BRPI0614634A2 - novo sal de derivado de piperidina - Google Patents

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BRPI0614634A2
BRPI0614634A2 BRPI0614634-1A BRPI0614634A BRPI0614634A2 BR PI0614634 A2 BRPI0614634 A2 BR PI0614634A2 BR PI0614634 A BRPI0614634 A BR PI0614634A BR PI0614634 A2 BRPI0614634 A2 BR PI0614634A2
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disease
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BRPI0614634-1A
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Julien Giovannini
Bo-Giran Josefsson
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Astrazeneca Ab
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Abstract

NOVO SAL DE DERIVADO DE PIPERIDINA. A invenção provê o benzoato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metílp ropíl)-oxil]4-hidroxifenil}-acetamida ou um solvato deste, composições farmacêuticas contendo o sal ou solvato e o uso do sal ou solvato em terapia.

Description

NOVO SAL DE DERIVADO DE PIPERIDINA
A presente invenção refere-se a um sal de um derivadode piperidina, a uma composição farmacêutica o contendo e aseu uso em terapia.
0 receptor de quimiocina 1 (CCRl) é altamenteexpresso em tecidos afetados em diferentes doenças auto-imunes, inflamatórias, proliferativas, hiper-proliferativase mediadas imunologicamente, por exemplo, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica, esclerose múltipla e artritereumatóide. Desta forma, a inibição de eventos mediadospor CCRl com o sal da invenção, por exemplo, por ativação emigração celular, espera-se que seja efetiva no tratamentode tais condições.
Na fabricação de formulações farmacêuticas, éimportante que o composto ativo esteja em uma forma na qualpossa ser convenientemente manipulado e processado demaneira a se obter um processo de fabricação comercialmenteviável. Em conexão com isto, a estabilidade química e aestabilidade física do composto ativo são fatoresimportantes. 0 composto ativo, e formulações o contendo,devem ser capazes de serem efetivamente armazenados duranteum período de tempo apreciável, sem exibir qualqueralteração significativa nas características físico-químicas(por exemplo, a composição química, densidade, higroscopiae solubilidade) do composto ativo.
Além disto, se o composto ativo deve ser incorporadoem uma formulação para administração pulmonar, por exemplo,por meio de um inalador de pó seco, tal como o dispositivoTurbuhaler®, é desejável que o composto ativo possa serprontamente micronizado para produzir um pó com boaspropriedades de fluidez e compreendendo uma alta fração departículas cristalinas finas (isto é, uma fração na qual aspartículas do composto ativo apresentam um diâmetroaerodinâmico de massa mediano de menos de 10 μιτι(micrômetros)). Tal fração é capaz de ser carregadaprofundamente para os pulmões levando a uma absorção maisrápida e aumentada do composto ativo.
A publicação do pedido internacional de patente WO03/051839 descreve genericamente certos derivados de"piperidinil que apresentam uma atividade como antagonistasde CCRl e, em particular, o composto 4 - ({ (2S) —3 — [2 —(acetilamino)-5-hidroxifenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropil}-amônio)-1-(4-clorobenzil)piperidina e sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis deste. 0 único sal destecomposto especificamente descrito no pedido é o salditrifluoracetato, o qual sendo amorfo em caráter, não éadequado para uso em uma formulação de pó seco paraadministração pulmonar.
Foi agora surpreendentemente observado que é possívelse preparar um sal do composto 4-({ (2S)-3-[2-(acetilamino)-5-hidroxifenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropil}-amônio)-1-(4-clorobenzil)piperidina apresentando boas propriedadesfísico-químicas, que é capaz de ser formulado em umaformulação de pó seco para administração pulmonar.
A estrutura de 4-({(2S)-3-[2-(acetilamino)-5-hidroxifenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropil}-amônio)-1-(4-cloro-benzil ) piperidina é mostrada abaixo:<formula>formula see original document page 4</formula>
Desta forma, de acordo com a presente invenção, éprovido um sal de 4-({(2S)-3-[2-(acetilamino)-5-hidroxi-f enoxi ] -2-hidroxi-2-metilpropil} -amônio) -1- ( 4 -clorobenzil) piperidina (doravante chamado de benzoato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metil-propil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida, "sal benzoato").
A invenção provê também solvatos (incluindo hidratos)do sal benzoato. Entretanto, o sal benzoato e·preferivelmente anidro, e preferivelmente na forma nãosolvatada.
Em uma realização da invenção, o sal benzoato ousolvato deste apresenta propriedades cristalinas e. épreferivelmente pelo menos 50% cristalino, maispreferivelmente pelo menos 60% cristalino, ainda maispreferivelmente pelo menos 70% cristalino, sendo o maispreferível pelo menos 80% cristalino. A cristalinidadepode ser estimada por técnicas de difratometria de Raios-Xconvencionais.
Em uma outra realização da invenção, o sal benzoatoou solvato deste é 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% a 95%, 96%,97%, 98%, 99% ou 100% cristalino.
Sem se prender a qualquer teoria em particular,acredita-se que o sal benzoato seja polimórfico e duasformas foram isoladas e caracterizadas até o momento.Um polimorfo (doravante Forma A) exibe pelo menos osseguintes picos característicos de difração de pó de Raios-X (XRPD) (expressos em graus 2Θ) (a margem de erro sendoconsistente com o capítulo geral da farmacopéia americanasobre difração de Raios-X (USP941) - ver a United StatesPharmacopeia Convention, "X-Ray Diffraction, General Test<941>". United States Pharmacopeiar 25a ed. Rockville, MD:United States Pharmacopeial Convention; 2002:208 8-208 9):(1) 6,1, 10,7 e 19,3, ou
(2) 6,1, 12,2 e 14,1, ou
(3) 6,1, 10,7, 12,2, 14,1, 18,1 e 19,3, ou
(4) 6,1, 10,7, 12,2, 14,1, 15,7, 18,1 e 19,3, ou.
(5) 6,1, 10,7, 12,2, 14,1, 15,1 el9,3, ou
(6) 6,1, 10,7, 12,2, 14,1, 15,1,. 15,7,.18,1 e 19,3, ou,.,
(7) 6,1, 10,7, 12,2, 14,1, 15,1, 15,7, 18,1, 19,3, 21,2 e24,6.
A Forma A pode ser preparada substancialmente livrede outras formas físicas por um processo compreendendo asseguintes etapas:
(i) contato de uma solução aquecida de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida dissolvidaem um solvente adequado ou mistura de solventes (porexemplo, um solvente orgânico tal como um solventepolar, exemplos do qual incluem metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetona e acetato de etila),com
(ii) uma solução aquecida de ácido benzóico dissolvido emum solvente adequado ou mistura de solventes (porexemplo, um solvente orgânico tal como um solventepolar, exemplos do qual incluem metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetona e acetato de etila),para se obter uma mistura,
(iii) deixar a mistura resfriar para a temperatura ambiente(por exemplo, 20°C) para produzir um precipitado daForma A de benzoato de N-{2-[((2S)-3-{ [1- ( 4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metil-propil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida, e
(iv) separação do precipitado da mistura.
