EP1641833A2 - System umfassend effektoren und volumenver nderbare rezeptor en-modifizierte elastomere, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung - Google Patents

System umfassend effektoren und volumenver nderbare rezeptor en-modifizierte elastomere, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung

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Publication number
EP1641833A2
EP1641833A2 EP04740393A EP04740393A EP1641833A2 EP 1641833 A2 EP1641833 A2 EP 1641833A2 EP 04740393 A EP04740393 A EP 04740393A EP 04740393 A EP04740393 A EP 04740393A EP 1641833 A2 EP1641833 A2 EP 1641833A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
receptor
effector
receptors
volume
elastomers
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04740393A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Jörg SCHNEIDER
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Instraction GmbH
Original Assignee
Instraction GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Instraction GmbH filed Critical Instraction GmbH
Publication of EP1641833A2 publication Critical patent/EP1641833A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C09K3/00—Materials not provided for elsewhere
    • C09K3/10—Materials in mouldable or extrudable form for sealing or packing joints or covers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08C—TREATMENT OR CHEMICAL MODIFICATION OF RUBBERS
    • C08C19/00—Chemical modification of rubber
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
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    • C08F8/32—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups by reaction with amines
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    • C09K2200/06—Macromolecular organic compounds, e.g. prepolymers
    • C09K2200/0615—Macromolecular organic compounds, e.g. prepolymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C09K2200/0625—Polyacrylic esters or derivatives thereof
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/77—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator
    • G01N21/7703—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator using reagent-clad optical fibres or optical waveguides
    • G01N2021/7706—Reagent provision
    • G01N2021/7723—Swelling part, also for adsorption sensor, i.e. without chemical reaction

Definitions

  • the invention relates to a system which comprises at least one effector and at least one receptor-modified elastomer, the elastomer by contacting the at least one effector with the at least one receptor-modified elastomer by forming a selective non-covalent bond or covalent bond between receptors and the at least one an effector experiences a reversible or non-reversible change in volume.
  • Another object of the invention is a method for producing the system, which comprises the implementation of functionalized polymers with receptors or the implementation of functionalized monomers with receptors and subsequent polymerization, and the use of the system for flow control, as an actuator, as a sensor or sensor array , for drug release or absorption and as a sealing material.
  • the invention also relates to an element for flow control, an actuator for carrying out mechanical movements, a sensor for chemical, mechanical, electrical, electromechanical, magnetic and optical signals or a sensor array, a device for releasing or absorbing active substances and a seal which can be made using the system.
  • Patent application WO 02/071994 discloses hydrogels which change their volume when the pH changes. These are produced by reacting ethylenically unsaturated monomers and polymers which carry ionizable groups with crosslinking agents and polymerization catalysts. The hydrogels expand in basic if the network of the elastomers contains carboxyl groups. Acrylic acid and methacrylic acid are used as ethylenically unsaturated monomers, also in combination with acrylamide or 2-hydroxyethyl methacrylate. Expansion in acid is possible if the network contains amine groups. In the former case the expansion takes place with deprotonation, in the second case with protonation. Elastomers that increase their volume in both protonation and deprotonation are not disclosed in this document.
  • hydrogels which change their volume by expansion during deprotonation, ie in the basic.
  • protonation does not lead to an increase in volume.
  • the hydrogels are produced by reacting polymerizable monomers containing sulfone groups with acrylic acid amides in the presence of crosslinking agents such as N, N'-methylene bisisocyanate.
  • No. 5,415,864 discloses crosslinked hydrogels which are prepared from ethylenically unsaturated comonomers which contain no ionizable groups, ethylenically unsaturated comonomers with ionizable groups and a crosslinking agent which contains an aromatic azo bond.
  • Ionizable groups are the carboxyl and sulfonate groups, non-ionizable groups, for example amide, ester, phenyl and nitrile groups.
  • the hydrogels expand when the pH value increases by deprotonation.
  • Figures 1, 3 and 4 of this patent show that no increase in volume is achieved by protonation.
  • No. 5,226,902 also discloses hydrogels which change their volume when the pH value changes.
