Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, weitere Systeme bereitzustellen,
in denen sich selektiv durch Einwirken bestimmter Substanzen in
bestimmten Konzentrationsbereichen eine Volumenänderung herbeiführen lässt.
Diese
Aufgabe konnte dadurch gelöst
werden, dass man Rezeptoren-modifizierte Elastomere mit externen
Effektoren in Kontakt bringt, wobei die Volumenänderung dadurch verursacht
wird, dass sich zwischen Effektoren und Rezeptoren des Elastomeren
selektive nicht-kovalente Bindungen oder auch kovalente Bindungen
ausbilden.
Ein
Gegenstand der Erfindung ist somit ein System umfassend mindestens
einen Effektor und mindestens ein Rezeptoren-modifiziertes Elastomer,
dadurch gekennzeichnet, dass beim Inkontaktbringen des mindestens
einen Effektors mit dem mindestens einen Rezeptoren-modifizierten
Elastomer durch Ausbildung einer selektiven nicht-kovalenten Bindung
oder kovalenten Bindung zwischen den Rezeptoren und dem mindestens
einen Effektor im Rezeptoren-modifizierten Elastomer eine Volumenänderung
hervorgerufen wird.
Die
Volumenänderung
kann reversibel wie auch nicht-reversibel sein.
Vorzugsweise
ist die Volumenänderung
reversibel.
Vorzugsweise
besteht bei Ausbildung der selektiven nicht-kovalenten Bindung oder
kovalenten Bindung die Volumenänderung
aus einer Volumenvergrößerung.
Wird diese Bindung durch Abgabe des Effektors in die Umgebung wieder
gelöst,
so tritt Volumenabnahme ein.
Das
System umfassend mindestens einen Effektor und ein Rezeptorenmodifiziertes
Elastomer zeichnet sich gegenüber
den beim Stand der Technik beschriebenen Systemen dadurch aus, dass
als Effektoren eine Vielzahl von Substanzen eingesetzt werden können, dass
dabei selektive Wechselwirkungen auftreten, und dass mehrere Effektoren
gleichzeitig und kooperativ wirken können. Ausschlaggebend für die Volumenänderung
im Sinne der Erfindung ist lediglich, dass zwischen Effektoren und
Rezeptoren des Elastomeren eine selektive nicht-kovalente Bindung
oder kovalente Bindung gebildet wird.
Von
der Erfindung ausgeschlossen werden demzufolge Systeme, bei denen
die Volumenänderung
im Wesentlichen nicht durch Ausbildung einer nicht-kovalenten Bindung
oder einer kovalenten Bindung zwischen Effektoren und Rezeptoren
hervorgerufen wird, sondern durch andere Mechanismen. Beispielsweise
kann eine Volumenänderung
durch Entknäueln
der im Elastomer enthaltenen Polymerketten hervorgerufen werden. Solche
Systeme enthalten beispielsweise Wasser, das in das Elastomere diffundiert.
Die dabei ausgelöste
Entknäuelung
von Polymerketten bewirkt ein Aufquellen des Elastomer. Der Mechanismus
ist in der WO 02/071994 beschrieben. Dies gilt in dazu analoger
Weise auch für
Systeme, in denen Polymerketten des Elastomer durch Eindiffundieren
organischer Lösungsmittel
unter Aufquellen des Elastomer entknäuelt werden.
Im
Sinne der Erfindung werden unter dem Begriff Elastomer alle Polymere
verstanden, die elastisch sind oder zumindest elastische Anteile
besitzen. Vorzugsweise sind dies vernetzte Polymere. Die Elastizität bzw. die
elastischen Anteile können
nach den üblichen
physikalischen Methoden charakterisiert werden, beispielsweise durch
Bestimmung des Speichermoduls.
Unter
Rezeptoren werden alle Verbindungen oder Derivate von Verbindungen
sowie Reste von Verbindungen verstanden, die sich in Elastomere
einbauen lassen, und die mit Effektoren eine Wechselwirkung unter
Ausbildung einer selektiven nicht-kovalenten oder kovalenten Bindung
eingehen können,
wobei dies eine Volumenänderung
der Elastomere zur Folge hat.
Unter
der Bezeichnung Effektoren werden alle Verbindungen verstanden,
die mit den Rezeptoren eine Wechselwirkung unter Ausbildung einer
selektiven nicht-kovalenten
oder kovalenten Bindung eingehen können, wobei dies zu einer Volumenänderung
der Elastomeren führt.
Prinzipiell
ist es möglich,
als Effektoren und Rezeptoren alle Verbindungen einzusetzen, die
in der Literatur mit dem Begriff Wirt-Gast-Moleküle oder supramolekulare Komplexe
gekennzeichnet werden und eine Wirt-Gast-Beziehung eingehen können.
Unter
dem Begriff kovalente Bindung wird verstanden, dass sich zwischen
Effektor und Rezeptor eine Elektronenpaarbindung bildet.
Unter
dem Begriff selektive nicht-kovalente Bindung sind dabei vorzugsweise
Bindungen oder Wechselwirkungen über
Ionenpaare, über
Wasserstoffbrückenbindungen, über Dipol-Dipol-Wechselwirkungen, über Charge-Transfer-Wechselwirkungen, über π-π- und C-H-π-Wechselwirkungen, über Kation-π- Wechselwirkungen, über van
der Waals-Wechselwirkungen und dispersive Wechselwirkungen, über hydropobe
(lipophile) Wechselwirkungen, über
Metall-Komplexbildung, vorzugsweise mit Übergangsmetallkationen, sowie
die Kombinationen dieser Wechselwirkungen zu verstehen.
Besonders
günstig
im Sinne einer selektiven nicht-kovalenten Bindung und der dadurch
ausgelösten Volumenänderung
ist es, wenn Effektoren und Rezeptoren komplementär in Wechselwirkung
treten können. Komplementär bedeutet
dabei, dass Effektoren und Rezeptoren so aufeinander abgestimmt
sind, dass sie eine besonders starke nicht-kovalente Bindung miteinander
eingehen können.
Je ausgeprägter
die Komplementarität
zwischen Effektoren und Rezeptoren ist, je besser sie also zueinander
passen, desto stärker
ist die nicht-kovalente Bindung bzw. desto mehr der oben genannten
Wechselwirkungen können
Effektoren und Rezeptoren miteinander eingehen. Dies äußert sich
in einer Stabilitätszunahme
des sich bildenden Systems aus Elastomer und Effektor. Dies führt im Allgemeinen
zu einer signifikanten Erhöhung
der Selektivität
und der Ansprechempfindlichkeit des Rezeptoren-modifizierten Elastomers.
Dabei
ist es auch möglich,
dass zu einem Effektor mehrere Rezeptoren und/oder zu mehreren Effektoren
ein Rezeptor komplementär
sein können.
Beispielsweise können
zu einer im Effektor enthaltenen Hydroxyl-Gruppe die Carboxyl-,
die Amin- und die Amid-Gruppe als Rezeptoren komplementär sein.
Der
Begriff komplementäre
Gruppen beinhaltet auch, dass derartige Gruppen durch Gruppen ersetzt werden
können,
die den komplementären
Gruppen strukturell ähnlich
oder mit diesen strukturell verwandt sind.
Im
Sinne der Erfindung ist das System aber vorzugsweise dadurch gekennzeichnet,
dass die Rezeptoren des Rezeptoren-modifizierten Elastomeren und
der mindestens eine Effektor zueinander komplementär sind.
Es
ist auch möglich,
dass bei Annäherung
des mindestens einen Effektors an die zu dem mindestens einen Effektor
komplementären
Rezeptoren des mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Elastomer
die zunächst
zwischen Effektor und Rezeptoren gebildete nicht-kovalente Bindung
in eine kovalente Bindung übergeht.
Vorzugsweise
erfolgt die Bildung besagter kovalenter Bindung in einer Geschwindigkeit,
die für
die vorgesehene Anwendung ausreichend schnell ist.
Insbesondere
bei schnellen Reaktionen kann auch eine kovalente Bindung gebildet
werden, ohne dass es vorher zur Ausbildung einer nicht-kovalenten
Bindung kommt.
