BRPI0517390B1 - Processo para a preparação de derivados de [1,4,5]-oxadiazepam - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a um novo processo para a pre- paração de [1,4,5]-oxadiazepam e ao uso da mesma como intermediários na preparação de herbicidas do tipo tetrahidropirazolodiona.

De acordo com a WO 03/051853, os [1,4,5]-oxadiazepam podem ser preparados através da reação de várias hidrazinas Ν,Ν'-diaciladas com, por exemplo, éter 2,2'-diclorodietílico em um solvente polar para formar 4,5- diacil-[1,4,5]-oxadiazeam e então da remoção dos dois grupos acila utilizan- do um ácido alídrico.

Surpreendentemente, foi descoberto agora que a preparação de derivados de [1,4,5]-oxadiazepam pode ser adicionalmente melhorada reali- zando a conversão de 4,5-diacil-[1,4,5]-oxadiazepanos nos [1,4,5]-oxadiaze- panos correspondentes utilizando uma base. A presente invenção, consequentemente, refere-se a um novo processo para a preparação de derivados de [1,4,5]-oxadiazepam através da reação de um 4,5-diacil-[1,4,5]-oxadiazepam com uma base em um solvente polar e à temperatura elevada.

Os 4,5-diacil-[1,4,5]-oxadiazepanos preferidos correspondem à fórmula I em que Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio, C1-C5 alquila, CrCshaloalquila, C2-C5alquenila, C2-C5alquinila, fenila, alquilfenila, halofenila, alcoxifenila, benzila, alquilbenzila, halobenzila, alcoxibenzila, C1- C5alcóxi-Ci-C5alquil ou C3-C6cicloalquila ou R1 e R2 juntos são C1-C4 alquile- no, 1,2-fenileno ou 1,8-naftileno e R3 e R4 são cada um independentemente do outro hidrogênio, Ci-C5alquila, Ci-Csalcóxi-CrCsalquila, fenila, alquilfeni- la, halofenila, alcoxifenila ou benzila.

Preferencialmente, R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou Ci-C5alquila, especialmente metila. R3 e R4 são prefe- rencialmente hidrogênio.

São conhecidos os 4,5-diacil-[1,4,5]-oxadiazepanos da fórmula I utilizadas de acordo com a invenção como materiais de partida e podem ser preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo, da maneira descrita na WO 03/051853. O rendimento de tais materiais de partida pode ser melhorado no caso da reação de hidrazinas Ν,Ν'-diaciladas com, por exemplo, éter 2,2'-diclorodietílico, utilizando hidróxidos de metais alcalinos e de metais alcalinos terrosos como a base e realizando a reação com a adi- ção de um catalisador de transferência de fase, tal como, por exemplo, TBACI (cloreto de tetrabutilamônio), TBABr (brometo de tetrabutilamônio), TMACI (cloreto de tetrametilamônio) ou TMABr (brometo de tetrabutilamônio) ou cloreto de benzil-trietilamônio, brometo de benzil-trietilamônio ou Aliquat e/ou extraindo continuamente por destilação a água formada durante a rea- ção da mistura de reação.

Uma hidrazina Ν,Ν'-diacilada pode ser preparada reagindo pri- meiramente o hidrato de hidrazina com um acil éster para formar a hidrazina monoacilada e então, sem isolamento do intermediário da hidrazina monoa- cilada, adicionando um acil anidrido à mistura de reação aquosa-alcoólica altamente concentrada. Os solventes podem ser removidos completamente da mistura de reação, por exemplo, através da concentração por evaporação e 0 resíduo pode ser utilizado ainda sem ser purificado adicionalmente.

Os radicais alquila nas definições de substituintes dos compos- tos da fórmula I contêm de 1 até 5 átomos de carbono e são, por exemplo, metila, etila, propila, butila ou pentila ou isômeros ramificados dos mesmos.

