BRPI0813912B1 - composição para pacientes de demência prodromal - Google Patents
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Description
COMPOSIÇÃO PARA PACIENTES DE DEMÊNCIA PRODROMAL
Campo da invenção
A invenção refere-se ao uso de uma fração que compreende ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa e uma fração que compreende nucleotídeos ou seus equivalentes e um doador de metila na fabricação de um produto que é usado no tratamento de pacientes neurológicos prodromais, em particular pacientes de demência prodromais.
Fundamentos
Muitas pessoas na sociedade ocidental sofrem de doenças neurológicas como demências não AD, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson (PD) ou doença de Huntington (HD) . Estes males são presentemente diagnosticados por um clínico por interpretação cuidadosa de uma faixa de sintomas, como definido no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4a. edição, 2000)- DSM-IV-TR) ou em McKhann, et al, Report of the NINCDS-ARDA-workgroup, Neurology 1984, 34, 939-944.
Diferenças nítidas são observadas entre pessoas que sofrem de tipos específicos de prejuízo da memória. Por exemplo, pessoas que sofrem de mal de Alzheimer sofrem de neurodegeneração, que pode ser causada por acúmulo de placas amilóides ou por emaranhados neurofibrilares ou perda sináptica ou atrofia em regiões selecionadas no cérebro ou hipertrofia de ventrículos cerebrais ou misturas destes fenômenos. Pacientes que sofrem de demência vascular sofrem de uma função de memória diminuída que foi causada por um fluxo sanguíneo cerebral prejudicado e a isquemia e eventos de reperfusão. Pacientes que sofrem de demência com corpos de Lewy ou demências secundárias novamente têm uma patologia que difere daquela de pacientes que experimentam as demências acima mencionadas, em termos da causa, a natureza do dano ao cérebro e os sintomas globais, não obstante eles todos demonstrem prejuízo da memória.
No diagnóstico para uma demência, clínicos tipicamente
Petição 870180048999, de 08/06/2018, pág. 16/55 analisam, além da função da memória, pelo menos outros domínios cognitivos, como habilidade para executar funções motoras, falar ou reconhecer objetos, habilidade para funcionar socialmente e praticar as atividades que são consideradas serem normais na vida diária.
No início do envelhecimento, em particular em idade avançada e tipicamente acima de 60 anos de idade, sintomas brandos de anormalidades em função cerebral ou comportamento algumas vezes se desenvolvem. O padrão difuso de tais sintomas pode resultar no diagnóstico por um clínico, com base em teste objetivos mais ou menos aceitos que tal pessoa sofre de um estado de doença específico. Por exemplo, pessoas que não satisfazem a certos critérios em testes de memória ou cognição, mas tipicamente executam atividades normais em sua vida diária e não sofrem de quaisquer outras patologias , podem ser diagnosticadas como pessoas sofrendo de transtorno cognitivo leve (MCI). Quando a diminuição ocorre em uma forma mais sistemática e acredita-se ocorrer devido a envelhecimento, o diagnóstico prejuízo associado ao envelhecimento (AAMI) pode ser feito. Algumas pessoas consideram MCI ou AAMI como fase pródroma, isto é uma fase anterior mas em direção à doença, de mal de Alzheimer. Entretanto, apenas menos que 25% e na maioria dos casos menos que 20% deste grupo de pessoas eventualmente desenvolverá demências. Parte do grupo de tais pessoas com MCI se recuperará e outra parte pode permanecer paciente de MCI.
Neste aspecto, alega-se que no contexto deste pedido, uma pessoa de idade avançada é uma pessoa da idade de 50 ou mais, em particular da idade de 55 ou mais, mais em particular da idade de 60 ou mais, mais em particular da idade de 65 ou mais. Esta definição bastante ampla considera o fato que a idade média varia entre populações diferentes, em continentes diferentes, etc. Países mais desenvolvidos aceitaram a idade cronológica de 65 anos como uma definição de pessoa de idade avançada ou mais idosa (associada com a idade em que um indivíduo pode começar a receber benefícios de pensão), mas muitos conceitos ocidentais, não se adaptam bem a, por exemplo, situação na África. No momento, não há norma numérica padrão das Nações Unidas (ONU), mas a ONU concorda que o corte é 60+ anos para referir-se à população mais idosa no mundo ocidental. As definições africanas mais tradicionais de uma pessoa mais idosa ou “de idade mais avançada” correlaciona-se com as idades cronológicas de 50 a 65 anos, dependendo da configuração, a região e o país.
Os testes distintivos para diagnosticar pacientes prodromais não coincidem com testes convencionais para diagnosticar demência ou distúrbios como demência, entende-se que alguns destes testes convencionais podem ainda suportar o diagnóstico de um paciente prodromal para um distúrbio ou doença neurológico. Por exemplo, pacientes de AD prodromais podem pontuar satisfatoriamente em um teste de memória, e portanto não necessariamente serão pacientes de MCI, considerando que eles podem pontuar positivamente nas presentes ferramentas de diagnóstico para serem pródromos. Então é feito o diagnóstico paciente com demência prodromal. Tal grupo não MCI cumprindo os requisitos do diagnóstico de um paciente com demência prodromal” não foi endereçado por Hansson et al. publicado em http://neurology.thelancet.com, 6 de Fevereiro de 2006. O grupo não MCI demonstrando a mesma pontuação nos testes propostos não foi investigado.
