200936588A TW 200936588 A TW200936588 A TW 200936588A TW 098103040 A TW098103040 A TW 098103040A TW 98103040 A TW98103040 A TW 98103040A TW 200936588 A TW200936588 A TW 200936588A
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Aude Fayol
Alistair Lochead
Mourad Saady
Julien Vache
Philippe Yaiche
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Sanofi Aventis
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Description

200936588 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作用於預防性及/或治療性治療由 GSK3 β異常活性所引起之神經退化性疾病之藥劑的活性成 份的化合物。 【先前技術】 GSK3β(肝糖合成酶激酶3ρ)為脯胺酸導引之絲胺酸/蘇胺 酸激酶，其在代謝、分化及存活之控制中發揮重要作用。 β 其最初被識別為能夠使肝糖合成酶磷酸化且從而抑制肝糖 合成酶之酶。後來，認為GSK3P與使抗原決定基中之τ蛋 白構酸化之酶-τ蛋白激酶1 (ΤΡΚ1)相同，在阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease)及一些 τ蛋白病變（taupathy)中亦發現
• 該1蛋白經超磷酸化。有趣的是，GSK3P之蛋白激酶B • (AKT)磷酸化作用使其喪失激酶活性，且已猜測此抑制作 用可介導某些神經營養因子效應。此外，由GSK3p對β-索 烴素（一種涉及細胞存活之蛋白質）之磷酸化作用導致藉由 泛素化（ubiquitinilation)依賴性蛋白酶體路徑使β_索烴素降 解。 因此，似乎抑制GSK3p活性可產生神經營養活性。的 確，存在證據說明鋰（一種GSK3P之非競爭性抑制劑）經由 誘導諸如Bcl-2之存活因子及抑制諸如ρ53及Bax之促凋亡 因子之表現而增強一些模型中之神經突生成且亦增加神經 兀*存活率。 新近研究已表明β-澱粉狀蛋白增加GSK3P活性及τ蛋白磷 137806.doc 200936588 酸化作用。此外，此β-澱粉狀蛋白之超磷酸化作用以及神 經毒性作用係由氣化鋰且由GSK30反義mRNA阻斷。此等 觀察結果強有力地暗示GSK3P可連接阿茲海默氏症中之兩 個主要病理過程：異常APP(澱粉狀蛋白前驅蛋白）加工及τ 蛋白超磷酸化作用。 雖然τ超磷酸化作用使神經元細胞骨架不穩定，但異常 GSK3P活性之病理結果很可能不僅係歸因於τ蛋白之病理 性磷酸化作用，因為如上文所提及，此激酶之過度活性可 經由介導細胞凋亡及抗細胞凋亡因子之表現而影響存活。 此外，已展示β-澱粉狀蛋白誘導之GSK3P活性增加使在能 量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵酶-丙酮酸脫氫酶磷酸化 且因此抑制丙酮酸脫氫酶。 此等實驗觀察結果一起表明GSK3P可應用於治療神經病 理性後果及與阿茲海默氏症相關之認知及注意力缺乏，以 及其他急性及慢性神經退化性疾病及GSK3 β失調之其他病 變（Nature reviews 第 3 卷，2004 年 6 月，第 479-487 頁； Trends in Pharmacological Sciences 第 25 卷第 9期，2004 年 9 月，第 471-480頁；】〇111>11汪1〇£116111'〇。116111131；7 2004，89，1313-1317; Medicinal Research Reviews，第 22卷，第 4期，373-384, 2002)。 神經退化性疾病以非限制性方式包括帕金森氏症 (Parkinson's disease)、τ蛋白病變（例如額顳葉型癡呆 (Frontotemporal dementia)、皮質基底核退化症、皮克氏症 (Pick's disease)、進行性核上麻療）、威爾遜氏症（Wilson's 137806.doc 200936588 disease)、亨 丁頓氏舞蹈症（Huntington's disease)(The Journal of biological chemistry 第 277卷，第 37期，9月 13 曰 發行，第 33791-33798 頁，2002)、朊病毒疾病（Bi〇chem. j. 372 ’第129-136頁，2003)及包括血管型癡呆之其他癡呆； 急性中風及其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關 性黃斑變性）；腦及脊骑創傷；肌肉萎縮性側索硬化 (European Journal of Neuroscience，第 22 卷，第 301-309 頁，2005);周邊神經病；視網膜病及青光眼。新近研究 亦已展示抑制GSK3P導致胚胎幹細胞（ESC)神經元分化且 支持人類及小鼠ESC更新及其多能性維持。此結論暗示 GSK3p抑制劑可應用於再生醫學中（Nature Medicine 1〇, 第 55-63頁，2004)。 GSK3P抑制劑亦可應用於治療其他神經系統病症，諸如 雙極性病症（躁鬱症）。舉例而言，鋰已作為情感穩定劑及 雙極性病症之初步治療而使用超過50年。鋰之治療作用在 其為GSK3P之直接抑制劑之情況下在一定劑量（1 mM2 mM) 下觀察到。儘管鋰之作用機制尚不明確，但GSK3 P抑制劑 可用於模擬鐘之情感穩定作用。Akt-GSK3p信號轉導之變 化亦與精神分裂症之發病機制有關。 此外，GSK3P之抑制可適用於治療癌症，諸如結腸直腸 癌、刖列腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或b細 胞白血病及若干病毒誘發性腫瘤。舉例而言，已展示 GSK3β之活性形式在結腸直腸癌患者之腫瘤中增加，且抑 制結腸直腸癌細胞中之GSK3p會激活ρ53依賴性細胞凋亡 I37806.doc 200936588 並拮抗腫瘤生長。抑制GSK3P亦增強前列腺癌細胞株中之 TRAIL誘導性細胞凋亡。GSK3P在有絲分裂紡錘體動力學 中亦發揮作用，且GSK3P抑制劑防止染色體移動且使微管 穩定且引起與使用低劑量紫杉酚（Taxol)所觀察到之情況類 似的類前中期停滯（prometaphase-like arrest)。GSK3P抑制 ’劑之其他可能應用包括非胰島素依賴型糖尿病（諸如II型糖 尿病）、肥胖症及禿頭症之治療。 人類GSK3P之抑制劑亦可抑制pfGSK3(在惡性瘧原蟲 ❹ （P/asmoi/z'wm /a/ciparww)中所發現之一種GSK3P直系同源 物），因此其可用於治療癌疾（Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196, 2004)。最近，人類遺傳學及動物研究 均已指出Wnt/LPR5路徑作為骨質增生之主要調節物的作 用。抑制GSK3P導致典型Wnt信號轉導隨之活化。因為Wnt • 信號轉導不足與骨質減少病症有關，所以GSK3P抑制劑亦可 用於治療骨質減少病症、骨相關病變、骨質疏鬆症。 根據新近資料，GSK3P抑制劑可能用於治療或預防尋常 型天范瘡（Pemphigus vulgaris)。 新近研究展示GSK3P抑制劑治療改善嗜中性白血球及巨 - 核細胞恢復。因此，GSK30抑制劑將適用於治療由癌症化 學療法所誘發之嗔中性白血球減少症。 先前研究已展示GSK3活性減少LTP(—種記憶鞏固之電生 理學相關物），暗示此酶之抑制劑可具有促認知（procognitive) 活性。該化合物之促認知效應可應用於治療以下疾病之記 憶缺失特徵：阿茲海默氏症、帕金森氏症、年齡相關性記 I37806.doc 200936588 憶障礙、輕度認知障礙、腦創傷、精神分裂症及可觀察到 該等缺失之其他病狀。 GSK3p抑制劑亦可應用於治療實質性腎病（Nelson PJ，
Kidney International Advance online publication 2007年 12 月19曰）及預防或治療肌肉萎縮（J. Biol. Chem. 2008 (283) 358-366) ° 【發明内容】 本發明之一目標在於提供適用作預防性及/或治療性治 _ 療由異常GSK3β活性所引起之疾病、更特定而言神經退化 性疾病之藥劑之活性成份的化合物。更特定而言，該目標 在於提供適用作能夠預防及/或治療諸如阿兹海默氏症之 • 神經退化性疾病之藥劑的活性成份的新穎化合物。 因此’本發明之發明者已識別出對GSK3p具有抑制活性 之化合物。因此，其發現由下式⑴所表示之化合物具有所 要活性且適用作預防性及/或治療性治療上述疾病之藥劑 _ 之活性成份。 p 本發明因而提供由式（I)矣 式（υ表不之嘧啶鲷衍生物或其鹽、盆 溶劑合物或其水合物作為本發明之一目標： R1
137806.doc (0 200936588 其中： γ表示兩個氫原子…個硫原子、—個氧原子或一個Cm 烧基及一個氫原子； Z表示一鍵，氧原子，經氫原子或Ci_3烷基取代之氮原子， 硫原子，視情況經一或兩個選自C1_6烷基、羥基、c16烷氧 基、C〗_2全齒化烷基或胺基之基團取代之亞甲基； R1表不2、3或4-吡啶環或2、4或5-嘧啶環，該環視情況經 Cl·6燒基、C!_6院氧基或鹵素原子取代； R2表示氫原子、c^_6烷基或鹵素原子； R3表示4-1 5員雜環基團，此基團視情況經j至4個選自Gw 烷基、鹵素原子、Cl·2全鹵化烷基、Cl.6鹵化烷基、羥基、 Cu烷氧基、（:(0)0((^.6烷基）基團、c(0)0(芳基）基團、 C,-6鹵化烷氧基、硝基、氱基、胺基、Ci 6單烷基胺基、 Cm二烷基胺基、syCu烷基）基團、4-15員雜環基團、芳 基、0-芳基或S-芳基之取代基取代，上述基團視情況經1 至4個選自C,·6烷基、鹵素原子、（Cl 6)烷氧基（alc〇xy)之取 代基取代； R4表示氫原子、C!.6烷基、苄基、苯乙基、苄氧基羰基、 C!·4烷氧基羰基、苯基、萘基、5,6,7,8-四氫萘基、苯磺醯 基、苯曱醯基、4-1 5員雜環基團，上述基團視情況經1至4 個選自鹵素原子、羥基、C!-4烷氧基、CN2全鹵化烷基、 Cw烷基、苯基、鹵素原子、鹵化烷基、硝基、氰基、 胺基、Cw單烷基胺基或C2.1G二烷基胺基之取代基取代； 137806.doc -10· 200936588 R5表示氫原子或Cl 6烷基；且 η表示0至3。 根據本發明之另一態樣’提供一種藥劑，其包含選自由 式（I)所表示之嘧啶酮衍生物及其生理學上可接受之鹽及其 溶劑合物及其水合物組成之群的物質作為活性成份。