O outro polimorfo (doravante Forma B) exibe pelomenos os seguintes picos característicos de difração de póde Raios-X (XRPD) (expressos em graus 2Θ) (a margem de errosendo consistente com o capítulo geral da farmacopéiaamericana sobre difração de Raios-X (USP941) - ver a UnitedStates Pharmacopeia Convention, X-Ray Diffraction, GeneralTest <941>. United States Pharmacopeia, 25a ed. Rockville,MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089):
(1) 6,5, 9,3 e 10,5, ou
(2) 6,5, 9,3, 17,6 e 17,8, ou
(3) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0 e 12,4, ou
(4) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6 e17,8, ou
(5) 6,5, 13,0 e 20,2, ou
(6) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,17,8 e 19,2, ou
(7) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,17,8, 19,2, 20,2, 22,8 e 26,0, ou
(8) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,17,8, 19,2, 20,2, 22,8, 24,2, 26,0 e 30,7.A Forma B pode ser preparada substancialmente livrede outras formas físicas por aquecimento controlado daForma A como descrito nos Exemplos, ou por uma técnica delama compreendendo a dissolução, por exemplo, 20% em pesode uma amostra da Forma A em um solvente adequado (porexemplo, um solvente orgânico tal como um solvente polar,exemplos do qual incluem metanol, etanol, n-propanol,isopropanol e acetona) para formar uma suspensão ehomogeneização da suspensão à temperatura ambiente (porexemplo, 20°C) por pelo menos 7 dias, ou pela dissolução daForma A e ácido benzóico em um solvente adequado (porexemplo, isopropanol aquecido) para formar uma mistura,deixando-se a mistura resfriar para a temperatura ambientee periodicamente semeando a mistura com cristais da FormaB.
Onde neste relatório de faz referência à Forma A ou àForma B como sendo substancialmente livres de outras formasfísicas (ou substancialmente puras), isto significa quepreferivelmente pelo menos 90% em peso, por exemplo, 90,91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100%, do sal benzoatoestá presente nesta forma física.
A Tabela 1 abaixo provê dados cristalográficosadicionais das Formas A e B do sal benzoato tal comodeterminados à temperatura ambiente.Tabela 1
<table>table see original document page 8</column></row><table>
Os compostos da invenção são úteis como moduladoresda atividade do receptor de quimiocina CCRi ou MIP-Ia [N-{2-[((2 S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamidaditrifluoracetato apresenta um IC50 abaixo de 50 nM noensaio de ligação a CCRl humano tal como descrito na seçãode Exemplos aqui] e podem ser administrados a um mamífero,incluindo o homem, para o tratamento de doenças auto-imunes, inflamatórias, proliferativas e hiper-proliferativas e doenças mediadas imunologicamente.
Exemplos destas condições são:
1. trato respiratório: doenças obstrutivas das viasaéreas incluindo: asma incluindo brônquica, alérgica,intrínseca, extrínseca, induzida por exercícios, induzidapor droga (incluindo induzida por aspirina e NSAID), asmacrônica ou perene (por exemplo, asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas), e asma de poeira, tantointermitente quanto persistente e de todas as severidades,e outras causas de hiper-responsividade das vias aéreas;doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), tal como DPOCirreversível; bronquite incluindo bronquite infecciosa ebronquite eosinofiIica; enfisema; bronquiectasias; fibrosecística; sarcoidose; pulmão de granjeiro e doençasrelacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrosepulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica,pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia anti-neoplástica complicadora de fibrose e infecção crônica,incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecçõesfúngicas; complicações relativas a transplante de pulmão;distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculaturapulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade anti-tússicaincluindo o tratamento de tosse crônica associada comcondições inflamatórias e de secreção das vias aéreas, etosse iatrogênica; rinite aguda, alérgica, atrópica erinite crônica incluindo rinite caseosa, rinitehipertrófica, rinite purulenta, rinite seca e rinitemedicamentosa, e rinite vasomotora; rinite membranosaincluindo cruposa, fibrinosa e rinite pseudo^-membranosa erinite escrufulosa; rinite (alérgica) perene e sazonalincluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal;infecção viral aguda incluindo resfriado comum, e infecçãodevida ao vírus sincicial respiratório, influenza,coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus;
2. ossos e articulações: artrites associadas com ouincluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quantosecundária para, por exemplo, displasia coxofemoralcongênita; espondilite cervical e lombar, e lombalgia;artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatiasseronegativas incluindo espondilite anquilosante, artritepsoriática, artrite reativa e espondiloartropatiasindiferenciadas; artrite séptica e outras artropatias edistúrbios ósseos relacionadas a infecção tais comotuberculose, incluindo doença de Potts e sindrome dePoncet; sinovite induzida por cristal crônica e agudaincluindo gota úrica, doença da deposição de pirofosfato decálcio, e inflamação de tendão, inflamação bursal esinovial relacionadas a apatita de cálcio; doença deBehcet; sindrome de Sjogren primária e secundária;esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lupuseritematoso sistêmico, doença do tecido conectivo mista, edoença do tecido conectivo indiferenciada; miopatiasinflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite;polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artriteinflamatória idiopática das articulações em qualquerdistribuição articular e sindromes associadas, e febrereumática e suas complicações sistêmicas; vasculitidesincluindo arterite de célula gigante, arterite de Takayasu,sindrome de Chung-Strauss, poliarterite nodosa,poliarterite microscópica, e vasculitides associadas cominfecção viral, reações hipersensiveis, crioglobulinas, eparaproteínas; dor lombar; febre familiar do Mediterrâneo,sindrome de Muckle-Wells, e febre hiberniana familiar,doença de Kikushi; artralgias induzidas por droga,tendinites, e miopatias; e doença de Reiter;3. dor e remodelagem do tecido conectivo nosdistúrbios músculo-esqueléticos devido a lesão [porexemplo, lesões no esporte] ou doenças: artritides (porexemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota ouartropatia cristal), outra doença da articulação (tal comodegeneração do disco intervertebral ou degeneração daarticulação temporomandibular) , doença da remodelagem óssea(tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose),policondrite, escleroderma, distúrbio do tecido conectivomisto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal comoperiodontite);
4. pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite porcontato ou outras dermatoses eczematosas, reações dehipersensibilidade do tipo retardada; fitodermatite efotodermatite; dermatite seborréica, dermatiteherpetiforme, liquem planus, liquem escleroso e atrófico,pioderma gangrenoso, sarcóide dérmico, lupus eritematosodiscóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa,urticária, angioedemas, vasculitides, eritemas tóxicos,eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvicie masculina,sindrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, eritemamultiforme; celulite, tanto infecciosa quanto nãoinfecciosa; paniculite; linfoma cutâneo, câncer dérmiconão-melanoma e outras lesões displásicas; distúrbiosinduzidos por drogas incluindo erupções fixas por droga;pênfigo bolhoso; uveite, e conjuntivite sazonal;