Diagnosticar um paciente como um assim chamado paciente de AAMI ou MCI resultará de modo relativamente frequente em falsas preocupações de que o paciente automaticamente se tomará um paciente de demência. Diagnóstico positivo falso também conduz a custos relativamente elevados para a sociedade devido a medidas desnecessárias que são tomadas para ajudar estes pacientes. Portanto uma necessidade existe para desenvolver melhores ferramentas de diagnóstico para identificar os vários tipos de doenças ou distúrbios do cérebro que podem ocorrer em uma pessoa durante envelhecimento e para identificar a prognose, que pertence a uma fase préclínica específica. Também uma necessidade existe para ajudar o único grupo de pacientes prodromais de demência, para diminuir a probabilidade que eles desenvolverão uma forma de demência senil.
WO 2007/008586 descreve um método para reduzir o nível de peptídeo beta amilóide em um indivíduo compreendendo administrar uma fonte de ácido docosa-hexaenóico e ácido docosa-pentaenóico ω-6. WO 2006/031683 descreve o uso de uma uridina, preferivelmente em combinação com colina para melhorar uma função cognitiva ou neurológica. WO 2006/127620 descreve uma composição compreendendo DHA e UMP para o tratamento de um indivíduo com um distúrbio de memória, problemas de aprendizagem, ou um distúrbio neurológico, tal como um paciente de Alzheimer. Wurtman et al., Brain Research 2006, 1088(1), 83-92 descrevem uma combinação de colina, UMP e DHA sendo apta a aumentar a quantidade de proteínas sinápticas e fosfolipídios em cérebros de gerbos e sendo potencialmente útil em tratar mal de Alzheimer. WO 03/041701 descreve uma composição compreendendo DHA, EPA, colina, metionina, vitamina B6, ácido fólico, zinco, magnésio e UMP como alternativa para nucleobases para o tratamento de mal de Parkinson, epilepsia, esquizofrenia, paranóia, depressão, distúrbios de sono, psicoses, demência, ADHA, função da memória prejudicada, síndrome de fadiga crônica e distúrbios motores.
Entretanto, em nenhuma parte na técnica encontra-se uma sugestão para uso destas frações para o tratamento de pacientes de demência pródroma, que têm lesões específicas no sistema neurológico, por exemplo no cérebro ou patologias bioquímicas específicas de experiência.
Sumário da Invenção
A invenção é baseada em uma distinção precoce de distúrbios que, na ausência de tratamento efetivo, têm uma elevada probabilidade para se desenvolverem em distúrbios neurológicos tais como demência, em particular mal de Alzheimer (AD), entre distúrbios tais como transtorno cognitivo brando (MCI) que não necessariamente basicamente conduz a demência. Verificou-se que tais pacientes prodromais de distúrbio neurológicos beneficiam-se da administração de um produto contendo ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa, nucleotídeos e doadores de metila. Tal administração diminui o desenvolvimento de problemas mais severos que são associados com mal funcionamento do cérebro, tal como problemas de memória e cognição, tremor, diminuição de intensidade em sentimentos e sensações, e podem diminuir ou retardar a incidência de demências. Descrição da Invenção
A invenção pertence a uma composição compreendendo (a) um ou mais ácidos graxos ω-3, (b) uridina ou citidina ou seus equivalentes, e (c) um doador de metila, para uso na prevenção ou retardo do começo de demência em uma pessoa tendo características de um paciente com demência prodromal.
Para os fins da invenção, pessoas que sofrem de demência senil são definidas como sofrendo de uma ou mais demências. Demência senil ou demência é considerada como compreendendo mal de Alzheimer (AD) . Portanto, a invenção também pertence a uma composição compreendendo (a) um ou mais ácidos graxos ω-3, (b) uridina ou citidina ou seus equivalentes, e (c) a doador de metila, para uso na prevenção ou retardo do começo de Alzheimer em uma pessoa tendo características de um paciente prodromal de Alzheimer.
Todavia, a invenção é independentemente direcionada a pacientes com pródomo de demência e/ou pacientes prodromais de
Alzheimer. Um paciente com pródomo de demência é uma pessoa que não sofre de uma demência senil como definido acima, mas tem uma probabilidade aumentada para desenvolver demência senil. Do mesmo modo um paciente prodromal de Alzheimer é uma pessoa que não sofre de AD, mas tem uma probabilidade aumentada para desenvolver AD. As ferramentas de diagnóstico que são usadas para classificar os pacientes como pacientes prodromais são descritas abaixo e incluem um diagnóstico preciso de lesões cerebrais e problemas bioquímicos e configuração cuidadosa de critérios.
Pacientes prodromais de acordo com a invenção são definidos como sendo pessoas que pontuam positivamente em pelo menos um, preferivelmente pelo menos dois, mais preferivelmente pelo menos três dos seguintes critérios:
- um nível de mais do que 350 ng de Total-tau por litro de fluido cerebroespinhal (CSF);
- uma relação em peso de abeta-42/Fosfo-tau- 181 de menos do que 6,5 em CSF;
- presença de atrofia de lobo temporal mediano (MTL), existência de perda de volume de hipocampo, córtex entorrinal, ou amídala evidenciado em formação de imagem por Ressonância Magnética (MRI) com quer classificações qualitativas usando um escore visual (com referência à população bem caracterizada com normas de idade) ou volumetria quantitativa de regiões de interesse (com referência à população bem caracterizada com normas de idade)
- presença de atrofia de lobo fronto-temporal (FTL) evidenciada em MRI com classificações qualitativas ou volumetria quantitativa;
- um nível de mais do que 25 pg de F2-z5O-prostano (F2-IsoP, isoprostano 8,12-zso- iPF2alfa-VI) por mL CSF.
