BRPI0715638A2 - compostos, composiÇÕes farmacÊutico compreendendo derivados tipo benzofurano, alimento mediamentooso e sua utilizaÇço - Google Patents

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BRPI0715638A2
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hydroxy
methylthio
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Dong-Wook Kang
Jee Woo Lee
Young Ho Kim
Hee Kim
Hee Jin Ha
Nam Eun Joo
Chan Mi
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Digital Biotech Co Ltd
Daewoong Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO DERIVADOS TIPO BENZOFURANO, ALIMENTO MEDICAMENTOSO E SUA UTILIZAÇçO. A presente invenção refere-se a compostos derivados de benzofurano, sua preparação e composições compreendendo os mesmos. Os derivados de benzofurano da presente invenção apresentaram forte atividade inibidora do agregado beta-amilóide e citotoxicidade celular, resultando no estímulo da proliferação de células neuronais, além da recuperação da atividade de danos no aprendizado de memória provocados por danos de células neuronais, utilizando um modelo animal transformado com gene precursor de beta-amilóide, podendo, portanto, ser úteis no tratamento ou prevenção da desordem de função cognitiva.

Description

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO DERIVADOS TIPO BENZOFURANO, ALIMENTO MEDICAMENTOSO E SUA UTILIZAÇÃO
Campo Técnico
Δ presente invenção refere-se a compostos derivados de benzofurano, sua preparação e composições compreendendo os mesmos. Os derivados de benzofurano da presente invenção apresentaram forte atividade inibidora do agregado beta-amilóide e citotoxicidade celular, resultando no estimulo da proliferação de células neuronais, além da recuperação da atividade de danos no aprendizado de memória provocados por danos de células neuronais, utilizando um modelo animal transformado com gene precursor de beta- amilóide, podendo, portanto, ser úteis no tratamento ou prevenção da desordem de função cognitiva.
Estado da Técnica
0 SNC (Sistema Nervoso Central) consistindo do cérebro e medula espinal, que desempenha um papel principal na regulação do fenômeno da vida, é um órgão essencial dirigindo todo o funcionamento humano desde movimentos sensoriais e (in)voluntários até o pensamento, memória, deslocamento, linguagem etc. Conseqüentemente, uma apoptose de rápida progressão de células neuronais provocada por um derrame (AVG) , trauma etc. além de uma apoptose de lenta progressão como uma doença degenerativa, que ocorre no SNC provocada por demência senil, por exemplo, mal de Alzheimer ou mal de Parkinson etc. resultam em desordem funcional irreversível da rede neuronal, que, no final, provocam falha imortal do funcionamento do ser humano. Entre eles, os pacientes sofrendo do mal de Alzheimer, uma demência senil representativa, aumentaram em proporção tanto
na extensão da expectativa de vida quanto em instalações de assistência modernas. De acordo com a pesquisa pública do Instituto da Coréia para Assuntos Sociais e de Saúde, a taxa de pessoas idosas na população coreana excede 7% em 2000, atinge 8,3% (3.970.000) e aproximar-se-á a 14,4% em 2019. Especialmente, supõe-se que a taxa de pacientes com mais que 65 anos sofrendo de demência senil seja de até 8,2% na Coréia. Em paises ocidentais, aproximadamente 10% entre as pacientes maiores de 65 anos e aproximadamente 40-50% entre os maiores de 80 anos sofrem de demência senil. Como mais do que cinco milhões de pacientes sofrem da doença, a despesa médica originada desse modo calcula-se que são cem bilhões de dólares por ano. Descobriu-se que aproximadamente mais de duzentas mil pessoas sofrem de demência na Coréia. Nos EUA, calculou-se que o número de pacientes duplicará até 2030 e atingir quatorze milhões (mais do que 350%) em 2050.
Como o mal de Alzheimer iniciado por uma desordem da função cognitiva é uma das doenças degenerativas de longa duração resultando na falha da natureza humana, houve tentativas de desenvolver drogas eficientes e preventivas até agora, por exemplo, um inibidor de acetilcolina esterase como Aricept ® (Pfizer Co.), Exelon ® (Novartis Co.), Reiminyl ® (Janssen Co.) ou antagonista dos receptores NMDA como Ebixa (Lundbeck Co.). Contudo, o inibidor de acetilcolina esterase apenas podia aliviar a capacidade cognitiva reduzida e não podia tratar satisfatoriamente a causa etiológica da doença. Embora a droga apresente um efeito de alivio temporário em apenas alguns pacientes (aproximadamente 40-50%), não podia manter sua potência por muito tempo, também apresenta vários efeitos colaterais adversos como hepatotoxicicidade, vômitos, anorexia no caso de tratamento de largo prazo. Conseqüentemente, tem sido urgentemente necessário desenvolver um novo agente terapêutico para prevenir e tratar a doença hoje em dia. Muitas empresas farmacêuticas multinacionais investiram no desenvolvimento em larga escala e, em particular, focalizaram-se no desenvolvimento de um inibidor de beta- ou gama secretase reduzindo a quantidade reproduzida de beta-amilóide consistindo de aproximadamente 40 aminoácidos que se supõe seja um fator etiológico do mal de Alzheimer. 0 estudo básico sobre o mal de Alzheimer tem sido ativamente tentado na Coréia, contudo, o desenvolvimento de um agente para o tratamento de Alzheimer avançou muito pouco até o momento. Como se descobriu em testes modelos com animais além de em ensaios clínicos que o desenvolvimento do inibidor de gama secretase está associado com uma considerável toxicidade, provou não ser recomendável, enquanto o desenvolvimento do inibidor de beta secretase é recomendável como provado em testes modelos com animais transformados com deficiência de genes. Também se considera uma ferramenta segura visar os fatores envolvidos no agregado de beta-amilóide. Têm havido relatórios que a 'fenserina' desenvolvida pela Axonyx Co. nos EUA progrediu na fase 2 do ensaio Clínico e apresenta atividades duplas de inibir colinesterase além do agregado de beta-amilóide. (Greig et al., J. Med. Chem., 44, pp.4062- 4071, 2001;
www.medicalnewstoday.com; www.alzforum.org/drg/drc )
o
Outro método possível conhecido é desenvolvimento de uma vacina, utilizando beta-amilóide. Informou-se que o estudo em série sobre a vacina realizada pela Elan Co. falhou por causa de seus efeitos adversos imprevisíveis como encefalite durante o ensaio clínico. Contudo, relatou-se que a vacina de beta-amilóide poderia aliviar a função cognitiva in teste modelo animal e melhorar a atividade de células cerebrais além de células neuronais cerebrais danificadas, resultando no alívio da síndrome de Alzheimer. (Janus et al . , Nature, 408, pp. 979-982, 2000; Morgan et al., Nature, 408, pp.982-985, 2000)
Para investigar novos derivados de benzofurano, tendo forte efeito inibidor na desordem da função cognitiva, através de testes de análise já conhecidos, os inventores da presente invenção analisaram intensivamente vários derivados de benzofurano que apresentam forte atividade inibidora do agregado de beta- amilóide e estudo da recuperação da aprendizagem da memória, utilizando o teste de evitação passiva etc. e, finalmente, completaram a presente invenção confirmando que os derivados de benzofurano inibem o agregado de beta-amilóide e citotoxicidade celular resultando no estimulo da proliferação de células neuronais além de recuperar o dano da aprendizagem de memória provocado por dano de células neuronais.
Esses e outros objetos da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da divulgação detalhada da presente invenção fornecida a seguir.
Descrição Geral da Invenção O Problema Técnico
A presente invenção fornece novos derivados de benzofurano e seu sal farmacologicamente aceitável apresentando um forte efeito inibidor na desordem da função cognitiva.
A presente invenção também fornece uma
composição farmacêutica, compreendendo novos derivados de benzofurano e seu sal farmacologicamente aceitável como um ingrediente ativo em uma quantidade necessária para tratar e prevenir uma desordem da função cognitiva. A presente invenção também fornece uma utilização de novos derivados de benzofurano e seu sal farmacologicamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar e prevenir uma desordem da função cognitiva.
A presente invenção também fornece um método para tratar ou prevenir desordens da função cognitiva em um mamífero, compreendendo a administração ao mencionado mamífero da quantidade necessária de novos derivados de benzofurano e seu sal farmacologicamente aceitável, junto com seu portador farmacologicamente aceitável.
A presente invenção também fornece um alimento medicamentoso funcional, compreendendo novos derivados de benzofurano para a prevenção ou alívio da desordem da função cognitiva.
A Solução Técnica
A presente invenção fornece um novo composto representado pela seguinte fórmula geral (1), e seu sal farmacologicamente aceitável:
[Fórmula Química 1]
OCHn
OR1
onde
R1 é pelo menos um selecionado do grupo consistindo de um átomo de hidrogênio, grupo alquilo Ci-C6, grupo cetona alquilo C2-C6 e - (CH2) n-Q, do qual Q é um grupo de éteres ou grupo amino substituído por um grupo alquilo C1- C6 inferior;
R2 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo de éteres ou grupo tio substituído por um grupo alquilo Ci-C6;
R3 é um grupo selecionado dos seguintes
substituintes das fórmulas gerais (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id),
X-R'
η
(Ia)
onde R' é um átomo de hidrogênio, ou grupo
alquilo Ci-C6,
χ é pelo menos um selecionado do grupo amino
não substituído ou substituído por O, S ou R" , do qual R" é um grupo benzilo substituído por um grupo de ésteres ou grupo
carboxilo,
η é um número inteiro de 0-9;
O
Rm
— O
15
n (Ib)
onde R''' é pelo menos um selecionado de um a átomo de hidrogênio, um grupo alquilo Ci-C6 ou grupo benzilo,
η é um número inteiro de 0-9;
(Ic) onde Pi, P2 é independentemente, pelo menos um selecionado do grupo consistindo de um átomo de hidrogênio, grupo alquilo C1-C6, grupo fenilo, grupo benzilo e grupo 2-metil-3-acetamida,
η é um número inteiro de 0-9 ;
L^ o
(Ιφ
onde X é C, 0, S ou N átomo,
m é um número inteiro de 0 ou 1,
Q é um grupo fenilo substituído por grupo alquilo Cx-C3, átomo de halogênio, ou grupo nitro,
η é um número inteiro de 0-9.
Como compostos recomendados da fórmula geral (I), os compostos da presente invenção onde Ri é um grupo metila, grupo etila, grupo metil cetona ou grupo etil cetona; Q é um grupo metóxi, um grupo etóxi, grupo dimetilamino ou grupo dietilamino; R2 é um átomo de hidrogênio ou grupo metiltio; R3 é selecionado do grupo da fórmula geral (Ia) onde X é um átomo de oxigênio ou um grupo de ésteres substituído por um grupo benzilo; um grupo da fórmula geral (Ib) onde R''' é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo benzilo; um grupo da fórmula geral (Ic) onde Pi, P2 é independentemente um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetil, grupo dietil ou grupo 2-metil-3-acetamida; um grupo da fórmula geral (Id) onde Q é um grupo fenilo substituído por um grupo metila ou um grupo etila são mais recomendados. O composto mais recomendado das fórmulas gerais (I) é um selecionado do grupo consistindo de:
Entre o grupo da fórmula geral (Ia),
3_ [2- (4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-
il]-1-propanol,
2-metóxi-4-[5-(3-metóxy-propil)-3-metilsulfanil-benzofurano-
2-il]-1-fenol,
2- [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil) -3-(metiltio)-benzofurano-5- yl]-l- etanol,
2-metóxi-4-[5-(2-metóxi-etil) -3-metilsulfanil-benzofurano-2- il]-fenol 1,
3_[2-(4■-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-1- propanol, ,
2-metóxi-4-[5-(3-metóxi-propil)-benzofurano-2-il]-fenol,
2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-1-etanol,
2- [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-1-etanol,
3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- propan-l-ol,
2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(3-metóxi-propil)-3-metilsulfanil- benzof urano,
2-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- etanol,
2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(2-metóxi-etil)-3-metilsulfanil- benzofurano,
3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-propan-l-ol,
15 2- (3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(3-metóxi-propil)-benzofurano, 2_ [2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-etanol,
2- (3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(2-metóxi-etil)-benzofurano,
3—[2—{4'—[3—(dietilamino)propoxi]-3'-metóxi-fenil}-3- (metiltio)-benzofurano-5-il]-1-propanol,
2- (3-metóxi-4-metóximetóxi-fenill)-5-(3-metóxi-propil)-3- metilsulfanil-benzofurano,
5- (2-metóxi-etil)-2-(3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano 5-il]-1-propanol,
3_ [2-{4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil}-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-propilamina
Propil carbamato de benzilo N-3-[2-{ 4'-hidróxi-31-metóxi- fenil}-3-(metiltio)-benzofurano-5-il].
2- [2-{4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil}-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-etilamina,
Etilcarbamato de benzilo N-2-[2-{4 ' -hidróxi-3'-metóxi-fenil}-
3-(metiltio)-benzofurano-5-il],
2-(2-(3, 4-Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il) ácido propanóico
5-Aliloxi-2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano,
2- (3,4-dimetóxi-fenil)-N-propil benzofurano-5-amina,
2- (3,4-Dimetóxi-fenil)-5-propoxi-benzofurano;
Entre o grupo da fórmula geral (Ib), Metila 3- [2- (4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il]-propionato
Propionato de benzilo 2-[2-(4 ' -hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il],
3- [2- (4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-ácido propanóico,
Metil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il]-acetato,
Benzilo 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il] acetato,
2- [2- (4'hidróxi-3'metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il] ácido acético,
[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il] ácido acético,
3_[2-(41-hidróxi-3'metóxi-fenil)-benzofurano-5-il] ácido
propiónico,
Metil 2-[2-(4 ' -hidróxi-3 ' -metóxi-fenil)-benzofurano-5-il]- acetato,
2_[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il ] ácido
acético,
3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- ácido propiónico,
3_ [2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- metil éster de ácido propiónico,
[2- (3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]
ácido acético, [2- (3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]
metil éster de ácido acético,
3_ [2_(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-ácido
propiónico,
3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]- metil éster de ácido propiónico,
[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il] metil éster de ácido acético,
Metil 3-[2-(4'-acetoxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il] - propionato,
Metil 2-[2-(4'-acetiloxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-
benzofurano-5-il]-acetato,
Metil 3 —[2 —{4'-[3-(dietilamino)propoxi]-31-metóxi-fenil}-3- (metiltio)-benzofurano-5-il]-1 propionato,
Metil 2-[4-(acetiloxi)-3-metóxi-fenil]-1-benzofurano-5-il- acetato,
Metil 3-[2-(4'-acetoxi-3·-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il-
propionato,
Metil 3-[2-{4'-[3-(dietilamino)propoxi]-3'-metóxi-fenil}-
benzofurano-5-il]-1 propionato,
Metil 2-(2-(4-acetoxi-3-metóxi-fenil)-3-
(metiltio)benzofurano-5-il)- propanoato,
Metil 2-(2-(4-acetoxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-
propanoato;
Entre o grupo da fórmula geral (Ic), Ν, N-dietil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-propionamida,
N, N-dimetil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-propionamida,
N-metil 3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il]-propionamida,
N, N-dietil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-acetamida,
N, N-dimetil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-acetamida,
N-metil 2 - [2 - (4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il]-acetamida,
(R) _2-(2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-acetamida-4-metilpentanamida,
N-fenil 3-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il]-propionamida,
N-benzil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il]-propionamida,
(R) _3_(2-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metilsulfanil)-1- benzofurano-5-il]-acetilamino-4-metilpentanamida,
N-fenil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio) -
benzofurano-5-il]-acetamida,
N-benzil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio) -
benzofurano-5-il]-acetamida,
2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il] acetamida, 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il] propionamida,
3- (2- ( 4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5- il)-N,N-dipropilpropanamida,
3- (2- (3,4-Dimetóxi-fenil)3-(metiltio)benzofurano-5-il)-N,N- dipropilpropanamida,
2- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5- il)-N,N-dimetilacetamida,
N,N-Dietil-2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il)propanamida,
2- (2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-N- propilacetamida,
N,N-Dietil-3-(2-(3, 4-dimetóxi-fenil)benzofurano-5- il)propanamida,
N,N-Dietil-2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5- il)acetamida,
2- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-NrN- dipropilacetamida,
N,N-Dietil-2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-
il)propanamida,
2_(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-N,N- dimetilpropanamida,
2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-N,N-dipropil propanamida,
2 - (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-N-propil propanamida, Ν,N-Dietil-2-(2-(3,4-dimetóxi-fenil)benzofurano-5- il)acetamida,
2-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-N, N- dimetilacetamida,
N_ [2- (3,4-Dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-propionamida,
N_ [2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-butiramida,
Butil-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-amina;
Entre o grupo da fórmula geral (Id),
Metil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il]■
propionato,
2-[2-(3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-3-metilsulfanil- benzofurano-5-il]-1-etanol,
3- [2-(3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-3-metilsulfanil- benzofurano-5-il]-propan-l-ol,
2-metóxi-4-[5-(2-metóxi-etil)-benzofurano-2-il]-fenol ,
Pentafluorofenil 2-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3
(metiltio)-benzofurano-5-il]-acetato,
Pentafluorofenil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3
(metiltio)-benzofurano-5-il]-propionato,
Pentafluorofenil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)
benzofurano-5-il]-acetato,
Pentafluorofenil 3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)
benzofurano-5-il]-propionato,
2- [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5 il]-1-morfolino-l-etanona, 2- [2- (4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-i-piperazino-1-etanona,
2- [2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-(4-benzil piperidino)-1-etanona,
2- [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-(4-benzil piperidino)-1-etanona,
3- [2- (4'-hidróxi-3·-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-
il]-1-morfolino-l-propanona,
3_ [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-piperazino-l-propanona,
3- [2- (4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- (4-benzilpiperaζino) -1-propanona,
3- [2- (4■-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-
il]-1-(4-benzil piperidino)-1-propanona,
Metil 3-{2-[4'-(3-cloropropoxi)-31-metóxi-fenil]-3-
(metiltio)-benzofurano-5-il] propionato,
[2- (3, 4-dimetóxi-fenil) - 3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]
éster de pentafluorofenil de ácido acético,
3_ [2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il] éster de pentafluorofenil de ácido propiónico,
[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il] éster de
pentafluorofenil de ácido acético,
3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il] éster de pentafluorofenil de ácido propiónico,
2- [2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- 1- (4-fenil-piperazin-l-il)-etanona, 3_[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il] (4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l-ona,
1- (4-benzilpiperazin-l-il)-2-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3 metilsulfanil-benzofurano-5-il]-etanona,
1- (4-benzilpiperazin-l-il)-3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3
metilsulfanil-benzofurano-5-il]-propan-l-ona,
2-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-1- (4-fenil piperazina-lil) etanona,
3_ [2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-1-(4-fenil
piperazina-lil) propan-l-ona,
1- (4-benzilpiperazin-l-il)-2-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil) benzofurano-5-il]-etanona,
1- (4-benzilpiperazin-l-il)-3-[2- (3, 4-dimetóxi-fenil) benzofurano-5-il]-propan-l-ona,
3- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil) -3- (metiltio)benzofurano-5-
H)-l-(piperidin-l-il)propan-l-ona,
3- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-
il)-1-(pirrolidina-l-il)propan-l-ona,
3- (2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1- (piperidin-l-il)propan-l-ona,
3- (2- (3,4-Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-
(pirrolidina-l-il)propan-l-ona,
2- (2- ( 4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5- il)-1-(pirrolidina-l-il)etanona,
2- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil) -3-(metiltio)benzofurano-5- il)-1-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)etanona, 2- (2- ( 4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5 il)-1-(4-metilpiperazina-l-il)etanona,
2- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5 il)-1-(pirrolidina-l-il)propan-l-ona,
2 - (2 - (3,4-Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1 (pirrolidina-l-il)etanona,
2_ (2- (3,4-Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1 (pirrolidina-l-il)etanona,
2_ (2- (3,4-Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1 morfolino etanona,
2_ (2- (3,4-Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1 metilpirrolidina-l-il)etanona,
2- (2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1
( (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)etanona,
3_ (2 - (3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina il)propan-l-ona,
3-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina il)propan-l-ona,
3- (2-(3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolino propan-l-ona,
3_ (2-(3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-( (2S,6R)-2, dimetilmorfolino)propan-l-ona,
2 - (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)etanona,
2- (2- ( 4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)etanona, 2- (2- ( 4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-( (2S,6R) 2,β-dimetilmorfolino)etanona,
1- (4-Benzilpirrolidina-l-il)-2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi- fenil)benzofurano-5-il)etanona,
2 - (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (4- fenilpiperazina-l-il)etanona,
2- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)propan-l-ona,
2 - (2 - (4-Hidróxi-3-metóx-fenil)benzofurano-5-il)-1- (4- metilpirrolidina-l-il)propan-l-ona,
2- (2 - ( 4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolino propan-l-ona,
2- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-((2S,6R)- 2,6-dimetiImorfolino) propan-l-ona,
2 - (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)propan-l-ona,
2- (2- (3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-1- il)etanona,
2 - (2-(3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-(4- metilpirrolidina-l-il)etanona,
2 - (2-(3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolino etanona,
2_ (2-(3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-1- il)etanona,
1- (4-Benzilpirrolidina-l-il)-2-(2-(3, 4-dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)etanona, 2 - (2-(3,4-Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-(4 metilpiperazin-l-il)etanona,
3- (2 - ( 4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)propan-l-ona.
Os compostos inventivos representados pelas fórmulas gerais (I) podem ser transformados em seu sal farmacologicamente aceitável e solvatos pelo método convencional já conhecido na técnica. Para os sais, um sal de adição de ácido do mesmo formado por um de seus ácidos livres farmacologicamente aceitáveis é útil é pode ser preparado pelo método convencional. Por exemplo, após dissolver o composto na quantidade em excesso de solução ácida, os sais são precipitados pelo solvente orgânico miscivel em água como metanol, etanol, acetona ou acetonitrilo to prepare um sal de adição de ácido do mesmo e ainda mais a mistura de uma quantidade equivalente do composto e ácido diluido com água ou álcool, como glicol monometil éter, podem ser aquecidos subseqüentemente secos por evaporação ou filtrados sob pressão reduzida para obter sal secado a partir do mesmo.
É possível utilizar como um ácido livre do método acima descrito um ácido orgânico ou ácido inorgânico. Por exemplo, aqui se podem empregar ácido orgânico como ácido metano sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido acético, ácido triflúor acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzóico, ácido lático, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbonílico, ácido vanílico, ácido hidroíodico e similares, e ácido inorgânico como ácido hidroclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido tartárico e similares. Adicionalmente, a forma de sal de metal f arma cologicamente aceitável dos compostos inventivos pode preparar-se utilizando uma base. 0 sal de metal alcalino ou metal alcalino terroso do mesmo pode preparar-se pelo método convencional, por exemplo, após dissolver o composto na quantidade em excesso da solução de hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino terroso, os sais insolúveis são filtrados e o liquido filtrado remanescente é submetido a evaporação e secagem para obter o sal de metal do mesmo. Como um sal de metal da presente invenção, sais de cálcio, potássio ou sódio são farmacologicamente adequados e o sal de prata respectivo pode ser preparado fazendo reagir sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino terroso com um sal de prata adequado como nitrato de prata.
0 sal farmacologicamente aceitável do composto representado pelas fórmulas gerais (I) compreende todos os sais ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos, caso o contrário não seja especificamente indicado neste instrumento. Por exemplo, os sais farmacologicamente aceitáveis da presente invenção compreendem os sais do grupo hidroxilo como os sais de cálcio, potássio ou sódio do mesmo; os sais do grupo amino como o sal de brometo de hidrogênio, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido sulfúrico de hidrogênio, sal de fosfato, sal de fosfato de hidrogênio, sal de dihidrofosfato, sal de acetato, sal de succinato, sal de extrato, sal tartarato, sal de lactato, sal mandelato, sal de metanossulfonato (mesilato) e sal de p- toluenossulfonato (tosilato) etc., que podem ser preparados pelo método convencional já conhecidos na técnica.
Podem existir na forma de diastereomeros oticamente diferentes, pois os compostos representados pelas fórmulas gerais (I) têm centros não-simétricos, conseqüentemente, os compostos da presente invenção compreendem todos os isômeros oticamente estereoisômeros R ou S e as misturas dos mesmos.
ativos,
A presente invenção também compreende todos os usos de misturas racêmicas, mais do que um isômero oticamente ativo ou as misturas dos mesmos, além de todo o método de preparação ou isolamento do diastereomero já conhecido na técnica.
Os compostos da invenção das fórmulas (I) podem ser quimicamente sintetizados através dos métodos que doravante serão explicados pelos seguintes esquemas de reação, que são meramente ilustrativos e de nenhuma forma limitam à invenção. Os esquemas de reação apresentam as etapas para a preparação dos compostos representativos da presente invenção, e os outros compostos também podem ser produzidos seguindo as etapas com modificações apropriadas dos reagentes e materiais iniciais, que são idealizadas por peritos na técnica.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
Esquema 1
Sclieine 1.
a Ae,0 rwridine THF quantitavive ; b. Br2, 45% HBr(cat ), AcOH1 94%; c, NaSCH3, aliquat33£ benzenel HoO83<ϊΓd^chlowsuccinirride CCU 87%; e. 4-^droxyphervIacetie aeid methylester (n=0) or 3-(<l· hydraxyphény^ro^ionic acfd methylester (rc= 1), ZnCI2 CH2CI2, 81%(n=0). 84%(r^1); f. Raney Niekel1 EtOH1 92%(n=0), 94%(rc=1) 10
a Ac2Oi piridina, THFi quantitativo, b Br2, 45% HBr (cat), AcOH, 94%, c. NaSCH3, aliquat336, benzeno/ H2O, 83%; d N- clorosuccinimida, CCU, 87% , e 4-hidróxi fenil metil éster de ácido acético (n=0) ou 3-(4- hidróxi fenil metil éster de ácido propiónico (R=I), ZnCI2, CH2CI2, 81%(n=0), 84%(n=l); f. Niquel de Raney, EtOH, 92%(n=0), 94%(n=l)
Como ilustrado no Esquema 1 acima, o esquema explica o processo para a preparação de novos derivados de benzofurano (5-6) a partir de materiais iniciais convencionalmente disponíveis ou de fácil preparação bem conhecidos na técnica, como segue:
Na Ia etapa, 3-metóxi-4-hidróxi-benzaldeído é acetilado com o solvente para obter um composto intermediário acetilado (1) . 0 solvente que não causar efeitos adversos, como ácido acético, piridina, THF etc. pode ser utilizado na reação. Recomenda-se que a temperatura de reação na reação esteja entre uma temperatura fresca e temperatura ambiente, de preferência, temperatura ambiente, contudo, não está limitada a isso. Recomenda-se que o período de reação na reação seja na faixa de 5 horas a 24 horas, mais preferentemente, 24 horas com agitação para sintetizar o intermediário (1).
Na 2a etapa, o composto intermediário brominado (2) pode ser preparado fazendo reagir o intermediário (1) com o reagente adequado, como bromo, brometo de hidrogênio 45% e acetato.
Na 3a etapa, o composto intermediário (3) pode ser preparado fazendo reagir o intermediário (2) com o reagente adequado, como NaSCH3, Aliquat 336 e benzeno/H20. Na 4 a etapa, o composto intermediário (4)
pode ser preparado fazendo reagir o intermediário (3) com o reagente adequado, como N-clorosuccimida e CCl4.
pode ser preparado fazendo reagir o intermediário (4) com o reagente adequado, como cloreto de zinco, diclorometano, 4- hidróxi fenil de ácido acético (n=0) e 3-(4- hidróxi fenil) metil éster de ácido propiónico (n=l).
Na 6a etapa, o composto intermediário (6) pode ser preparado fazendo reagir o intermediário (5) com a sob condição redutora propicia, como níquel de Raney e etanol
O solvente que não causar efeitos adversos, por exemplo, diclorometano, solvente de álcool como metanol, etanol etc., ou acetona etc, de preferência, etanol pode ser utilizado na reação.
Esquema 2.
Na 5a etapa, o composto intermediário (5)
etc.
Scheme 2.
O
O
7 : R2 = SCH3
8 : R2 = H
: R2 = SCH3
6 : R2 = H
b
O
12 : R2 = H
: R2 = H
a. LiOH H2O, THFl 94-99% ; b. K2CO3, H2O, MeOH1 92-95% ; C LiA IH^1 THF1 51-58%
20
a LiOH H2O, THFi94-99%, b K2OO3, H2O, MeOH, 92-95%, c LlAIH4, THF, 51-53% Como ilustrado no Esquema 2 acima, o esquema explica o processo para a preparação de novos derivados de benzofurano (11-12) a partir de materiais iniciais convencionalmente disponíveis ou de fácil preparação bem conhecidos na técnica, como segue:
Na Ia etapa, o composto (5-6) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter o composto intermediário (7-8), sob condições propícias, como hidróxido de lítio, água e THF etc.
Na 2a etapa, o composto (7-8) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter o composto intermediário (9-10), sob condições propícias, como carbonato de potássio, água e etanol etc.
O solvente que não causar efeitos adversos, por exemplo, dimetilformamida, solvente de álcool como metanol, etanol etc. ou acetona pode ser utilizado na reação. Recomenda-se que a temperatura da reação na reação seja de temperatura fresca a temperatura ambiente, de preferência, temperatura ambiente, contudo, não está limitada à mesma.
Na 3a etapa, o composto intermediário (11-12) pode ser preparado fazendo reagir o intermediário (9-10) com o reagente adequado, como LAH (alumínio hidrogenado de lítio), THF etc.
Esquema 3. ScheriW 3.
HO
SCH-
HO
SCH,
OCH3
OMOM
SCH-
H3CO
Il ι!
O'
OCH3 OH
14
L1 5 : R2= SCHj1 16 : R2 = H
a. M OM-CI1 K2CO3, acetone, 90-91 % ; b. NaH1 CH3I1 THF1 96-99% ; c. trifluoroacetic acid, CH2CI2, 75-87% ; d, R aney-Ni, EtOH1 94-96%
a MOM-CI1 K2CO3, acetona, 90-91 %, b NaH, CH3I, THF, 96-99%, c trifluoroacético 3CIdiCH2CI2, 75-87%; d Raney-N ι, EtOH, 94-96%
Como ilustrado no Esquema 3 acima, o esquema explica o processo para a preparação de novos derivados de benzofurano (15-16) a partir de materiais iniciais convencionalmente disponíveis ou de fácil preparação bem conhecidos na técnica, como segue:
Na Ia etapa, o composto inicial (11) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter o composto (13), sob condições propícias, como MOM-Cl, carbonato de potássio e acetona etc.