5. olhos: blefarites; conjuntivites incluindoconjuntivites alérgicas perenes e sazonais; irite; uveiteanterior e posterior; coroidite; auto-imune; distúrbiosdegenerativos ou inflamatórios que afetam a retina;oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose;infecções incluindo virais, fúngicas e bacterianas;
6. trato gastrintestinal: glossite, gengivite,periodontite, oesofagite, incluindo refluxo; gastrenteriteeosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, coliteincluindo colite ulcerativa, proctite, pruritis ani; doençaceliaca, sindrome dos intestinos irritáveis; e alergiasrelacionadas a alimentos que apresentam efeitos remotos dosintestinos (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema);
7. Abdominal: hepatite, incluindo auto-imune,alcoólica e viral; fibrose e cirrose do fígado;colecistite; pancreatite tanto aguda quanto crônica;
8. geniturinário: nefrite incluindo intersticial eglomerulonefrite; sindrome nefrótica; cistite incluindocistite aguda e crônica (intersticial) e úlcera de Hunner;uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforitee salpingite; vulvo vaginite, doença de Peyronie; disfunçãoerétil (tanto masculina quanto feminina);
9. rejeição a aloenxerto: aguda e crônica após, porexemplo, transplante de rins, coração, fígado, pulmão,medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão de sangue;ou doença do enxerto contra hospedeiro crônica;
10 . SNC: doença de Alzheimer e outros distúrbiosmentais incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerosemúltipla e outras síndromes desmielinizantes; aterosclerosecerebral e vasculite; arterite temporal; miastemia grave;dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente,seja de origem central ou periférica) incluindo dorvisceral, cefaléia, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dorfacial atípica, dor articular e óssea, dor derivada decâncer e invasão tumoral, sindromes de dor neuropáticaincluindo diabética, pós-herpética, e neuropatiasassociadas a HIV; neurossarcoidose; complicações do sistemanervoso central e periférico de processos malignos,infecciosos ou auto-imunes;
11. outros distúrbios auto-imunes e alérgicosincluindo tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doençade Addison, diabetes melitus, púrpüra trombocitopênicaidiopática, fascitis eosinofilica, sindrome da hiper-IgE,sindrome antifosfolipidica;
12. Outros distúrbios com um componente inflamatórioou imunológico; incluindo a sindrome da imunodeficiênciaadquirida (AIDS), lepra, sindrome de Sezary, e sindromesparaneoplásicas; Iupus sistêmico, eritematoso; hanseniaselepromatosa; diabetes tipo I, sindrome nefrótica;
13. cardiovascular: aterosclerose, afetando acirculação coronariana e periférica; pericardite;miocardite, cardiopatias inflamatórias e auto-imunesincluindo sarcóide do miocárdio; lesões por reperfusãoisquêmica; endocardite, valvulite, e aortite incluindoinfecciosa (por exemplo, sifilitica); vasculitides;distúrbios das veias proximais e periféricas incluindoflebite e trombose, incluindo trombose venosa profunda ecomplicações de veias varicosas;
14. oncologia: tratamento de cânceres comunsincluindo de próstata, mama, pulmão (por exemplo, câncer depulmão de célula não pequena (NSCLC)), ovário, pâncreas,intestinos e cólon, estômago, pele e tumores cerebrais, esarcoma escamoso, e malignidades que afetam a medula óssea(incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos,tais como linfoma de Hodgkin e não de Hodgkin; incluindo aprevenção e tratamento de doença metastática e rescidivatumoral, e sindromes paraneoplásicas; e,
15. trato gastrintestinal: doença celiaca, proctite,gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn,colite ulcerativa, colite microscópica, coliteindeterminada, doença inflamatória dos intestinos, sindromedos intestinos irritáveis, diarréia não inflamatória,alergias relacionadas a alimentos que apresentam efeitosremotos dos intestinos, por exemplo, enxaqueca, rinite eeczema.
Assim, a presente invenção provê o benzoato de N-{2-[((2 S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida ou umsolvato deste para uso em terapia.
Em uma aspecto adicional, a presente invenção provê ouso de benzoato de N- {2-[((2 S)-3-{[1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-A-hidroxifenil}acetamida, ou um solvato deste, na fabricaçãode um medicamento para uso em terapia.
No contexto do presente relatório, o termo "terapia"inclui também "profilaxia", a não ser que haja indicaçõesem contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente"devem ser entendidos da mesma forma.
Espera-se que a profilaxia seja particularmenterelevante para o tratamento de pessoas que sofreram umepisódio prévio, ou de alguma outra forma são consideradassob risco aumentado, da doença ou condição em questão.Pessoas sob o risco de desenvolverem uma doença ou condiçãoparticular incluem, em geral, aquelas apresentando umhistórico familiar da doença ou condição, ou aquelas queforam identificadas por teste ou varredura genéticos comosendo particularmente susceptíveis de desenvolver a doençaou condição.
A invenção provê também um método para o tratamentode uma doença inflamatória em um paciente que sofre, ouapresenta o risco de sofrer, da dita doença, método esteque compreende a administração ao paciente de umaquantidade terapeuticamente efetiva de benzoato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino} - 2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida ou deum solvato deste.
A invenção provê ainda adicionalmente um método parao tratamento de uma doença das vias aéreas, por exemplo,uma doença obstrutiva das vias aéreas reversível, em umpaciente que sofre, ou apresenta o risco de sofrer, da ditadoença, método este que compreende a administração aopaciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva debenzoato de N-{2-[((2S)-3-{ [1- ( 4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropi1)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida ou um solvato deste.
Para os usos terapêuticos mencionados acima, adosagem administrada irá, certamente, variar com o modo deadministração, o tratamento desejado e com o distúrbioindicado, no entanto, pode tipicamente ficar na faixa de0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
0 sal benzoato ou solvato deste de acordo com ainvenção pode ser utilizado por si só, no entanto em geralserá administrado na forma de uma composição farmacêuticana qual o sal benzoato ou solvato deste (ingrediente ativo)está associado com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável. Procedimentos convencionaispara a seleção e preparação das formulações farmacêuticasadequadas são descritos, por exemplo, em "Pharmaceuticals -The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, ChurchillLivingstone, 1988.
Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica pode compreender de 0,05 a 99% em peso, maispref erivelmente de 0,05 a 80% em peso, ainda maispreferivelmente de 0,10 a 70% em peso, e mesmo maispreferivelmente de 0,10 a 50% em peso, do ingredienteativo, todas as percentagens em peso com base na composiçãototal.
A presente invenção provê também uma composiçãofarmacêutica compreendendo benzoato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metil-propil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida ou um solvato deste emassociação com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável.
A invenção provê adicionalmente um processo para apreparação de uma composição farmacêutica da invenção oqual compreende a mistura de benzoato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metil-propil)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida ou um solvato destecom um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamenteaceitável.