Outras explicações da significância de concentrações de T-tau,
P-taul81, Abeta42 e F2-Isoprostano em CSF para desenvolvimento futuro de mal de Alzheimer podem ser encontradas em: Hansson O, Zetterberg H,
Buchhave P, Londos E, Blennow K, Minthon L (2006) Association between
CSF biomarkers and Incipient Alzheimer' disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet Neurol 5:228-234; e em Pratico D, Clark CM, Liun F, Lee VYM, Trojanowski JQ (2002) Increase in brain oxidative stress in mild cognitive impaimmet: a possible predictor de Alzheimer disease. Arch Neurol 59:972-976.
Em uma forma de realização preferida, a identificação de pacientes prodromais de acordo com a invenção compreende pelo menos os dois primeiros critérios (total tau e razão abeta-42/P-tau- 181). Mais preferivelmente, um dos três outros critérios (atrofia de MTL, atrofia de FTL, F2- IsoP) é também aplicado.
Em adição a ou ao invés de um ou mais dos critérios acima, o seguinte pode ser vantajosamente usado:
- metabolismo de glicose reduzido em áreas parietais temporais bilaterais do cérebro, como é detectável por Tomografia por Emissão de Pósitron (PET);
- metabolismo de glicose reduzido no córtex cingulado posterior, como é detectável por PET;
- fluxo sanguíneo prejudicado no cérebro como medido aplicando tomografia computadorizada de emissão de fóton simples (SPECT), por exemplo aplicando o radioisótopo 99mTc-HMPAO);
- metabolismo de glicose prejudicado no cérebro como medido aplicando SPECT;
- anormalidades na histologia dos lobos temporais mediais ou inferiores como pode ser determinado por MPJ ou na taxa de utilização de glicose;
- anormalidades em histologia ou utilização de glicose no córtex parietal temporal ou córtex cingulado posterior.
Anormalidades na condição do cérebro ou partes deste podem ser estabelecidas quer tomando a condição da própria pessoa sob circunstâncias saudáveis como uma referência, ou, quando isso não é disponível, tomando a condição média de um grupo representativo (assim com correspondência para, por exemplo, idade) como uma referência. O último ocorrerá mais frequentemente. Por comparação da condição do paciente com a situação de referência e a situação média quando a condição patológica teria sido desenvolvida para sua extensão completa, o clínico é capaz de reconhecer uma fase pródroma. Em particular uma situação intermediária onde o paciente demonstra uma variação de x% do valor de um indivíduo saudável na direção das condições patológicas é para os fins desta invenção considerada para ser um paciente prodromal. O valor de x para a determinação de fluxo sanguíneo e metabolismo de glicose é 20% quando determinado sob condições padronizadas em termos de alimentação e exercício.
Deve ser notado que a pontuação desses pacientes prodromais em testes relacionando-se à presença de diminuição da memória episódica ou outros testes adequados para o julgamento da presença da doença neurológica, não atendem os critérios para diagnosticar uma doença neurológica severa como mal de Alzheimer, mal de Parkinson ou doença de Huntington. LC-PUFA
O LCP a ser usado preferivelmente compreende pelo menos um LCP selecionado dentre ácido docosa-hexaenóico (22:6 ω-3; DHA), ácido docosa-pentaenóico (22:5 ω-3; DP A) e ácido eicosa-pentaenóico (20:5 ω-3; EPA). Preferivelmente a presente composição contém pelo menos DHA, preferivelmente DHA e EPA. Mais preferivelmente a composição contém DHA e pelo menos um precursor de DHA selecionados de EPA e DP A, mais preferivelmente a presente composição compreende DHA, DPA e EPA. Os inventores reconheceram que apenas parte do DHA incorporado no cérebro é de DHA ingerido oralmente. Uma parte importante do DHA incorporado no cérebro é derivada de conversão de DPA a DHA no cérebro. Em outro aspecto a presente composição preferivelmente contém uma quantidade significante de EPA. EPA é convertido a DPA (ω-3), aumentando conversão subsequente de DPA (ω-3) para DHA no cérebro. Consequentemente, a presente composição preferivelmente também contém uma quantidade significante de EPA, para ainda estimular formação de DHA in-vivo.
O LCP é preferivelmente provido como triglicerídeos, diglicerídeos, monoglicerídeos, ácidos graxos livres ou seus sais ou ésteres, fosfolipídios, lisofosfolipídios, glicerol éteres, lipoproteínas, ceramidas, glicolipídios ou combinações dos mesmos. Preferivelmente, a presente composição compreende pelo menos DHA em forma de triglicerídeo.
O presente método preferivelmente compreende a administração de 400-5000 mg (DHA+EPA) por dia, mais preferivelmente 500-3000 mg por dia, mais preferivelmente 1000- 2500 mg por dia. A proporção de (DHA+EPA) dos ácidos graxos totais é preferivelmente 5-50 % em peso, mais preferivelmente 10-45 % em peso, mais preferivelmente 15-40 % em peso. O presente método preferivelmente compreende a administração de DHA, preferivelmente em uma quantidade de 300-4000 mg por dia, mais preferivelmente 500-2500 mg por dia.
