BRPI0614535A2 - novo sal de derivado de piperidina - Google Patents

Abstract

NOVO SAL DE DERIVADO DE PIPERIDINA A invenção provê o hemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3- [1- (4-clorobenzil>piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metil- propil)-oxil-4-hidroxifenil}-acetamida ou um solvato deste, composições farmacêuticas contendo o sal ou solvato e o uso do sal ou solvato em terapia.

Description

NOVO SAL DE DERIVADO DE PIPERIDINA

A presente invenção refere-se a um sal de um derivadode piperidina, a uma composição farmacêutica o contendo e aseu uso em terapia.

O receptor de quimiocina 1 (CCRl) é altamenteexpresso em tecidos afetados em diferentes doenças auto-imunes, inflamatórias, proliferativas, hiper-próliferativase mediadas imunologicamente, por exemplo, asma, doençapulmonar obstrutiva crônica, esclerose múltipla e artritereumatóide. Desta forma, a inibição de eventos mediadospor CCRl com o sal da invenção, por exemplo, por ativação emigração celular, espera-se que seja efetiva no tratamentode tais condições.

Na fabricação de formulações farmacêuticas, éimportante que o composto ativo esteja em uma forma na qualpossa ser convenientemente manipulado e processado demaneira a se obter um processo de fabricação comercialmenteviável. Em conexão com isto, a estabilidade química e aestabilidade física do composto' ativo são fatoresimportantes. O composto ativo, e formulações o contendo,devem ser capazes de serem efetivamente armazenados duranteum período de tempo apreciável, sem exibir qualqueralteração significativa nas características físico-químicas(por exemplo, a composição química, densidade, higroscopiae solubilidade) do composto ativo.

Além disto, se o composto ativo deve ser incorporadoem uma formulação para administração pulmonar, por exemplo,por meio de um inalador de pó seco, tal como o dispositivoTurbuhaler®, é desejável que o composto ativo possa serprontamente micronizado para produzir um pó com boaspropriedades de fluidez e compreendendo uma alta fração departículas cristalinas finas (isto é, uma fração na qual aspartículas do composto ativo apresentam um diâmetroaerodinâmico de massa mediano de menos de 10 ym(micrômetros)). Tal fração é capaz de ser carregadaprofundamente para os pulmões levando a uma absorção maisrápida e aumentada do composto ativo.

A publicação do pedido internacional de patente WO03/051839 descreve genericamente certos derivados depiperidinil que apresentam uma atividade como antagonistasde CCRl e, em particular, o composto 4-({ (2S)-3-[2-(acetilamino)-5-hidroxifenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropil}-amônio)-1-(4-clorobenzil)piperidina e- sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis deste. O único sal destecomposto especificamente descrito no pedido é o salditrifluoracetato, o qual sendo amorfo em caráter, não éadequado para uso em uma formulação de pó seco paraadministração pulmonar.

Foi agora surpreendentemente observado que é possívelse preparar um sal do composto 4-({ (2S)-3-[2-(acetilamino)-5-hidroxifenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropil}-amônio)-1-(4-clorobenzil)piperidina apresentando boas propriedadesfísico-químicas, que é capaz de ser formulado em umaformulação de pó seco para administração pulmonar.

A estrutura da 4-({(2S)-3-[2-(acetilamino)-5-hidroxifenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropil}-amônio)-1-(4-cloro-benzil ) piperidina é mostrada abaixo:<formula>formula see original document page 4</formula>

Desta forma, de acordo com a presente invenção, éprovido o sal hemi-fumarato de 4-({ (2S)-3-[2-(acetilamino)-5-hidroxifenoxi]-2-hidroxi-2-metilpropil}-amônio)-1-(4-clorobenzil)-piperidina (doravante chamado de hemi-fumaratode N-{2 - [((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida, "salhemi-fumarato").

A invenção provê também solvatos (incluindo hidratos)do sal hemi-fumarato. Entretanto, .o sal hemi-fumarato. épreferivelmente anidro, e preferivelmente na forma nãosolvatada.

Em uma realização da invenção, o sal hemi-fumarato ousolvato deste apresenta .propriedades cristalinas e épreferivelmente pelo menos 50% cristalino, maispreferivelmente pelo menos 60% cristalino, ainda maispreferivelmente pelo menos 70% cristalino, sendo o maispreferível pelo menos 80% cristalino. Ά cristalinidadepode ser estimada por técnicas de difratometria de Raios-Xconvencionais.