Os radicais alcóxi são derivados dos radicais alquila mencionados. Os radi- cais alquenila e alquinila cada um possui de 2 até 5 átomos de carbono e são, por exemplo, etenila, propenila, etinila e propinila e isômeros ramifica- dos dos mesmos e ainda butenila, butinila, pentenila, pentinila e ainda isô- meros ramificados e diinsaturados dos mesmos. Os radicais fenila podem, além disso, ser mono ou polissubstituídos por halogênio, alquila ou alcóxi, por exemplo, dos quais cada um possui de 1 até 4 átomos de carbono, que ocupam preferencialmente a posição orto ou meta ou as posições orto e pa- ra. O halogênio é preferencialmente flúor, cloro ou bromo. A reação de acordo com a invenção é realizada em solventes polares, preferencialmente em água ou álcoois que possuem preferencial- mente um ponto de ebulição acima de 100°C, tais como, por exemplo, n- butanol, n-pentanol, ciclohexanol, fenol, álcool benzílico e especialmente glicol, dietileno glicol, glicerol e (^^alcóxi-Ci^álcoois, tais como metoxii- sopropanol e etoxietanol e ainda DMSO [(CH3)2SO], sulfolano [(CH2)4S02], NMP [(CH2)3CONCH3], DMA [CH3CON(CH3)2] ou DMF [HCON(CH3)2] ou misturas dos mesmos, com preferência sendo dada a NMP, DMSO e, espe- cialmente, água. É ainda possível utilizar sistemas de duas fases que con- têm, por exemplo, água e um solvente aromático, tal como tolueno, cloro- benzeno, diclorobenzeno, xileno ou anisol. A expressão "temperatura elevada" significa preferencialmente uma faixa de temperatura de 50 até 150°C. Especialmente vantajosamente, é utilizada uma faixa de 80 até 100°C. A reação também pode ser realizada sob pressão, sendo prefe- rencialmente utilizadas pressões de até 10 bar.

Adicionando um catalisador de transferência de fase, tal como, por exemplo, TBACI (cloreto de tetrabutilamônio), TBABr (brometo de tetra- butilamônio), TMACI (cloreto de tetrametilamônio) ou TMABr (brometo de tetrabutilamônio) ou cloreto de benzil-trietilamônio ou brometo de benzil- trietilamônio ou Aliquat, a reação pode ser adicionalmente melhorada em termos de rendimentos.

As bases adequadas para a reação de acordo com a invenção são preferencialmente hidróxidos, carbonatos e alcoolates de metais alcali- nos e de metais alcalinos terrosos, com os hidróxidos de metais alcalinos sendo preferidos. O hidróxido de potássio é especialmente adequado. Prefe- rencialmente, de 1 até 2 equivalentes, especialmente de 1 até 1,3 equivalen- te, de base é utilizado por grupo acila que será removido. A base pode ser utilizada na forma sólida ou pode ser utilizada em solução em um dos sol- ventes polares mencionados, por exemplo, em água em uma concentração de 10 até 70%, preferencialmente de 40 até 65%.

Os rendimentos do [1,4,5]-oxadiazepam isolado são geralmente de 60 até 95%. A pureza do [1,4,5]-oxadiazepam é geralmente de aproxima- damente 90%.

Na síntese de derivados de [1,4,5]-oxadiazepam, o procedimen- to usual é introduzir 4,5-diacil-[1,4,5]-oxadiazepam no solvente polar e aque- cer a mistura. Uma quantidade estequiométrica ou um excesso adequado de base é então adicionado e a mistura de reação é mantida na temperatura selecionada durante aproximadamente 1 até 10 horas, preferencialmente de 2 até 6 horas. A mistura de reação é extraída utilizando um solvente aromá- tico que tem fraca miscibilidade com o meio de reação, tal como clorobenze- no, a uma temperatura de 20 até 100°C, preferencialmente na faixa de 60 até 80°C, fornecendo assim uma solução que compreende o [1,4,5]- oxadiazepam da qual a última pode ser isolada de maneira costumeira, por exemplo, através da extração por destilação do solvente aromático. A extra- ção pode ser realizada em batelada ou continuamente. A princípio, entretanto, é ainda possível introduzir uma quantida- de medida do 4,5-diacil-[1,4,5]-oxadiazepam ao invés da base ou introduzir uma quantidade medida de ambos os componentes, base e 4,5-diacil- [1,4,5]-oxadiazepano.