Ein
Beispiel für
eine Bildung einer kovalenten Bindung ist die Reaktion von Borsäure und
Zuckern bzw. Kohlehydraten unter Bildung von Borsäureestern.
Demzufolge sind Systeme möglich,
die als Effektor Zucker- oder Kohlehydrat-Reste enthalten und als Rezeptoren-modifizierte
Elastomere solche mit Borsäure-Resten als Rezeptoren.
Weiterhin
ist es im Sinne der Erfindung möglich,
dass sich zwischen Effektoren und Rezeptoren sowohl selektive nicht-kovalente
Bindungen wie auch kovalente Bindungen ausbilden können. Beispielsweise
ist dies dann möglich,
wenn ein Gemisch unterschiedlicher Effektoren eingesetzt wird.
Die
gestellte Aufgabe wird auch dann gelöst, wenn zwischen dem mindestens
einen Effektor und den Rezeptoren nicht nur eine oder mehrere selektive
nichtkovalente Bindungen oder kovalente Bindungen gebildet werden,
sondern Rezeptoren auch protoniert oder deprotoniert werden. Dabei
kann der Effektor entweder auch als Protonierungs- oder auch als
Deprotonierungsmittel wirken. Es ist jedoch auch möglich, zusätzlich zum
Effektor ein Protonierungs- oder Deprotonierungsmittel zuzusetzen,
beispielsweise über
das im System verwendete Medium.
Im
Unterschied zu den Elastomeren des Standes der Technik, die bei
ein und demselben Elastomer entweder lediglich im Basischen oder
im Sauren eine Volumenvergrößerung zeigen,
weisen entsprechend ausgewählte
Rezeptorenmodifizierten Elastomere der Systeme der Erfindung bei
Verwendung ein und desselben Elastomer sowohl im Basischen wie auch
im Sauren eine Volumenänderung
auf, die aus einer Volumenvergrößerung besteht.
Im Allgemeinen ist diese Empfindlichkeit gegenüber pH-Änderungen hoch, mit nahezu symmetrischer
Volumenvergrößerung ober-
und unterhalb des physiologischen pH-Wertes.
Demzufolge
ist das System der Erfindung auch dadurch gekennzeichnet, dass die
Volumenänderung ein
und desselben Elastomer in einem sauren und in einem basischen Medium
jeweils aus einer Volumenvergrößerung besteht.
Beim
Inkontaktbringen der Rezeptoren-modifizierten Elastomeren mit den
Effektoren dringen letztere in das Polymergerüst der Elastomeren ein, wobei
durch Ausbildung selektiver nicht-kovalenter Bindungen oder kovalenter
Bindungen zwischen Rezeptoren und Effektoren die volumetrische Veränderung
des Elastomeren hervorgerufen wird, die vorzugsweise reversibel
ist.
Werden
die Effektoren durch Konzentrationsänderung und/oder durch Herauslösen und/oder
durch Kompetition mit einem weiteren Effektor aus dem Elastomeren
entfernt, tritt Reversion der Volumenänderung ein.
Wird
zwischen dem mindestens einen Effektor und Rezeptoren aus der zunächst gebildeten
selektiven nicht-kovalenten Bindung eine kovalente Bindung gebildet,
so ist diese vorzugsweise ebenfalls wieder lösbar, gegebenenfalls durch
Zusatz von Substanzen, die zur Spaltung der Bindung befähigt sind.
Beispielsweise können
Esterbindungen durch Zusatz von Base oder von hydrolytisch wirkenden
Katalysatoren wieder gelöst
werden.
Es
ist nicht notwendig, dass die Effektoren beim Inkontaktbringen mit
den Rezeptoren-modifizierten Elastomeren in einem Medium eingesetzt
werden. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn sie bereits in
flüssiger
oder gasförmiger
Form vorliegen. Um ein gleichmäßiges Eindringen
der Effektormoleküle
in das Polymergerüst
zu erreichen, ist jedoch die Verwendung eines Medium, in welchem
die Effektoren gelöst,
suspendiert oder dispergiert vorliegen, vorteilhaft.
Das
Medium kann eine Flüssigkeit
und/oder ein Gas sein. Es hat dann die Aufgabe, die Elastomere zu
benetzen und anzuquellen, aber nicht zu lösen.
In
dieser Ausführungsform
ist das System auch dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens
eine Effektor als Medium eine Flüssigkeit
oder ein Gas oder eine Flüssigkeit
und ein Gas umfasst, worin das Elastomer nicht löslich ist.
Wird
als Medium eine Flüssigkeit
eingesetzt, so kann diese sowohl polar wie auch unpolar sein. Vorzugsweise
wird als Flüssigkeit
Wasser eingesetzt, da die meisten Verwendungen des Systems auf der
Anwendung in wässeriger
Umgebung beruhen. Vorzugsweise sind die Elastomere dann hydrophiler
Natur, d. h. sie besitzen hydrophile Gruppen. Gegebenenfalls können auch
die Rezeptoren hydrophiler Natur sein. Für Anwendungen in nicht-polaren
Medien lassen sich die Elastomere durch Einbringen hydrophober Gruppen
oder lipophiler (Co)Polymere modifizieren. Vorzugsweise erfolgt
diese Modifizierung durch den Einbau langkettiger Alkylreste.
Als
Rezeptoren umfassen die Elastomere vorzugsweise Reste von Verbindungen,
die ausgewählt
sind aus der Gruppe umfassend Amine, Polyamine, Säuren, Kronenether,
Kryptanden, Spheranden, Polyalkylenglykolether, Polyamide, Lactame,
Imide, Harnstoffe, Guanidine, Aromaten, Heteroaromaten, Calixarene,
Resorcinarene, Cyclophane, Paracyclophane, Rotaxane, Catenane, Polyrotaxane,
Polycatenane, Cavitanden, Cycloveratrylene, Cyclodextrine, Peptide,
Proteine, Metallkomplexe oder Gemische aus zwei oder mehr davon. Genutzt
werden können
ferner Biogene Rezeptoren oder Teile davon, einschließlich Proteine
und Nukleinsäuren.
Effektoren
umfassen vorzugsweise Substanzen ausgewählt aus der Gruppe umfassend
anorganische Säuren,
Carbonsäuren,
Amine, vicinale Amine, Polyamine, Aminosäuren, Peptide, Nukleoside,
Nukleotide, Nukleinsäuren, Biogene
Effektoren, Steroide, Lewis-Säuren,
Lewis-Basen, Alkali-, Erdalkali-, Übergangsmetallkationen, Anionen
oder Gemische aus zwei oder mehr davon.
Die
Rezeptoren und Effektoren werden so aufeinander abgestimmt, dass
sie vorzugsweise zueinander komplementär sind. Einige Beispiele für derartige
Ausführungsformen
werden nachstehend aufgeführt:
In
einer dieser Ausführungsformen
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Amin- und/oder
Polyaminreste und der mindestens eine Effektor Säuren und/oder Anionen.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere vicinale
Di- und/oder Polyaminreste und der mindestens eine Effektor Übergangsmetallkationen.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Säurereste
und der mindestens eine Effektor Amine und/oder Kationen.
In
einer weiteren Auführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Kronenether-
und/oder Kryptanden- und/oder Spherandenreste und der mindestens
eine Effektor Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallionen und/oder
Amine und/oder Aminosäuren
und/oder Peptide.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Polyethylenglykolether-
und/oder Lariatetherreste und der mindestens eine Effektor Alkalimetall-
und/oder Erdalkalimetallionen und/oder Amine und/oder Aminosäuren und/oder
Peptide.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Polyamide
und/oder Lactame und/oder Imide und/oder Harnstoffe und/oder Guanidine
und der mindestens eine Effektor Anionen und/oder Amide und/oder
Peptide und/oder Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallionen.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Aryl-
und/oder Heteroarylreste und der mindestens eine Effektor Aromaten
und/oder Nukleoside und/oder Nukleotide und/oder aromatische Aminosäuren und/oder
Peptide.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Calixaren-
und/oder Resorcinarenreste und der mindestens eine Effektor Aromaten
und/oder Amine und/oder Säuren
und/oder Nukleotide und/oder Steroide und/oder Aminosäuren und/oder
Peptide.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Cyclophan-
und/oder Cycloveratrylenreste und der mindestens eine Effektor Aromaten
und/oder Amine und/oder Säuren
und/oder Nukleotide und/oder Steroide und/oder Aminosäuren und/oder
Peptide.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Cyclodextrinreste
und/oder Alkylgruppen und der mindestens eine Effektor Aromaten
und/oder Amine und/oder Säuren
und/oder Nukleotide und/oder Steroide und/oder Aminosäuren und/oder
Peptide.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere aromatische
Peptidreste und der mindestens eine Effektor aromatische Peptide
und/oder Aromaten.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Metallkomplex-
und/oder Cyclophanreste und der mindestens eine Effektor Lewisbasen
und/oder Anionen.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Polypeptid-
und/oder Proteinreste und der mindestens eine Effektor biogene Effektoren
und/oder Inhibitoren und/oder Nukleinsäuren.
