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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von pharmakologisch verträglichen
Phosphonsäurederivaten zur
Verbesserung der Schlupffähigkeit
bei eierlegenden Tieren, insbesondere Vögeln.
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In
der Tiermedizin ist die Verwendung pharmakologisch verträglicher
Phosphonsäurederivate
als Stoffwechselstimulantien bei Haus- und Nutztieren bekannt. So
enthält
z.B. das Produkt Catosal die Verbindung Butaphosphan. Für vergleichbare
Indikationen kann auch das Produkt Tonophosphan eingesetzt werden, welches
die Phosphorverbindung Toldimfos-Natrium enthält.
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Weiterhin
ist bereits seit längerem
bekannt, dass pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere Impfstoffe,
so in Hühnereier
appliziert werden können,
dass sie bereits bei der Entwicklung des Hühnerembryos ihre Wirkung entfalten.
Insbesondere in der modernen Geflügelzucht ist es von erheblicher
wirtschaftlicher Bedeutung, dass aus einem möglichst hohen Anteil der bebrüteten Eier
auch tatsächlich
ein Küken
ausschlüpft (Schlupfrate,
nähere
Definition siehe unten). Daher besteht ein großes Interesse daran diese Schlupfrate
zu maximieren.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass die in Stoffwechseltonika verwendeten pharmakologisch
verträglichen
Phosphonsäurederivate
hier signifikante Verbesserungen ermöglichen.
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Die
Erfindung betrifft daher die Verwendung von pharmakologisch verträglichen
Phosphonsäurederivaten
zur Verbesserung der Schlupfrate bei eierlegenden Tieren durch in-ovo-Applikation.
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Erfindungsgemäß einsetzbare
pharmakologisch verträgliche
Phosphonsäurederivate
sind üblicherweise
organische Verbindungen, als bevorzugte Beispiele seien Butaphosphan
und Toldimfos genannt.
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Butaphosphan
trägt die
chemische Bezeichnung (1-Butylamino-1-methyl)ethylphosphonsäure und
hat die Strukturformel
Butaphosphan.
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Butaphosphan
wird üblicherweise
als freie Säure
eingesetzt.
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Toldimfos
trägt die
chemische Bezeichnung (4-Dimethylamino-o-tolyl)phosphonsäure und
hat die folgende Strukturformel
Toldimfos
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Toldimfos
wird üblicherweise
als Natriumsalz eingesetzt.
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Von
der vorliegenden Erfindung umfasst wird sowohl die Verwendung der
freien Wirkstoffe als auch ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze
sowie die Verwendung der entsprechenden Hydrate und Solvate.
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Die
pharmakologisch verträglichen
Phosphonsäuren
oder deren Salze, Hydrate oder Solvate werden üblicherweise in Mengen von
1 bis 200 mg, bevorzugt 5 bis 150 mg, besonders bevorzugt 15 bis
120 mg, insbesondere 30 bis 90 mg pro kg Eimasse eingesetzt.
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Zusammen
mit den oben genannten organischen Phosphorverbindungen können weitere
geeignete Stoffe verabreicht werden.
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Beispielsweise
seien Vitamine, insbesondere die des B-Komplexes, genannt. Dies
sind insbesondere Vitamin B1 (Thiamin),
Vitamin B2 (Riboflavin), Vitamin B6 (Pyridoxine: Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxin),
Vitamin B12 (Cobalamine, z.B. Cyanocobalamin).
Weiterhin zum B-Komplex gezählt
werden die folgenden Vitamine: Niacin (Nicotinsäure, Nicotinsäureamid),
Biotin, Folsäure
und Panthotensäure.
Von diesen besonders bevorzugt ist Vitamin B12 insbesondere
Cyanocobalamin. Pharmazeutisch annehmbare Ersatzstoffe und Derivate,
die eine zu den oben genannten Vitaminen äquivalente Wirkung haben, können ebenfalls
verwendet werden. Geeignete Dosierungen der Vitamine sind dem Fachmann
bekannt. Für
Vitamin B12 liegt sie üblicherweise bei 0,001 bis
0,1 mg, bevorzugt 0,008 bis 0,06, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,05
mg pro kg Eimasse.
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Weiterhin
können
zusammen mit den oben genannten pharmakologisch verträglichen
Phosphonsäurederivaten
auch übliche
akzeptable Spurenelemente in pharmazeutisch geeigneter Form appliziert
werden, beispielsweise Kobalt, Zink, Selen und Mangan. Für die Verabreichung
geeignete chemische Verbindungen sowie Dosierungen dieser Elemente
sind dem Fachmann bekannt.
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Erfindungsgemäß können Eier
aller eierlegenden Tiere behandelt werden, insbesondere seien genannt:
Vögel, wie
Hühner,
Puten, Enten, Gänse,
Tauben, Wachteln, Perlhühner,
Fasane, Strauße.
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Weiterhin
seien genannt:
Reptilien, wie z.B. Schildkröten, Krokodile, eierlegende
Schlangen etc.
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Für die in-ovo-Applikation
gibt es verschiedene Möglichkeiten,
die dem Fachmann im Prinzip bekannt sind (beispielsweise Tauchen
in Flüssigkeit
und Veränderung
des Außendruckes).
Die inzwischen am weitesten verbreitete Methode ist die Injektion
durch die Eischale. Grundsätzlich
kommen für
die Applikation alle Kompartimente des Eis in Frage, genannt seien:
Amnionbereich, Amnionsack, Dottersack, Luftkammer und der Embryo
selbst. Bevorzugt ist die Injektion in den Amnionbereich oder in
den Embryo selbst. In der Regel werden solche Injektionen im letzten
Viertel der Brutphase durchgeführt.