Em uma outra realização da invenção, o sal hemi-fumarato ou solvato deste é 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% a95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% cristalino.

O sal hemi-fumarato exibe pelo menos os seguintespicos característicos de difração de Raios-X de pó (XRPD)(expressos em graus 2Θ) (a margem de erro sendo consistentecom o capitulo geral da farmacopéia americana sobredifração de Raios-X (USP941) - ver a United StatesPharmacopeia Convention, "X-Ray Diffraction, General Test<941>". United States Pharmacopeia, 25a ed. Rockville, MD:United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089):

(1) 6,2, 10,7 e 12,5, ou

(2) 6,2, 10,7 e 18,8, ou

(3) 6,2, 10,7 e 18,0, ou

(4) 6,2, 10,7, 12,5, 18,0 e 18,8, ou

(5) 6,2, 10,7, 12,5, 18,0, 18,8, 19,7 e 19,8.

0 sal hemi-fumarato pode ser preparado por umprocesso compreendendo as seguintes etapas:

(i) formação de uma mistura reacional por contato,preferivelmente sob agitação, dé N-{2-[((2S)-3-{ [1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida com ácidofumárico na presença de um solvente adequado oumistura de solventes (por exemplo, um solventeorgânico tal como um solvente polar, exemplos do qualincluem metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,acetona e acetato de etila) ,(ii) obtenção de um precipitado de hemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida,

e

(iii) separação do precipitado da mistura reacional.

Os compostos da invenção são úteis como moduladoresda atividade do receptor de quimiocina CCRl ou MIP-Ia [N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamidaditrifluoracetato apresenta um IC50 abaixo de 50 nM noensaio de ligação a CCRl humano descrito na seção deExemplos aqui] e podem ser administrados a um mamífero,incluindo o homem, para o tratamento de doenças auto-imunes, inflamatórias, proliferativas e hiper-proliferativas e doenças mediadas imunologicamente.

Exemplos destas condições são:

1. trato respiratório: doenças obstrutivas das viasaéreas incluindo: asma incluindo brônquica, alérgica,intrínseca, extrínseca, induzida por exercícios, induzidapor droga (incluindo induzida por aspirina e NSAID), asmacrônica ou perene (por exemplo, asma tardia e hiper-responsividade das vias aéreas),, e asma de poeira, tantointermitente quanto persistente e de todas as severidades,e outras causas de hiper-responsividade das vias aéreas;doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), tal como DPOCirreversível; bronquite incluindo bronquite infecciosa ebronquite eosinofíIica; enfisema; bronquiectasias; fibrosecística; sarcoidose; pulmão de granjeiro e doençasrelacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrosepulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica,pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia anti-neoplástica complicadora de fibrose e infecção crônica,incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecçõesfúngicas; complicações relativas a transplante de pulmão;distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculaturapulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade anti-tússicaincluindo o tratamento de tosse crônica associada comcondições inflamatórias e de secreção das vias aéreas, etosse iatrogênica; rinite aguda, alérgica, atrópica erinite crônica incluindo rinite caseosa, rinitehipertrófica, rinite purulenta, rinite seca e rinitemedicamentosa, e rinite vasomotora; rinite membranosaincluindo cruposa, fibrinosa e rinite pseudo-membranosa erinite escrufulosa; rinite (alérgica) perene e sazonalincluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal;infecção viral aguda incluindo resfriado comum, e infecçãodevida ao virus sincicial respiratório, influenza,coronavirus (incluindo SARS) e adenovírus;