In
einer weiteren Ausführungsform
umfassen die Rezeptoren der Rezeptorenmodifizierten Elastomere Cyclopeptidreste
und der mindestens eine Effektor Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallionen
und/oder Amine und/oder biogene Effektoren.
Es
ist bevorzugt, dass die Rezeptoren der Rezeptoren-modifizierten
Elastomere stickstoffhaltig sind. Solche Rezeptoren sind vorzugsweise
aminischer und/oder amidischer Natur.
Unter
dem Begriff biogene Effektoren werden alle synthetischen oder natürlichen
Verbindungen mit physiologischer Wirksamkeit in einem lebenden pflanzlichen
oder tierischen Organismus verstanden. Vorzugsweise sind dies Aminosäuren, Oligopeptide,
Proteine, Nukleinsäuren
und deren Bestandteile, Glukoproteine, Antigene, Antikörper, Kohlenhydrate,
Enzyme, Co-Enzyme, Hormone, Alkaloide, Steroide, Metabolite, Viren, Mikroorganismen,
Inhaltstoffe pflanzlicher und tierischer Gewebe, Inhaltsstoffe von
Blut, Plasma oder Serum, Zellaufschlüsse, Lectine, sowie synthetische
Wirkstoffe, wie Pharmazeutika und Pflanzenschutzmittel, oder Toxine
bzw. Giftstoffe.
Synthetische
Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Substanzen mit Wirkung auf das
Nervensystem (Psychopharmaka, Schlafmittel, Analeptika, Analgetika,
Lokal- und Allgemeinanästhetika,
Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Antiparkinsonmittel, Antimetika,
ganglionär
angreifende Substanzen, am Symphatikus angreifende Substanzen, am
Parasympatikus angreifende Substanzen); mit Wirkung auf das Hormonsystem
(Hypothalmus-, Hypophysen-, Schilddrüsen-, Nebenschilddrüsen- und
Nierenhormone, Thymushormone, das Inselorgan des Pankreas-, der
Nebennieren-, der Gonaden-beeinflussende Substanzen); mit Wirkung
auf Mediatoren (Histamin, Serotonin, Eicosanoide, Plättchen-aktivierende
Faktoren, Kinine); mit Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System; mit Wirkung
auf den Respirationstrakt (Antiasthmatika, Antitussiva, Expetorantien, Surfactant);
mit Wirkung auf den Magen-Darm-Kanal (Verdauungsenzyme, Hepatika);
mit Wirkung auf die Niere und ableitende Harnwege (Diuretika); mit
Wirkung auf das Auge (Ophtalmika); mit Wirkung auf die Haut (Dermatotherapeutika);
Substanzen zur Prophylaxe und Therapie von Infektionserkrankungen
(antibakteriell wirksame Pharmaka, Antimykotika, Chemotherapeutika
für Viren-
und Protozoenerkrankungen, Anthelminthika); mit Wirkung auf maligne
Tumoren (Antimetaboliten, Zytostatika, Topoisomerase-Hemmstoffe, Mitosehemmstoffe,
zytostatisch wirksame Antibiotika, Hormone und Hormonantagonisten);
mit Wirkung auf das Immunsystem und immunologisch wirksame Stoffe
(Seren, Immunmodulatoren, Immunsuppressiva).
Als
Pflanzenschutzmittel seien genannt Herbizide, Insektizide, Pestizide,
Fungizide.
Als
beispielhafte Verbindungen und Verbindungsklassen seien genannt
Phenothiazine und Phenothiazinanaloge, Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine,
Benzamide, Benzodiazepine, Hydoxytryptophane, Coffeine, Amphetamine,
Opioide und Morphine, Phetidine und Methadone, Salicyl- und Acetylsalicylsäurederivate,
Arylpropionsäurederivate,
Anthranilsäurederivate,
Anilinderivate, Pyrazolderivate, Sulfapyridine, Hydroxychloroquin
und Chloroquin, Penicillamin, N-methylierte Barbiturate und Thiobarbiturate,
Dipropylessigsäuren,
Hydantoine, Dopamine, Noradrenolin und Adrenolin, Mutterkornalkaloide,
Carbaminsäure-Derivate, Phosphorsäureester,
Belladonna-Alkaloide, Hypophthalmushormone, HVL-Hormone, Hypophysenhinterlappenhormone,
Thiouracile und Mercaptoimidazole, Sulfonylharnstoffe, Histamine,
Triptane, Prostaglandine, Dipyradimole, Hirudin und Hirudinderivate,
Thiazide, Psoralene, Benzoylperoxid und Azeleinsäure, Vitamin A, Vitamin K,
Vitamin B1, B2,
B6, Nicotinsäureamid, Biotin, Vitamin B12, Vitamin C, Halogenverbindungen, Aldehyde, Alkohole,
Phenole, N-haltige Heterocyclen, Pyrethrine und Pyrethroide, Phosphorsäureester,
Thiophosphorsäureester,
Carbaminsäureester, β-Lactame,
Aminogylcoside, Tetracycline, Fluorchinolone, Oxazolidinone, Diaminobenzylpyrimidine,
Pyrazinamide, Griseofulvin, Aziridine, Actinomycine, Anthracycline,
Zytokine, monoklonale und polyklonale Antikörper.
Die
Rezeptoren-modifizierten Elastomere des Systems können mit
Effektoren so selektiv reagieren, dass selbst isomere Effektormoleküle, beispielsweise
stellungsisomere oder stereoisomere Effektormoleküle, deutlich
unterscheidbare Volumenänderungen
bewirken. Dieses Verhalten war nicht vorhersehbar und ist deshalb überraschend.
Beispielsweise
können
im System der Erfindung Phthalsäure,
Isophthalsäure
und Terephthalsäure
als Effektoren unterschiedliche Volumenänderungen in ein und demselben
Elastomeren bewirken.
Die
volumetrische Änderung
kann auch durch mehrere Effektoren gleichzeitig hervorgerufen werden. Durch
Kombination unterschiedlicher Rezeptorgruppen im Elastomeren ist
es dann möglich,
z.B. ein makroskopisch nutzbares Signal, z.B. zur Wirkstofffreisetzung,
dann zu erhalten, wenn zwei unterschiedliche Effektoren eine vorbestimmte
Konzentration über-
oder unterscheiden.
Beispielsweise
ist es möglich,
durch Sulfatanionen die Volumenänderung
der Elastomeren hervorzurufen, wobei diese durch einen zweiten Effektor,
wie z.B. Natriumbenzoat, gesteuert wird. Es ist unerwartet, dass
diese Steuerung auf einen scharf begrenzten Konzentrationsbereich
beschränkt
sein kann.
Als
weitere Systeme, die dieses Verhalten zeigen, können Sulfat/Adenosinmonophosphat
und Phosphat/Adenosinmonophosphat genannt werden.
Bei
vorstehend genannten Beispielen erfolgt die Ausbildung der nicht-kovalenten
Bindung im Wesentlichen über
Ionenpaare und van der Waals-Wechselwirkungen.
Weitere
Beispiele für
solche Wechselwirkungen sind Wechselwirkungen zwischen einem Elastomeren,
das als Rezeptoren Reste von Azamakrozyklen umfasst und Effektoren,
die aus mehrwertigen Anionen bestehen. Beispielsweise können die
Anionen der isomeren Formen der 1,3,5-Trimethyl-2,4,6-cyclohexantricarbonsäure und
die Anionen der isomeren Benzoltricarbonsäuren in Elastomere, die als
Rezeptoren protonierte Formen des Azamakrocyclus [21]anN7 enthalten, eine unterschiedliche Volumenänderung
hervorrufen.
