JP5906014B2 - 前駆期認知症患者のための食品組成物 - Google Patents

Description

本発明は、前駆期神経系患者、特に前駆期認知症患者の治療において使用される製品の製造において、長鎖多価不飽和脂肪酸を含む画分、及びヌクレオチド類又はそれらの等価体（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）を含む画分、及びメチル供与体の使用に関する。

西欧社会においての多くの人々が非−ＡＤ−認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、又はハンチントン病（ＨＤ）のような神経障害を患っている。これらの病気は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（（第４版、２０００）ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）おいて又はＮＩＮＣＤＳ−ＡＲＤＡ−作業グループの報告．マックハン（ＭｃＫｈａｎｎ）等の、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９８４，第９３９〜第９４４ページにおいて定義されているような、症状の範囲の注意深い解釈により現在、臨床医により診断されている。

特定のタイプの記憶障害を患っている人々の間で明らかな差が観察される。例えば、アルツハイマー病を患っている人々はアミロイドプラークの蓄積により、若しくは脳においての選ばれた領域においての神経細線維もつれ、又はシナプス損失又は萎縮により、又は脳室の拡大により、又はこれらの現象の混合により起こされる可能性がある神経変性を患っている。血管性認知症を患っている患者は損傷された脳の血液流及び虚血及び再灌流事象により起こされた減少した記憶機能を患っている。レービー小体（Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｉｅｓ）を有する認知症、又は二次認知症を患っている患者はまた、彼らはすべて記憶障害を示すけれども、原因、脳への障害の種類及び全体的症状に関して、上記の認知症を受けている患者の病理学とは異なる病理学を有している。

認知症についての診断において、臨床医は、記憶機能の他に、運動機能を遂行する能力、話す能力又は対象を認識する能力、社会的に活動する能力、そして毎日の生活において正常と考えられる行動を習慣的に行う能力のような少なくとも他の認識領域をまた典型的に分析する。

加齢の早期、特に初老及び典型的には６０歳以上の年齢において、脳機能又は行動においての異常性の軽い症状がときに発現する。そのような症状の散在パターンは、そのような人が特定の病気の容体を患っている多かれ少なかれ受けられている客観テストに基づいて、臨床医による診断を結果として生ずる可能性がある。例えば、記憶又は認知試験において或る基準を満たさないが、しかし毎日の生活において正常な活動を典型的には行い、そして他の病状を患っていない人々は、“軽い認知障害（ＭＣＩ）”を患っている人として診断されうる。障害がいっそう系統的に起こり、そして老齢の故に起こると考えられる場合、“老齢に伴う記憶障害（Ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）”（ＡＡＭＩ）の診断を行うことができる。或る人々にはアルツハイマー病の、前駆期、即ちアルツハイマー病に先行するが、しかしアルツハイマー病の病気に向かっている途中にある時期としてＭＣＩ又はＡＡＭＩを考える。しかしながら、このグループの人々のほんの２５％未満及び２０％未満の場合の大部分は最終的には認知症を発現するだろう。そのような“ＭＣＩの人”のグループの一部分は回復するだろう、そして他の部分は“ＭＣＩ患者”のままにある可能性がある。

これに関して、この出願に関連して、初老（ｅｌｄｅｒｌｙ）の人は、５０歳以上の年齢、特に５５歳以上の年齢、さらに特定的には６０歳以上の年齢、さらに特定的には６５歳以上の年齢の人である。このかなり広い定義は、平均年齢が異なる大陸、等で異なる人々の間で変わる事実を考慮に入れている。最も発展した世界の国々は、“初老”又は（年金を受け取り始めることができる年齢を伴っている）老年の人の定義として６５歳の暦年齢を受け入れているが、しかし多くの西欧化した概念と同様に、これは例えばアフリカにおいての状況に十分に適応しない。現在のところ、国際連合（ＵＮ）標準の数値規準は存在しないが、しかしＵＮは、受け入れた除外（ｃｕｔ−ｏｆｆ）が西欧世界においての老年人口に言及するための６０＋歳にある。初老（ｅｌｄｅｒ）又は“初老”の人々のアフリカの定義は、設定、領域及び国に依存して、５０〜６５歳の暦年齢と相関連している。

前駆期患者を診断するための識別試験は、これらの慣用の試験の幾つかが神経学的障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）についての前駆期患者の診断をさらに支持することができるが、認知症又は認知症様疾患を診断するための慣用の試験とは一致しない。例えば、前駆期ＡＤ患者は記憶試験において満足的に得点することが出来、そしてそれ故、必ずしもＭＣＩ患者であることがないが、前駆期であるかどうかの現在の診断手段（ｔｏｏｌｓ）にプラス的に点数（スコア）がつく可能性がある。その場合は“前駆期認知症患者”の診断がされる。“前駆期認知症患者”の診断の要件を満たすそのような非−ＭＣＩグループは、２００６年２月６日のｈｔｔｐ：／／ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．ｔｈｅｌａｎｃｅｔ．ｃｏｍ．において刊行された、ハンソン（Ｈａｎｓｓｏｎ）等により呼称された。提案された試験において同じ点数を示す非−ＭＣＩグループは調査研究されなかった。

いわゆるＡＡＭＩ又はＭＣＩ患者として患者を診断することは、患者が自動的に認知症患者になるだろうとの誤った問題を比較的頻繁にもたらすことになる。誤った陽性の診断はまた、これらの患者を支えるために取られる不必要な手段の為、社会に対する比較的高い費用につながる。それ故、加齢中にある人に起こる可能性がある種々のタイプの脳疾患又は脳障害を識別確認するため、そして特定の病状発現前の時期に属する予知（ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ）を識別確認するためにより良好な診断手段（ｔｏｏｌｓ）を開発するための必要性が存在する。また、前駆期認知症患者が或る形の老年性認知症を発現するという起こり得る恐れを減少させるために、このユニークなグループの前駆期認知症患者を援助する必要性が存在する。