作為 該藥劑之較佳實施例，提供用於預防性及/或治療性治療 異常GSK3 β活性戶斤引起之疾病的上述藥劑，及用於預防 φ 性及7或治療性治療神經退化性疾病及外加諸如下列疾病 之其他疾病：非胰島素依賴型糖尿病（諸如II型糖尿病）及 肥胖症；瘧疾、雙極性病症（躁鬱症）；精神分裂症；禿頭 症或癌症，諸如結腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、非小細胞 . 肺癌甲狀腺癌、τ或Β細胞白金病、若干病毒誘發性腫瘤 • &骨相關病冑；治療實質性腎病及預防或治療肌肉萎縮； 治療認知及記憶缺失的上述藥劑。該藥劑亦可應用於再生 醫學中。 〇 作為本發明之其他實施例，提供上述藥劑，其中該等疾 病為神經退化性疾病且係選自由下列疾病組成之群：阿茲 海默氏症、帕金森氏症、1蛋白病變（例如額顳葉型癡呆、 •皮質基底核退化症、皮克氏症、進行性核上麻痹）、威爾 遜氏症、予丁頓氏舞蹈症、朊病毒疾病及包括血管型癡呆 之其他癡呆·，急性中風及其他創傷性損傷；腦血管意外 (例如年齡相關性黃斑變性）；腦及脊髓創傷；肌肉萎縮性 側索硬化；周邊神經病；視網膜病及青光眼，及呈含有作 為活性成份之上述物質連同一或多種醫藥添加劑之醫藥組 137806.doc 200936588 合物形式的上述藥劑。 作為本發明之其他實施例，提供上述_，其中骨相關 病變為骨質疏鬆症。 本發明進一步提供一種GSK騎性抑制劑，其包含選自 &式⑴…嗣衍生物及其鹽及其溶劑合物及其水合物組 成之群的物質作為活性成份。 •根據本發明之其他態樣’提供—種預防性及/或治療性 、冶療由異常⑽卿性所引起之神經退化性疾病之方法， 其包含以下步驟：向患者投與預防及/或治療有效量之選 自由式⑴之喷㈣衍生物及其生理學上可接受之鹽及其溶 劑合物及其水合物組成之群的物f;及—種選自由式⑴之 ㈣酮衍生物及其生理學上可接受之鹽及其溶劑合物及其 水合物組成之群的物質用於製造上述藥劑的用途。 如本文中所使用，C〗·6烷基表示具有！至6個碳原子之直 鏈或支鏈或環狀烷基，其視情況經直鏈、支鏈或環狀q 6 φ 縣取代’例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基'異戊基新戊 基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、環丙基甲基及其 類似基團。 4-15員雜環基團表示不飽和、完全飽和或部分飽和之含 有1至7個選自Ν、Ο及S之雜原子的單環或多環基團（例如4 至1 〇員）。雜環基團之實例包括吡啶、4_氮茚（pyrindine)、 喊咬、u比唤、噠嗪、三噪、吼洛、咬味、喧吩、咐^坐、咪 β坐、二嗤、四吐、β惡唾、異鳴”坐、嚼二β坐、售吐、異嘆 137806.doc •12- 200936588 唆n、料并料"叫㈣。坐、_并^、 咯并三唑、咪唑并咪唑、咪唑并吡唑、咪唑并三唑、喹 琳、異㈣、4嘛、欧嗪、㈣琳、㈣咐、以、苯并 三唤…时并料、㈣并Μ、㈣并H㈣并三 嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、㈣并噠嗪、 三
嗪…比嗪并m秦并缝嗪…比唤并三噪、建唤并噠 嗪、噠嗪开三嗪、吲哚、異吲哚、苯并咪η坐、吲唑、吲哚 嗪、、苯并吱喃、異苯并咬喃、苯㈣吩、笨并⑷嗟吩"比 比咬、咪唾并^定、^坐并㈣、三嗤并Μ、四唾 并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑并 嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡 嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并噠嗪、咪唑并噠 嗪、吡唑并噠嗪、三唑并噠嗪、四唑并噠嗪、啦咯并三 嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三 嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并噠 嗪、呋喃并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并吡 嗪、噁唑并噠嗪、噁唑并三嗪、異噁唑并吡啶、異噁唑并 ，咬、異嗯唾并吡嗪、異噁唑并噠嗪、異噁唑并三嗪、嚼 二嗤并11比啶、噁二唑并嘧啶、噁二唑并吡嗪、噁二唑并噠 嗪、°惡二唾并三"秦、苯并。惡吐、苯并異嗔吐、苯并嚼二 0圭、β塞吩并η比咬、D塞吩并痛咬、嗟吩并^比唤、嘆吩并建 嗪、嚷吩并三唤、嘆嗅并吼咬、嘆唾并嘯咬、嗟唆并〇比 嗪、嚷唑并健嘹、嗟唾并三唤、異嘆唑并β比唆、異η塞唑并 嘧σ定、異售唾并"比。秦、異嗔0坐并達嗪、異嘆嗤并三唤、嗟 137806.doc •13· 200936588 嗟二唾并》比嗓、嘆二》坐并建 一°坐并°比咬、嗟二峻并喷唆 苯并異噻唑、苯并噻二 嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑 唑、苯并三唑、笨并二氣咩、贫 枣开礼吁本并二噁烷、苯并二氧雜環 己稀、-1雜環庚烧。此等雜環亦可以部分或完全飽和形 式存在’例如’以二氫苯并呋喃、四氫異喹啉、二氫笨并 一氧雜環己稀等來說明。
Cw烷氧基表示具有1至4個碳原子之烷氧基，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 一丁氧基、第三丁氧基及其類似基團； 鹵素原子表示氟、氣、溴或峨原子；
Ci-2全自化烧基表示所有氫原子均經鹵基取代之烷基， 例如CF3或C2F5 ;
Cl-3i化烷基表示至少一個氫未經齒素原子取代之烷 基；
Cw單烷基胺基表示經一個<：：1.6烷基取代之胺基，例如 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺 基、異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基 及其類似基團； ^2*12一烧基胺基表示經兩個Cl·6烧基取代之胺基，例如 二甲基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基 及二異丙基胺基及其類似基團； 離去基團L表示可容易地分解及取代之基團；舉例而言， 該基團可為甲苯磺醯基、甲磺醯基、溴基及其類似基團。 由上述式（I)表示之化合物可形成鹽。當存在酸性基團 137806.doc -14- 200936588 時，鹽之實例包括：諸如鐘 驗土金屬之鹽，氨及諸如甲 胺、參（經基甲基）胺基甲院 胺基-2-甲基-1-丙醇 糖胺之胺之鹽； 、鈉、鉀、鎂及鈣之鹼金屬及 胺、二甲胺、三甲胺、二環己 、Ν,Ν-雙（羥基乙基）哌嗪、2_ 乙醇胺、曱基葡萄糖胺及L-葡萄 或與諸如離胺酸、δ_羥基離胺酸及精胺酸 以㈣㈣#成之鹽β酸性化合物之驗加成鹽係藉由此 項技術中熟知之標準程序製備。
當存在驗性基團時，實例包括與諸如鹽酸、氩演酸之無 機酸形成之鹽；與諸如乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二 酸、順丁稀二酸、蘋果酸、草酸、丁二酸、檸樣酸、苯甲 酸及其類似物之有機酸形成的鹽。 鹼性化合物之酸加成鹽係藉由此項技術中熟知之標準程 序製備’其包括（但不限於）將游離驗溶解於含有合適酸之 水性醇溶液中且藉由蒸發溶液分離鹽，或藉由使游離鹼與 酸於有機溶劑中反應，在該狀況下，鹽直接分離或使用第 二有機溶劑來沈殿，或可藉由濃縮溶液獲得。可用於製備 酸加成鹽之酸較佳包括彼等當與游離鹼組合時產生醫藥學 上可接受之鹽的酸’該等鹽亦即在醫藥劑量之鹽中之陰離 子對於動物有機體相對無害，使得游離鹼中所固有之有益 特性不會受該等陰離子之副作用損害的鹽。儘管鹼性化合 物之醫學上可接受之鹽為較佳的，但所有酸加成鹽均屬於 本發明之範疇内。 除了由上述式（I)表示之嘧啶酮衍生物及其鹽之外，其溶 劑合物及水合物亦屬於本發明之範疇内。 137806.doc -15- 200936588 由上述式⑴表示之嘧啶酮衍生物可具有一或多個不對稱 碳原子。關於該等不對稱碳原子之立體化學，其可獨立地 呈（R)或⑻構型，且衍生物可以諸如光學異構體之立體異 構體或非對映異構體形式存在。任何呈純淨形式之立體異 構體、立體異構體之任何混合物、外消旋物及其類似物均 屬於本發明之範轉内。 在本發明之第一實施例中，提供化合物，其中： y表示氧原子； z表示一鍵； R1表不未經取代之4-吡啶環或未經取代之4_嘧啶環； R2表不氫原子； R3表不嗉啶基、吡啶基、二氫苯并呋喃基、四氫異喹啉 基、噠嗪基、二氫苯并二氧雜環己烯基或苯并二氧雜環己 烯基，其中上述基團視情況經丨至4個選自C】_6烷基、鹵素 原子、烷氧基、胺基、c(〇)0(Cl 6烷基）基團之取代基 取代； R4表示氫原子、Cl 6烷基、Ci 4烷氧基羰基、苄基； R5表不氯原子； η表示0，該等化合物呈游離鹼或與酸之加成鹽形式。 本發明之化合物之實例係展示於下文表1中。然而，本 發明之範疇不受此等化合物限制。命名係根據IUPAc規則 給出。 本發明之另一目標包括具有如下文所定義之式的表1化 合物之群： 137806.doc -16 - 200936588 1， (+/ ) 1 [([，5】奈咬羰基）-胺基]-4-側氧基_2-鳴 啶冬基_5，Μ’9·四氫，十牦，7三氮雜苯并環庚烯_7_ 甲酸6酯 2. (+/-)-4_側氧基-9-fYntf· Λ „ 1(比啶-2-羰基）_胺基]_2_嘧啶_4_基_ 5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，三氮 礼雊-苯并環庚烯-7-甲酸乙酯 3. (+/-)-1-[(2,2-二甲 A 〇，