As composições farmacêuticas podem ser administradastopicamente (por exemplo, à pele ou ao pulmão e/ou viasaéreas) na forma, por exemplo, de cremes, soluções,suspensões, aerossóis de heptafluoralcano (HFA) eformulações de pó seco, por exemplo, formulações nodispositivo inalador conhecido como Turbuhaler®; ousistemicamente, por exemplo, por administração oral naforma de tabletes, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; oupor administração parenteral na forma de soluções oususpensões; ou por administração subcutânea; ou poradministração retal na forma de supositórios; ou de formatransdérmica.
Em uma realização da invenção, o sal benzoato dainvenção é administrado por inalação. Em uma realizaçãoadicional, o sal benzoato da invenção é administrado pormeio de um inalador de pó seco. 0 inalador pode ser uminalador de dose única ou dose múltipla, e pode ser uminalador de pó seco acionado por respiração.
Quando administrado por inalação, a dose do composto(isto é, do sal benzoato) da invenção pode em geral ser nafaixa de 0,1 yg a 10000 yg, 0,1 a 5000 yg, 0,1 a 1000 yg,0,1 a 500 μg, 0,1 a 200 yg, 0,1 a 200 yg, 0,1 a 100 yg, 0,1a 50 yg, 5 μg a 5000 yg, 5 a 1000 yg, 5 a 500 yg, 5 a 200yg, 5 a 100 yg, 5 a 50 yg, 10 a 5000 yg, 10 a 1000 yg, 10 a500 yg, 10 a 200 yg, 10 a 100 yg, 10 a 50 yg, 20 a 5000 yg,a 1000 yg, 20 a 500 yg, 20 a 200 yg, 20 a 100 yg, 20 a50 yg, 50 a 5000 yg, 50 a 1000 yg, 50 a 500 yg, 50 a 200yg, 50 a 100 yg, 100 a 5000 yg, 100 a 1000 yg ou 100 a 500 yg.
Formulações em pó seco e aerossóis de HFApressurizados dos compostos da invenção podem seradministrados por inalação oral ou nasal. Para a inalação,o composto é desejavelmente finamente dividido. O compostofinamente dividido preferivelmente apresenta um diâmetromédio de massa menor que 10 μπι, e pode ser suspenso em umamistura propelente com o auxilio de um dispersante, talcomo um ácido graxo C8-C2o ou um sal deste (por exemplo,ácido oléico), um sal biliar, um fosfolipideo, umaquilsacarideo, um surfactante perfluorado oupolietoxilado, ou outro dispersante farmaceuticamenteaceitável.
Uma possibilidade é misturar-se o composto finamentedividido da invenção com uma substância veiculo, porexemplo, um mono, di ou polissacarideo, um álcoolsacarideo, ou um outro poliol.
Veículos adequados são açúcares, por exemplo,lactose, glicose, rafinose, melezitose, lactitol, maltitol,trealose, sacarose, manotil, e amido. Alternativamente, ocomposto finamente dividido pode ser revestido com umaoutra substância. A mistura em pó pode ser tambémdispensada em cápsulas de gelatina dura, cada uma contendoa dose desejada do composto ativo.
Uma outra possibilidade é se processar o pó finamentedividido em esferas que se quebram durante o procedimentode inalação. Este pó em esferas pode ser preenchido noreservatório de fármaco de um inalador de dose múltipla,por exemplo, o conhecido como Turbuhaler® no qual umaunidade dosadora mede a dose desejada que é então inaladapelo paciente. Com este sistema, o ingrediente ativo, comou sem uma substância veículo, é administrada ao paciente.
Para a administração oral, o composto da invençãopode ser misturado com um adjuvante ou um veículo, porexemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido,por exemplo, amido de batata, amido de milho ouamilopectina; um derivado de celulose; um ligante, porexemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou umlubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearatode cálcio, polietilenoglicol, uma cera, parafina, e outros,e então comprimido em tabletes. Se forem requeridostabletes revestidos, os núcleos, preparados como descritoacima, podem ser revestidos com uma solução de açúcarconcentrada que pode conter, por exemplo, goma arábica,gelatina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, otablete pode ser revestido com um polímero adequadodissolvido em um solvente orgânico rapidamente volátil.
Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, ocomposto da invenção pode ser misturado com, por exemplo,um óleo vegetal ou polietilenoglicol. Cápsulas de gelatinadura podem conter grânulos do composto utilizando-sequalquer um dos excipientes mencionados acima paratabletes. Também formulações líquidas ou semi-sólidas docomposto da invenção podem ser preenchidas em cápsulas degelatina dura.
Preparações líquidas para aplicação oral podem ser naforma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluçõescontendo o composto da invenção, o balanço sendo açúcar euma mistura de etanol, água, glicerol e propilenoglicol.
Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conteragentes corantes, agentes flavorizantes, sacarina e/oucarboximetil celulose como agente espessante ou outrosexcipientes conhecidos dos especialistas na técnica.
Os compostos da invenção podem ser tambémadministrados em conjunto com outros compostos utilizadospara o tratamento das condições mencionadas acima.Desta forma, a invenção refere-se adicionalmente aterapias combinadas em que um composto da invenção, ou umacomposição farmacêutica ou formulação farmacêuticacompreendendo um composto da invenção, é administradoconcorrentemente ou seqüencialmente ou como uma preparaçãocombinada com um outro agente ou outros agentesterapêuticos, para o tratamento de uma ou mais dascondições listadas.
A presente invenção será agora explicadaadicionalmente com referência aos exemplos ilustrativos aseguir.
A FIG. 1 mostra o padrão de difração de Raios-X de pódo benzoato de N-{2-[((2S)-3-{ [1- ( 4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (Forma A).
A FIG. 2 mostra o padrão de difração de Raios-X de pódo benzoato de N- {2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropi1)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (Forma B).
A FIG. 3 mostra o diâmetro aerodinâmico mediano demassa (MMAD) e o desvio padrão geométrico (GSD) do benzoatode N-{2-[((2S)-3-{[ 1-( 4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida(Forma B) micronizado e a formulação Pulmicort®Turbuhaler®, conforme descrito nos exemplos. As barras deerro são CI95%.
A FIG. 4 mostra a fração de partículas finas (FPF) dobenzoato de N- { 2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropi1)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (Forma B) micronizado e a formulação Pulmicort®Turbuhaler®, conforme descrito nos exemplos. As barras deerro são CI95%.
Métodos Gerais
Os espectros de 1H NMR foram registrados a 298K em uminstrumento Varian Unity Inova 400 MHz (programa: VNMR 6.ICe VNMRJ 1.1D; sonda Nalorac 5 mm DG400-5AT) ou uminstrumento Varian Mercury-VX 300 MHz (programa: 1WMR 6.1C;sonda: Varian 5 mm AutoSW PFG). Os picos centrais deacetona-d6 ou dimetilsulfóxido (DMSO)-d6 foram utilizadoscomo referências internas.