2. ossos e articulações: artrites associadas com ouincluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quantosecundária para, por exemplo, displasia coxofemoralcongênita;, espondilite cervical e lombar, e lombalgia;artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatiasseronegativas incluindo espondilite anquilosante, artritepsoriática, artrite reativa e espondiloartropatiasindiferenciadas; artrite séptica e outras artropatias edistúrbios ósseos relacionadas a infecção tais comotuberculose, incluindo doença de Potts e sindrome dePoncet; sinovite induzida por cristal crônica e agudaincluindo gota úrica, doença da deposição de pirofosfato decálcio, e inflamação de tendão, inflamação bursal esinovial relacionadas a apatita de cálcio; doença deBehcet; sindrome de Sjogren primária e secundária;esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lupuseritematoso sistêmico, doença do tecido conectivo mista, edoença do tecido conectivo indiferenciada; miopatiasinflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite;polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artriteinflamatória idiopática das articulações em qualquerdistribuição articular e sindromes associadas, e febrereumática e suas complicações sistêmicas; vasculitidesincluindo arterite de célula gigante, arterite de Takayasu,5sindrome de Chung-Strauss, poliarterite nodosa,poliarterite microscópica, e vasculitides associadas cominfecção viral, reações hipersensiveis, crioglobulinas, eparaproteinas; dor lombar; febre familiar do Mediterrâneo,sindrome de Muckle-Wells, e febre hiberniana familiar,doença de Kikushi; artralgias induzidas por droga,tendinites, e miopatias; e doença de Reiter;

3. dor e remodelagem do tecido conectivo nosdistúrbios músculo-esqueléticos devido a lesão [porexemplo, lesões no esporte] ou doenças: artritides (porexemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota ouartropatia cristal), outra doença da articulação (tal comodegeneração do disco intervertebral ou degeneração daarticulação temporomandibular), doença da remodelagem óssea(tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose) ,policondrite, escleroderma, distúrbio do tecido conectivomisto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal comoperiodontite);

4. pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite porcontato ou outras dermatoses eczematosas, reações dehipersensibilidade do tipo retardada; fitodermatite efotodermatite; dermatite seborréica, dermatiteherpetiforme, liquem planus, liquem escleroso e atrófico,pioderma gangrenoso, sarcóide dérmico, lupus eritematosodiscóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa,urticária, angioedemas, vasculitides, eritemas tóxicos,eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície masculina,síndrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, eritemamultiforme; celulite, tanto infecciosa quanto nãoinfecciosa; paniculite; linfoma cutâneo, câncer dérmiconão-melanoma e outras lesões displásicas; distúrbiosinduzidos por drogas incluindo erupções fixas por droga;pênfigo bolhoso; uveite, e conjuntivite sazonal;

5. olhos: blefarites; conjuntivites incluindoconjuntivites alérgicas perenes e sazonais; irite; uveiteanterior e posterior; coroidite; auto-imune; distúrbiosdegenerativos ou inflamatórios que afetam a retina;oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose;infecções incluindo virais, fúngicas e bacterianas;

6. trato gastrintestinal: glossite, gengivite,periodontite, oesofagite, incluindo refluxo; gastrenteriteeosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, coliteincluindo colite ulcerativa, proctite, pruritis ani; doençaceliaca, sindrome dos intestinos irritáveis; e alergiasrelacionadas a alimentos que apresentam efeitos remotos dosintestinos (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema);

7. Abdominal: hepatite, incluindo auto-imune,alcoólica e viral; fibrose e cirrose do fígado;colecistite; pancreatite tanto aguda quanto crônica;

8. geniturinário: nefrite incluindo intersticial eglomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindocistite aguda e crônica (intersticial) e úlcera de Hunner;uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforitee salpingite; vulvo vaginite, doença de Peyronie; disfunçãoerétil (tanto masculina quanto feminina);9. rejeição a aloenxerto: aguda e crônica após, porexemplo, transplante de rins, coração, fígado, pulmão,medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão de sangue;ou doença do enxerto contra hospedeiro crônica;

10. SNC: doença de Alzheimer e outros distúrbiosmentais incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerosemúltipla e outras síndromes desmielinizantes; aterosclerosecerebral e vasculite; arterite temporal; miastemia grave;dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente,seja de origem central ou periférica) incluindo dorvisceral, cefaléia, enxagueca, neuralgia trigeminal, dorfacial atípica, dor articular e óssea, dor derivada decâncer e invasão tumoral, síndromes de dor neuropáticaincluindo diabética, pós-herpética, e neuropatiasassociadas a HIV; neurossarcoidose; complicações do sistemanervoso central e periférico de processos malignos,infecciosos ou auto-imunes;

11. outros distúrbios auto-imunes e alérgicosincluindo tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doençade Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopênicaidiopática, fascitis eosinofílica, síndrome da hiper-IgE,síndrome antifosfolipídica;