^ ，3 -二氫-苯并〇夫喃_7_幾基）J 胺基]_4_侧氧基_2_嘧 不开大嗝/羰丞） 惫躲梦J1播由泣 -基~5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，7·三 氮雜-本并環庚晞·7-甲酸乙酽 4 (+/_)吡啶-2-甲敵， 4,5,6,7，M_^Ma7 ⑷側氧基·2·Μ-4_ 基_ ς 。 ，二氮雜-苯并環庚烯-9-基）-醯胺 =>·(十卜）·2,6·二甲惫 | \τ « a c，7 , α _Ν<7-曱基-4-側氧基-2-嘧啶-4_ 基-4,5,6,7,8,1-六氫_l4 鹼醯胺 ’二氮雜·苯并環庚稀-9-基）-终 6 (+/-)-4-甲氧基_吡 4 , . 7 δ 0 _ 疋·2-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基· 4,5,6,7,8,9_六氫-14 7 ^ ，二氮雜•苯并環庚烯-9-基）-醯胺 7· (+/-)-4-曱氧基_〇比 ^ 4 A ^ 哫甲酸（7-甲基-4-側氧基-2-嘧 啶-4-基-4,5,6,7,8,9-‘ _ ， 基）-醯胺 八氧十如，7-三氮雜-苯并環庚烯_9_ 基-…H5 6 R。本并咳喝_7·幾基)_胺基]I側氧 7 ψ ^ 7 ，，，_四氫-4H-l，4a，7-三氮雜-苯并環 厌烯-7-曱酸乙酯 •17- 1 (+/-)_9-[(2-第三丁氧 雜其、松且1 基·1，2,3,4 -四氫·異啥琳-7- 敫基）-胺基]-4-側4 Α。 土 _2_ 〇比啶-4-基-5,6,8,9-四氫-41 ^，7-二氮雜笨并環庚稀乂甲酸乙醋 I37806.doc 200936588 10. (+/_)_9-[(4-曱氧基-0比咬-2-幾基）-胺基]-4-側乳基-2-吡啶-4-基-5,6,8,9-四氫-4仏1，4&，7-三氮雜-苯并環庚 烯-7-甲酸乙酯 11. (+/-)-2,3-二氫-苯并呋喃-7-曱酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-1，4&，7-三氮雜-苯并環庚烯-9-基）-醯胺 12. (+/-)-3,6-二甲氧基-噠嗪-4-甲酸（4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-1,4&，7-三氮雜-苯并環庚烯-9-基）- ® 酿胺 13. (+/-)-2,3-二氫-苯并呋喃-7-甲酸（7-甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-1，4&，7-三氮雜-苯并環庚 烯-9-基）-醯胺 14. (+/-)-2-甲氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基- • 4,5,6,7,8,9-六氫-l，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯-9-基）-菸鹼 醯胺 15. (+/-)-2-甲氧基-N-(7-曱基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-1，43,7-三氮雜-苯并環庚烯-9-基）-菸鹼 醯胺 16. (+/-)-3,6-二甲氧基-噠嗪-4-甲酸（7-曱基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-1,4&,7-三氮雜-苯并環庚 烯-9-基）-醯胺 17. (+/-)-5 -漠-2,3-二氮-苯并0夫喃-7-甲酸（4-側氧基- 2-嘧啶_4_基-4,5,6,7,8,9-六氫-l，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯-9-基）-醯胺 137806.doc -18- 200936588 18. (+/-)-5-溴-2,3-二氫-苯并B夫喃-7-曱酸（7_曱基_4-側 氧基-2-嘧啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-ija，、三氮雜-苯并 環庚稀-9-基）-酿胺 19. (+/-l·6-氟-4H笨并t1，3]二氧雜環己烯-8-曱酸（4-側 氧基-2-嘧啶-4-基_4,5’6,7,8,9-六氫_1，4\7_三氮雜_苯并 環庚烯-9-基）-醯胺 20. (+/-)-8-胺基·7·氣_2,3·二氫-苯并[1，4]二氧雜環己 婦-5-甲酸（4-側氧基-2-喷咬_4_基_4,5,6,7,8,9-六氫- 1，4a，7-二氣雜-本并環庚稀-9-基）-酿胺 21. (+/-)-4-側氧基-2-吡啶-4·基 _9-[(1，2,3,4-四氫-異喹 咐·_7-幾基）-胺基]-5,6,8,9-四氫_4H-l，4a，7-三氮雜_苯并環 庚烯-7-曱酸乙酯 22. (+/-)-8-胺基氣-2,3-二氫-苯并Π，4]二氧雜環己 稀-5-甲酸（7-甲基-4-側氧基_2_嘯咬_4_基_4,5,6,7,89-六 氫-l，4a，7-三氮雜-笨并環庚烯基）·醯胺 Φ 23. (+/-)-6-氣4H_笨并Π，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（7-甲 基_4-側氧基-2-嘧啶_4_基_4,5,67,8,9_六氫_1，切，7_三氮 雜-笨并環庚烯_9-基）_酿胺 • 24. (+/-)-9-[(Π，5Η 啶 _2_ 羰基）_ 胺基]_4_側氧基 _2_〇比 • 咬·4-基_5,6,8,9·四氫-他以义王氛雜-笨并環庚烯·7_ 甲酸乙酯 25. (+/-)-5-氣-2,3-二氫_苯并〇夫味_7_甲酸⑷侧氧基_2_ 嘧咬冬基_4,5,6,7,8,9-六氫_l，4a，7-三氣雜-笨并環庚稀-9-基醯胺 137806.doc 200936588 26 (+/-)-6·氟-4H_苯并[1，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（4-側 氧基~2-吡啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫_14&7-三氮雜_笨并 環庚烯-9-基）-醯胺 27. (+/-)-5-氣-2,3-二氫-苯并呋喃_7_甲酸（7_甲基側 氧基-2、嘧啶_4-基-4,5,6,7,8,9-六氫_1，4&，7_三氮雜_笨并 環庚烯、9-基）-醯胺 ❹
28 (+/-)_2,2-二甲基_2’3_二氫•苯并呋喃-7-甲酸（4-側氡 基_2·%啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫_14&，7三氮雜_笨并環 庚稀-9-基醯胺 29 (+/-)-6-氟_4H_苯并[1，3]二氧雜環己烯-8-甲酸（7_甲 基-4-铡氧基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-l，4a，7-三氤 雜-苯并環庚烯-9-基）-醯胺 (+/-)-2-甲氧基-N-(4-側氧基-2_ 0比啶_4_基一 4’5’6,7,8,9-六氫-l，4a，7-三氮雜·苯并環庚烯_9_基）終鹼 酿胺 31. (+/-)-2-甲氧基-Ν-(7·甲基_4-側氧基_2· 〇比咬_4·基 4.5.6.7.8.9- 六氩-1，43,7-二氮雜_笨并環庚烯-9_基）_菸檢 醯胺 32. (+/-)-Ν·(7-異丙基-4·側氧基_2_嘧啶基- 4.5.6.7.8.9- 六氫-1，4&，7-三氮雜_苯并環庚烯_9_基>2_甲 氧基-菸鹼醯胺 33. (+/-)_Ν_(7_環丙基甲基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基. 4,5,6,7,8,9_六氫_l，4a,7-三氮雜_苯并環庚烯_9基）_2-甲 氧基-菸鹼醢胺 -20- 137806.doc 200936588 34. (+/-)_。比咬-2-甲酸（4-側氣基_2_吡啶_4、基 4’5,6,7’8,9-六氫-l，4a，7-三氮雜-笨并環庚烯冬基)蟪賤 35. (+/种_(7_节基_4·側氧基 _2^啶_4 基 _4 5,6 7，h 六氫-l，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯-9-基）·2_甲氧基_菸鹼蜓 36. (+/-)-2,2-二曱基-2,3-二氫·笨并呋喃甲酸（7、 基-4-側氧基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-l，4a，7- ~
雜-苯并環庚烯-9-基）-醯胺 ~ I
37. (+/-)-6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯_8_甲酸（7、 丙基-4-側氧基- 2-»比咬 _4_基-4,5,6,7,8,9-六氫- l，4a 7、~ 雜-苯并環庚烯-9_基）-醯胺 〜氣 38. (+/-)-6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯_8_甲酸（7 * 基-4-側氧基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-l，4a 7 ~ ’ 氣 雜-本并壞庚稀-9-基）-酿胺 39. (+/-)-2,6-二甲氧基-N-(4-側氧基·2_吡啶·4、基 4,5,6,7,8,9-六氫-1，4&，7-三氮雜_笨并環庚烯_9_基）菸 醯胺 ；嶮 40· (+/-)-2,6- 一甲氧基-N-(4-側氧基·2-鳴咬基 4,5,6,7,8,9-六氫-l，4a，7-三氮雜苯并環庚烯_9-基）、软 醯胺 ；蛉 作為另一目標，本發明亦係關於製備由上述式⑴表 咬酮化合物之方法。 此等化合物可（例如）根據下文所說明之方法來製備。 製備方法 由上述式（I)表示之嘧啶酮化合物可根據流程1中所述之 137806.doc •21 · 200936588 方法來製備。
(在上述流程中，R1、R2、R3、R4、以、η、γ&ζ之定 義與彼等關於式（I)化合物已描述之定義相同 按照此方法，使用由上述式⑽表示之嘴㈣衍生物作 為中間物’其中尺卜…以及以如關於式⑴化合物所定 義或者，在處於〇C至130°C範圍内之合適溫度下在一般 空氣中使式⑴化合物與諸如三乙胺、碳酸鈉或碳酸卸之鹼 在諸如四氫呋喃、烙甲基吡咯啶酮，二甲基乙醯胺或 氣仿之溶劑中反應，接著與式（11)化合物（其中R3、z、Y及 η如關於式⑴化合物較義且L表示較佳為氣、演或甲續酿 基之離去基團）反應以獲得上述式⑴化合物。 或者，根據熟習此項技術者所熟知之方法， _化合物⑽、一 R5如關於式⑴化 義）使式（Π)化合物（其中γ表示氧原子且L表示氫原子）還原 性胺化來製備式（I)化合物（其中丫表示兩個氫原子）。 式（II)化合物為市售的或可根據熟習此項技術者所熟知 之方法合成。 137806.doc •22- 200936588 式（III)化合物可根據流程2中所定義之方法自式（IV)化合 物開始來製備。可用之條件在化學實例中給出。