Na 2a etapa, o composto (13) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter o composto (14), sob condições propícias, como sódio hidróxido, iodeto metílico e THF etc.
Na 3a etapa, o composto (14) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter o composto (15), sob condições propícias, como ácido triflúor acético e diclorometano etc. 10
Na 4a etapa, o composto (16) pode ser preparado fazendo reagir o intermediário (15) com a sob condição redutora propicia como níquel de Raney e etanol etc.
O solvente que não causar efeitos adversos, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, éter dimetílico, THF, ou solvente de álcool como metanol, etanol etc. pode ser utilizado na reação. Recomenda-se que a temperatura da reação na reação seja de temperatura fresca a temperatura ambiente, de preferência, temperatura ambiente, contudo, não está limitada à mesma.
Esquema 4.
Sclieine 4.
11 : R2 = SCH3 12: R2 = H
H,C0 ^VTV^
17 TR2= SCH3
18 : R2 = H
a. NaH1 CH3I1 THF, 93-99%
a.NaH, CH3I, THFi93-99%
Como ilustrado no Esquema 4 acima, o esquema explica o processo para a preparação de novos derivados de benzofurano (17-18) a partir de materiais iniciais convencionalmente disponíveis ou de fácil preparação bem conhecidos na técnica, como segue:
Os compostos iniciais (11-12) preparados na etapa acima descrita são submetidos a uma reação para obter os compostos (17-18), sob condições propícias, como hidreto de sódio, iodeto metílico, e THF etc. O solvente que não causar efeitos adversos, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, éter dimetilico, THF, ou solvente de álcool como metanol, etanol etc. pode ser utilizado na reação. Recomenda-se que a temperatura da reação na reação seja de temperatura fresca a temperatura ambiente, de preferência, temperatura ambiente, contudo, não está limitada à mesma.
Esquema 5.
RiO
PFPO
ZiR1 = HlR2=SCH3 Θ !'.R-J —· H1 R2 = H
- 19: R1 = CH2Ph1 R2= SCH3
: R2 = SCH3
21 : R2 = H
22 : R2 = S CH3
a.Benzyl alcohol, EDC1 DMAP1 DMF1 97-98% ; b. pentafluorophenol, EDC1 CH2CI2TDMF1 84-88% ; c. substituted amines, varlous method, 34-98%
IO a Álcool benzilico, EDC, DMAPi DMFx97-98%, b pentafluorofenol, E DC, CH2CI2ZDMF, 84-88%, c aminas substituídas, vários métodos, 34-98%
Como ilustrado no Esquema 5 acima, o esquema explica o processo para a preparação de novos derivados de benzofurano (22) a partir de materiais iniciais convencionalmente disponíveis ou de fácil preparação bem conhecidos na técnica, como segue:
20
Na Ia etapa, o composto inicial (7) preparado no Esquema 2 acima descrito é submetido a uma reação para obter o composto (19), sob condições propícias, como álcool benzilico, dimetilaminopiridina, e EDC etc. Na 2a etapa, o composto (19) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter os compostos (20-21), sob condições propicias, como pentafluorofenol, E DC, e diclorometano dissolvido em DMF (Dimetilformamida) etc.
Na 3a etapa, os compostos (20-21) preparados na etapa acima descrita são submetidos a uma reação com animas tendo vários substituintes para obter o composto (22) sob condições propicias.
0 solvente que não causar efeitos adversos, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, éter dimetilico, THF, ou solvente de álcool como metanol, etanol etc. pode ser utilizado na reação. Recomenda-se que a temperatura da reação na reação seja de temperatura fresca a temperatura ambiente, de preferência, temperatura ambiente, contudo, não está limitada à mesma.
Esquema 6.
Sctienie 6.
a. NH3, MeOH, 88-95%, b UAIH4, THF, 62-65%, c cloroformiato de benzila, TEA, THFi84-85%
Como ilustrado no Esquema 6 acima, o esquema explica o processo para a preparação de derivados de
10
15 benzofurano (25) a partir de materiais iniciais convencionalmente disponíveis ou de fácil preparação bem conhecidos na técnica, como segue:
Na Ia etapa, o composto inicial (20) preparado no Esquema 5 acima descrito é submetido a uma reação para obter o composto (23), sob condições propícias, como amônia e metanol etc.
Na 2a etapa, o composto (23) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter o composto (24), sob condições propícias, como LAH e THF etc.
Na 3a etapa, o composto (24) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter o composto (25) sob condições propícias, como cloroformiato de benzila, TEA e THF etc.
O solvente que não causar efeitos adversos,
por exemplo, diclorometano, clorofórmio, éter dimetílico, THF, ou solvente de álcool como metanol, etanol etc. pode ser utilizado na reação. Recomenda-se que a temperatura da reação na reação seja de temperatura fresca a temperatura ambiente, de preferência, temperatura ambiente, contudo, não está limitada à mesma.
Esquema 7. Sclieme 7.
H3CO
H3CO
1-28 : R2 = H
29 : R2 = SCH3
: R2 = H
a. l-bromo-3-chloropropane, K2CO3, acetone, 85% ; b. Et2NH, MeOH , 92% ; c. Raney-Ni, MeOH, 84% ; d. LiAIH4, THF1 58-62%
10
15
a l-bromo-3-cloropropano, K2CO3, acetona 85%; b Et2NH,MeOH, 92%, c Raney-Ni,MeOH,8 4%, Ci LiAIH4, THF,58-62%
Como ilustrado no Esquema 7 acima, o esquema explica o processo para a preparação de derivados de benzofurano (29-30) a partir de materiais iniciais convencionalmente disponíveis ou de fácil preparação bem conhecidos na técnica, como segue:
Na Ia etapa, o composto inicial (9) preparado no Esquema 2 acima descrito é submetido a uma reação para obter o composto (26), sob condições propícias, como 1-bromo- 3-cloropropano, cálcio carbonato, e metanol etc.
Na 2a etapa, o composto (26) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter o composto (27), sob condições propícias, como dietilamina, e metanol etc.
20
Na 3a etapa, o composto (27) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter o composto (28), sob condição redutora propícia, como níquel de Raney, e metanol etc. Na 4a etapa, o composto (28) preparado na etapa acima descrita é submetido a uma reação para obter os compostos (29-30) sob condições propicias, como LAH, e THF etc.
0 solvente que não causar efeitos adversos,
por exemplo, diclorometano, clorofórmio, éter dimetilico, THF, ou solvente de álcool como metanol, etanol etc. pode ser utilizado na reação. Recomenda-se que a temperatura da reação na reação seja de temperatura fresca a temperatura ambiente, de preferência, temperatura ambiente, contudo, não está limitada à mesma.
Esquema 8.
Scliéme 8.
3» : R2=H
a K2CO3, CH3I1 acetone, 64-99% ; b. LiOH H2O1 THFZH2O1 94-98% ; c. penrtafluorophenol, EDC , CH2CI2l 69^94 %; d. 1 -p hen yl pip erazin e or 1 -bem y Ip ip erazlne ,TEA1 CH 2CI2,92-99%
a K2CO3, CH3I, acetona, 64-99%, b. LiOH H2O1THFZH2O, 94-98%, c pentafluorofenol, EDC1 CH2CI2, 69-94 % , d 1 -fenilpiperazina ou 1 -benziIpiperaζina, TEAiCH2CI2, 92-99%
Como ilustrado no Esquema 8 acima, o esquema explica o processo para a preparação de derivados de benzofurano (37-38) a partir de materiais iniciais convencionalmente disponíveis ou de fácil preparação bem conhecidos na técnica, como segue:
Na Ia etapa, os compostos iniciais (7-8) preparados no Esquema 2 acima descrito são submetidos a uma reação para obter os compostos (31-32), sob condições propícias, como carbonato de potássio, iodeto metílico, e acetona etc.
Na 2a etapa, os compostos (31-32) preparados na etapa acima descrita são submetidos a uma reação para obter os compostos (33-34), sob condições propícias, como hidróxido de lítio dissolvido em água e THF em água etc.
Na 3a etapa, os compostos (33-34) preparados na etapa acima descrita são submetidos a uma reação para obter os compostos (35-36) sob condições propícias, como pentafluorofenol , EDC e diclorometano etc.
Na 4a etapa, os compostos (35-36) preparados na etapa acima descrita são submetidos a uma reação para obter os compostos (37-38) sob condições propícias, como 1- fenilpiperazina, 1-benzilpiperazina, TEA e diclorometano etc.
0 solvente que não causar efeitos adversos,
por exemplo, diclorometano, clorofórmio, éter dimetílico, THF, ou solvente de álcool como metanol, etanol etc. pode ser utilizado na reação. Recomenda-se que a temperatura da reação na reação seja de temperatura fresca a temperatura ambiente, de preferência, temperatura ambiente, contudo, não está limitada à mesma.
Esquema 9. Scheme9.
O
H3CO
31: R2 =SCH3 32: R2= H
.OCH3
OCH3
a
HO
39 : R2 = SCH3
40 : R2 = H
OCH3
OCH3
a. Li,AlH4JHF, 80-99%
a LiAlH4,THF, 80-99%
Como ilustrado no Esquema 9 acima, o esquema
explica o processo para a preparação de derivados de benzofurano (39-40) a partir de materiais iniciais convencionalmente disponíveis ou de fácil preparação bem conhecidos na técnica, como segue:
Os composto iniciais (31-32) preparados no Esquema 8 acima descrito são submetidos a uma reação para obter os compostos (39-40) sob condições propícias, como LAH, e THF etc.
por exemplo, diclorometano, clorofórmio, éter dimetílico, THF, ou solvente de álcool como metanol, etanol etc. pode ser utilizado na reação. Recomenda-se que a temperatura da reação na reação seja de temperatura fresca a temperatura ambiente, de preferência, temperatura ambiente, contudo, não está limitada à mesma.
através do método acima descrito representados pelas fórmulas gerais (I) apresentam forte atividade inibidora do agregado de beta-amilóide e citotoxicidade celular resultando no estímulo da proliferação de células neuronais além de recuperar o dano de atividade da aprendizagem de memória,
O solvente que não causar efeitos adversos,
Os novos derivados de benzofurano preparados utilizando um modelo animal transformado com genes precursores de beta-amilóide, portanto, os compostos podem ser úteis no tratamento ou prevenção da desordem de função cognitiva.
Conseqüentemente, outro objeto da presente
invenção é fornecer a composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade necessária do composto representado pelas fórmulas gerais (I) ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo em quantidade necessária para tratar ou prevenir desordens da função cognitiva, junto com portadores ou diluentes farmacologicamente aceitáveis.
Outro objeto da presente invenção é fornecer a composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade necessária do composto representado pelas fórmulas gerais (I) ou o sal farmacologicamente aceitável da mesma como um ingrediente ativo in quantidade necessária para tratar ou prevenir desordens da função cognitiva, junto com portadores ou diluentes farmacologicamente aceitáveis.
De acordo com o outro aspecto da presente invenção, também é propiciada uma utilização do composto representado pelas fórmulas gerais (I) ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo para a fabricação de medicamentos empregados para o tratamento ou prevenção de desordens da função cognitiva em mamíferos, incluindo humanos, como um ingrediente ativo em quantidade necessária para tratar ou prevenir desordens da função cognitiva.
De acordo com o outro aspecto da presente invenção, também é propiciada uma utilização do composto representado pelas fórmulas gerais (I) ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo para a fabricação de medicamentos empregados para o tratamento ou prevenção de desordens da função cognitiva em mamíferos, incluindo humanos, como um ingrediente ativo em quantidade necessária para tratar ou prevenir desordens da função cognitiva.
De acordo com o outro aspecto da presente invenção, também é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de desordens da função cognitiva em um mamífero, compreendendo a administração ao mencionado mamífero de uma quantidade necessária de novos derivados representados pelas fórmulas gerais (I) e o sal farmacologicamente aceitável dos mesmos, junto com um portador farmacologicamente aceitável do mesmo nos mamíferos, incluindo humanos, sofrendo da mencionada doença.
De acordo com o outro aspecto da presente invenção, também é fornecido um método de inibição de beta- amilóide acumulado em um mamífero, compreendendo a administração ao mencionado mamífero de uma quantidade necessária de novos derivados representados pelas fórmulas gerais (I) e o sal farmacologicamente aceitável dos mesmos, junto com um portador farmacologicamente aceitável do mesmo nos mamíferos, incluindo humanos, sofrendo da mencionada doença.
O termo "desordem da função cognitiva" divulgado neste documento compreende várias desordens da função cognitiva provocadas por beta-amilóide acumulado, por exemplo, demência um tipo Alzheimer, demência um tipo cerebrovascular, mal de Pick, mal de Creutζfeldt-jakob, demência causada por danos cefálicos, mal de Parkinson, e similares, de preferência, o mal de Parkinson.
O composto de acordo com a presente invenção pode ser fornecido como uma composição farmacêutica, contendo portadores, adjuvantes ou diluentes farmacologicamente aceitáveis. Por exemplo, o composto da presente invenção pode ser dissolvido em óleos, propilenoglicol ou outros solventes que são comumente utilizados para produzir uma injeção. Exemplos adequados dos portadores incluem salina fisiológica, polietilenoglicol, etanol, óleos vegetais, miristato de isopropila, etc., porém não estão limitados aos mesmos.
Doravante, os seguintes excipientes e métodos de formulação são meramente ilustrativos e de nenhuma forma limitam a invenção.
O composto da presente invenção em forma de
dosagens farmacêuticas pode ser utilizado na forma de seus sais farmacologicamente aceitáveis, e também pode ser utilizado sozinho ou em associação adequada, além de em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos.
O composto da presente invenção pode ser
formulado em preparações para injeções ao dissolver, suspender, ou emulsificar as mesmas em solventes aquosos como salina normal, Dextrose 5%, ou solvente não-aquoso como óleo vegetal, glicerideos de ácido alifático sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos mais elevados ou propilenoglicol. A formulação pode incluir aditivos convencionais, como solubilizantes, agentes isotônicos, agentes de suspensão, emulsificadores, estabilizadores e preservativos.
A dose desejável do composto inventivo varia dependendo da condição e do peso do sujeito, gravidade, forma da droga, rota e período de administração, e pode ser escolhida pelos peritos na técnica. Contudo, a fim de obter os efeitos desejados, geralmente se recomenda administrar a quantidade na faixa 0,0001 - 100 mg/kg, de preferência, 0,001 - 10 mg/kg por peso/dia do composto inventivo da presente invenção. A dose pode ser administrada uma única vez ou dividida em várias por dia. Quanto à composição, o composto deve estar presente entre 0,0001 e 10% por peso, de preferência, 0, 0001 a 1% por peso baseado no peso total da composição.
Δ composição farmacêutica da presente
invenção pode ser administrada a um sujeito animal como mamíferos (rato, camundongo, animais domésticos ou humano) via vários rotas. Todos os modos de administração são contemplados, por exemplo, a administração pode ser feita via inalação, oralmente, retal ou por injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea, intratecal, epidural ou
intracerebroventricular.
Os novos derivados de benzofurano representados pelas fórmulas gerais (I) da presente invenção também podem ser utilizados como o principal componente ou aditivo e agente auxiliar na preparação de vários alimentos medicamentosos funcionais e alimentos medicamentosos.
Conseqüentemente, o outro objeto da presente invenção é fornecer um alimento medicamentoso funcional, compreendendo novos derivados de benzofurano representados pelas fórmulas gerais (I), ou os sais f armacologicamente aceitáveis dos mesmos para aliviar ou melhorar desordens da função cognitiva em humanos ou mamíferos.
0 termo "um alimento medicamentoso funcional" define neste instrumento o alimento funcional com funcionalidade incrementada como funcionalidade física ou funcionalidade fisiológica através da adição do composto da presente invenção ao alimento convencional para prevenir ou melhorar desordens da função cognitiva em humanos ou mamíferos. O outro objeto da presente invenção é fornecer um alimento medicamentoso, compreendendo derivados de benzofurano representados pelas seguintes fórmulas gerais (I), ou os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, junto com um aditivo citologicamente aceitável para a prevenção e alivio de desordens da função cognitiva.
O termo "um alimento medicamentoso" define neste documento o alimento contendo o composto da presente invenção não apresentando nenhum efeito desejado especifico, mas um efeito desejado geral em uma pequena quantia de quantidade como forma de aditivo ou em uma quantia completa de quantidade na forma de cápsula, comprimido, tablete, etc.
0 termo "um aditivo citologicamente aceitável" define neste documento qualquer substância cuja utilização prevista resulta ou pode razoavelmente esperar-se que resulte direta ou indiretamente em tornar-se um componente ou de outra maneira afetar as características de qualquer alimento, por exemplo, agente engrossante, agente de amadurecimento, agente branqueador, agentes seqüestrantes, umectante, agente antiglutinante, agentes alvejantes, agente de cura, emulsificante, estabilizante, engrossante, bases e ácido, agentes espumante, nutrientes, corante, aromatizante, adoçante, conservante, antioxidante, etc., que serão explicados em detalhe a seguir.
Caso uma substância for adicionada a um
alimento para uma finalidade especifica nesse alimento, denomina-se aditivo direto e aditivos indiretos de alimentos são aqueles que se tornam pare do alimento em quantidades rastreáveis devido a seu empacotamento, armazenamento ou outro manuseio. Os alimentos medicamentosos acima descritos podem estar contidos em alimentos, bebidas medicamentosas, terapia dietética etc. e podem ser utilizados na forma de pó, granulado, tablete, tablete mastigável, cápsula, bebida etc.
para prevenir ou melhorar desordens da função cognitiva.
Também, os compostos acima descritos podem ser adicionados podem ser acrescentados ao alimento ou bebida para prevenir e melhorar desordens da função cognitiva. A quantidade do composto acima descrito em alimentos ou bebidas com um alimento medicamentoso funcional ou alimento medicamentoso geralmente pode abranger de aproximadamente 0,01 até 100 p/p % do peso total do alimento para uma composição de alimento medicamentoso funcional.
Particularmente, embora a quantidade recomendada do composto da presente invenção no alimento medicamentoso funcional, alimento medicamentoso ou alimento de nutriente especial pode variar de acordo com a finalidade prevista de cada alimento, recomenda-se no uso geral a utilização como um aditivo na quantidade do composto da "presente invenção abrangendo de aproximadamente 0,01 até 5% em alimentos como macarrão e similares, de 40 até 100% em alimentos medicamentosos na razão de 100% da composição do alimento.
Desde que a composição de bebida medicamentosa da presente invenção contenha o composto acima descrito como um componente essencial na razão indicada, não há nenhuma limitação particular no outro componente liquido, onde o outro componente pode ser vários carboidratos naturais ou desodorantes etc. como bebidas convencionais. Exemplos dos carboidratos naturais são monossacarideos, como glicose, frutose etc., dissacarideos, como maltose, sacarina etc.; açúcares convencionais como dextrina, ciclodextrina; e álcool de açúcares como xilitol, e eritritol etc. Assim como os outros desodorantes além dos acima mencionados, desodorantes naturais como taumatina, extrato de estévia como levaudiosideo A, glicirrizina et al . , e desodorantes sintéticos como sacarina, et al . , podem ser úteis para o sabor. A quantidade dos carboidratos naturais acima mencionados geralmente está nas faixas de aproximadamente 1 até 20 g, de preferência, 5 até 12 g na razão de 100 ml da presente composição de bebidas.
Os outros componentes além da composição acima mencionada são vários nutrientes, uma vitamina, um mineral ou um eletrólito, aromatizante sintético, um corante e agente incrementai, no caso de queijo, chocolate et al. , ácido péctico e o sal do mesmo, ácido alginico e o sal do mesmo, ácido orgânico, adesivo protetor coloidal, agente tamponante, estabilizante, um conservante, glicerina, álcool, agente carbonizante utilizado em bebidas carbonatadas et al. Outros componentes além dos já mencionados podem ser suco de fruta para preparar suco de fruta natural, bebidas de suco de fruta e bebidas de vegetais, onde o componente pode ser utilizado independentemente ou em combinação. A razão dos componentes não é tão importante, mas geralmente abrange de aproximadamente 0 até 20 p/p % per 100 p/p % da presente composição. Exemplos de alimentos adicionáveis, compreendendo o extrato acima mencionado são vários alimentos, bebidas, goma de mastigar, complexo de vitaminas, alimentos para melhorar a saúde e similares.
A presente invenção é explicada mais especificamente pelos seguintes exemplos. Contudo, deve entender-se que a presente invenção não está limitada a esses exemplos de nenhuma maneira.
Efeitos Vantajosos Conforme descrito na presente invenção, os novos derivados de benzofurano da presente invenção apresentaram forte atividade inibidora do agregado de beta- amilóide e citotoxicidade celular resultando no estimulo da proliferação de células neuronais além de recuperar a atividade da aprendizagem de memória, dano causado por células neuronais, utilizando um modelo animal transformado com genes precursores de beta-amilóide, portanto, os compostos podem ser úteis no tratamento ou prevenção de desordens da função cognitiva.
Descrição das Figuras
Os objetivos acima e outros, características e outras vantagens da presente invenção serão mais bem compreendidos a parir da seguinte descrição detalhada fornecida em conjunto com as figuras anexas, nas quais:
A Fig. 1 ilustra o efeito inibidor dos compostos inventivos no agregado de beta-amilóide e a Iise do beta-amilóide agregado,
A Fig. 2 ilustra o resultado do teste do labirinto em Y, utilizando um modelo animal tratado com beta- amilóide e compostos inventivos,
A Fig. 3 ilustra o resultado do teste do labirinto em Y, utilizando um modelo animal tratado com várias concentrações do composto inventivo (18b) em uma forma dependente da dose,
A Fig. 4 representa o resultado do teste de evitação passiva, utilizando um modelo animal tratado com beta-amilóide e compostos inventivos, A Fig. 5 representa o resultado do teste de
evitação passiva, utilizando um modelo animal tratado com
várias concentrações do composto inventivo (18b) em uma forma dependente da dose,
A Fig. 6 representa o resultado do teste do
labirinto em água para determinar a capacidade de aprendizagem de memória nos camundongos onde beta-amilóide foi injetado em um ventriculo de seus cérebros,
A Fig. 7 apresenta o resultado do teste do labirinto em água to determine a capacidade de aprendizagem de memória nos camundongos tratados com beta-amilóide e compostos inventivos,
A Fig. 8 ilustra o resultado da memória do teste de capacidade cognitiva para determinar a atividade de recuperação do estudo de aprendizagem, utilizando um modelo animal tratado com beta-amilóide e compostos inventivos,
A Fig. 9 ilustra um resultado de marcar neurônios de um modelo animal tendo a capacidade de aprendizagem danificada causado pelo tratamento com beta- amilóide,
A Fig. 10 ilustra um resultado de marcar com GFAP de um modelo animal tendo a capacidade de aprendizagem danificada causado pelo tratamento com beta-amilóide,
A Fig. 11 ilustra um resultado de marcar com chAT de um modelo animal tendo a capacidade de aprendizagem danificada causado pelo tratamento com beta-amilóide,
A Fig. 12 apresenta o resultado determinado do teste do labirinto em Y do Exemplo Experimental 3-2-1, Δ Fig. 13 apresenta ο resultado determinado do teste de Αβ-40 ELISA do Exemplo Experimental 3-2-2,
A Fig. 14 apresenta a percentagem (%) transformada da área do agregado de beta-amilóide em camundongos transgênicos tratados com composto inventivo,
A Fig. 15 apresenta o número colinérgicos em camundongos transgênicos composto inventivo.
Melhor Concretização
Tornar-se-á evidente para peritos na técnica
que várias modificações e variações podem ser realizadas nas composições, utilizações e preparações da presente invenção, sem se afastar do espirito ou escopo da invenção.
A presente invenção é explicada mais
especificamente pelos seguintes exemplos.
Contudo, deve-se entender que a presente invenção não está de nenhuma maneira limitada a esses exemplos.
Concretização para a Invenção
O seguinte Exemplo de Referência, Exemplos e
Exemplos Experimentais visam ilustrar ainda mais à presente invenção sem limitar seu escopo.
Exemplo de Referência 1. Preparação do intermediário (1): 4-acetil-2- metóxi-fenil acetato (1)
de neurônios tratados com 1
_ 1
Como apresentado na fórmula de reação, misturou-se acetovanilona (500 mg, 3 mM) dissolvida em 20 ml de THF a 0,5 ml de piridina e 0,6 ml de ácido acético anidro.
Agitou-se a mistura por 3 horas a temperatura ambiente. Recuperou-se o produto resultante com a extração com dietil éter e secado com sulfato de magnésio anidro para remover o solvente restante. O residuo restante foi processado por cromatografia em coluna de silica gel com uma fase móvel (n- hexano:etilacetato-4:1) para obter um tipo sólido branco de 4-acetil-2-metóxi-fenil acetato (1; 625 mg).
m.p.: 58,7 0C ;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,60 (d, 1 Hi J = 1,8 Hz , H-3), 7,55 (dd, IH ,J = 1,8, 8,2 Hz, H-5), 7,12 (d, 1 H, J = 8,2 Hz, H-6) , 3,89 (s, 3 H, OCH3), 2,59 (s, 3 H, OCOCH3), 2,33 (s, 3 H, COCH3).
Exemplo de Referência 2. Preparação do intermediário (2): 4-(2-bromoacetil)-2- metóxi-fenil acetato (2)
1 2
20
Como apresentado na fórmula de reação, adicionou-se a solução contendo 3,44g de 4-acetil-2-metóxi- 10
fenil acetato (16,5 mM) a 7 ml de ácido acético em gotas. Acrescentaram-se 3 gotas de ácido hidrobromico 45% à mesma e, a seguir, adicionou-se 0,85 ml de bromo (16,5 mM) lentamente à mesma.
Agitou-se a solução de mistura até o produto mudar para incolor e esfriou-se a mistura de reação adicionando 7 ml de água. O produto resultante foi extraído com di clorometano, secado com sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente restante. 0 resíduo restante foi processado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n-hexano:etilacetato-4:1) para obter um tipo sólido branco de 4-(2- bromoacetil)-2-metóxi-fenil acetato (2; 4,73g) .
Rendimento: 94%
15
m
ρ : 82,0 °C;
20
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,63 (d, 1 H, J = 2 Hz , H-3), 7,58 (dd, 1 H, J= 2, 8 Hz1 H-5), 7,16 (d, 1 H, J = 8 Hz, H-6) , 4,43 (s, 2 H, CH2Br), 3.91 (s, 3 H, OCH3), 2,34 (s, 3 H, COCH3) .
Exemplo de Referência 3. Preparação do intermediário (3): 2-metóxi-4-[-2- (metiltio)acetil Jfenil acetato (3)
25
mistura de 600
Como apresentado na fórmula de reação, a ml de metilmercaptano sódio (8.56ml) e três gotas de aliquat/5ml de solução água foi acrescentada à solução contendo 2,46g de 4-(2- bromoacetil)-2-metóxi-fenil acetato (8,56 mM) dissolvido em 10 ml de benzeno. Agitou-se a solução da mistura por 20 horas. O produto resultante foi extraído com etilacetato, secado com sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente restante. O resíduo restante foi processado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n-hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de 2-metóxi-4-[-2- (metiltio)acetil ]fenil acetato (3; 2,18g).
m.p = 70,4 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,64 (d, 1 H, J = 1,8 Hz , H-3) , 7,57 (dd, 1 H, J = 1,8 , 8,2 Hz, H-5) , 7,13 (d, IH ,J= 8,2 Hz , H-6) , 3,90 (s, 3 H, OCH3) , 3,74 (s, 2 H, SCH2CO) , 2,34 (s, 3 H, COCH3) , 2,15 (s, 3 H, SCH3) .
Exemplo de Referência 4 . Preparação do intermediário (4): 4-[2-cloro-2- (metiltio)acetil]-2-metóxi- fenil acetato (4)
μ. rs u.rc· r-i
mistura de 10 ml de tetracloreto de carbono e 251 mg de N- c lorosuccinimi da (1,88 mM) acrescentou-se a 478 mg de 2- metóxi-4-[-2- (metiltio)acetil ]fenil acetato (1,88 mM) a 0°C. A solução da mistura foi deixada descansando a temperatura ambiente e agitada por 6 horas. Filtro-se o
Rendimento: 8 3%;
3
4
20
Como apresentado na fórmula de reação, a produto resultante e foi extraído com etilacetato, secado com sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente restante. 0 resíduo restante foi processado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n-hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo óleo incolor de 4-[2-cloro-2- (metiltio)acetil]-2-metóxi-fenil acetato (4; 542 mg).
Rendimento: 87%;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,65 (d, 1 H, J = 2 Hz , H-3) , 7,61 (dd, 1 H, J= 2, 8,2 Hz, H-5), 7,4 (d, IH,J = 8,2 Hz, H-6), 6,31 (s, 1 H, SCHC1), 3,90 (s, 3 H, OCH3), 2,34 (s, 3 H, COCH3), 2,24 (s, 3 H, SCH3).
Exemplo 1. Metil 2-[2-(4'-acetiloxi-31 - metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-acetato (5a)
Acrescentou-se l,17g de cloreto de zinco (18,6 mM) à mistura de 7,8 ml fenol dissolvida em 40 ml de diclorometano e 2,25 g de 4-[2-cloro-2- (metiltio)acetil]-2- metóxi-fenil acetato (7,8 mM) sob atmosfera de gás de nitrogênio a -5 C.
Agitou-se a mistura da reação por 1 hora a - 5°C e esfriou-se adicionando água lentamente à mesma. Filtrou-se o produto resultante e removeu-se o solvente restante. 0 resíduo restante foi processado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de Metil 2-[2-(41-acetiloxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il]-acetato (5a; 3,12g).
