BRPI0208034B1

BRPI0208034B1 - Polímero de hidrogel poroso sensível ao ph, e, método para a preparação do mesmo

Info

Publication number: BRPI0208034B1
Application number: BRPI0208034-6A
Authority: BR
Inventors: M. Cruise Gregory; J. Constant Michael
Original assignee: Microvention, Inc.
Priority date: 2001-03-13
Filing date: 2002-02-28
Publication date: 2018-02-06
Also published as: CA2439925A1; CN1617694A; BRPI0208034B8; US20130274362A1; US20120302654A1; US20020176880A1; ES2408014T3; AU2009213041A1; AU2007216682B2; EP2308431B1; AU2002306605B2; BR0208034A; JP4416151B2; JP2010022847A; US8734834B2; US6878384B2; CN1306916C; EP2363104A1; CA2439925C; EP1372553A1

Abstract

"métodos para o tratamento de uma doença, deformação ou distúrbio de um paciente humano ou veterinário, e para a preparação de um polímero de hidrogel ambientalmente sensível, e, hidrogel". hidrogéis que se expandem volumetricamente em resposta a uma mudança em seu ambiente (por exemplo, uma mudança no ph ou temperatura) e seus métodos de fabricação e uso. geralmente, os hidrogéis são preparados pela formação de uma mistura de reação líquida que contém a) monômero(s) e/ou polímero(s), pelo menos parte(s) dos quais são sensíveis a mudanças ambientais (por exemplo, mudanças no ph ou temperatura ambiente), b) um reticulador e c) um iniciador da polimerização. se desejável, um porosigênio pode ser incorporado na mistura de reação líquida para criar poros. após o hidrogel ser formado, o porosigênio é removido para criar poros no hidrogel. o hidrogel pode também ser tratado para fazer com que ele assuma um volume não expandido em que permanece até que uma mudança em seu ambiente faça com que ele se expanda. estes hidrogéis podem ser preparados em muitas formas incluindo grânulos, filamentos e partículas. usos biomédicos destes hidrogéis incluem aplicações em que o hidrogel é implantado no corpo de um paciente e uma condição ambiental no sítio de implantação faz com que o hidrogel se expanda in situ.

Description

(54) Título: POLÍMERO DE HIDROGEL POROSO SENSÍVEL AO PH, E, MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO (51) Int.CI.: A61K 49/04 (30) Prioridade Unionista: 13/03/2001 US 09/804935 (73) Titular(es): MICROVENTION, INC.

(72) Inventor(es): GREGORY M. CRUISE; MICHAEL J. CONSTANT “POLÍMERO DE HIDROGEL POROSO SENSÍVEL AO PH, E, MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO”

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito de uma forma geral a certas composições de hidrogel, métodos de fabricação de tais composições de hidrogel e métodos de uso de tais composições de hidrogel. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a hidrogéis que apresentam taxas controladas de expansão em resposta a mudanças em seu ambiente, os métodos pelos quais tais hidrogéis podem ser preparados e métodos de uso de tais hidrogéis em aplicações biomédicas (por exemplo, o tratamento de aneurismas, fístulas, malformação arteriovenosa, e para embolização ou oclusão dos vasos sangüíneos ou outras estruturas anatômicas luminais).

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

De uma forma geral, o termo “hidrogel” se refere geralmente a um material polimérico que é capaz de intumescer em água. A intumescência de um hidrogel em água resulta da difusão de água através do polímero vítreo que causa o livramento das cadeias poliméricas e subseqüente intumescência da rede polimérica. Tipicamente, os hidrogéis da técnica anterior têm sido preparados pela reticulação de monômeros e/ou polímeros por radiação, calor, redução-oxidação, ou ataque nucleofílico. Exemplos da reticulação de monômero etilenicamente insaturados incluem a preparação de lentes de contato de metacrilato de 2-hidroxietila e a preparação de artigos absorventes de ácido acrílico. Exemplos de reticulação de polímeros incluem curativos de feridas mediante a reticulação de soluções aquosas de polímeros hidrófilos usando radiação ionizante e selantes cirúrgicos mediante a reticulação de soluções aquosas de polímeros hidrófilos modificados com porções etilenicamente insaturadas.

Em ou nas imediações de 1968, Krauch e Sanner descreveram um método de polimerizar monômeros ao redor de uma matriz cristalina e subsequentemente remover a matriz cristalina para produzir uma rede polimérica porosa interligada. Desde aquele tempo, os hidrogéis porosos têm sido preparados usando sal, sacarose e cristais de gelo como o porosigênio. Estes hidrogéis porosos da técnica anterior foram usados como membranas para a cromatografia por afinidade e como substratos planejados de tecido em que os tecidos são destinados a se encravar dentro da rede de hidrogel porosa. Exemplos destes hidrogéis porosos são encontrados nas Patentes U.S.

números 6.005.161 (Brekke, et al.) intitulado Method And Device For Reconstruction of AAieular Cartilage, 5.863.551 (Woerly) intitulado Implantable Polymer Hydrogel For Therapeutic Use, e 5.750.585 (Park et al.) intitulado Super Absorbent Hydrogel Foams.