12. Outros distúrbios com um componente inflamatórioou imunológico; incluindo a síndrome da imunodeficiênciaadquirida (AIDS), lepra, síndrome de Sezary, e síndromesparaneoplásicas; Iupus sistêmico, eritematoso; hanseníaselepromatosa; diabetes tipo I, síndrome nefrótica;

13. cardiovascular: aterosclerose, afetando acirculação coronariana e periférica; pericardite;miocardite, cardiopatias inflamatórias e auto-imunesincluindo sarcóide do miocárdio; lesões por reperfusãoisquêmica; endocardite, valvulite, e aortite incluindoinfecciosa (por exemplo, sifilítica); vasculitides;distúrbios das veias proximais e periféricas incluindoflebite e trombose, incluindo trombose venosa profunda ecomplicações de veias varicosas;

14. oncologia: tratamento de cânceres comunsincluindo de próstata, mama, pulmão (por exemplo, câncer depulmão de célula não pequena (NSCLC)), ovário, pâncreas,intestinos e cólon, estômago, pele e tumores cerebrais, esarcoma escamoso, e malignidades que afetam a medula óssea(incluindo as leucemias) e sistemas Iinfoproliferativos,tais como linfoma de Hodgkin e não de Hodgkin; incluindo aprevenção e tratamento de doença metastática e rescidivatumoral, e sindromes paraneoplásicas; e,

15. trato gastrintestinal: doença celiaca, proctite,gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn,colite ulcerativa, colite microscópica, coliteindeterminada, doença inflamatória dos intestinos, síndromedos intestinos irritáveis, diarréia não inflamatória,alergias relacionadas a alimentos que apresentam efeitosremotos dos intestinos, por exemplo, enxaqueca, rinite eeczema.

Assim, a presente invenção provê o hemi-fumarato deN-{2-[((2S)-3-{[l-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida ou umsolvato deste para uso em terapia.

Em uma aspecto adicional, a presente invenção provê ouso de hemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida, ou um solvato deste, na fabricaçãode um medicamento para uso em terapia.

No contexto do presente relatório, o termo "terapia"inclui também "profilaxia", a não ser que haja indicaçõesem contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente"devem ser entendidos da mesma forma.

Espera-se que a profilaxia seja particularmenterelevante para o tratamento de pessoas que sofreram umepisódio prévio, ou de alguma outra forma são consideradassob risco aumentado, da doença ou condição em questão.Pessoas sob o risco de desenvolverem uma doença ou condiçãoparticular incluem, em geral, aquelas apresentando umhistórico familiar da doença ou condição, ou aquelas queforam identificadas por teste ou varredura genéticos como.sendo particularmente susceptíveis de desenvolver a doençaou condição.

A invenção prove também um método para o tratamentode uma doença inflamatória em um paciente que sofre, ouapresenta o risco de sofrer, da dita doença, método esteque compreende a administração ao paciente de umaquantidade terapeuticamente efetiva de hemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}acetamida ou deum solvato deste.

A invenção provê ainda adicionalmente um método parao tratamento de uma doença das vias aéreas, por exemplo,uma doença obstrutiva das vias aéreas reversível, em umpaciente que sofre, ou apresenta o risco de sofrer, da ditadoença, método este que compreende a administração aopaciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva dehemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)-piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4 -hidroxifenil}-acetamida ou um solvato deste.

Para os usos terapêuticos mencionados acima, adosagem administrada irá, certamente, variar com o modo deadministração, o tratamento desejado e com o distúrbioindicado, no entanto, tipicamente fica na faixa de 0,001mg/kg a 30 mg/kg.

O sal hemi-fumarato ou solvato deste de acordo com ainvenção pode ser utilizado por si só, no entanto em geralserá administrado na forma de uma composição farmacêuticana qual o sal hemi-fumarato ou solvato deste (ingredienteativo) está associado com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável. Procedimentos convencionaispara a seleção e preparação de formulações farmacêuticasadequadas são descritos, por exemplo, em "Pharmaceuticals -The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, ChurchillLivingstone, 1988.

Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica pode compreender de 0,05 a 99% em peso, maispreferivelmente de 0,05 a 80% em peso, ainda maispreferivelmente de 0,10 a 70% em peso, e mesmo maispreferivelmente de 0,10 a 50% em peso, do ingredienteativo, todas as percentagens em peso com base na composiçãototal.