Uma quantidade por dia como descrito aqui significa quantidade em uma unidade de dosagem diária provida pela composição da invenção. Tal unidade de dosagem diária pode ser uma dosagem simples, mas pode também ser dividida sobre duas ou três, ou mesmo mais porções diárias. Se a composição, como de acordo a uma forma de realização preferida, é destinada para administração como uma unidade simples, as quantidades por dia, como descrito aqui, são preferivelmente as quantidades presentes na (preferivelmente acondicionada) unidade de composição.
A presente composição preferivelmente compreende 1-40 % em peso DHA com base em ácidos graxos totais, preferivelmente 3-36 % em peso DHA com base em ácidos graxos totais, mais preferivelmente 10-30 % em peso DHA com base em ácidos graxos totais. A presente composição preferivelmente compreende 0,5-20 % em peso EPA com base em ácidos graxos totais, preferivelmente 2-10 % em peso EPA com base em ácidos graxos totais, mais preferivelmente 5-10% em peso EPA com base em ácidos graxos totais. A razão dos pesos de DHA para a soma de EPA e DPA (ω-3) é preferivelmente maior que 1,0, mais preferivelmente 1,2-10, mais preferivelmente 2-8. As razões acima mencionadas e quantidades consideram e otimizam vários aspectos, incluindo sabor (níveis de LCP muito elevados reduzem sabor, resultando em uma complacência reduzida), equilíbrio entre DHA e precursores deste para assegurar efetividade ótima em relação à dosagem máxima e possibilidade de produzir formulações tais como forma líquida, barra ou cápsula.
A presente composição preferivelmente contém uma quantidade de ácido araquidônico muito baixa (AA; 20:4 ω-6). Acredita-se que ácido araquidônico neutraliza os efeitos da presente composição. Os presentes indivíduos normalmente ingerem AA suficiente (precursores de), e uma dosagem diária de excesso pode estimular respostas inflamatórias, inibindo atividades diárias. Preferivelmente a relação em peso DHA/AA na presente composição é pelo menos 5, preferivelmente pelo menos 10, mais preferivelmente pelo menos 15, até por exemplo 100. Preferivelmente, a relação em peso EPA/AA é pelo menos 2. O presente método preferivelmente compreende a administração de uma composição compreendendo menos que 5 % em peso de ácido araquidônico com base em ácidos graxos totais, mais preferivelmente abaixo de 2,5 % em peso. A relação de ácidos graxos ω-6/ω-3 no presente produto é vantajosamente abaixo de 0,5, preferivelmente abaixo de 0,2, por exemplo para baixo a 0,05 ou a 0,1. As quantidades de ácidos graxos ω-3 e ω-6 aqui aplicam a soma de todos ácidos graxos ω-3 ou ω-6, respectivamente, tendo pelo menos duas ligações duplas e pelo menos 20 átomos de carbono. A relação de ácidos graxos ω-6/ω-3 (C 20 e maior) no presente produto é preferivelmente abaixo de 0,3, mais preferivelmente abaixo de 0,15, por exemplo para baixo de 0,03 ou a 0,06. Se os ácidos graxos Cl8 são incluídos, a relação em peso de ω-6/ω-3 preferida é 0,05-1, mais preferivelmente 0,1-0,6, mais preferivelmente 0,15-0,4.
A presente composição preferivelmente contém pelo menos um óleo selecionado de óleo de peixe, óleo de alga e lipídios de ovos. Preferivelmente a presente composição contém óleo de peixe compreendendo DHA, EPA e preferivelmente DPA.
Ácidos graxos saturados e monoinsaturados
A presente composição preferivelmente compreende ácidos graxos saturados e/ou monoinsaturados. A quantidade de ácidos graxos saturados é preferivelmente 6-60 % em peso com base em ácidos graxos totais, preferivelmente 12-40 % em peso, mais preferivelmente 20-40 % em peso com base em ácidos graxos totais. Em particular a quantidade de C 14:0 (ácido mirístico) + C 16:0 (ácido palmítico) é preferivelmente 5- 50 % em peso, preferivelmente 8-36, mais preferivelmente 15-30 % em peso % em peso com base em ácidos graxos totais. A quantidade total de ácidos graxos monoinsaturados, tais como ácido oléico e ácido palmitoléico, é preferivelmente entre 5 e 40 % em peso, mais preferivelmente entre 15 e 30 % em peso. A inclusão dos ácidos graxos saturados e/ou monoinsaturados provê uma fonte de energia, assistindo as atividades de indivíduos prodromais.
Fosfolipídios
Preferivelmente, a presente composição preferivelmente compreende fosfolipídios, preferivelmente 0,1-50 % em peso de fosfolipídios com base no peso total de lipídios, mais preferivelmente 0,5-20 % em peso, mais preferivelmente entre 1 e 5 % em peso com base em peso total de lipídios. A quantidade total de lipídios é preferivelmente entre 10 e 30 % em peso em matéria seca, e/ou entre 2 e 6 g de lipídio por 100 ml para uma composição de líquido. A inclusão de fosfolipídios beneficamente aumenta função de membrana, assim possibilitando um funcionamento melhorado das diferentes partes do cérebro que podem ser afetadas em indivíduos prodromais. Além disso, os fosfolipídios melhoram estabilidade do presente produto. Fosfolipídios ainda possibilitam a fabricação de produtos saborosos. Também, fosfolipídios são uma fonte para colina e previnem o declínio nos níveis de colina do plasma após exercício. Colina é necessária para a formação de acetilcolina, um neurotransmissor envolvido em aprendizagem e memória e na ativação de músculos. Essas vantagens já são realizadas em níveis de fosfolipídio relativamente baixos.