A técnica anterior também incluiu certos hidrogéis que sofrem uma mudança de volume em resposta a estímulos externos tais como mudanças na composição de solvente, pH, campo elétrico, força iônica e temperatura. A resposta de hidrogel aos vários estímulos é devida à seleção criteriosa das unidades monoméricas. Por exemplo, se a sensibilidade de temperatura for desejada, a acrilamida de N-isopropila é ffeqüentemente usada. Se a sensibilidade ao pH for desejada, um monômero com um grupo de amina ou um ácido carboxílico é ffeqüentemente usado. Os hidrogéis responsivos a estímulos têm sido principalmente usados como veículos de liberação de medicamentos controlados. Exemplos destes hidrogéis responsivos a estímulos são observados nas Patentes U.S. números 6.103.865 (Bae, et al.) intitulado pH-Sensitive Polymer Containing Sulfonamide And Its Synthesis Method, 5.226.902 (Bae et al.) intitulado Pulsatile Drug Delivery Device Using Stimuli Sensitive Hydrogel e 5.415.864 (Kopeck, et al.) intitulado Colonic-Targeted Oral Drug-Dosage Forms Based On Crosslinked Hydrogels Containing Azobonds And Exhibiting pH-Dependent Swelling.

Apesar destes avanços nas capacidades do material de hidrogel, um material de hidrogel que permita o encravamento celular e possua taxa controlada de expansão otimizada para a liberação através de um microcateter ou cateter sem a necessidade de um solvente não aquoso ou um revestimento não foi desenvolvido. Conseqüentemente, permanece uma necessidade na técnica para o desenvolvimento de um tal hidrogel utilizável em várias aplicações, incluindo, mas não limitados a elas, aplicações de implantes médicos em que o hidrogel é usado como ou em conjunto com aneurismas, fístulas, malformações arteriovenosas e oclusões de vasos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece hidrogéis que sofrem expansão volumétrica controlada em resposta a mudanças em seu ambiente, tais como mudanças no pH ou temperatura (isto é, eles são “estímulo-expansíveis”). Em uma modalidade, os hidrogéis são suficientemente porosos para permitir o encravamento celular. Os hidrogéis da presente invenção são preparados pela formação de uma mistura de reação líquida que contém a) monômero(s) e/ou polímero(s), pelo menos parte(s) do(s) qual(is) é/são sensível(is) às mudanças ambientais (por exemplo, mudanças no pH ou temperatura), b) um reticulador e c) um iniciador da polimerização. Se desejável, um porosigênio, (por exemplo, cloreto de sódio, cristais de gelo e sacarose) pode ser incorporado na mistura de reação líquida. A porosidade é formada pela subseqüente remoção do porosigênio do hidrogel sólido resultante (por exemplo, mediante lavagem repetida). Tipicamente, um solvente também será usado para dissolver o(s) monômero(s) e/ou polímeros. No entanto, nos casos onde somente os monômeros líquidos são usados, pode não ser necessário a inclusão de um solvente. Geralmente, a taxa controlada de expansão da presente invenção é concedida através da incorporação de monômeros etilenicamente insaturados com grupos funcionais ionizáveis (por exemplo, aminas, ácidos carboxílicos). Por exemplo, se o ácido acrílico for incorporado na rede reticulada, o hidrogel *

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·· · é incubado em uma solução de pH baixo para protonar os ácidos carboxílicos. Após o excesso da solução de pH baixo ter sido enxaguado para fora e o hidrogel secado, o hidrogel pode ser introduzido através de um microcateter enchido com salina com pH fisiológico ou sangue. O hidrogel não pode . 5 expandir até que os grupos de ácido carboxílico se desprotonem. De modo inverso, se um monômero contendo amina for incorporado na rede reticulada, o hidrogel é incubado em uma solução de pH elevado para desprotonar aminas. Após o excesso de solução de pH elevado ter sido enxaguado para fora e o hidrogel secado, o hidrogel pode ser introduzido através de um φ 10 microcateter enchido com salina em pH fisiológico ou sangue. O hidrogel não pode ser expandido até que os grupos amina se protonem.

Opcionalmente, um material de hidrogel expansível por estímulo da presente invenção pode ser convertido em radiopaco para a visualização sob a formação de imagem radiográfica. A incorporação de partículas radiopacas (por exemplo, tântalo, ouro, platina, etc.) dentro da mistura de reação líquida deve conceder radiopacidade ao hidrogel total. Altemativamente, um monômero radiopaco pode ser incorporado na mistura de reação líquida para conceder radiopacidade ao hidrogel total.