❿ 流程2 作為另一目標，本發明亦係關於製備由上述式（I)表示之 嘧啶酮化合物之中間物（III)、（VI)及（VII)。 (在上述流程中，Rl、R2及R4之定義與已描述之定義相 同。） 根據此方法，使式（IV)之3-酮酯（其中R1及R2如關於式 (I)化合物所定義，R為諸如甲基或乙基之烷基）與式（V)化 合物（其中R4如關於式（I)化合物所定義）反應。該反應可在 137806.doc -23- 200936588 諸如碳酸鉀之驗存在下，在諸如甲醇、乙醇及其類似物之 醇溶劑中或在無溶劑存在之情況下，於25°C至140°C範圍 内之合適溫度下在一般空氣中進行以獲得上述式（VI)化合 物0 可用強鹼（諸如雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰或二異丙基醯胺 链）使式（VI)化合物（其中R1、R2及R4如關於式⑴化合物所 定義）去質子化且使所得陰離子與溴或N-溴代丁二醯亞胺 反應以得到式（VII)化合物。 ❹ ❹ 式（VII)化合物（其中R1、以及以如關於式⑴化合物所定 義）可與諸如氨、4·曱氧基苄胺之合適親核性氮源反應以得 到式（III)化合物。 另外，式（III)化合物（其中R2表示氫原子）可經鹵化以得 到式（III)化合物（其中R2為諸如溴原子或氣原子之由素原 子）。反應可在諸如乙酸或丙酸之酸性介質中在溴代丁 二醯亞胺或氣代丁二醯亞胺或溴存在下進行。 此外，式（IV)化合物（其中R2表示氣原子）可藉由與 Tetrahedron Letters，第 3〇卷，第 45期，第 6ΐΐ36ιΐ6 頁， 1989中所述之方法類似之方法獲得。 此外，式σν)化合物（其中R2表示氨原子）可藉由與專利 DE 2705 5 82中所述之方法類似之方法獲得。 式(Iv)化合物為市售的或可根據熟習此項技術者所熟知 舉例而言，可藉由分別使視情況經c】.6烧基、Cu6燒氧 基或産素取代之異煙酸或嘧啶·甲酸與相應丙二酸單醋反 137806.doc • 24- 200936588 應來製備式（ιν)化合物（其中R1表示„比啶環或嘧啶環，視 十月況經C!-6烧基、C〗·6烧氧基或鹵素原子取代）。該反應可 使用熟習此項技術者所熟知之方法進行，例如在諸如ii 羰基雙-1 Η-咪峻之偶合劑存在下，在諸如四氫呋喃之溶劑 中’在20°C至70°C範圍内之溫度下進行。 式（V)化合物可根據 WO97/16430 及 Tetrahedron Letters， 第32卷，第22期，第2469-2470頁，1991中所述之方法合 成。 在上述反應中，有時可能需要官能基之保護或去保護。 合適保護基Pg可視官能基類型來選擇，且可應用文獻中所 述之方法。保護基、保護及去保護方法之實例在（例 如）Greene，s Protective Gr〇ups in 〇rganic Synthesis，Greene 等人’第 4版。（John Wiley & Sons，Inc·，New York) 2007 中給出。 本發明之化合物對GSK3β具有抑制活性。因此，本發明 之化合物適用作用於製備能夠預防性及/或治療性治療由 異常GSK3p活性所引起之疾病且更特冑而言諸如阿兹海默 氏症之神經退化性疾病之藥劑的活性成份。此外，本發明 之化合物亦適用作用於製備預防性及/或治療性治療下列 疾病之藥劑的活性成份：神經退化性疾病，諸如帕金森氏 症、τ蛋白病變（例如額顳葉型癡呆、皮質基底核退化症、 皮克氏症進行性核上麻痹）、威爾遜氏症、亨丁頓氏舞 蹈症、脱病毒疾病及包括血管型癡呆之其他療呆；急性中 風及其他創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關性黃斑 137806.doc -25- 200936588 變性），腦及脊髓創傷；肌肉萎縮性側索硬化、周邊神經 病；視網膜病及青光眼；及其他疾病，諸如非胰島素依賴 型糖尿病（諸如π型糖尿病）及肥胖症；瘧疾、躁鬱症；精 神分裂症；禿頭症；癌症，諸如結腸直腸癌、前列腺癌、 • 乳癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、T或B細胞白血病、若干 病毒誘發性腫瘤及骨相關病變；實質性腎病或肌肉萎縮。 • 豸藥劑亦可應用於再生醫學中。該藥劑亦可應用於治療或 肋尋常型天癌瘡。該藥劑亦可應用於治療由癌症化學療 >去所誘發之嗜中性白血球減少症。該藥劑亦可應用於治療 ㈣療特徵在於認知及記憶缺失之疾病，諸如阿兹海默氏 症、帕金森氏症、年齡相關性記憶障礙、輕度認知障礙、 腦創傷、精神分裂症及可觀察到該等缺失之其他病狀。 纟發明進-步係關於-種治療由咖聘常活性所引起 之神經退化性疾病及上述疾病之方法，其包含向有需要之 哺乳動物有機體投與有效量之式（1)化合物。 9 作為本發明之藥劑的活性成份，可使用選自由上述式⑴ 所表示之化合物及其藥理學上可接受之鹽及其溶劑合物及 其水合物組成之群的物質。該物質本身可作為本發明之藥 職與，然而’理想的是以醫藥組合物形式投與藥劑，該 醫藥組合&包含作為活性成份之上述物質及-或多種醫藥 添加劑。作為本發明之藥劑之活性成份，可組合使用兩種 或兩種以上上述物質。上述醫藥組合物可補充有用於治療 上述疾病之另一藥劑的活性成份。醫藥組合物之類型並未 受特別限制，且組合物可以用於經口或非經腸投與之任何 137806.doc -26- 200936588 調配物形式提供。舉例而t，醫藥組合物可（例如）以用於 經口投與之醫藥組合物形式調配，諸如顆粒、微粒、散 劑、硬膠囊、軟膝囊、糖漿、乳液、懸浮液、溶液及其類 似物；或以用於非經腸投與之醫藥組合物形式調配，諸如 肖於靜脈内'肌肉内或皮下投與之注射劑，點滴輸注劑， 經皮製劑，經黏膜製劑，滴鼻劑，吸入劑，栓劑及其類似 物。注射劑或點滴輸注劑可以粉狀製劑形式（諸如呈凍乾 製劑之形式）製備且可藉由在即將使用前溶解於諸如生理 鹽水之適當水性介質中而使用。持續釋放型製劑（諸如塗 覆有聚合物者）可直接大腦内投與。 用於製造醫藥組合物之醫藥添加劑的類型、醫藥添加劑 相對於活性成份之含量比率及製備醫藥組合物之方法可由 熟習此項技術者適當選擇。無機或有機物質或固體或液體 • 物質可用作醫藥添加劑。一般而言，以活性成份之重量 計，醫藥添加劑可以在1重量％至90重量％範圍内之比率併 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實例包括例如乳 糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣 及其類似物。對於製備用於經口投與之液體組合物而言， 可使用諸如水或植物油之習知惰性稀釋劑。除含有惰性稀 釋劑之外’該液體組合物亦可含有諸如濕潤劑、懸浮助 劑、甜味劑、芳香劑、著色劑及防腐劑之助劑。液體組合 物可填充於由諸如明膠之可吸收性材料製成之膠囊中。用 於製備供非經腸投與之組合物（例如注射劍、栓劑）之溶刺 137806.doc -27- 200936588 或懸浮液介質的實例包括水、丙二醇、聚乙二醇、节醇、 油酸乙酯、卵磷脂及其類似物。用於栓劑之基質材料之實 例包括例如可可脂、乳化可可脂、月桂脂（lauric Hpid)、 半合成脂肪酸醋（witepsol)。 投與本發明之藥劑的劑量及頻率不受特別限制，且其可 視諸如預防性及/或治療性治療之目的、疾病類型、患者 體重或年齡、疾病嚴重程度及其類似條件之條件來適當選 擇。一般而言，向成人經口投與之日劑量可為〇〇1爪§至 I’OOO mg(活性成份之重量），且該劑量可一曰一次或分數 份一日數次投與或數日一次投與《當藥劑以注射劑形式使 用時，較佳可以0.001 mg至100 mg(活性成份之重量）之日 劑量連續或間歇地對成人進行投藥。 【實施方式】 化學實例 實例1(表1之2號化合物） (+/-)-4-側氧基冬[(吼啶-2· Μ基）-胺基]·2_嘧咬_4_基_ 5,6,8’9-四氫-411-1’43,7-三氮雜-苯并環庚烯_7_甲酸乙酯 1.1 4·側氧基-2-嘧啶-4-基-5,6,8,9-四氫-411-1，43,7-三氮 雜-苯并環庚烤-7-甲酸乙酯 將 10,29 g (74.50 mmol)碳酸鉀添加至 13.4 g (60 45 mm〇1) 5-胺基-2,3,6,7·四氫-[1，4]二氮呼_1_甲酸乙酯單鹽酸鹽（如 WO9716430中所述合成）於50 mL乙醇中之懸浮液中。將反 應混合物在室溫下攪拌10分鐘，添加14 47 g (74 5〇 mm〇1) 3-(4-嘧啶基）_3_氧代丙酸乙酯且在回流下將所得混合物攪 137806.doc 28- 200936588 拌2.5小時。蒸發經冷卻之溶液以移除溶劑。用水及乙醚 溶解混合物。攪拌後，過濾所得固體，將其用水及乙醚洗 滌以得到8.80 g (46%)呈粉末狀之所要化合物。
Mp: 144°C -146。(：。 RMN H (DMSO-d6； 400 MHz) δ (ppm): 9.34 (s，1H)，9.06 (d，1H)，8.28 (d，1H)，7.29 (s， 1H), 4.42 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.29 (m, 2H)，1.20 (t，3H) 〇 1.2 (+/-)-9-溴-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-5,6,8,9-四氫-4H- l，4a,7-三氮雜-苯并環庚烯_7_甲酸乙酯 在氬氣下於-3(TC下將15.70 mL (15.70 mmol)雙（三甲基 石夕烧基）醯胺鋰（於四氫呋喃中之1 M)添加至4,5 g (14.27 mmol) 4-側氧基-2-嘧啶-4-基-5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，7·三氮 雜-苯并環庚稀-7-曱酸乙酯於無水四氫0夫喃（mo mL)中之 溶液中。在-30°C下將溶液攪拌5分鐘且添加0.77 mL (14.98 mmol)溴。在3小時期間，在-30°C至室溫下攪拌反應。藉 由添加氣化敍飽和溶液使混合物中止且用乙酸乙酯萃取。 使有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮❶藉由急驟層析法（具有1〇/0 至3%甲醇之二氣甲烷）純化殘餘物以得到2.6 g (46%)產 物。 RMN JH (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.35 (s, 1H)，5.68 (m，1H)，5.21 (m，1H)，4.31 (m, 3H)，4.11 (m， 2H)，3.95 (m，2H)，1.21 (t，3H)。 137806.doc •29· 200936588 1.3 (+/_)_9_(4-甲氧基_ ~胺基）-4-側氧基_2-鳴咬_4·基_ 5,6,8,9-四氫-411-1，4&，7-三氮雜-苯并環庚烯_7_曱酸乙酯 將 8.56 g (62.40 mmol) 4-曱氧基苄胺及 14 77 mL (2〇8 〇〇 mmol)一曱亞石風添加至8.2〇 g (2Q.8〇 mm〇i) 9_漠_4_側氧基_ 2-嘧啶-4·基-5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯·7_ 曱酸乙酯於208 mL甲苯中之懸浮液中。反應混合物在85<t 攪拌15小時。蒸發冷卻之溶液以移除溶劑。混合物由添加 氯化銨飽和溶液淬火，且用二氣曱烷萃取，用氣化鈉飽和 溶液洗。有機相經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層 析法（二氣甲烷/曱醇/氨98/2/0.2至97/3/0.3)純化以得到5.8〇 g (62%)產物。