Rendimento: 81%;
m.p: 103 °C; 1H NMR (CDCl3) : δ ppm 8,02 (d, 1 Η, J = 1,8 Hz, Η-21) , 7,93 (dd, 1 Η, J =1,8, 8,4 Hz, Η-6), 7.61 (d, 1 Η, J = 1,3 Hz, H-4) , 7,47 (d, IH,J = 8,4 Hz, Η-5?, 7,26 (dd, 1 Η, J = 1,3, 8,2 Hz, Η-6), 7,15 (d, 1 Η, J = 8,2 Hz, Η-7), 3, 95 (s, 3 Η, OCH3), 3,77 (s, 2 Η, CH2Ar), 3,72 (s, 3 Η, CO2CH3), 2,39 (s, 3 Η, COCH3), 2,36 (s, 3 Η, SCH3);
IR(KBr): δ ppm 2950, 1737, 1504, 1466, 1368, 1244, 1201, 1167, 1022 cm"1
MS (ΕΙ) m/z 400 [Μ+] .
Exemplo 2. Metil 3-[2-(4'-acetoxi-31-metóxi-
fenil)-3-(metilmetio)-benzofurano-5-il-propionato (5b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 1, obteve-se um um tipo sólido branco de metil 3-[2-(4'-acetoxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metilmetio)-benzofurano-5-il-propionato (5b; 9.87g),
apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 84%).
m.p: 105 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 8,01 (d, 1 H, J= 1,8 Hz, H-21) , 7,92 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,53 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, H-4), 7,42 (d, 1 H, J= 8,4 Hz, H-5), 7,18 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,14 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-7), 3,95 (s, 3 H, OCH3), 3,69 (s, 3 H, CO2CH3), 3,09 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, MeO2CCH2), 2,71 (t, 2 H,J = 7,5 Hz, CH2Ar), 2,38 (s, 3 H, COCH3), 2,35 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr) : δ ppm 2947, 1764, 1736, 1601, 1500, 1468, 1369, 1242, 199, 1168, 1031 cm-1
MS (EI) m/z 414 [M+] . Exemplo 3. Metil 2-[2-(4'-acetiloxi-3'- metóxi-fenil)-1-benzofurano-5-il]-acetato (6a)
305 mg de 2-[2-(4'-acetiloxi-3'-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-acetato (5a; 0.76 mM) dissolvidos em 2 ml de etanol fui submetido a uma reação com
o
níquel de Raney por 2 horas a 60-65 C. Removeu-se o agente remanescente por filtragem e, a seguir, removeu-se o solvente.
O resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de metil 2-[2-(4'-acetiloxi-3'-metóxi-fenil)-l-benzofurano-5- il]-acetato (6a; 269 mg).
Rendimento: 92%;
m.ρ.: 99.9 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,42-7.48 (m, 4 H, Ar), 7,20 (dd, IHr J = 1,8, 8,4 Hz, H-6) , 7,11 (d, 1 H, J = 8,2 Hz, H-7) , 6,96 (S, 1 Η, H-3), 3,95 (s, 3 H, OCH3), 3,72 (s, 2 H, CH2Ar), 3,71 (s, 3 H, CO2CH3), 2,34 (s, 3 H, COCH3) ;
IR (KBr) : δ ppm 1765, 1736, 1507, 1469, 1368, 1246, 1196, 1166, 1021 cm"1
MS (FAB) m/ ζ 354 [M+] .
Exemplo 4. Metil 3-[2-(4'-acetiloxi-3'- metóxi-fenil)-benzofurano-5-il]- propionato (6b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 3, obteve-se um um tipo sólido branco de metil 3-[2-(4'-acetiloxi-3'-metóxi-fenil)- benzofurano-5-il]- propionato (6b; 8.62g) apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 94%).
m.p: 101,1°C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,38-7,46 (m, 4 H, Ar), 7,13 (dd, IHrJ= 1,8, 8 Hz, H-6) , 7,10 (d, 1 H, J = 8 Hz, H-7) , 6,94 (d, 1 H, J= 0,9 Hz, H-3), 3,94 (s, 3 H, OCH3), 3,68 (s, 3 H, CO2CH3), 3,05 (t, 2 H, J= 7,8 Hz, MeO2CCH2), 2,68 (t, 2 H, J= 7,8 Hz, CH2Ar), 2,34 (s, 3 H, COCH3);
IR (KBr): δ ppm 1765, 1735, 1607, 1505, 1470, 1245, 1196, 1121, 1028 cm"1;
MS (EI) m/z 368 [M+] .
Exemplo 5. 2-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-fenil)- 3-(metiltio)-1-benzofurano-5-il] acetato (7a)
7,58 g de 2-[2-(41-acetiloxi-3'-metóxi- fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]acetato (5a; 18,92 mM) dissolved in 200 ml de THF foram submetidos a uma reação com 100 ml de IN hidróxido de litio. Agitou-se a mistura da reação por 2 horas a temperatura ambiente e o produto da reação foi acidificado com sal de ácido hidroclórico diluído. 0 produto resultante foi extraído com etilacetato, secado com sulfato de magnésio anidro e removeu-se o solvente remanescente.
0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de 2- [2- (4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-1-benzofurano- 5-il] acetato (7a; 6,50g).
Rendimento: 99%; m.ρ: 197 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7.9 (m, 2 Η, Η-2 e Η-6), 7,59 (d, IH ,J = 1,8 Hz, Η-4), 7,46 (d, I Η, J= 8,3 Hz, Η-5) , 7,23 (dd, IH,J = 1,8, 8,3 Hz, Η-6), 7,03 (d, 1 Η, J= 8,3 Hz, Η-7) , 4,01 (s, 3 Η, OCH3), 3,80 (s, 2 Η, CH2Ar), 2,36 (s, 3 Η, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3533, 3433, 1698, 1511, 1443, 1281, 1194, 1068 cm"1;
MS (ΕΙ) m/z 344 [Μ+] .
Exemplo 6. 3-[ 2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-
3-(metiltio)-benzofurano-5-il propionato (7b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um um tipo sólido branco de 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il propionato (7b; 3.84g), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 94%) .
m.p: 163,3 0C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,84-7.9 (m, 2 Η, H-2 e Η-6), 7,52 (d, 1 H, J=IrI Hz, H-4), 7,41 (d, IH, J= 8.4 Hz, H-5), 7,16 (dd, IH ,J = 1,7, 8,4 Hz, H-6), 7,03 (d, IH, J= 8,4 Hz, H-7), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,10 (t, 2 H, J=IrI Hz, HO2CCH2) 2,77 (t, 2 H, J= 7,7 Hz, CH2Ar), 2,36 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): δ ppm 3470, 2921, 1717, 1605, 1508, 1473, 1443, 1278, 1203, 1021 -1 cm;
MS (EI) m/z 358 [M+] .
Exemplo 7. 2-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)- benzofurano-5-il]acetato (8a) Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de 22-[2-(4'-hidróxi-3' -metóxi-fenil)-benzofurano-5- il]acetato (8a; 2,60g), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 95%).
m.p: 111,5 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,28-7,45 (m, 4 H, Ar), 6,81-6,85 (m, 2 Η, H-3 e H-7), 6,75 (dd, IH ,J = 1,8, 8,2 Hz, H-6), 5,14 (s, 1 Η, OH), 3,88 (s, 3 H, OCH3), 3,58 (s, 2 H, CH2Ar) ;
IR (KBr) : ppm 3433, 1703, 1518, 1461, 1413, 1330, 1264, 1224, 1139, 1025-1 cm;
MS (FAB) m/z 298 [M+]
Exemplo 8. 3 - [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)- benzofurano-5-il]ácido propiónico
(8b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de 3- [ 2-( 4 ' -hidróxi-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5- il]ácido propiónico (8b; l,73g) apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 99%).
m.p: 187,8 0C ;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7, 36-7, 43 (m, 4 H,
Ar), 7,10 (dd, IH,J = 1,3, 8,3 Hz, H-7), 6,99 (d, 1 H, J =
8,1 Hz, H-3), 6,83 (s, 1 Η, H-6), 5,75 (s, 1 Η, OH), 4,01 (s,
3 H, OCH3), 3,06 (t, 2 H,J = 7,7 Hz , HO2CCH2), 2,74 (t, 2 H, J= 7,7 Hz, CH2Ar) ; IR (KBr): δ ppm 3420, 1692, 1506, 1429, 1255, 1214, 1119, 1018 cm"1;
HS (ΕΙ) m/z 312 [Μ+] .
Exemplo 9. Metil-2-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] acetato (9a)
Acrescentou-se a solução contendo 98 mg de carbonato de potássio (0,71 mM) dissolvido em 2 ml de água à solução contendo 195,6 mg de 2-[2-(4'-acetiloxi-31-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]acetato (5a ; 0,47 mM) dissolvido em 5 ml de metanol a 0°C. A solução da mistura foi deixada descansando a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Removeu-se o solvente restante. O produto resultante foi extraído com etilacetato, secado com sulfato de magnésio anidro e removeu-se solvente restante.
O resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de metil 2-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il]acetato (9a; 254 mg).
Rendimento: 94%;
m.p: 197 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-6), 7,58 (d, 1 H1 J =1,8 Hz, H-4), 7,44 (d, IH ,J = 8.4 Hz, H-5, 7,23 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,3 Hz, H-6), 7,3 (d, IH1 J= 8,3 Hz, H-7) , 5,82 (s, 1 Η, OH), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,76 (s, 2 H, CH2Ar), 3,72 (s, 3 H1' CO2CH3), 2,37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): δ ppm 3430, 1735, 1607, 1505, 1468, 1257, 1202, 1027 cm"1; MS (FAB) m/z 359 [MH+]
Exemplo 10. Metil-3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] propionato (9b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 9, obteve-se um tipo sólido branco de metil-3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-
(metiltio)-benzofurano-5-il ] propionato (9b; l,73g)
apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 93%).
m.p : 82,8 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-6) , 7,50 (d, IH, J =1,8 Hz , H-4) , 7,40 (d, 1 H, J= 8,4 Hz , H-51 , 7,15 (dd, 1 H, J= 1,8 , 8,4 Hz , H-6) , 7,02 (d, IH,J = 8,4 Hz , H-7) , 5,81 (s , 1 Η, OH) , 4,01 (s , 3 H, OCH3), 3,69 (s, 3 H, CO2CH3), 3,09 (t, 2 H, J= 7,5 Hz, MeO2CCH2), 2,71 (t, 2 H ,J= 7,5 Hz, CH2Ar), 2.37 (s, 3 H, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3433, 2924, 1733, 1601, 1504, 1467, 1256, 1201, 1030 cm"1;
MS (FAB) m/z 372 [MH+]
Exemplo 11. Metil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi- fenil) -benzofurano-5-il]acetato (10a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 9, obteve-se um tipo sólido branco de metil 2-[2-(4 *-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-
benzofurano-5-il] acetato (10a; 265 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 95%).
m.p: 132 °C; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,34-7,45 (m, 4 Hi Ar), 7,15 (dd, 1 Η, J = 1.7, 8,2 Hz, Η-6) , 6.98 (d, IH,J= 8,2 Hz, Η-7), 6,83 (s, 1 Η, Η-3), 3,99 (s, 3 Η, OCH3), 3,70 (bs, Η, CO2CH3 e CH2Ar) ;
IR (KBr): δ ppm 3401, 2952, 1727, 1607, 1509,
1446, 1261, 1199, 1031 cm"1;
MS (FAB) m/z 313 [MH+] .
Exemplo 12. Metil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi- fenil)-benzofurano-5-il]propionato (10b)
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 9, obteve-se um tipo sólido branco de metil 3-[ 2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil) -
benzofurano-5-il]propionato (10b ; 325 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 92%).
m.p.: 124,0 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 34-7.42 (m, 4 H, Ar), 7,08 (dd, IH,J = 1,7, 8 Hz, H-6) , 6,98 (d, 1 H, J = 8 Hz, Η- 7), 6,83 (s, 1 Η, H-3) , 5,75 (s, 1 H, OH) , 4,00 (s, 3 H, OCH3), 3,68 (s, 3 H, CO2CH3), 3,04 (t, 2 H ,J= 7,8 Hz, MeO2CCH2), 2,68 (t, 2 H, J= 7,8 Hz, CH2Ar);
IR (KBr): δ ppm 3435, 1718, 1606, 1508, 1442, 1374, 1262, 1199, 1032 cm-1
MS (EI) m/z 326 [M+] .
Exemplo 13. 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] -1-etanol 11a)
Acrescentou-se a solução em suspensão contendo 68 mg de LAH(Alumínio hidrogenado de lítio; 1.8 m) dissolvidos em 1 ml de THF à solução contendo 300 mg de 2- [2- (4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]acetato (9a; 1,8 mM) dissolvidos em 1 ml de THF. A mistura da reação foi deixada descansando a temperatura ambiente e agitada por 5 horas. 0 produto da reação foi esfriado adicionando lentamente 15 ml de água e 15 ml de 10% ácido sulfúrico, extraído com dietil éter e secado com sulfato de magnésio anidro e o solvente restante foi removido.
O resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de 2-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-etanol (11a; 237 mg).
Rendimento: 55%; m.p: 162,4 0C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-6), 7,54 (d, IH ,J = 1,8 Hz, H-4), 7,44 (d, IH ,J = 8,3 Hz, H-51) , 7,17 (dd, IH ,J = 1,8, 8,1 Hz, H-6), 7,03 (d, 1 H, J = 8,1 Hz, H-7) , 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,93 (t, 2 H, J = 6, 5 Hz, HOCH2), 3,01 (t, 2 H, J= 6,5 Hz, CH2Ar) 2,37 (s, 3 H, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3398, 2948, 1600, 1499, 1463, 1405, 1287, 1236, 1130, 1085, 1026 cm"1;
MS (FAB) m/z 331 [MH+] .
Exemplo 14. 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] propanol (Ilb)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]propanol (llb; 650 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 51%).
m.p: 106 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,75-7,82 (m, 2 Η, H-2 e H-6' ) , 7,42 (d, IH,J = 1,8 Hz, H-4), 7,32 (d, 1 H, J= 8,4 Hz, H-5' ) , 7,06 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,4 Hz, H-6), 6,94 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-7) , 5,21 (s, 1 Η, OH), 3,92 (s, 3 H, OCH3), 3,64 (t, 2 H, J= 6,4 Hz, HOCH2), 2,77 (t, 2 H, J= 7,5 Hz, CH2Ar), 2,29 (s, 3 H, SCH3), 1, 84-1, 97 (m, 2 H, HOCH2CiZ2);
IR (KBr): δ ppm 3393, 2936, 1602, 1505, 1467,
1277, 1127, 1034 cm"1;
MS (FAB; m/z 344 [MH+] .
Exemplo 15. 2-[2-(4 '-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-benzofurano-5-il]-1-etanol (12a)
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5- il]-1-etanol (12a; 365 mg), apresentando a seguinte propriedade físico-quimica (rendimento: 58%).
m.p: 171,6 °C;
1H NMR (CDCl3) : õppm 7,36-7.46 (m, 4 H, Ar), 7,11 (dd, 1 H, J = 1.7, 8,2 Hz, H-6), 6,99 (d, 1 H, J = 8,2 Hz, H-7) , 6,84 (s, 1 Η, H-3), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,90 (t, 2 H, J = 6.5 Hz, HOCH2), 2,96 (t, 2 H, J = 6.5 Hz, CH2Ar);
IR (KBr): δ ppm 3431, 2952, 1732, 1608, 1510,
1469, 1261, 1201, 1024 cm"1
MS (FAB) m/z 285 [MH+] Exemplo_16. 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-benzofurano-5-il]-1-propanol (12b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-fenil)-benzofurano-5- il]-1-propanol (12b; 410 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 53%) .
m.p : 156,6 °C;
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7, 22-7, 32 (m, 4 H, Ar), 6,98 (dd, 1W,J= 1,7, 8,3 Hz), 6,81 (d, I H, J= 0,7 Hz, H- 3), 6,77 (d, IH,J = 8,3 Hz, H-7), 3,83 (s, 3 H, OCH3), 3,49 (t, 2 H ,J= 6,4 Hz, HOCH2), 2,65 (t, 2 H ,J= 7,5 Hz, CH2Ar), 1, 72-1, 82 (dt , 2 H, HOCH2CZZ2);
IR (KBr): δ ppm 3444, 3123, 2932, 1606, 1514, 1419, 1276, 1239, 1130, 1047-1 cm"1
MS (EI) m/z 298 [M+] .
Exemplo 17. 2-[2-(3-metóxi-4-metóximetóxi- fenil)-3-metilsulfanil- benzofurano-5-il]-etanol (13a)
Acrescentaram-se 650 mg de carbonato de potássio (4,70 mM) e 329 mg de éter metilico de clorometil (4,09 mM) à solução contendo 670 mg de 2-[2- (41-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-1-etanol (11a; 2,03 mM) dissolvidos em 35 ml de acetona. A mistura da reação foi submetida a destilação por refluxo por 4 horas e resfriada até temperatura ambiente. Removeu-se o carbonato de potássio restante filtragem e processo de lavagem e o filtrado foi concentrado a vácuo.
O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de 2- [2- ( 3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-3-metilsulfanil- benzofurano-5- il] -etanol (13a; 605 mg) .
Rendimento: 8 0%;
m.p: 80~82°C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 95 (d, IH, J=I, 8Hz),
7,88(dd, IH, J= SA, 2,0Hz), 7,55(d, IH), 7,45(d, IH, J=8,3Hz),
7,2 6(d, IH, J=8, 6Hz) , 7,19(dd, IH, J=SA, 1,4Hz), 5,31(s, 2H) ,
4,00(s, 3H), 3,94(m, 2H), 3,55(s, 3H), 3,02(t, 2H, J=6,lHz), 2,38(s, 3H;
IR (KBr) : δ ppm 3399, 2922, 1504, 1468, 1245, 1136, 1079, 990 cm"1.
Exemplo 18. 3-[2-(3-metóxi-4-metóximetóxi- fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]-propan-l-ol (13b)
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-3-
metilsulfanil-benzofurano-5-il]-propan-l-ol (13b; l,97g), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 91%) .
m.p: 60-64 °C;
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7, 94 (d, IH , J=2,0Hz), 7,87(dd, IH, J=8,4, 2,0Hz), 7,51(d, IH), 7,42(d, IH, J= 8,2 H ζ) , 7,26(d, IH , J=8,4Hz), 7,16(dd, IH, J=8,4, 1,7Hz), 5,3Ks , 2H) , 4,00(s, 3H), 3,75(m, 2H), 3,55(s, 3H), 2,86(t, 2H, J=7,5Hz), 2,38 (s, 3H) , l,98(m, 2H) ;
IR (KBr) : δ ppm 3396, 2924, 1504, 1468, 1245, 1136, 1079, 990 cm"1. Exemplo 19. 5-(2-metóxi-etil)-2-(3-metóxi-4- metóximetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano (14a)
Acrescentaram-se 642 mg de uma substância de hydretos (16,1 mM) e 2,26 g de iodometano (15,9 mM) à solução contendo 595 mg de 2-[2-(3-metóximetóxi- fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il]-etanol (13a; 1,59 mM) dissolvidos em 40 ml de THF. A mistura da reação foi submetida a destilação por refluxo por 16 horas e resfriada até temperatura ambiente. A mistura da reação foi extraída com 50 ml de água e etilacetato para dividir em uma camada de água e uma camada de solvente orgânico. A camada de solvente orgânico foi secada com ácido sulfúrico de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo.
O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano: etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de 5-(2-metóxi-etil)-2-(3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano (14a; 410 mg).
Rendimento: 99%; m.p: 70°C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 94 (d, 1H, J = 2,01Hz) 7,87(dd, IH, J = 8,07Hz & J= 2,01 Hz), 7,53(s, IH,) 7,42(d, IH, J = 8,43 Hz,) , 7, 2 6 (m, IH) 7,19(d, IH, J = 8,43 Hz, 5,2 9(s, 2H) , 4 , 0(s, 3H) , 3,67(t, 2H, J = 7,14Hz), 3,55(s,3H), 3,39(s,3H), 3,02(t, 2H, J = 6,6Hz), 2,38(s, 3H);
IR (KBr): δ ppm 2923, 1736, 1605, 1504, 1467, 1245, 1114, 1080, 993, 886, 809 cm"1;
MS (FAB+) m/z 388 [M+] Exemplo_20. 2-(3-metóxi-4-metóximetóxi-
fenil)-5-(3-metóxi-propil)-3-metilsulfanil-benzofurano (14b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 19, obteve-se um tipo sólido branco de 2-( 3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-5-(3-metóxi- propil )-3-metilsulfanil-benzofurano (14b; 1,86 g) ,
apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 96%).
m.p: 50-52 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7, 94 (d, IH, 7=2, OHz),
7,87(dd, IH, J=8,6, 2,0Hz), 7,51(d, IH), 7,42(d, IH,
J=8,3Hz), 7, 26(d, IH, J=8,4Hz), 7,15(dd, IH, J=8,2, 1,7Hz),
5,31 (s , 2H), 4,00(s, 3H), 3,55(s, 3H) , 3,43(t, 2H,
J= 6,4 H ζ), 3,37(s, 3H) , 2,83(t, 2H, 7 = 7,3Hz), 2,38(s, 3H) , 2,01-1,92(m, 2H) ;
1080, 992 cm"1;
IR (KBr): δ ppm 2924, 1504, 1468, 1246, 1133,
MS (FAB+) m/z 402[M+].
Exemplo 21. 2-metóxi-4-[5-(2-metóxi-etil)-3- metilsulfanil-benzofurano-2-il]-fenol (15a)
A solução contendo 590 mg de 5-(2-metóxi- etil) -2-(3-metóxi-4- metóximetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-
benzofurano (14a; 1,52 mM) dissolvida em 8 ml de diclorometano foi esfriada até 0°C. Acrescentaram-se 4,0 ml de ácido acético de triflúor à mesma e agitada por 40 minutos a 0°C. Acrescentaram-se lentamente 7,5g de carbonato de hidrogênio e sódio sólido e 60 ml de água à mesma a 0°C. A mistura da reação foi extraída com diclorometano. A camada de solvente orgânico foi secada com ácido sulfúrico de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo.
0 resíduo remanescente foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano: etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de
2-metóxi-4-[5-(2-metóxi-etil)-3-metilsulfanil-benzofurano-2- il]-fenol (15a; 45 5mg).
Rendimento: 87%;
m. ρ: 67 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7, 87-7, 84 (m, 2H) ,
7, 52 (d, IH, J = 1, 2 9Hz) , 7,40(d, 1H, J = 8,25Hz), 7,16(dd, IH, J = 8,4 & 1,65Hz), 7, OKd, IH, J = 8,07), 6,0(s, 1 H ), 3,98(s, 3H) , 3,67(t, 2H, J = 7,14Hz), 3,39 (s, 3H), 3,02(t, 2H, J = 6, 96) , 2,37- (s, 3H) ;
IR (KBr): δ ppm 3398, 2923, 1603, 1505, 1468,
1256, 1200, 1113, 1033, 969, 861, 813 cm"1;
MS (FAB+) m/z 344 [M+] .
Exemplo 22. 2-metóxi-4-[5-(3-metóxi-propil)-
3-metilsulfanil-benzofurano-2yl]-fenol (15b)
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 21, obteve-se um tipo sólido branco de 2-metóxi-4-[5-(3-metóxi-propil)-3-metilsulfanil- benzof urano-2yl]-fenol (15b; 1,22 g), apresentando a seguinte propriedade físico-química (rendimento: 75%).
m.ρ: 57~59°C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 88-7, 85 (m ,2H), 7,4 9(d, IH), 7,40(d, IH, J=8,3Ηζχ), 7,14(dd, IH, J=8,3, 1,8Hz), 7, 03 (d, IH, J=8,4Hz), 5,82 (s, OH), 4,01 (s, 3H) , 3,43 (t, 2H, J= 6, 4 H ζ) , 3,37 (s, 3H) , 2,82(t, 2H, J=7,4Hz), 2,37 (s, 3H) , 2 , 01-1,92(m, 2H) ;
IR (KBr): δ ppm 3396, 2923, 1505, 1468, 1256,
1201, 1118 cm"1;
MS (FAB+) m/z 358 [M+].
Exemplo 23. 2-metóxi-4-[5-(2-metóxi-etil)- benzofurano-2il]-fenol (16a)
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 3, obteve-se um tipo sólido branco de 2-metóxi-4-[5-(2-metóxi-etil)-benzofurano-2il]- fenol (16a; 330 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 94%).
m.p: 180°C;
1H NMR (CDCl3): δ ppmd 7, 87-7, 84 (m, 2H) ,
7, 52 (d, IH, J= 1,29 Hz), 7, 40 (d, IH, J = 8,25 Hz), 7,16(dd, IH, J = 8,4 & 1,65Hz ), 7,OKd, IH, J = 8,07Hz), 6,0(s, IH), 3,98 (s, 3H) , 3, 67 (t, 2H, J = 7,14), 3,39 (s, 3H) , 3,02(t, 2Hi J = 6,96Hz) , 2,37(s, 3H) ;
IR (KBr) : ppm 3395, 2928, 1725, 1609, 1509,
1469, 1257, 1200, 1116, 1030, 995, 862, 805 cm"1;
MS (FAB+) m/z 298 [M+] .
Exemplo 24. 2-metóxi-4-[5-(3-metóxi-propil)- benzofurano-2-il]-fenol (16b)
25
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 21, obteve-se um tipo sólido branco de 2-metóxi-4-[5-(3-metóxi-propil)-benzofurano-2-il]- fenol (16b; 750 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 96%).
m.p: 7 6 ~ 7 8 ° C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,41-7,36(m, 4H) , 7,09(dd, IH), 6,98(d, IH, J=8,0Hz), 6,83(s, IH), 5,75(s, OH), 4,00 (s, 3H) , 3,41 (t, 2H, J=6,4Hz), 3,36(s, 3H) , 2,78(t, 2H, J=I,0 H ζ) , 1,98-1,91(m, 2H) ;
IR (KBr): δ ppm 3396, 2925, 1609, 1510, 1469, 1257, 1201, 1119 cm"1;
MS (FAB+) m/z 312 [M+] .
Exemplo 25. 2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(2- metóxi-etil)-3-metilsulfanil- benzofurano (17a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 19, obteve-se um tipo sólido branco de 2-(3,4-dimetóxi-fenil)-5-(2-metóxi-etil)-3-
metilsulfanil-benzofurano (17a; 674 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 93,3%).
m.p: 61 C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,92 (s, IH), 7, 89 (d, IH, J = 2,0Hz), 7,53 (s, IH), 7,42(d, IH, J = 8,22Hz) , 7,17 (dd, IH, J = 8,43 & 2,01Hz), 6, 98 (d, IH, J = 8,04), 4,0(s, 3H), 3,96(s, 3H) , 3,67(t, 2H, J = 7,14Hz), 3,39 (s, 3H), 3,02(t, 2H, J = 6,96Hz), 2,38(s, 3H) ;
IR (KBr): δ ppm 2923, 2855, 1507, 1464, 1255, 1144, 1113, 1027, 807 cm"1;
MS (FAB+) m/z 358 [M+] . Exemplo 26. 2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-5-( 3- metóxi-propil)-3-metilsulfanil- benzofurano (17b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 19, obteve-se um tipo sólido branco de 2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(3-metóxi-propil)-3- metilsulfanil-benzofurano (17b; 3,75 g) , apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 99,5%).
m.p: 68-70 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,92-7,89(m, 2H), 7, 50(s, IH), 7,41 (d, IH, J=8,4Hz), 7,15(d, IH, J=7,7Hz), 6,98(d, IH, J= 8,5Hz) , 4,01 (s, 3H) , 3,96(s, 3H) , 3,43(t, 2H, J= 6,2 H ζ) , 3,37(s, 3H) , 2,83(t, 2H, J=7,5Hz), 2,38(s, 3H) , 1,97(m, 2H);
IR (KBr): δ ppm 2925, 1605, 1506, 1467, 1254, 1145, 1118, 1027 cm"1;
MS (FAB+) m/z 372 [M+] .
Exemplo 27. 2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(2- metóxi-etil)-benzofurano (18a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 19, obteve-se um tipo sólido branco de 2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(2-metóxi-etil)- benzofurano (18a; 486 mg) , apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 95,3%).
o
m.p : 81 C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,43-7,36 (m, 4H), 7,14
(dd, IH, J= 8,25 & Hz J=l,65Hz), 6,93 (d, IH, J= 8,43Hz), 6,85 (s, IH), 3, 99 (s, 3H) , 3,93(s, 3H) , 3,64(t, 2H, J = 7,14Hz), 3, 38(s, 3H) , 2,97(t, 2H, J= 6,96Hz); IR (KBr): δ ppm 2924, 2855, 1730, 1608, 1511, 1463, 1377, 1255, 1115, 1028, 861, 804 cm"1;
MS (FAB+) m/z 312 [M+] .
Exemplo 28. 2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(3- metóxi-propil)-benzofurano (18b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 19, obteve-se um tipo sólido amarelo claro de 2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-5-(3-metóxi-propil)- benzofurano (18b; 2,65 g) , apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 97,7%).
m.p: 93-95 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,45-7,36(m, 4H), 7,09(dd, IH, J=8,3, 1,7Hz), 6,94(d, IH, J=8,6Hz), 6,86(d, IH, J=0,7Hz), 4,00 ( s, 3H) , 3,94(s, 3H) , 3,41(t, 2H, J=6,2Hz), 3, 36(s, 3H) , 2,78(t, 2H, J=7,3Hz), l,99-l,89(m, 2H) ;
IR (KBr): δ ppm 2927, 1608, 1511, 1468, 1254, 1170, 1119, 1026 cm"1;
MS (FAB+) m/z 326 [M+].
Exemplo 29. Benzilo 2-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] acetato (19a)
Acrescentou-se álcool benzilico à solução contendo 128 mg de 2-[2-(4'- hidróxi-3'-metóxi-fenil )-3- (metiltio)-l-benzofurano-5-il]acetato (7a; 0,37 mM)
dissolvido em 4 ml de dimetilformamida e resfriou-se a solução até 0 °C. Adicionaram-se 107 mg de dicloreto de etileno (0,56 mM) à mesma e, a seguir, acrescentou-se dimetilaminopiridina à mesma como catalisador. Aqueceu-se a
o
solução por durante uma noite a 120 C. A mistura da reação foi extraída com éter dietilico. A camada de solvente orgânico foi secada com ácido sulfúrico de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo.
0 resíduo remanescente foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano: etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de benziIo 2-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-
benzofurano-5-il]- acetato (19a; 160 mg).