Ferner
können
die Mono-, Di- und Triphosphate von Nukleotiden und unterschiedliche
Nukleinbasen in Elastomere, die als Rezeptoren Ammoniumgruppen-haltige
Cyclophane enthalten, eine unterscheidbare Volumenänderung
hervorrufen.
Denkbar
ist auch, dass Citratanionen in Elastomere, die als Rezeptoren protonierte
Formen von 1,3,5-Triethyl-2,4,6-tris(3,4-dihydro-5H-1-aminomethyl)benzol
enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Als
weitere Beispiele können
Anionen der Trans-Aconitsäure
genannt werden, die in Elastomeren, die als Rezeptoren tetrakationische
Pyridiniumsalz-Reste enthaltend vier Pyridin-Einheiten, in denen
jeweils ein Stickstoffatom eines Pyridinringes mit einem Kohlenstoffatom
eines weiteren Pyridinringes verknüpft ist, enthalten, eine spezifische
Volumenänderung
auslösen.
Möglich ist
auch, dass Nukleinbasen in Elastomere, die als Rezeptoren protonierte,
mit Aminomethyl-Gruppen substituierte Cyclodextrin-Reste enthalten,
eine spezifische Volumenänderung
auslösen.
Kationisches
Cholin und Cholinacetat können
in Elastomere, die als Rezeptoren anionische Resorcinaren-Reste
enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Wie
bereits weiter oben ausgeführt,
kann die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und Effektor auch über Wasserstoffbrückenbindungen
erfolgen.
Beispielsweise
können
Ammoniumverbindungen in Elastomere, die als Rezeptoren Kronenether-Reste
enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Wie
bereits weiter oben ausgeführt,
kann die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und Effektor auch über eine
Kation-π-Elektron-Wechselwirkung
erfolgen.
Beispielsweise
können
Alkalimetall- und organische Ammoniumkationen in Elastomere, die
als Rezeptoren Cucurbituril-, Kronenether-, Kryptanden- oder Polyethylenglykolether-Reste
enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Weiter
können
Ammoniumkationen in Elastomere, die als Rezeptoren Calixaren-Reste enthalten,
eine spezifische Volumenänderung
auslösen.
Wie
bereits weiter oben ausgeführt,
kann die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und Effektor auch über eine
van der Waals-Wechselwirkung erfolgen.
Beispielsweise
können
Nukleotide in Elastomere, die als Rezeptoren Azapyrenium-Reste enthalten, eine
spezifische Volumenänderung
auslösen.
Ferner
können
elektronenreiche Verbindungen, wie phenolische Derivate, in Elastomere,
die als Rezeptoren tetrakationische Cyclophan-Reste enthalten, eine
spezifische Volumenänderung
auslösen.
Des
Weiteren können
Fullerene in Elastomere, die als Rezeptoren Calixaren-Reste, wie beispielsweise
einen sulfonierten Calix[8]aren-Rest enthalten, eine spezifische
Volumenänderung
auslösen.
Wie
bereits weiter oben ausgeführt,
kann die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und Effektor auch über eine
hydrophobe (lipophile) Wechselwirkung erfolgen.
Beispielsweise
können
unterschiedlich substituierte 1,4-Benzole in Elastomere, die als
Rezeptoren Cyclophan-Reste enthalten, eine spezifische Volumenänderung
auslösen.
In
die Elastomere können
auch chirale Rezeptorgruppen eingeführt werden, wobei bei Verwendung optisch
aktiver Effektoren eine enantioselektiv induzierte Volumenänderung
möglich
ist. Bei Einführung
mehrerer Chiralitätszentren
ist dementsprechend auch eine diastereoselektiv induzierte Volumenänderung
möglich.
Es
ist auch möglich,
Gruppen in die Elastomere einzuführen,
die auf Redoxvorgänge
ansprechen. Die durch den Effektor ausgelöste Volumenänderung hängt dann davon ab, ob besagte
Gruppe in oxidierter oder reduzierter Form vorliegt. Dieses Verhalten
kann für
Schaltvorgänge
verwendet werden. Eine Gruppe, die auf Redoxvorgänge anspricht, ist beispielsweise
die -S-S-Gruppe, die in die Sulfid-Gruppe überführt werden kann. Dabei können oxidierend
oder reduzierend wirkende Substanzen ebenso wie elektrische Spannungen
Volumenänderungen
auslösen.
Es
ist auch möglich,
Rezeptoren-modifizierte Elastomere herzustellen, die im Wesentlichen
als Rezeptoren vorzugsweise lediglich aminische und/oder amidische
Rezeptoren enthalten. Beispielsweise ist es möglich, in Elastomere Rezeptoren
einzubauen, die ein, zwei, drei oder mehr Stickstoffatome enthalten.
Solche
Elastomere weisen in den Rezeptoren dann vorzugsweise langkettige
Aminreste oder (-NH-CH2-CH2-NH-)-
oder (-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-)-Einheiten auf. Solche
Reste und Einheiten sind beispielsweise in Verbindungen wie Dodecylamin,
Diethylentriamin, Triethylentetramin oder Tetraethylenpentamin enthalten,
die als Rezeptoren in Elastomere eingebaut werden können. Auch
derartige Elastomere können
in Systemen, die Protonen oder Hydroxidionen enthalten, die oben
beschriebene Volumenvergrößerung zeigen.
Die
Rezeptoren-modifizierten Elastomere des erfindungsgemäßen Systems
können
unter der Einwirkung der Effektoren bei der Volumenänderung
auch erhebliche Änderungen
im optischen Bereich zeigen. Vorzugsweise kann sich bei der Volumenänderung
auch gleichzeitig die Transparenz, der Brechungsindex, die Lichtbeugung
und/oder die Lichtstreuung des Elastomer ändern.
Demzufolge
ist das System auch dadurch gekennzeichnet, dass sich beim Inkontakbringen
des mindestens einen Effektors mit dem Rezeptorenmodifizierten Elastomer
zusätzlich
zum Volumen auch die optischen Eigenschaften der Rezeptoren-modifizierten
Elastomere verändern.
Vorzugsweise
sind die Rezeptoren gleichmäßig über die
Polymerketten des Elastomer verteilt. Mit einer solchen Anordnung
wird auch eine Volumenänderung
erreicht, die sich gleichmäßig über das
ganze Elastomer erstreckt. Dies ist für die vorgesehenen Anwendungen
vorteilhaft.
Vorzugsweise
werden die Rezeptoren-modifizierten Elastomere des Systems deshalb
nach geeigneten Verfahren so hergestellt, dass die Rezeptoren gleichmäßig innerhalb
des gesamten Elastomer verteilt sind.
Bei
der Elastomerherstellung werden die Rezeptoren vorzugsweise durch
Umsetzung mindestens eines geeigneten funktionalisierten Polymeren
mit mindestens einem Rezeptor in ein Polymer eingebracht.
In
einer weniger bevorzugten Ausführung
der Erfindung ist es jedoch auch möglich, mindestens ein funktionalisiertes
Monomeres zunächst
mit mindestens einem Rezeptor umzusetzen und das dabei erhaltene Rezeptoren-modifizierte
Monomere zu einem Polymer weiterzureagieren.
Somit
werden entweder die Rezeptoren nach der Herstellung des dem Elastomer
zu Grunde liegenden Polymeren oder bereits vor der Umsetzung zum
Polymeren eingebracht.
Demzufolge
ist das System auch dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren
hergestellt wird, das mindestens eine der Stufen (i) oder (j) umfasst:
- (i) Umsetzung mindestens eines funktionalisierten
Polymeren mit mindestens einem Rezeptor, oder
- (j) Umsetzung mindestens eines funktionalisierten Monomeren
mit mindestens einem Rezeptor und nachfolgende Umsetzung des dabei
erhaltenen mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Monomeren zu
einem Polymeren.