Para facilitar o isolamento do produto, um sal que é inerte em re- lação à mistura de reação e solúvel na mesma pode ser adicionado à mes- ma. O sal utilizado para tal finalidade é preferencialmente o mesmo sal que é obtido quando o grupo acila é removido, o que significa dizer, um acetato, por exemplo, acetato de potássio. Dessa maneira, pode ser conseguida uma separação direta do [1,4,5]-oxadiazepam a uma concentração adequada de sal. O processo de acordo com a invenção pode ser realizado conti- nuamente ou em bateladas (de forma descontínua, em bateladas), com o procedimento de batelada sendo preferido. Os tempos de reação são geral- mente de 1 até 10 horas. O procedimento de reação em batelada é prefe- rencialmente realizado em um recipiente agitado e o procedimento de rea- ção contínua, por exemplo, em uma cascata de recipiente agitado.

Comparado com a remoção conhecida dos grupos acila utili- zando o ácido alídrico, o processo de acordo com a invenção possui as van- tagens a seguir: - maiores rendimentos volumétricos podem ser atingidos uma vez que, no caso da reação utilizando o ácido alídrico, é formada uma sus- pensão viscosa de cristal que compreende o hidrohalogeneto da [1,4,5]- oxadiazepam em questão que, a uma certa concentração e acima, prejudica gravemente a capacidade de agitação da massa da reação - introduzindo uma quantidade medida da base e/ou do 4,5- diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam, a reação pode ser controlada de uma maneira simples - a adição dos sais facilmente solúveis possibilita que a extra- ção extensiva da [1,4,5]-oxadiazepam seja realizada - a confiabilidade do processo é aumentada, porque a estabili- dade térmica dos derivados de [1,4,5]-oxadiazepam é muito melhor que a dos hidrohalogenetos correspondentes - o isolamento dos [1,4,5]-oxadiazepanos através da extração é consideravelmente mais simples que o isolamento dos hidrohalogenetos correspondentes - o tempo de ciclo é consideravelmente menor Os derivados de [1,4,5]-oxadiazepam preparados de acordo com a invenção são utilizados especialmente como intermediários na preparação de herbicidas do tipo tetrahidropirazolodiona, que são descritos, por exem- plo, na WO 99/47525.

Os Exemplos a seguir ilustram adicionalmente a invenção.

Exemplo 1: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam 96,6 g de 4,5- diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam (conteúdo de 96,5%) são introduzidos a 75 até 80°C em uma solução de 67,2 g de água e 100 g de acetato de potássio.

Então, à mesma temperatura, 134,4 g de solução aquosa de hidróxido de potássio a 50% são adicionados em gotas no curso de 30 minutos. A mistura de reação é então mantida a 90 até 100°C por 4 horas. Após resfriar a 50 até 75°C, a extração é realizada com clorobenzeno (1 x200 g, 2 x 100 g).

Os extratos combinados de clorobenzeno contêm 33,4 g de [1,4,5]- oxadiazepam, que corresponde a um rendimento de 65%.

Exemplo 2: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam 96,6 g de 4,5- diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam (conteúdo de 96,5%) são introduzidos no curso de 15 minutos, a 80 até 85°C, em uma solução de 10,8 g de água, 100 g de acetato de potássio e 123,2 g de solução aquosa de hidróxido de potássio a 50%. A mistura de reação é então mantida a 90 até 100°C durante 4 horas.

Após resfriar a 50 até 75°C, a extração é realizada com clorobenzeno (1 x 200 g, 2 x 100 g). Os extratos combinados de clorobenzeno contêm 41,3 g de [1,4,5]-oxadiazepam, que correspondem a um rendimento de 80,9%.