Rendimento: 98%; m.p: 94,2 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Hf H-2 e H-61 ), 7,60 (d, IH,J =1,8 Hz, H-4), 7,44 (d, 1 H, J= 8,4 Hz, H-5?, 7,3 ') .4 (m, 5 H, Ph), 7,23 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,03 (d, IH,J = 8,4 Hz x H-7), 5,83 (s, IH, OH), 5,16 (s, 2 H, PhCH2CO), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,80 (s, 2 H, CH2Ar), 2,34 (s, 3H, SCH3);
IR (KBr): δ ppm 3443, 2924, 1732, 1602, 1505, 1467, 1257, 1080, 1029 cm"1;
MS (FAB) m/z 435 [MH+] .
Exemplo 30. Benzilo 2-[2-(4'-hidróxi-3'-
metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5 il] propionato (19b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 29, obteve-se um tipo sólido branco de benzilo 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)- benzofurano-5il] propionato (19b; 145 mg), apresentando a seguinte propriedade físico-química (rendimento: 97%). m.p: 87 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,84-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-61) , 7,49 (d, 1 Hf J =1,8 Hz, H-4), 7,38 (d, 1 H, J= 8,4 Hz, H-5?, 7,3-7,4 (m, 5 H, Ph), 7,13 (dd, IHfJ= 1,8, 8 Hz, H-6), 7,02 (d, IH, J = 8 Hz, H-7), 5,82 (s, 1 Η, OH), 5,12 (s, 2 Hf PhCH2CO), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,11 (t, 2 H, J = 7,7 Hz, MeO2CCH2), 2,76 (t, 2 H, J= 7,7 Hz, CH2Ar), 2,34 (s, 3 H, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3397, 2928, 1732, 1649, 1506, 1462, 1258, 1080, 1030 cm"1;
MS (FAB) m/z 449 [MH+].
Exemplo 31. pentafluorofenil 2-[2-(4'- hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] acetato (20a)
Acrescentaram-se 95,55 mg de pentafluorofenol
(0,52 mM) à solução contendo 154,7 mg de 2-[2-(4'-hidróxi-31 - metóxi-fenil)-3-(metiltio)-1-benzofurano-5-il] acetato (7a; 0,52 mM) dissolvidos em 2 ml de diclorometano adicionados com 2 gotas de dimetilformamida e resfrio-se a solução até 0 C. Adicionaram-se 107 mg de dicloreto de etileno (0,56 mM) à mesma e, a seguir, a solução foi deixada descansando a temperatura ambiente. A mistura da reação foi extraída com diclorometano. A camada de solvente orgânico foi secada com ácido sulfúrico de magnésio, filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo.
0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (n- hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de pentafluorofenil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-
(metiltio)-benzofurano-5-il]-acetato (20a; 241 mg). Rendimento: 81%;
m.ρ: 10 9 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.85-7,92 (m, 2 Η, H-2 e H-61), 7,67 (d, 1 H, J=I, 8 Hz, H-4), 7,50 (d, IH,J = 8.3 Hz, H-51) , 7,28 (dd, 1 H, J = 1,8, 7,9 Hz, H-6), 7,04 (d, 1 H, J = 7,9 Hz, H-7), 5,83 (s, 1 Η, OH), 4,10 (s, 3 H, OCH3), 4,02 (s, 2 H, ArO2CCH2), 2,38 (s, 3 H, SCH3).
Exemplo 32. Pentafluorofenil 3- [ 2- ( 4'- hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il] propionato (20b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 31, obteve-se um tipo branco sólido de Pentafluorofenil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)- 3- (metiltio)-benzofurano-5-il] propionato (20b; 180 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 85%).
m. ρ : 141 ° C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,92 (m, 2 Η, H-2 e H-61), 7,56 (d, 1 H, J =1,8 Hz, H-4), 7,44 (d, IH,J= 8,2 Hz, H-51), 7,19 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,3 Hz, H-6), 7,03 (d, 1 H ,J = 8,3 Hz, H-7), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,23 (t, 2 H, J= 7.4 Hz, ArO2CCH2), 3,07 (t, 2 H ,J = 7.4 Hz, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3) .
Exemplo 33. Pentafluorofenil 2-[2-(4'- hidróxi-31-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il] acetato (21a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 31, obteve-se um tipo sólido branco de Pentafluorofenil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)- benzofurano-5-il] acetato (21a; 684 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 88%).
m.p: 140,2 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,54 (bs, 1 Η, H-2 ' ) , 7, 50 (bd, 1 Η, H-6' ) , 7, 35-7,42 (m, 2 Η, H-5 e H-4), 7,24 (dd, IH,J= 1.8, 8,3 Hz, H-6), 7,00 (d, 1 H, J = 8,3 Hz, H- 7), 6,88 (s, 1 Η, H-3) , 5,76 (s, 1 Η, OH), 4,05 (s, 2 H, ArO2CCH2), 4,01 (s, 3 H, OCH3).
Exemplo 34. Pentafluorofenil 3- [2- ( 4'- hidróxi-31-metóxi-fenil)-benzofurano- 5-il] propionato (21b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 31, obteve-se um tipo sólido branco de Pentafluorofenil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)- benzofurano-5-il ] propionato (21b; 1,2 Ig), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 87%) .
m.p : 138 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 35-7, 46 (m, 4 H, Ar), 7,13 (dd, IH,J = 1,7, 8,3 Hz, H-6), 6,99 (d, IH,J = 8,3 Hz, H-7) , 6,85 (s, 1 Η, H-3), 5,76 (s, 1 Η, 0H), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,18 (t, 2 H, J= 7,4 Hz, ArO2CCH2), 3,03 (t, 2 H, J= 7,4 Hz, CH2Ar) .
Exemplo 35. N,N-dietil-2-2-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il] acetamida (22a)
Acrescentou-se 0,06 ml de dietilamina (0,6 mM) à solução contendo 213 mg de Pentafluorofenil 2- [2- (4'- hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]- acetato (20a; 0,4 mM) dissolvido em 0,6 ml de diclorometano e resfriou-se a solução até 0°C. A mistura da reação foi deixada descansando a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Removeu-se o solvente orgânico o resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco N,N-dietil-2-2-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)- 3-(metiltio) - benzofurano-5-il] acetamida (22a; 160 mg).
Rendimento: 65%;
m.p: 167 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-61) , 7,55 (d, 1 H, J=1,5 Hz, H-4), 7,43 (d, IH,J = 8,1 Hz, H-5' ) / 7,22 (dd, IH ,J = 1,5, 8,3 Hz, H-6), 7,02 (d, 1 H,J = 8,3 Hz, H-7) , 5,82 (s, 1 Η, OH), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,83 (s, 2 H, CH2Ar), 3,39 (dq, 4 H, (CH3CH2)2N), 2,36 (s, 3 H, SCH3), 1,14 (dd, 6 H, (Ctf3CH2)2N);
IR (KBr): δ ppm 3427, 2482, 1646, 1502, 1469, 1243, 1162, 1006 cm"1;
MS (FAB) m/z 400 [MH+] .
Exemplo 36. 2-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] acetamida (22b)
Acrescentou-se 2N dietilamina dissolvido em 0, 2 ml de metanol (0,38 mM) à solução contendo 127 mg de Pentafluorofenil 2-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-
(metiltio)-benzofurano-5-il]-acetato (20a; 0.38mM)
o
dissolvidos em 2 ml de metanol resfriado até -78 C. Aqueceu- se a mistura da reação a 80°C e agitou-se por 2 horas. Removeu-se o solvente orgânico o resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco de N,N-dimetil-2-2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] acetamida (22b; 92 mg). Rendimento: 98%;
m.p: 134,9 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,83-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-61) , 7,55 (d, 1 H, J =1,8 Hz, H-4), 7,43 (d, IH,J = 8,4 Hz, H-51) , 7,21 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-7) , 5,89 (s, 1 Η, OH), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,85 (s, 2 H, CH2Ar), 3,05 (s, 3 H, (CH3)2N), 3,00 (s, 3 H, (CHs)2N), 2,35 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): δ ppm 2925, 1631, 1504, 1466, 1279,
1129, 1031 cm"1;
MS (EI) m/z 371 [M+] .
Exemplo 37. N-metil 2-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-acetamida (22c)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 36, obteve-se um tipo sólido branco de N-metil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il]-acetamida (22c; 157 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 60%).
m.p: 157,5 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,86-7,9 (m, 2 H, H-2 e H-61), 7,56 (d, 1 H, J=1,8 Hz, H-4), 7,48 (d, IH,J= 8,4 Hz, H-51), 7,19 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,1 Hz, H-6), 7,04 (d, 1 H,J= 8,1 Hz, H-7), 5,38 (bs, 1 Η, NH), 4,02 (s, 3 H, OCH3), 3, 72 (s, 2 H, CH2Ar), 2,77 (d, 3 H,J = 4,95 Hz, CH3NH), 2,37 (s, 3 H, SCH3) ;
cm 1;
IR (KBr): δ ppm 3742, 1646, 1507, 1465, 1279 MS (EI) m/z 357 [M+I ·
Exemplo 38. 2-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il ] -1-morfolino-l-etanona (22d)
Acrescentou-se 0,04 ml de morfolino (0,4 mM)
à solução contendo 137 mg de Pentafluorofenil 2- [ 2- (4'- hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]- acetato (20a; 0,27mM) dissolvidos em 2ml de diclorometano. Agitou-se a mistura da reação por 1 hora e removeu-se o solvente. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco um tipo sólido branco de 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il] -1- morfolino-l-etanona (22d; 112 m) .
Rendimento: 55%;
m.p: 170,5 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-61) , 7,53 (d, IH, J =1,5 Hz, H-4), 7,45 (d, IH ,J = 8,4 Hz, H-5'), 7,19 (dd, IH,J = 1,5, 8 Hz, H-6), 7,02 (d, 1 H, J = 8 Hz, H-7) , 5,84 (s, 1 Η, OH), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,86 (s, 2 H, CH2Ar), 3,67 (s, 4 H, CH2OCH2), 3,50 (s, 4 H, CH2NCH2), 2,35 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): δ ppm 3280, 2920, 1633, 1505, 1464, . 25 1276, 1117, 1034 cm-1;
MS (FAB) m/z 414 [MH+] .
Exemplo 39. 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-1-piperazino-l-etanona (22e) Acrescentou-se 0,09 ml de benzilpiperazino (0,52 mM) à solução contendo 17,88 mg de Pentafluorofenil 2- [2 - (4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5- il]-acetato (20a; 0,2lmM) dissolvidos em 1 ml de dimetolsulfoxido. Agitou-se a mistura da reação por 10 minutos e removeu-se o solvente. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco um tipo sólido branco de 2-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-1-piperazino-l- etanona (22e; 87 mg).
Rendimento: 63%;
m.p: 88,5 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-6' ) , 7,54 (d, 1 H, J = 2 Hz, H-4), 7,44 (d, IH ,J= 8,4 Hz, H-51), 7,20 (dd, IH, J= 2, 8,4 Hz, H- 6), 7,02 (d, 1 H, J= 8,4 Hz, H-7) , 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,86 (s, 2 H, CH2Ar), 3,67 (bt, 2 H, CH2N(C=O)CH2), 3,49 (bt, 2 H, CH2N(C=O)CH2), 2,85 (s, 2 H, CH2NHCH2), 2,69 (s, 2 H, CHNHCH2), 2,35 (s, 3 H, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 2921, 1631, 1504, 1463, 1279,
1127, 1030 cm-1;
MS (FAB) m/z 413 [MH+] .
Exemplo 40. 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-1-(4-benzilpiperazino)- 1-etanona (22f)
Acrescentou-se 0,09 ml de 1-benzilpiperazino (0,52 mM) à solução contendo 132 mg de Pentafluorofenil 2-[2- (41-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-1]- acetato (20a; 0,26 mM) dissolvidos em 2 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura da reação por 1 hora e removeu-se o solvente. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco de 2 - [2-(41-hidróxi-3*-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-
benzofurano-5-il ]-1-(4-benzilpiperazino)-1-etanona (22f; 130 mg) .
Rendimento: 34%; m.p: 69,1 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-61) , 7,52 (bs, 1 Η, H-4) , 7,42 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-51) , 7,24-7,3 (m, 5 H, Ph), 7,17 (dd, IH ,J = 1,8, 8 Hz, H-6), 7,02 (d, 1 H, J = 8 Hz, H-7) , 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,85 (s, 2 H, CH2Ar), 3,69 (bt, 2 H, CH2N(C=O)CH2), 3,50 (bt, 2 H, CH2N(C=O)CH2), 3,48 (s, 2 H, PhCH2N), 2,44 (s, 2 H, CH2NCH2), 2,35 (s, 3 H, SCH3), 2,28 (s, 2 H, CH2NCH2);
IR (KBr): δ ppm 2921, 1638, 1506, 1462, 1279,
1128 cm"1;
MS (FAB) m/z 503 [MH+] .
Exemplo 41. 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] -1-(4-benzilpiperidino)- 1-etanona (22g)
Acrescentou-se 0.035 ml de 4-benzilpiperidino (0,2 mM) à solução contendo 103 mg de Pentafluorofenil 2-[2- (41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]- acetato (20a; 0,2 mM) dissolvidos em 2 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura da reação por 30 minutos e removeu-se o solvente. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco um tipo sólido branco de 2-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il] -1-(4-benzilpiperidino)-1-etanona (2 2 g; 101 mg) .
Rendimento: 65%;
m.p: 206,8 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-6'), 7,53 (d, 1 H, J=1,5 Hz, H-4), 7,42 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-51) , 7,05-7,3 (m, 6 H, Ph e H-6), 7,02 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-7) , 5,82 (bs, 1 Η, OH), 4,66 (m, 1 H, CH2NCH2), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,92 (m, 1 H, CH2NCH2), 3,85 (s, 2 H, CH2Ar), 2,93 (m, 1 H, CH2NCH2), 2,45-2,6 (m, 3 H, CH2NCH2 e PhCH2), 2,35 (s, 3 H, SCH3), 1, 58- 1, 72 (m, 4 H, CH2CH2NCH2CH2), 0,9- 1,3 (m, I H, BnCH) ;
IR (KBr): δ ppm 2922, 1618, 1507, 1461, 1278,
1028 cm"1;
MS (FAB) m/z 502 [MH+] .
Exemplo 42. (R)-3-(2-[2-(4-hidróxi-3-metóxi- fenil)-3-(metilsulfanil)-l-benzofurano-5-il]-acetilamino-4- metilpentanamida (22h)
Acrescentou-se 0,04 ml de trietilamina (0,4 mM) e 32 mg de hidrocloreto de L-Leucinamida (0,4 mM) à solução contendo 98,8 mg de Pentafluorofenil 2-[2-(4'- hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-
acetato (20a; 0,4 mM) dissolvidos em 2 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura da reação por 30 minutos e removeu-se o solvente. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco um tipo sólido branco de (R)-3-(2-[ 2-(4- hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metilsulfanil)-1-benzofurano-5- il]-acetilamino-4-metilpentanamida (22h; 91 mg).
Rendimento: 98%;
m.ρ: 220,1 °C;
1H NMR (CD3OD) : δ ppm 7,94 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, H-2 1 ) , 7,77 (dd, 1 H, J =1,8, 8,4 Hz, H-6'), 7,62 (d, 1 H ,J = 1,5 Hz, H-4) , 7,43 (d, IH ,J= 8,4 Hz, H-5?, 7,25 (dd, IH ,J = 1,5, 8,4 Hz, H-6), 6,90 (d, 1 H, J= 8,4 Hz, H- 7), 5,48 (bs, 1 Η, OH), 4,41 (m, 1 H, CMi), 3,94 (s, 3 H, OCH3), 3,68 (dd de AB, 2 H,J= 14, 21 Hz, CH2Ar), 2,36 (s, 3 H, SCH3), 1,55-1,7 (m, 3 H, CHMe2 e CH2CONH2), 0,9 (dd, 6 H, J= 6, 16, 5 Hz, CH (CH3) 2) !
IR (KBr): δ ppm 3855, 3742, 2955, 1651, 1541,
1509, 1464, 1278 cm"1;
MS (FAB) m/z 457 [MH+] , 479 [MNa + ] .
Exemplo 43. N-fenil 2-[2-(4'-hidróxi-3 ' - metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il] acetamida (22i)
Acrescentou-se 0,05 ml de anilina (0,5 mM) à
solução contendo 170,6 mg de Pentafluorofenil 2- [2- (4'- hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]- acetato (20a; 0,33 mM) dissolvidos em 5 ml de diclorometano. Aqueceu-se a mistura da reação a 65 C, agitou-se por 2 horas e removeu-se o solvente. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco um tipo sólido branco de N-fenil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] acetamida (22i; 138 mg) .
Rendimento:4 0%; m.p: 166,3 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,88-7,92 (m, 2 Η, H-2
e H-61), 7,64 (d, 1 H, J =1,5 Hz, H-4), 7,52 (d, 1 Hr J= 8,4 Hz, H-51), 7,41 (d, 2 H, Ph), 7, 26-7, 30 (m, 2 H, Ph e H-6) , 7,09 (d, 2 H, Ph), 7,04 (d, IH,J = 8,4 Hz, H-7), 5,85 (s, 1 Η, OH), 4,02 (s, 3 H, OCH3), 3,88 (s, 2 H, CH2Ar), 2,38 (s, 3 H, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3435, 1658, 1505, 1464, 1278
^rr,-! ·
cm ;
MS (EI) m/z 419 [M+] .
Exemplo 44. Aí-benzilo 2-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio) - benzofurano-5-il] acetamida (22j)
Acrescentou-se 0,06 ml de benzilamina (0,53 mM) à solução contendo 176,8 mg de Pentafluorofenil 2-[2-(4 * - hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il]-
acetato (20a; 0,35 mM) dissolvidos em 5 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura da reação por 1 hora e removeu-se o solvente. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco de N-benzilo 2-[ 2-( 4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il] acetamida (22j; 151 mg).
Rendimento: 61%;
m.p: 166,4 °C; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, Η-2 e Η-6'), 7,57 (d, 1 Η, ^J =1,5 Hz, Η-4), 7,47 (d, 1 Η, J = 8,3 Hz, Η-5' ) , 7,17-7,4 (m, 6 Η, Ph e Η-6), 7,03 (d, 1 Η, J = 8 Hz, Η-7) , 5,74 (bt , 1 Η, NH), 4,44 (d, 2 Η, J = 5,9 Hz, PhCH2NH), 4,01 (s, 3 Η, OCH3), 3,77 (s, 2 Η, CH2Ar), 2,34 (s, 3 Η, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3855, 3741, 1644, 1505, 1463,
1277, 1029 cm"1;
MS (FAB) m/z 434 [MH+] .
Exemplo 45. N,N-dietil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-
metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il] propionamida (22k)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 35, obteve-se um tipo sólido branco de N,N-dietil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il] propionamida (22k; 140 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 63%).
m.p: 108,4 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,84-7,9 (m, 2 Η, H-2 e
H-61), 7,51 (d, 1 H, J =1,5 Hz, H-4), 7,40 (d, IH,J = 8,2 Hz, H-51), 7,17 (dd, 1 H, J= 1,7, 8,3 Hz, H-6), 7,02 (d, 1 H, J = 8,3 Hz, H-7) , 5,93 (s, 1 Η, OH), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,39 (q, 2 H ,J = 7,1 Hz, CH3CH2N), 3,24 (q, 2 H ,J = 7,1 Hz, CH3CH2N), 3,12 (t, 2 H, J= 7,9 Hz, >NC0CH2), 2,67 (t, 2 H,J = 7,9 Hz, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3), 1,12 (dt, 6 H, (CH3CH2)2N) ;
IR (KBr): ôppm 2974, 1617, 1504, 1466, 1279, 1129, 1081, 1032 cm"1 ; MS (FAB) m/z 414 [MH+] .
Exemplo 46. N, ATdimetil 3-[ 2-(41-hidróxi-3 1 - metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il] propionamida (221)
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 36, obteve-se um tipo sólido branco de AZxATdimetil 3-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il ] propionamida (221; 122 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 97%).
m.p: 149,3 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-6'), 7,51 (d, IH,J =1,8 Hz, H-4), 7,41 (d, IH,J = 8,2 Hz, H-51) , 7,17 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,2 Hz, H-6), 7,03 (d, 1 H, J = 8,2 Hz, H-7) , 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,11 (t, 2 H, J =7,9 Hz, >NC0CH2), 2,97 (s, 3 H, (CHa)2N), 2,95 (s, 3 H, (CH3)2N), 2,69 (t, 2 H, J= 7,9 Hz, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): δ ppm 2924, 1627, 1506, 1466, 1279
cm"1;
MS (FAB) m/z 386 [MH+] , 408 [MNa + ].
Exemplo 47. N-metil 3-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] propionamida
(22m)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 37, obteve-se um tipo sólido branco de W-metil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il] propionamida (22m; 98 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 62%). m.p: 145,4 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-61), 7,50 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, H-4), 7,40 (d, IH ,J = 8,4 Hz, H-5'), 7,14 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,3 Hz, H-6), 7,02 (d, 1 H, J= 8,3 Hz, H-7), 5,83 (s, 1 Η, OH), 5,33 (bs, 1 Η, NH), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,10 (t, 2 H,J = 7,8 Hz, HNCOCH2), 2,78 (d, 3 H, J= 5 Hz, CH3NH), 2,54 (t, 2 H,J = 7,8 Hz, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3301, 2925, 1644, 1507, 1466, 1279, 1127, 1082, 1030 cm"1
MS (FAB) m/z 372 [MH+] , 394 [MNa+].
Exemplo 48. 3-[2-(41-hidróxi-31-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-1-morfolino-l-propanona (22n)
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 38, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5—il]-1-morfolino-l-propanona (22n; 95 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 51%) .
o
m.p: 130,6 C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 H, H-2 e H-6'), 7,50 (d, 1 H, J =1,1 Hz, H-4), 7,41 (d, IH ,J = 8,4 Hz, H-5'), 7,16 (dd, 1 H, J= 1,7, 8,1 Hz, H-6), 7,03 (d, I H, J= 8,1 Hz, H-7), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,65 (s, 4 H, CH2OCH2), 3,52 (t, 2 H ,J= 4,7 Hz, CiZ2NCH2), 3,38 (t, 2 H ,J= 4,7 Hz, CiZ2NCH2), 3,12 (t, 2 H, J = 7,8 Hz, >NC0CH2) , 2,70 (t, 2 H, J= 7,8 Hz, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3); IR (KBr): δ ppm 3434, 1615, 1502, 1465, 1290, 1233, 1113, 1032 cm"1;
MS (ΕΙ) m/z 427 [Μ+] .
Exemplo 49. 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-1-piperazino-l- propanona (22o)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 39, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[ 2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-1-piperazino-l-propanona (22o; 124 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 71%).
m.p: 152.6 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,84-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-61), 7,51 (d, IH,J =1,6 Hz, H-4), 7,40 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-51) , 7,16 (dd, 1 H, J= 1,6, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-7) , 4,00 (s, 3 H, OCH3), 3,63 (t, 2 H, J = 5 Hz, CH2N(C=O)CH2), 3,39 (t, 2 H, J = 5 Hz, CH2N(C=O)CH2), 2,84 (t, 2 H ,J= 5,3 Hz, CH2NHCH2), 2,74 (t, 2 H ,J= 5,3 Hz, CH2NHCH2), 3,11 (t, 2 H, J = 7,9 Hz, >NC0CH2), 2,70 (t, 2 H, J= 7,9 Hz, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr): õppm 3438, 2920, 1637, 1503, 1465, 1280, 1125, 1027 cm"1;
MS (EI) m/z 426 [M+] .
Exemplo 50. 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-1-(4-benzilpiperazino)- 1-propanona (22p) Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 40, obteve-se um tipo óleo incolor de 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-1-(4-benzilpiperazino)-1-propanona (22p;
136 mg) , apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 71%).
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-6' ) / 7,50 (d, I H, J-1,8 Hz, H-4), 7,40 (d, IH ,J = 8,4 Hz, H-51) , 7,24-7,3 (m, 5 H, Ph), 7,16 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,03 (d, IH ,J= 8,4 Hz, H-7), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,65 (t, 2 H, J= 4,8 Hz, CH2N(C=O)CH2), 3,45 (s, 2 H, PhCH2N), 3,39 (t, 2 H ,J = 4,8 Hz, CH2N(C=O)CH2), 3,10 (t, 2 H, J = 7,8 Hz, >NC0CH2), 2,68 (t, 2 H, J= 7,8 Hz, CH2Ar), 2,38 (t, 2 H, J = 5,1 Hz, CH2NCH2), 2,36 (s, 3 H, SCH3), 2,25 (t, 2 H, J= 5,1 Hz, CH2NCH2);
IR (KBr): δ ppm 2921, 1627, 1504, 1466, 1280,
1030 cm"1;
MS (EI) m/z 516 [M+] .
Exemplo_51. 3-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-1-(4-benzilpiperidino)- 1-propanona (22q)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 41, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-1-(4-benzilpiperidino)-1-propanona (22q; 84 mg); apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 47%).
m.p: 156,6 °C; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, Η-2 e Η-61) , 7,50 (bs, 1 Η, Η-4), 7,41 (d, IH,J = 8,4 Hz, Η-5'), 7,0-7,3 (m, 7 Η, Ph, Η-6 e Η-7), 5,86 (bs, 1 Η, OH), 4,65 (bd, 1 Η, J = 12,8 Hz, CH2NCH2), 4,00 (s, 3 Η, OCH3), 3,76 (bd, I Η, J= 12,8 Hz, CH2NCH2), 3,10 (t, 2 Η, J = 7, 8 Hz, >NC0CH2), 2,84 (bt , 1 Η, CH2NCH2), 2,67 (t, 2 Η, J= 7,8 Hz, CH2Ar), 2, 38-2, 54 (m, 3 Η, CH2NCH2 e PhCH2), 2,36 (s, 3 Η, SCH3), 1,5-1,75 (m, 4 Η, CH2CH2NCH2CH2), 0,75-1,2 (m, 1 Η, BnCH);
IR (KBr): δ ppm 2922, 1616, 1504, 1466, 1280
cm-1;
MS (FAB) m/z 516 [MH+] .
Exemplo 52. (R)-2-(2-(2-(4'-hidróxi-3'-
metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il) acetamida-4-
metil pentilamida (22r)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 42, obteve-se um tipo sólido branco de (R)-2-(2-(2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-
(metiltio)-benzofurano-5-il)acetamida-4-metil pentilamida
(22r; 67 mg) , apresentando a seguinte propriedade físico- química (rendimento: 95%)
m.ρ: 179,0 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,84-7,9 (m, 2 Η, H-2 e Η-61) , 7,49 (d, IH ,J =1,5 Hz, H-4), 7,39 (d, I H, J= 8,4 Hz, H-51), 7,13 (dd, 1 H, J= 1,5, 8,4 Hz, H-6), 7,02 (d, I H, J= 8,4 Hz, H-7) , 6,12 (bs, 1 Η, NH), 5,87 (bs, 1 Η, OH), 5,86 (bs, 1 Η, NH), 5,34 (bs, 1 Η, NH), 4,45 (m, 1 H, CMH), 34,01 (s, 3 H, OCH3), 3,10 (t, 2 H, J = 1,5 Hz, HNCOCH2), 2,60 (t, 2 H,J= 7,5 Hz, CH2Ar), 2,36 (s, 3 H, SCH3), 1,35-1,65 (m, 3 Η, CHMe2 e CH2CONH2), 0,86 (dd, 6 Η, J = 2,2, 6,2Ηζ, CH(CH3)2) ;
IR (KBr): δ ppm 3300, 2957, 1653, 1507, 1465,
1257, 1031 crtf1;
MS (FAB) m/z 471 [ΜΗ+] , 493 [MNa+].
Exemplo 53. N-fenil-3-[2-(4'-hidróxi-31 - metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il)propionamida (22s)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 43, obteve-se um tipo sólido branco de W-fenil-3-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-
(metiltio)-benzofurano-5-il)propionamida (22s; 85 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 48%).
m.p: 180,4 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,84-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-6' ) , 7,54 (bs, 1 Η, H-4), 7,4-7,46 (m, 3 Η, H-5 e Ph), 7, 25-7, 32 (m, 2 H, Ph), 7,19 (dd, IH,J = 1,5, 8,4 Hz, H-6), 7,09 (m, 1 H, Ph), 7,02 (d, 1 H, J= 8,4 Hz, H-7), 6,99 (bs, 1 Η, NH), 5,82 (s, 1 Η, OH), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,20 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, HNCOCH2), 2,73 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, CH2Ar), 2,32 (s, 3 H, SCH3) ;
IR (KBr) : δ ppm 3303, 1660, 1599, 1504, 1442, 1254, 1030 cm"1;
MS (FAB) m/z 434 [MH+] .
Exemplo 54. N—benzil 3-[2-(4'-hidróxi-31- metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il]-propionamida (22t) Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 44, obteve-se um tipo sólido branco de N—benzil 3- [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil) -3- (metiltio)-benzofurano-5-il]-propionamida (22t; 113 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 60%) .
m.p: 147,6 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 Η, H-2 e H-61), 7,51 (d, IH ,J =1,5 Hz, H-4), 7,39 (d, IH ,J = 8,3
Hz, H-5'), 7,1-7,3 (m, 6 H, Ph e H-6), 7,03 (d, IH,J = 8,3 Hz, H-7), 5,84 (s, 1 Η, OH), 5,60 (bt , 1 Η, NH), 4,41 (d, 2 H,J= 5,7 Hz, PhCH2NH), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,14 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, HNCOCH2), 2,60 (t, 2 H, J= 7,5 Hz, CH2Ar), 2,33 (s, 3 H, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3435, 1636, 1543, 1505, 1456,
1255 cm"1;
MS (FAB) m/z 448 [MH+]
Exemplo_55. 2-[2-( 4'-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] acetamida (23a)
Acrescentaram-se 2 M amônia dissolvidos em
0,5 ml de metanol à solução contendo 192,6 mg de Pentafluorofenil 2-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-
(metiltio)-benzofurano-5-il]-acetato (20a; 0,38 mM)
dissolvidos em 2 ml de metanol resfriada a -78°C. A mistura . 25 da reação foi deixada descansando a temperatura ambiente, agitada por 5 minutos e removeu-se o solvente. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (diclorometano: metanol= 8:1) para obter um tipo sólido branco de 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il] acetamida (23a; 130 mg) .