ＷＯ ２００７／００８５８６は、ドコサヘキサエン酸及びドコサペンタエン酸ω−６の源を投与することを含む、個々の人においてのアミロイドベータペプチドの水準を減少させる方法を開示している。ＷＯ ２００６／０３１６８３は、認知又は神経学的機能を改善するために、好ましくはコリンと組み合わせる、ウリジンの使用を開示している。ＷＯ ２００６／１２７６２０は、記憶障害、学習障害又はアルツハイマー患者のような神経学的障害を有する患者の治療のためのＤＨＡ及びＵＭＰを含む組成物を開示している。ワートマン（Ｗｕｒｔｍａｎ）等のＢｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６，１０８８（１）第８３頁〜第９２頁は、アレチマウス脳においてのシナプスたんぱく質及びリン脂質の量を高めることができ、そしてアルツハイマー病を治療するのに潜在的に有用である、コリン、ＵＭＰ及びＤＨＡの組み合わせを開示している。ＷＯ ０３／０４１７０１は、パーキンソン病、てんかん、統合失調症、パラノイア、うつ病、睡眠障害、精神病、認知症、ＡＤＨＡ、記憶障害、慢性疲労症候群、及び運動障害の治療のための核酸塩基の代用薬として、ＤＨＡ、ＥＰＡ、コリン、メチオニン、ビタミンＢ６、葉酸、亜鉛、マグネシウム、及びＵＭＰを含む組成物を開示している。

ＷＯ ２００７／００８５８６ ＷＯ ２００６／０３１６８３ ＷＯ ２００６／１２７６２０ ＷＯ ０３／０４１７０１

ｈｔｔｐ：／／ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ｔｈｅｌａｎｃｅ ｔ．ｃｏｍ． Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ ｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄ ｅｒｓ 第４版 （２０００） ＭｃＫｈａｎｎ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９８４ ｐ９３９−９４４ Ｗｕｒｔｍａｎ等 Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００６ １０８８（１）ｐ８３−９２ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ５（２００６）ｐ２２８−２３４ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ５９（２００２）ｐ９７２−９７６ Ｏｋｓｍａｎ等 Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ２３（２００６）ｐ５６３−５７２

しかしながら、神経学的組織において、例えば脳において特定の病変を有するか又は特定の生化学的病理を受けている、前駆期認知症患者の治療のためにこれらの画分（ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）を使用することの示唆は、当業界においてどこにも行われていなかった。

本発明は、有効な治療の不存在において、認知症には究極的には必ずしも導かれない軽い認知障害（ＭＣＩ）のような障害の中で認知症、特にアルツハイマー病（ＡＤ）のような神経学的障害を発現する高い確率を有する障害の早期の識別化に基づいている。神経学的障害のそのような前駆期患者が、長鎖多価不飽和脂肪酸、ヌクレオチド及びメチル供与体を含有する製品の投与から利益を得ることが、今や見い出された。そのような投与は、記憶及び認知問題のような脳の機能不全、不安感、触感覚（ｆｅｅｌｉｎｇｓ）及び刺激感覚（ｓｅｎｓａｔｉｏｎｓ）においての強度の減少を伴っているいっそう厳しい問題の発現を減少させ、認知症の発症を減少させるか又は遅延化させることができる。

発明の記載
本発明は、前駆期認知症患者の特徴を有する人における認知症の発症の防止又は遅延化において使用するための、（ａ）１種以上のω−３脂肪酸、（ｂ）ウリジン又はシチジン又はそれらの等価体（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）、及び（ｃ）メチル供与体、を含む組成物に関する。

本発明の目的のために、“老年性認知症”を患っている人とは、１種以上の認知症を患っているとして定義される。老年性認知症又は認知症は、アルツハイマー病（ＡＤ）を含むとみなされる。それ故、本発明はまた、前駆期アルツハイマー患者の特徴を有する人においてのアルツハイマーの発症の防止及び遅延化における使用のための、（ａ）１種以上のω−３脂肪酸、（ｂ）ウリジン又はシチジン又はそれらの等価体（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）及び（ｃ）メチル供与体を含む組成物に関する。

それにもかかわらず、本発明は、独立して、前駆期認知症患者及び／又は前駆期アルツハイマー患者を対象としている。“前駆期認知症患者”とは、上に定義されたような老人性認知症を患っていないが、しかし老人性認知症を発現する増大した可能性を有する人である。同様に“前駆期アルツハイマー患者”とは、ＡＤを患っていないが、しかしＡＤを発現する増大した可能性を有する人である。前駆期患者として患者を分類するために用いられる診断手段（ｔｏｏｌｓ）は、下記に示され、脳病変及び生化学的問題の正しい診断及び規準の注意深い設定化を包含する。

本発明に従う前駆期患者は、以下の規準の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも３つをプラス的に得点（スコア）する人であると定義される：
−脳脊髄液（ＣＳＦ）のリットル当たり３５０ｎｇより多い合計−タウ（ｔａｕ）の水準；
−ＣＳＦにおいての６．５未満のベータアミロイド−４２／ホスホ−タウ−１８１（ａｂｅｔａ−４２／Ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕ−１８１）の重量比；
−内側側頭葉（ＭＴＬ）萎縮の存在、（年齢規準で十分に特徴づけられる集団に関連しての）視覚的得点（スコア）を用いての定性的等級づけ、又は（年齢規準で十分に特徴づけられる集団に関連しての）問題領域の定量的容量測定のいずれかを用いての核磁気共鳴映像（ＭＲＩ）上に示された海馬、内嗅皮質または扁桃の容積損失の存在；
−定性的等級づけ又は定量的容量測定を用いてのＭＲＩ上に示された前側頭葉（ＦＴＬ）萎縮の存在；
−ＣＳＦのｍＬ当たり２５ｐｇより大の水準の、Ｆ２−イソ−プロスタン（Ｆ２−ＩｓｏＰ、イソプロスタン８，１２−イソ−ｉＰＦ２アルファ−ＶＩ）。

アルツハイマー病の、将来の発現についてのＣＳＦ中のＴ−タウ、Ｐ−タウ１８１、ベータアミロイド４２及びＦ２−イソプロスタンの濃度の意義の追加の説明は、ハンソン オー（Ｈａｎｓｓｏｎ Ｏ）、ツェッテルベルグ エッチ（Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ Ｈ）、ブッフハーベ ピー（Ｂｕｃｈｈａｖｅ Ｐ）、ロンドス イー（Ｌｏｎｄｏｓ Ｅ）、ブレノウ ケー（Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ）、ミントン エル（Ｍｉｎｔｈｏｎ Ｌ）（２００６）による軽い認知障害を有する患者においてのＣＳＦバイオマーカー（Ｂｉｍｅｒｋａｒｓ）と初期アルツハイマー病との間の関係：追跡研究．ランセット ノイロール（Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ）５：第２２８頁〜第２３４頁；において、そしてプラチコ デー（Ｐｒａｔｉｃｏ Ｄ）、クラーク シーエム（Ｃｌａｒｋ ＣＭ）、リィウン エフ（Ｌｉｕｎ Ｆ）、リー ブィワィエム（Ｌｅｅ ＶＹＭ）、トロジャノウスキー ジェーキュウ（Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ ＪＱ）（２００２）による軽い認知障害における脳酸化性ストレスにおける増大：アルツハイマー病の可能的予知、アーク ノイロール（Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ）５９：第９７２頁〜第９７６頁において見い出すことができる。

好ましい態様において、本発明に従う前駆期患者の識別確認は、少なくとも最初の２つの規準（合計タウ（ｔａｕ）及びベータアミロイド−４２／Ｐ−タウ−１８１（ａｂｅｔａ−４２／Ｐ−ｔａｕ−１８１）比を含む。さらに好ましくは３つの他の規準（ＭＴＬ萎縮、ＦＴＬ萎縮、Ｆ２−イソＰ）の１つがまた適用される。

１つ以上の上記規準に加えて、又はその代わりに、以下を有利に用いることができる：
−ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）により検出可能な、脳の両側性頭頂側頭領域における減少したグルコース代謝；
−ＰＥＴにより検出可能な、後方帯状皮質における減少したグルコース代謝；
−例えば、放射性同位元素９９ｍＴｃ−ＨＭＰＡＯ）適用による単光子放射型コンピュター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）適用により測定可能な、脳における血流障害；
−ＳＰＥＣＴを適用することにより測定可能な脳におけるグルコース代謝障害；
−ＭＲＩにより、又はグルコース利用の速度において測定可能な、内側又は下側の側頭葉の組織学においての異常；
−頭頂側頭皮質又は後方帯状皮質においての組織学又はグルコース利用においての異常。

脳又はその部分の状態における異常は、参考として健康環境下におけるヒト自身の状態を考慮に入れること、あるいはこれを利用できない場合には参考として（例えば年齢に非常に合っている）代表的なグループの平均の状態を考慮に入れることのいずれかにより定められる。後者が最もひんぱんに生じるであろう。病理的状態がその全体の程度にまで発現した場合には、患者の状態を、参考状況と平均の状況と比較することにより、臨床医は前駆期を認めることができる。特に患者が病理学的状態の方向に、健康な個人の値からｘ％の偏差を示す中間の状況は、本発明の目的のために前駆期患者であると考えられる。血液流及びグルコース代謝の決定のためのｘの値は、採食（ｆｅｅｄｉｎｇ）及び運動に関しての標準の状況下で決定される場合、２０％である。

エピソード記憶障害の存在に関する試験において、又は神経障害の存在の判断のための適当な他の試験において、これらの前駆期患者の得点（スコア）は、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病のような重度の神経障害を診断するための規準を満たさないことに留意すべきである。

ＬＣ−ＰＵＦＡ
使用されるべきＬＣＰは好ましくは、ドコサヘキサエン酸（２２：６ ω−３；ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（２２：５ ω−３；ＤＰＡ）及びエイコサペンタエン酸（２０：５ ω−３；ＥＰＡ）から選ばれた少なくとも１種のＬＣＰを含む。好ましくは本発明の組成物は、少なくともＤＨＡ、好ましくはＤＨＡ及びＥＰＡを含む。さらに好ましくは本発明の組成物はＤＨＡ、及びＥＰＡ及びＤＰＡから選ばれたＤＨＡの少なくとも１種の前駆期体、さらに好ましくは本発明の組成物はＤＨＡ、ＤＰＡ及びＥＰＡを含む。本発明者等は、脳に導入されるＤＨＡのほんの一部分が、経口的に摂取されたＤＨＡからのものであることを認識した。脳に導入されるＤＨＡの重要な部分は、脳においてＤＰＡからＤＨＡへの転換より誘導される。追加の面において、本発明の組成物は好ましくは有意義な量のＥＰＡを含有する。ＥＰＡは、後で脳においてＤＰＡ（ω−３）からＤＨＡへの転換を増大させる、ＤＰＡ（ω−３）に転換される。したがって、本発明の組成物は好ましくはまた、インビボでＤＨＡ形成をさらに刺激するように、ＥＰＡの有意義な量を含有する。

ＬＣＰは好ましくは、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離脂肪酸、又はそれらの塩又はエステル、リン脂質、リゾリン脂質、グリセロールエーテル、リポたんぱく質、セラミド、糖脂質又はそれらの組み合わせとして提供される。好ましくは本発明の組成物は少なくともトリグリセリドの形のＤＨＡを含む。

本方法は好ましくは、４００〜５０００ｍｇ（ＤＨＡ＋ＥＰＡ）／日、さらに好ましくは５００〜３０００ｍｇ／日、最も好ましくは１０００〜２５００ｍｇ／日の投与を含む。合計脂肪酸の（ＤＨＡ＋ＥＰＡ）の割合は、好ましくは５〜５０重量％、さらに好ましくは１０〜４５重量％、最も好ましくは１５〜４０重量％である。本方法は好ましくは３００〜４０００ｍｇ／日、さらに好ましくは５００〜２５００ｍｇ／日の量で、ＤＨＡの投与を含むのが好ましい。

本明細書において記載されるように、１日当たりの量は、本発明の組成物により提供される毎日の投与量単位での量を意味する。そのような毎日の投与量単位は、１回投与量であることができるが、しかしそれはまた２回又は３回、又はそれ以上の回数の毎日の供給回分にわたって分割することができる。好ましい態様に従うものとして、本発明の組成物が単一単位としての投与のために意図される場合、本明細書に記載されたような１日当たりの量が、好ましくは（好ましくはバックに入れられた）組成物単位で存在する量である。

本発明の組成物は、好ましくは合計脂肪酸に基づいて１〜４０重量％のＤＨＡ、好ましくは合計脂肪酸に基づいて３〜３６重量％のＤＨＡ、さらに好ましくは合計脂肪酸に基づいて１０〜３０重量％のＤＨＡを含む。好ましくは本発明の組成物は、合計脂肪酸に基づいて０．５〜２０重量％のＥＰＡ、好ましくは合計脂肪酸に基づいて２〜１０重量％のＥＰＡ、さらに好ましくは合計脂肪酸に基づいて５〜１０重量％のＥＰＡを含む。ＥＰＡ及びＤＰＡ（ω−３）の合計に対するＤＨＡの重量の比は、好ましくは１．０より大、さらに好ましくは１．２〜１０、さらに好ましくは２〜８である。上記比及び量を考慮にいれ、そして液体形、棒形（ｂａｒ）又はカプセルのような製品剤形の可能性及び最大投与量に関して最適な有効性を確実にするために、味（あまりにも高いＬＣＰ水準は味を減少させ、低下して服薬順守を結果として生ずる）、ＤＨＡとその前駆期体との間のバランスを含む幾つかの面を最適にする。

本発明の組成物は好ましくは非常に低い量のアラキドン酸（ＡＡ；２０：４ ω−６）を含有する。アラキドン酸は本発明の組成物の効果に反作用すると信じられている。当該の患者は通常、十分なＡＡ（の前駆期体）を摂取し、過剰な毎日の投与量は炎症性の応答を刺激し、毎日の活動を妨げる可能性がある。好ましくは本発明の組成物においてのＤＨＡ／ＡＡ重量比は少なくとも５、好ましくは少なくとも１０、さらに好ましくは少なくとも１５、例えば１００までである。好ましくはＥＰＡ／ＡＡの重量比は少なくとも２である。本方法は、好ましくは合計脂肪酸に基づいて５重量％未満のアラキドン酸、さらに好ましくは２．５重量％以下のアラキドン酸を含む組成物の投与を含む。本製品におけるω−６脂肪酸／ω−３脂肪酸の比は有利には０．５以下、例えば０．００５まで又は０．１まで下がって、好ましくは０．２以下である。本明細書においてのω−３及びω−６脂肪酸の量は、それぞれ少なくとも２つの二重結合及び少なくとも２０の炭素原子を有する全ω−３又はω−６脂肪酸の総計に適用する。本製品におけるω−６／ω−３脂肪酸比（Ｃ２０以上）は、例えば０．０３までに又は０．０６までに下がって、好ましくは０．３以下、さらに好ましくは０．１５以下である。もしＣ１８脂肪酸が包含されるならば、好ましいω−６／ω−３重量比は０．０５〜１、さらに好ましくは０．１〜０．６、最も好ましくは０．１５〜０．４である。

本発明の組成物は、魚油、藻類油及び卵脂質から選ばれた少なくとも１種の油を含有する。好ましくは本発明の組成物はＤＨＡ、ＥＰＡ及び好ましくはＤＰＡを含む魚油を含有する。

飽和脂肪酸及び一価不飽和脂肪酸
本発明の組成物は、好ましくは飽和脂肪酸及び／又は一価不飽和脂肪酸を含む。飽和脂肪酸の量は、合計脂肪酸に基づいて好ましくは６〜６０重量％、合計脂肪酸に基づいて好ましくは１２〜４０重量％、さらに好ましくは２０〜４０重量％である。特に、Ｃ１４：０（ミリスチン酸）＋Ｃ１６：０（パルミチン酸）の量は、合計脂肪酸に基づいて好ましくは５〜５０重量％、好ましくは８〜３６重量％、さらに好ましくは１５〜３０重量％である。オレイン酸及びパルミトレイン酸のような一価不飽和脂肪酸の合計量は、好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは１５〜３０重量％である。飽和脂肪酸及び／又は一価不飽和脂肪酸の包含は前駆期患者の活動を助けるエネルギー源を提供する。

リン脂質
好ましくは本発明の組成物は、リン脂質、好ましくは脂質の合計重量に基づいて０．１〜５０重量％、さらに好ましくは脂質の合計重量に基づいて０．５〜２０重量％、さらに好ましくは１〜５重量％のリン脂質を含む。脂質の合計量は、好ましくは乾燥物質について１０〜３０重量％そして／又は液体組成物について１００ｍｌ当たり２〜６ｇの脂質である。リン脂質の包含は、膜機能を有利に改善し、それにより前駆期患者において影響される可能性がある脳の異なる部分の改善された機能を可能にする。さらにリン脂質は本製品の安定性を改善する。リン脂質は美味な製品の製造をさらに可能にする。またリン脂質はコリンの源であり、そして運動後の血漿コリン水準の低下を防止する。コリンは、学習及び記憶並びに筋肉の活性化に関与する神経伝達物質であるアセチルコリンの生成のために必要である。これらの利点は、比較的に低いリン脂質水準で既に達成されている。

ヌクレオチド
好ましくは本発明の組成物は、ヌクレオシド及びその等価体（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｓ）を含む。等価体は、ヌクレオチド、核酸塩基（ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅｓ）、ヌクレオシド及びリン酸化及び／又はアシル化形を含む。全てのそのような等価体は、身体、血液、肝臓及び脳のような組織においてのヌクレオシドの活性形の内因性水準を増大させることができる。有用な成分は、植物、動物、バクテリア、藻類又は酵母材料の抽出物、ならびに合成化合物を包含する。

好ましくは本発明の組成物は、ウリジン及び／又はその等価体、好ましくはウリジン（即ちリボシルウラシル）、デオキシウリジン（デオキシリボシルウラシル）、ウリジンリン酸類（ＵＭＰ、ｄＵＭＰ、ＵＤＰ、ＵＴＰ）、ヌクレオベースウラシル（ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ ｕｒａｃｉｌ）及びアシル化ウリジン誘導体からなる群から選ばれた少なくとも１種のウリジン又はその等価体を含む。好ましくは本発明の組成物は、ウリジン一リン酸（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）及びウリジン三リン酸（ＵＴＰ）から選ばれたウリジンリン酸類を含む。最も好ましくは本発明の組成物は、ＵＭＰが最も有効に身体に吸収されるので、ＵＭＰを含む。したがって、本製品中のＵＭＰの包含は、最も低い投与量及び／又は患者への低い量の投与で高い効能を可能にする。好ましくは本発明の組成物中のウリジンの少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも７５重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％が、ＵＭＰにより提供される。本方法は、好ましくは、０．０８〜３ｇ／日、好ましくは０．１〜２ｇ／日、さらに好ましくは０．２〜１ｇ／日の量でのウリジン（ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸塩、ウラシル及びアシル化ウリジン誘導体の累積量）の投与を含む。

好ましくは本方法は、０．０８〜３ｇＵＭＰ／１００ｍｌの液体製品、好ましくは０．１〜２ｇＵＭＰ／１００ｍｌの液体製品、さらに好ましくは０．２〜１ｇ／１００ｍｌの液体製品の量でウリジンを含む組成物の投与を含む。好ましくは１〜３７．５ｍｇＵＭＰ／キログラム体重が、１日当たりに投与される。重量基準についての等価体の必要とされる投与量は、等価体の分子量及びＵＭＰの分子量を用いて、等モル量を考慮にいれることによりＵＭＰについての投与量から計算されることができ、後者の分子量は３２４ダルトンである。好ましくは、ヌクレオチド又はヌクレオシド及び誘導体の量は、３〜１１５μモル／ｋｇ体重／日、好ましくは５〜３５μモル／ｋｇ体重／日、又は０．２５〜９ミリモル／日、好ましくは、０．３〜６ミリモル／日、最も好ましくは０．４５〜２．８ミリモル／日である。規定食ＵＭＰから容易に形成される、ＵＤＰのようなウリジン誘導体は、細胞内の糖たんぱく質及び糖脂質の輸送、そして細胞質ゾル及び原形質膜についてのそれらの取り込み利用のために重要であると思われる。

好ましくはシチジンに対するウリジンの重量比は、１．０より大、さらに好ましくは少なくとも２．０、最も好ましくは５．０より大である。本明細書において用いられるものとしてウリジンと言う用語は、上に説明されたようなウリジン及び／又はその等価体に関する。本明細書において用いられるものとしてシチジンと言う用語は、シチジン及び／又はその等価体に関する。シチジンは血液脳障壁を通過する、ウリジンの前駆期体であるけれども、本発明の組成物においてウリジンを含むことはいっそう効率が良く、そして有効である。

さらに好ましい態様において、本発明の組成物は好ましくは、高い量の他のヌクレオチド類を含有しない。したがって、好ましくは本発明の組成物におけるアデノシン／ウリジン重量比は０．１以下、さらに好ましくは０．０１以下、最も好ましくは０である。好ましくは本発明の組成物におけるグアノシン／ウリジン重量比は、０．１以下、さらに好ましくは、０．０１以下、最も好ましくは０である。好ましくは本発明の組成物におけるウリジンに対するイノシンの重量比は、０．１以下、さらに好ましくは０．０１以下、最も好ましくは０である。

ウリジンとＬＣＰとの組み合わせ
定義されたようなヌクレオチド等価体、及び特に定義されたようなウリジン源は、毎日の活動への、上に定義されたような脂質画分（ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）の効果を支え、そして／又は高めるために重要であることが本発明者等により見い出された。特に（ｉ）ウリジンと（ｉｉ）ＤＨＡ及び／又はＥＰＡとの本発明の組み合わせは、驚くべきほどに効果的である。生化学的水準にて、これは膜におけるセラミド代謝の改良、そして特に単純なセラミドの存在を犠牲にする、糖脂質の増大として観察されうる。

メチル供与体
好ましくは本発明の組成物はメチル供与体を含有する。メチル供与体は、インビボで個々の人に投与した場合に、メチル、メチレン又はホルミル基を提供することができる、食品級の化合物である。本発明の組成物に含まれるメチル供与体は、好ましくは、セリン、メチオニン、コリン、ベタイン、ジメチルグリシン及びサルコシン、及びそれらの誘導体から選ばれる。メチル供与体は、そのまま純粋な化合物として、それらの塩として、そしてメチル供与体がアミノ酸に共有結合されており且つ６００ダルトン未満の分子量を有する化合物として、配合物に包含されることができる。

好ましくは、本発明の組成物はコリン及び／又はホスファチジルコリンを含有する。本方法は好ましくは１日当たり５０ｍｇ以上のコリン、好ましくは８〜２０００ｍｇコリン／日、さらに好ましくは１２０〜１０００ｍｇコリン／日、最も好ましくは１５０〜６００ｍｇコリン／日の投与を含む。本発明の組成物は、好ましくは液体配合物の１００ｍｌ当たり５０ｍｇ〜３ｇのコリン、好ましくは２００ｍｇ〜１０００ｍｇコリン／１００ｍｌを含む。他のメチル供与体の投与量は、コリンについて定義されたような等モル量を考慮に入れ、そしてメチル供与体の分子量について修正することにより計算されることが出来る。

規定食を用いてコリンを供給することは、血漿のコリンを増大させ、それにより膜破壊を防止する。選ばれたメチル供与体の使用は治療に応答する患者の数を増大させるだろう。特に初老の人、特に虚弱な初老の人は、選ばれたメチル供与体を包含させることから利益を受ける。

ミネラル類及び微量元素
本発明の組成物は１種以上のミネラル類を包含させることによりさらに改良されることができる。好ましくは本発明の組成物は亜鉛、マグネシウム、銅、マンガン及びモリブデンから選ばれた少なくとも１種のミネラルを含む。好ましくは本発明の組成物はマンガン及びモリブデンを含む。

マンガン
規定食にマンガンを包含させることは、細胞の膜機能、特に神経細胞の膜機能を改良するために重要である。特に栄養失調であるか、あるいはスフィンゴミェリン、及び／又はスルファチド及びグリコシル化セラミドのような関連化合物を生成するための課せられた代謝能力に関与する遺伝性又は代謝障害を有する人々は、ミネラル画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）の包含から利益を得る。１日当たりに投与されるマンガンの量は、好ましくは０．１ｍｇ以上、さらに好ましくは０．１〜１ｍｇである。好ましくは本方法は、０．０５〜２ｍｇマンガン／１００ｍｌ、好ましくは０．１〜１ｍｇマンガン／１００ｍｌを含む（液体）組成物の投与を含む。

モリブデン
追加的なモリブデンは、膜の適当な組成、例えばそれらのスルファチド含有分を造るために重要であると思われ、そして特に神経細胞の適当な機能を果たすのを確実にする補助因子の適当な機能を果たすのを可能にするために非常に好ましい。さらに適当な量のモリブデンを包含させると、加齢の途中にある初老の一部分の人において脳の収縮を遅延化させる。本方法は、１００ｍｌ当たり、０．１〜１００マイクログラムのモリブデン、好ましくは１００ｍｌ当たり１〜５０マイクログラムのモリブデンを含む組成物の投与を含む。

亜鉛
脳においてのたんぱく質を安定化させるため、そしてその集塊化を防止するために、毎日の生活の活動を与えることが出来る、上に記載されたような脂質又はヌクレオチド画分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を含む製品に、追加的亜鉛を包含させることがまた、好ましい。本方法は、好ましくは０．０５ｍｇ〜２５ｍｇの亜鉛／１００ｍｌ、好ましくは０．１〜１０ｍｇの亜鉛／１００ｍｌを含む組成物の投与を含む。

ビタミン類
本発明の組成物はビタミンＣ、ビタミンＥ及びＢビタミン類のようなビタミンを有利に含有することができる。有利にはビタミン１２及び葉酸塩（ｆｏｌａｔｅ）は低い血漿中Ｂ１２／葉酸塩水準がＡＤの発現に対しての危険因子である故、包含させる。

本発明の組成物は１００ｇの液体製品当たり、好ましくは５０〜１０００μｇの葉酸、さらに好ましくは１５０〜７５０μｇの葉酸、最も好ましくは２００〜５００μｇの葉酸を含む。本方法は、好ましくは１日当たり５０〜１０００μｇの葉酸、さらに好ましくは１日当たり１５０〜７５０μｇの葉酸、最も好ましくは１日当たり２００〜５００μｇの葉酸を投与することを含むのが好ましい。本発明の組成物は１００ｇの液体製品当たり、好ましくは０．５〜１５μｇのビタミン１２、さらに好ましくは１〜１０μｇのビタミン１２、最も好ましくは１．５〜５μｇのビタミン１２を含む。本方法は好ましくは１日当たり０．５〜１５μｇのビタミン１２、さらに好ましくは１日当たり１〜１０μｇのビタミン１２、最も好ましくは１日当たり１．５〜５μｇのビタミン１２を投与することを含む。

製品
本発明の組成物は、好ましくは即席使用の液体、固体又は半液体製品である。それはまた、溶解又は希釈のために適当であるか、又は二次製品を強化する目的のために適当である濃縮された形であることができる。本製剤は、飲料、乳濁液（エマルジョン）、分散液、ピル又はカプセル、棒剤（ｂａｒ）、顆粒にされているか又はされていない粉末、プッディング、ソース、ゲル、アイスクリーム、スープ、クッキー、棒つき飴、キャンデー、又は当業界に知られている他の形であることができる。本発明の組成物は好ましくは経腸的に投与され、さらに好ましくは経口的に投与される。最も好ましくは本発明の組成物はストローに通過させて投与される。本製品は、好ましくは１０〜５０ｇ、さらに好ましくは１５〜３５ｇの毎日の投与量単位の乾燥重量を有するサプリメントとして使用されるのが好ましい。それが即席使用液体である場合毎日の液体量は１日当たり又は単位当たり７５〜２００ｍｌ、最も好ましくは９０〜１５０ｍｌ／日である。

本発明の方法及び組成物から利益を受けることができる患者（例えば前駆期アルツハイマー病患者、前駆期認知症患者及び初老の人、特に６５歳以上の年齢の人）は、摂食に関する問題をしばしば受けている。彼らの感覚能力及び／又は筋肉のコントロール、そして或る場合には適当な摂食習性を適用するための彼らの欲（ａｍｂｉｔｉｏｎ）が損傷されている可能性がある。飲み込み及び／又は噛み砕きに問題がある可能性がある。したがって、本発明の組成物は、ストローに通過させて摂取されることができる飲料の形で提供されるのが好ましい。

本発明に従って使用するための組成物は好ましくは低い粘度、好ましくは２０℃で１００／秒^−１の剪断速度で測定されたときに、１〜２０００ｍＰａ．ｓの粘度を有する。さらに好ましくは本発明の組成物は製品をさらに容易に摂取させ、そして服薬順守性を改良させるストローに通過させて摂取されることができる飲料の形で提供されるのが好ましい。好ましい態様において、本発明の組成物は２０℃で１００／分の剪断速度で１〜８０ｍＰａｓの粘度、さらに好ましくは２０℃で１００／分の剪断速度で１〜４０ｍＰａｓの粘度を有する。患者により最適に受け入れられるために本発明の組成物は３００〜８００ｍＯｓｍ／ｋｇの容量オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）を有するのが好ましい。

さらに多くの患者（前駆期アルツハイマー病患者、前駆期認知症患者、及び初老の人、特に６５歳以上の年齢の人）は、食欲において一般的に衰え、そして／又は栄養失調になる。したがって、本発明の組成物内に他の栄養素を含ませるのが有利である。しかしながら、製品のエネルギー密度は、通常の摂食習慣を妨げるほど高くないのが好ましい。液体形である場合、本製品は好ましくは０．２〜３キロカロリー／ｍｌ、さらに好ましくは０．５〜２キロカロリー／ｍｌ、０．７〜１．５キロカロリー／ｍｌを含有する。

有利には、本発明の組成物は、消化されやすい炭水化物を含有する。消化されやすい炭水化物は、患者の機能を働かす能力にプラスに影響し、そしてＬＣＰ及び／又はウリジン含有する本発明の組成物についての効果に加えて高い有利な効果を有する。本発明の組成物は好ましくは、液体の製品１００ｍｌ当たり１〜５０グラムの炭水化物、さらに好ましくは１００ｍｌ当たり５〜３０グラムの炭水化物、さらに好ましくは１０〜３０グラムの炭水化物／１００ｍｌを含有する。好ましくは消化されやすい炭水化物の合計量は乾燥物質に基づいて２５〜８０重量％、好ましくは乾燥物質に基づいて４０〜８０重量％である。

本発明の組成物はたんぱく質をさらに含むことができ、好ましくは０．５〜１０ｇたんぱく質／１００ｍｌ、さらに好ましくは１〜６ｇたんぱく質／１００ｍｌ、最も好ましくは２〜６ｇたんぱく質／１００ｍｌを含む。好ましくは本発明の組成物は、合計たんぱく質に基づいて少なくとも８０重量％の牛乳由来のたんぱく質（例えば乳清及び／又はカゼイン）を含有する。たんぱく質は特に虚弱な初老のために美味な製品の製造を可能にする。

適当には本製品は、製品の合計乾燥質量の少なくとも２０重量％、好ましくは４０〜９０重量％、さらに好ましくは４５〜８０重量％のウリジン及び脂質及びメチル供与体（コリン）の累積量を有する。そのような製品は、患者の重要な摂食パターンを妨げないので特に有用である。さらに、これらの製品は、補助料理又は補助食事の都合の良い強化をまた可能にする。そのような製品の適当な形は粉末類又はゲルである。

神経障害又は神経学的問題を患っている人々は、しばしば摂食に関する問題を有する。彼らの感覚能力及び／又は筋肉のコントロール、ならびに或る場合においては適当な摂食習慣に適用するかれらの欲が損なわれている。これらの患者の一部分は食欲が一般的に低下しており、そしてこの患者のグループの相対的に大きな部分は栄養失調になっている。好ましくは栄養失調の人々のための製品は１．６〜４．５キロカロリ／１グラムの製品のエネルギー密度を有する。

例 １：
前駆期認知症患者として診断された患者のためのカプセル
液体が１．１ｇであり、そして
飽和脂肪酸 ３４ｇ、
オレイン酸 １５ｇ、
エイコサペンタエン酸 ７ｇ、
ドコサヘキサエン酸 ２７ｇ、
リノール酸 ２．６ｇ、
アルファ−リノール酸 ０．６ｇ、
脂肪酸を１００ｇにする量での他の脂肪酸、
を脂肪酸プロフィールとして提供する植物油及び海産（ｍａｒｉｎｅ）油の脂質のブレンドの０．８ｇ、
ウリジン一リン酸の２００ｍｇ、
コリンの５０ｍｇ、
（葉酸、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ミネラル類、微量元素を含む）他の成分の５０ｍｇ、
を含む、液相を取り囲む、ゆっくりと溶解することが出来る重合体材料のコーティング。

例 ２：
補助料理を強化するためのゲル
ゲルは１０ｇ当たり、
−１００ｍｇのＤＨＡ、
−１００ｍｇのＵＭＰ、
−５０ｍｇのコリン、
−４０μｇの葉酸、
−５０ｍｇのアスパラギン酸マグネシウム、
の量で、脂質の画分、ヌクレオチドの画分、メチル供与体及びミネラルの画分を含有する。

そのゲルを、温かい料理を強化するためにスープ又はミートソースに加えることができる。発現している認知症に影響を受けやすい初老の人の生活における毎日の活動を支えることについて、好ましくは少なくとも２週間の期間にわたって、製品の投与後に、これらの活動に適用することの容易性を測定することにより決定できる。

例 ３：
包装を有するサプリメント
包装された組成物は、１２５ｍｌ当たり、エネルギー１２５キロカロリー；タンパク質 ３．９ｇ；炭水化物 １６．５ｇ；脂肪 ４．９ｇを含む。
脂肪は、１．５ｇのＤＨＡ＋ＥＰＡ及び１０６ｍｇのリン脂質（大豆レシチン）；コリン ４００ｍｇ；ＵＭＰ（ウリジン一リン酸） ６２５ｍｇ；ビタミンＥ ４０ｍｇα−ＴＥ、ビタミンＣ ８０ｍｇ；セレン ６０μｇ；ビタミンＢ１２ ３μｇ；ビタミンＢ６ １ｍｇ；葉酸 ４００μｇを含む。
ミネラル及び微量元素：ナトリウム １２５ｍｇ；カリウム １８７．５ｍｇ；塩化物 １５６．３ｍｇ；カルシウム １００ｍｇ；リン ８７．５ｍｇ；マグネシウム ２５ｍｇ；鉄 ２ｍｇ；亜鉛 １．５ｍｇ；銅 ２２５μｇ；マンガン ０．４１ｍｇ；モリブデン １２．５μｇ；クロム ８．４μｇ；ヨウ素 １６．３μｇ。
ビタミン類：ビタミンＡ ２００μｇ−ＲＥ；ビタミンＤ３ ０．９μｇ；ビタミンＫ ６．６μｇ；チアミン（Ｂ１） ０．１９ｍｇ；リボフラビン（Ｂ２） ０．２ｍｇ；ナイアシン（Ｂ３） ２．２５ｍｇ−ＮＥ；パントテン酸（Ｂ５） ０．６６ｍｇ；ビオチン ５μｇ；を含む。

その包装は、本発明の組成物が毎日の生活の活動を改良することを示す。本発明の組成物は上記試験を用いて決定されるような、前駆期認知症患者、前駆期アルツハイマー患者及び初老の人に投与するために適している。推奨される投与量は１日当たり１つ、２つ又は３つの包装である。

実験４：
前駆期アルツハイマー病のモデルにおいての神経変性における規定食誘導変化
若い雌のＡＰＰ／ＰＳ１遺伝子導入マウス及びそれらの野生タイプの同腹子対照に規定食Ａ（対照食）、又は表１に示されたような添加剤を有する規定食Ｃのいずれかを餌として与えた。規定食介入の開始の３か月後にマウスを犠牲にし、そして脳を回収した。この段階でマウスは６か月齢に過ぎず、この時点で行動障害又は認知欠陥のいずれの兆しも示さない。たった１０か月齢で、これらのマウスにおいて最初の記憶欠陥が明らかになる〔オクスマン（Ｏｋｓｍａｎ）等のＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ２３（２００６）第５６３頁〜第５７２頁〕。脳の切片における神経変性過程を視覚化するために、アミノ第二銅銀（Ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｃｕｐｒｉｃ Ｓｉｌｖｅｒ）染色を用いた。新皮質における神経変性の定量化のために画像分析及び立体的解析（ステレオロジー）を用いた。

表１：規定食Ｃを調製するために標準げっ歯動物食に加えられた特定栄養素の量の概観。規定食Ａは標準げっ歯動物食を表す。それらの規定食は等カロリーに造られた。

規定食Ｃは、若いＡＰＰ／ＰＳ１遺伝子導入マウス及びそれらの野生タイプの同腹子の両方の新皮質の神経変性において著しい減少を誘導した。データが図１に示される。このデータは、この規定食介入がアルツハイマー病の発現に先行する神経変性過程を減少させるために使用し得ることを示す。さらに、行動変化又は認知変化が始まる前に、若いＡＰＰ／ＰＳ１遺伝子導入マウスにおいて、そして野生タイプの対照のマウスにおいて、神経変性を減少させ、アルツハイマー病の前駆期段階に対してのこの規定食介入の関連の重要性を示している。

Claims (11)

1. 前駆期認知症患者の特徴を有する人における認知症の発症の防止又は遅延化のための組成物であって、（ａ）ＤＨＡ、ＤＰＡ及びＥＰＡから選ばれた１種以上のω−３脂肪酸（ｂ）ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル又はアシル化ウリジン、（ｃ）セリン、メチオニン、コリン、ベタイン、ジメチルグリシン、サルコシン及びこれらの塩からなる群から選ばれたメチル供与体、並びに（ｄ）ビタミンＢ１２及び葉酸を含み、前記特徴が、脳脊髄液（ＣＳＦ）のリットル当たり３５０ｎｇより多い合計−タウの水準、ＣＳＦにおける６．５未満のベータアミロイド−４２／ホスホ−タウ−１８１の重量比、及び／又はポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）により検出可能な脳の両側性頭頂側頭領域における減少したグルコース代謝又は後方帯状皮質における減少したグルコース代謝を含む、前記組成物。
2. ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル及びアシル化ウリジンの累積量として計算して０．０８〜３ｇ／日の量でのウリジンが投与される、請求項１に記載の組成物。
3. １００ｍｌの液体製品につきウリジン一リン酸として計算して０．０８〜３ｇで投与される、請求項１又は２に記載の組成物。
4. １００ｍｌの液体製品につきウリジン一リン酸として計算して０．１〜２ｇで投与される、請求項３に記載の組成物。
5. 組成物が、コリン及び／又はホスファチジルコリンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. ５０ｍｇ／日以上の量でのコリンが投与される、請求項５に記載の組成物。
7. 組成物が、毎日の投与量単位当たりＤＨＡ、ＤＰＡ及びＥＰＡの合計の４００〜５０００ｍｇを含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 組成物が、毎日の投与量単位当たりＤＨＡを３００〜３６００ｍｇを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 組成物が、アラキドン酸（ＡＡ）をさらに含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. ＤＨＡとアラキドン酸との間の重量比が少なくとも５．０である、請求項９に記載の組成物。
11. 組成物が、（ｂ）ウリジン、又はウリジン一リン酸（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）又はウリジン三リン酸（ＵＴＰ）から選択されるウリジンリン酸を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。

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