A presente invenção provê também uma composiçãofarmacêutica compreendendo hemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)-oxi]-4-hidroxifenil}acetamida ou um solvatodeste em associação com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável.

A invenção provê adicionalmente um processo para apreparação de uma composição farmacêutica da invenção oqual compreende a mistura de hemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metil-propil)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida ou um solvatodeste com um adjuvante, diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas podem ser administradastopicamente (por exemplo, à pele ou ao pulmão e/ou viasaéreas) na forma, por exemplo, de cremes, soluções,suspensões, aerossóis de heptafluoralcano (HFA) eformulações de pó seco, por exemplo, formulações nodispositivo inalador conhecido como Turbuhaler®; ousistemicamente, por exemplo, por administração oral naforma de tabletes, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos; oupor administração parenteral na forma de soluções oususpensões; ou por administração subcutânea; ou poradministração retal na forma de supositórios; ou de formatransdérmica.

Em uma realização da invenção, o sal hemi-fumarato dainvenção é administrado por inalação. Em uma realizaçãoadicional, o sal hemi-fumarato da invenção é administradopor meio de um inalador de pó seco. 0 inalador pode ser uminalador de dose única ou dose múltipla, e pode ser uminalador de pó seco acionado por respiração.

Quando administrado por inalação, a dose do composto(isto é, do sal hemi-fumarato) da invenção pode em geralser na faixa de 0,1 μς a 10000 μς, 0,1 a 5000 pg, 0,1 a1000 μς, 0,1 a 500 μς, 0,1 a 200 μς, 0,1 a 200 μς, 0,1 a100 μς, 0,1 a 50 vq, 5 μς a 5000 μς, 5 a 1000 μς, 5 a 500μς, 5 a 200 μς, 5 a 100 μς, 5 a 50 μς, 10 a 5000 μς, 10 a1000 μς, 10 a 500 μς, 10 a 200 μς, 10 a 100 μς, 10 a 50 μς,20 a 5000 μς, 20 a 1000 μς, 20 a 500 μς, 20 a 200 μς, 20 a100 μς, 20 a 50 μς, 50 a 5000 μς, 50 a 1000 μς, 50 a 500μς, 50 a 200 μς, 50 a 100 μς, 100 a 5000 μς, 100 a 1000 μςou 100 a 500 μς.

Formulações em pó seco e aerossóis de HFApressurizados dos compostos da invenção podem seradministrados por inalação oral ou nasal. Para a inalação,o composto é desejavelmente finamente dividido. O compostofinamente dividido preferivelmente apresenta um diâmetromédio de massa menor que 10 μιη, e pode ser suspenso em umamistura propelente com o auxilio de um dispersante, talcomo um ácido graxo C8-C2O ou um sal deste (por exemplo,ácido oléico), um sal biliar, um fosfolipideo, umaquilsacarideo, um surfactante perfluorado oupolietoxilado, ou outro dispersante farmaceuticamenteaceitável.

Uma possibilidade é misturar-se o composto finamentedividido da invenção com uma substância veiculo, porexemplo, um mono, di ou polissacarideo, um álcoolsacarideo, ou um outro poliol. Veículos adequados sãoaçúcares, por exemplo, lactose, glicose, rafinose,melezitose, lactitol, maltitol, trealose, sacarose,manotil, e amido. Alternativamente, o composto finamentedividido pode ser revestido com uma outra substância. Amistura em pó pode ser também dispensada em cápsulas degelatina dura, cada uma contendo a dose desejada docomposto ativo.

Uma outra possibilidade é se processar o pó finamentedividido em esferas que se quebram durante o procedimentode inalação. Este pó em esferas pode ser preenchido noreservatório de fármaco de um inalador de dose múltipla,por exemplo, o conhecido como Turbuhaler® no qual umaunidade dosadora mede a dose desejada que é então inaladapelo paciente. Com este sistema, o ingrediente ativo, comou sem uma substância veiculo, é administrada ao paciente.