0 método a seguir foi utilizado para análise LC/MS:
Instrumento MS: Agilent série 1100, equipadocom interface APCI.
Instrumento LC: Agilent série 1100, equipadocom detector de UV VWD,auto-amostrador ALS, bombabinária e degasador.
Coluna LC: Chromolith Speed ROD, RP-C18, 0 4,6 χ 50 mm.
Eluente: Solvente A: água + ácidotrifluoracético 0,1% (TFA);Solvente B: acetonitrila +TFA 0,1%.
Condições: LC: fluxo 2,5 ml/minuto;gradiente 5 a 95% de B;tempo de corrida 3,6minutos; UV 220 nm.MS: detecção positiva;voltagem capilar 3 kVExemplo 1
Preparação de benzoato de N- {2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)-oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (sal 1:1), Forma A.
(a) Soluções quentes de N- {2-[((2S)-3-{ [ 1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)-oxi]-4-hidroxifenil}acetamida (que pode ser preparada pelosprocessos descritos no documento WO 03/051839, ou porprocessos análogos aos descritos no documento WO 01/98273;462 mg, 1,0 mmol) em acetato de etila (10 ml) e ácidobenzóico (244 mg, 2,0 mmol) em acetato de etila (10 ml)foram misturados. A mistura resultante foi deixadaresfriar para a temperatura ambiente (20°C) em um frascofechado. Um precipitado branco se formou sem turbidez.Após repouso à temperatura ambiente durante uma noite, oprecipitado obtido foi lavado com acetato de etila (3 χ 10ml) e secado a vácuo a 60°C durante uma noite para produziro sal titulo como um sólido esbranquiçado. O sal continhatraços de acetato de etila.
1H NMR (399,99 MHz, acetona-d6) δ 8,77 (s, 1H) , 8,07-8,04(m, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 4H), 6,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H) ,6,40 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H) , 3,97 (d, J = 9,3 Hz, 1H) ,3,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 3,48 (s, 2H) , 3,29 (d, J= 12,1Hz, 1H), 2,94 (d, J = 12,2 Hz, 1H) , 2,91-2,77 (m, 3H) ,2, 09-2, 00 (m, 4H) , 1,98 (s, 3H) , 1, 72-1,59 (m, 2H) , 1,30(s, 3H).
APCI-MS: m/z 462 [MH+].
A estequiometria base para ácido, de 1:1, foi confirmada por NMR.Quantidades adicionais do sal titulo foram preparadaspelo método a seguir:
(b) Soluções quentes de N- {2-[ ((2S)-3-{ [1-(4 -clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)-oxi]-4-hidroxifenil}acetamida (4,0 g, 8,65 mmol) em acetatode etila (75 ml) e ácido benzóico (1,16 g, 9,5 mmol) emacetato de etila (75 ml) foram misturadas. Quando amistura resultante esfriou para a temperatura ambiente(20°C) esta foi semeada com uma partícula do sal títuloobtido em (a) acima e foi deixada por uma noite em umfrasco fechado. 0 precipitado obtido foi lavado comacetato de etila (3 χ 50 ml) e secado a vácuo a 60°C poruma noite para produzir o sal título como um sólidoesbranquiçado (4,41 g, 87%). 0 sal continha traços deacetato de etila.
Exemplo 2
Preparação de benzoato de N- {2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)-oxi]-4-hidroxifenil}acetamida (sal 1:1), Forma B
(a) O sal benzoato preparado pelo método of Exemplo 1
(b) (Forma A, 10 a 15 mg) foi colocado em um cadinho decalorimetria diferencial de varredura (com uma tampadobrada) e, utilizando-se uma taxa de aquecimento de 5K/minuto, foi aquecido até uma temperatura de 155°C. Umavez o sal estando fundido (uma temperatura de fusãoestabelecida de 146,5°C foi registrada sob as condiçõesutilizadas), a amostra fundida foi resfriada a uma taxa de5 K/minuto à temperatura ambiente (20°C). Então o mesmocadinho foi novamente aquecido a uma taxa de aquecimento de5 K/minuto até ser alcançada uma temperatura de 151°C e avarredura registrou uma isoterma a 148°C por um período de10 minutos. O cadinho foi então resfriado rapidamente paraa temperatura ambiente resultando na formação de cristaisque foram subseqüentemente confirmados por difração deRaios-X de pó (XRPD) como sendo uma nova forma física dobenzoato de N-{2 - [((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (Forma B). Algum sal benzoato amorfo pode serformado como sub-produto do processo.
(b) A Forma B do sal descrita em (a) acima foi tambémpreparada dissolvendo-se, em um frasco, 20% em peso de umaamostra do sal benzoato preparado pelo método of Exemplo 1(b) (Forma A) em um solvente tal como metanol (>20 mg/ml) ,etanol (>20 mg/ml), n-propanol (>20 mg/ml), isopropanol(8,5 mg/ml) ou acetona (9,6 mg/ml). Os números emparêntesis indicam a solubilidade estimada do sal nestessolventes. O frasco foi então vedado e a suspensão foihomogeneizada à temperatura ambiente (20°C) utilizando-seum magneto. A agitação e a temperatura foram mantidas porum período de pelo menos 7 dias, após o que uma amostra dothe material obtido foi secada e testada por XRPD. A XRPDconfirmou que a transformação da Forma A para a Forma B foicompleta.
(c) A Forma B do sal descrita em (a) acima foi tambémpreparada dissolvendo-se o sal benzoato preparado pelométodo of Exemplo 1 (b) (Forma A) (22,0 g, 37,7 mmol) eácido benzóico (0,46 g, 3,8 mmol) em 2-propanol quente (190ml) em um frasco de fundo redondo, para produzir umasolução avermelhada. O frasco foi girado utilizando-se umdispositivo Rotavapor em banho-maria a 40°C até a soluçãoser resfriada para 40°C, quando foi semeada com algunscristais da Forma B do sal. 0 banho-maria foi deixadoresfriar lentamente para a temperatura ambiente por umanoite enquanto o frasco era mantido em rotação e a misturafoi semeada ocasionalmente com alguns cristais da Forma Bdo sal. 0 precipitado rosa que se formou foi isolado poraspiração, lavado com 2-propanol (2 χ 50 ml) e secado avácuo a IOO0C por 20 horas para produzir o sal titulo (comoconfirmado por XRPD) como um sólido rosa claro (18,5 g,84%). O sal continha traços de 2-propanol.
1H NMR (299, 95 MHz, DMSO-d&) δ 8,87 (s, 1H) , 7,96-7,91 (m,2H), 7, 59-7, 52 (m, 1H) , 7, 49-7, 47 (m, 1H) , 7,46-7, 42 (m,2H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H),6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,29 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H) ,3, 78-3, 72 (m, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 2, 79-2, 66 (m, 4H) , 1,98(s, 3H), 1, 97-1, 88 (m, 2H) , 1, 85-1, 76 (m, 2H) , 1,41-1,25(m, 2H), 1,19 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 462 [MH+].