De acordo com esta invenção, são fornecidos métodos para o ^20 tratamento de várias doenças, condições, malformações ou distúrbios de pacientes humanos ou veterinários mediante a implantação (por exemplo, injeção, instilação, implantação cirúrgica ou de outra maneira, introdução através de uma cânula, cateter, microcateter, agulha ou outra dispositivo de introdução ou colocação de outra maneira) de um material de hidrogel expansível por estímulo da presente invenção que ocupa um primeiro volume em um sítio de implantação dentro do corpo por meio do qual as condições (por exemplo, pH, temperatura) no sítio de implantação fazem com que o hidrogel se expanda em um segundo volume maior do que o primeiro volume. Especificamente, os hidrogéis da presente invenção podem ser implantados

* * subcutaneamente, em uma ferida, em um tumor ou vasos sangüíneos que suprem sangue ao tumor, em um órgão, em um vaso sangüíneo anômalo ou estrutura vascular, em um espaço localizado entre ou juntamente com os tecidos ou estruturas anatômicas ou dentro de uma bolsa ou espaço . 5 cirurgicamente criado. Desta maneira, os hidrogéis que possuem taxas controláveis de expansão da presente invenção são utilizáveis para o tratamento de aneurismas, fístulas, malformações arteriovenosas, oclusões de vaso, e outras aplicações médicas.

Outros aspectos desta invenção virão a ser evidentes por >10 aqueles de habilidade na técnica após leitura da descrição detalhada das modalidades exemplares apresentadas mais abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é um diagrama de fluxo que apresenta o método geral pelo qual os hidrogéis ambientalmente expansíveis responsivos da 15 presente invenção são preparados.

A Figura 2 é um diagrama de fluxo que mostra um método específico pelo qual os grânulos de hidrogel expansível responsivo por pH da presente invenção pode ser preparado.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A descrição detalhada que segue e exemplos são fornecidos para o propósito limitado de ilustração das modalidades exemplares da invenção e não para o propósito de exaustivamente descrever todas as modalidades possíveis da invenção.

A. Método Preferido para a Preparação de Hidrogéis 25 Expansíveis Responsivos por pH a partir de Soluções Monoméricas.

O que segue é uma descrição de um método para a preparação de hidrogéis expansíveis responsivos por pH de acordo com a presente invenção.

Seleção e Adição dos Monômeros

Nesta modalidade, a solução monomérica é compreendida de monômeros etilenicamente insaturados, reticulador etilenicamente insaturado, o porosigênio, e o solvente. Pelo menos uma parte, preferivelmente de 10 % a 50 % dos monômeros, preferivelmente de 10 % a 30 % dos monômeros, dos monômeros selecionados deve ser sensível ao pH. O monômero sensível ao pH preferido é o ácido acrílico. O ácido metacrílico e derivados de ambos os ácidos também concederão sensibilidade ao pH. Visto que as propriedades mecânicas de hidrogéis preparados exclusivamente com estes ácidos são fracos, um monômero para fornecer propriedades mecânicas adicionais deve ser selecionado. Um monômero preferível para a concessão de propriedades mecânicas é acrilamida, que pode ser usada em combinação com um ou mais dos monômeros sensíveis ao pH acima mencionados para transmitir força compressiva adicional ou outras propriedades mecânicas. As concentrações preferidas dos monômeros no solvente variam de 20 % p/p a 30 % p/p.

Seleção e Adição do(s) Reticulador (es):

O reticulador pode ser qualquer composto multifuncional etilenicamente insaturado. Ν,Ν’-metilenobisacrilamida é o reticulador preferido. Se a biodegradação do material de hidrogel for desejado, um reticulador biodegradável deve ser selecionado. As concentrações preferidas do reticulador no solvente são menores do que 1 % p/p, mais preferivelmente menores do que 0,1 % p/p.

Seleção e Adição do(s) Porosigênio(s):

A porosidade do material de hidrogel é concedida devido a uma suspensão supersaturada de um porosigênio na solução monomérica. Um porosigênio que não é solúvel na solução monomérica, mas é solúvel na solução de lavagem pode também ser usado. O cloreto de sódio é o porosigênio preferido, mas cloreto de potássio, gelo, sacarose, e bicarbonato de sódio pode também ser usado. É preferível controlar o tamanho da partícula do porosigênio para menos do que 25 microns, mais preferivelmente «

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menos do que 10 mícrons. Os tamanhos pequenos de partícula auxiliam a suspensão do porosigênio no solvente. As concentrações preferidas do porosigênio variam de 5 % p/p a 50 % p/p, mais preferivelmente de 10 % p/p a 20 % p/p, na solução monomérica. Altemativamente, o porosigênio pode ser omitido e um hidrogel não poroso pode ser fabricado.

Seleção e Adição de Solvente (se requerido):

O solvente, se necessário, é selecionado com base nas solubilidades dos monômeros, reticulador e porosigênio. Se um monômero líquido (por exemplo, metacrilato de 2-hidroxietila) for usado, um solvente não é necessário. Um solvente preferido é a água, no entanto álcool etílico pode também ser usado. As concentrações preferidas do solvente variam de 20 % p/p à 80 % p/p, mais preferivelmente de 50 % p/p à 80 % p/p;

A densidade de reticulação substancialmente afeta as propriedades mecânicas destes materiais de hidrogel. A densidade de reticulação (e portanto as propriedades mecânicas) pode melhor ser manipulada através de mudanças na concentração monomérica, concentração do reticulador e concentração de solvente.