In
beiden Fällen
müssen
die zugrunde liegenden Ausgangsprodukte mit Funktionen versehen
sein, welche die kovalente Anbindung der gewünschten Rezeptoren entweder
an ein Polymeres oder mindestens ein Monomeres erlauben. Als Funktionen
zur Ankopplung von Rezeptoren an polymere Verbindungen der Stufe
(i) oder Monomere der Stufe (j) eignen sich vorzugsweise folgende
Gruppen:
-OH, -NRH, -NH2, -COOH, -COOR,
-CONH2, -CONHR, -SH, -CN, -SCN, -NCS, -C6H4-CH2X
(X = OH, -NRH, -NH2, Cl, Br), -OP(O)(OR)2, -OSO2 (OR), wobei
R vorzugsweise einen Wasserstoff-, Aryl-, Heteroaryl- oder Alkylrest
bedeutet.
Polymere
im Sinne der Erfindung sind Polymerisate, Polykondensate sowie Polyadditionsverbindungen.
Als
Beispiele für
Polymere der Stufe (i) mit Funktionen zur Einbringung von Rezeptoren
lassen sich vorzugsweise Polyacrylsäurealkylester, Polymethacrylsäurealkylester,
Polyvinylalkohol, Polyethylenimin, Polyallylamin, Polyvinylamin,
Polyvinylimidazol, Polyglucosamin (Chitosan), Copolymerisate aus
Polymaleinsäureanhydrid
und α-Olefinen,
Peptide, modifizierte Proteine, Polysaccharide und Cellulose sowie
Gemische aus zwei oder mehr dieser Polymeren oder deren Copolymerisate
einsetzen. Aber auch Polymere vom Polyphenylen-, Polyester-, Polyamid-,
Polyether-, Polyetherketon-, Polyethersulfon-, Polyurethan- oder
Polysiloxylsilan-Typ sind einsetzbar, sofern sie mit den genannten
Gruppen funktionalisiert sind.
Demzufolge
ist das System auch dadurch gekennzeichnet, dass die funktionellen
Gruppen des Polymeren der Stufe (i) oder die funktionellen Gruppen
der Stufe (j) ausgewählt
sind aus der Gruppe umfassend eine oder mehrere der Gruppen -OH,
-NRH, -NH2, -COOH, -COOR, -CONH2,
-CONHR, -SH, -CN, -SCN, -NCS, -C6H4-CH2X (X = OH, -NRH,
-NH2, Cl, Br), -OP(O)(OR)2,
-OSO2(OR), wobei R einen Wasserstoff-, Aryl-, Heteroaryl-
oder Alkylrest bedeutet.
Vorzugsweise
wird die Umsetzung gemäß Stufe
(i) in homogener, heterogener oder mikrodisperser Phase vorgenommen,
da sich mit dieser Vorgehensweise ein gleichmäßiger Einbau der Rezeptoren
in das Polymere bewerkstelligen lässt.
Geeignete
Solventien sind vorzugsweise aprotische Lösungsmittel. Beispiele sind
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methyl-t-butylether,
Tetrahydrofuran oder Sulfolan. Auch Nitromethan kann vorteilhaft
eingesetzt werden. Auch können
Lösungsmittelgemische,
die derartige Lösungsmittel
enthalten, verwendet werden. Um eine rasche und gleichmäßige Umsetzung
zu erreichen, werden die Edukte vor der Umsetzung gegebenenfalls
unter Erwärmung
gelöst.
Die
Reaktion der Stufe (i) kann auch katalysiert werden. Als Katalysator
vorzugsweise für
Umsetzungen mit Funktionen wie beispielsweise der Hydroxyl- oder der Aminogruppe
eignet sich z.B. Dimethylaminopyridin.
Die
Rezeptoren können
in Stufe (i) mit den funktionellen Gruppen des Polymeren entweder
direkt umgesetzt werden, sofern sie genügend reaktiv sind. Sie können aber
auch gegebenenfalls in Form von Derivaten eingesetzt werden, die
mit den funktionellen Gruppen zur Reaktion befähigt sind.
Beispielsweise
können
als Rezeptoren Amine direkt mit Estergruppen-haltigen Polymeren
umgesetzt werden, wobei Rezeptoren-modifizierte Elastomere mit Amidgruppen
entstehen.
Vorzugsweise
werden primäre
und sekundäre
Amine mit den Estergruppen-haltigen
Polymeren umgesetzt, entweder jeweils alleine oder auch im Gemisch.
Besonders
bevorzugt werden primäre
Amine mit den Estergruppen-haltigen Polymeren umgesetzt.
Unter
primären
Aminen sind dabei vorzugsweise solche zu verstehen, die mit einem
aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest oder Gemischen
davon substituiert sind. Dabei können
die Kohlenstoffketten oder Kohlenstoffringe ihrerseits durch eine
oder mehrere Gruppierungen -O-, -S-, -NR'-, -CO-, -SO2- oder
Mischungen aus zwei oder mehr davon, unterbrochen oder substituiert
sein, wobei R' vorzugsweise
einen Wasserstoff-, Alkyl-, Aryl-oder
Heteroarylrest bedeutet.
Als
Beispiele für
solche Verbindungen seien genannt aliphatische Amine wie Methyl-
und Ethylamin, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylamine,
Dodecylamine, N,N-Dimethylaminopentylamin, N-Aminoethylpyrrolidon; Polyamine, wie
Ethylendiamin, Diethylentriamin, Triethylentetramin und Tetraethylenpentamin;
aromatisch substituierte Methylamine, wie Benzyl-, Naphthylmethylamine,
Chinolinmethylamine, Pyridylmethylamine; aromatische Amine, wie
Aniline, Pyridylamine, Chinolinamine, Furfurylamin, Indolamine, Porphyrine.
Als ein Chinolinamin kann Primachin, als Indolamine können Serotonin
oder Tryptamin genannt werden.
Auch
weitere Verbindungen, die mit einer Aminogruppe oder einer Aminomethyl-Gruppe
substituiert sind, wie beispielsweise entsprechend substituierte
Kronenether oder Spheranden, Azamakrocyclen, Cyclophane, Paracyclophane,
Cyclodextrine, Resorcinarene, Calixarene, können genannt werden.
Unterschiedliche
Rezeptoren können
dadurch eingebracht werden, dass die entsprechenden Rezeptoren bzw.
deren Derivate gleichzeitig oder nacheinander mit dem Ausgangspolymeren
in Stufe (i) umgesetzt werden. Analog dazu können Monomere, die unterschiedliche
Rezeptoren aufweisen, in Stufe (j) miteinander copolymerisiert werden.
Weitere
Verfahren zur Herstellung derivatisierter Polymerer sind in der
WO 00/32649 aufgeführt
und lassen sich für
die Herstellung der für
das vorliegende Verfahren notwendigen elastischen quellbaren Elastomeren
einsetzen. Diese dort beschriebenen Verfahren eignen sich besonders
zur gezielten Einbringung von bis zu drei unterschiedlichen Rezeptoreinheiten
in ein Polymeres.
Vorzugsweise
werden in Stufe (i) als Polymere Polymerisate eingesetzt. Außer Copolymerisaten
können
auch Homopolymerisate verwendet werden. Häufig werden mit Homopolymerisaten
höhere
Selektivitäten bei
der Bindung verschiedener Effektoren erreicht. Dabei wird die notwendige
Flexibilität
der Polymerisate vorzugsweise durch Einbringung von Polymerisatteilen
gewährleistet,
welche keine Rezeptoren tragen.
Alternativ
zum Verfahren der Stufe (i) können
die Elastomere auch nach einem Verfahren umfassend die Stufe (j)
durch Umsetzung mindestens eines funktionalisierten Monomeren mit
einem Rezeptor und nachfolgender Umsetzung des gebildeten Rezeptoren-modifizierten
Monomeren zu einem Polymer hergestellt werden.
Dabei
kann das Monomere so aufgebaut sein, dass es zur Polymerisation,
Polykondensation oder Polyaddition befähigt ist.
Vorzugsweise
ist das funktionalisierte Monomere olefinisch ungesättigt und
die Umsetzung des Rezeptoren-modifizierten Monomeren zum Polymeren
wird in Form einer Polymerisation durchgeführt. Vorzugsweise wird dabei
das Rezeptormodifizierte Monomere mit wenigstens einem weiteren
Monomer copolymerisiert. Vorzugsweise trägt dieses wenigstens eine Monomere
gleichfalls einen Rezeptor.