Nucleotídeos
Preferivelmente a presente composição compreende nucleosídeos e equivalentes dos mesmos. Equivalentes incluem nucleotídeos, nucleobases, nucleosídeos e formas fosforiladas e/ou aciladas. Todos tais equivalentes são capazes de aumentar níveis endógenos das formas ativas de nucleosídeos em corpo, tecidos tais como sangue, fígado e cérebro. Ingredientes úteis incluem extratos de material de planta, animal, bacteriano, de alga ou de levedura, bem como compostos sintéticos.
A presente composição preferivelmente compreende uridina e/ou um equivalente da mesma, preferivelmente pelo menos uma uridina ou um equivalente da mesma selecionada do grupo consistindo de uridina (isto é ribosil uracil), desoxiuridina (desoxiuribosil uracil), fosfatos de uridina (UMP, dUMP, UDP, UTP), nucleobase uracil e derivados de uridina acilada. Preferivelmente a presente composição compreende um fosfato de uridina selecionado dentre monofostato de uridina (UMP), difosfato de uridina (UDP e trifosfato de uridina (UTP). Mais preferivelmente a presente composição compreende UMP, como UMP é mais eficientemente absorvido pelo corpo. Consequentemente, a inclusão de UMP no presente produto possibilita uma elevada eficácia na menor dosagem e/ou a administração de um volume baixo ao indivíduo. Preferivelmente pelo menos 50 % em peso da uridina na presente composição é provida por UMP, mais preferivelmente pelo menos 75 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 95 % em peso. O presente método preferivelmente compreende a administração de uridina (a quantidade cumulativa de uridina, desoxiuridina, fosfatos de uridina, uracil e derivados de uridina acilada) em uma quantidade de 0,08-3 g por dia, preferivelmente 0,1 -2 g por dia, mais preferivelmente 0,2-1 g por dia.
O presente método preferivelmente compreende a administração de uma composição compreendendo uridina em uma quantidade de 0,08-3 g UMP por 100 ml de produto líquido, preferivelmente 0,1-2 g UMP por 100 ml de produto líquido, mais preferivelmente 0,2-1 g por 100 ml de produto líquido. Preferivelmente 1-37,5 mg de UMP por quilograma peso corporal são administrados por dia. As dosagens requeridas dos equivalentes em uma base de peso podem ser calculadas dentre uma dose para UMP tomando-se quantidades equimolares usando o peso molecular do equivalente e de UMP, o último sendo 324 Dalton. A quantidade de nucleotídeos ou nucleosídeos e derivados é preferivelmente 3-115 pmol, preferivelmente 5-35 pmol por kg peso corporal por dia, ou 0,25 a 9 mmol, preferivelmente 0,3-6, mais preferivelmente 0,45-2,8 mmol por dia. Derivados de uridina como UDP, que é prontamente formado de UMP dietético, parece ser importante para transporte de glicoproteínas e glicolipídios dentro da célula e sua disponibilidade no citosol e membrana plasmática.
Preferivelmente a relação em peso de uridina a citidina é maior que 1,0, mais preferivelmente pelo menor que 2,0, mais preferivelmente mais que 5,0. O termo uridina como usado aqui refere-se a uridina e/ou equivalentes desta como explicado acima. O termo citidina como usado aqui refere-se a citidina e/ou equivalente disto. Embora citidina seja um precursor de uridina, que passa a barreira cérebro sangue, é mais eficiente e efetivo incluir uridina na presente composição.
Em uma outra forma de realização preferida, a presente composição preferivelmente não contém elevadas quantidades de outros nucleotídeos. Consequentemente, preferivelmente a relação em peso de adenosina/uridina na presente composição está abaixo de 0,1, mais preferivelmente abaixo de 0,01, mais preferivelmente 0.
Preferivelmente a relação em peso de guanosina/uridina na presente composição está abaixo de 0,1, mais preferivelmente abaixo de 0,01, mais preferivelmente 0. Preferivelmente a relação em peso de inosina para uridina na presente composição é abaixo de 0,1, mais preferivelmente abaixo de 0,01, mais preferivelmente 0.
Combinação de uridina e LCP
Verificou-se que os equivalentes de nucleotídeo como definidos, e em particular as fontes de uridina como definidas são importantes para auxiliar e/ou aumentar o efeito das frações de lipídios como definido acima em atividades diárias. A presente combinação, particularmente de (i) uridina e (ii) DHA e/ou EPA é surpreendentemente efetiva. Em um nível bioquímico, este fato pode ser observado por uma melhoria de metabolismo de ceramida em membranas e em particular um aumento em glicolipídios às custas da presença de ceramidas simples.
Doadores de metila
Preferivelmente a presente composição contém doadores de metila. Doadores de metila são aqueles compostos de tipo alimentício que são capazes de prover um grupo metila, metileno ou formila quando administrados a um indivíduo humano in vivo. O doador de metila incluído na presente composição é preferivelmente selecionado de serina, metionina, colina, betaína, dimetilglicina e sarcosina e derivados disto. Os doadores de metila podem ser incluídos na fórmula como compostos puros como tal, como seus sais e como compostos, onde o doador de metila é covalentemente ligado a aminoácidos, e que têm um peso molecular menor que 600 Daltons.