Seleção e Adição de Iniciador(es) para Causar a Reticulação da Solução

Monomérica

A reticulação do monômero pode ser obtida através de redução-oxidação, radiação e calor. A reticulação por radiação da solução monomérica pode ser obtida com luz ultravioleta e luz visível com iniciadores adequados ou radiação ionizante (por exemplo, feixe de elétrons ou raio gama) sem iniciadores. Um tipo preferido de iniciador da reticulação é aquele que atua através da redução-oxidação. Exemplos específicos de tais iniciadores de redução/oxidação que podem ser usados nesta modalidade da invenção são persulfato de amônio e Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina. Lavagem para Remover Porosigênio(s) e qualquer Monômero em Excesso:

Logo que a polimerização esteja completa, o hidrogel é lavado

com água, álcool ou outra(s) solução(ões) de lavagem adequada(s) para remover o(s) porosigênio(s), qualquer monômero residual não reagido e qualquer oligômero não incorporado. Preferivelmente isto é executado por inicialmente lavar o hidrogel em água destilada.

Tratamento do Hidrogel para o Seu Controle da Taxa de Expansão

Como debatido acima, o controle da taxa de expansão do hidrogel é obtido através da protonação/desprotonação de grupos funcionais ionizáveis presentes na rede de hidrogel. Assim que o hidrogel foi preparado e o excesso de monômero e porosigênio foi levado pela água, as etapas para controlar a taxa de expansão podem ser efetuadas.

Nas m°dJidades onde os monômeros sensíveis ao pH com grupos de ácido carboxílico foram incorporados na rede de hidrogel, o hidrogel é incubado em uma solução de pH baixo. Os prótons livres na solução protonam os grupos de ácido carboxílico na rede de hidrogel. A duração e temperatura da incubação e o pH da solução influenciam o resultado de controle na taxa de expansão. Geralmente, a duração e temperatura da incubação são diretamente proporcionais ao resultado de controle de expansão, enquanto o pH da solução é inversamente proporcional. Foi determinado pelo peticionário que o conteúdo de água da solução de tratamento também afeta o controle da expansão. Sob esse aspecto, o hidrogel é capaz de se expandir mais na solução de tratamento e presume-se que um número aumentado de grupos de ácido carboxílico é disponível para a protonação. Uma otimização de conteúdo de água e pH é requerido para o controle máximo da taxa de expansão. Após a incubação ser concluída, o excesso de solução de tratamento é lavado pela água e o material de hidrogel é secado. Temos observado que o hidrogel tratado com a solução de pH baixo se seca efetivamente em uma dimensão menor do que o hidrogel não tratado. Este é um efeito desejado visto que a liberação destes materiais de hidrogel através de um microcateter é desejada.

Se os monômeros sensíveis ao pH com grupos amina forem incorporados na rede de hidrogel, o hidrogel é incubado em uma solução de pH elevado. A desprotonaçao ocorre nos grupos amina da rede de hidrogel em pH elevado. A duração e temperatura da incubação, e o pH da solução, influenciam o resultado de controle na taxa de expansão. Geralmente, a duração, temperatura e pH da solução da incubação são diretamente proporcionais ao resultado de controle da expansão. Logo que a incubação é concluída, a solução de tratamento em excesso é levada pela água e o material de hidrogel é secado.

Exemplo 1 (Método para a Preparação de Grânulos de Hidrogel Expansível Responsivo ao pH)

Os materiais de hidrogel desta invenção podem ser produzidos e usados em várias formas e configurações, tais como lâminas, chumaços, pelotas, grânulos, filamentos, etc. A Figura 2 mostra um exemplo específico de um procedimento atualmente preferido que pode ser usado para produzir um hidrogel expansível responsivo ao pH desta invenção na forma de grânulos sólidos. Neste procedimento, a mistura de reação inicial contendo o(s) monômero(s) etilenicamente insaturado(s), reticulador(es) etilenicamente insaturado(s), porosigênio(s) e qualquer solvente é misturada em um recipiente adequado. O(s) iniciador(es) é/são depois adicionado(s) à mistura e a mistura de reação, enquanto ainda na forma líquida, é ainda misturada e puxada para dentro de uma seringa ou outro dispositivo injetor adequado. Um tubo (por exemplo, um tubo de polietileno tendo um diâmetro interno de

0,015 a 0,100 polegada (0,0381 a 0,254 cm) e preferivelmente tubulação de

0,025 polegada (0,0635 cm) (id) para a formação de grânulos pequenos utilizáveis em aplicações vasculares cerebrais ou outras) é ligado à seringa ou dispositivo injetor e a mistura de reação é injetada dentro do tubo onde se polimeriza. Depois que o hidrogel é completamente polimerizado dentro do

tubo, o tubo com o hidrogel contido nele é então cortado em pedaços individuais de comprimento desejado (por exemplo, segmentos de 2 polegadas (5,1 cm)). Os pedaços de hidrogel são depois removidos do lúmen de cada segmento do tubo e são colocados em uma série de banhos de enxaguadura para remover o(s) porosigênio(s) e qualquer monômero residual. Estes banhos de enxaguadura podem ser como se segue:

Banho de Enxágüe 1.........água destilada em 55 °C por 10 a 12 horas

Banho de Enxágüe 2.........água destilada em 55 °C por pelo menos 2 horas

Banho de Enxágüe 3.........água destilada em 55 °C por pelo menos 2 horas

Durante a exposição à água nestes banhos, os segmentos de hidrogel podem intumescer. Para parar a intumescência destes grânulos de hidrogel, eles são colocados em uma solução de interrupção da intumescência que desloca pelo menos um pouco da água do hidrogel. Esta solução de interrupção da intumescência pode ser álcool, uma solução de álcool/água que contenha álcool suficiente para controlar a intumescência, acetona, ou outro agente de desidratação não aquoso adequado. No exemplo particular mostrado na Figura 2, os segmentos de hidrogel anteriormente enxaguados são colocados em banho de interrupção da intumescência como se segue:

Banho de Interrupção da Intumescência... 70 % de água e 30 % de etanol em 55 °C por pelo menos 2 horas

Após a remoção da solução de interrupção da intumescência, os segmentos cilíndricos de hidrogel podem ser cortados em partes menores (por exemplo, partes de 0,100 polegada (0,254 cm) de comprimento). Estas partes individuais podem então ser presas com espeto em um rolo de platina e/ou arame de platina ao longo do eixo longitudinal das seções cilíndricas de hidrogel. Após a firmação com espeto, as seções são secadas em 55 °C sob vácuo por pelo menos 2 horas. As partes de hidrogel são então submetidas a um tratamento de acidificação, preferivelmente mediante a sua imersão em uma solução de acidificação tal como 50 % de ácido clorídrico: 50 % de água •

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em 37 °C por aproximadamente 70 horas. O excesso da solução de acidificação é depois extraído por lavagem. Isto pode ser executado mediante a colocação das seções de hidrogel em uma série de banhos como se segue: Banho de Tratamento de Acidificação 1... 70 % de álcool isopropílico e % de água por cerca de 5 minutos

Banho de Tratamento de Acidificação 2... Álcool isopropílico puro por cerca de 15 minutos

Banho de Tratamento de Acidificação 3... Álcool isopropílico puro por cerca de 15 minutos

Banho de Tratamento de Acidificação 4... Álcool isopropílico puro por cerca de 15 minutos

Após a conclusão do tratamento de acidificação (por exemplo, após a remoção do Banho de Tratamento de Acidificação 4) os segmentos de hidrogel (isto é, “grânulos”) são secados em um forno a vácuo em aproximadamente 60 °C por cerca de 1 a 2 horas. Isto completa a preparação dos grânulos. Estes grânulos se expandirão substancialmente quando eles entrarem em contato com um líquido (por exemplo, sangue) em pH fisiológico (isto é, um pH de aproximadamente 7,4).

Os seguintes Exemplos de 2 a 4 são direcionados a algumas das muitas aplicações biomédicas dos hidrogéis porosos tendo taxas controladas de expansão, como aqui descrito. Embora estes exemplos sejam limitados a algumas aplicações biomédicas em que os hidrogéis são implantados dentro do corpo de um paciente humano ou veterinário, será observado que os materiais de hidrogel da presente invenção podem ser usados para muitas outras aplicações médicas e não médicas além dos exemplos específicos apresentados mais abaixo.

Exemplo 2 (Embolização de Aneurismas)

• · ·

Para a embolização de aneurismas, 1,52 g (0,021 mol) de acrilamida, 0,87 g (0,009 mol) de acrilato de sódio, 0,005 g (0,00003 mol) de N,N-metilenobisacrilamida, 7,95 g de água, e 4,5 g de cloreto de sódio (tamanho de partícula < 10 mícrons) são adicionados a uma jarra âmbar. Os iniciadores, 53 microlitros de Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina e 65 microlitros de persulfato de amônio a 20 % p/p em água, são adicionados e a solução é aspirada para dentro de uma seringa de 3 cc. A solução é depois injetada na tubulação 0,025” ID e deixada polimerizar por 2 horas. A tubulação é cortada em seções de 2 polegadas (5,1 cm) e secada em um forno a vácuo. O hidrogel seco é removido da tubulação usando um mandril. O hidrogel polimerizado é lavado 3 vezes em água destilada por 10 a 12 horas, pelo menos 2 horas e pelo menos 2 horas, respectivamente, para remover o porosigênio, qualquer monômero não reagido e qualquer monômero não incorporado. O hidrogel é cortado em seções (“grânulos”) de aproximadamente 0,100 polegada (0,254 cm) de comprimento e firmado com espetos com uma montagem de rolo/arame de platina. Estes grânulos são depois desidratados em álcool e secados sob vácuo em aproximadamente 55 °C por cerca de 2 horas.