A estequiometria, base para ácido, de 1:1 foiconfirmada por NMR.
Exemplo 3
Análise de Difração de Raios-X de Pó
Procedimentos Gerais
A análise de difração de Raios-X de pó (XRPD) podeser realizada em amostras preparadas de acordo com métodospadrão (ver, por exemplo, Giacovazzo et al., eds.,"Fundamentais of Crystallography", Oxford University Press(1992); Jenkins & Snyder, eds., "Introduction to X-RayPowder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996);Bunn, ed., "Chemical Crystallography", Clarendon Press,London (1948); e Klug & Alexander eds., "X-ray DiffractionProcedures, John Wiley & Sons, New York (1974)).
Os padrões de difração de Raios-X de pó da Forma A eForma B do sal descritas nos Exemplos 1 e 2 acima (na formaanidra) foram obtidos como descrito abaixo:
Um difratômet ro de Raios-X de pó com parafocalizaçãode Bragg-Brentano utilizando radiação CuKa monocromática(45 kV e 40 mA) foi utilizado para a análise. A seçãoótica primária continha fendas Soller e uma fenda dedivergência automática. Foram preparadas amostras planasem placas de fundo zero que foram giradas durante amedição. A seção ótica secundária continha fendas Soller,uma fenda anti-dispersão automática, uma fenda receptora eum monocromador. O sinal difratado foi detectado com umdetector proporcional preenchido com xenônio. Os padrõesde difração foram coletados entre 2° < 2Θ (theta) < 40° emum modo de varredura continua com um tamanho de passo de0,016° 2Θ a uma taxa de 4° 2Θ por minuto. Os dados brutosforam armazenados eletronicamente. A avaliação foirealizada nos padrões de difração brutos ou atenuados.
Um difratômetro Θ-Θ Panalytical X'pert PRO MPD nomodo de reflexão foi utilizado para as determinaçõesmencionadas acima. Um especialista na técnica podeestabelecer os parâmetros instrumentais para umdifratômetro de Raios-X de pó de tal forma que possam sercoletados dados de difração comparáveis com os dadosapresentados.
Os resultados obtidos são mostrados nas FIG. 1 e FIG. 2.Exemplo 4
Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)
Utilizando-se métodos padrão, por exemplo, aquelesdescritos em Hõhne, G.W.H. et al. (1996), "DifferentialScanning Calorimetry", Springer, Berlin, a respostacalorimétrica de uma amostra de teste a temperaturacrescente foi investigada utilizando-se um calorimetrodiferencial de varredura de temperatura modulada Q1000(MTDSC) no modo "calor apenas" com uma taxa de 5°C porminuto. Aproximadamente 2 a 5 mg da amostra de teste foramcolocados em copos de alumínio com tampas (sem dobra) sobatmosfera de nitrogênio.
É bem conhecido que o estabelecimento da DSC e astemperaturas de pico podem variar devido à pureza daamostra e parâmetros instrumentais, especialmente a taxa devarredura de temperatura. Um especialista na técnica podeutilizar otimização/calibração de rotina para ajustar osparâmetros do instrumento para uma calorimetria diferencialde varredura de tal forma que possa coletar dadoscomparáveis aos dados apresentados aqui.
A temperatura de fusão para uma amostra típica daForma A anidra do sal foi encontrada como sendo de 146°C±2 °C (estabelecido).
A temperatura de fusão para uma amostra típica daForma B anidra do sal foi encontrada como sendo de 1540C±2°C (estabelecido) .
Exemplo 5
Determinação de Higroscopia
A alteração de peso de uma amostra de teste àtemperatura ambiente (25°C) e a 80% de umidade relativa(UR) foi investigada pelo registro de isotermas de adsorçãoe dessorção utilizando-se um analisador de sorção de vaporsimétrico SGA-100 (VTI Corporation) utilizando-sediferentes métodos, as características principais sendo: umciclo de sorção/dessorção único de 0 a 90% de UR em passosde 10% de UR com um valor de acionamento dm/dt de 0,002%,(dm/dt = alteração da massa no tempo - quando aestabilidade do balanço fica dentro deste valor, a etapaseguinte é iniciada automaticamente, entretanto, se estascondições não são alcançadas, há um tempo máximo pré-estabelecido para cada etapa de 6 horas). Aproximadamente2 a 10 mg da amostra de teste foram colocados em um suportede amostra e expostos a diferentes umidades relativas.
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Exemplo 6
Avaliação das propriedades de desagregação do salmicronizado.
Método
Este estudo de seleção teve por intenção algumaestimativa quanto as propriedades de degradação do salbenzoato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida, Forma B (referida no restante deste exemplo como"Forma B do sal". Os resultados foram comparados com osresultados de um produto em pó estabelecido, a formulaçãoPulmicort® Turbuhaler®, que foi testado de maneiraidêntica.
A Forma B do sal foi micronizada de maneira a seobter um tamanho de partícula menor que 5 μm. O pó dePulmicort® Turbuhaler® foi esvaziado do Pulmicort®Turbuhaler®. Esta última formulação consiste em pó debudesonida micronizado que está em forma de esferas empequenos péletes. A micronização da Forma B do sal foirealizada em um moinho a jato espiral. Dentro do espaçoanular interno do moinho a jato há uma classificaçãoespiral. As partículas finas passam através desta zona declassificação e saem através de um ciclone na parteinferior do moinho. A fração capturada no filtro deexaustão do moinho é descartada.
Para a desagregação dos pós (tanto para a formulaçãoPulmicort® Turbuhaler® quanto a Forma B do sal), os pósforam preenchidos por raspagem em um dispositivo inaladorúnico compreendendo um canal cilíndrico em forma de L,compreendendo um componente vertical e um componentehorizontal.
Um bocal de Turbuhaler® foi ajustado à extremidade docomponente horizontal para promover a desagregação do pó, eo pó a ser testado foi colocado por meio do canal verticalna dobra do canal (isto é, na curva do canal em forma deL). Um pulso de fluxo de ar (ver abaixo) ativou então ofluxo de ar através do componente vertical do canal,empurrando o pó localizado na dobra, e a mistura ar-partícula é posteriormente movida através do componentehorizontal do cilindro e finalmente passado através dobocal do Turbuhaler®.Após deixar o bocal do Turbuhaler®, o aerossol foitransferido para um TSI Aerodynamic Particle Sizer (APS®)com ajuste de entrada Impacter 3306, onde a nuvem doaerossol foi analisada para suas propriedades aerodinâmicase fração de partícula fina. 0 ajuste APS foi disposto detal forma a permitir a retirada de doses em fluxos de arideais, seguindo-se a contagem e classificação aerodinâmica(ca. 0,3-20 ym) das partículas em uma base partícula apartícula. Em resumo, entre a garganta USP e a entradaImpacter 3306, foram posicionados uma válvula pneumática detrês saídas e um pré-separador NGI. Adicionalmente, foiposicionado um tubo para fonte de vácuo por meio de umaválvula solenóide controlada por temporizador (Triggor Box)entre a válvula e o pré-separador em uma forma de junta T.Um pulso de fluxo de ar curto é então gerado através doinalador, garganta USP, e pré-separados utilizando-se oTriggor Box. Após o térmico do pulso de ar, a válvulapneumática é invertida de tal forma que a nuvem de aerossolno pré-separador é passada para o APS por meio da entrada3306 Impacter para o acesso aerodinâmico.