Preferivelmente a presente composição contém colina e/ou fosfatidilcolina. O presente método preferivelmente compreende a administração de mais do que 50 mg colina por dia, preferivelmente 80-2000 mg colina por dia, mais preferivelmente 120-1000 mg colina por dia, mais preferivelmente 150-600 mg colina por dia. A presente composição preferivelmente compreende 50 mg a 3 gramas de colina por 100 ml da fórmula líquida, preferivelmente 200 mg - 1000 mg de colina/lOOml. A dose dos outros doadores de metila pode ser calculada tomando quantidades equimolares como definido para colina e corrigindo para o peso molecular daquele doador de metila.
O suprimento de colina com a dieta aumenta a colina do plasma e por meio disto previne a quebra da membrana. O uso dos doadores de metila selecionados aumentará o número de pacientes que respondem à terapia. Especialmente em idosos, em particular idosos frágeis, nota-se o benefício da inclusão dos doadores de metila selecionados.
Minerais e elementos de traço
A presente composição pode ainda ser melhorada incluindo um ou mais minerais. Preferivelmente a presente composição compreende pelo menos um mineral selecionado de zinco, magnésio, cobre, manganês e molibdênio. Preferivelmente a presente composição compreende manganês e molibdênio.
Manganês
A inclusão de manganês em uma dieta é importante para melhorar a função de membrana de células, em particular a função de membrana de células nervosas. Especialmente aquelas pessoas que são subnutridas ou têm um distúrbio hereditário ou metabólico envolvendo capacidade metabólica transmitida para produzir esfingomielina e/ou compostos relacionados como sulfatídeos e ceramidas glicosiladas, benefício de inclusão da fração mineral. A quantidade de manganês administrada por dia é preferivelmente maior do que 0,1 mg, mais preferivelmente 0,1-1 mg.
Preferivelmente o presente método compreende a administração de uma composição (líquida) compreendendo 0,05 a 2 mg de manganês por 100 ml, preferivelmente 0,1-1 mg de manganês por 100 ml.
Molibdênio
Molibdênio adicional é muito preferido de modo a permitir o funcionamento apropriado dos cofatores, que parecem importantes para criar uma composição apropriada das membranas, por exemplo seu teor de sulfatídeos, e em particular assegurar um funcionamento apropriado de células nervosas. Além disso, inclusão de uma qualidade apropriada de molibdênio retarda encolhimento de cérebro em parte do idoso durante envelhecimento. O presente método preferivelmente compreende a administração de uma composição compreendendo 0,1 - 100 microgramas de molibdênio por 100 ml, preferivelmente 1-50 microgramas de molibdênio por 100 ml.
Zinco
Também é preferido incluir zinco adicional no produto que compreende os lipídios ou fração de nucleotídeo como descrito acima, a fim de estabilizar proteínas no cérebro e prevenir aglomeração disto, que poderia conceder atividades de vida diária. O presente método preferivelmente compreende a administração de uma composição compreendendo 0,05 mg 25 mg de zinco por 100 ml, preferivelmente 0,1-10 mg de zinco por 100 ml. Vitaminas
A composição pode vantajosamente conter vitaminas, tais como vitamina C, vitamina E e vitaminas B. Vantajosamente, vitamina B 12 e folato são incluídos porque baixos níveis de plasma BI2/folato são um fato de risco para o desenvolvimento de AD.
A presente composição preferivelmente compreende 50-1000 pg de ácido fólico, mais preferivelmente 150-750 pg, mais preferivelmente
200 - 500 pg de ácido fólico, por 100 g de produto líquido. O presente método preferivelmente compreende a administração 50-1000 pg de ácido fólico por dia, mais preferivelmente 150-750 pg, mais preferivelmente 200 - 500 pg de ácido fólico por dia. A presente composição preferivelmente compreende 0,515 pg de vitamina BI2, mais preferivelmente 1-10 pg, mais preferivelmente
1,5 - 5 pg de vitamina B 12, por 100 g produto líquido. O presente método preferivelmente compreende a administração 0,5-15 pg de vitamina B12 por dia, mais preferivelmente 1-10 pg, mais preferivelmente 1,5-5 pg de vitamina B 12 por dia.
Produto
A presente composição é preferivelmente um líquido pronto para uso, sólido, ou produto semi-líquido. Pode também estar em uma forma concentrada adequada para dissolver ou diluição ou adequada para o propósito de fortificar um segundo produto. A preparação pode ser uma bebida, uma emulsão, uma dispersão, uma pílula ou cápsula, uma barra, um pó, granulado ou não, um pudim, um tempero, um gel, um sorvete, uma sopa, um biscoito, um pirulito, doce, ou outra forma conhecida na técnica. A presente composição é preferivelmente administrada enteralmente, mais preferivelmente oralmente. Mais preferivelmente a presente composição é administrada através de um canudo. O produto é preferivelmente usado como suplemento, tendo um peso seco de uma unidade de dosagem diária preferivelmente entre 10 e 50, mais preferivelmente entre 15 e 35 g. Quando é um líquido pronto para uso, a quantidade de líquido diária é preferivelmente entre 75 e 200 ml por dia ou por unidade, mais preferivelmente entre 90 e 150 ml/dia.
Os indivíduos que podem beneficiar-se do método e composição da invenção (por exemplo pacientes pródomos de mal de
Alzheimer, pacientes de demência pródroma, e pessoas de idade avançada, em particular pessoas acima de 65 anos de idade) frequentemente experimentam problemas com a sua alimentação. Suas capacidades sensoriais e/ou controle de músculos podem ficar prejudicadas, bem como em alguns exemplo sua aspiração para aplicar hábitos de alimentação apropriados. A deglutição e/ou mastigação podem ser problemáticas. Consequentemente, a presente composição é preferivelmente provida na forma de uma bebida capaz de ser ingerida através de um canudo.