Os grânulos secados são depois colocados em 50 % de ácido clorídrico/50 % de água e incubados por cerca de 70 horas em 37 °C. Após a incubação, o excesso de solução de ácido clorídrico é extraído por lavagem dos grânulos com enxágües consecutivos de a) 70 % de álcool isopropílico:30 % de água por cerca de 5 minutos, b) 100 % de álcool isopropílico por cerca de 15 minutos, c) 100 % de isopropila por cerca de 15 minutos e d) 100 % de álcool isopropílico por cerca de 15 minutos. Os grânulos de hidrogel são depois secados sob vácuo em 55 °C por pelo menos 2 horas.

Os grânulos de hidrogel tratados e secados preparados usando este procedimento possuem diâmetros que são adequados para a liberação através de um microcateter de 0,014 polegada (0,43 cm) ou 0,018 polegada

• * • · * · • · (0,55 cm) (ID) que é enchido com salina ou sangue. O material pode ser injetado através do microcateter com fluxo (por exemplo, por misturar os grânulos ou partículas de hidrogel com um portador líquido e injetar ou infundir a mistura portador líquido/hidrogel através de uma cânula ou cateter ao sítio de implantação) com ou ligado a um sistema de liberação destacável (um arame ou corda ao qual o hidrogel é ligado, tal arame ou corda sendo

Λ avançada através do lúmen de um cateter e dentro do sítio de implantação desejado, pelo qual o hidrogel tipicamente permanecerá preso ao arame ou corda até que o operador faça com que venha a ser separado ou até que φ 10 alguma condição ambiental no sítio de implantação faça com que a ligação entre o arame/corda e o hidrogel se degrade, falhe ou de outra maneira se separe). Se um sistema de liberação destacável for utilizado, os grânulos de hidrogel podem tipicamente ser avançados para fora e retraídos para dentro do microcateter (repetidamente se necessário) contanto que o arame ou a corda permaneça ligada e por pelo menos 15 minutos antes que a intumescência substancial do hidrogel ocorra. Os grânulos de hidrogel se tomam completamente intumescidos (com diâmetros de cerca de 0,035 polegada (1,1 cm)) após aproximadamente uma hora em pH fisiológico (cerca de 7,4).

Exemplo 3 ^20 (Embolização de Malformações Arteriovenosas)

Para preparar material adequado para a embolização de malformações arteriovenosas, 1,52 g (0,021 mol) de acrilamida, 0,87 g (0,009 mol) de acrilato de sódio, 0,005 g (0,00003 mol) de N,Nmetilenobisacrilamida, 7,95 g de água, e 4,5 g de cloreto de sódio (tamanho de partícula <10 mícrons) são adicionados a uma jarra âmbar. Os iniciadores, 53 microlitros de Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina e 65 microlitros de persulfato de amônio a 20 % p/p em água, são adicionados e a solução é aspirada para dentro de uma seringa de 3 cc. A solução é deixada polimerizar dentro da seringa por 2 horas. A seringa é removida usando uma lâmina de

gilete e o hidrogel é secado no forno a vácuo.

O hidrogel seco é lavado três vezes em água destilada por 10 a 12 horas, 2 horas e 2 horas, respectivamente, para remover o porosigênio, qualquer monômero não reagido e qualquer oligômero não incorporado. O hidrogel é então desidratado em etanol e secado sob vácuo em cerca de 55 °C por aproximadamente 2 horas. O hidrogel seco é o macerado dentro das partículas de tamanho desejado, tipicamente 100 a 900 microns de diâmetro. As partículas secas são depois incubadas em uma solução de acidificação de 50 % de ácido clorídrico:50 % de água por aproximadamente 22 horas ao redor de 37 °C. Após a incubação, a solução de ácido clorídrico em excesso é extraída por lavagem dos grânulos com enxágües consecutivos de a) 70 % de álcool isopropílico:30 % de água por cerca de 5 minutos, b) 100 % de álcool isopropílico por cerca de 15 minutos, c) 100 % de isopropila por cerca de 15 minutos e d) 100 % de álcool isopropílico por cerca de 15 minutos. As partículas de hidrogel tratadas são depois secadas sob vácuo em cerca de 55 °C por aproximadamente 2 horas. As partículas de hidrogel tratadas e secadas preparadas por este procedimento possuem diâmetros que são adequados para as embolização de malformações arteriovenosas, e podem ser injetadas através de um microcateter padrão, com fluxo. Estas partículas de hidrogel se tomam completamente intumescidas após cerca de 15 minutos em pH fisiológico de cerca de 7,4.