  • Hydrogels which expand with increasing pH or contract with falling pH are produced by polymerizing monomers which carry carboxyl groups. Also known from this patent are hydrogels which contract when the pH increases or expand when the pH falls. These are made by polymerizing monomers with amine groups. Furthermore, it is known from this document that the hydrogels can change their volume even in the presence of glucose and glucose oxidase. Ultimately, however, this effect can be attributed to the fact that the pH of the environment of the hydrogel changes when glucose oxidase acts on glucose. Thus, this change in volume is based only on the changing pH.
  • hydrogels are limited to biomedical applications and to pH-sensitive changes.
  • the products can be used in medical devices for drug release, for example in implants, but only as a result of pH changes.
  • Crosslinked polymer compositions are also known which experience a macroscopic volume change when exposed to salt water.
  • These polymer compositions consist of a mixture of a crosslinked polymer containing acidic groups and a crosslinked polymer containing basic groups. Both the acidic and the basic polymer types are each individually swellable with water, the change in volume of the acidic component being due to the release of protons and that of the basic component being due to the absorption of protons.
  • ionic bonds form between the acidic and the basic polymer particles.
  • the change in volume is achieved in that water is embedded between the particles, the network being expanded and compared to the change in volume of the individual components, an increase in water absorption is achieved (US Pat. No. 6,333,109).
  • the invention thus relates to a system comprising at least one effector and at least one receptor-modified elastomer, characterized in that when the at least one effector is brought into contact with the at least one receptor-modified elastomer by forming a selective non-covalent bond or covalent bond between the receptors and the at least one effector in the receptor-modified elastomer are caused to change in volume.
  • the change in volume can be reversible as well as non-reversible.
  • the change in volume is preferably reversible.
  • the volume change preferably consists of an increase in volume. If this binding is released again by releasing the effector into the environment, the volume decreases.
  • the system comprising at least one effector and a receptor-modified elastomer is distinguished from the systems described in the prior art in that a multitude of substances can be used as effectors, that selective interactions occur, and that several effectors simultaneously and can work cooperatively.
  • the only decisive factor for the volume change in the sense of the invention is that a selective non-covalent bond or covalent bond is formed between effectors and receptors of the elastomer.
  • volume change is essentially not caused by the formation of a non-covalent bond or a covalent bond between effectors and receptors, but by other mechanisms.
  • a change in volume can be caused by uncoiling the polymer chains contained in the elastomer.
  • Such systems contain, for example, water that diffuses into the elastomer. The resulting uncoiling of polymer chains causes the elastomer to swell.
  • the mechanism is described in WO 02/071994. In an analogous way, this also applies to systems in which polymer chains of the elastomer are disentangled by diffusion of organic solvents with swelling of the elastomer.
  • the term elastomer is understood to mean all polymers that are elastic or at least have elastic components. These are preferably crosslinked polymers.
  • the elasticity or the elastic components can be characterized by the usual physical methods, for example by determining the storage module.
  • Receptors are understood to mean all compounds or derivatives of compounds as well as residues of compounds which can be incorporated into elastomers and which interact with effectors to form a selective can enter into non-covalent or covalent bonds, this resulting in a change in volume of the elastomers.
  • effectors is understood to mean all compounds which can interact with the receptors to form a selective non-covalent or covalent bond, this leading to a change in the volume of the elastomers.
  • covalent bond is understood to mean that an electron pair bond is formed between the effector and the receptor.
  • the term selective non-covalent bond preferably includes bonds or interactions via ion pairs, via hydrogen bonds, via dipole-dipole interactions, via charge transfer interactions, via T ⁇ -T ⁇ and CH- ⁇ r interactions, via cation- ⁇ - Understand interactions, via van der Waals interactions and dispersive interactions, via hydropobic (lipophilic) interactions, via metal complex formation, preferably with transition metal cations, and the combinations of these interactions.
  • effectors and receptors can have a complementary effect while simultaneously actuating several interactions.
  • Complementary means that effectors and receptors are coordinated so that they can form a particularly strong non-covalent bond with one another. The more pronounced the complementarity between see effectors and receptors, so the better they fit together, the stronger the non-covalent bond or the more of the above-mentioned interactions can effectors and receptors interact with each other. This manifests itself in an increase in the stability of the system formed from elastomer and effector. This generally leads to a significant increase in the selectivity and responsiveness of the receptor-modified elastomer.