Es ist aber auch denkbar die erfindungsgemäße in-ovo-Applikation am Anfang oder in der Mitte
der Brutphase durchzuführen.
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Es
hat sich als besonders praktisch erwiesen, die Injektion bei Hühnern am
17. bis 19. Tag und bei Puten am 23. bis 25. Tag der Brutphase durchzuführen.
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Erfindungsgemäß werden
die Wirkstoffe vorzugsweise in flüssigen Applikationsformen angewendet. Dies
können
Emulsionen, Suspensionen oder vorzugsweise Lösungen sein. Neben den vorstehend
genannten Inhaltstoffen können
diese Applikationsformen weitere übliche pharmazeutische Träger- und
Hilfsstoffe enthalten.
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Injektionslösungen werden
hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel
gelöst wird
und eventuell Zusätze
wie Lösungsvermittler,
Säuren,
Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden.
Die Lösungen
werden steril filtriert und abgefüllt.
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Als
Lösungsmittel
seien beispielsweise genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel
wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin,
Kohlenwasserstoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon,
sowie Gemische derselben.
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Die
Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen
pflanzlichen oder synthetischen Ölen,
die zur Injektion geeignet sind, lösen.
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Als
Lösungsvermittler
seien beispielsweise genannt: Lösungsmittel,
die die Lösung
des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel
fördern
oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon,
polyoxyethyliertes Rhizinusöl,
polyoxyethylierte Sorbitanester.
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Konservierungsmittel
sind z. B.: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester,
n-Butanol.
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Emulsionen
sind entweder vom Typ Wasser in Öl
oder von Typ Öl
in Wasser.
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Sie
werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben
oder in der hydrophilen Phase löst
und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls
weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde
Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel,
viskositätserhöhende Stoffe,
mit dem Lösungsmittel
der anderen Phase homogenisiert.
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Als
hydrophobe Phase (Öle)
seien genannt: Paraffinöle,
Silikonöle,
natürliche
Pflanzenöle
wie Sesamöl,
Mandelöl,
Rizinusöl,
synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch
mit Pflanzenfettsäuren
der Kettenlänge
C8-12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen
Fettsäuren,
Partialglyceridgemische gesättigter
oder ungesättigter,
eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride
der C8/C10-Fettsäuren.
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Fettsäureester
wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat,
Ester einer verzweigten Fettsäure
mittlerer Kettenlänge
mit gesättigten
Fettalkoholen der Kettenlänge C16-C18, Isopropylmyristat,
Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten
Fettalkoholen der Kettenlänge
C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester,
Ethyloleat, Milchsäureethyl ester, wachsartige
Fettsäureester
wie Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester,
letzterem verwandte Estergemische u.a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol,
2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
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Fettsäuren wie
z.B. Ölsäure und
ihre Gemische.
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Als
hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol,
Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
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Als
Emulgatoren seien genannt:
nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes
Rizinusöl,
polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat,
Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische
Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat
oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate,
Mono/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive
Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
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Als
weitere Hilfsstoffe seien genannt:
Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende
Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose-
und Stärke-Derivate,
Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon,
Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid,
Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
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Suspensionen
werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit
gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel,
Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien suspendiert.
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Als
Trägerflüssigkeiten
seien alle homogenen Lösungsmittel
und Lösungsmittelgemische
genannt.
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Als
Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen
Tenside genannt.
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Farbstoffe
sind alle pharmakologisch geeigneten Farbstoffe.
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Als
weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
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Durch
die erfindungsgemäße Applikation
im Ei kann die Schlupfrate signifikant erhöht werden. Die sogenannte Gesamt-Schlupfrate
gibt das Verhältnis
der lebensfähigen
geschlüpften
Vögel bzw.
Reptilien etc., bezogen auf die Gesamtzahl der bebrüteten Eier
an, während
die „Schlupfrate
der befruchteten Eier" sich
auf die Zahl der befruchteten Eier bezieht. Soweit nicht anders
angegeben soll hier unter Schlupfrate die Gesamtschlupfrate verstanden
werden.
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Abgesehen
von der verbesserten Schlupfrate kann durch die erfindungsgemäße in-ovo-Applikation von
Phophonsäurederivaten
der Schlupfvorgang selbst verkürzt
und optimiert werden und die geschlüpften Küken zeichnen sich durch hohe
Vitalität
(Liveability) und hervorragende Qualität aus.
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Beispiel
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Einfluss einer in-ovo-Applikation
von Catosal® auf
die Schlupfrate von Bruteiern
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Unter
definierten Versuchsbedingungen wurden in einer kommerziellen Brüterei 18
Tage bebrütete Hühnereier
in die Amnionregion injiziert. Appliziert wurde entweder kommerziell
verfügbare
Marek Vakzine oder Marek Vakzine zusammen mit einer Catosal-Lösung. Die
Catosal Dosierung war 16 μL
pro Ei, entsprechend 40 mg Butaphosphan und 0.02 mg Vitamin B12 pro kg Embryomasse (äugivalent zu 60 mg Butaphosphan
und 0.03 mg Vitamin B12 pro kg Eimasse).
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht war die Schlupfrate am Ende der 21-tägigen Bebrütung in
der Marek-Catosal-Gruppe
signifikant höher
(sowohl bezogen auf die generelle Rate als auch auf die Befruchteten)
als in der Marek-Gruppe. Zudem war der Schlupf-Vorgang in der Marek-Catosal-Gruppe
deutlich schneller abgeschlossen, das heißt die Küken waren vitaler.
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Daraus
wird gefolgert, dass die in-ovo-Catosal-Behandlung bebrüteter Eier
die Schlupffähigkeit
signifikant verbessert, den Schlupfvorgang optimiert und die Lebensfähigkeit
der Küken
entscheidend verbessert.
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