Para a administração oral, o composto da invençãopode ser misturado com um adjuvante ou um veiculo, porexemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol; um amido,por exemplo, amido de batata, amido de milho ouamilopectina; um derivado de celulose; um ligante, porexemplo, gelatina ou polivinilpirrolidona; e/ou umlubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearatode cálcio, polietilenoglicol, uma cera, parafina, e outros,e então comprimido em tabletes. Se forem requeridostabletes revestidos, os núcleos, preparados como descritoacima, podem ser revestidos com uma solução concentrada deaçúcar que pode conter, por exemplo, goma arábica,gelatina, talco e dióxido de titânio. Alternativamente, otablete pode ser revestido com um polímero adequadodissolvido em um solvente orgânico rapidamente volátil.

Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, ocomposto da invenção pode ser misturado com, por exemplo,um óleo vegetal ou polietilenoglicol. Cápsulas de gelatinadura podem conter grânulos do composto utilizando-sequalquer um dos excipientes mencionados acima paratabletes. Também formulações líquidas ou semi-sólidas docomposto da invenção podem ser preenchidas em cápsulas degelatina dura.

Preparações líquidas para aplicação oral podem ser naforma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluçõescontendo o composto da invenção, o balanço sendo açúcar euma mistura de etanol, água, glicerol e propilenoglicol.Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conteragentes corantes, agentes flavorizantes, sacarina e/oucarboximetil celulose como agente espessante ou outrosexcipientes conhecidos dos especialistas na técnica.

Os compostos da invenção podem ser tambémadministrados em conjunto com outros compostos utilizadospara o tratamento das condições mencionadas acima.

Desta forma, a invenção refere-se adicionalmente aterapias combinadas em que um composto da invenção, ou umacomposição farmacêutica ou formulação farmacêuticacompreendendo um composto da invenção, é administradoconcorrentemente ou seqüencialmente ou como uma preparaçãocombinada com um outro agente ou outros agentesterapêuticos, para o tratamento de uma ou mais dascondições listadas.

A presente invenção será agora explicadaadicionalmente com referência aos exemplos ilustrativos aseguir.

Métodos Gerais

Os espectros de 1H NMR foram registrados a 298K em uminstrumento Varian Unity Inova 400 MHz (programa: VNMR 6.ICe VNMRJ 1.1D; sonda: Nalorac 5 mm DG400-5AT) ou uminstrumento Varian Mercury-VX 300 MHz (programa: VNMR 6.1C;sonda: Varian 5 mm AutoSW PFG) . Os picos centrais deacetona-dg ou dimetilsulfóxido (DMSO)-dg foram utilizadoscomo referências internas.

O método a seguir foi utilizado para análise LC/MS:

Instrumento MS: Agilent série 1100, equipadocom interface APCI.

Instrumento LC: Agilent série 1100, equipadocom detector de UV VWD,auto-amostrador ALS, bombabinária e degasador.

Coluna LC: Chromolith Speed R0D, RP-C18, 0 4,6 χ 50 mm.

Eluente: Solvente A: água + ácidotrifluoracético (TFA) 0,1%;Solvente B: acetonitrila +TFA 0,1%.

Condições: LC: fluxo 2,5 ml/minuto;gradiente 5 a 95% B; tempode corrida 3,6 minutos; UV220 nm

MS: detecção positiva;voltagem capilar 3 kV

Exemplo 1

Preparação de hemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)-oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida (sal 2:1).

A uma solução sob agitação de N-{2-[((2S)-3-{ [1- (4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metil-propil)-oxi]-4-hidroxifenil}acetamida bruta (24,0 g, 36,5mmol; obtida por extração a pH 9 do sal correspondente comácido trifluoracético conforme descrito no Exemplo 1 dodocumento WO 03/051839) em metanol (240 ml), foi adicionadauma solução de ácido fumárico (2,13 g, 18,3 mmol) emmetanol (55 ml) durante um período de 15 minutos.

Observou-se que um precipitado iniciou a se formar quandocerca de dois terços da solução de ácido fumárico haviamsido adicionados. Quando toda a solução de ácido fumáricohavia sido adicionada, a agitação foi interrompida e amistura reacional foi deixada durante uma noite àtemperatura ambiente (20°C) em um frasco fechado. 0precipitado foi isolado em um funil de filtro, lavado commetanol (3 χ 50 ml) e secado a vácuo a 60°C por uma noitepara produzir o sal título como um sólido esbranquiçaso(14,0 g, 73%).