Rendimento: 98%;
m.p : 208 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,91 (m, 2 Η, H-2
e H-61), 7,58 (d, I Hf J =1,7 Hz, H-4), 7,49 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-51) , 7,22 (dd, IH ,J = 1,7, 8,4 Hz, H-6), 7,04 (d, I H, J= 8,4 Hz, H-7), 5,85 (s, 1 Η, OH), 5,37 (bs, 2 H, CONH2), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,74 (s, 2 H, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3753, 3432, 1650, 1507, 1470,
1276, 1209 cm"1;
MS (FAB) m/z 343 [MH+] .
Exemplo 56. 3-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi- fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il)propionamida (23b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 55, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il)propionamida (23b; 141 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 95%).
m.p: 172,9 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 H, H-2 e H-6'), 7,51 (d, 1 H, J= 1,8 Hz, H-4), 7,41 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-5'), 7,18 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,1 Hz, H-6), 7,02 (d, I H, J= 8,1 Hz, H-7), 5,83 (s, 1 Η, OH), 5,38 (bs, 2 H, CONH2), 4,01 (s, 3 H, OCH3), 3,11 (t, 2 H, J= 7,6 Hz, H2NCOCH2), 2,62 (t, 2 H, J = 7,6 Hz, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3); IR (KBr): δ ppm 3346, 1659, 1604, 1506, 1466, 1278, 1127, 1030 cm"1;
MS (FAB) m/z 358 [MH+].
Exemplo 57. 2-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il)etilamina (24a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il) etilamina (24a; 85 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 62%).
m.p: 180,9 °C;
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7,96 (d, 1 H, J = 2 Hz, H-21), 7,79 (dd, IH, J = 2, 8,4 Hz, H-6'), 7,59 (d, IH,J = 1,8 Hz, H-4) , 7,50 (d, IH ,J = 8,4 Hz, H- 5'), 7,23 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,4 Hz, H-6), 6,91 (d, IH ,J= 8,1 Hz, H-7), 3,95 (s, 3 H, OCH3), 3,23 (t, 2 H,J = 7,8 Hz, H2NCiZ2), 3,08 (t, 2 H,J = 7,8 Hz, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3);
IR (KBr) : δ ppm 3435, 1605, 1500, 1468, 1291, 1233, 1126, 1084, 1030 cm"1
MS (FAB) m/z 330 [MH+ ] .
Exemplo 58. 3-[2-(4"-hidróxi-3'-metóxi-
fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il propilamina (24b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il propilamina (24b; 96 mg) , apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 65%). m.p: 163,1 0C;
1H NMR (CD3OD): δ ppm 7,95 (d, 1 Η, J = 2 Hz, H-21) , 7,78 (dd, IH, J = 2, 8,4 Hz, H-6'), 7,52 (d, I H1 J= 1,8 Hz, H-4), 7,44 (d, I H, J= 8,4 Hz, H-5 ?, 7,19 (dd, I H, J= 1,8, 8,2 Hz, H-6), 6,91 (d, IH,J= 8,2 Hz, H-7), 3,95 (s, 3 H, OCH3), 2,93 (t, 2 H, J= 7,6 Hz, H2NCH2), 2,85 (t, 2 H ,J = 7,6 Hz, CH2Ar), 2,36 (s, 3 H, SCH3), 2,01 (dt, 2 H, H2NCH2CH2) ;
IR (KBr): δ ppm 3395, 1555, 1464, 1279, 1128
cm"1;
MS (FAB) m/z 343 [M+] .
Exemplo 59. Benzil N- 2-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-i] etilcarbomato
(25a)
Acrescentou-se 0,04 ml de benzil clorofórmio
(0,28 mM) à solução contendo 91,3 mg de 2-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il)etilamina (24a; 0,28 mM) dissolvidos em 2 ml de THF. Aqueceu-se a mistura da reação a 65°C e agitou-se por 2 horas. 0 produto da reação foi extraído com etilacetato, secado com sulfato de magnésio e removeu-se o solvente. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (hexano: etilacetato= 4:1) para obter um tipo de óleo incolor de benzil N-2-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il] etilcarbomato (25a; 130 mg) .
Rendimento: 95%;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,9 (m, 2 H, H-2 e
H-61), 7,49 (bs, 1 Η, H-4), 7,41 (d, IH,J= 8,3 Hz, H-5'),
7,3-7,37 (m, 5 H, Ph), 7,12 (bd, 1 H, 8,4 Hz, H-6), 7,03 (d, 1 Η, J= 8,4 Hz, Η-7) , 5,84 (s, 1 Η, OH), 5,10 (s, 2 Η, PhCH2O), 4,79 (bs, I Η, NH), 4,01 (s, 3 Η, OCH3), 3,53 (dd, 2 Η, CONHCtf2), 2,95 (t, 2 Η, J=I Hz, CH2Ar), 2,34 (s, 3 Η, SCH3) ;
IR (KBr): δ ppm 2927, 1765, 1605, 1502, 1466,
1243, 1207, 1175, 1035 cm"1
MS (FAB) m/z 486 [MNa+] .
Exemplo 60. Benzil N-3-[2-(4'-hidróxi-3'- metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il)propil carbomato (25b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se um tipo óleo incolor de benzil N-3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il)propil carbomato (25b; 143 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 98%).
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 8,01 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, H-21 ) , 7,92 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,4 Hz, H-6'), 7,53 (d, 1 H, J = 2 Hz, H-4), 7,35-7,48 (m, 6 Η, H-5 e Ph), 7,24 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-7), 7,19 (dd, IH, J= 2, 8,4 Hz, H-6), 5,31 (s, 2 H, PhCH2O), 3,93 (s, 3 H, OCH3), 3,73 (t, 2 H, CONHCH2), 2,86 (t, 2 H ,J= 7,6 Hz, CH2Ar), 2,38 (s, 3 H, SCH3), 1,97 (dt , 2 H, COnHCH2CH2);
IR (KBr): δ ppm 2928, 1765, 1605, 1502, 1465, . 25 1243, 1207, 1175, 1035 cm"1
MS (FAB) m/z 501.0 [MNa+].
Exemplo 61. Metil 3-[2-(4'-(3-cloropropoxi)- 3 ' -metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il) propionato
(26) Acrescentaram-se 991,2 mg de l-bromo-3- cloropropano (6,3 mM) à solução contendo 343 mg de 2 — [ 2- (4 ' — hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]
acetato (9a; 0,28 mM) e 522, 43 mg de carbonato de potássio (3,78 mM) dissolvidos em 7 ml de acetona. Aqueceu-se a mistura da reação por 2-3 dias a 60-65°C e removeram-se o carbonato de potássio e solvente restantes. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (hexano: etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de metil 3-[2-(41-(3-cloropropoxi)-31 - metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5-il) propionato (26; 65 mg).
Rendimento: 8 5%;
o
m.ρ: 8 5,5 C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7,92 (d, 1 H, J = 2
Hz , H-21 ) , 7,88 (dd, 1 H, J =2, 8,3 Hz, H-6'), 7,51 (d, 1 H, J = 1,5 Hz, H-4), 7,41 (d, IH,/- 8,3 Hz, H-51), 7,15 (dd, 1 H, J = 1,5, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-7), 4,25 (t, 2 H, J = 6,0 Hz, ArOCH2), 3,97 (s, 3 H, OCH3), 3,80 (t, 2 H, J = 6,3 Hz, CH2Cl), 3,69 (s, 3 H, CO2CH3), 3,09 (t, 2 H, J = 7,8 Hz, MeO2CCH2), 2,71 (t, 2 H, J = 7,8 Hz, CH2Ar), 2,37 (s, 3 H, SCH3), 2,33 (m, 2 H, ArOCH2CH2),
Exemplo_62. Metil 3-[2-{4'-[3-
(dietilamino)propoxi]-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il) propionato (27)
Acrescentou-se 0,1 ml de dietilamina (1,05 mM) à solução contendo 315,9 mg de 3-[2-(4'-(3-cloropropoxi)- 3 ' -metóxi-fenil)-3-(metiltio) -benzofurano-5-il) propionato
(26; 0,7 mM) dissolvidos em 7 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura da reação por 2-3 dias a 70°C e removeu-se o solvente restante. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel com uma fase móvel (hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de metil 3—[2—{4'—[3—(dietilamino)propoxi]-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il) propionato (27; 341 mg).
Rendimento: 92%;
m.ρ: 66,1 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm d 7,91 (d, 1 H, J = 2 Hz , H-21) , 7,87 (dd, 1 H, J = 2, 8,3 Hz, H-61), 7,50 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, H-4) , 7,41 (d, IH,J = 8,3 Hz, H-5') , 7,14 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,6 Hz, H-6), 7,00 (d, 1 H , J= 8,6 Hz, H-7), 4,15 (t, 2 H, J= 6,7 Hz, ArOCH2), 3,97 (s, 3 H, OCH3), 3,69 (s, 3 H, CO2CH3), 3,09 (t, 2 H, J = 7,8 Hz, MeO2CCH2), 2,71 (t, 2 H, J = 7,8 Hz, CH2Ar), 2,64 (t, 2 H, J = 7,1 Hz, CH2NEt2), 2,55 (q, 4 H, J = 7,1 Hz, 2 χ NCH2CH3), 2,37 (s, 3 H, SCH3), 2,02 (m, 2 H, ArOCH2CH2), 1,04 (t, 6 H, J = 7,1 Hz, 2 χ NCH2CH3) ;
IR (KBr): δ ppm 2965, 1738, 1506, 1466, 1251,
1144, 1032 cm"1;
MS (FAB) m/z 486 [MH+] .
Exemplo_63. Metil 3-[2-{4'-[3-
(dietilamino)propoxi]-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5- il)propionato (28)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 3, obteve-se um tipo sólido branco de N-metil 3-[2-{41 -[3-(dietilamino)propoxi]-31 - metóxi-fenil)-benzofurano-5-il)propionato (28; 350 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 84%).
m.p: 168,8 °C; 1H NMR (CDCl3) : δ ppm d 7,36-7,44 (m, 4 Η, Ar), 7,10 (dd, IH,J = 1,8, 8,3 Hz, H-6), 6,94 (d, 1 H , J = 8,3 Hz, H-7) , 6,87 (s, 1 Η, H-3), 4,18 (t, 2 H, J = 5,5 Hz, ArOCH2), 3,95 (s, 3 H, OCH3), 3,68 (s, 3 H, CO2CH3), 3,27 (t, 2 H ,J= 7,8 Hz, CH2NEt2), 3,15 (q, 4 H ,J= 7,3 Hz, 2 χ NOZ2CH3), 3,04 (t, 2 H,J = 7,7 Hz, MeO2CCH2), 2,68 (t, 2 H, J = 7,7 Hz, CH2Ar), 2,42 (m, 2 H, ArOCH2CZf2), 1,44 (t, 6 H, J= 7,3 Hz, 2 χ NCH2CTZ3) ;
IR (KBr): δ ppm 3741, 3395, 2952, 1734, 1513, 1460, 1227, 1142, 1026 cm"1;
MS (FAB) m/z 440 [MH+] .
Exemplo_64. 3- [2-{ 4 ' - [3-
(dietilamino)propoxi]-3'-metóxi-fenil}-3-(metiltio)- benzofurano-5-il) propanol (29)
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-{41 -[3-(dietilamino)propoxi]-3'-metóxi-fenil}- 3-(metiltio)-benzofurano-5-il)propanol (29; 270 mg),
apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 62%).
m.p: 114,2 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7,91 (d, 1 H, J= 1,8 Hz , H-21), 7,88 (dd, IH,J= 1,8, 8,4 Hz, H-6'), 7,50 (d, 1 H ,J= 1,5 Hz, H-4) , 7,41 (d, IH ,J= 8,4 Hz, H-51), 7,16 . 25 (dd, 1 H, J= 1,5, 8,4 Hz, H-6), 6,97 (d, 1 H , J= 8,4 Hz, H- 7), 4,20 (t, 2 H, J= 5 Hz, ArOCH2), 3,95 (s, 3 H, OCH3), 3,72 (t, 2 H, J =6,3 Hz, HOCH2), 3,29 (t, 2 H, J = 7,8 Hz, CH2NEt2), 3,17 (q, 4 H,J= 7,2 Hz, 2 χ NCH2CH3), 2,85 (t, 2 H,J = 7,7 Hz, CH2Ar), 2,42 (m, 2 H, ArOCH2CH2), 2,38 (s, 3 H, SCH3), 1,97 (m, 2 Η, HOCH2CH2), 1,45 (t, 6 Η, J= 7,2 Hz, 2 χ NCH2CH3)
IR (KBr): δ ppm 3393, 2941, 1648, 1506, 1467, 1249, 1143, 1034 cm"1;
MS (FAB) m/z 458 [ΜΗ+] .
Exemplo_65. 3- [2-{ 4 ' - [3-
(dietilamino)propoxi]-3'-metóxi-fenil}-3-benzofurano-5- il)propanol (30)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-{4'-[3-(dietilamino) propoxi]-31-metóxi-fenil}- 3-benzofurano-5-il)propanol (30; 220 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 58%).
m.p 149,8 0C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm d 7, 36-7, 44 (m, 4 H, Ar), 7,10 (dd, IH,J = 1,8, 8,3 Hz, H-6), 6,94 (d, 1 H , J = 8,3 Hz, H-7), 6,87 (s, 1 Η, H-3), 4,18 (t, 2 H, J= 5 Hz, ArOCH2), 3,95 (s, 3 H, OCH3), 3,71 (t, 2 H, J = 6,4 Hz, HOCH2), 3,28 (t, 2 H,J = 7,7 Hz, CH2NEt2), 3,17 (q, 4 H, J = 7,3 Hz, 2 χ NCH2CH3), 2,81 (t, 2 H,J= 7,7 Hz, CH2Ar), 2,43 (m, 2 H, ArOCH2CH2), 1,95 (m, 2 H, HOCH2CH2), 1,45 (t, 6 H, J= 7,3 Hz, 2 χ NCH2CH3) ;
IR (KBr): δ ppm 3366, 2947, 2618, 1511, 1471, 1253, 1140, 1059 cm"1;
MS (FAB) m/z 412 [MH+] .
Exemplo_6j6. [2-( 3, 4-dimetóxi-f enil)-3-
(metilsulfanil)-benzofurano-5-il) metil éster de ácido acético (31a) Acrescentaram-se 174 mg de carbonato de potássio (,.26 mM) e 298 mg de iodometano (2,1 mM) à solução contendo 145 ml de 2-[ 2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-l-benzofurano-5-il]acetato (7a; 0,42 mM)
dissolvidos em 1 ml de acetona. A mistura da reação foi submetida a refluxo por 3 horas e removeram-se as substâncias inorgânicas remanescentes por filtragem. O solvente restante. 0 resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (hexano:etilacetato= 4:1) para obter um tipo sólido branco de [2-(3,4-dimetóxi-fenil)- 3-(metilsulfanil) - benzofurano-5-il) metil éster de ácido acético (31a; 100 mg).
Rendimento: 64%; m.p: 91 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7,92 (s , 1H) , 7,88 (d, 1 H, J= 2,0 z), 7,58 (d, 1H, J= 1,7 z,), 7,44(d, IH, J = 8,3 Hz),7,22 (dd, 1 , J = 8,4 & 1,7 Hz , 6,96(d, IH, J= 8,3), 3,99 (s, 3 ), 3,93 (s, 3H) , 3,75(s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H) ;
IR (KBr): δ ppm 2922, 1737, 1605, 1507, 1467, 1253, 1144, 1024, 808 cm"1;
MS (FAB+) m/z 372 [M+].
Exemplo 67 . 3-[ 2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il ] metil éster de ácido
propiónico (31b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 66, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-
benzofurano-5-il)metil éster de ácido propiónico (31b; 130 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 98,9%).
m.p: 85-87 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7, 92 -7, 88(m, 2H) , 7, 51 (d, IH, J-=I, 3Hz), 7,42(d, IH, J=8,4Hz), 7,15(dd, IH, J= 8,3, 1,8Hz), 6,99(d, IH, J=7,0Hz), 4,00(s, 3H) , 3,96(s, 3H) , 3,69(s, 3H) , 3,09(t, 2H, J=7,5Hz), 2,71(t, 2H, J=8,0Hz), 2,38 (s, 3H) ;
IR (KBr) 2924, 1737, 1507, 1467, 1254, 1146,
1027 cm"1;
MS (FAB+) m/z 386 [M+] .
Exemplo_6J3. [2-(3,4-dimetóxi-fenil)-
benzofurano-5-il] metil éster de ácido acético (32a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 66, obteve-se um tipo sólido branco de [2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il] metil éster de ácido acético (32a; 136 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 95,8%)
m.p 119 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7, 45-7, 34 (m, 4H) ,
7,15 (d, IH, J = 8,43Hz), 6,90 (dd, IH, J= 8,43Hz & J = 1,83Hz), 6,84 (d, IH, J= 1, 29), 3, 96 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,7-3,66 (m, 5H) ;
IR (KBr): δ ppm 2927, 1736, 1609, 1511, 1466, 1255, 1144, 1024, 939, 860, 802 cm"1;
MS (FAB+) m/z 326 [M+] Exemplo_69. 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-
benzofurano-5-il]-metil éster de ácido propiónico (32b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 66, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-metil éster de ácido propiónico (32b; 155 mg) , apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica(rendimento: 98,8%)
m.p: 105-107 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7, 45-7, 36 (m, 4H) , 7,09(dd, IH), 6,94(d, IH, J=8,4Hz), 6,86(d, IH), 4,00(s, 3H), 3,94(s, 3H) , 3,68(s, 3H) , 3,05(t, 2H) , 2,68(t, 2H) ;
IR (KBr): δ ppm 2927, 1737, 1511, 1468, 1254, 1170, 1144, 1026 cm"1;
MS (FAB+) m/z 340 [M+] .
Exemplo_70. [2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-
metilsulfanil-benzofurano-5-il]-ácido acético (33a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-
benzofurano-5-il]-ácido acético (33a; 260 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 94,3%).
m.p: 165 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7,91(s, IH), 7,88 (d,
IH, J = 2,0Hz ), 7,58 (d, 1H, J = 1,29Hz), 7,45 (d, 1 H, J =
8, 4Hz) , 7,23 (dd, IH, J= 8,43Hz & J= 1,65Hz), 6,97 (d, IH,
J = 8,25), 4,0 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 3,78 (s, 2H) , 2,36 (s, 3H) ; IR (KBr): δ ppm 2920, 1706, 1506, 1466, 1253, 1145, 1090, 1026, 965, 802, 760 cm"1;
MS (FAB+) m/z 358 [M+] .
Exemplo_TJ1. 3-[2-( 3, 4-dimetóxi-f enil)-3-
metilsulfanil-benzofurano-5-il]-ácido propiónico (33b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de 3-3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil- benzof urano-5-il ] -ácido propiónico (33b; 320 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 97,6%).
m.p: 164-166 °C;
1H NMR (CD3OD) : δ ppm d 7, 97 (d, IH, J=2,OHz), 7,87(dd, IH, J=Q , 6,2,2Hz) , 7,53(d, IH, J=LlHz), 7,41(d, IH, J=8,4Hz), 7,20(dd, IH, J=8,4, 1,8Hz), 7,07(d, IHi J=8,6Hz), 3, 92(s, 3H) , 3,89(s, 3H) , 3,04(t, 2H, J=7,5Hz), 2, 66(t, 2H, J=I,5Hz), 2,36(s, 3H) ;
IR (KBr): δ ppm 2921, 1706, 1502, 1445, 1246, 1145, 1090, 1026 cm-1;
MS (FAB+) m/z 372 [M+] .
Exemplo_Ί_2· [2-( 3, 4-dimetóxi-f enil)-
benzofurano-5-il]-ácido acético (34a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de [2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-ácido acético (34a; 554 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 96,1%). m.p: 2 O 2 ° C;
1H NMR (CD3OD): δ ppm d 7,46(m, 4H),7,20(m, IH), 7,03(m, 2H), 3,93 (s, 3H),3,88(s, 3H) , 3,65(s, 3H) ;
IR (KBr): δ ppm 2482, 1727, 1602, 1503, 1462, 1250, 1134, 1014, 931, 853, cm"1;
MS (FAB+) m/z 312 [M+] .
Exemplo_73. 3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-
benzofurano-5-il]-ácido propiónico (34b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-ácido propiónico (34b; 554 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 95,8%).
m.p: 105~107°C;
1H NMR (CD30D) : δ ppm d 7, 47-7, 37 (m, 4H) ,
7,12(dd, IH, J=8,4, 1,8Hz), 7,02(d, IH, J=8,3Hz), 6,99(d, IH, J=O,8Hz), 3,91 (s, 3H) , 3,87(s, 3H) , 2,99(t, 2H, J=7,7Hz), 2,63(t, 2H, J= 7,7 H ζ) ;
MS (FAB+) m/z UQ[M].
Exemplo 74. [2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-
metilsulfanil-benzofurano-5-il]- ácido acético (35a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, um tipo sólido branco de 3 [2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- ácido acético (35a; 720 mg) apresentando a seguinte propriedade fisico-quimicawas obtained (rendimento: 80%).
m.p: 90-92 °C; 1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,54(s,lH), 7,51 (d, 1 Η, J= 8,4 Hz ), 7,46 (dd, 1H, J = 8,43 Hz & , J = 2,01), 7,37 (d, IH ,J = 2,04 Hz), 7,23 (dd, 1 H, J = 8,43 Hz & J = 2,01Hz), 6,95 (d, IH, J= 8,4), 6,90 (s,lH) 4,06 (s, 2 Η) , 4, 0 (s, 3 Η) , 3, 95 (s, 3 H) ;
IR (KBr): δ ppm 2928, 2856, 1790, 1718, 1518, 1466, 1254, 1141, 1088, 999, 801 cm"1.
Exemplo 75. 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il ] - éster de pentafluorofenil de ácido propiónico (35b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-
benzof urano-5-il ]-éster de pentafluorofenil de ácido propiónico (35b; 710 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 79%).
m.p: 111-113 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7, 98-7, 90 (m, 2H) , 7,57(d, IH, J=I,6Hz), 7,45(d, IH, J=8,3Hz), 7,20(dd, IH, J=8,4, 1,8Hz) , 6,99(d, IH, J=8,3Hz), 4,0Ks, 3H) , 3,96(s, 3H) , 3,23 (t, 2H, J=7,5Hz) , 3,07(t, 2H, J=7,7Hz), 2,38(s, 3H) ;
IR (KBr) : δ ppra 2926 , 1789, 1520 , 1469 , 1254, 1145 , 1096 , 999 cm"1.
Exemplo_76. [2-(3, 4-dimetóxi-fenil) -
benzofurano-5-il]-éster de pentafluorofenil de ácido acético (36a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-éster de pentafluorofenil de ácido acético (36a; 540 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 69,4%).
o
m.ρ: 127 C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7,54(s, IH), 7,51 (d,
IH, J = 8, 4Hz) , 7,46 (dd, IH, J = 8,43Hz & , J = 2,01), 7, 37 (d, IH, J = 2, 04Hz) , 7,23(dd, IH, J = 8,43Hz & J = 2,01Hz), 6,95 (d, IH, J = 8,4), 6,90 (s,lH) 4,06 (s, 2H) , 4,0(s, 3H), 3,95 (s, 3H) ;
IR (KBr): δ ppm 2928, 2856, 1790, 1718, 1518,
1466, 1254, 1141, 1088, 999, 801 cm"1;
MS (FAB+) m/z 388 [M+] .
Exemplo_7_7. 3- [2-( 3, 4-dimetóxi-f enil) -
benzofurano-5-il]-éster de pentafluorofenil de ácido propiónico (36b)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de 3-3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-éster de pentafluorofenil de ácido propiónico (36b; 563 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 99%).
m.p: 98-100 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7, 47-7, 37 (m, 4H) ,
7,14 (dd, IH, J= 8,4, 1,8Hz), 6,95(d, IH, J=8,4Hz), 6,87(d,
IH), 4,00 (s, 3H), 3,94(s, 3H) , 3,18(t, 2H, J=IrIHz) , 3,04(t , 2H, J=I,1H ζ) ;
IR (KBr) : δ ppm 2926 , 1787, 1520 , 1469 , 1254, 1143 , 1098 , 998 cm"1; MS (FAB+) m/z 32 6 [M+] .
Exemplo 78. 2-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il)-1-(4-fenilpiperazino-l-il)- .etanona (37a)
Acrescentaram-se tietilamina e 12,992 mg de
1-fenilpiperazino (0, 080 mM) à solução contendo 35 mg de 3[2 — (3,4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]-ácido acético (35a; 0,068 mM) dissolvidos em 2 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura da reação por 16 horas e removeu-se o solvente restante. O resíduo remanescente foi purificado por cromatograf ia em coluna de sílica gel com uma fase móvel (diclorometano:metanol= 20:1) para obter um tipo sólido branco de 2-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- metilsulfanil- benzofurano-5-il)-1-(4-fenilpiperazino-l-il)-etanona (37a;
223 mg) .
Rendimento: 95,7%;
m.p: 16 0 ° C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm d 7,91 (S, IH), d 7,88 (d,1H, J = 2,01) d 7,55(d, 1H, J= 1, 29), 7, 44 (d, IH, J = 8,, 43 Hz), 7,28-7,17 (m, 3H) , 6,96 (d, IH, J = 8,79), 6,89 (m, 3H) , 3, 99 (s, 3H) , 3,95(s, 3H) , 3,93 (s, 2H) , 3,85(t, 2H, J= 6), 3,67(t, 2H, J= 4,77), 3,16(t,2H, J= 5,13), 2,98(t, 2H, J= 5,13), 2, 34 (s, 3H) ;
IR (KBr): δ ppm 2921, 1643, 1600, 1509, 1464, 1253, 1230, 1145, 1024, 758, 694 cm"1;
MS (FAB+) m/z 503 [MH+] .
Exemplo 79. 3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il]-1-(4-fenilpiperazino-l-il)- propan-l-ona (37b) Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-
benzofurano-5-il]-1-(4-fenilpiperazino-l-il)-propan-l-ona (37b; 250 mg), apresentando a seguinte propriedade físico- quimica (rendimento: 99%).
m.ρ: 118-120 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppirt d 7, 91-7, 89 (m, 2H) , 7,53(s, IH), 7,42 (d, IH, J=8,3Hz), 7,26-7,17(m, 3H) , 6,98(d, IH, J= 9, 2 H ζ ) , 6, 90-6, 86 (m, 3H) , 4,00(s, 3H) , 3,96(s, 3H) , 3,80 (m, 2H) , 3,55(m, 2H) , 3,17-3,12(m, 4H) , 2,99(m, 2H) , 2,75 (t, 2H, J=8,3Hz), 2,36(s, 3H) ;
IR (KBr): δ ppm 2923, 1644, 1601, 1504, 1466, 1253, 1146, 1023, 758 cm"1;
MS (FAB+) m/z 516 [MH+] .
Exemplo 80. 1-(4-benzilpiperazino-l-il)-2-[2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- etanona (37c)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, um tipo sólido branco de 1- (4-benzilpiperazino-l-il)-2-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il]-etanona (37c; 114 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 98,2%).
m.ρ: 70°C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7,91 (m, 2H) , d 7, 50(d,1H, J = 1, 44), 7, 42(d, 1 H, J = 8,,43Hz), 7,3~7,2(m, 5H) , 7,15(dd, IH, J= 8,4 & J = 81,83 Hz), 6,99 (d, IH, J = 8,22Hz),4,0(s, 3Η), 3,96(s, 3Η), 3,86(s, 2Η), 3,73(t, 2Η, J= 4,59), 3,55(m, 4Η), 2,52(t, 2Η, J = 4,77), 2,35(m, 5Η) ;
IR (KBr): δ ppm 2922, 1642, 1509, 1465, 1348,
1253, 1144, 989, 754, 699 cm"1;
MS (FAB+) m/z 517 [MH+] .
Exemplo 81. 1-(4-benzilpiperazino-l-il)-3 - [2- (3,4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- propan-l-ona (37d)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se um tipo sólido branco de 1-(4-benzilpiperazino-l-il)-3-[2-(3,4-dimetóxi- fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]-propan-l-ona (37d; 102 mg) , apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 97%).
m.p: 100-102 °C;
1H NMR (CDCl3 + CD3OD): δ ppm d 7, 99 (d, IH, J= I,8Hz), 7,95(dd, IH, J=8,4, 2,0Hz), 7,51(d, IH), 7,45(d, IH, J=8, 4Hz) , 7,27-7,17(m, 6H) , 7,06(d, IH, J=8,4Hz), 3,99(s, 3H), 3, 96 (s, 3H), 3,61(m, 2H) , 3,37(m, 4H) , 3,10(t, 2H, J=7,IHz) , 2,38(m, 5H) , 2,04(m, 2H) ;
IR (KBr): δ ppm 2925, 1642, 1509, 1467, 1347,
1254, 1145, 1000, 753 cm"1;
MS (FAB+) m/z 531 [MH+] .
Exemplo_82^. 2-[2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-
benzofurano-5-il]-1-(4-fenilpiperazino-l-il)-etanona (38a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se um tipo sólido branco de 2-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-1-( 4 - fenilpiperazino-1-il)-etanona (38a; 95 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 92%) .
m.ρ: 54 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7,4-7,2 (m, 9H) ,
7,07(d, 1 ,J= 6,96 Hz), 6,4(d, IH, J= 8,43 Hz ), 6,82(s, IH), 3, 99 (s, 3H) , 3,93(s, 3H) , 3,81(s, 2H) , 3,73(s, 2H) , 3,55 (s, 4H), 2,54(s,2H), 2,33(s,2H);
IR (KBr) : δ ppm 2936, 1640, 1511, 1465, 1346, 1253, 1142, 989, 862, 801, 754, 701 cm"1;
MS (FAB+) m/z 471 [MH+] .
Exemplo 83. 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-
benzofurano-5-il]-1-(4-fenilpiperazino-l-il)-propan-l-ona (38b)
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-1- (4- fenil piperazino-l-il)-propan-l-ona (38b; 86 mg),
apresentando a seguinte propriedade físico-quimica (rendimento: 98%).
m.p: 122-124 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7, 44-7, 35 (m, 4H) , 7,26-7,21 (m, 2H) , 7,12(dd, IH), 6, 96-6, 84(m, 5H) , 3,99(s, 3H) , 3,94(s, 3H) , 3,79(t, 2H) , 3,53(t, 2H) , 3,12- 3,06(m, 4H), 2,97(t, 2H) , 2,72(t, 2H, J=8,3Hz);
IR (KBr): δ ppm 2924, 1645, 1510, 1464, 1253,
1144, 1023 cm"1; MS (FAB+) m/z 471 [MH+] .