Die
Rezeptor-modifizierten Monomere werden dabei zweckmäßigerweise
durch Umsetzung von Rezeptoren oder Derivaten davon mit olefinisch
ungesättigten
Verbindungen hergestellt, die mit den oben genannten Gruppen funktionalisiert
sind. Dabei werden die Rezeptoren kovalent an das Monomere gebunden.
Vorzugsweise
werden (Meth)Acrylsäureester
mit Rezeptoren zu Rezeptorenmodifizierten Monomeren umgesetzt. Die
erhaltenen Monomere können
dann polymerisiert bzw. copolymerisiert werden.
Als
Polymerisationsverfahren werden die üblichen Methoden angewendet,
also beispielsweise die radikalisch oder ionisch induzierte Polymerisation.
Sie kann in Lösung
oder auch als Emulsions- oder Suspensionspolymerisation durchgeführt werden.
Wird die Polymerisation in Lösung
durchgeführt,
so werden vorzugsweise Lösungsmittel
verwendet, die das Monomere oder die Monomere lösen, aber nicht das Polymerisat
oder Copolymerisat.
Möglich ist
beispielsweise die radikalische Copolymerisation eines mit einem
Rezeptor modifizierten Monomeren mit beispielsweise Methylmethacrylat
oder Acrylamid oder N-Vinylpyrrolidon, oder/und deren Derivate,
in welchen bereits die gewünschten
Rezeptoren eingeführt
wurden. Vorzugsweise wird die Copolymerisation so durchgeführt, dass
Homo- und Heteropolymerisationsgeschwindigkeiten vergleichbar sind.
Die
Polymerisation bzw. Copolymerisation kann auch unter Zusatz von
vernetzend wirkenden Substanzen, wie beispielsweise Divinylbenzol
oder Di-, Tri- oder Tetraacrylaten durchgeführt werden, wobei die mechanische
Stabilität
des Elastomeren erhöht
wird. Geeignete Acrylate sind beispielsweise Bisphenol A-diacrylat,
Pentaerythrittriacrylat, Tetraethylenglykoldiacrylat oder N,N'-Methylenbisacrylat.
Eine
Vernetzung kann jedoch auch durch Einsatz geeigneter α,ω-bifunktioneller
Verbindungen erzielt werden, sofern diese zur Reaktion mit den am
Polymer der Stufe (i) oder Monomeren der Stufe (ii) befindlichen Gruppen
geeignet sind. Vorzugsweise können
Polyamine mit Estergruppen- oder Carboxylgruppenhaltigen Polymeren
und Monomeren umgesetzt werden. Beispielsweise kann Diethylentriamin
oder Triethylentetramin verwendet werden. Hierbei erfolgt die Vernetzung
durch Ausbildung kovalenter Bindungen.
Die
Vernetzung kann entweder gleich bei der Einbringung von Rezeptorgruppen
in das den Elastomeren zu Grunde liegenden Polymeren oder Monomeren
oder durch anschließende
Umsetzung der Polymeren mit solchen Verbindungen erreicht werden.
Es
sind aber auch Vernetzungen über
nicht-kovalente Bindungen möglich.
Hierzu werden Gruppen in das Elastomere eingebracht, die miteinander
eine starke Wechselwirkung eingehen können. Beispielsweise ist es
möglich,
eine solche Wechselwirkung über
Wasserstoffbrücken
hervorzurufen. Geeignet sind beispielsweise amidische Gruppen, die über komplementäre Akzeptor-
und Donorgruppen miteinander wechselwirken können. Bei Einwirkung von Effektoren
mit kompetitiven Gruppen in höherer
Konzentration kann diese Vernetzung unterbrochen werden. Solche
Effektoren sind beispielsweise protische Effektoren wie Wasser oder
Carbonsäuren.
Auch dieser Effekt lässt
sich für
eine Dimensionsänderung
der Elastomere ausnutzen.
Werden
Vernetzungsreaktionen durchgeführt,
so wird der Vernetzungsgrad vorzugsweise so eingestellt, dass er
die Dehnbarkeit und damit die möglichen
Dimensionsänderungen
der Polymere nicht signifikant einschränkt.
Es
ist auch möglich,
die Rezeptoren unter Verwendung von Aktivierungsagentien an ein
Polymeres oder ein Monomeres zu binden. Beispielsweise können Hydroxyl-,
Amin- oder Thiolgruppenhaltige Polymere oder Monomere mit vorzugsweise
Carbonsäureanhydriden
in die entsprechenden Carbonsäurederivate überführt werden.
Diese Derivate können
dann mit Rezeptoren, die als Nukleophile wirken, umgesetzt werden.
Dabei entstehen die Rezeptorenmodifizierten Polymere und Monomere
unter Abspaltung der Carbonsäure
oder des Carbonsäureamids
bzw. der Thiocarbonsäure.
Die über die
Stufen (i) oder (j) erhaltenen Rezeptoren-modifizierten Elastomere
werden vorzugsweise mit einem Lösungsmittel
erhalten. Vorzugsweise sind sie in diesem nur wenig löslich bzw.
fallen beim Abkühlen aus
diesem aus, da sie schwer- oder nichtlösliche Gele bilden. Gegebenenfalls
können
sie auch durch Zusatz weiterer, nicht lösender Flüssigkeiten aus dem Lösungsmittel
ausgefällt
und dann durch Abfiltrieren isoliert werden.
Bei
der Herstellung der Rezeptoren-modifizierten Elastomere ist es auch
möglich,
in bekannter Weise radiopake Substanzen, beispielsweise Tantal,
Gold oder Platin (WO 02/071994), oder auch Lanthanoide zuzusetzen.
Dies kann beispielsweise dann von Interesse sein, wenn mit Hilfe
des Systems der Erfindung radiographische Untersuchungen oder therapeutische
Anwendungen vorgesehen sind.
Auch
ist es möglich,
bei der Herstellung der Rezeptoren-modifizierten Elastomere in bekannter
Weise Porenbildner zuzusetzen, beispielsweise Salze, Eiskristalle
oder Zucker (WO 02/071994). Durch Ausbildung von Poren kann im Elastomer
der Zutritt des oder der Effektoren zu den Rezeptoren verbessert
werden.
Weiterer
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
des Systems, das als Komponenten wenigstens einen Effektor und ein
Rezeptorenmodifiziertes Elastomeres umfasst.
Dieses
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es das Inkontaktbringen
des mindestens einen Effektors mit dem mindestens einen Rezeptoren-modifizierten
Elastomer umfasst.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist das Verfahren auch dadurch gekennzeichnet, dass es weiter mindestens
eine der Stufen (i) oder (j) umfasst:
- (i) Umsetzung
mindestens eines funktionalisierten Polymeren mit mindestens einem
Rezeptor,
- (j) Umsetzung mindestens eines funktionalisierten Monomeren
mit mindestens einem Rezeptor und nachfolgende Umsetzung des dabei
erhaltenen mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Monomeren zu
einem Polymeren.
Bei
der Herstellung und Isolierung der Rezeptoren-modifizierten Elastomere
ist es möglich,
diese gleich zu Formen zu verarbeiten, die für die vorgesehene Anwendung
vorteilhaft sind. Vorteilhafterweise können sie zu dünnen Filmen
verarbeitet werden.
Über die
Filmstärke
oder die Größe des Polymerpartikels
kann vorzugsweise die Ansprechzeit des Rezeptoren-modifizierten
Elastomeren bezüglich
der eingesetzten Rezeptoren gesteuert werden. Im Allgemeinen wird
die Ansprechzeit bei abnehmender Filmstärke und abnehmender Größe des Polymerpartikels
kürzer und
die Ansprechempfindlichkeit größer.
Die
Elastomere können
auch in Form von Verbundpolymeren mit anderen, vorzugsweise chemisch
inerten, jedoch elastischen Polymeren verwendet werden. Dadurch
lässt sich
eine höhere
mechanische Stabilität
sowie bei geeigneter Gestaltung ein größerer makroskopischer Effekt
erzielen. Geeignete Anordnungen sind beispielsweise in den 6 und 7 dargestellt.