Mp: 217。。-219〇C。 RMN 'Η (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9.31 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.21 (m, 3H)，6.82 (d，2H)，4.72 (m，1H)，4.38 (m，1H)，4.20 (m， 1H)，4.02 (m，2H)，3.78 (m，5H)，3.70 (s，3H)，3.52 (m，1H)， 1.12 (t，3H)。 1.4 (+/-)-9-胺基-4-側氧基 嘧啶-4-基-5,6,8,9-四氫-4H_ 1，4a,7-三氮雜-笨并環庚稀·7-曱酸乙酯 將 26.16 g (47.73 mmol)硝酸鈽銨添加至 10,75 g(23 86 mmol) 9-(4-曱氧基-苄胺基）_4_側氧基_2_嘧啶基_5 6,8 9_ 四氫-4H-l，4a，7-三氮雜·苯并環庚烯·7_甲酸乙酯於乙腈/水 (160 mL/80 mL)中之溶液中。反應物在室溫攪拌2小時。 添加13.08 g (23.86 mmol)硝酸飾錢，反應物在室溫搜拌 -30- 137806.doc \ 200936588 0.5小時。在酸驗處理（acido-basie work-up)且用二氣甲烧 萃取後，有機相用氣化鈉飽和溶液洗，經硫酸鈉乾燥且濃 縮，得到5.15 g (65%)粉末。
Mp: 185°C-187〇C。 RMN 'Η (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9.32 (s，1H)，9.05 (d，1H)，8.44 (d，1H)，7.28 (s， 1H)，4.89 (m，1H)，4.40 (m，1H)，4.12-4.01 (m，3H)，3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H), 1.15 (t, 3H) 〇 1.5 (+/-)-4-側氧基-9-[(吡啶-2-羰基）-胺基]-2-嘧啶-4-基- 5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯-7-甲酸乙酯 將 0.041 g (〇·33 mmol) 2-吡啶曱酸添加至0.100 g (〇.3〇 mmol)(+/-)9-胺基_4-側氧基-2-嘧啶-4-基-5,6,8,9-四氫-化- 1，4&，7-三氮雜-苯并環庚烯·7_甲酸乙酯溶解於15〇 mL二甲 基甲醯胺中之溶液中。S〇〇c下將5〇叫（〇 33 mm〇1)氰基 膦酸二乙酯及130 pL (0.91 mmol)三乙胺添加至所得混合 物中。在室溫下將所得混合物攪拌15小時。添加水及乙酸 乙酯且攪拌混合物。過濾所得殘餘物，將其用水、乙酸乙酯 及乙醚洗滌以得到0.098 g(76%)呈白色粉末狀之純淨產物。
Mp: 250°C -252°C。 RMN 'H (DMSO; 400 MHz) δ (ppm): 9.98 (m, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.52 (m，1H)，5.11 (m，1H)，4 41 (m，1H)，4 1〇 (m，4H)， 137806.doc •31 - 200936588 3.99 (m，1H)，3.51 (m，1H)，1,20 (t，3H)。 實例2(表1之4號化合物） (+/-)-吡啶-2-曱酸（4_側氧基_2嘧啶_4_基_4,5,6,7,8,9_六氫· l，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯-9-基）-醯胺 向 0.075 g (0.17 mm〇i)(+/_)_4_ 側氧基 _9_[(吡啶_2羰基 胺基]-2-嘧啶_4_基-5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，7-三氮雜_苯并環 庚烯_7~甲酸乙酯（實例1)溶解於0.6 mL (3.44 mmol)氫溴酸 (於冰醋酸中之33重量％溶液）中之溶液中。在下將所 知混合物攪拌8小時’冷卻且蒸發至乾燥。將甲苯添加至 殘餘物中且蒸發。將Me〇H添加至殘餘物中且蒸發。在酸 驗處理之後’用乙醚濕磨粗產物且過濾得到〇 〇35 g (45〇/〇) 呈白色粉末及游離鹼形式之產物。
Mp: 256°C -258°C。 RMN 'H (DMSO; 400 MHz) δ (ppm): 9.95 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.91 ^ (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.14 (m, 2H)，2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 1H)。 實例3(表1之l4號化合物） (+/-)-2-甲氧基-N-(4-側氧基 _2-嘧啶-4-基-4,5,6,7,8,9_六氫-MaJ-王氮雜-苯并環庚烤冬基）_於鹼醯胺 3.1 (+/-)-9-胺基-2-嘧啶 _4_基 _6,7,8,9-四氫-5H-l，4a，7-5 氮雜-苯并環庚浠-4-鲷二氫溴酸鹽（2:1) 將41.38 mL (235.86 mmol)氫溴酸（於冰醋酸中之33重量 137806.doc -32- 200936588 〇/。溶液）添加至9.70 g (23.59随〇1)(仏)_9胺基_4_侧氧基· 2-嘴咬-4-基-5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，7_三氮雜_苯并環庚烯_7_ 甲酸乙S旨（步驟1.4)溶解於118mL冰醋酸中之溶液中。在 90°C下將所得混合物授拌16小時，冷卻且 甲苯添加至殘餘物中且蒸發。將乙醇添加至殘餘=且;: 發。用乙醚濕磨粗產物且過濾得到12.4〇 g呈棕色粉末狀之 產物。
Mp: 225〇C -235°C。 RMN ]U (DMSO; 400 MHz) δ (ppm): 9.40 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.06 (br s, 2H), 8.61 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.55-4.18 (m, 2H), 4.03 (m，1H)，3.82-3.52 (m, 2H)，3.32 (m，1H)。 3.2 (+/-)-2-甲氧基-N-(4-側氧基 _2-喷啶冬基 _4,5,6,7,8,9_ 六氫-l，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯_9_基）_菸鹼醯胺 將 0.11 mL (0.79 mmol)三乙胺、〇.〇5〇 g (〇26 _〇1) b (3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及〇 〇35 g (0.26 mmol) 羥基苯并三唑添加至〇 〇4〇 g (〇 26 mm〇1) 6· 甲氧基-吡啶-2-甲酸溶解於8 mL#水二氣甲烷中之溶液 中。在至溫下將所得混合物授拌1 〇分鐘且在_丨〇。〇下緩慢 添加至 0.110 g (0.26 mmol)(+/-)_9_ 胺基 _2_ 嘧啶 _4_基- 6,7,8,9-四氫-511-1，4&，7-三氮雜-苯并環庚烯_4_酮二氫溴酸 鹽（2.1)溶解於17 mL無水二氣甲烷與〇15 (1.05 mmol) 三乙胺之混合物中之溶液中。將所得混合物在_1〇<t下攪 拌1小時且在室溫下攪拌16小時。添加水之後’用二氣甲 137806.doc -33- 200936588 烧萃取；用氣化納飽和水溶液洗蘇反應混合物，將其、經# 酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。在用比例為90/10/1之二氣甲燒/ 甲醇/氨水溶液（29%)之混合物溶離的矽膠上對殘餘物進行 層析’以得到0.100 g (90%)呈粉末狀之純淨產物。
Mp: 236。。-238。。。 RMN 'H (DMSO; 400 MHz) δ (ppm): 9.42 (m, 2H), 9.21 (d, 1H), 8.41 (m, 3H), 7.3g ( 、s， 1H)，7 30 (m，1H)，5.61 (m，1H)，4.98 (m，1H)，4.15 (s，3H) 4.01 (m，1H)，3.18 (m，2H)，2.94 (m，1H)，2.71 (m，1H)。 實例4(表1之15號化合物） (+/-)-2-甲氧基_n_(7-曱基_4_側氧基_2_嘧啶_4_基_ 4’5,6’7,8,9-六氫]，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯-9-基）_於鹼醯胺 將 0.050 mL (0.70 mm〇l)甲駿（37%，於水溶液中）、〇 〇89 . g (〇.42 mmo1)三乙醯氧基硼氫化鈉添加至〇.055 g (〇14 _〇1)(+/-)·2-曱氧基-Ν·(4_側氧基-21啶-4-基-4,5,6,7,8,9_ ❷ 氫-1,4a，7_二氮雜-苯并環庚烯-9-基）_菸鹼醯胺（實例3)於 3.00 mL一氣乙烷中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪 拌12小時。添加氫氧化納溶液（3 5⑹且用二氣甲烧萃取混 纟物’將其用氣化納飽和水溶液洗條，經琉酸鈉乾燥且蒸 發在用比例為90/10/1之二氣甲烷/甲醇/氣水溶液（29%) 之在〇物命離的石夕膠上對殘餘物進行層析以得到㈣Μ & (24%)純淨產物。
Mp: 228-230。。° RMN *H (DMSO； 400 MHz) 137806.doc -34- 200936588 δ (ppm): 9.45 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.43 (ms 2H), 8.32 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5-01 (rn, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.58 (m，1H)，2.38 (s，3H)，2·37 (m，1H)。 實例5(表1之9號化合物） (+八）_9-[(2-第三丁氧羰基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7_羰基）_胺 基]-4-側氧基-2-吡啶-4-基·5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，7-三氮雜_ 苯并環庚烯-7-曱酸乙酯 51 4_側氧基_2吡啶·4_基_5,6,8,9·四氫-4H-l,4a，7·三氡 雜-苯并環庚烯-7-甲酸乙酯 藉由與實例1(步驟1.1)中所述之方法類似之方法，使用 3-側氧基-3-吡啶-4·基-丙酸乙酯代替3_(4_嘧啶基）_弘氧代 丙酸乙酯，獲得9.45 g(44〇/〇)呈白色粉末狀之化合物。
Mp: 191。。-193〇C » RMN (DMSO-d6; 400 MHz) ❹ δ (ppm): 8.76 (d，2H)，8.02 (d，2H)，7.12 (s，1H)，4·42 (m 2H)，4·11 (q，2H)，3.75(m，4H)，3.28 (m，2H)，12 ’ 3H) 〇 l，