1H NMR (399, 99 MHz, DMSO-Ci6) δ 8,91 (s, 1H) , 7,48 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz,2H) , 6,50 (s, 1H) , 6,42 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 6,31 (dd, J =8,6, 2,5 Hz, 1H), 3,79 (s, fortemente acoplado ao sistemaAB, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,88 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 2,82-2,72(m, 3H) , 2, 64-2, 55 (m, 1H) , 2,02 (s, 3H) , 2,00-1, 92 (m,2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).APCI-MS: m/z 462 [MH+].

A estequiometria, base para ácido, de 2:1, foiconfirmada por NMR.

Exemplo 2

Análise de Difração de Raios-X de Pó

Procedimentos Gerais

A análise de difração de Raios-X de pó (XRPD) podeser realizada em amostras preparadas de acordo com métodospadrão (ver, por exemplo, Giacovazzo et al., eds.,"Fundamentais of Crystallography", Oxford University Press(1992); Jenkins & Snyder, eds., "Introduction to X-RayPowder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996);

Bunn, ed., "Chemical Crystallography", Clarendon Press,London (1948); e Klug & Alexander eds., "X-ray DiffractionProcedures, John Wiley & Sons, New York (1974)).

Os padrões de difração de Raios-X de pó do sal hemi-fumarato descrito no Exemplo 1 acima (na forma anidra)foram obtidos como descrito abaixo:

Um difratômetro de Raios-X de pó com parafocalizaçãode Bragg-Brentano utilizando radiação CuKa monocromática(45 kV e 40 mA) foi utilizado para a análise. A seçãoótica primária continha fendas Soller e uma fenda dedivergência automática. Foram preparadas amostras planasem placas de fundo zero que foram giradas durante amedição. A seção ótica secundária continha fendas Soller,uma fenda anti-dispersão automática, uma fenda receptora eum monocromador. O sinal difratado foi detectado com umdetector proporcional preenchido com xenônio. Os padrõesde difração foram coletados entre 2o < 2Θ (theta) < 40° emum modo de varredura continua com um tamanho de passo de0,016° 2Θ a uma taxa de 4° 2Θ por minuto. Os dados brutosforam armazenados eletronicamente. A avaliação foirealizada nos padrões de difração brutos ou atenuados.

Um difratômetro Θ-Θ Panalytical X'pert PRO MPD nomodo de reflexão foi utilizado para as determinaçõesmencionadas acima. Um especialista na técnica podeestabelecer os parâmetros instrumentais para umdifratômetro de Raios-X de pó de tal forma que possam sercoletados dados de difração comparáveis com os dadosapresentados.

Os resultados obtidos são mostrados na Figura 1.

Exemplo 3

Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)Utilizando-se métodos padrão, por exemplo, aquelesdescritos em Hõhne, G.W.H. et al. (1996), "DifferentialScanning Calorimetry", Springer, Berlin, a respostacalorimétrica de uma amostra de teste a temperaturacrescente foi investigada utilizando-se um calorímetrodiferencial de varredura de temperatura modulada QlOOO(MTDSC) no modo "calor apenas" com uma taxa de 5°C porminuto. Aproximadamente 2 a 5 mg da amostra de teste foramcolocados em copos de alumínio com tampas (sem dobra) sobatmosfera de nitrogênio.

É bem conhecido que o estabelecimento da DSC e astemperaturas de pico podem variar devido à pureza daamostra e parâmetros instrumentais, especialmente a taxa devarredura de temperatura. Um especialista na técnica podeajustar os parâmetros instrumentais para um calorímetrodiferencial de varredura de tal forma que possa coletardados comparáveis aos dados apresentados aqui.

A temperatura de fusão para uma amostra típica do salhemi-fumarato descrito no Exemplo 1 foi encontrada comosendo de 189°C ±2°C (estabelecido).

Ensaio de ligação a CCRl humano

Membranas

Células HEK293, de ECACC, expressando de formaestável CCRl humano recombinante (HEK-CCRl) foramutilizadas para preparar membranas celulares contendo CCRl.As membranas foram armazenadas a -70°C. A concentração demembranas de cada batelada foi ajustada para 10% de ligaçãoespecifica a [125I]MIP-la 33 pM.