Auch
sind für
Anwendungen kleine Elastomerteile, z.B. in Form von Faden, Mikrotuben
oder Mikrosphären,
von Vorteil. Mit diesen Formen lassen sich im Allgemeinen schnellere
und größere Volumenänderungen
als mit dickeren Filmen erreichen. Die Verkleinerung der Elastomerteile
lässt ferner
eine erhebliche Steigerung der Empfindlichkeit und damit ein Absenken
der für
die Volumenänderungen
notwendigen Effektorkonzentration zu. Dies ist insbesondere dann
möglich,
wenn die Bindungsaffinität
zwischen den Rezeptoren und dem mindestens einen Effektor so groß ist, dass
alle im Elastomerteil vorhandenen Rezeptoren mit Effektoren eine
nicht-kovalente Bindung eingehen. Dann ergibt sich eine nahezu lineare
Abhängigkeit
zwischen der Größe des Elastomerteils
und der für
eine bestimmte Volumenänderung
notwendigen Effektorkonzentration. Der Grad der Volumenänderung
kann durch Steigerung der Anzahl der Rezeptoren erhöht werden.
Die
Elastomere sind vorzugsweise für
eine multiple Erkennung komplexer Effektorstrukturen mit mehreren
Bindungsstellen für
eine hoch selektive chemomechanische Dimensionsänderung einsetzbar. Dabei können sowohl
die Volumenzunahme wie auch die Volumen-Abnahme, die vorzugsweise
durch die reversible Abdissoziation eines selektiv gebundenen Effektors
hervorgerufen wird, für
Anwendungen genutzt werden
Die
durch die Effektoren bewirkte Volumenänderung kann in mechanische
Bewegungen umgesetzt werden. Solche Bewegungen können die Grundlage für Schaltvorgänge sowie
für Aktuatoren
sein. Ein besonderer Vorteil der neuen Rezeptoren-modifizierten
Elastomeren liegt darin, dass für
diese Anwendungen die durch die Effektoren ausgelöste Volumenänderung
ausreichend schnell und zudem vollkommen reversibel ist. Insbesondere
benötigen
sie keinerlei weitere Elemente zur Umsetzung von Schaltsignalen
und auch keinerlei Stromversorgung. Diese Eigenschaften sind für die Anwendung
außerordentlich
vorteilhaft.
Eine
wichtige neuartige Eigenschaft des Systems der Erfindung besteht
in der Selbststeuerung makroskopischer Vorgänge. Solche Vorgänge sind
beispielsweise die Durchflusssteuerung, die Wirkstofffreisetzung
oder Schaltungsvorgänge.
Für diese
Vorgänge
müssen
keine zusätzlichen
Sensoren benötigt
werden, welche zudem meist eine externe Spannungsversorgung benötigen. Die
Elastomere können
nämlich
vorteilhafterweise selbst als Sensoren verwendet werden.
Auch
kann die vorstehend erwähnte
bei der Volumenänderung
auftretende Transparenzänderung
für sensorische
Zwecken verwendet werden.
Durchflusssteuerungen
sind für
viele mögliche
Anwendungen von Interesse. Beispielsweise sind sie im medizinischen
Bereich von Bedeutung, z. B. für
die Dialyse, zur Entfernung unerwünschter Stoffe oder in Implantaten
zur Wirkstoffdosierung. Aber auch bei technischen Prozessen, wie
Stofftrennungen, bei denen Ventile oder Pumpen verwendet werden,
sind Durchflusssteuerungen wichtig.
Durchflusssteuerungen
sind z.B. mit den unter 1 bis 4 skizzierten Anordnungen
möglich,
wobei die Rezeptoren-modifizierten Elastomere Ventilfunktion übernehmen.
In 1 und 4 sind die Rezeptoren-modifizierten Elastomere
R zu Schläuchen
oder Rohren verarbeitet, die auch einen trichterförmigem Aufsatz
oder trichterförmige
Einschübe
aufweisen können.
Bei
Einwirkung eines Effektors E kommt es in der Anordnung nach 1 bei der Volumenvergrößerung zu
einer Vergrößerung des
Durchmessers des Schlauches, wobei auch der Durchfluss einer Substanz, die
durch den Schlauch fließt,
erhöht
wird. Umgekehrt führt
die Wegnahme des Effektors zur Kontraktion der Elastomeren, wobei
der Durchfluss durch den Schlauch erniedrigt wird.
In
Anordnung 4 wird der Durchfluss durch ein im Trichter befindliches
Verschlusselement V geregelt. Bei Einwirkung des Effektors E auf
den Trichter dehnt sich dieser aus, wobei der Durchfluss erhöht wird.
Bei Wegnahme des Effektors kontrahiert der Trichter, wobei der Durchfluss
durch das Verschlusselement reduziert oder unterbrochen wird.
In
Anordnung 2 befindet sich innerhalb eines Schlauches das Rezeptorenmodifizierte
Elastomere R. Bei Einwirkung eines Effektors E dehnt es sich aus,
wodurch der Durchfluss im Schlauch reduziert oder unterbrochen wird.
3 zeigt eine Anordnung eines
Schlauches mit trichterförmigem
Aufsatz, der ein Verschlusselement enthält, das aus dem Elastomer R
besteht. Bei Einwirken eines Effektors E auf das Verschlusselement dehnt
sich dieses aus, wodurch der Durchfluss durch den Schlauch reduziert
wird, und umgekehrt.
Das
System der Erfindung kann auch als Aktuator eingesetzt werden.
Bei
einer Anordnung wie in 5 gezeigt,
führt die
Ausdehnung des in einem flüssigen
Medium befindlichen Elastomeren R bei Einwirkung eines Effektors
E zu einer mechanischen Bewegung, die sich mit Hebeln weiter umsetzen
lässt.
Die
Kombination mit chemisch inerten Polymeren P, vorzugsweise einem
Verbundpolymeren, erlaubt eine Anordnung, wie in den 6 und 7 gezeigt. Beim Inkontaktbringen mit
einem Effektor kann sich nur das Elastomere R ausdehnen, wobei es
zu einer reversiblen Krümmung
der Teile kommt.
Besonders
mit den Anordnungen nach 6 und 7 lassen sich unter Einwirkung
von Effektoren die mechanischen Änderungen
in Signale umsetzen, vorzugsweise in elektromechanische, elektrische
und optische Signale. Dadurch können
chemisch induzierte Längenänderungen,
z. B. von Meßstreifen
in Reaktoren oder Rohrleitungen, volumetrisch mit hoher Genauigkeit
gemessen werden. Somit sind die Rezeptoren-modifizierten Elastomeren
auch als Sensoren einsetzbar.
Auch
die in 1 und 2 dargestellten Elemente
können
nicht nur für
die aktive Durchflusskontrolle genutzt werden, sondern erlauben
als Sensoren gleichzeitig Messungen der im Fließgut enthaltenen Substanzen.
Weiterhin
können
unter Verwendung der neuen Elastomere aus geeigneten Vorrichtungen
Wirkstoffe freigesetzt werden. Vorzugsweise erfolgt dies durch Änderung
der Effektorkonzentrationen in der Umgebung der Elastomeren, z.B.
in Körperflüssigkeiten.
Dieser Effekt kann auch durch pH-Änderungen erreicht werden. Anwendungen
liegen beispielsweise in der Ulcer- und Tumortherapie sowie in der
Radiodiagnostik. Eine Therapiemöglichkeit
sieht die Freisetzung von Metallkomplex-bildenden Liganden, Cytostatika
oder die Insulindosierung zur Steuerung des Glucosespiegels vor.
Umgekehrt
ist auch eine durch mechanische Bewegungen induzierte Aufnahme von
Stoffen, beispielsweise aus Gewebe, möglich.
Neben
den in den 1 bis 7 gezeigten schematisch dargestellten
Konstruktionen eignen sich für
die Wirkstofffreisetzung insbesondere Mikrosphären oder Mikrotubes, welche
durch Kontraktion Wirkstoffe aus Poren oder durch Bruch von Dünnstellen
freisetzen. Dabei kann eine Kontraktion auch durch Verdrängung eines
im eingesetzten Elastomeren bereits vorhandenen schwächer gebundenen
Stoffes erreicht werden.