Exemplo 3: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam Batelada 1: Uma mistura que consiste em 47,2 g de água, 110 g de acetato de potássio a 98% e 111,0 g de 4,5-diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam (conteúdo de 92,1%) é preparada a 90 até 95°C e, no curso de uma hora, 118,2 g de solução aquosa de hidróxido de potássio a 60% que foram aquecidos a 75 até 80°C são adicionados em gotas. A mistura de reação é então mantida a 95 até 100°C durante 4 horas. Após resfriar a 70 até 75°C, a extração é rea- lizada com clorobenzeno (primeira extração: 1 x 225 g, segunda e terceira extrações cada 112 g). Rendimento: 48,5 g de [1,4,5]-oxadiazepam no extra- to, correspondendo a 86,4% em teoria.

Batelada 2: Utilizando metade da fase aquosa triplamente extra- ída (contendo 1,05 g do composto do título) da batelada 1 como a carga ini- cial, 114,0 g de 4,5-diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam (conteúdo de 89,5%) são introduzidos a 90 até 95°C e, no curso de uma hora, 118,2 g de solução a- quosa de hidróxido de potássio a 60% que foi aquecida a 75 até 80°C são adicionados em gotas. A mistura de reação é então mantida a 95 até 100°C durante 4 horas. Após resfriar a 70 até 75°C, a extração é realizada. Primei- ra extração: o segundo e o terceiro extratos combinado de clorobenzeno da batelada 1 (contendo 9,3 g do composto do título); segunda e terceira extra- ções: cada uma 112 g de clorobenzeno fresco. Rendimento: 52,7 g de [1,4,5]-oxadiazepam no extrato, correspondendo a 94,1% em teoria.

Exemplo 4: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam Uma mistura de 35,2 g de água, 205 g de clorobenzeno, 100 g de acetato de potássio e 96,6 g de 4,5-diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam (conteú- do de 96,5%) é aquecida a 90 até 95°C. A essa temperatura, 107 g de solu- ção aquosa de hidróxido de potássio a 60% que foram aquecidos a 75 até 80°C são adicionados em gotas no curso de 10 minutos. A mistura de rea- ção é então mantida a 90 até 100°C durante 4 horas. Após resfriar a 70 até 75°C, as fases são separadas e a fase aquosa é então extraída duas vezes utilizando 100 g de clorobenzeno cada vez. Rendimento: 42,8 g de [1,4,5]- oxadiazepam no extrato, correspondendo a 83,8% em teoria.

Exemplo 5: Preparação de 4,5-diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam Uma mistura consistindo em 792 g de sulfóxido de dimetila, 140 g de Ν,Ν'-diacetilhidrazina (conteúdo de 99,5%), 33 g de carbonato de po- tássio, 142 g de hidróxido de potássio (conteúdo de 95%) e 6,6 g de cloreto de tetrametilamônio é preparada a 80 até 85°C e evacuada a 20 até 40 mbar. Sob tal vácuo e à mesma temperatura, 258 g de éter 2,2'-dicloro- dietílico são adicionados em gotas no curso de 2 horas e a mistura de rea- ção é então mantida sob estas condições durante 3 horas. Durante a adição em gotas e o período de manutenção, a água formada sob as condições de reação é removida por destilação. Após resfriar a 20 até 25°C, o sal inorgâ- nico é extraído por filtração, o filtrado é concentrado por evaporação e o re- síduo é cristalizado partindo do 1-pentanol. 125,6 g de 4,5-diacetil-[1,4,5]- oxadiazepam possuindo um conteúdo de 93% são obtidos, o que correspon- de a um rendimento de 52,3%.

Exemplo 6: Preparação de Ν,Ν'-diacetilhidrazina No curso de 3 horas, a 40 até 45°C, 191 g de anidrido acético são adicionados em uma quantidade medida em 279 g de uma solução de 133,4 g de monoacetilhidrazina, 3,8% de Ν,Ν'-diacetilhidrazina, 18% de á- gua, com o restante sendo etanol/acetato de etila e então a mistura de rea- ção é mantida à mesma temperatura durante 1 hora. Todo o solvente é en- tão extraído por destilação com um aumento gradual na temperatura da 165 até 170°C e uma redução simultânea na pressão a 10 até 20 mbar. O resí- duo, 208 g, contém >98% de Ν,Ν'-diacetilhidrazina, o que corresponde a um rendimento de >98%.