Exemplo 84. 1- ( 4-benzilpiperazino-l-il)-2-[2- (3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-etanona (38c)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se um tipo sólido branco de 1-(4-benzilpiperazino-l-il)-2-[2-(3,4-dimetóxi- fenil)-benzofurano-5-il]-etanona (38c; 97 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 93,4%).
m.p: 129 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7,42 (m, 3H) , d 7,24
(m,2H) 7,15 (m, 1H) , 6, 94 (d, IH, J= 8,61 Hz), 6,88(s, 2H) , 6, 8 6(s, 2H), 3,99(s, 3H), 3,94(s, 3H), 3,88(s, 2H) , 3,83(s, 2H), 3,65(s, 2H), 3,16(s, 2H), 2,98(s, 2H) ;
IR (KBr): 2917, 1601, 1512, 1466, 1342, 1252, 1143, 1022, 862, 758, 694 cm"1;
MS (FAB+) m/z 457 [MH+] .
Exemplo 85. 1-(4-benzilpiperazino-l-il)-3- [2- (3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-propan-l-ona (38d)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se um tipo sólido branco de 1-(4-benzilpiperazino-l-il)-3-[2-(3,4-dimetóxi- fenil) - benzofurano-5-il]-propan-l-ona (38d; 96 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 98%).
m.p: 87-89 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7, 45-7, 23 (m, 9H) , 7,09(dd, IH), 6,95(d, IH, J=8,6Hz), 6,85(s, IH), 4,00(s, 3H), 3, 94(s, 3Η) , 3,64 (t, 2Η) , 3,44(s, 2Η) , 3,37(t, 2Η) , 3,06(t, 2Η, J=7,OHz) , 2 , 66(t, 2Η, J=7,9Hz), 2,40(t, 2Η) , 2,20(t, 2Η) ;
IR (KBr):δ ppm 2928, 1643, 1511, 1465, 1254,
1142, 1023 cm"1;
MS (FAB+) m/z 485 [MH+].
Exemplo 86. 2-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il]-etanol (39a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 2-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil-
benzofurano-5-il]-etanol (39a; 164 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 90%).
m.ρ: 96 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7,92 (s, IH), 7,89(d, IH, J = 1,83Hz), 7,53(d, IH, J = 1,65Hz), 7,44(d, IH, J = 8, 2 5Hz) , 7,17 (dd, IH, J = 8,43 & 1,65Hz ), 6, 97 (d, IH, J = 8,04), 4,0(s, 3H), 3,95(s, 3H), 3,92(t, 2H, J= 6,6Hz), 3,0( t, 2H, J= 6, 42), 2, 38 (s, 3H) ;
IR (KBr) : δ ppm 3499, 2925, 1507, 1466, 1253, 1144, 1026, 860, 807, 760 cm"1;
MS (FAB+) m/z 344 [M+] .
Exemplo 87. 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il]-propan-l-ol (39b)
25
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3-metilsulfanil- benzofurano-5-il]-propan-l-ol (39b, 184 mg), apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 99%).
m.p: 87-89 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7, 92-7, 89 (m, 2H) , 7,5Ksi IH), 7,42(d, IH, J=8,4Hz), 7,16(d, IH1 J=8,0Hz), 6,98(d, IH, J=8,3Hz) , 4,00(s, 3H),3,96(s, 3H) , 3,73(t, 2H, J= 6,1H ζ) , 2,85 (t, 2H, J=7,3Hz), 2,38(s, 3H) , l,98(m, 2H) ;
IR (KBr): 3365, 2926, 1605, 1506, 1467, 1254, 1174, 1145, 1027 cm"1;
MS (FAB+) m/z 358 [M+] .
Exemplo_88. 2-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-
benzofurano-5-il]-etanol (40a)
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 2-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-etanol (40a, 225 mg), apresentando a seguinte propriedade físico- quimica (rendimento: 97%).
m.p: 122°C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm d 7, 47-7, 41 (m, 3H) , 7, 38(m, IH), 7,14(m, IH), 6,95(d, IH,J = 8,25 Hz), 6,87(s, IH), 4 , 0 (s, 3H) , 3, 94 (s, 3H) , 3,85(t, 2 H ,J= 7,1Hz), 2,96(t,2H, J= 6,6Hz);
IR (KBr): δ ppm 3394, 2933, 1608, 1511, 1466, 1252, 1142, 1025, 941, 860, 804, 762 cm"1;
MS (FAB+) m/z 298 [M+] .
Exemplo 89. 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-
benzofurano-5-il]-propan-l-ol (40b) Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se um tipo sólido branco de 3-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-propan- l-ol (40b, 235 mg) , apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica (rendimento: 76%).
m.p: 99~101°C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm d 7, 45-7, 36 (m, 4H) , 7,10(dd, IH), 6,94(d, IH, J=8,4Hz), 6,86(d, IH), 4,00(s, 3H), 3,94(s, 3H), 3,71(m, 2H), 2,81(t, 2H, J=7,5Hz), 2,00-1,90(m, 2H) ;
IR(KBr): δ ppm 3339, 2926, 1513, 1469, 1256, 1228, 1169, 1143, 1023 cm"1;
MS (FAB+) m/z 312 [M+] .
Exemplo 90. 3-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)- 3-(metiltio)benzofurano-5-il)-N, N-dipropilpropanamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se 3-(2-(4-hidróxi-3- metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-N,N- dipropilpropanamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 81%;
m.p: 185 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 85-7, 89 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6'), 7,51 (s, 1 Η) , 7,40 (d, IH,J = 8,4 Hz, H-51), 7,17 (dd, IH,J 8,2 Hz), 7,02 (d, IH,J = 8,2 Hz), 5, 85 (s, 1 Η) , 4, 01 (s, 3 H, OCH3) , 3,27 (t, 2 H ,J = 8,7 Hz), 3,08-3,15 (m, 4 Η) , 2,67 (t, 2 H,J = 8,7 Hz), 3,08-3,15 (m, 4 Η), 2,66 (t, 2 Η, J = 6,3 Hz), 2,36 (s, 3 Η), 1,49-1,58 (m, 4 Η) , 0, 84-0, 90 (m, 6 Η)
Exemplo 91. 3-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)- 3- (metiltio)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l-il)propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 3-(2-( 4-hidróxi-3- metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l- il ) propan-l-ona , apresentando a seguinte propriedade físico- quimica
Rendimento: 71%;
m.p: 147 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,85-7,89 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,4 Hz, H-61) , 7,51 (s, 1 Η) , 7,40 (d, IH,J = 8,4 Hz, H-51), 7,17 (dd, IH,J 8,2 Hz), 7,02 (d, IH,J = 8,2 Hz), 5, 82 (s, 1 H), 4, OKs, 3 H, OCH3), 3,57 (t, 2 H ,J= 8,7 Hz), 3,36 (t, 2 H ,J= 8,7 Hz), 3,08 (t, 2 H ,J= 6,3 Hz), 2,69 (t, 2 H,J = 6,3 Hz), 2,36 (s, 3 H), 1,56 (m, 6 H)
Exemplo 92 . 3-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)- 3- (metiltio)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l-il )propan-l- ona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 3-(2-(4-hidróxi-3- metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l- il) propan-l-ona, apresentando a seguinte propriedade físico- quimica.
Rendimento: 7 5%;
m.p : 155 °C; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 85-7, 89 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, Η-6')/ 7,51 (s, 1 Η), 7,40 (d, 1 Η, J = 8,4 Hz, Η-5'), 7,17 (dd, IH,J 8,2 Hz), 7,02 (d, IH,J = 8,2 Hz), 5, 83 (s, 1 Η), 4,01(sf 3 Η, OCH3), 3,50 (t, 2 Hi J = 8,7 Hz), 3,30 (t, 2 H ,J= 8,7 Hz), 3,12 (t, 2 H ,J= 6,3 Hz), 2,64 (t, 2 H,J = 6,3 Hz), 2,37 (s, 3 Η) , 1,84 (m, 4 H) ;
Exemplo 93. 3-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)3-
(metiltio)benzofurano-5-il)-N, N-dipropilpropanamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se 3-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)3-(metiltio)benzofurano-5-il) -N, N-dipropilpropanamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 84%;
m.ρ: 116 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,90 (dd, 1 H, J = 1,8,
8,4 Hz, H-61) , 7,52 (s, 1H), 7,41 (d, 1 H, J = 8,4 Hz, H-5'), 7,17 (dd, 1 H, J 8,2 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 4,00 (s, 3 H, OCH3), 3,95 (s, 3 Η) , 3,28 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,08- 3.12 (m, 4 H), 2,67 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,08-3,15 (m, 4 Η), 2, 66 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 2,37 (s, 3 Η) , 1.49-1, 54 (m, 4 Η), 0,84-0,90 (m, 6 H);
Exemplo 94. 3-(2-(3,4-dimetóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il)-1- (piperidino-l-il)propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 3-(2-(3,4-dimetóxi- fenil) -3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l- il )propan-l-ona, apresentando a seguinte propriedade fisico- quimica .
Rendimento: 7 8%; m.p: 124 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,90 (dd, 1 Η, J = 1,8, 8,4 Hz, Η-β'), 7,52 (s, 1H) , 7,41 (d, IH,J = 8,4 Hz, H-5'), 7,17 (dd, 1 H, J 8,2 Hz), 6,98 (d, IH,J = 8,2 Hz), 4,00 (s, 3 H, OCH3), 3,95 (s, 3 Η) , 3,57 (t, 2 H ,J= 8,7 Hz), 3,36 (t, 2 H,J= 8,7 Hz), 3,10 (t, 2 H ,J= 6,3 Hz), 2,69 (t, 2 H, J= 6,3 Hz), 2,37 (s, 3 Η), 1,56 (m, 6 H);
Exemplo 95. 3-(2-(3, 4-dimetóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il)-1-pirrolidina-l-il)propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 3-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-1- il)propan-l-ona, apresentando a seguinte propriedade físico- quimica.
Rendimento: 7 9%;
m.p: 117 C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,90 (dd, 1 H, J= 1,8, 8,4 Hz, H-61) , 7,52 (s, 1H) , 7,41 (d, IH ,J = 8,4 Hz, H-51), 7,17 (dd, 1 H, J 8,2 Hz), 6,98 (d, IH,J = 8,2 Hz), 4,00 (s,
3 H, OCH3), 3,95 (s, 3 Η), 3,49 (t, 2 H ,J= 8,7 Hz), 3,31 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,12 (t, 2 H ,J= 6,3 Hz), 2,63 (t, 2 H,J= 6,3 Hz), 2,37 (s, 3 Η), 1,84 (m, 4 H);
Exemplo 96. 2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)- 3- (metiltio)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l-il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-hidróxi-3- metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l- il) etanona, apresentando a seguinte propriedade físico- quimica. Rendimento: 8 0 %;
m.ρ.: 143,5 °C;
1H NMR (CDCl3): δ pprti 7, 42-7, 48 (m, 4 Η, Ar), 7,20 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6) , 7,11 (d, I H, J = 8,2 Hz, H-7) , 6,96 (S, 1 Η, H-3), 5,85 (bs, 1 Η) , 4,40 (d, 1 H, 6,3 Hz), 4,00 (s, 3 Η), 3, 92-3, 86 (m, 3 Η) , 2,96 (m, 1 Η) , 2,59 (m, 1 Η), 2,34 (s, 3 H, SCH3), 1,57-1,69 (m, 2 Η), 1,08 (m, 1 Η), 0, 88-0, 90 (m, 4 H) ;
Exemplo 97 . 2- (2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)- 3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2- (4-hidróxi-3- metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-guimica.
Rendimento: 7 5 %;
m.p.: 82 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 42-7, 48 (m, 4 H, Ar), 7,20 (dd, IH ,J = 1,8, 8,4Hz, H-6), 7,11 (d, IH,J = 8,2 Hz, H-7), 6,96 (S, 1 Η, H-3), 5,84 (bs, 1 Η) , 4,51 (d, 1 H, 13,3 Hz), 4,01 (s, 3 Η) , 3,86 (s, 2 Η) , 3,72 (d, IH ,J = 13,2 Hz), 3,49 (m, 1 Η), 3,26 (m, 1 Η), 2,75 (m, 1 Η), 2,31- 2,39 (m, 4 H), 1,18 (d, 3 H,J = 6,3 Hz), 1,08 (d, 3 H,J = 6,3 Hz);
Exemplo 98. 2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)- 3- (metiltio)benzofurano-5-il) - N,N-dimetilacetamida Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se 2-(2-(4-hidróxi-3- metóxi-fenil) - 3-(metiltio)benzofurano-5-il)-N,N- dimetilacetamida, apresentando a seguinte propriedade físico- química.
Rendimento: 7 5 %;
m.p.: 154,2 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 42-7, 48 (m, 4 H, Ar), 7,20 (dd, I H, J = 1,8, 8,4Hz, H-6), IlIlJdr IH,J = 8,2 Hz, H-7), 6,96 (S, 1 Η, H-3), 5,89 (bs, 1 Η), 4,00 (s, 3 Η), 3,84 (s, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H) ;
Exemplo 99. 2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)- 3-(metiltio)benzofurano-5-il) -1-(4-metilpiperaζina-1- il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-hidróxi-3- metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(4- metilpiperazina-l-il)etanona, apresentando a seguinte propriedade físico-química.
Rendimento: 65 %;
m.p.: 167,9 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 42-7, 48 (m, 4 H, Ar), 7,20 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,4Hz, H-6), 7, 11 (d, IH ,J = 8,2 Hz, H-7), 6,96 (S, 1 Η, H-3), 5,89 (bs, 1 Η) , 4,29 (m, 1 Η) , 4, 00 (s , 3 Η), 3,86 (s , 2 Η) , 3,71-3,75 (m, 2 Η), 3,48-3,58 (m, 2 Η), 2, 35-2, 40 (m, 5 Η) , 2,26 (m, 4 Η), 0, 77-0, 89 (m, 3 H) ; Exemplo 100. Metil 2-(2-(4-acetoxi-3-metóxi- fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)propanato
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se Metil 2-(2-(4- acetoxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-
il)propanato, apresentando a seguinte propriedade fisico- quimica.
Rendimento: 55 %;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,90-8,01 (m, 3 H, Ar), 7, 62 (s, 1 Η) , 7,45 (d, IH ,J = 8,2 Hz, H-7), 7, 25-7, 30 (m, 2 Η) , 7,14 (d, 1 Η, , J= 8,4 Hz), 3,94 (s, 3 Η) , 3,87 (q, 1 H, J= 6,3 Hz), 3,68 (s, 3 Η), 2,38 (s, 3 H, SCH3), 2,35 (s, 3 H), 1,59 (d, 3 H ,J = 6,3 Hz), 1,08 (m, 1 Η) , 0, 88-0, 90 (m, 4 H) ;
Exemplo 101. 2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-
3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l-il)propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-hidróxi-3- metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-1- il) propan-l-ona, apresentando a seguinte propriedade
fisico-quimica.
Rendimento: 55 %;
m.ρ.: 168 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,42-7,48 (m, 4 H, Ar), 7,21 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, IH ,J = 8,2 Hz, H-7), 6,96 (S, 1 Η, H-3), 5,88 (bs, 1 Η), 4,00-4,06 (m, 4 H), 3,77 (m, 1 Η) , 3, 32-3,43 (m, 3 Η) , 2,35 (s, 3 Η) , 1,51 (d, 3 H, J= 6,9 Hz) ; Exemplo 102. N,N-Dietil-2-(2-(4-hidróxi-3- metóxi-fenil )-3-(metiltio)benzofurano-5-il)propanamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se N,N-Dietil-2-(2-(4- hidróxi-3-metóxi-fenil) -3- (metiltio) benzofurano-5-il)
propanamida, apresentando a seguinte propriedade fisico- quimica.
Rendimento: 65 %;
m.p.: 200 °C;
: 1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 42-7, 48 (m, 4 H,
Ar), 7,21 (dd, 1 H, J — 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, IH,J = 8,2 Hz, H-7), 6,96 (S, 1 Η, H-3), 5,88 (bs, 1 Η) , 3,93-4,00 (m, 4 H), 3,38 (m, 1 Η), 3, 07-3, 28 (m, 2 Η), 2,35 (s, 3 Η) , 1,51 (d, 3 H ,J = 6,9 Hz), 1,10 (t, 3 H, J = 6,9 Hz), 1,01 (t, 3 H, J= 6,9 Hz);
Exemplo 103. 2-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il) -1- (piperidino-l-il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2- (3,4- Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(piperidino- l-il ) etanona , apresentando a seguinte propriedade físico- quimica.
Rendimento: 7 2 %;
m.p.: 126 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7, 42-7, 48 (m, 4 H,
Ar), 7,21 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, I H, J = 8,2 Hz, H-7), 6,96 (S, 1 Η, H-3), 3,99 (s, 3 Η) , 3,93 (s, 3 Η), 3,86 (s, 2 Η), 3,60 (m, 2 Η), 3,43 (m, 2 Η), 2,36 (s, 3 Η), 1,36 (m, 2 Η);
Exemplo 104. 2-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l-il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l- il) etanona, apresentando a seguinte propriedade físico- quimica.
Rendimento: 8 0 %;
m. ρ.: 138 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 42-7, 48 (m, 4 H, Ar), 7,21 (dd, IH ,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, IH,J = 8,2 Hz, H-7) , 6,96 (S, 1 Η, H-3), 3,99 (s, 3 Η) , 3,93 (s, 3 Η) , 3, 78 (s, 2 H), 3,50 (m, 4 Η) , 2,37 (s, 3 Η) , 1,89 (m, 4 H);
Exemplo 105. 2-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il)-1-morfoIino etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1-morfolino etanona,
apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 62 %;
o
m.ρ. : 15 5 C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 42-7, 48 (m, 4 H, Ar), 7,21 (dd, IH ,J= 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, IH,J= 8,2 Hz, H-7), 6,96 (S, 1 Η, H-3), 3,99 (s, 3 Η) , 3,93 (s, 3 Η) , 3,86 (s, 2 H), 3,67 (bs, 4 Η), 3,50 (bs, 4 Η), 2,37 (s, 3 H); Exemplo 10 6. 2-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il)-1-(4- metil piperidino-1-
il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il) -1-(4-metil piperidino-1- il)etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico- quimica.
Rendimento: 82 %;
m.p.: 83 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,42-7,48 (m, 4 H, Ar), 7,21 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, 1 H, J = 8,2 Hz, H-7) , 6,96 (S, 1 Η, H-3), 4,65(m, 1 Η) , 3,99 (s, 3 Η) , 3,93 (s, 3 Η), 3,86 (s, 2 Η) , 2,96 (m, 2 Η) , 2,58 (m, 1 Η),
2, 36 (s, 3 H), 1, 53-1, 69 (m, 8 H)i 1,11 (m, 1 Η) , 0,88 (d, 3H, J = 6,3 Hz) ;
Exemplo 107. 2-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il)-1-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)etanona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il) -1-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 52 %;
m.p.: 14 7 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,42-7,48 (m, 4 H, Ar), 7,21 (dd, 1 H, J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 7,01 (d, IH ,J= 8,2 Hz, Η-7), 6,96 (S, 1 Η, Η-3), 4,51 (d, 1 Η, 13,3 Hz), 3,99 (s, 3 Η), 3,93 (s, 3 Η), 3,86 (s, 2 Η), 3,72 (d, 1 Η, J = 13,2 Hz), 3,49 (m, 1 Η), 3,26 (m, 1 Η), 2,75 (m, 1 Η), 2,31- 2,39 (m, 1 Η), 1,18 (d, 3 H ,J = 6,3 Hz), 1,08 (d, 3 H ,J = 6,3 Hz);
Exemplo 108. 2-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-iI)-N- propilacetamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se 2- (2-(3,4- Dimetóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-N-
propilacetamida, apresentando a seguinte propriedade físico- quimica.
Rendimento: 7 8 %;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 42-7, 48 (m, 4 H, Ar), 7,21 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6) , 7,01 (d, IH,J = 8,2 Hz, H-7), 6,96 (S, 1 Η, H-3), 4,73(d, IH,J= 6,9 Hz), 3,99 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 Η) , 3,84 (s, 2 Η) , 2, 45-2, 93 (m, 4H) , 2,36 (s, 3 H), 1,60-1,77 (m, 4 Η),
Exemplo 109. N,N-Dietil-3-(2-(3,4-dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)propanamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 13, obteve-se N, N-Dietil-3-(2- (3,4-dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)propanamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 64 %;
m.p.: 164.3 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 44 (m, 4 H, Ar), 7,09 (dd, IH ,J= 1,8, 8,4 Hz, H-6), 6,93 (d, IH,J= 8,2 Hz, Η-7) , 6,84 (S, 1 Η, Η-3), 3,98 (s, 3 Η), 3,93 (s, 3 Η), 3,36 (q, 2 H ,J = 6,9 Hz), 3,19 (q, 2 Η, J = 6,9 Hz), 3,05 (t, 2 Η, J = 8,4 Hz), 2,65 (t, 2 Η, J= 8,4 Hz), 1,08 (m, 6 Η) ;
Exemplo_110. Ν3-(2-(3, 4-Dimetóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-1- il)propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 3- (2-(3,4- Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il) -1-(pirrolidina-l-il)propan- 1-ona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 54%;
m.p.: 157,2 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 44 (m, 4 H, Ar), 7,09 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6) , 6,93 (d, IH,J= 8,2 Hz, H-7), 6,84 (S, 1 Η, H-3), 3,99 (s, 3 Η) , 3,93 (s, 3 Η) , 3,45 (m, 2 Η) , 3,26 (m, 2 Η) , 3,05 (t, 2 H,J = 8,4 Hz), 2,62 (t, 2 H, J= 8,4 Hz), 1,77-1,86 (m, 4 H);
Exemplo_111. 3-(2-(3,4-Dimetóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-1- il)propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 3-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-1-il)propan-l-ona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 65%; m.p.: 129,6 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 44 (m, 4 H, Ar), 7,09 (dd, I Hi J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 6,93 (d, IH,J= 8,2 Hz, Η-7) , 6,85 (S, 1 Η, Η-3), 3,99 (s, 3 Η), 3,93 (s, 3 Η), 3,57 (m, 2 Η), 3,33 (m, 2 Η), 3,06 (t, 2 H,J = 8,4 Hz), 2,70 (t, 2 Η, J= 8,4 Hz), 1,43-1,59 (m, 6 Η);
Exemplo_112. 3-(2-(3,4-Dimetóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolino propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 3- (2-(3,4- Dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il) -1-morfolino propan-l-ona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 58%;
m. ρ.: 139,2 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 44 (m, 4 H, Ar), 7,09 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6) , 6,93 (d, IH,J = 8,2 Hz, H-7) , 6,85 (S, 1 Η, H-3), 3,99 (s, 3 Η) , 3,93 (s, 3 Η) ,
3,61 (bs, 4 H), 3,47 (m, 2 Η) , 3,35 (m, 2 Η) , 3,06 (t, 2 H, J = 8,4 Hz), 2,70 (t, 2 H, J= 8,4 Hz);
Exemplo_113. 3-(2-( 3, 4-Dimetóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 3-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)-1-((2S,6R)-2,6-
dimetilmorfolino)propan-l-ona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 59%;
m.ρ.: 163,2 °C; 1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7, 36-7, 44 (m, 4 Η, Ar), 7,09 (dd, 1 Η, J = 1,8, 8,4 Hz, Η-6), 6,93 (d, IH,J = 8,2 Hz, Η-7), 6,85 (S, 1 Η, Η-3), 4,46 (d, 1 Η, 13,3 Hz), 3,99 (s, 3 Η), 3,93 (s, 3 Η), 3,86 (s, 2 Η), 4,45-4,53 (m, 3 Η), 3,23 (m, 1 Η), 2, 62-3,08 (m, 7 Η), 2,27 (m, 1 Η), 1,18 (d, 3 Η, J = 6,3 Hz), 1,08 (d, 3 Η, J= 6,3 Hz);
Exemplo_114 . 2-( 2-( 4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-1- Il) etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il) -1-(piperidino-l-il)etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 59%;
o
m.ρ.: 151 C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,35-7,44 (m, 4 H, Ar),
7,13 (dd, IH ,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 6,98 (d, IH ,J = 8,2 Hz, H-7) , 6,82 (S, 1 Η, H-3), 5,78 (s, 1 Η) , 4,00 (s, 3 Η) , 3,81 (s, 2 H), 3,58 (m, 2 Η) , 3,41 (m, 2 Η) , 1,55 (m, 2 Η) , 1, 33-1, 35 (m, 3 H) ;
Exemplo_115 . 2-(2-( 4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l-il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il) -1-(pirrolidina-l-il) etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 65 %;
m. ρ. : 193 °C; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,35-7,44 (m, 4 Η, Ar), 7,13 (dd, 1 Η, J = 1,8, 8,4 Hz, Η-6) , 6,98 (d, IH,J = 8,2 Hz, Η-7), 6,82 (S, 1 Η, Η-3), 5,82 (s, 1 Η), 4,00 (s, 3 Η), 3,82 (s, 2 Η), 3, 43-3, 53 (m, 4 Η), 1,81-1,91 (m, 4 Η) ;
Exemplo 116. Ν,N-Dietil-2-(2-(4-hidróxi-3-
metóxi-fenil)benzofurano-5-il)acetamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se NiN-Dietil-2-(2-(4- hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)acetamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 7 3%;
m.ρ.: 180 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,35-7,44 (m, 4 H, Ar), 7,13 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6) , 6,98 (d, IH,J = 8,2 Hz, H: 7) , 6,82 (S, 1 Η, H-3), 5,84 (s, 1 Η) , 3,99 (s, 3 Η) , 3,78 (s, 2 H), 3,30-3,49 (m, 4 HJ1 1,07-1,16 (m, 6 H);
Exemplo_122- 2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-N,N-dipropilacetamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-N, N-dipropilacetamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 77%;
o
m.ρ.: 122 C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,35-7,44 (m, 4 H, Ar),
7,13 (dd, IH ,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6), 6,98 (d, 1 H, J = 8,2 Hz, H-7) , 6,82 (S, 1 Η, H-3), 5,84 (s, 1 Η) , 4,00 (s, 3 Η) , 3,78 (s, 2 Η), 3,19-3,33 (m, 4 Η), 1,25-1,61 (m, 4 Η), 0,85- 0, 90 (m, 6 Η) ;
Exemplo_118 . 2-(2-( 4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-((2S , 6R)-2,6-
dimetilmorfolino)etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, 2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi- fenil)benzofurano-5-il)-1- ( (2S, 6R)-2,6-
dimetilmorfolino)etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 78%;
m.p.: 18 9 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 35-7, 44 (m, 4 H, Ar), 7,13 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz, H-6) , 6,98 (d, IH,J = 8,2 Hz, H-7) , 6,82 (S, 1 Η, H-3), 5,80 (s, 1 Η) , 4,50 (m, 1 Η) , 4,00 (s, 3 Η) , 3,81 (s, 2 Η) , 3,72 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 Η) , 3,23 (m, 1 H), 2,73 (m, 1 Η) , 2,33 (m, 1 Η) , 1,18 (d, 3 H, J = 6,3 Hz), 1,08 (d, 3 H,J = 6,3 Hz);
Exemplo 119. 1-(4-Benzilpiperidino-l-il)-2- (2- (4-hidróxi-3-metóxi-fenil) benzofurano-5-il )etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se l-(4- Benzilpiperidino-l-il)-2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi- fenil)benzofurano-5-il) etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 73%;
m.p. 198 °C; 1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7,43-7,45 (m, 2 Η, Ar), 7,25-7,39 (m, 2 Η), 7,22-7,27 (m, 3 Η), 7,14 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz), 6,97 (d, IH,J = 8,4 Hz, Η-7), 6, 82-6, 90 (m, 4 Η), 4,00 (s, 3 Η), 3, 80-3, 87 (m, 4 Η), 3,64 (m, 2 Η), 3,14 (m, 2 Η), 2,97 (m, 2 Η), 1,28 (m, 2 Η), 0,86 (m, 1 Η) ;
Exemplo_120 . 2-(2-( 4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(4- fenilpiperazina-l-il )etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il) -1-(4-fenilpiperazina-l-
il)etanona, apresentando a seguinte propriedade físico- quimica.
Rendimento: 74%; m.p.: 14 5 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,36-7,43 (m, 4 Hf Ar),
7, 06-7,23 (m, 5 Η) , 6,98 (d, IH ,J = 8,4 Hz), 6,82 (s,lH), 4,68 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 Η) , 3,85 (m, 1 Η) , 3,80 (s, 2 Η) , 3,74 (m, 1 H), 2,89 (m, 1 Η) , 2, 48-2, 52 (m, 3H) , 1,85 (m, 1 H) ;
Exemplo 121. Metil 2-(2-(4-acetoxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)propanato
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 5, obteve-se Metil 2- (2-(4- acetoxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)propanato, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 7 6%;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,38-7,50 (m, 4 H, Ar), 7,20-7,24 (m, 2 Η), 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,94 (s,l Η), 3,91(s, 3 Η), 3,80 (q, 1 Η, J = 6,3 Hz), 3,66 (s, 3 Η), 2,32 (s, 3 Η), 1,55 (d, 3 H,J = 6,3 Hz);
Exemplo_122 . 2-(2-( 4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l-il)propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il) -1-(piperidino-l-il)propan-l- ona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 7 6%; m.p. : 199 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,35-7,43 (m, 4 H, Ar), 7,13 (d, IH,J = 8,4 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,82 (s, 1 H), 5,78 (bs, 1 H), 3, 93-4, 00 (m, 5 Η) , 3,74 (m, 1 Η) , 3, 32-3, 46 (m, 4 Η), 1,48 (d, 3 H,J = 6,9Hz), 1, 25-1, 29 (m, 4 H) ;
Exemplo_123. 2-(2-( 4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(4- metil piperidino-l-il)propan-l- ona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-(4-metil piperidino-l-
il ) propan-l-ona apresentando a seguinte propriedade fisico- quimica .