8 zeigt eine Anordnung,
bei der Poren einer Vorrichtung durch eine durch Effektoren bewirkte Ausdehnung
der Elastomeren R verschlossen werden, und somit eine Wirkstofffreisetzung
unterbrochen wird. Andererseits ist es hier auch möglich, eine
Wirkstoffaufnahme durch Verschließen der Poren durch eine durch Effektoren
bewirkte Ausdehnung der Elastomeren R zu unterbrechen.
Alternativ
kann mit mehrschalig aufgebauten Anordnungen auch eine Hohlraum-Expansion zur Freisetzung
genutzt werden. Hierbei wird der Wirkstoff aus einer durch die Expansion
im Volumen verminderten Kammer verdrängt. Eine solche Anordnung
ist in 9 dargestellt.
Die
beschriebenen Elastomere lassen sich auch zur Aufnahme bzw. zur
Entfernung unerwünschter Stoffe
aus der Umgebung einsetzen, welche auf die Rezeptoren der Elastomere
selektiv einwirken. Beispielsweise können mit den in 8 und 9 dargestellten Anordnungen toxische
Stoffe aus Geweben entfernt werden.
Eine
durch äußere mechanische
Einwirkung bewirkte Freisetzung oder Absorption von Stoffen ist
auch z. B. mit der Anordnung nach 10 realisierbar.
Bei Einwirkung des Effektors auf die Elastomere R dehnen sich diese
aus, wodurch über
die Kolben K mechanische Arbeit verrichtet werden kann, beispielsweise
in einer Art Pumpenfunktion. Bei Wegnahme des Effektors kann der
Prozess reversibel gestaltet werden. Durch Einwirkung äußerer Kräfte, wie
Kompression oder Dehnung, lässt
sich der Prozess prinzipiell umkehren, unter Freisetzung oder Absorption
einer Substanz.
Dabei
kann auch Ultraschall zur Erzeugung von innerem Druck D eingesetzt
werden.
Es
ist auch möglich,
Wirkstoffe mit einem Film, der aus den Rezeptorenmodifizierten Elastomeren
besteht, völlig
zu umhüllen.
Dabei können
Polymerfilme direkt auf Kapseln, Tabletten, Suppositorien, etc.,
aufgebracht werden. Beim Inkontaktbringen mit dem Effektor oder
mit mehreren Effektoren, beispielsweise Salzen, kann dann der Film
so stark aufquellen, dass über
dabei gebildete Poren oder Risse der Wirkstoff beispielsweise durch
Wasser herausgelöst
oder herausgespült
werden kann. Eine derartige Anordnung ist in 11 dargestellt.
Eine
weitere Anwendungsmöglichkeit
des Systems der Erfindung ist die Verwendung als Abdichtmaterial.
Bei dieser Anwendung werden die Rezeptorenmodifizierten Elastomere
in die abzudichtende Öffnung eingebracht.
Beim Inkontaktbringen mit einem Effektor können dann die Elastomere durch
Volumenänderung so
stark aufquellen, dass die Öffnung
dicht verschlossen wird.
Beispielsweise
können
die Elastomere in Form eines Dichtungsringes angeordnet werden.
Eine derartige Anordnung ist in 12 dargestellt.
Gezeigt werden als Längsschnitt
schematisch zwei ineinander greifende Rohre O1 und O2, die mit einem
Dichtungsring aus Rezeptoren-modifizierten Elastomeren R gegeneinander
abgedichtet sind. Beim Inkontaktbringen mit dem Effektor E quillt
das Elastomere so stark auf, dass die Abdichtung zwischen beiden
Rohren erfolgt.
Es
ist auch möglich,
sogenannte sensor arrays auf der Grundlage von Rezeptorenmodifizierten
Elastomeren zu erhalten, welche beim Inkontaktbringen mit einem
Effektor eine Volumenänderung
erfahren. Hierbei wird die ausgelöste mechanische Bewegung durch
Ablenkung von Lichtstrahlen detektiert. Eine derartige Anordnung
ist in 13 dargestellt.
Die
Effektoren, die hierbei die zu analysierende Substanz darstellen,
werden in Mikrotiterplatten in Lösung
auf die einzelnen Kavitäten
verteilt. Das Rezeptorenmodifizierte Elastomer, welches mit einem
Rezeptor für
den gesuchten Effektor belegt ist, wird in der Anordnung A auf eine
Zunge aufgebracht, welche in Verbund mit einem inerten Material,
das beispielsweise aus Silicium oder einem Kunststoff besteht, eine
Biegung in der bezeichneten Art erfährt.
In
einer dazu alternativen Anordnung B wird das chemomechanische Polymere
als Film über
die gesamten Kavitäten
der Platte gelegt. Die Wechselwirkung mit einem Effektor E führt dann
durch Volumenänderung
des Films an dieser Stelle zu einer Wölbung mit einer resultierenden
Ablenkung des Lichtstrahls.
In
einer weiteren Ausführungsmöglichkeit
werden Tröpfchen
mit den zu untersuchenden Effektoren auf einen dünnen Film des chemomechanischen
Polymeren aufgebracht, welcher auf einer planen Fläche aufliegt.
Eine selektiv auftretende Volumenänderung führt zu einer an dieser Stelle
abweichenden Ablenkung des Lichtstrahls.
In
einer weiteren Ausführung
werden kleinste Elastomerpartikel eingesetzt, die sich aus dem gelösten Elastomeren
durch Entfernen des Lösemittels
auf einer planen Fläche
aufbringen lassen. Eine selektive Wechselwirkung mit in Kontakt
gebrachten Analyten führt
zu einer an dieser Stelle abweichenden Ablenkung des Lichtstrahls.
Durch
gleichzeitige Bestrahlung mit parallel geführtem Licht lassen sich auf
einem kleinen Chip in kürzester
Zeit mehrere Tausend Proben untersuchen, wenn das abgelenkte Licht
zur Erzeugung eines zweidimensionalen Bildes genutzt wird. Bei diesen
Verfahren entfällt
die bei herkömmlichen
Screening-Prozeduren notwendige Markierung mit Fluoreszenzfarbstoffen
und die damit verbundenen Einschränkungen. Das Verfahren kann
auch umgekehrt zur Selektion von effektiven Rezeptorsubstanzen oder
Kombinationen von solchen aus entsprechenden Bibliotheken genutzt
werden. Ebenso können
durch Verwendung chemomechanischer Polymerer, welche mit immobilisierten
Nukleotidsequenzen belegt sind, neuartige „DNA" (Gen)-Chips zugänglich gemacht werden. Auch
die gegebenenfalls eintretende Änderung
von optischen Eigenschaften der chemomechanischen Polymeren, wie
z. B. ihrer Transparenz, kann gleichzeitig zur Detektion benutzt
werden. Anordnungen, wie sie in Anordnung A und B skizziert sind,
können
auch durch photolithographische Methoden, die aus der Mikrosystemtechnik
bekannt sind, gefertigt werden.
Weiterer
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung des Systems der
Erfindung zur Durchflusssteuerung, als Aktuator, als Sensor, als
sensor array, zur Wirkstofffreisetzung oder -aufnahme, als Dichtungsmaterial.
Vorteilhafterweise
können
die Effektoren und Rezeptoren-modifizierten Elastomere des Systems
zur Herstellung metallfreier und selbst-regulierender Ventile und
Pumpen, beispielsweise für
die Wirkstofffreisetzung oder -aufnahme, Aktuatoren oder Sensoren
oder eines sensor arrays oder Dichtungsmaterialien im Mikro- und
Nanoformat hergestellt und verwendet werden.
Weiterhin
betrifft die Erfindung auch Elemente zur Durchflusskontrolle, beispielsweise
ein Ventil, oder einen Aktuator zur Durchführung mechanischer Bewegungen
oder einen Sensor für
chemische, mechanische, elektrische, elektromechanische, magnetische
und optische Signale oder eines Sensor arrays oder eine Vorrichtung
zur Wirkstofffreisetzung oder -aufnahme oder eine Dichtung, die
unter Verwendung des Systems der Erfindung hergestellt werden.
Die
genannten Eigenschaften machen das neue System daher außerordentlich
interessant für
Anwendungsmöglichkeiten.
Die
Erfindung soll nun durch Beispiele näher erläutert werden.