Cada dose foi retirada com um pulso de fluxo de arcom duração de 0,4 segundos com um fluxo de ar máximo de 60lpm, seguindo-se a amostragem no instrumento APS. 0 tempode amostragem no programa do APS foi ajustado para 20segundos. Os parâmetros resultantes do APS foram odiâmetro aerodinâmico mediano de massa (MMAD), desviopadrão geométrico (GSD), e uma medida da quantidade de dose(dados de contagem de partícula convertidos para dados demassa utilizando-se densidade de partícula = 1) denominadade dose de partícula fina (FPD).As duas primeiras doses (para cada formulação) foramliberadas e medidas gravimetricamente. Os valores médiosdestas doses gravimétricas, denominadas "doses medidas" oudose carregada, foram utilizados para a normalização daFPD, que fornece uma medida da fração de partícula fina(FPF) . A FPF pode, desta forma, ser utilizada para acomparação direta entre as duas formulações em pó (para oajuste utilizado do instrumento). 0 limite para aspartículas finas foi ajustado para um tamanho de partículaaerodinâmico de 7 pm. Foram então analisadas sete e cincodoses com o APS para a formulação Pulmicort® Turbuhaler® epara a Forma B do sal, respectivamente.
Resultados
Os resultados são mostrados na Tabela 2. A fração departícula fina é FPD dividida pela dose medida, que por suavez é a média aritmética de duas determinações para cadaformulação.
Os resultados são plotados na FIG. 3 (MMAD e GSP) ena FIG. 4 (FPF) . Os resultados de MMAD e GSD mostram umavariabilidade muito pequena (intervalos de confiançapequenos) e a diferença entre as duas formulações no quediz respeito a estes parâmetros é muito pequena e pode serencarada mais ou menos como equivalente.
Para a FPF, uma variabilidade maior foi obtida para aForma B do sal, o que pode ser atribuído ao fato do pó nãoser otimizado no que diz respeito às propriedades deenchimento. Entretanto, foi surpreendentemente observadoque a FPF é em geral maior para a Forma B do sal que para aformulação Pulmicort® Turbuhaler®, o que se reflete tambémna FPF normalizada para a Forma B do sal.Tabela 2.
Dados dos resultados. Doses 1-7 são dados da Pulmicort®Turbuhaler®. Doses 8-12 são dados da Forma B do sal. 0valor normalizado da FPF da Forma B do sal é calculado comomédia da FPF da Forma B do sal/média da FPF da formulaçãoPulmicort® Turbuhaler®.
<table>table see original document page 32</column></row><table>A partir dos resultados apresentados acima se podeconcluir que a formulação da Forma B do sal mostrou umponto médio de tamanho de partícula (MMAD) e umadistribuição de tamanho de partícula (GSD) muitosemelhantes às da formulação do produto estabelecido(formulação Pulmicrot® Turbuhaler®). A fração do pó que édispensada na forma de partículas finas (fração departícula fina), o que é crucial para o sucesso daadministração do fármaco ao trato respiratório, ficou emuma faixa similar para os dois pós diferentes, emboramelhor para a Forma B do sal. Concluiu-se, desta forma, apartir dos dados obtidos neste estudo, que a formulação daForma B do sal demonstra propriedades de desagregaçãovantaj osas.
Ensaio de ligação a CCRl humano
Membranas
Células HEK293, de ECACC, expressando de formaestável CCRl humano recombinante (HEK-CCRl) foramutilizadas para preparar membranas celulares contendo CCRl.As membranas foram armazenadas a -70°C. A concentração demembranas de cada batelada foi ajustada para 10% de ligaçãoespecífica a [125IJMIP-Ia 33 pM.
Ensaio de ligação
100 μl de membranas de HEK-CCRl diluídos em tampão deensaio pH 7,4 (137 mM NaCl (Merck, Cat. n° 1.06404), 5,7 mMde glicose (Sigma, Cat. n° G5400), 2, 7 mM KCl (Sigma, Cat.n° P-9333), 0,36 mM NaH2PO4 χ H2O (Merck, Cat. n° 1.06346),10 mM HEPES (Sigma, Cat. n° H3375), 0,1% (p/v) gelatina(Sigma, Cat. n° G2625)) com a adição de 17500 unidades/l debacitracina (Sigma, Cat. n° B1025) foram adicionados a cadapoço da placa filtro de 96 poços (0,45 μm Millipore opacacat. n° MHVB N4550). Foram adicionados 12 μl de compostoem tampão de ensaio, contendo 10% DMSO, para produzirconcentrações finais do composto de 1 χ 10"5'5 -1 χ 10"9,5 Μ.12 μl de ΜΙΡ-Ια recombinante humano frio (270-LD-050, R&DSystems, Oxford, UK), concentração final de 10 nM em tampãode ensaio suplementado com 10% DMSO, foram incluídos emcertos poços (sem composto) como controle de ligação nãoespecífica (NSB). Foram adicionados 12 μl de tampão deensaio com 10% DMSO a certos poços (sem composto) para sedetectar a ligação máxima (BO).
Foram adicionados a todos os poços 12 μl de [125IJMIP-la, diluídos em tampão de ensaio para uma concentraçãofinal nos poços de 33 pM. As placas com tampas foram entãoincubadas por 1,5 hora à temperatura ambiente. Após aincubação, os poços foram esvaziados por filtração a vácuo(sistema MultiScreen Resist Vacuum Manifold, Millipore) elavados uma vez com 200 μl de tampão de ensaio. Após alavagem, todos os poços receberam uma adição de 50 μl defluido de cintilação (OptiPhase "Supermix", Wallac Oy,Turko, Finlândia). A [125IJMIP-Ia ligada foi determinadautilizando-se um contador Wallac Trilux 1450 MicroBeta.Janela de ajustes: Low 5-High 1020, 1 minuto decontagem/poço.
Cálculo do deslocamento percentual e IC50
A seguinte equação foi utilizada para o cálculo dodeslocamento percentual:
Deslocamento% = l-((cpm teste - cpm NSB)/(cpm BO - cpm NSB))onde:
cpm teste = cpm médio em poços duplicados commembranas e composto e cpm de [125IJMIP-Ia;
NSB = cpm médio nos poços com membrana e MIP-Ia e cpmde [125IJMIP-Ia (ligação não específica);
BO = cpm médio em poços com membranas e tampão deensaio e [125IJMIP-Ia (ligação máxima).