Exemplo 7: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam Uma mistura de 18,6 g de 4,5-diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam (100%), 0,54 g de cloreto de tetrametilamônio e 100 g de sulfolano é aqueci- da até Ti=120-125°C. No curso de 30 min, 4,0 g de hidróxido de potássio (95%) são adicionados e a mistura de reação é mantida a esta temperatura. 0,50 g de água é então adicionado. Após uma adição adicional de 8,0 g de hidróxido de potássio (95%) ao longo de um período de duas horas, a mistu- ra de reação é mantida à temperatura constante durante mais três horas. A mistura de reação é então resfriada à temperatura ambiente e filtrada e o resíduo é subsequentemente lavado com sulfolano. O filtrado de sulfolano obtido (peso de 214,9 g) tem um conteúdo de 1,74%, que corresponde a um rendimento de 3,74g/100% ou 38,1% em teoria.

Exemplo 8: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam Uma mistura de 10,7 g de 4,5-dipropionil-[1,4,5]-oxadiazepam (100%) e 2,0 g de água é preparada a 95 até 100°C. 12,9 g de hidróxido de potássio (50%) são introduzidos em uma quantidade medida ao longo do curso de uma hora e a mistura é então agitada durante duas horas.

Para completar a reação, 0,27 g de cloreto de tetrametilamônio é adicionado, mais 8,0 g de hidróxido de potássio (95%) são adicionados em uma quantidade medida e então a agitação é realizada a 95 até 110°C du- rante cinco horas. 7.0 g de clorobenzeno e 10,0 g de água são então adicio- nados à mistura de reação a 90°C e as fases são separadas a 70°C.

Fase aquosa: 32,5 g possuindo um conteúdo de [1,4,5]-oxadia- zepam de 2,82%, que corresponde a um rendimento de 18,0% em teoria.

Fase de clorobenzeno: 13,0 g possuindo um conteúdo de [1,4,5]- oxadiazepam de 10,45%, que corresponde a um rendimento de 26,6% em teoria.

Exemplo 9: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam Uma mistura de 15,53 g de 4,5-dibenzoil-[1,4,5]-oxadiazepam (100%) e 168,0 g de água é preparada a 95 até 100°C, 2,0 g de hidróxido de potássio (95%) são adicionados em uma quantidade medida e então a agita- ção é realizada durante uma hora. Para completar a reação, 0,27 g de clore- to de tetrametilamônio é adicionado, um adicional de 18,34 g de hidróxido de potássio (95%) é adicionado em uma quantidade medida ao longo do curso de várias horas e então a agitação é realizada a 95 até 110°C durante mais cinco horas. A mistura de reação é então resfriada à temperatura ambiente, filtrada e subsequentemente lavada com 200,0 g de água.

Filtrado do produto: 276,8 g possuindo um conteúdo de [1,4,5]- oxadiazepam de 0,62%, que corresponde a um rendimento de 33,6% em teoria.

Exemplo 10: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam Uma mistura de 11,6 g de 6,7,9,10-tetrahidro-8-oxa-5a,10a- diazaciclohepta [b] naftaleno-5,11-diona (100%) e 23,0 g de água é prepara- da a 95 até 100°C e 6,78 g de hidróxido de potássio (95%) são adicionados em uma quantidade medida ao longo do curso de várias horas. Para comple- tar a reação, 0,27 g de cloreto de tetrametilamônio é adicionado, mais 13,56 g de hidróxido de potássio (95%) são adicionados em uma quantidade medi- da ao longo do curso de várias horas e então a agitação é realizada a 95 até 110°C durante mais cinco horas. Para que a mistura de reação permaneça com capacidade de agitação, conjuntamente mais 25 g de água são adicio- nados.