A composição para uso de acordo com a invenção preferivelmente tem uma baixa viscosidade, preferivelmente a viscosidade entre 1 e 2000 mPa.s medido em uma taxa de cisalhamento de 100 s'1 a 20°C . Mais preferivelmente, a presente composição é preferivelmente provida na forma de uma bebida capaz de ser ingerida através de um canudo que faz o produto ainda mais fácil de ingerir e melhora a aderência. Em uma forma de realização preferida a presente composição tem uma viscosidade de 1- 80 mPas em uma taxa de cisalhamento de 100 por s a 20°C, mais preferivelmente de 1-40 mPas em uma taxa de cisalhamento de 100 por s a 20°C. Para ser otimamente aceita pelo paciente, a presente composição preferivelmente tem uma osmolalidade de 300 a 800 m0sm/kg.
Adicionalmente muitos dos indivíduos (pacientes pródomos de mal de Alzheimer, pacientes prodromais de demência e pessoas de idade avançada, em particular pessoas acima de 65 anos de idade) experimentam uma perda geral no apetite e/ou tomam-se subnutridas. Consequentemente é vantajoso incluir dentro da presente composição outros nutrientes. Entretanto, a densidade de energia do produto é preferivelmente não muito mais elevada que interfere com hábitos de alimentação normais. Quando a forma líquida, o presente produto preferivelmente contém entre 0,2 e 3 kcal/ml, mais preferivelmente entre 0,5 e 2, entre 0,7 e 1,5 kcal/mL
Vantajosamente a presente composição contém carboidratos digestíveis. Os carboidratos digestíveis positivamente influenciam as habilidades operacionais do indivíduo, e têm um efeito vantajoso sobre e acima dos efeitos para a presente composição contendo LCP e/ou uridina. A presente composição preferivelmente contém entre 1 e 50 gramas de carboidratos digestíveis por 100 ml de um produto líquido, mais preferivelmente entre 5 e 30 gramas por 100 ml, mais preferivelmente 10-30 gramas de carboidratos/100 ml. A quantidade total de carboidratos digestíveis é preferivelmente entre 25 e 80 % em peso em matéria seca, preferivelmente 40 - 80 % em peso com base em matéria seca.
A presente composição pode ainda compreender proteína, preferivelmente 0,5 - 10 g proteína por 100 ml, mais preferivelmente 1-6 gramas de proteína por 100 ml, mais preferivelmente 2-6 gramas de proteína/100 ml. Preferivelmente a presente composição contém pelo menos 80 % em peso de proteína derivada do leite (por exemplo soro de leite e/ou caseína) com base em proteína total. Proteínas permitem a fabricação de produtos saborosos, especialmente para idosos frágeis.
De modo apropriado, o presente produto tem uma quantidade cumulativa de uridina e lipídios e doadores de metila (colina) de pelo menos 20, preferivelmente 40-90, mais preferivelmente 45-80 % em peso da massa seca total do produto. Tais produtos são especialmente úteis como tal produto não incomodam os padrões de alimentação críticos do indivíduo. Adicionalmente estes produtos podem também permitir para fortificação conveniente de segundos pratos ou segundas refeições. Formas adequadas de tais produtos são pós e um gel.
Pessoas sofrendo de neuropatias ou problemas neurológicos frequentemente experimentam problemas com alimentação. Suas capacidades sensoriais e/ou controle de músculos se tomaram comprometidas, bem como em alguns exemplos sua aspiração para aplicar hábitos de alimentação apropriados. Parte desses pacientes podem experimentar uma perda geral no apetite e uma parte relativamente grande general deste grupo de paciente toma-se subnutrida. Preferivelmente o produto para pessoas subnutridas tem uma densidade de energia de 1,6-4.5 kcal por g de produto.
Exemplos
Exemplo 1:
Cápsula para um paciente diagnosticado como um paciente com pródomo de demência
Revestimento de um material polimérico lentamente dissolvível envolvendo uma fase líquida, onde o líquido é 1,1 g e compreende:
0,8 g de uma mistura de lipídio de óleo vegetal e óleo de origem marinha dando como perfil de ácido graxo:
Ácidos graxos saturados 34 g
Ácido oléico 15 g
Ácido eicosapentaenóico 7 g
Ácido docosa-hexaenóico 27 g
Ácido linoleico 2,6 g
Ácido alfa-linolênico 0,6 g
Outros ácidos graxos compondo até 100 g de ácidos graxos
200 mg de monofostato de uridina mg de colina mg de outros componentes (incluindo ácido fólico, vitamina BI2, vitamina B6, minerais, elementos traço).
Exemplo 2
Gel para fortificar um segundo prato
O gel contém uma fração de lipídio, uma fração de nucleotídeo, um doador de metila e uma fração mineral em uma quantidade de por 10 g:
- 100 mg de DHA
- 100 mg de UMP
- 50 mg de colina
- 40 pg de ácido fólico
- 50 mg de aspartato de magnésio.
O gel pode ser adicionado a uma sopa ou tempero de came para reforçar um prato quente. O suporte das atividades diárias na vida de um idoso suscetível de desenvolver demência pode ser determinado medindo a facilidade de aplicar estas atividades após administração do produto por um período de preferivelmente pelo menos 2 semanas.