A concentração molar do composto produzindo umdeslocamento de 50% (IC50) foi obtida utilizando-se oprograma em Excel XLfit (versão 2.0.9) para ajustar o dadosa uma função lógica de 4 parâmetros.

Claims (13)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser o benzoatode N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}--2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida ouum solvato deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser anidro.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de exibir pelo menos os seguintespicos de difração de Raios-X de pó característicos(expressos em graus 2Θ): <table>table see original document page 36</column></row><table>
4. Composto substancialmente puro de acordo com areivindicação 3, caracterizado pelo fato de apresentar umpadrão de difração de Raios-X de pó substancialmente igualao mostrado na Figura 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de exibir pelo menos os seguintespicos de difração de Raios-X de pó característicos(expressos em graus 2Θ):(1) 6,5, 9, 3 e 10, 5, ou(2) 6,5, 9,3, 17,6 e 17,8, ou(3) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0 e 12,4, ou(4) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6 e- 17,8, ou(5) 6,5, 13,0 e 20,2, ou(6) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,- 17,8 e 19,2, ou(7) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 13,6, 15,5, 17,6,- 17,8, 19,2, 20,2, 22,8 e 26,0, ou(8) 6,5, 9,3, 10,5, 12,0, 12,4, 13,0, 1.3,6, 15,5, 17,6,- 17,8, 19,2, 20,2, 22,8, 24,2, 26,0 e 30,7.
6. Composto substancialmente puro de acordo com areivindicação 5, caracterizado pelo fato de apresentar umpadrão de difração de Raios-X de pó substancialmente igualao mostrado na Figura 2.
7. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 em associação com um adjuvante,diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6 ou uma composição farmacêutica deacordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato deestarem em combinação com um inalador de pó seco.
9. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser parauso em terapia.
10. Uso de um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato deser na fabricação de um medicamento para uso no tratamentode doenças ou condições humanas nas quais a modulação daatividade do receptor de quimiocina 1 (CCRl) é benéfica.
11. Uso de um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato deser na fabricação de um medicamento para uso no tratamentode doença pulmonar obstrutiva. crônica.
12. Uso de. um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a. 6, /caracterizado pelo fato deser na fabricação de um medicamento para uso no tratamentode asma.
13. Método para o tratamento de uma doença, das viasaéreas em um paciente que sofre, ou está sob o risco desofrer, da dita doença, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou uma composiçãofarmacêutica de acordo com a reivindicação 7.
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ZA (1) ZA200800515B (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2008100202A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Astrazeneca Ab A 2-f luorobenzoate salt and a 2, 6-dif luorobenzoate salt of n-{5-chloro-2- [ ( (2s) -3-{ [1- (4-chlorobenzyl)piperidin-4- yl ] amino } - 2 - hydroxy- 2 -me t hylpr opyl ) oxy] - 4 - hydroxyphenyl } acetamide
GB0814729D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Argenta Discovery Ltd New combination

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3577432A (en) 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
US4029801A (en) 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
JPS5511670B1 (pt) 1971-07-13 1980-03-26
US4080328A (en) 1971-07-13 1978-03-21 Sumitomo Chemical Company, Limited N-substituted heterocyclic derivatives and preparation thereof
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3755584A (en) 1972-04-03 1973-08-28 Abbott Lab Tranquilizers
SE378109B (pt) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
FR2190430A1 (en) 1972-06-29 1974-02-01 Ferlux N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction
US3818017A (en) 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3894030A (en) 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
WO1980000152A1 (en) 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
US4264613A (en) 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds
FR2469411A1 (fr) 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0095454A3 (de) 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
JPS59222484A (ja) 1983-06-02 1984-12-14 Kowa Co テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
US5614533A (en) 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
DE3723648A1 (de) 1987-07-17 1989-01-26 Sandoz Ag Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
SE9003057D0 (sv) 1990-09-26 1990-09-26 Astra Ab New process
ES2027897A6 (es) 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
IL105716A0 (en) 1992-06-08 1993-09-22 Richter Gedeon Vegyeszet Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA935697B (en) 1992-08-07 1994-03-10 Sankyo Co Peptides capable of inhibiting the activity of hiv protease their preparation and their therapeutic use
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5614523A (en) 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
SK285141B6 (sk) 1996-02-13 2006-07-07 Astrazeneca Uk Limited Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
EP0885198B1 (en) 1996-03-05 2001-12-19 AstraZeneca AB 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19703131A1 (de) 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CN1279668A (zh) 1997-11-18 2001-01-10 帝人株式会社 环胺衍生物及其作为药物的用途
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2000031033A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
WO2000035451A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1156807A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
SE9900833D0 (sv) 1999-03-09 1999-03-09 Astra Ab Novel combination
WO2000053600A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives piperidiniques
EE200100502A (et) 1999-03-26 2002-12-16 Astrazeneca Ab Ühendid
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
ATE277903T1 (de) 1999-05-14 2004-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Re Zyklische aminderivate und ihre verwendung
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
FR2802533B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4782342B2 (ja) 1999-12-17 2011-09-28 サノフィ−アベンティス フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0012260D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
MXPA02011770A (es) 2000-05-31 2003-04-10 Astrazeneca Ab Derivados de indol con actividad de dano vascular.
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
AR028947A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2001098270A2 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
IL153484A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2002012265A1 (en) 2000-08-05 2002-02-14 Glaxo Group Limited 6.ALPHA., 9.ALPHA.-DIFLUORO-17.ALPHA.-`(2-FURANYLCARBOXYL) OXY&excl;-11.BETA.-HYDROXY-16.ALPHA.-METHYL-3-OXO-ANDROST-1,4,-DIENE-17-CARBOTHIOIC ACID S-FLUOROMETHYL ESTER AS AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
GB2373186A (en) 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0108046D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1389616B1 (en) 2001-04-27 2011-07-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3,4-Dihalobenzylpiperidine derivatives and their medical use
SE0104251D0 (sv) 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200303304A (en) * 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007500149A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患を治療するためのｐｄｅｉｖ阻害剤と抗コリン作用剤を含む薬剤
AU2004285683C1 (en) * 2003-11-03 2011-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same
EP1912942A1 (en) 2005-08-01 2008-04-23 AstraZeneca AB Novel piperidine derivatives as chemokine receptor modulators useful for the treatment of respiratory diseases.
TW200738635A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200734305A (en) 2005-08-02 2007-09-16 Astrazeneca Ab New salt III
BRPI0615064A2 (pt) 2005-08-26 2011-05-03 Astrazeneca Ab combinação de compostos que pode ser usada no tratamento de doenças respiratórias, especialmente, doença pulmonar obstrutiva crÈnica (dpoc) e asma
TW200744612A (en) 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
TW200800895A (en) 2005-11-02 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008010764A2 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Astrazeneca Ab A process for the preparation of substituted 2-acetylamino-alkoxyphenyl

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