Para o processamento, 28,0 g de clorobenzeno e 45 g de água são adicionados a 95°C. A emulsão formada é resfriada e é analisada sem ser separada.

Emulsão de clorobenzeno/água: 152,8 g possuindo um conteúdo de [1,4,5]-oxadiazepam de 1,95%, que corresponde a um rendimento de 58,4% em teoria.

Exemplo 11: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam Uma mistura de 210,9 g de 4,5-diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam u- medecida com pentanol (186,2 g - 100%) e 42,9 g de água é aquecida a Ti=100-105°C. Sob vácuo, toda a água e o 1-pentanol são extraídos por des- tilação. À mesma temperatura, 184,0 g de solução de hidróxido de sódio (50%) são adicionados no curso de 1 hora. Durante a adição de hidróxido de sódio, em paralelo 36,8 g de água são adicionados a fim de manter a mistura de reação em solução. Após um tempo de agitação subsequente de uma hora, a mistura de reação é resfriada a Ti=90-95°C, 410 g de clorobenzeno são adicionados e as fases são separadas a Ti=90°C.

Fase aquosa: 420,0 g possuindo um conteúdo de [1,4,5]-oxadia- zepam de 5,38%, que corresponde a um rendimento de 22,1% em teoria.

Fase de clorobenzeno: 484,0 g possuindo um conteúdo de [1.4.5] -oxadiazepam de 10,91%, que corresponde a um rendimento de 51,7% em teoria.

Exemplo 12: Preparação de [1,4,5]-oxadiazepam Uma mistura de 210,9 g de 4,5-diacetil-[1,4,5]-oxadiazepam u- medecida com pentanol (186,2 g - 100%) e 42,9 g de água é aquecida a Ti=100-105°C. Sob vácuo, toda a água e o 1-pentanol são extraídos por des- tilação. À mesma temperatura, 550 g de solução de hidróxido de lítio (10%) são adicionados no curso de uma hora.

Após um tempo de agitação subsequente de nove horas, a mis- tura de reação é resfriada a Ti=90-95°C, 410 g de clorobenzeno são adicio- nados e as fases são separadas a Ti=90°C.

Fase aquosa: 708,4 g possuindo um conteúdo de [1,4,5]-oxadia- zepam de 1,18%, que corresponde a um rendimento de 8,2% em teoria.

Fase de clorobenzeno: 424,0 g possuindo um conteúdo de [1.4.5] -oxadiazepam de 12,34%, que corresponde a um rendimento de 51,2% em teoria.

Claims (3)

1. Processo para a preparação de [1,4,5]-oxadiazeparn, caracte- rizado pelo fato de que compreende a reação de uma 4,5-diacil-[1,4,5]- oxadlazepam com uma base em um solvente polar e à temperatura elevada; em que o 4,5-diacil-[1,4,5]-oxadiazepam é de fórmula (I): em que Ri e R2 são cada um independentemente do outro hi- drogênio, Ci-Csalquila, Ci-C>,haloalquila, CrC^alquenila, CrCjalquinila, feni- la, alquilfenila, halofenila, alcoxifenila, benzila, Ci-Csalcóxi-Ci-Csalquil ou C3- Cscicloalquila; ou R, e R2 juntos são Ci-C4alquileno, 1,2-fenileno ou 1,8-naftileno; R3 e R4 são hidrogênio; em que a “alquilfenila" significa um radical fenila mono ou polis- substituida por aíquila, a qual cada uma possui de 1 a 4 átomos de carbono; em que a 'halofenila'’ significa um radicai fenila mono ou polis- substituída por halogênio; em que a “alcoxifenila" significa um radical fenila mono ou polis- substituída por alcóxi, a qual cada uma possui de 1 a 4 átomos de carbono; e em que a "temperatura elevada” significa uma faixa de tempe- ratura de 50 a 150°C.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é um hidróxido de metal alcalino.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1. caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de um sal que é solúvel na mistura de reação.