5·2 (+Λ)·9_ 胺基 _4·側氧基 _2_ 吡啶基-5,6,8,9-四氫、4H 1，4&，7-三氮雜-苯并環庚烯-7-甲酸乙酯 藉由與實例1(步驟1.2、步驟1.3、步驟中所述之方、、 類似之方法’使用4-侧氧基-2-吡啶-4-基_5 6 R 0 好 法 签 ’G，8,9·四氫 l，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯_7_甲酸乙酯代替4_側氧美2 / 咬_4-基-5,6,8,9·四氫_4H-l，4a，7-三氮雜_笨并環庚稀7嘧 137806.doc -35- 200936588 酸乙酯，獲得呈白色粉末狀之化合物。
Mp: 171〇C -173〇C。 RMN H (DMSO-d6； 400 MHz) W㈣：8.72(d，2H)，8.11(d，2H) 7 29 (s iH)，4 85 (m， 1H)，4·40 (m，1H)，4.08 (m，3H)，3.90(m，1H)，3.75 (m lH),3.48(m, 2H),2.35(brs5 2H), l.18(t53H)〇
M (+/+9•第三了氧m基_ i，2,3,4_四氫·異㈣緩 基）-胺基]-4-側氧基_2_n比咬_4·基·5，μ，9-四氯_4H i，4a 7三 氮雜-苯并環庚烯-7-甲酸乙酯 藉由與實例1(步驟L5)中所述之方法類似之方法，使用 9-胺基-4-側氧基-2_〇比咬·4_基_5,6,8,9_四氮411_14&，7_三氣 雜-苯并環庚烯-7-曱酸乙酯及3,4·二氫_1Η_異喹啉_2,7_二甲 酸2-第三丁酯代替（+/_)9_胺基側氧基_2•嘧啶·心基_ 5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，7-三氮雜-笨并環庚烯_7_曱酸乙酯氫 溴酸鹽（1:1)及2-吡啶甲酸，獲得〇.286 g (8〇0/〇)呈白色粉末 狀之化合物。
Mp: 242°C -244。。。 RMN *H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 8.95 (br s，1H)，8.68 (d，2H)，8.01 (d，2H)，7 85 (m，1H)，7.79 (m，1Η)，7·36 (m，1H)，7.21 (s，1H)，5.50 (m 1H)，5.05 (m，1H)，4.62 (m，2H)，4.20 (m，1H)，4.〇8 (m 4H)，3.66 (m，1H)，3.64 (m，2H)，3.41 (m，1H)，2.89 2H)，1.45 (s，9H)，1.15 (m，3H)。 ’ 實例6(表1之21號化合物） 137806.doc •36- 200936588 (+/_M_側氧基_2_吡啶_4_基_9〈（1，2,3,4_四氫_異喹啉_7_羰 基）-胺基]-5,6，M-四氫_4H_Ma，7•三氣雜_苯并環庚稀_7•甲 酸乙酯 將1.13 mL (4.50 mmol)鹽酸（4 M，於二噁烷中）添加至 0.0265 g (0. _1)(+/_)-9_[(2_ 第三丁氧幾基·ay 四氮 _ 異喹啉-7-羰基)-胺基]·4·側氧基如比啶_4基_5,6,8，9_四氫_ 4H_1，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯甲酸乙醋（實例&溶解於^ mL二氣甲烧中之溶液中。在室溫下將所得混合物授㈣ 小時。過朗得殘餘物，將其用二氣甲烧及異㈣洗務得 到0.261 g(100%)呈白色粉末狀之純淨產物。
Mp: 258〇C -260〇C。 RMN ]H (D20; 400 MHz) δ (ppm): 8.86 (m，2H)，8.22 (m，2H、7 ou… n)，7.85 (m，2H)，7.40 (m， 1H)，7.32 (s，1H)，5.50 (m，1H)，5 " h Q.U2 (m，1H)，4.60 (m，2H)， 4.35 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.04 7 ’’叫（m，3H)，3·7〇 (m，iH)， 3.41 (m，2H)，3.11 (m，2H)，1.14 (m，3H)。 實例7(表1之26號化合物） (+/-)-6-氟_4Η·苯并[1，3]二氧雜環己烯_8曱酸（4_側氧基冬 吡啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-1，4&，7-三氮雜_苯并環庚烯_9_ 基）-醯胺鹽酸鹽（1:1) 7.1 (+/-)-9-胺基-2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-5iM，4a，7_ 三 氮雜-苯并環庚烯-4-酮二氫溴酸鹽（2:1) 藉由與實例3(步驟3.1)中所述之方法類似之方法，使用 9-胺基-4-側氧基-2-吡啶-4-基-5,6,8,9-四氫-4H-l，4a 7_三反 137806.doc -37· 200936588 雜-苯并環庚烯-7-甲酸乙酯（步驟5.2)代替（+/-)9-胺基-4-側 氧基-2-嘧啶_4-基-5,6,8,9-四氫-4H-l，4a，7-三氮雜-苯并環 庚烯-7-甲酸乙酯’獲得2.5 g (91%)呈粉末狀之化合物。
Mp: 286°C -288〇C 0 RMN !H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9.10 (m, 3H), 9.01 (d, 2H), 8.59 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.80-3.58 (m, 3H)，3.32 (m, 1H)。 7.2 氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯曱酸（4-側氧 基-2-°比啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫_l，4a，7-三氮雜-苯并環庚 烯-9-基）-酿胺鹽酸鹽（1:1) 藉由與實例3(步驟3.2)中所述之方法類似之方法，使用 (+/-)-9 -胺基。定-4 -基- 6,7,8,9-四氫-5H-l，4a，7-三氮雜-苯并環庚稀-4-酮二氫漠酸鹽及6-氟-4H-苯并[l，3]二氧雜環 己烯-8-曱酸代替（+/-)-9 -胺基-2-,。定-4 -基-6,7,8,9-四氫-5H-l，4a，7-三氮雜-苯并環庚烯-4-酮二氫溴酸鹽（2:1)及6-曱 氧基-吡啶-2-曱酸，獲得0.007 g (50%)呈白色粉末狀之化 合物。
Mp: 232〇C -234 C。 RMN (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm): 9.48 (m，1H)，8.90 (d，2H)，8-20 (d，2H)，7.65 (m， 1H)，7.38 (s，1H)，7.34 (m，1H)，5.80 (m，1H)，5.47 (m，2H)， 5.31 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.49 (m，1H), 3.26 (m，1H)。 137806.doc •38- 200936588 在表1中給出說明本發明的上述式（i)化合物之化學結構 及物理資料之列表。該等化合物已根據實例之方法製備。 在該表中，Me表示甲基，Et表示乙基，（Rot.)指示對映異 構性化合物之左旋或右旋特性，（dec.)指示化合物之分 解。 R1
R4 (I) 表1
編號 Rot R3 z R1 R4 R5 R2 Υ η ρ點。C 鹽 1 (+/-) 鍵 C02Et Η Η 0 0 284- 286 游離鹼 2 (+/-) α 鍵 广〖 C02Et Η Η 0 0 250- 252 游離鹼 3 (+/-) sx 鍵 C02Et Η Η 0 0 105- HO 游離鹼 4 (+/-) α 鍵 Η Η Η 0 0 256- 258 游離鹼 5 (+/-) tjAe vl Me-0 鍵 1 S 夕N Me Η Η 0 0 224- 226 游離鹼 137806.doc -39- 200936588
編號 Rot R3 z R1 R4 R5 R2 Y n 熔點°c 鹽 6 (+/-) ί 鍵 ( Η H H 0 0 243- 245 游離鹼 7 (+/-) p，Me α 鍵 9 Me H H 0 0 230- 232 游離鹼 8 (+/-) 鍵 C T C02Et H H 0 0 284- 286 游離鹼 9 (+/-) Μ〇\Μβ 0=Κ Me 鍵 〇 T C02Et H H 0 0 242- 244 游離鹼 10 (+/-) 〇-Me α 鍵 /1 C02Et H H 0 0 258 (dec.) 游離鹼 11 (+/-) 鍵 9 H H H 0 0 251- 253 游離鹼 12 (+/-) Me φτ Me'。 鍵 1 H H H 0 0 230- 232 游離鹼 13 (+/-) 鍵 夕N Me H H 0 0 248- 250 游離鹼 14 (+/-) Me 鍵 9 H H H 0 0 236- 238 游離鹼 137806.doc •40- 200936588
編號 Rot R3 z R1 R4 R5 R2 Y D 熔點°c 里 15 (+/-) -Q 鍵 Me H H 0 0 228- 230 游離鹼 16 (+/-) Me Me'0 鍵 (； Me H H 0 0 254- 256 游離鹼 17 (+/-) c* 鍵 1 H H H 0 0 251- 253 游離鹼 18 (+/-) A 鍵 Π Me H H 0 0 265- 267 游離鹼 19 (+/-) 鍵 1 夕N H H H 0 0 239- 241 游離鹼 20 (+/-) 鍵 /卜 1 s 夕N H H H 0 0 235- 237 游離鹼 21 (+/-) H 鍵 C02Et H H 0 0 258- 260 鹽酸鹽 (1:1) 22 (+/-) Xk。 鍵 s Me H H 0 0 169- 171 游離驗 23 (+/-) r^K °^〇r 鍵 Me H H 0 0 248- 250 游離鹼 137806.doc -41 - 200936588
編號 Rot R3 z R1 R4 R5 R2 Y n 溶點。c 鹽 24 (+/-) 鍵 9 C02Et H H 0 0 300- 302 游離鹼 25 (+/-) 鍵 1 Η H H 0 0 265- 267 游離鹼 26 (+/-) 〇v〇 鍵 9 Η H H 0 0 232- 234 鹽酸鹽 (1:1) 27 (+/-) ά 鍵 Me H H 0 0 268- 270 游離鹼 28 (+/-) "· Μ· 鍵 Η H H 0 0 171- 174 游離鹼 29 (+/-) 〇v〇 鍵 9 Me H H 0 0 201- 203 游離鹼 30 (+/-) Me〆0 鍵 Η H H 0 0 204- 206 游離鹼 31 (+/-) 々N Me〆0 鍵 Me H H 0 0 174- 176 游離鹼 32 (+/-) 々N Me〆。 鍵 9 Me、^ Me H H 0 0 151- 153 游離鹼 33 (+/-) Me〆。 鍵 H H 0 0 176- 178 游離鹼 137806.doc -42- 200936588