Exemplo 4 (Oclusão de Vasos Sangüíneos ou Outras Estruturas Anatômicas Luminais)

Para preparar os tampões de oclusão dos vasos, 1,52 g (0,021 mol) de acrilamida, 0,87 g (0,009 mol) de acrilato de sódio, 0,005 g (0,00003 mol) de N,N-metilenobisacrilamida, 7,95 g de água, e 4,5 g de cloreto de sódio (tamanho de partícula < 10 microns) são adicionados a uma jarra âmbar. Os iniciadores, 53 microlitros de Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina e 65 microlitros de persulfato de amônio a 20 % p/p em água, são adicionados e a

solução é aspirada para dentro de uma seringa de 3 cc. A solução é depois injetada em vários tamanhos de tubulação e deixada polimerizar por 2 horas. Os vários tamanhos de tubulação são requeridos para produzir tamanhos diferentes de tampões de oclusão de vasos. Por exemplo, a polimerização em tubulação de 0,025” (0,8 cm) ID resulta em tampões de vasos com um diâmetro de cerca de 0,035” (1,1 cm). A polimerização em tubulação de 0,019” (0,6 cm) ID resulta em tampões de vasos com um diâmetro de cerca de 0,026”. A tubulação é cortada em seções de 2 polegadas (5,1 cm) e secada em um forno a vácuo. O hidrogel seco é removido da tubulação usando um mandril. O hidrogel polimerizado é lavado 3 vezes em água destilada por 10 a 12 horas, cerca de 2 horas e cerca de menos 2 horas, respectivamente, para remover o porosigênio, qualquer monômero não reagido e qualquer oligômero não incorporado. O hidrogel é então cortado em seções ou grânulos de aproximadamente 0,500 polegada (15,24 cm) de comprimento e firmado com espetos com uma montagem de rolo/arame de platina. Estes grânulos de hidrogel firmados com espetos são depois desidratados em etanol e secados sob vácuo em cerca de 55 °C por cerca de 2 horas. Os grânulos firmados com espetos e secados são depois colocados em uma solução de acidificação de 50 % de ácido clorídrico/50 % de água por cerca de 22 horas e incubados em aproximadamente 37 °C. Após a incubação, o excesso de solução de ácido clorídrico é extraído por enxágue dos grânulos com enxágües consecutivos de a) 70 % de álcool isopropílico:30 % de água por cerca de 5 minutos, b) 100 % de álcool isopropílico por cerca de 15 minutos, c) 100 % de isopropila por cerca de 15 minutos e d) 100 % de álcool isopropílico por cerca de 15 minutos. Após a conclusão destes enxágües de álcool, os grânulos de hidrogel tratados são depois secados sob vácuo em cerca de 55 °C por aproximadamente 2 horas.

Os grânulos de hidrogel tratados e secados preparados usando este procedimento possuem um diâmetro adequado para a liberação através de

• · • · · · • · · * · · • · · ··· · * * • · ♦ · ♦ · · * · · · • · · · • · ··· » um microcateter de 0,014 polegada (0,43 cm) ou 0,018 polegada (0,55 cm) (ID) enchido com salina ou sangue. O material pode ser injetado através do microcateter com fluxo ou liberados através do microcateter ligado a um sistema de liberação destacável. Se o sistema destacável for utilizado, o material de hidrogel é reposicionável dentro e fora do microcateter por cerca de 5 minutos antes que a intumescência significativa ocorra. O material é completamente intumescido ao redor de 15 minutos.

Será observado que em qualquer modalidade da invenção, o hidrogel pode ainda incluir ou incorporar um medicamento (por exemplo, medicamento, produto biológico, gene, preparação de terapia genética, agente de diagnóstico, material de contraste de formação de imagens, fator de crescimento, outro fator biológico, peptídeo ou outro bioativo, substância terapêutica ou de diagnóstico) para produzir um efeito desejado de medicamento (um efeito fisiológico terapêutico, de diagnóstico, farmacolôgico ou outro) no sítio de implantação ou próximo a ele. Exemplos de alguns dos tipos de medicamentos que podem ser incorporados nos hidrogéis desta invenção são descritos nas Patentes U.S. números 5.891.192 (Murayama, et al.), 5.958.428 (Bhatnagar) e 6.187.024 (Block et al.) e na Publicação Internacional PCT WO 01/03607 (Slaikeu et al.), as totalidades de cada um de tais documentos sendo aqui expressamente incorporadas por referência.

A invenção foi aqui descrita com referência a certos exemplos e modalidades somente. Nenhum esforço foi feito para exaustivamente descrever todos os exemplos e modalidades possíveis da invenção. Certamente, aqueles de habilidade na técnica observarão que várias adições, anulações, modificações e outras mudanças podem ser feitas aos exemplos e modalidades acima descritas, sem divergir do espírito e escopo planejados da invenção como relatado nas reivindicações que seguem. É pretendido que todas tais adições, anulações, modificações e outras mudanças estejam incluídas dentro do escopo das reivindicações que se seguem.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Polímero de hidrogel poroso sensível ao pH para uso no tratamento de uma doença, deformação ou distúrbio em um paciente humano ou veterinário mediante a implantação do referido polímero de hidrogel em

5 um sítio de implantação dentro do corpo do paciente, caracterizado pelo fato de que o hidrogel ocupa um primeiro volume antes da implantação no local de implantação e expande para um segundo volume, maior que o primeiro volume, em resposta ao pH do sítio de implantação, e o hidrogel é formado pela reticulação de um monômero

10 etilenicamente insaturado que possui um grupo funcional ionizável com um reticulador etilenicamente insaturado.
2. Polímero de hidrogel poroso sensível ao pH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel é tornado radiopaco pela incorporação de partículas radiopacas.