Rendimento: 7 9%; m.p.: >200 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 43 (m, 4 H, Ar), 7, 06-7, 23 (m, 5 Η) , 4,64 (m, 1 Η) , 3, 74-4, 00 (m, 5 Η) , 2,91 (m, IH), 2,50-2,62 (ra, 2 Η), 1,25-1,59 (m, 4 Η), 0,93 (d, 3 Η, J = 6,6Ηζ) , 0,73 (d, 3 H,J = 6,6 Hz);
Exemplo_124 . 2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolinopropan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il) -1-morfolinopropan-l-ona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 63%;
m. ρ. : 188 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 43 (m, 4 H, Ar), 7, 06-7, 23 (m, 5 Η) , 3,99 (s, 3 Η) , 3,93 (q, I H, J = 6,6 Hz), 3, 62-3, 83 (m, 2 H ), 3, 37-3, 57 (m, 6 H ),1,50 (d, 3 H ,J =
6, 9 Hz ) ;
Exemplo 125. N,N-Dietil-2-(2-(4-hidróxi-3-
metóxi-fenil)benzofurano-5-il) propanamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se NiN-Dietil-2-(2-(4- hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)propanamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 7 3%;
m. ρ . : 192 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 43 (m, 4 H, Ar),
7, 06-7, 23 (m, 5 Η) , 5,76 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 Η) , 3,91 (q, 1 H), 3,50 (m, 1 Η) , 3,48-3,11 (m, 3 Η) , 1,48 (d, 3 Η) , 1,09
(t, 3 H), 0,99 (t, 3 H,J= 6,3 Hz); Exemplo_12 6. 2-(2-( 4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-N,N- dimetilpropanamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-N, N-dimetilpropanamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 66%;
m.ρ. : 17 3 C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 43 (m, 4 H, Ar),
7, 06-7, 23 (m, 5 Η) , 5,76 (s, 1 Η) , 4,00 (s, 3 Η) , 3,47 (q, 1 H/ = 6,9 Hz), 2,97 (s, 3 Η) , 2,92 (s, 3 Η) , 1,48 (d, 3 H, J= 6,3 Hz) ;
Exemplo_127 . 2-(2-( 4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-N,N- dipropilpropanamida
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 59, 2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi- f enil)benzofurano-5-il)-N,N-dipropilpropanamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimicawas obtained.
Rendimento: 73%;
m.ρ.: 160 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 43 (m, 4 H, Ar),
7, 06-7, 23 (m, 5 Η) , 3, 89-4, 00 (m, 4 Η) , 3,46 (m, 1 Η) , 3,29
(m, 1 H), 2,93-3,15 (m, 2 Η) , 1, 25-1, 55 (m, 5H) , 0,84 (q, 6 H, J =7,5 Hz);
25
Exemplo_128 . 2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-((2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)propan-l-ona Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2- (2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-l-((2S,6R)-2,6-
dimetilmorfolino)propan-l-ona, apresentando a seguinte
propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 53%;
m.ρ.: 115 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 43 (m, 4 H, Ar), 7, 06-7, 23 (m, 5 Η) , 5,76 (s, 1 Η) , 4,54 (m, 1 Η) , 4,01 (s, 3
Η) , 3,90 (m, 1 Η) , 3,72 (m, 1 Η), 3, 45-3, 80 (m, 2H) 2,70 (m, 1 Η) , 2,32 (m, 1 H) 1,56 (d, 3 H ,J = 6,3 Hz), 1,18 (d, 3 H, J = 6,3 Hz), 1,08 (d, 3 H,J = 6,3 Hz);
Exemplo_129. 2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l-il)propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-i1) -1-(pirrolidina-l-il)propan-l- ona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 77%;
m. ρ. : 172 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,36-7,43 (m, 4 H, Ar), 7,06-7, 23 (m, 5 Η) , 4,00 (s, 3 Η) , 3,80 (q, IH ,J = 6,6 Hz), 3,21-3,56 (m, 4 Η), 1,76-1,-89 (m, 4 Η), 1,26 (d, 3 H, J = 6,9 Hz);
Exemplo_130. 2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-N-propilpropanamida Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se 2-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il) -N-propilpropanamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 8 9%;
m.p.: 14 6,9 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 43 (m, 4 H, Ar), 7, 06-7, 23 (m, 5 Η) , 5,78 (s, IH), 5,33 (bs, IH), 4,01 (s, 3 H), 3, 64 (q, IH), 3,15(q, 2H) , 1,57 (d, 3H) , 1,41 (m, 2H) , 0,80 (t, 3H,);
Exemplo 131. N,N-Dietil-2-(2-(3,4-dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)acetamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se N, N-Dietil-2-(2- (3,4-dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)acetamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 77%;
m.p.: 134 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 45 (m, 4 H, Ar), 7,14 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 8,4 Hz ), 6,85 (s, IH), 3, 99-3, 93 (s, 3 Η) , 3,78 (s, 2 Η) , 3, 30-3, 47 (m, 4 Η), 1,02-1,16 (d, 6 H);
Exemplo_132. 2-(2-( 3, 4-Dimetóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l-il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l-il)etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 77%;
m. ρ . : 115 C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 45 (m, 4 H, Ar),
7,14 (d, IH,/= 8,4 Hz), 6,90 (d, IH,J = 8,4 Hz ), 6,85 (s, 1 H), 4,60 (d, 1 Η) , 3,99 (s, 3 Η) , 3,94 (s, 3 Η) , 3,81 (s, 2 Η), 3, 57-3, 63 (m, 2 Η) , 3, 38-3, 48 (m, 2 Η) , 1,48-1,72 (m, 4 Η) , 1, 3-1, 4 (m, 2 H) ;
Exemplo_133 . 2-(2-( 3,4-Dimetóxi-
f enil)benzofurano-5-il)-1-(4-metilpiperidino-1-il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)-1-(4-metilpiperidino-l-il)etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 77%;
o
m.ρ. : 139 C ;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 45 (m, 4 H, Ar), 7,14 (d, IH ,J = 8,4 Hz), 6,90 (d, IH,J= 8,4 Hz ), 6,85 (s, 1 Η) , 4,60 (d, 1 Η) , 3,99 (s, 3 Η) , 3,94 (s, 3 Η), 3,81 (s, 2 Η) , 2,94 (t, 1 Η) , 2,98 (t, 1 Η) , 1, 47-1, 72 (m, 5 H ), 1,00-1,03 (m, 1 Η), 0,88 (d, 3 H);
Exemplo_YM . 2-(2-( 3, 4-Dimetóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolino etanona
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolino etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 77%;
o
m.ρ.: 130 C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 45 (m, 4 H, Ar),
7,14 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 8,4 Hz ), 6,85 (s, 1 Η) , 4,00 (s, 3 Η) , 3,94 (s, 3 Η) , 3,82 (s, 2 Η), 3,66 (s, 4 Η) , 3, 48 (s, 4 H) ;
Exemplo_135 . 2-(2-(3,4-Dimetóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-N,N-dimetilacetamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)-N,N-dimetilacetamida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 77%;
o
m.ρ.: 17 5 C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,36-7,45 (m, 4 H, Ar),
7,14 (d, IH,J = 8,4 Hz), 6,90 (d, IH,J = 8,4 Hz ), 6,85
(s, 1 Η), 3,99 (s, 3 Η) , 3,93 (s, 3 Η) , 3,80 (s, 2 Η), 3,03 (s, 3H) , 2, 98 (s, 3 H) ;
Exemplo_Γ36. 2-(2-( 3,4-Dimetóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l-il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l-il)etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 7 7%; m.p.: >2 00 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,36-7,45 (m, 4 H, Ar), 7,14 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, I H, J= 8,4 Hz ), 6,85 (s, 1 Η), 3,74 (s, 2 Η), 3,43-3,53 (m, 4H), 1,81-1,96 (m, 4 H) ;
Exemplo 137. 1-(4-Benzilpiperidino-l-il)-2- (2 - (3,4-dimetóxi-fenil)benzofurano-5-il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se l-(4- Benzilpiperidino-l-il)-2-(2-(3, 4-dimetóxi-fenil)benzofurano- 5-il)etanona, apresentando a seguinte propriedade físico- quimica.
Rendimento: 77%;
m.p.: 115 °C;
1H NMR (CDCl3) : δ ppm 7, 36-7, 45 (m, 4 H,
Ar), 7,14 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, 1 H, J = 8,4 Hz ), 6,85 (s, 1 Η), 4, 57-4, 72 (m, 1 Η) , 3,99 (s, 3 Η), 3,94 (s, 3 Η) , 3,83 (s, 2 Η) , 3,80 (s, 2 Η) , 2,83 (m, 1 Η) , 2,42-2,60 (m, 4 Η), 2,00 (s, IH), 1,60-1,73 (m, 2 H);
Exemplo_138. 2- (2-( 3, 4-Dimetóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(4-metilpiperaζina-1-il)etanona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)benzofurano-5-il)-1-(4-metilpiperazina-l-il) etanona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 77%;
o
m.p.: 130 C; 1H NMR (CDCl3): δ ppm 7, 36-7, 45 (m, 4 Η, Ar), 7,14 (d, 1 Η, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, I Η, J= 8,4 Hz ), 6,85 (s, 1 Η), 3,68 (t, 2 Η), 3,50 (t, 2 Η), 2,36 (t, 2 Η), 2,19- 2,24 (m, 5 Η);
Exemplo_139. 3-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-
fenil)benzofurano-5-il)-1-(piperidino-l-il) propan-l-ona
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 78, obteve-se 3-(2-(4-Hidróxi-3- metóxi-fenil)benzofurano-5-il) -1-(piperidino-l-il)propan-1- ona, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 77%;
m.p.: 197 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,38 (t, 4 H, Ar), 7,10 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,90 (d, I H, J= 8,4 Hz ), 6,81 (s, 1 Η) , 6,04 (s, 1 Η) , 4,11 (s, 1 Η) , 3,56 (t, 2 H,J = 8,7 Hz), 3,33 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,05 (t, 2 H ,J= 6,9 Hz), 2,66 (t, 2 H,J = 6,9 Hz), 1,52 (m, 6 H) ;
Exemplo 140. 2-(2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il)ácido propanóico
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 70, obteve-se 2-(2-(3,4-Dimetóxi- fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)ácido propanóico,
apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 7 5%; m.p.: >200°C;
1H NMR (CD3OD ): δ ppm 7,98 (d, 1 H, J= 1,8 Hz), 7,88 (dd, IH,J= 1,8, 8,4 Hz), 7,62 (d, I H, J= 1,8 Hz ), 7,47 (d, 1 Η, J =8,4 Hz), 7,29 (dd, IH,J = 1,8, 8,4 Hz), 7,08 (d, 1 Η, J= 8,4 Hz), 3,92 (s, 3 Η), 3,90 (s, 3 Η), 3,85 (q, 1 Η, J= 6,9 Hz) 2, 37 (s, 3 Η), 2,52 (d, 3 H,J = 6,9 Hz);
Exemplo 141. N-[2-(3, 4-Dimetóxi-fenil)-
benzofurano-5-il]-propionamida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se N-[2-(3,4-Dimetóxi- fenil)-benzofurano-5-il]-propionamida, apresentando a
seguinte propriedade físico-química.
Rendimento: 7 9%;
m.p: 187 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,88 (s, 1 Η) , 7,42 (d, 2 H,J= 8,6 Hz), 7,35 (d, IH,J= 1,7 Hz), 7,20 (dd, IH,J = 8,6 Hz, J = 1,8 Hz), 6,94 (d, IH,J= 8,4 Hz), 6,86 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 Η) , 3,94 (s, 3 Η) , 2,42 (m, 2 Η) , 1,28 (t, 3 H, J= 7,5 Hz);
Exemplo 142. N-[2-(3,4-Dimetóxi-fenil)- benzofurano-5-il]-butiramida
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 59, obteve-se N-[ 2-(3,4- Dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-butiramida, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 55%;
m.p: >200 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,89 (s, 1 Η) , 7,42 (d,
2 H,J= 8,6 Hz), 7,36 (d, IH,J= 2,0 Hz), 7,20 (m, 1 Η) , 6,94 (d, I H, J = 8,3 Hz), 6,87 (s, 1 Η) , 3,99 (s, 3 Η), 3,94 (s, 3 Η), 2,37 (t, 2 Η, J = 7,3Ηζ), 1,80 (m, 2 Η), 1,04 (t, 3 Η, J=I, 4Ηζ);
Exemplo 143. 2-(3,4-dimetóxi-fenil)-N-propil benzofurano-5-amina
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 59, obteve-se 2-(3,4-dimetóxi- fenil ) -N-propil benzofurano-5-amina, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 44%;
m.p: 88 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,39 (dd, 1 H, J = 8,2 Hz, J= 1,8 Hz), 7,34 (d, IH,J = 2,0 Hz), 7,30 (d, IH, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, IH, J = 8,4 Hz), 6,78 (s, 1 Η) , 6,73 (d, IH, J= 2,4 Hz), 6,58 (dd, IH,J = 8,6 Hz, J= 2,4 Hz), 3,98
(s, 3 Η) , 3,92 (s, 3 Η) , 3,11 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 1,69 (m, 2 Η), 1,03 (t, 3 H, J= 7,5Hz);
MS (FAB) m/z 311 (M+H)
Exemplo 144. Butil-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)- benzofurano-5-il]-amina
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 59, obteve-se Butil-[2-(3,4- dimetóxi-fenil)-benzofurano-5-il]-amina, apresentando a
seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 18%;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,40 (dd, 1 H, J = 8,4
Hz, J= 2,0 Hz), 7,35 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,30 (d, 1 H, J =
8,6 Hz), 6,92 (d, IH, J= 8,4 Hz), 6,79 (s, IH), 6,73 (d, IH, J = 2,4 Hz), 6,59 (dd, IH,J = 8,8 Hz, J= 2,4 Hz), 3,99 (s, 3 Η), 3,93 (s, 3 Η), 3,15 (t, 2 H,J = 7,0Ηζ), 1,53 (m, 4Η) , Ο, 98 (t, 3 Η, J = 7,3 Hz) ;
MS (FAB) m/z 325 (Μ+Η)
Exemplo_145. 5-Aliloxi-2-(3,4-dimetóxi-
fenil)-benzofurano
Através de um procedimento semelhante ao método divulgado no Exemplo 70, 5-Aliloxi-2-(3,4-dimetóxi- fenil)-benzofurano, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimicawas obtained.
Rendimento: 21%;
m.p: 118 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm 7,39 (m, 3 Η) , 7,04 (d, IH,J= 2,6 Hz), 6,94 (d, IH,J= 8,3 Hz), 6,89 (dd, IH,J = 8,8 Hz, J= 2,6 Hz), 6,85 (s, 1 Η) , 6,11 (m, 1 Η), 5,43 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 Η), 4,57 (m, 1 Η), 3,99 (s, 3 Η), 3,93 (s, 3 H) ;
Exemplo 14 6. 52-(3,4-Dimetóxi-fenil)-5-
propoxi-benzofurano
Através de um procedimento semelhante ao
método divulgado no Exemplo 70, obteve-se 2-(3,4-Dimetóxi- fenil)-5-propoxi-benzofurano, apresentando a seguinte propriedade fisico-quimica.
Rendimento: 4%; m.p: 114 °C;
1H NMR (CDCl3): δ ppm, 7, 88 (dd, 1 H, J= 8,4 Hz, J = 2,0 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,35 (m, 1 Η), 7,02 (d, IH ,J = 8,6 Hz), 6,96 (d, IH ,J = 8,6 Hz), 6,77 (m, 2 H), 3,93 (m, 8 Η) , 1,82 (m, 2 Η) , 1,04 (t, 3 H,J = 7,3Hz);
Exemplo experimental 1. Teste de atividade in
vitro
1-1. Teste inibição do agregado de beta-
amilóide
Dissolveu-se beta-amilóide sintético 1-42 (BACHEM) em DMSO para ter uma solução de 250//m e diluiu-se com PBS em 1/10 sobre placa preta fluorescente para induzir agregação. Ao comparar à atividade inibidora dos compostos de tanshinone preparados no Exemplo 1 em um agregado de beta- amilóide, a amostra de teste apresentando mais de que 50% de atividade inibidora a 10 ug/ml foi escolhida para uso e adicionada para reagir por 1 hora a temperatura ambiente. Diluiu-se ThT (Tioflavina T) com 50 mM solução-tampão de glicina e a solução diluída foi adicionada a cada poço por 150 /poço. Determinou-se a absorbância através de leitor fotométrico de microplacas (SAFIRE, TECAN) a comprimento de ondas de emissão de comprimento de ondas excitação/480 nm de 450 nm e a atividade inibidora da amostra de teste no agregado de beta-amilóide foi transformada em IC50-
Como pode ser ilustrado na Fig. 1, o composto 18b (Exemplo 28) apresentou o mais forte efeito inibidor no agregado de beta amilóide.
1-2. Teste inibição de agregado de beta-
amilóide Iise
Dissolveu-se beta-amilóide sintético, Ab(1- 42) [Bachem Cat. N°. H1368; H-Asp-AIa-GIu-Phe-Arg-His-Asp- Ser-Gly-Tyr-Glu-Val-His-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu- Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-IIe-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly- Gly-Val-Val-IIe-AIa-OH] ) em DMSO a fim que induzisse agregação na concentração de 25 microM por 1 semana. 0 grupo de teste adicionado com beta-amilóide agregado e amostras de teste inibindo a inibição de agregação e um grupo de controle adicionado apenas com A foram submetidos a uma reação juntos a temperatura ambiente por 1 hora sobre placa preta fluorescente. Diluiu-se ThT (Tioflavina T) com solução-tampão de glicina 50 mM para obter 5 microlitros e as soluções diluídas foram acrescentadas a cada por 150 yd/poço. Determinou-se a intensidade de fluorescência de cada grupo através de leitor fotométrico de microplacas (SAFIRE, TECAN) a comprimento de ondas de emissão de comprimento de ondas excitação/480 nm de 450 nm após agitar junto por 10 segundos.
15
1-3. Teste inibição de toxicidade de beta
amilóide
Para determinar a atividade inibidora dos compostos preparados nos Exemplos sobre a toxicidade de beta- amilóide, o seguinte teste foi realizado de acordo com o procedimento divulgado na literatura (Gillardon, F. et al., BrainResearch, 706(1). pp.169-172, 1996).
Incubou-se uma linha de células neuronais de camundongos HT 22 no meio DMEM (Meio Eagle Modificado por Dulbecco, Gibco-BRL) suplementado com 10% SFB (Soro Fetal Bovino, Hyclone) e penicilina/estreptomicina 1% (Sigma Co.). Antes do teste, incubou-se uma célula HT22 sobre 96 placas de poço com uma densidade de 5 χ IO3 célula/poço e ainda se incubou no meio DMEM livre de soro por 1 hora antes do tratamento da amostra de teste. Várias concentrações de compostos preparados nos Exemplos utilizados como amostra de teste foram acrescentadas à mesma e incubadas por 1 hora.
Tratou-se um agregado de beta-amilóide 25-35 (US peptideo) à concentração de 25 ym e incubado por 18 horas para induzir necrose celular. Acrescentaram-se 5 mg/ml de solução de MTT (3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H- brometo de tetrazólio) a cada poço com 15 μΐ/poço e incubou o poço por 4 horas. A solução-tampão dissolvente (SDS 10%, dime t i 1 f ormamida 50%, pH 4,7) foi acrescentada a cada poço com 100 e submetida a reação durante um noite. 18 horas após a reação, determinou-se a absorbância da solução através de leitor fotométrico de microplacas (SAFIRE, TECAN) a comprimento de ondas de 570 nm/630 nm (Gillardon, F. et al ., Brain Research, 706(1) pp 169-172, 1996).
1-4. Determinação de citotoxicidade
Para determinar a toxicidade da amostra de teste, incubou-se uma célula HT22 de acordo com um método semelhante ao divulgado em 1-3 e várias concentrações da amostra de teste preparadas nos Exemplos 1-89 foram adicionadas à célula para incubar por 18 horas. Acrescentaram-se a solução de MTT e a solução-tampão dissolvente à célula em série e determinou-se a absorbância da solução através de leitor fotométrico de microplacas (SAFIRE, TECAN) a comprimento de ondas de 570 nm.
Como pode ser ilustrado na Fig. 1, os
compostos 15a, 15b, 16 e 18b apresentaram forte efeito inibidor no agregado de beta-amilóide e toxicidade de beta- amilóide, especialmente, o composto 18b (Exemplo 28) entre eles apresentou o mais forte efeito inibidor na agregação de beta amilóide e forte atividade solubilizadora de beta- amilóide . Exemplo experimental 2. Teste de atividade in
vivo
Projeto Experimental
Para um teste de evitação passiva, um camundongo macho ICR pesando 25 g adquirido da Samtaco Co. procriou com cinco camundongos por gaiola e a gaiola foi conservada nas seguintes condições mantendo a temperatura de 22±2°C e a umidade relativa de 50±5°C sob condições de luz/escuridão regularmente controladas com um intervalo de 12 horas.
Dissolveu-se beta-amilóide 1-42 sintético (BACHEM) em DMSO para obter uma solução de 250 ym e dilui-se com PBS a 10 nM e agregado a 37 0C por quatro dias (Teste de evitação passiva) ou seis dias (teste do labirinto em Y).
Administrou-se beta-amilóide agregado 1-42
nos camundongos, de acordo com o procedimento divulgado na literatura (Lausen & Belknap, J. Pharmacol. Methods, 16 pp 355-357, 1986).
Administrou-se 50 μΗ de beta-amilóide agregado 1-42 na profundidade de 2,4mm da região bregma com 50 μ£ de microseringa de Hamilton equipada com uma agulha de calibre 26. Dividiram-se os testes de comportamento em teste do labirinto Y e teste de PA (evitação passiva) após a administração do beta-amilóide. Realizou-se o teste do labirinto em Y 2 dias após a administração e o teste de PA ocorreu 3 dias após a administração. Cada teste foi efetuado com mais do que 10 camundongos.
No final do experimento, o cérebro dos animais foi retirado e guardado em 10% solução de formalina para colorir. Tratamento por Drogas
Após a administração de beta amilóide, os compostos de teste, isto é, 15a, 15b, 16 e 18b preparados nos Exemplos foram administrados nos camundongos em intervalos de uma vez ao dia no caso do teste do labirinto em Y e as amostras de teste foram continuamente administradas por três dias no caso do teste de evitação passiva. A concentração das amostras de teste no grupo de administração oral foi estabelecida em 100 mg/kg para o grupo de tratamento e, especialmente, adotaram-se diferentes concentrações do composto 18b, 50 mg/kg, 100 mg/kg, e 200 mg/kg para determine sua dependência na dose da droga. No caso do teste do labirinto em Y, administrou-se o alimento utilizando péletes por 8 dias e um entre esses péletes foi projetado para conter 3 mg de droga.
Procedimento de comportamento
Experimento modelo agudo AD - Teste do
labirinto em Y
Para testar os efeitos da capacidade cognitiva dos quatro compostos, isto é, compostos 15a, 15b, 16, e 18b, escolhidos do Exemplo experimental 1, a seguir, realizou-se o teste do labirinto em Y de acordo com o procedimento divulgado na literatura (Psychopharmacology, 94, pp.491-95, 1998) .
Realizou-se o teste do labirinto em Y dois
dias após a administração de beta-amilóide. Construiu-se uma caixa de labirinto em Y de acrílico preto e estava composto de três braços (comprimento: 40 cm, Altura: 10 cm, Largura 5 cm) em ângulo idêntico um em relação aos outros. Posicionaram-se os camundongos no centro do labirinto e permitidos a se deslocarem livremente dentro do labirinto por oito minutos. Δ seguir, observou-se a ordem de entrada dos camundongos no corredor e determinou-se o tempo de entrada quando as quatro extremidades dos camundongos entram no corredor. Para determinar a memória espacial, calculou-se a porcentagem de comportamento de alteração espontânea, aplicando a freqüência de alterações medida a seguinte fórmula 1 empírica e designou-se a freqüência de comportamento de alterações reais uma vez que os camundongos entraram nos três corredores continuamente.
Fórmula Matemática 1
Alteração espontânea (%) = [alteração reais/ entradas totais nos braços-2] χ 100
A Fig. 2 indica o resultado do teste do labirinto em Y com os quatro compostos escolhidos do Exemplo Experimental 1 (Vide a Fig.2) .
Como pode ser ilustrado na Fig. 2, o composto 18b apresenta forte efeito de recuperação da capacidade de aprendizagem de memória danificada por beta-amilóide em forma de dependência da dose. Também a Fig. 3 mostra que o efeito de recuperação do composto foi aumentado de forma de dependência da dose. O grupo de tratamento com mais do que 100 mg/kg apresentou o efeito mais excelente na capacidade de aprendizagem de memória (Vide a Fig.3).
2.2.2. Experimento modelo agudo AD - Teste de
evitação passiva
Para testar os efeitos da capacidade cognitiva dos quatro compostos, isto é, compostos 15a, 15b, 16, e 18b, escolhidos do Exemplo Experimental 1, a seguir, realizou-se o teste de evitação passiva de acordo com o procedimento divulgado na literatura (J. Neurochem., 71, PP.875-878, 1998) .
Três dias após a administração de beta- amilóide, realizou-se o teste de evitação passiva determinando o tempo até que todos os camundongos entraram no compartimento escuro do compartimento iluminado (etapa- durante latência). A caixa de evitação passiva estava dividida em dois compartimentos, isto é, uma é a câmara branca e a outra é a câmara escura equipada com um chão de placa perfurada que fornece um choque inevitável.
Durante o primeiro ensaio de aquisição cada camundongo foi colocado no compartimento iluminado; logo que entraram ao compartimento escuro, fechou-se a porta, e receberam um choque elétrico através do chão de placa perfurada (0,6 Ma, 3s) . A seguir, os camundongos foram transferidos a suas próprias gaiolas. 24 horas após o ensaio de treinamento, os camundongos foram colocados outra vez no compartimento iluminado e mesurou-se o tempo até eles re- entrarem ao compartimento escuro (etapa-durante latência. Neste ensaio, fixou-se a latência de corte em 300 segundos.
Como resultado do teste acima descrito, o composto 18b apresentou forte efeito de recuperação da aprendizagem de memória danificada por beta-amilóide (Vide a Fig. 4) . Também a Fig. 3 mostra que o efeito de recuperação do composto foi aumentado de forma de dependência da dose. O grupo de tratamento com mais do que 100 mg/kg apresentou o efeito mais excelente na capacidade de aprendizagem de memória (Vide a Fig. 5).
2-3-3. Teste do labirinto em água
Para testar os efeitos da capacidade
cognitiva de dois compostos, isto é, compostos 15a e 18b escolhidos de Exemplos Experimentais, a seguir, realizou-se o teste do labirinto em água de acordo com o procedimento divulgado na literatura (J. Neurosci. Methods., 11, pp.47-60, 1984) .
Realizou-se o teste do labirinto em água
utilizando um aquário redondo. Manteve-se a temperatura de água no aquário a 23°C e assegurou-se que a altura da água seria 1 cm mais alta do que o nivel da plataforma. Posicionou-se a plataforma no centro de um de entre 4 quadrantes arbitrários no aquário e verteu-se leite desnatado em pó na água a fim que o camundongo não pudesse ver a plataforma. A prova espacial para procura da posição da plataforma foi dada aos camundongos nas superfícies das paredes cercando o aquário e realizou-se o teste.
Realizou-se o teste continuamente por 5 dias
quatro vezes ao dia e o intervalo de cada ensaio foi estabelecido em 30 segundos. Durante cada ensaio, permitiu-se que os camundongos começassem randomicamente a partir de quatro pontos de partida e o tempo (latência) até encontrarem a plataforma oculta em 60 segundos foi mesurado. 0 programa Noldus (software Ethovision) foi utilizado como sistema de rastreamento.
Como pode ser ilustrado na Fig. 6, confirmou- se que a capacidade de aprendizagem de memória diminuiu nos camundongos onde beta-amilóide foi injetado em um ventrículo de seus cérebros (Vide a Fig.6).
Como pode ser ilustrado na Fig. 7, apresentou o resultado da capacidade de aprendizagem de memória nos camundongos tratados com os compostos inventivos 15a e 18b (Vide a Fig. 7). Confirmou-se que os compostos inventivos recuperaram a capacidade diminuída de aprendizagem de memória in vivo nos camundongos tratados com beta-amilóide, resultado, esse, consistente com os resultados de teste inibição de agregado de beta-amilóide e teste de toxicidade de beta-amilóide in vitro.
2-3-4 Teste de capacidade cognitiva
Para testar os efeitos da capacidade cognitiva de quatro compostos, isto é, compostos 15a, 15b, 16 e 18b escolhidos dos Exemplos Experimentais, a seguir, realizou-se o teste de capacidade cognitiva de acordo com o procedimento divulgado na literatura (Behav. Brain Res., 31, pp.47-59. 1988) .
Realizou-se o teste de capacidade cognitiva utilizando uma caixa de campo aberta, consistindo de acrílico preto 50 χ 50 χ 30 (altura) e colocaram-se os dois objetos idênticos que apresentaram preferência semelhante entre um e outro a 5 cm afastados das paredes em direções opostas.
Permitiu-se que os camundongos explorassem a caixa por 3 minutos três vezes antes do teste (treinamento de adaptação). Durante o treinamento, o tempo de exploração para encontrar os dois objetos colocados na caixa foi determinado em 3 minutos. Na fase de testes após 24 horas, trocou-se um dos dois objetos por um objeto novo e, então, mesurou-se mais uma vez o tempo de exploração por 3 minutos na caixa. Calculou-se o comportamento de exploração seguindo a Fórmula matemática 2 e definido da seguinte forma: tocando o objeto ou cheirando-o colocando suas cabeças a uma distância = 2 cm dos objetos.
Fórmula Matemática 2 índice de preferência = tempo de exploração pelo objeto novo/ tempo de exploração pelo objeto total
Como resultado do teste acima, confirmou-se que o grupo tratado com os compostos inventivos aumentou a capacidade de aprendizagem de memória, resultando em índice de preferência aumentado, enquanto o grupo tratado com beta- amilóide não se podia concentrar em nenhum dos objetos nem podia sentir curiosidade pelo objeto novo. (Vide a Fig. 8).