Ensaio de ligação

100 μΐ de membranas de HEK-CCRl diluídos em tampão deensaio pH 7,4 (137 mM NaCl (Merck, Cat. n° 1.06404), 5,7 mMde glicose (Sigma, Cat. n° G5400) , 2, 7 mM KCl (Sigma, Cat.n° P-9333), 0,36 mM NaH2PO4 χ H2O (Merck, Cat. n° 1.06346),10 mM HEPES (Sigma, Cat. n° H3375), 0, 1% (p/v) gelatina(Sigma, Cat. n° G2625)) com a adição de 17500 unidades/l debacitracina (Sigma, Cat. n° B1025) foram adicionados a cadapoço da placa filtro de 96 poços (0,45 μπι Millipore opacacat. n° MHVB N4550). Foram adicionados 12 μΐ de compostoem tampão de ensaio, contendo 10% DMSO, para produzirconcentrações finais do composto de 1 χ IO"5'5 -1 χ IO"9'5 Μ.12 μΐ de ΜΙΡ-Ια recombinante humano frio (270-LD-050, R&DSystems, Oxford, UK), concentração final de 10 nM em tampãode ensaio suplementado com 10% DMSO, foram incluídos emalguns poços (sem composto) como controle de ligação nãoespecífica (NSB). Foram adicionados 12 μΐ de tampão deensaio com 10% DMSO a alguns poços (sem composto) para sedetectar a ligação máxima (BO).

Foram adicionados a todos os poços 12 μΐ de [125I] MIP-la, diluídos em tampão de ensaio para uma concentraçãofinal nos poços de 33 pM. As placas com tampas foram entãoincubadas por 1,5 hora à temperatura ambiente. Após aincubação, os poços foram esvaziados por filtração a vácuo(sistema MultiScreen Resist Vacuum Manifold, Millipore) elavados uma vez com 200 μΐ de tampão de ensaio. Após alavagem, todos os poços receberam uma adição de 50 μΐ defluido de cintilação (OptiPhase "Supermix", Wallac Oy,Turko, Finlândia). A [125IJMIP-Ia ligada foi determinadautilizando-se um contador Wallac Trilux 1450 MicroBeta.Janela de ajustes: Low 5-High 1020, 1 minuto decontagem/poço.

Cálculo do deslocamento percentual e IC50

A seguinte equação foi utilizada para o cálculo dodeslocamento percentual:

Deslocamento! = l-((cpm teste - cpm NSB)/(cpm BO - cpm NSB))onde:

cpm teste = cpm médio em poços duplicados' commembranas e composto e cpm de [125IJMIP-Ia;

NSB = cpm médio nos poços com membrana e MIP-Ia e cpmde [125IJMIP-Ia (ligação não específica);

BO = cpm médio em poços com membranas e tampão deensaio e [125IJMIP-Ia (ligação máxima).

A concentração molar do composto produzindo umdeslocamento de 50% (IC50) foi obtida utilizando-se oprograma em Excel XLfit (versão 2.0.9) para ajustar o dadosa uma função lógica de 4 parâmetros.

Claims (11)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser o hemi-fumarato de N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil)oxi]-4-hidroxifenil}-acetamida ou um solvato deste.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser anidro.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de exibir pelo menos os seguintespicos de difração de Raios-X de pó característicos(expressos em graus 2Θ):(1) 6,2, 10,7 e 12,5, ou(2) 6,2, 10,7 e 18,8, ou(3) 6,2, 10,7 e 18,0, ou(4) 6,2, 10,7, 12,5, 18,0 e 18,8, ou(5) 6,2, 10,7, 12,5, 18,0, 18,8, 19,7 e 19,8.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difraçãode Raios-X de pó substancialmente igual ao mostrado naFigura 1.

5. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4 em associação com um adjuvante,diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

6. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4 ou uma composição farmacêutica deacordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato deestarem em combinação com um inalador de pó seco.

7. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser parauso em terapia.

8. Uso de um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato deser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedoenças ou condições humanas nas quais a modulação daatividade do receptor de quimiocina 1 (CCRl) é benéfica.

9. Uso de um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato deser na fabricação de um medicamento para uso no tratamentode doença pulmonar obstrutiva crônica.

10. Uso de um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato deser na fabricação de um medicamento para uso no tratamentode asma.

11. Método para o tratamento de uma doença das viasaéreas em um paciente que sofre, ou está sob o risco desofrer, da dita doença, caracterizado pelo fato decompreender a administração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou uma composiçãofarmacêutica de acordo com a reivindicação 5.