編號 Rot R3 z R1 R4 R5 R2 Υ η 溶點°c 鹽 34 (+/-) 9 鍵 Η Η Η 0 0 219 (dec.) 鹽酸鹽 (1:1) 35 (+/-) 鍵 9 Η Η 0 0 221- 223 鹽酸鹽 (1:1) 36 (+/-) Μβ Μ* 鍵 9 Η Η 0 0 105- 107 鹽酸鹽 (1:1) 37 (+/-) 鍵 9 Me Η Η 0 0 200 (dec.) 鹽酸鹽 (1:1) 38 (+/-) 0^0 鍵 ? Η Η 0 0 215 (dec.) 鹽酸鹽 (1:1) 39 (+/-) Me Κκ Me-0 鍵 9 Η Η Η 0 0 236- 239 游離鹼 40 (+/-) Me \K Me-0 鍵 1 Η Η Η 0 0 234- 236 游離鹼 測試實例：本發明之藥劑針對GSK3P之抑制活性： 可使用四種不同方案。 在第一方案中：在室溫下，在GSK3P存在下，在25 mM Tris-HCl (pH 7.5)、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中將7.5 μΜ預磷酸化之GS1 肽及1〇01^八丁？（含有3〇〇,〇〇〇。卩111之33?-八丁？）培育1小時（總 反應體積：100微升）。 137806.doc -43- 200936588 在第二方案中：在室溫下，在GSK3P存在下，在80 mM Mes-NaOH (pH 6.5)、1 mM 乙酸鎂、0·5 mM EGTA、5 mM 2-巯基乙醇、0,02% Tween 20、10%甘油緩衝液中將4.1 μΜ預磷酸化之GS1肽及42 μΜ ATP(含有260,000 cpm之33P-ATP)培育2小時。 在第三方案中：在室溫下，在GSK3P存在下，在50 mM Hepes (pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM MgCh、1 mM EGTA、 0.01% Tween 20緩衝液中，將7.5 μΜ預磷酸化之GS1肽及 β 10 μΜ ATP(含有300,000 cpm之33Ρ-ΑΤΡ)培育1小時（總反應 體積：100微升）。 在第四方案中：在室溫下，在市售GSK3P (Millipore)存 在下，在 50 mM Hepes (pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.01% Tween 20緩衝液中，將 7.5 μΜ預磷酸化之GS1肽及10 μΜ ATP(含有300,000 cpm之33P-ATP)培育90分鐘（總反應體積：100微升）。 將抑制劑溶解於DMSO中（反應介質中之最終溶劑濃度為 1 %)。 用 100 微升由 25 g 多磷酸（85% P205)、126 mL 85% • H3P04、H20(補足至500 mL)製成之溶液使反應停止且接著 稀釋至1:100待用。接著將反應混合物之等分試樣轉移至 Whatman P81陽離子交換過濾器中且用上述溶液沖洗。藉 由液體閃爍光譜測定法測定併入之33P放射性。 磷酸化之GS-1肽具有以下序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, 137806,doc • 44 - 200936588 J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241)。 本發明化合物之GSK3p抑制活性以ICso表示，且作為說 明’表1中之化合物之ICm範圍介於〇.1奈莫耳濃度至3微莫 耳濃度之間。 舉例而言，關於方案4 ’表1之1號化合物展示0.073 μΜ 之IC5G，表1之8號化合物展示0.109 μΜ之IC5〇，表1之22號 化合物展示0.047 μΜ之1C5〇 ’表1之26號化合物展示0.012 μΜ之 IC5〇。 ❹ 調配物實例 (1) 錠劑 藉由一般方法混合下列成份且藉由使用習知裝置來塵 縮。 實例1之化合物 30 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米澱粉 100 mg 乳糖 200 mg 硬脂酸鎂 4 mg (2) 軟膠囊 . 藉由一般方法混合下列成份且填充於軟膠囊中。 實例1之化合物 30 mg 橄欖油 300 mg 卵磷脂 20 mg (1)非經腸製劑 藉由一般方法混合下列成份以製備容納於1 1!^安訊中之 137806.doc 45- 200936588 注射劑。 實例1之化合物 3 mg 氣化納 4 mg 注射用蒸餾水 1 mL 工業適用性 本發明之化合物具有GSK3P抑制活性且適用作用於預防 性及/或治療性治療由異常GSK3P活性所引起之疾病且更特 定而言神經退化性疾病之藥劑的活性成份。 ❿ 137806.doc 46-

Claims (1)

  1. 200936588 七、申請專利範圍：
    一種式（I)所表示 其水合物： 之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或 R1
    ❹ （I) 其中： Y表示兩個氫原子、—個硫原子、—個氧原子或一個心 烧基及一個氫原子； Z表不一鍵，氧原子，經一個氫原子或Ci_3烷基取代之氮 - 原子，硫原子，視情況經一或兩個選自烷基、羥 基、C,·6烷氧基、Cw全鹵化烷基或胺基之基團取代之亞 甲基； R1表示2、3或4-»比啶環或2、4或5-嘧啶環，該環視情況 經Ci-6烧基、C!-6烧氧基或面素原子取代； R2表示氫原子、Ci-6烧基或鹵素原子； R3表示4-15員雜環基團，此基團視情況經1至4個選自c, £ 烷基、鹵素原子、Ci-2全鹵化烷基、C!_6鹵化烷基、經 基、Ci-6 烷氧基、c(o)o(cN6 烷基）、c(o)o(芳基）、Cl 6 鹵化烷氧基、硝基、氰基、胺基、Cw單烷基胺基、c2 |2 二烷基胺基、S-(Ci-6烷基）、4-15員雜環基團、芳基、〇_ 137806.doc 200936588 芳基或s-芳基之取代基取代，上述基團視情況經…個 選自c,_6院基、自素原子、（c, 6)烧氧基⑷㈣力之取代基 取代； ^ R4表示氫原子、Cl.6统基、节基、苯乙基、节氧基幾 基、C,·4烧氧基幾基、苯基、萘基、5,6,7,8_四氫萘基、 苯崎酿基、苯甲酿基、4_15員雜環基團，上述基團視情 況經1至4個選自齒素原子、羥基、Gy烷氧基、Ci2全齒 化烷基、Cl_6烧基、苯基、卣素原子、Cw幽化院基、確 基、氰基、胺基、Cw單烷基胺基或C21G二烷基胺基之 取代基取代； R5表示氫原子或Ck院基；及 η表示0至3。 2.如請求項1之嘧啶酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其中 Υ表示氧原子； Ζ表示一鍵； ❷ R1表示未經取代之4-*比咬環或未經取代之4_哺咬環； R2表示氫原子； R3表示喑啶基、吡啶基、二氫苯并呋喃基、四氫異喹啉 基、健嗪基、二虱本并二氧雜環己煉基（benzodioxine)或 苯并二氧雜環己烯基，其中上述基團視情況經1至4個選 自Ci-6烷基、鹵素原子、Cl_6烷氧基、胺基、¢:(0)0((^-6 烷基）之取代基取代； 尺4表示氫原子、0：1-6烧基、<31_4烧氧基（31(；〇乂7)幾基、节 137806.doc 200936588 基； R5表示氨原子； η表示0。 如請求項I之㈣剩衍生物或其鹽或其溶劑合物或其水 合物，其係選自由下列組成之群： · (+/-)-9-[([1，5] 鳴咬 _2· 幾基 ） 胺基]_4_側 氧基 （〇χ〇)_2-嘧咬-4-基-5,6,8,9·四氫-4H-l，4a，7-三氮雜_苯并環 庚烯-7-曱酸乙酯
    • (4M-側氧基_9_[(吼咬_2_羰基）胺基]冬啦啶冬 基_5,6,8,9-四氫-4H_Ma，7_三氮雜苯并環庚稀小 甲酸乙S旨 ~朴[(2’2·二甲基·2,3·二氫·笨并咳喃·7_幾基)-胺 基 Η·侧氧基-2Κ4备5,6,8,9 四氮 _4Hi，4a，7· 三氣雜-笨并環庚烯_7·甲酸乙_ 參
    (+/-)-吡啶-2-甲酸（4_側氧 4,5,6’7,8,9-六氫“，4a，7-三気雜 醯胺 基-2-嘧啶·4·基_ 、笨并環庚烯-9-基）_ (+/-)_2,6-二甲氧基-N-(7-甲 基-4,5,6,7,8,9-六氫-1，4&，7-基）-菸鹼醯胺 基側氧基-2-嘧啶_4_ 三気雜-苯并環庚烯_9_ 叫軋基_2-嘧啶·4·基 4,5,6,7,8,9-六氫 _i，4a，7-三氮雜 _ 醯胺 米并環庚稀〜- • (+/-)_4-甲氧基-吡啶-；2-甲酸（7、 甲基-4-側氧基_2•嘧 137806.doc 200936588 啶-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫-1，43,7-三氮雜-苯并環庚 稀' -9 -基）-酿胺 • (+/-)-9-[(2,3-二氫-笨并呋喃-7-羰基）-胺基]-4-侧氡 基_2-吡啶-4-基-5,6,8,9-四氫-411-1，4&，7-三氮雜-苯 并環庚烯-7-甲酸乙酯 • (+/-)_9-[(2_第三丁氧羰基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_羰 基）-胺基]·4-側氧基-2-吡啶_4-基-5,6,8,9_四氫-4H-