15
3. Polímero de hidrogel poroso sensível ao pH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel é tornado radiopaco pela incorporação de monômeros radiopacos.
4. Polímero de hidrogel poroso sensível ao pH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel se expande para o

20 seu segundo volume quando o pH de seu ambiente for um pH fisiológico de cerca de 7,4.
5. Polímero de hidrogel poroso sensível ao pH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel está na forma de grânulos quando liberado no sítio de implantação.

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6. Polímero de hidrogel poroso sensível ao pH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel está na forma de um filamento ou tubo alongado quando liberado no sítio de implantação.
7. Polímero de hidrogel poroso sensível ao pH de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel está na forma de

Petição 870170062882, de 28/08/2017, pág. 8/11 partículas quando liberado no sítio de implantação.
8. Polímero de hidrogel poroso sensível ao pH, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hidrogel se expande mais rapidamente na medida em que o pH de seu ambiente aumenta.

5
9. Método para a preparação de um polímero de hidrogel poroso sensível ao pH, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:

(A) formar uma mistura de reação que contenha pelo menos i) um monômero e/ou pré-polímero sensível ao pH, ii) um reticulador, e iii) um
10 iniciador;

(B) deixar o monômero e/ou pré-polímero se tornarem reticulados pelo reticulador para formar um hidrogel que se expandirá quando imerso em um líquido aquoso;

(C) tratar o hidrogel para se tornar sensível ao pH, tal que o pH 15 no qual o hidrogel reside afete a taxa em que o hidrogel se expande;

em que os materiais combinados para formar o hidrogel compreendem um monômero etilenicamente insaturado que tem um grupo funcional ionizável, em que o hidrogel expande de seu primeiro volume até seu 20 segundo volume quando o pH de seu ambiente aumenta, em que a Etapa C compreende o tratamento do hidrogel com uma solução que possui um pH inferior àquele do ambiente em que o hidrogel será implantado, em que a Etapa C compreende a protonação de grupos químicos presentes no hidrogel, e em que a subsequente desprotonação 25 daqueles grupos químicos causará a expansão volumétrica do hidrogel; e em que a Etapa C compreende colocar o hidrogel em contato com uma solução ácida que causa a protonação dos grupos químicos.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o grupo funcional ionizável é um grupo de amina.

Petição 870170062882, de 28/08/2017, pág. 9/11
11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o grupo funcional ionizável é um grupo de ácido carboxílico.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o monômero é selecionado do grupo consistindo de: ácido

5 acrílico, derivados de ácido acrílico, ácido metacrílico, derivados de ácido metacrílico e possíveis combinações destes.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o reticulador compreende um reticulador etilenicamente insaturado.

10
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o reticulador compreende N,N’-metilenobisacrilamida.
15. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o reticulador é biodegradável, desse modo fazendo com que o hidrogel resultante seja biodegradável.

15
16. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a mistura de reação preparada na Etapa A ainda compreende um porosigênio, tal que o hidrogel formado na Etapa B tenha partículas de porosigênio dispersas nele e que o método ainda compreende a etapa de: remover o porosigênio do hidrogel para criar poros no hidrogel.

20
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a mistura de reação é preparada em um solvente, em que o porosigênio não é solúvel no solvente, mas é solúvel em uma solução de lavagem, a dita solução de lavagem é usada para remover o porosigênio do hidrogel.

25
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o porosigênio é selecionado do grupo consistindo de: cloreto de sódio, cloreto de potássio, gelo, sacarose, bicarbonato de sódio e possíveis combinações destes.
19. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado

Petição 870170062882, de 28/08/2017, pág. 10/11 pelo fato de que o iniciador é um iniciador de redução/oxidação.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o iniciador de redução/oxidação compreende N,N,N’,N’tetrametiletilenodiamina.
21. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a Etapa A compreende:

combinar acrilamida, acrilato de sódio, N,N’metilenobisacrilamida, cloreto de sódio e pelo menos um iniciador selecionado do grupo de:

N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina; persulfato de amônio; e, combinações destes.
22. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o monômero e/ou pré-polímero usado na Etapa A é radiopaco, assim resultando na preparação de um hidrogel radiopaco.
23. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a mistura de reação preparada na Etapa A ainda compreende um material radiopaco, desse modo resultando na preparação de um hidrogel radiopaco.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o material radiopaco é selecionado do grupo consistindo de: tântalo, ouro, platina, e possíveis combinações desses.

Petição 870170062882, de 28/08/2017, pág. 11/11

FIGURA 1

FIGURA 2