2-4. Coloração de imunoquimica da recuperação da capacidade cognitiva de camundongos modelo agudo AD
2-4-1. Remoção de cérebros e Pré-tratamento antes da Coloração
No final do teste de comportamento, removeu- se o cérebro dos camundongos, mantido em uma solução de formalina 10% por 24 horas e transferido para uma solução de sacarina 30%. Após tratar do cérebro, submeteu-se o cérebro a ume secção coronal com uma largura de 4 0 micrômetros, utilizando um criostato. 0 cérebro fatiado foi submetido a coloração com cresil violeta para confirmar o dano de células neuronais do cérebro, com ChAT para confirmar o dano de neurônios colinérgicos e com GFAP para confirmar a ativação de astrócitos.
2-4-2. Coloração de Cresil Violeta
A seguir, colocou-se o tecido em uma lâmina revestida com gelatina para colori-lo com Cresil violeta, o tecido foi submetido a desidratação utilizando etanol. Incubou-se o tecido por aproximadamente 3 minutos e submergiu-se em uma solução de Cresil Violeta 0,5% por 30 minutos. Após se submeteu à solução a reidratação com etanol, submergiu-se a fatia em xileno por 3 minutos. 0 tecido seco foi tratado com meio de montagem de bálsamo do Canadá.
2-4-3. Imunohistoquimica
No processo de lavagem entre toda a incubação de anticorpos, utilizou-se PBST para lavar os tecidos. Para reduzir a atividade da enzima peroxidase endógena, o tecido foi pré-tratado com H202 0, 5% e então tratado com SFB 5% a temperatura ambiente por 1 hora para remover aglutinante não especifico. Incubou-se o tecido a 40C durante uma noite utilizando anticorpo monoclonal anti-GFAP (1:200) de camundongo e anticorpo policlonal anti-GFAP (1:200) de cabra. Incubaram-se um anticorpo secundário anti-lgG de cabra e anti-lgG de camundongo conjugado com peroxidase de rábano (1:600) a temperatura ambiente por 1 hora e detectados através do kit DAB após a incubação.
Para observar o dano e recuperação neuronal, realizou-se coloração NeuN, e realizou-se coloração GFAP para observar a ativação de astrócitos. Realizou-se coloração ChAT para observar o dano e recuperação de neurônios colinérgicos e os resultados foram apresentados nas Figs. 9 a 11.
Como pode ser ilustrado na Fig. 9, confirmou- se que a densidade de células neuronais na região AC no Hipocampo aumentou no caso de que a capacidade de aprendizagem de memória fora recuperada através do tratamento com compostos inventivos no modelo de camundongo com memória de aprendizagem danificada pelo tratamento de beta-amilóide.
A Fig. 10 mostrou que o grupo tratado com os compostos inventivos reduziu a ativação de astrócitos e a aprendizagem de memória recuperada do grupo aumentou na área de neurônios colinérgicos, como ilustra a Fig. 11. Exemplo Experimental 3. atividade fisiológica
in vivo
3-1. Projeto Experimental
Utilizaram-se camundongos machos modelo com demência 13 meses expressando APPswe no experimento e dividiram-se os camundongos em dois grupos, isto é, grupo de controle consistindo de 2 camundongos e grupos de teste consistindo de 4 camundongos. Cada camundongo foi alimentado com a razão misturada com 3g de composto Ilb todos os dias por 4 meses.
3-2. Procedimento de comportamento
3-2-1. Teste do labirinto em Y
Para testar os efeitos da capacidade cognitiva do composto Ilb escolhido do resultado do Exemplo Experimental 1, realizou-se o seguinte teste do labirinto em Y de acordo com o procedimento divulgado na literatura (Psychopharmacology, 94, pp 491-95, 1998) .
A partir de dias após a administração de beta-amilóide, realizou-se o teste do labirinto em Y. Construiu-se uma caixa de labirinto em Y de acrilico preto e composto de três braços (comprimento: 40 cm, Altura: 10 cm, Largura 5 cm) em ângulo idêntico um em relação aos outros. Posicionaram-se os camundongos no centro do labirinto e permitidos a se deslocarem livremente dentro do labirinto por oito minutos. A seguir, observou-se a ordem de entrada dos camundongos no corredor e determinou-se o tempo de entrada quando as quatro extremidades entram no corredor. Para determinar a memória espacial, calculou-se a porcentagem de comportamento de alteração espontânea, aplicando a freqüência de alterações medida na seguinte fórmula matemática 1 e designou-se a freqüência de comportamento de alterações reais uma vez que os camundongos entraram nos três corredores continuamente.
Como pode ser ilustrado na Fig. 12, os camundongos transgênicos tratados com o composto Ilb mostraram curiosidade mais aumentada sobre o novo objeto do que o grupo de controle (Vide a Fig. 12).
3 3-2-2. Atividade inibidora da formação de plaquetas de beta amilóide
(a). Remoção do cérebro utilizando a solução-
tampão de RIPA (Ensaio de Radioimunoprecipitação)
No final do teste de comportamento, removeu- se o cérebro do camundongo e congelou-se o hemisfério esquerdo para que fosse utilizado como um material criossecção. Utilizou-se o hemisfério direito remanescente para mesurar a formação de beta-amilóide de acordo com o procedimento divulgado na literatura (J. Neurosci, 21(12), pp 4183- 4187, 2001).
Para obter uma fração tampão solúvel RIPA, macerou-se a metade do cérebro de um camundongo com ondas ultra-sônicas (2 χ 25 grudou, rendimento 20%) em 1 ml de tampão RIPA, contendo coquetel inibidor de protease 150 mg/ml e centrifugaram-se os tecidos a 20,000 g por 5 minutos.
(b). Análise ELISA
Determinou-se a quantidade de beta-amilóide
nos cérebros de camundongos através do método ELISA de AC especifico, de acordo com o manual fornecido pela Biosource Co e utilizou-se o kit ELISA kit (KHB 3482, Biosource Co.) no experimento. Ab (1-40 & 42) fornecidos como peptídeos padrão foram dissolvidos em uma dada solução-tampão (sódio bicarbonato 55 mM. pH 9,0) e diluídos em várias concentrações, abrangendo de 0 a 1000 pg/ml para obter uma curva de calibragem. Diluíram-se 25 g ou 50 g dos cérebros removidos dos camundongos a IOO0Cl com uma solução-tampão de diluição e acrescentaram-se os cérebros diluídos à faixa ELISA. Após incubação por 2 horas, cada poço foi lavado 4 vezes com uma solução-tampão de lavagem e acrescentou-se um anticorpo de detecção a cada poço para incubar por 2 horas. Após a incubação, todos os poços foram lavados 4 times mais uma vez e o anticorpo secundário formado pelo polímero HRP foi adicionado aos mesmos para incubar por 2 horas. Lavaram- se os poços incubados cinco vezes e cromogênio estabilizado foi adicionado aos mesmos para induzir uma reação de cor. Após 30 minutos, adicionou-se uma solução de interrupção a cada poço para interromper a reação. Determinou-se o nível da reação de cor a 450 nm utilizando espect rof otômet ro e a quantidade absoluta de beta-amilóide nas amostras foi transformada comparando-a com o valor padrão. O cérebro dos camundongos tratados com o composto 18b por 4 meses foi removido e determinou-se a quantidade de beta-amilóide em sobrenadante obtida do tecido cerebral dissolvido de acordo com método ELISA.
O resultado, não apresentou nenhuma diferença
na mudança da quantidade de A 42 e a quantidade de A 40 foi ligeiramente reduzida através do teste ELISA A 40, que não apresentou nenhuma significância estatisticamente (Vide a Fig. 13) .
30
(c) ._Coloração de secções cerebrais
utilizando um aparelho de manutenção de baixa temperatura. Antes de colorir, o hemisfério esquerdo do cérebro removido foi fixado em uma solução de formalina 10% durante uma noite e transferido para uma solução de sacarina 20% por 2 dias para remover a água restante do tecido.
Utilizando um aparelho de manutenção de baixa temperatura, cortou-se o tecido a uma grossura de 40 cm com coronal e foi armazenada em uma solução de armazenagem.
(d). Método de coloração de vermelho Congo.
As seis secções de tecido por camundongo foram colocadas na lâmina de vidro e, então, coloridas com uma solução alcalina de Vermelho Congo 0,2%. A seguir, os tecidos coloridos foram desidratados com etanol 100% e tratados com xileno para remover o agente de desidratação. A seguir, os tecidos foram revestidos com uma cobertura de vidro utilizando bálsamo a fim de não formar bolhas de ar. Observou-se a existência de uma plaqueta nos tecidos através de um microscópio ótico conectado a uma câmera digital e o número, tamanho, e área da plaqueta no tecido cerebral calculados foram apresentados na Fig. 14.
Como ilustrado na Fig. 14, os números,
tamanho, e área da plaqueta em camundongos transgênicos tratados com o composto 18b sofreram uma redução significa (Vide a Fig. 14) .
Percentagens de carga Ab indicam a razão calculada a partir da comparação entre a área da plaqueta com a área total e o resultado foi apresentado na Fig. 15.
(e). Coloração de anticorpos ChAT
Acrescentaram-se quatro secções de tecido por camundongo ao PBST para flocular e então se adicionou anti- ChAT ao mesmo a uma razão de 1:100. Submeteu-se a solução a uma reação junto durante uma noite a 40C e lavaram-se os tecidos com PBST. Acrescentou-se um anticorpo secundário (anti-lgG de cabra 0C conjugado com HRP) à mesma e misturada junto com a razão de mistura de 1:1000 a temperatura ambiente uma hora antes da reação.
Após outra lavagem com PBST, os tecido foram coloridos uma cor marrão com kit DAB como um agente de coloração. Fotografaram-se os tecidos coloridos utilizando um microscópio ótico conectado a uma câmera distai e, então, determinou-se o número de neurônios positivos - ChAT nos tecidos.
Como ilustrado na Fig. 15, confirmou-se que o número de neurônios em camundongos transgênicos, tratados com o composto 18b aumentou ligeiramente (Vide a Fig. 15).
Doravante, descrever-se-ão os métodos de
formulação e tipos de excipientes, porém a presente invenção não se limita aos mesmos. Descreveram-se os exemplos de preparação representativos como segue.
A invenção sendo assim descrita, ficará evidente que a mesma pode ser variada de muitas maneiras. Essas variações não devem ser consideradas como um afastamento do espirito e escopo da presente invenção, e todas essas modificações, como seria evidente para um perito na técnica, visam ser incluídas no escopo das seguintes reivindicações
Doravante, descrever-se-ão os métodos de formulação e tipos de excipientes, porém a presente invenção não se limita aos mesmos. Descreveram-se os exemplos de preparação representativos como segue.
Preparação de pó Composto (18b) 20 mg
Lactose 100 mg
Talco 10 mg
Preparou-se a preparação de pó misturando os componentes acima e enchendo uma embalagem vedada.
Preparação de tabletes
Composto (Ilb) 10 mg
Maisena 100 mg
Lactose 100 mg
Estearato de Magnésio 2 mg
Preparou-se a preparação de tabletes misturando os componentes acima e moldando tabletes.
Preparação de cápsulas
Composto (18b) 10 mg
Maisena 100 mg
Lactose 100 mg
Estearato de Magnésio 2 mg
Preparou-se a preparação de tabletes misturando os componentes acima e enchendo cápsulas de gelatina pelo método de preparação de gelatina convencional.
Preparação de injeção
Composto (Ilb) 10 mg Água destilada para injeção quantidade ótima
Controlador de pH quantidade ótima
Preparou-se a preparação de injeções dissolvendo um componente ativo, controlando o pH em aproximadamente 7,5 e, a seguir, enchendo todos os componentes em uma ampola de 2 ml e esterilizando pelo método de preparação de injeção convencional.
Preparação de liquido
Composto (18b) 20 mg
Açúcar 5-10 g
Ácido citrico 0.05-0.3%
Caramelo 0,005-0,02%
Vitamina C 0,1-1%
Água destilada 79-94%
Gás CO2 0,5-0,82%
Preparou-se a preparação de liquido
dissolvendo um componente ativo, enchendo todos os
componentes e esterilizando pelo método de preparação de liquido convencional.
Preparação de alimento medicamentoso
Composto (Ilb) 1000 mg
Mistura de vitamina quantidade ótima
Vitamina A acetato 70 mg Vitamina E 1,0 mg
Vitamina Bi 0,13 mg
Vitamina B2 0,15 mg
Vitamina B6 0,5 mg
Vitamina B12 0,2 mg
Vitamina C 10 mg
Biotina 10 mg
Amida de ácido nicotinico 1,7 mg
Ácido fólico 50 mg
Ácido pantatênico e cálcio 0,5 mg
Mistura de minerais quantidade ótima
Sulfato ferroso 1,75 mg
Óxido de Zinco 0,82 mg
Carbonato de magnésio 25,3 mg
Fosfato monopotássico 15 mg
Fosfato dicálcico 55 mg
Citrato de potássio 90 mg
Carbonato de cálcio 100 mg
Cloreto de Magnésio 24,8 mg
A mistura de vitaminas e minerais pode ser variada de muitas maneiras. Essas variações não devem ser consideradas como um afastamento do espirito e escopo da presente invenção.
Preparação de bebida medicamentosa
Composto (18b) 1000 mg
Ácido citrico 1000 mg
Oligossacarideo 100 g
Concentrado de damasco 2 g
Taurina 1 g
Água destilada 900 ml
Preparou-se a preparação de bebidas
medicamentosas dissolvendo um componente ativo, misturando, agitada a 85°C por 1 hora, filtrada e, a seguir, enchendo todos os componentes em uma ampola de 1000 ml e esterilizando pelo método de preparação de bebidas medicamentosas convencional.
A invenção sendo assim descrita, ficará evidente que a mesma pode ser variada de muitas maneiras. Essas variações não devem ser consideradas como um afastamento do espirito e escopo da presente invenção, e todas essas modificações, como seria evidente para um perito na técnica, visam ser incluídas no escopo das seguintes reivindicações
Aplicabilidade Industrial
Conforme descrito na presente invenção, os novos derivados de benzofurano da presente invenção apresentam uma forte atividade inibidora do agregado de beta- amilóide e citotoxicidade celular resultando no estímulo da proliferação de células neuronais além de recuperar a atividade da aprendizagem de memória, dano causado por células neuronais, utilizando um modelo animal transformado com genes precursores de beta-amilóide, portanto, os compostos podem ser úteis no tratamento ou prevenção de desordens da função cognitiva.

Claims (10)

1. Composto e seu sal farmacologicamente aceitável, caracterizado por ter a seguinte estrutura, representada pela fórmula (1) [Fórmula química 1] em que Ri é selecionado do grupo consistindo de um átomo de hidrogênio, grupo alquilo Ci-C6, grupo cetona alquilo C2-C6 e - (CH2) n-Q, do qual Q é um grupo de éteres ou grupo amino substituído por um grupo alquilo Ci-C6 inferior; R2 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo de éteres ou grupo tio substituído por um grupo alquilo Ci-C6; R3 é um grupo selecionado dos seguintes substituintes das fórmulas gerais (la), (Ib), (Ic) ou (Id) , onde R' é um átomo de hidrogênio, ou grupo alquilo Ci-C6, X é selecionado do grupo amino não substituído ou substituído por 0, S ou R1', do qual R1' é um grupo benzilo substituído com grupo de ésteres ou grupo carboxilo, η é um número inteiro de 0-9; <formula>formula see original document page 160</formula> (Ia) <formula>formula see original document page 161</formula> onde R' 1 ' é selecionado de um átomo de hidrogênio, grupo alquilo Ci-C6 ou grupo benzilo, η é um número inteiro de 0-9; <formula>formula see original document page 161</formula> onde Pi, P2, é independentemente, pelo menos um selecionado do grupo consistindo de um átomo de hidrogênio, grupo alquilo Ci-C6, grupo fenilo, grupo benzilo e grupo 2-metil-3- acetamida, η é um número inteiro de 0-9; onde X é um átomo de C, O, S ou N átomo, m é um número inteiro de 0 ou 1, Q é um grupo fenilo substituído por um grupo alquilo Ci-C3, átomo de halogênio, ou grupo nitro, η é um número inteiro de 0-9.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo metila, grupo etila, grupo metil cetona ou grupo etil cetona; Q é um grupo metóxi, um grupo etóxi, grupo dimetilamino ou grupo dietilamino; R2 é um átomo de hidrogênio ou grupo metiltio; R3 é selecionado do grupo da fórmula geral (Ia) onde X é um átomo de oxigênio ou um grupo de ésteres substituído por um grupo benzilo; um grupo da fórmula geral (Ib) onde R1'' é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo benzilo; um grupo da fórmula geral (Ic) onde Pi, P2 é independentemente um grupo metila, um grupo etila, um grupo dimetil, grupo dietil ou grupo 2-metil-3-acetamida; um grupo da fórmula geral (Id) onde Q é um grupo fenilo substituído por um grupo metila ou um grupo etila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mencionado composto é selecionado do grupo consistindo de: -3- [2- (4'-hidróxi-3'-metóxi fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-propanol, -2-metóxi-4- [5- (3-metóxy-propil) -3-metilsulfanil-benzofurano- -2-il]-1-fenol, -2- [2- (4'-hidróxi-31-metóxi fenil) -3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-etanol, -2-metóxi-4- [5- (2-metóxi-etil) -3-metilsulfanil-benzofurano-2- il]-fenol, -3- [2- (41-hidróxi-31-metóxi fenil)-benzofurano-5-il]-1- propanol, -2-metóxi-4- [5- (3-metóxi-propil) -benzofurano-2-il] -fenol, -2- [2- (4'-hidróxi-3'-metóxi fenil) -benzofurano-5-il]-1-etanol, -3-[2-(3, 4-dimetóxifenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- propan-l-ol, -2-(3, 4-dimetóxi fenil)-5-(3-metóxi-propil)-3-metilsulfanil- benzofurano, -2-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- etanol , -2-(3, 4-dimetóxi fenil)-5-(2-metóxi-etil)-3-metilsulfanil- benzofurano, -3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il]-propan-l-ol, -2-(3, 4-dimetóxi fenil)-5-(3-metóxi-propil)-benzofurano, -2-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il]-etanol, -2-(3, 4-dimetóxi fenil)-5-(2-metóxi-etil)-benzofurano, -3- [2-{ 4'- [3-(dietilamino)propoxi]-31-metóxi-fenil}-3- (metiltio)-benzofurano-5-il]-1-propanol, -2- (3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil) -5-(3-metóxi-propil)-3- metilsulfanil-benzofurano, -5-(2-metóxi-etil)-2-(3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano, -3-[2-{4-1[3-(dietilamino)propoxi]-3-' metóxi-fenil}-3- benzofurano-5-il]-1-propanol, -3- [2-{4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil}-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-propilamina, Propil carbamato de benzilo N-3-[2-{41-hidróxi-31-metóxi- fenil}-3-(metiltio)-benzofurano-5-il], -2 - [2 - { 4 ' -hidróxi-31-metóxi-fenil}-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-etilamina, Etilcarbamato de benzilo N-2-[2-{41-hidróxi-3'-metóxi-fenil}- -3-(metiltio)-benzofurano-5-il], -2- (2- (3,4-Dimetóxi fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)ácido propanóico -5-Aliloxi-2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano, -2-(3,4-dimetóxi fenil)-N-propil benzofurano-5-amina, -2-(3,4-Dimetóxi fenil)-5-propoxi-benzofurano; Metila3-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-propionato Propionato de benzilo 2-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il] , -3- [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil) -3-(metiltio)-benzofurano-5- ±1]— ácido propanóico, Metil 2-[2-(41-hidróxi-31-metóxi fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-acetato Benzilo 2-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il] acetato, -2- [2- (4'hidróxi-3'metóxi fenil) -3-(metiltio)-benzofurano-5- il] ácido acético, [2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il] ácido acético, -3-[2-(41-hidróxi-3'metóxi fenil)-benzofurano-5-il] ácido propiónico, Metil 2-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il]- acetato, -2- [2- (41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il] ácido acético, -3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- ácido propiónico, -3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- metil éster de ácido propiónico, [2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il] ácido acético, [2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il] metil éster de ácido acético, -3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il]-ácido propiónico, -3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il]- metil éster de ácido propiónico, [2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il] metil éster de ácido acético, Metil 3-[2-(4'-acetoxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il] - propionato, Metil 2-[2-(41-acetiloxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-acetato, Metil 3-[2-{41 -[3-(dietilamino)propoxi]-31-metóxi-fenil}-3- (metiltio)-benzofurano-5-il]-1 propionato, Metil 2-[4-(acetiloxi)-3-metóxi-fenil]-1-benzofurano-5-il- acetato, Metil 3-[2-(41-acetoxi-3'-metóxi-fenil)-benzofurano-5-il propionato, Metil 3— [2—{4' — [3—(dietilamino)propoxi]-3'-metóxi-fenil} benzofurano-5-il]-1 propionato, Metil 2-(2-(4-acetoxi-3-metóxi-fenil)-3 (metiltio)benzofurano-5-il)- propanoato; Metil 2-(2-(4-acetoxi-3-metóxi fenil)benzofurano-5-il) propanoato; N, N-dietil 3-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio) benzofurano-5-il]-propionamida , N, N-dimetil 3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio) benzofurano-5-il]-propionamida, N-metil 3-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio) benzofurano-5-il]-propionamida, N, N-dietil 2-[2-(4 *-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio) benzofurano-5-il]-acetamida, Nf N-dimetil 2-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio) benzofurano-5-il]-acetamida, N-metil 2-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio) benzofurano-5-il]-acetamida, (R)-2-(2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-acetamida-4-metilpentanamida, W-fenil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio) benzofurano-5-il]-propionamida, N-benzil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio) benzofurano-5-il]-propionamida, (R) -3-(2-[2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metilsulfanil)-1- benzofurano-5-il]-acetylamino-4-metilpentanamida, N-fenil 2-[2-(41-hidróxi-3 1 -metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-acetamida, N-benzil 2-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)- benzofurano-5-il]-acetamida, -2- [2-(4'-hidróxi-31-metóxi fenil) -3- (metiltio)-benzofurano-5- il] acetamida, -3- [2- (41-hidróxi-3'-metóxi fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il] propionamida, -3- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil) -3- (metiltio)benzofurano-5- il)-N,N-dipropilpropanamida, -3- (2- (3,4-Dimetóxi-fenil)3-(metiltio) benzofurano-5-il)-N,N- dipropilpropanamida, -2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil) -3- (metiltio)benzofurano-5- il)-N,N-dimetilacetamida, N,N-Dieti1-2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-3- (metiltio)benzofurano-5-il)propanamida, -2- (2-(3,4-Dimetóxi fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-N- propilacetamida, N,N-Dietil-3-(2-(3,4-dimetóxi fenil)benzofurano-5- il)propanamida, N, N-Dietil-2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5- il)acetamida, -2- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-N, N- dipropilacetamida, Ν, N-Dieti1-2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5- il)propanamida, -2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il) -N,N- dimetilpropanamida, -2- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-f enil) benzof urano-5-il) -N,N-dipropil propanamida, -2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-N-propil propanamida, Wr-N-Dietil-2- (2- (3, 4-dimetóxi fenil) benzofurano-5- il)acetamida, -2-(2-(3,4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-N , N- dimetilacetamida, N- [2-(3,4-Dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il]-propionamida, N- [2-(3,4-Dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il]-butiramida, Butil-[2-(3,4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il]-amina, Metil 3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi- fenil)-benzofurano-5-il]- propionato, -2- [2-(3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-3-metilsulfanil- benzofurano-5-il]-1-etanol, -3-[2-(3-metóxi-4-metóximetóxi-fenil)-3-metilsulfanil- benzofurano-5-il]-propan-l-ol, -2-metóxi-4-[5-(2-metóxi-etil)-benzofurano-2-il]-fenol, Pentafluorofenil 2-[2-(4'-hidróxi-3 *-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il]-acetato, Pentafluorofenil 3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3- (metiltio)-benzofurano-5-il]-propionato, Pentafluorofenil -2-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)- benzofurano-5-il]-acetato, Pentafluorofenil 3-[2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil)- benzofurano-5-il]-propionato, -2 - [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-morfolino-l-etanona, -2-[2-(41-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-piperazino-l-etanona, -2- [2-(41-hidróxi-3'-metóxi-fenil) -3- (metiltio)-benzofurano-5- il]-1-(4-benzilpiperazino)-1-etanona, -2-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil) -3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-(4-benzil piperidino)-1-etanona, -3-[2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil) -3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-morfolino-l-propanona, -3- [2-(4'-hidróxi-3'-metóxi-fenil) -3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-piperazino-l-propanona, -3- [2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-(4-benzilpiperazino)-1-propanona, -3-[2-(4'-hidróxi-31-metóxi-fenil)-3-(metiltio)-benzofurano-5- il]-1-(4-benzil piperidino)-1-propanona, Metil 3-{2-[41 -(3-cloropropoxi)-31-metóxi-fenil]-3- (metiltio)-benzofurano-5-il] propionato, [2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il] éster de pentafluorofenil de ácido acético, -3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il] éster de pentafluorofenil de ácido propiónico, [2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il] éster de pentafluorofenil de ácido acético, -3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il] éster de pentafluorofenil de ácido propiónico, -2-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- -1- (4-fenil-piperazin-l-il)-etanona, -3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3-metilsulfanil-benzofurano-5-il]- -1-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l-um, -1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il] -etanona, -1-(4-benzilpiperazin-l-il)-3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-3- metilsulfanil-benzofurano-5-il] -propan-l-um, -2-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il] -l-(4-fenil- piperazina-lil) etanona, -3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)-benzofurano-5-il] -l-(4-fenil- piperazina-lil) propan-l-um , -1-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)- benzofurano-5-il] -etanona, -1-(4-benzilpiperazin-l-il)-3-[2-(3, 4-dimetóxi fenil)- benzofurano-5-il] -propan-l-um, -3- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil) -3-(metiltio)benzofurano-5- il)-1-(piperidin-l-il)propan-l-um, -3- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil) -3-(metiltio)benzofurano-5- il)-1-(pirrolidina-l-il)propan-l-um, -3-(2-(3, 4-Dimetóxi fenil) -3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1- (piperidin-l-il)propan-l-um, -3- (2-(3,4-Dimetóxi fenil) -3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)propan-l-um, -2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil) -3-(metiltio)benzofurano-5- il)-1-(pirrolidina-l-il)etanona, - 2- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5- il)-1-((2S, 6R)-2, 6-dimetiImorfoiino)etanona, -2_(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil) -3- (metiltio)benzofurano-5- il)-1-(4-metilpiperazin-l-il)etanona, -2- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5- il)-1-(pirrolidina-l-il)propan-l-um, -2-(2-(3,4-Dimetóxi fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)etanona, -2- (2- (3,4-Dimetóxi fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)etanona, -2-(2-(3,4-Dimetóxi fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1- morfolino etanona, -2 - (2-(3,4-Dimetóxi fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1- (4- metilpirrolidina-l-il)etanona, -2- (2- (3,4-Dimetóxi fenil)-3-(metiltio)benzofurano-5-il)-1- ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)etanona, -3-(2-(3,4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l- il) propan-l-um, -3- (2-(3,4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-l- il) propan-l-um, -3-(2-(3,4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolino propan-l-um, -3- (2- (3,4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-1- ( (2S,6R)-2,6- dimetilmorfolino)propan-l-um, -2- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)etanona, -2-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)etanona, -2- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-((2S,6R)-2, 6-dimetilmorfolino)etanona, -1-(4-Benzilpirrolidina-l-il) -2-(2-(4-hidróxi-3-metóxi- fenil)benzofurano-5-il)etanona, -2 - (2 - (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-(4- fenilpiperazina-l-il)etanona, -2- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi-fenil) benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)propan-l-um, -2 - (2-(4-Hidróxi-3-metóx-fenil)benzofurano-5-il)-1- (4- metilpirrolidina-l-il)propan-l-um, -2- (2- (4-Hidróxi-3-metóxi fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolino propan-l-um, -2- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1-( (2S,6R)- -2,6-dimetilmorfolino)propan-l-um, -2- (2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)propan-l-um, -2-(2-(3,4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-1- il)etanona, -2-(2-(3, 4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-1-(4- metilpirrolidina-l-il)etanona, -2- (2-(3,4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-1-morfolino etanona, -2_ (2-(3,4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-1-(pirrolidina-1- il)etanona, -1-(4-Benzilpirrolidina-l-il)-2-(2-(3,4-dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)etanona, -2-(2-(3,4-Dimetóxi fenil)benzofurano-5-il)-1- (4- metilpiperazin-l-il)etanona, -3-(2-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)benzofurano-5-il)-1- (pirrolidina-l-il)propan-l-um.
4.) Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade necessária do composto representado pela fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmacologicamente aceitável como um ingrediente ativo na quantidade necessária para tratar ou prevenir uma desordem de função cognitiva, junto com portadores ou diluentes farmacologicamente aceitáveis.
5.) Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a mencionada desordem de função cognitiva é escolhida da demência tipo Alzheimer, demência tipo cerebrovascular, mal de Pick, mal de Creutzfeldt-jakob, demência causada por dano cefálico ou mal de Parkinson.
6. Método para tratamento e prevenção de uma desordem de função cognitiva em um mamífero, caracterizado por compreender a administração ao mencionado mamífero de uma quantidade necessária de novos derivados representados pela fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e seu sal farmacologicamente aceitável, junto com um portador do mesmo farmacologicamente aceitável nos mamíferos incluindo humanos sofrendo mencionada doença.
7. Uso do composto representado pela fórmula geral (I) de acordo com a na reivindicação 1 ou seu sal farmacologicamente aceitável para a fabricação de medicamentos empregados no tratamento ou prevenção da desordem da função cognitiva em mamíferos incluindo humanos como um ingrediente ativo em quantidade necessária para tratar ou prevenir a desordem da função cognitiva.
8. Alimento medicamentoso caracterizado por compreender derivados de benzofurano representados pela fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, ou seu sal farmacologicamente aceitável, junto com um aditivo citologicamente aceitável, para a prevenção e alívio da desordem função cognitiva.
9. Alimento medicamentoso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o alimento medicamentoso estar na forma de pó, granulado, tablete, cápsula ou líquido.
10.) Método para inibir o acúmulo de beta- amilóide em um mamífero, caracterizado por compreender a administração ao dito mamífero de uma quantidade necessária de novos derivados representados pela fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e seu sal f armacologicamente aceitável, junto com um portador farmacologicamente aceitável do mesmo nos mamíferos incluindo humanos sofrendo dita doença.
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