    l，4a，7-三氮雜·苯并環庚烯_7·甲酸乙酯 (+/-)_9_[(4-甲氧基比啶-2-羰基）-胺基]-4-側氧基-2-0比咬-4-基e。Λ ，6,8,9-四氫-4H-l，4a，7-三氮雜-苯并環 庚烯-7-甲酸乙g旨 ()， 氣-苯并呋喃·7_曱酸（4_側氧基_2-嘧啶- 土 ，，，7’8,9-六氫qjaj·三氮雜_苯并環庚烯_9_ 基）-醯胺 -尸-一甲氧基-噠嗪 T側氧基-2-1 VC-4-基-4,5,6,7,8 9 备 1 j 7 _ …、氫’ ’三氮雜苯并環庚烯冬 基）_醯胺 (+/_)-2,3-二氣-笨 。一 η *夫喃甲酸(7_曱基-4-側氧基- 2-喊咬-4-基-4 5 6 *7。。> 备 >5’6’7’8’94H，4 7_=氮 共環 庚稀-9-基），胺 —氮雜·本并哀 (+/-)-2-曱氧基· 4 乳基-2·嘧啶-4_基-4,5’6,7,8,、氫、l4a，7 三氡雜 菸鹼醯胺 求并環庚烯-9-基）- (+/-)-2-曱氣基*(7_甲基 J氧基-2 -喷咬_4-基- 137806.doc -4- —苯并環庚烯-9_基） 気雜 4’S，6’7’8,9-六氩十4a，7' 柊驗酸胺 )3,6-一甲氧基噠嗪_4甲 2,啶-4-基_4,5,6 7 8 9六 甲基·4·側氧基· 庚稀'9-基）_酿胺’ ’，’、~Ma’7-三氮雜_笨并環 (/-)-5-溴_2，夂二氫-苯并呋嗝_ 嘧啶+基_4,5,6,7 8 9 ,甲酸⑷側氧基I 庚烯-9-基）-醯胺 一氮雜_苯并環 (+/-)-5-溴 _2,3--氦从故 0土 签《 —氫·本并呋嗝-7-甲酸ί7田# 氧基-2-嘧啶式 （_甲基-4-侧 暴-4,5,6,7,8,9-六急 求并環庚稀-9-基）_酿胺 —’ a，7-三氣雜_ (+/_)-6_ 氟 _4H_ 笨并 D，3]二氧 甲酸（4_侧氧基 己歸（ch〇xlne)-8- l，4a 7 =务 M — 基·4,5,6,7,8,9-六氫- ，-二氮雜-本并環庚烯_9- (仏)1胺基-7-氣_2,3_二氣^酿胺 本并[1，4]二氧雜環己 烯-5-甲酸（4_側氧基_2_嘧啶’ 〗’4a，7-三氮雜苯并環庚烯_9•基)·酿胺’ ’8’9’、虱 (+/-)-4-側氧基_2_吼咬_4_基 四鱼·里啥 啉幾基）-胺基>5,6,8,9-四氧一 ” 苯并環庚烯-7-曱酸乙輯 ’ a，7-三氣雜- (+/-)-8-胺基-7-氯-2,3-二氫 1 并 r ^ w 名并二氧雜環己 烯-5· f酸（7_ f基_4_铡 ^吞-2-变嘴_4_某_ 4’5,6,7,8,9_六氫_】，43,7-三氛 嘴4基 醯胺 本并環庚烯-9·基)- 200936588 ·6·氟屢苯并氧雜環㈣ 基:㈣I…-基⑽h氣二:7 二氮雜苯并環庚烯-9-基）-醯胺 • (+/-)-9·[([1,5]喑啶-2-羰基A ^ ^ 土 J胺基]_4-侧氧基-2-吡 啶-4-基-5,6,8,9-四氫 4 ，，7 —亂雜··笨舁援东 烯-7-甲酸乙酯 本井％庚 • (+/)-5_氣_2,3-二氮_苯并11夬咕7田^6!/_ 不开夫喃·7_甲酸（4 e ❷ ㈣-4-基_4,5,6,7,8,9_六氣乳基1 庚稀+基）-醯胺 笨并環 • (+/-)-6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己 备《 τ吸（4-伽 氧基-2-吡啶 _4_基4,5,6,7,8,9_六氫_1，化，7_ 笨并環庚烯-9-基）-醯胺 ，一氮雜- (+/-)-5-氣·2,3-二氫-苯并呋喃_7_甲酸（7_ 孔基-2-嘧啶-4-基·4,5,6,7,8,9-六氫· ；!，4a,7_ = 笨并環庚烯-9-基）-醯胺 雜~ (/)-2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并β夫喃甲 τ歟（4-側氣 暴-2-吡啶_4_基 并環庚烯-9-基）-醯胺 ^ • (+/_)'6_氟-4Η-苯并[1，3]二氧雜環己烯_8_甲酸（7· 基側氧基-2-吡啶-4-基 _4,5,6,7,89--~ftl 二备狀 ，'、鼠-1，耗，7~ 〜氮雜·苯并環庚烯-9-基）•醯胺 • (+Λ)<-甲氧基-N_(4-側氧基_2_吡 4’S，6,7,8,9-六氫-Ma，7-三氮雜-笨并環庚烯9· 菸鹼醯胺 土 137806.doc -6- (仏)”氣基-N-(7- f基冬側氧基_2_终4基_ 4’5’6’7,8,9_六氫_l’4a，7·三氮雜·笨并環庚稀冬基）_ 於驗酿胺 (+八)-1(7_異丙基-4-側氧基嘧啶·4基_ 4’5’6,7,8,9-六氫-l，4a’7_三氮雜_笨并環庚稀冬基）· 2-甲氧基-菸鹼醯胺 (+/-)-N-(7-環丙基f基_4_側氧基_2_嘧啶_4_基_ 4’5,6,7,8,9-六氫-l’4a，7-三氮雜_苯并環庚烯_9基)_ 2·曱氧基-菸鹼醯胺 (+/-)- ”比淀-2-曱酸（4-側氧基_2•吡啶_4_基_ 4’5’6,7,8,9-六氫-1，4&，7-三氮雜_笨并環庚烯_9_基）_ 醯胺 ()N-(7·节基冬侧氧基_2·嘧啶_4_基_4,5,6,7,8,9- 八氣-l’4a，7-三氮雜-笨并環庚烯-…基分^甲氧基_菸 驗酿胺 ()2,2-—甲基-2,3-二氫-苯并咳喃_7_甲酸（7-苄 土 4 側氧基 _2_0 比啶 _4_ 基·4,5,6,7,8,9_六氫_1，4&，7_ 二氣雜-笨并環庚烯_9_基）_醯胺 (+/-)-6-氟-4H-苯并[1，3]二氧雜環己烯_8•曱酸（7-異 丙基_4'側氡基-2-吡啶-4-基_4,5,6,7,8,9-六氫-1，4a’7-三氮雜_苯并環庚烯·9_基）醯胺 苯并π，3]二氧雜環己烯·8_曱酸（7_苄 基 侧氧基-2-°比咬-4-基-4,5,6,7,8,9-六氫- l，4a，7-三氮雜-笨并環庚烯_9_基）_醯胺 200936588 • (+/-)·2,6-二甲氧基_Ν·(4·側氧基_2_ n比啶_4·基· 4,5,6,7’8,9-六氫-Ma，7·三氛雜-笨并環庚烯冬二_ 终驗酿胺 • (+/-)-2,6-二曱氧基_N_(4_側氧基嘧啶_4_基_ 4,5,6,7,8,9-六氫-Ma，7_三氣雜.笨并環庚稀I 菸鹼醯胺。
    種式（III)、（VI)及（VII)所表示之喊咬_衍生物，其中 R1 參
    (川） …⑼） (V,,) R1、R2及R4如請求項丨之式⑴化合物所定義。 5. -種藥劑’其包含一種選自由如請求項⑴中任一項 式（I)所表示之㈣酮衍生物或其鹽或其溶劑合物或其; 合物組成之群的物質作為活性成份。 6. -種GSK3P抑制劑，其係選自由如請求们之式⑴所^ 不之嘴口定㈣生物或其鹽或其溶劑合物或其水合物組月 之群。 7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其用於預防性_ 療性治療異常GSK3P活性所引起之疾病。 8. :請求们至3中任一項之化合物，其用於預防性及/或治 療性治療神經退化性疾病。 9·如4求項8之化合物’其中該神經退化性疾病係選自由 137806.doc 200936588 阿茲海默氏症（Alzheimeh disease)、帕金森氏症（paridns〇n,s dlsease)、1白病變（tau〇pathies)、血管型癡呆；急性中 風、創傷性損傷；腦血管意外、腦創傷、脊髓創傷；周 邊神經病；視網膜病或青光眼組成之群。 .1〇.如請求項1至3中任一項之化合物，其用於預防性及/或治 療性治療非胰島素依賴型糖尿病；肥胖症；躁鬱症；精 神分裂症；充頭症；癌症；實質性腎病或肌肉萎縮。 11·如凊求項10之化合物，其中癌症為乳癌非小細胞肺 癌、甲狀腺癌、T或B細胞白血病或病毒誘發之腫瘤。 12·如請求項中任—項之化合物其用於預防性及/或治 療性治療瘧疾。 13. 如°月求項1至3中任一項之化合物’其用於預防性及/或治 療性治療骨疾病。 14. 如明求項1至3中任一項之化合物，其用於預防性及/或治 療性/α療尋常型天疮瘡（pemphigus π丨。 ❹I5.如明求項1至3中任一項之化合物，其用於預防性及/或治 療性治療癌症化學療法所誘發之嗜中性白血球減少症。 16. 如明求項1至3中任一項之化合物，其用於治療性治療特 徵在於認知及記憶缺失之疾病。 17. —種以如請求項4之中間物合成如請求項丨至]中任一項 之通式（I)之化合物的方法。 137806.doc 200936588 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R1
    (I) 137806.doc -4-
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2085400A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2085399A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090578A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted arylamide diazepinopyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases caused by abnormal activity of GSK3-beta
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
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WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
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RS62132B1 (sr) * 2016-02-15 2021-08-31 Sanofi Sa Derivati 6,7-dihidro-5h-benzo[7]anulena kao modulatori estrogenih receptora

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG13192A (en) 1976-02-10 1982-12-31 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiole-1,2 leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
WO1997016430A1 (en) 1995-11-01 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
EP1383771A1 (en) 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
NZ531244A (en) 2001-09-21 2006-06-30 Sanofi Aventis Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-A]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo [1,2-A]pyrimidin-5(1H)one derivatives for neurodegenerative disorders
EP1557417B1 (en) * 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
EP1790649A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives
EP2085400A1 (en) 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
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