Exemplo 3: Suplemento com embalagem
Composição acondicionada compreendendo por 125 ml:
Energia 125 kcal; Proteína 3,9 g; Carboidrato 16,5 g; Gordura 4,9 g.
Gordura inclui 1,5 g de DHA + EPA, e 106 mg de fosfolipídios (lecitina de soja); Colina 400 mg; UMP (monofostato de uridina) 625 mg; Vitamina E 40 mg α-TE; Vitamina C 80 mg; Selênio 60 pg; Vitamina B 12 3 pg; Vitamina B6 1 mg; Acido fólico 400 pg.
Minerais e elementos traço: Sódio 125 mg; Potássio 187,5 mg; Cloreto 156,3 mg; Cálcio 100 mg; Fósforo 87,5 mg; Magnésio 25 mg; Ferro 2 mg; Zinco 1,5 mg; Cobre 225 pg; Manganês 0,41 mg; Molibdênio 12,5 pg; Cromo 8,4 pg; Iodo 16,3 pg. Vitaminas: Vit. A 200 pg-RE; vit. D3 0,9 pg; vit. K 6,6 pg; Tiamina (Bl) 0,19 mg; Riboflavina (B2) 0,2 mg; Niacina (B3) 2,25 mg-NE; Acido pantotênico (B5) 0,66 mg; Biotina 5 pg.
A embalagem indica que a composição melhora as atividades de vida diária. A composição é adequada para administração a pacientes prodromais de demência, pacientes prodromais de Alzheimer e idosos como determinados usando os testes descritos acima. Dosagem recomendada é uma, duas ou três embalagens por dia.
Experimento 4\ Mudanças induzidas por dieta em neurodegeneração em um modelo mal de Alzheimer prodromal
Camundongos transgênicos APP/PS1 fêmeas novos e seus controles de ninhadas de tipo selvagem foram quer alimentados com a Dieta
A (ração de controle) ou Dieta C com aditivos como indicado na Tabela 1.
Três meses após o início da intervenção de dieta, camundongos foram sacrificados e cérebros foram coletados. Neste estágio camundongos tinham apenas seis meses de idade, em que eles não mostraram sinais de distúrbios comportamentais ou déficits cognitivos. Apenas em uma idade de dez meses, os primeiros déficits de memória tomaram-se aparentes nestes camundongos [Oksman et al. Neurobiology of Disease 23 (2006) 563- 572]. A Coloração prata amino cúprica foi usada para visualizar processos neurodegenerativos em seções do cérebro. Análise de imagem e estereologia foram usadas para quantificação de neurodegeneração no neocórtex.
Tabela 1: Visão geral das quantidades de nutrientes específicos que foram adicionados a uma dieta regular para roedores para criar Dieta C. Dieta A representa a dieta regular dos roedores. As dietas foram tomadas isocalóricas.
| Aditivos (g 100 g de dieta) | Dieta A | Dieta C |
| DHA | 0,757 | |
| EPA | 0,189 | |
| UMP | 1,000 | |
| Colina | 0,313 | |
| Lecitina | 0,412 | |
| Vitamina E | 0,157 | |
| Vitamina C | 0,160 | |
| Selênio | 0,0001110 | |
| Folato | 0,0007000 | |
| Vitamina B6 | 0,0027000 | |
| Vitamina B12 | 0,0000011 |
A dieta C induziu uma diminuição significante em neurodegeneração no neocórtex de ambos camundongos transgênicos APP/PS1 e seus parceiros da ninhada de tipo selvagem. Dados são apresentados na Figura 1. Os presentes dados indicam que esta intervenção de dieta pode ser usada para reduzir os processos neurodegenerativos que precedem o desenvolvimento de mal de Alzheimer. Além disso, neurodegeneração foi reduzida em camundongos transgênicos APP/PS1 jovens antes do começo de mudanças comportamentais ou cognitivas, bem como em camundongos de controle tipo selvagem, sublinhando a relevância desta intervenção de dieta para os estágios de mal de Alzheimer prodromais.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição, caracterizada pelo fato de compreender (a) DHA, DPA e EPA, (b) uridina selecionada do grupo de uridina, desoxiuridina, fosfatos de uridina, uracila e derivados de uridina acilada, (c) colina e/ou fosfatidilcolina, e (d) vitaminas B12 e folato, para a prevenção ou atraso do início de demência em uma pessoa tendo características de um paciente com demência prodromal.
- 2. Composição de acordo com reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as características compreendem:- um nível de mais do que 350 ng de Total-tau por litro de fluido cerebroespinhal (CSF); e- uma relação em peso de abeta-42/Fosfo-tau- 181 de menos do que 6,5 em CSF.
- 3. Composição de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição contém 0,1 - 2 g de uridina, calculada como monofostato de uridina, por unidade de dosagem diária.
- 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição contém 400 - 4000 mg da adição de DHA, DPA e EPA por unidade de dosagem diária.
- 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição contém 300 - 3600 mg de DHA por unidade de dosagem diária.
- 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a relação em peso entre DHA e ácido araquidônico é 5,0 a 100.
- 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o componente (c) é colina, e é usada em uma quantidade diária de 80-2000 mg.
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| B07B | Technical examination (opinion): publication cancelled [chapter 7.2 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 7.4 NA RPI NO 2461 DE 06/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA. |
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| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
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| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
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| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/01/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |