BRPI0808979B1 - preparação, seu uso, e usos de butanol - Google Patents
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Abstract
preparação, seu uso, e usos de butanol a presente invenção se refere a preparações contendo vitamina b12 e butanol, bem como ao uso de butanol para estabilização de vitaminas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PREPARAÇÃO, SEU USO, E USOS DE BUTANOL.
[001] Apresente invenção se refere a preparações contendo vitamina B12 e um butanol, bem como ao uso de butanol para estabilização de vitaminas.
[002] De modo geral, é sabido que vitaminas não são muito estáveis e a decomposição deve ser observada, por exemplo, no armazenamento. Isto vale também para as chamadas vitaminas B, explicitamente a vitamina B12. Por essa razão há muitos trabalhos com o tema da estabilização de vitaminas ou de vitamina B12. Uma solução fácil para esse problema é, por exemplo, a separação da vitamina B12 de substâncias que promovem sua decomposição. Assim, por exemplo, a JP 200612486 descreve 3 soluções parciais, nas quais estão presentes formulações parciais isoladas. Vitamina B12 é estabilizada não somente em formulações líquidas, mas também em comprimidos ou granulados, tal como descrito, por exemplo, em EP 416773. A maior parte do trabalho para estabilização de vitamina B12 se refere, sobretudo, a formulações líquidas. Tais soluções podem ser colocadas também em cápsulas (FR1472901) ou as soluções são liofilizadas para posterior estabilização (JP63313736). Dentre as soluções de vitamina B12 prontas para uso existem algumas que são estabilizadas pela adição de sais de ferro (FR 1285213, GB902377). As soluções podem conter igualmente EDTA (ácido etilenodiaminotetracético, US2939821 ou GB822127). Sais alcalinos ou sais alcalino-terrosos também devem agir de modo estabilizante sobre vitamina B12 (US2566123). Vitaminas podem resultar também no emprego de aminoácidos (US2748054) ou de ciclodextrinas (JP4049239), bem como de sulfato de amônio (US2778771), de iodeto de sódio (JP41007474), cianeto de potássio (GB692968), ácido maleico (JP64011864), ácido tiopropiônico (US2579679), gliconolactona (ES247522), lecitinas (JP55049313),
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2/15 uréia (JP43010862) ou também de ésteres de ácido graxo com cisteina (US2662048) ou de antioxidantes (DE25222187) e dos chamados formadores de quelato (WO97/31620). São descritas até soluções em N-metilpirrolidona DE3337304, em que a vitamina B12 é tida como estável. Em alguns estudos, a vitamina B12 é estabilizada pelo uso de alcoóis polivalentes (JP2311417, JP63313736, JP05124967,
FR1263794, JP04-235925, JP2000-319186 ou HU150885). De modo geral, o uso de alcoóis para estabilização de vitamina B12 é proposto em JP2005247800, WO2005/094842, WO02/02145, BE576619 ou
JP02145521. Em US2005074443 são descritos alcoóis de cadeia longa para estabilização de vitamina B12. No entanto, a vitamina B12 propriamente também é usada para estabilizar outras substâncias (JP2001-048780, JP2005-015368).
[003] Assim, em JP46-15320 propilenoglicol é empregado para isotonização e álcool benzílico como analgésico. A estabilização propriamente é alcançada por dextrano e gelatinas (macromoléculas hidrófilas). Em JP45-011919 são descritos os alcoóis propilenoglicol, álcool benzílico, manitol ou glicerol para estabilização de coenzimas 5,6dimetilbenzimidazolil-cobamidas.
[004] Foi encontrada uma possibilidade de estabilizar a vitamina
B12 pelo uso de butanol. Embora em JP2005247800 sejam mencionados alcoóis para estabilização de vitamina B12, por exemplo, o clorobutanol ali contido não é apropriado para a solução empregada neste caso e, ao contrario, é prejudicial. Do mesmo modo, o álcool benzílico contido em JP46-15320 ou JP45-011919 é nitidamente desvantajoso para a formulação aqui descrita, já que álcool benzílico não pode ser metabolizado por todos os animais (EMEA, Committee for veterinary medicinal products, summary report, benzyl alcohol, 1997) e formulações com álcool benzílico não são por isso tão amplamente empregáveis como formulações com butanol.
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3/15 [005] A invenção se refere:
• a uma preparação contendo vitamina B12 e butanol.
• ao uso de uma preparação desse tipo para preparação de um medicamento.
• ao uso de butanol para estabilização de vitamina B12.
• ao uso de butanol para preparação de preparações de vitamina B12 com melhorada estabilidade da vitamina B12.
[006] Sob vitamina B12 no sentido mais restrito entende-se frequentemente cianocobalamina, no entanto, existem também outros compostos que também se enquadram no termo geral vitamina B12; esses são denominados também de cobalaminas. Aqui, sob o termo vitamina B12 devem ser entendidos de modo geral todos os compostos que agem como coenzima no corpo humano e/ou animal ou que podem ser transformados nas formas de coenzima correspondentes. Esses compostos de vitamina B12 possuem em comum a estrutura Corrin com um cobalto trivalente como átomo central e com um radical 5,5-dimetilbenzimidazol ligado alfa-glicosidicamente via Dribofuranose-3-fosfato. A maioria das cobalaminas diferencia-se simplesmente por um substituinte axial.
[007] Exemplos para compostos que podem ser empregados como vitamina B12 são: cianocobalamina (substituinte axial = CN), aquocobalamina (B12a, substituinte axial = -O+H2), hidroxocobalamina (B12b, substituinte axial = -OH), nitritocobalamina (B12c, substituinte axial = -NO2), 5'-deoxiadenosilcobalamina (coenzima B12, substituinte axial = 5'-deoxiadenosila) e metilcobalamina (metil B12, substituinte axial = -CH3). Adenosilcobalamina e metilcobalamina são as verdadeiras formas ativas (formas de coenzimas), aquocobalamina e hidroxocobalamina são formas de armazenamento que também estão igualmente presentes no corpo.
[008] De acordo com uma forma preferida de execução, as pre
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4/15 parações de acordo com a invenção contêm adicionalmente um derivado de ácido fosfônico farmacologicamente compativel. Derivados de ácido fosfônico farmacologicamente compatíveis são usualmente compostos orgânicos que são apropriados como estimulantes do metabolismo e tônicos particularmente para animais úteis e domésticos. Como exemplos preferidos são mencionados os compostos já conhe cidos há muito tempo butafosfano e toldimfos, que servem, entre outros, para suplemento de substâncias minerais (fósforo).
[009] Butafosfano possui a denominação química ácido (1butilamino-1-metil)etilfosfônico e a fórmula estrutural
Butafosfano.
[0010] Butafosfano é empregado usualmente como ácido livre.
[0011] Toldimfos possui a denominação química ácido (4dimetilamino-o-tolil)fosfônico e a fórmula estrutural a seguir
Toldimfos [0012] Toldimfos são usualmente empregados como sal de sódio.
[0013] A presente invenção abrange tanto o uso das substâncias ativas livres como também de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como o uso dos hidratos e solvatos correspondentes e dos compostos ou seus sais.
[0014] Nos medicamentos de acordo com a invenção, a vitamina
B12 é usualmente empregada em uma fração de 0,00001 até 0,1%, de preferência 0,0001 até 0,05% e particularmente preferido com 0,001 até 0,01%. Aqui e a seguir, desde que não seja mencionado de modo
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5/15 diferente, sob indicações em porcento devem ser entendidos porcento (M/V). Isto significa: massa das substâncias em questão em gramas por 100 mL de solução pronta.
[0015] Butanol designa alcoóis alifáticos isômeros que apresentam uma cadeia alquila com quatro átomos de carbono, podem estar presentes lineares ou ramificados e especificamente como n-butanol, secbutanol, terc-butanol e iso-butanol. Preferidos são iso-butanol e nbutanol e particularmente n-butanol.
[0016] Butanol é usualmente empregado em concentrações de 0,1 até 10%, de preferência de 0,5 até 7% e particularmente preferido de 1 até 5%. As indicações em peso significam% (M/V).
[0017] Nos medicamentos de acordo com a invenção, os ácidos fosfônicos farmacologicamente ativos, como por exemplo toldimfos ou particularmente butafosfano, são empregados em uma fração de 0,1 até 40%, de preferência 1 até 30% e particularmente preferido 5 até 20%.
[0018] As preparações de acordo com a invenção são de preferência líquidas e contêm usualmente água ou uma substância miscível com água como solvente. Como exemplos são mencionados glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, alcoóis compatíveis como etanol ou álcool benzílico, N-metilpirrolidona, carbonato de propileno, glicofurol, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, isopropilidenoglicerol, ou glicerinformal. Os solventes podem também ser empregados em misturas ou combinações. Preferidas são formulações com base em água, nas quais logicamente podem estar contidos outros solventes e cosolventes.
[0019] Como solvente, além de água ou substâncias miscíveis em água, a formulação líquida pode conter também óleos em forma de uma emulsão. Dentre esses são mencionados os óleos vegetais, animais e sintéticos como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo,
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6/15 óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média de um comprimento de cadeia de C12-C18, decanoato de propilenoglicoloctanoato ou também parafina.
[0020] O solvente (ou mistura de solventes) é usualmente contido em concentrações de até 98%, de preferência de até 90%, particularmente preferido de até 87%. Via de regra, as concentrações do solvente situam-se acima de 65%, de preferência acima de 75%, particularmente preferido acima de 85%. As indicações em porcento significam% (M/V).
[0021] As formulações de acordo com a invenção podem conter também cosolventes, e especificamente preferido quando as formulações contêm água; os cosolventes podem aperfeiçoar a solubilidade de determinados componentes de formulação. Os cosolventes são usualmente empregados em frações de 0,1 até 30% de preferência de 1 até 10% (indicações em porcento em cada caso M/V). Como cosolventes são mencionados por exemplo: alcoóis farmaceuticamente compatíveis, sulfóxido de dimetila, lactato de etila, acetato de etila, triacetina. Misturas dos solventes mencionados acima também podem ser empregadas como cosolventes. Em algumas circunstâncias, cosolventes isolados também podem ser empregados como solventes. Nas preparações de acordo com a invenção são usualmente empregados somente aqueles cosolventes que ainda não foram empregados como solventes ou na mistura de solventes.
[0022] A formulação líquida pode conter conservantes. Como exemplos para conservantes empregáveis são mencionados: alcoóis alifáticos como álcool benzílico, etanol, n-butanol, fenol, cresol, clorobutanol, éster de ácido para-hidroxibenzoico (particularmente o metil- e propiléster), sais ou os ácidos livres dos ácidos carboxílicos, como ácido sórbico, ácido benzoico, ácido láctico ou ácido propiônico. Do mesmo modo, os compostos de amônio quaternário, como por exem
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7/15 plo cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio ou cloreto de cetilpiridínio. Conservantes são usualmente empregados em frações de 0,001 até 5% de preferência de 0,01 até 4%. Desde que as preparações de acordo com a invenção já contenham em quantidade suficiente um componente, que pode servir como conservante (por exemplo nbutanol), via de regra não é juntada mais qualquer fração adicional com objetivo de conservação. No entanto, eventualmente ainda podem ser adicionados outros conservantes.
[0023] Dependendo do tipo da formulação e forma de aplicação, os medicamentos de acordo com a invenção podem conter outros aditivos e substâncias auxiliares usuais, farmaceuticamente compatíveis. Como exemplos são mencionados:
• Antioxidantes tais como, por exemplo, sulfitos (Na-sulfito, Na-metabisulfito), sulfetos orgânicos (cistina, cisteína, cisteamina, metionina, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tioláctico), fenóis (tocoferóis, tal como vitamina E e derivados da mesma, por exemplo vitamina E TPGS (d-alfa-tocoferil polietilenoglicol 1000 succinato)), butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de octila e dodecila), ácidos orgânicos (ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartarico, ácido láctico) e seus sais e ésteres. Usualmente são empregados 0,01-5, de preferência 0,05-1%.
• Umectantes tais como, por exemplo, sais de ácido graxo, alquilsulfatos graxos, alquilsulfonatos graxos, alquilbenzenossulfonatos lineares, alquil-polietilenoglicoléter sulfatos graxos, alquilpolietilenoglicol-éter graxo, alquilfenol polietilenoglicoléter, alquil poliglicosídeos, Nmetilglucamidas de ácido graxo, polissorbatos, ésteres de sorbitano ácido graxo e poloxâmeros. Usualmente são empregados 0,01-10%, de preferência 0,1-5%.
• Substâncias para isotonização como por exemplo cloreto de sódio, glicose ou glicerina. Usualmente são empregados 0,01-5%,
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8/15 de preferência 0,1-1%.
• Substâncias capazes de prevenir formação de partículas; por exemplo poloxâmeros, lecitinas, polivinilpirrolidonas, cosolventes, antioxidantes tais como, por exemplo, dissulfito de sódio ou formadores de complexo tais como, por exemplo, o sal de sódio do ácido edítico. Usualmente são empregados 0,01-5%, de preferência 0,05-1%.
• As formulações líquidas podem conter substâncias que aperfeiçoam a compatibilidade local na aplicação. Como exemplos são mencionados: inibidores de radicais ou antioxidantes como por exemplo vitamina E, ou vitamina C, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, cisteamina, cisteína, glutationa, tioglicol, ácido tioláctico, dissulfeto de sódio ou também acetilcisteína. Formadores de complexo tais como por exemplo ciclodextrinas (por exemplo hidroxipropilciclodextrina), sódio-EDTA (ácido etilenodiaminatetracético), polivinilpirrolidona, dexpantenol, sais de ácidos graxos como, por exemplo, caprilato de sódio, sais de cátions de metais polivalentes (por exemplo Me2+ ou Me3+), particularmente dos metais alcalino-terrosos, aminoácidos e dentre esses, particularmente arginina ou lisina, poloxameros, poloxaminas, solventes ou cosolventes tais como, por exemplo, glicerina, polietilenoglicol, propilenoglicol ou dimetilacetamida, dextranos, creatina, creatinina, ácidos tais como, por exemplo, ácido gluconolactônico, ácido láctico, ácido embônico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido múcico ou hialurônico, lecitinas com um teor de fosfatidilcolina de 70-100% de soja ou de clara de ovo. Usualmente são empregados 0,01-20%, de preferência 0,1-10%.
• Corantes farmaceuticamente aceitáveis como por exemplo óxidos de ferro, carotinoides, etc. Usualmente são empregados 0,01-10%, de preferência 0,1-5%.
[0024] O valor pH das preparações líquidas perfaz 2-11, de preferência 3-8 e particularmente preferido 4-7. O valor pH é eventualmente
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9/15 ajustado pela adição de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Caso as preparações contenham um ácido fosfônico farmacologicamente ativo, é adicionada de preferência uma base para ajustar o valor pH indicado acima.
[0025] Como bases podem ser empregados, por exemplo: hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos (por exemplo NaOH, KOH; eventualmente em forma de suas soluções aquosas: solução de hidróxido de sódio, solução de potássio), ou fosfatos básicos, por exemplo, fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, aminoácidos básicos como por exemplo lisina, arginina, histidina, ornitina, citrulina, hidroxilisina, colina, meglumina, etanolaminas como trietanolamina ou também tampão (tris(hidroximetil)aminometano, ácido ciclohexilamino-1propanossulfônico). De preferência são empregados como bases: NaOH, KOH ou arginina; particularmente preferido é NaOH, eventualmente como solução aquosa de hidróxido de sódio.
[0026] Como ácidos podem ser empregados por exemplo: ácidos inorgânicos tais como, por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácidos orgânicos como por exemplo ácido metanossulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido malônico, ácido adípico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido asparagínico, ácido glutamínico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido galacturônico, ácido glutárico, ácido lactobiônico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido octânico, ácido linoleico, ácido linolênico.
[0027] As quantidades necessárias de ácido ou base resultam do valor pH desejado. Usualmente é empregado ácido ou base em uma fração de 0,0001 até 20%, de preferência 0,001 até 10%.
[0028] Os ácidos podem ser empregados com uma fração de
0,0001 até 20%, de preferência 0,01 até 10%.
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10/15 [0029] Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser preparados dispersando-se a vitamina no solvente. A vitamina pode ser dispersada diretamente no solvente ou, para conversão quantitativa, por meio de uma solução-mãe. Como solução-mãe, além do solvente propriamente, também podem ser empregados outros solventes. Eventualmente o derivado de ácido fosfônico farmacologicamente aceitável é igualmente dispersado no solvente. O butanol ou misturas de butanol e solvente são adicionados. Cosolventes bem como outros ingredientes como por exemplo antioxidantes já podem estar adicionados ao solvente ou podem ser misturados posteriormente. O valor pH é ajustado, por exemplo, com uma base. Para proteção da vitamina B12, partes da preparação e decantação da solução podem ser efetuados sob atmosfera de gás inerte, por exemplo, introduzindo nitrogênio.
[0030] De modo alternativo, butanol e eventualmente também o derivado de ácido fosfônico farmacologicamente aceitável podem ser dissolvidos primeiro no solvente e a seguir a vitamina B12 pode ser adicionada.
[0031] As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são apropriadas, em geral, para uso em seres humanos e animais. De preferência elas são empregadas no manejo de animais e na criação de animais, em animais úteis, de criação, de zoológico, de laboratório, de teste e de estimação.
[0032] Aos animais úteis e de criação pertencem mamíferos como por exemplo bois, cavalos, ovelhas, porcos, cabras, camelos, búfalos, jumentos, coelhos, gamos, renas, animais de pele tais como, por exemplo, marta, chinchila, coati-lavadeiro, e pássaros, tais como, por exemplo, codornizes, galinhas, gansos, perus, marrecos, pombos e tipos de pássaros domésticos e de zoológico.
[0033] Aos animais de laboratório e de teste pertencem ratos, ra
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11/15 tazanas, porquinhos da índia, hamsters dourados, coelhos, macacos, cães e gatos.
[0034] Aos animais de estimação pertencem coelhos, hamsters, ratazanas, porquinho da índia, ratos, cavalos, repteis, espécies de pássaros correspondentes, cães e gatos.
[0035] Além disso, são mencionados peixes, especificamente peixes úteis, de criação, de aquário e ornamentais de todos os estágios de idade, que vivem em água doce e salgada.
[0036] Nos animais de estimação, as preparações de acordo com a invenção são empregadas de preferência em cavalos, coelhos, gatos e cães. Elas são apropriadas particularmente para uso em gatos e cães.
[0037] Em animais úteis, as preparações de acordo com a invenção são empregadas de preferência em bois, ovelhas, porcos, cabras, perus e galinhas. Animais úteis particularmente preferidos são bois e porcos.
[0038] A aplicação pode ser efetuada tanto profilaticamente, metafilaticamente como também terapeuticamente.
[0039] Formulações líquidas de acordo com a invenção são de preferência emulsões ou particularmente soluções.
[0040] As formulações aqui descritas podem ser ministradas de diferentes modos ao organismo-alvo (homem ou animal). Elas podem ser aplicadas por exemplo via parenteral, particularmente por injeção (por exemplo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intramamária, intraperitoneal), dermal, oral, retal, vaginal ou nasal, sendo que a aplicação oral e parenteral - particularmente por injeção - é preferida. Particularmente preferida é a aplicação parenteral por injeção.
[0041] O uso das substâncias mencionados leva a medicamentos com boa estabilidade da vitamina B12, particularmente em relação à luz.
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Exemplos [0042] As formulações dos exemplos a seguir são preparadas misturando-se ou dissolvendo-se as substâncias de emprego indicadas em água para injeção ou água destilada ou água desmineralizada. Para a introdução quantitativa da cianocobalamina no preparado principal é aconselhável empregar uma solução-mãe. Isto, no entanto, não é obrigatório. O valor pH das soluções pode ser ajustado pela adição de ácidos ou bases. As soluções são preparadas e decantadas sob proteção de nitrogênio. As soluções para injeção são filtradas até se tornarem estéreis e transferidas para recipientes apropriados. Indicações em porcento em porcento em peso se referem ao volume total do preparado pronto, (M/V).
Exemplo 1 [0043] 10% de butafosfano [0044] 0,005% de cianocobalamina (vitamina B12) [0045] 3,0% de n-butanol [0046] quantidade que for necessária de hidróxido de sódio [0047] para 100% de água para injeções [0048] 0,0005 g de vitamina B12 são dissolvidos em uma quantidade parcial de água para injeções sob aquecimento. 1,0 g de butafosfano e 0,3 g de n-butanol são dissolvidos em água para injeções e a solução-mãe é completada com cianocobalamina. O valor pH é ajustado com hidróxido de sódio para 5,6 (+/- 0,2), e o peso final é ajustado para 10 mL com água para injeções.
Exemplo 2 [0049] 0,005% de cianocobalamina (vitamina B12) [0050] 3,0% de n-butanol [0051] quantidade que for necessária de hidróxido de sódio [0052] para 100% de água para injeções [0053] 0,0010 g de vitamina B12 são dissolvidos em uma quantida
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13/15 de parcial de água para injeções sob aquecimento. 0,6 g de n-butanol são dissolvidos em água para injeções e a solução mãe é completada com cianocobalamina. O valor pH é ajustado com hidróxido de sódio para 5,6 (+/- 0,2), e o peso final é ajustado para 20 mL com água para injeções.
Exemplo 3 [0054] 10% de butafosfano [0055] 0,005% de cianocobalamina (vitamina B12) [0056] 2,0% de n-butanol [0057] quantidade que for necessária de hidróxido de sódio [0058] para 100% de água para injeções [0059] 0,0025 g de vitamina B12 são dissolvidos em uma quantidade parcial de água para injeções sob aquecimento. 5,0 g de butafosfano e 1,0 g de n-butanol são dissolvidos em água para injeções e a solução-mãe é completada com cianocobalamina. O valor pH é ajustado com hidróxido de sódio para 5,6 (+/- 0,2), e o peso final é ajustado para 50 mL com água para injeções.
Exemplo 4 [0060] 20% de butafosfano [0061] 0,010% de cianocobalamina (vitamina B12) [0062] 3,0% de n-butanol [0063] quantidade que for necessária de hidróxido de potássio [0064] para 100% de água para injeções [0065] 0,0010 g de vitamina B12 são dissolvidos em uma quantidade parcial de água para injeções sob aquecimento. 2,0 g de butafosfano e 0,3 g de n-butanol são dissolvidos em água para injeções e a solução mãe é completada com cianocobalamina. O valor pH é ajustado para 5,6 (+/- 0,2), e o peso final é ajustado para 10 mL com água para injeções.
Exemplo 5
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14/15 [0066] 10% de butafosfano [0067] 0,005% de cianocobalamina (vitamina B12) [0068] 4,0% de n-butanol [0069] quantidade que for necessária de hidróxido de sódio [0070] para 100% de água para injeções [0071] 0,005 g de vitamina B12 são dissolvidos em uma quantidade parcial de água para injeções sob aquecimento. 10,0 g de butafosfano e 4,0 g de n-butanol são dissolvidos em água para injeções e a solução-mãe é completada com cianocobalamina. O valor pH é ajustado com hidróxido de sódio para 5,6 (+/- 0,2), e o peso final é ajustado para 100 mL com água para injeções.
Exemplo 6 [0072] 15% de butafosfano [0073] 0,0075% de cianocobalamina (vitamina B12) [0074] 3,0% de n-butanol [0075] quantidade que for necessária de meglumina [0076] para 100% de água para injeções [0077] 0,00075 g de vitamina B12 são dissolvidos em uma quantidade parcial de água para injeções sob aquecimento. 1,5 g de butafosfano e 0,3 g de n-butanol são dissolvidos em água para injeções e a solução-mãe é completada com cianocobalamina. O valor pH é ajustado com meglumina para 5,6 (+/- 0,2), e o peso final é ajustado para 10 mL com água para injeções.
Exemplo 7 [0078] 30% de butafosfano [0079] 0,015% de cianocobalamina (vitamina B12) [0080] 3,0% de n-butanol [0081] quantidade que for necessária de arginina [0082] para 100% de água para injeções [0083] 0,0015 g de vitamina B12 são dissolvidos em uma quantida
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15/15 de parcial de água para injeções sob aquecimento. 3,0 g de butafosfano e 0,3 g de n-butanol são dissolvidos em água para injeções e a solução mãe é completada com cianocobalamina. O valor pH é ajustado com arginina para 5,6 (+/- 0,2), e o peso final é ajustado para 10 mL com água para injeções.
Exemplo 8 [0084] 0,010% de cianocobalamina (vitamina B12) [0085] 3,0% de n-butanol [0086] quantidade que for necessária de arginina [0087] para 100% de água para injeções [0088] 0,0010 g de vitamina B12 são dissolvidos em uma quantidade parcial de água para injeções sob aquecimento. 0,3 g de n-butanol é misturado com água para injeções e a solução-mãe é completada com cianocobalamina. O valor pH é ajustado com arginina para 5,6 (+/- 0,2), e o peso final é ajustado para 10 mL com água para injeções.
Estabilidade em relação à luz [0089] As formulações aqui descritas apresentam uma estabilidade à luz aperfeiçoada em relação a outras formulações. Exemplos selecionados destas formulações são listados na tabela a seguir. Os resultados são graficamente representados novamente na figura 1. (Figura 1: Comparação da estabilidade à luz de uma formulação sem nbutanol [A] com relação à uma formulação com n-butanol [B, de acordo com exemplo 1]).
Tabela 1: comparação da estabilidade à luz de uma formulação sem nbutanol (A) com relação a uma formulação com n-butanol (B).
Teor inicial de vitamina B12 em mg/100 mL | Teor de vitamina B12 em mg/100 mL após 3 h de exposição à luz | |
Formulação A | 5,50 | 3,99 |
Formulação B de acordo com exemplo 1 | 5,53 | 4,91 |
Petição 870190104428, de 16/10/2019, pág. 19/24
Claims (9)
1. Preparação, caracterizada pelo fato de que compreende: vitamina B12, butanol, e adicionalmente um derivado de ácido fosfônico farmacologicamente aceitável.
2. Preparação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é líquida.
3. Preparação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o butanol é selecionado de n-butanol ou iso-butanol.
4. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende n-butanol.
5. Preparação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende um derivado de ácido fosfônico farmacologicamente aceitável selecionado de butafosfano e toldimfos.
6. Preparação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende um derivado de ácido fosfônico farmacologicamente aceitável selecionado de butafosfano.
7. Uso de uma preparação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento.
8. Uso de butanol, caracterizado pelo fato de que é para estabilização de vitamina B12.
9. Uso de butanol, caracterizado pelo fato de que é para preparação de preparados de vitamina B12 com estabilidade aperfeiçoada da vitamina B12.
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