  • receptors can be complementary to one effector and / or one receptor can be complementary to several effectors.
  • the carboxyl, the amine and the amide group can be complementary to a hydroxyl group contained in the effector as receptors.
  • a second effector is more strongly bound by the presence of a first effector.
  • the primary binding of metal cations can be the binding of second, secondary effectors such as e.g. of peptides through interaction with the metal cations, while interactions with other parts of the receptors bound to the polymer can occur.
  • complementary groups also means that such groups can be replaced by groups that are structurally similar to or structurally related to the complementary groups.
  • the system is preferably characterized in that the receptors of the receptor-modified elastomer and the at least one effector are complementary to one another.
  • the first between effector and Receptor-formed non-covalent bond changes into a covalent bond.
  • Said covalent bond is preferably formed at a rate which is sufficiently fast for the intended application.
  • a covalent bond can also be formed without the formation of a non-covalent bond beforehand.
  • An example of the formation of a covalent bond is the reaction of boric acid and sugars or carbohydrates to form boric acid esters. Accordingly, systems are possible which contain sugar or carbohydrate residues as the effector and elastomers as receptor-modified those with boric acid residues as receptors.
  • both selective non-covalent bonds and covalent bonds can form between effectors and receptors.
  • this is possible if a mixture of different effectors is used.
  • the object is also achieved if not only one or more selective non-covalent bonds or covalent bonds are formed between the at least one effector and the receptors, but also receptors are protonated or deprotonated.
  • the effector can either act as a protonation or deprotonation agent.
  • appropriately selected receptor-modified elastomers of the systems of the invention use one and the same elastomer both in the basic and there is also a volume change in acid which consists of an increase in volume.
  • this sensitivity to pH changes is high, with an almost symmetrical increase in volume above and below the physiological pH.
  • the system of the invention is also characterized in that the volume change of one and the same elastomer in an acidic and in a basic medium consists in each case of an increase in volume.
  • the receptor-modified elastomers When the receptor-modified elastomers come into contact with the effectors, the latter penetrate into the polymer structure of the elastomers, the formation of selective non-covalent bonds or covalent bonds between receptors and effectors causing the volumetric change in the elastomer, which is preferably reversible.
  • the volume change is reversed.
  • a covalent bond is formed between the at least one effector and receptors from the initially formed selective non-covalent bond, this bond can preferably also be released again, if necessary by adding substances which are capable of breaking the bond.
  • ester bonds can be dissolved again by adding base or hydrolytically active catalysts.
  • the medium can be a liquid and / or a gas. It then has the task of wetting and swelling the elastomers, but not releasing them.
  • the system is also characterized in that the at least one effector as a medium comprises a liquid or a gas or a liquid and a gas, in which the elastomer is not soluble.
  • a liquid is used as the medium, it can be both polar and non-polar. Water is preferably used as the liquid, since most uses of the system are based on use in an aqueous environment.
  • the elastomers are then preferably of a hydrophilic nature, i. H. they have hydrophilic groups. If necessary, the receptors can also be hydrophilic in nature.
  • the elastomers can be modified by introducing hydrophobic groups or lipophilic (co) polymers. This modification is preferably carried out by installing long-chain alkyl residues.
  • the elastomers preferably include, as receptors, residues of compounds selected from the group comprising amines, polyamines, acids, crown ethers, cryptands, spherands, polyalkylene glycol ethers, polyamides, lactams, lnides, ureas, guanidines, aromatics, heteroaromatics, calixarenes, resorcinarenes , Cyclophanes, paracyclophanes, rotaxanes, catenanes, polyrotaxanes, polycatenanes, cavitands, cycloveratrylenes, cyclodextrins, peptides, proteins, metal complexes or mixtures of two or more thereof.
  • Biogenic receptors or parts thereof, including proteins and nucleic acids can also be used.
  • Effectors preferably comprise substances selected from the group comprising inorganic acids, carboxylic acids, amines, vicinal amines, polyamines, amino acids, peptides, nucleosides, nucleotides, nucleic acids, biogenic effectors, steroids, Lewis acids, Lewis bases, alkali, alkaline earth, Transition metal cations, anions or mixtures of two or more of them.
  • the receptors and effectors are coordinated so that they are preferably complementary to one another. Some examples of such embodiments are listed below:
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise amine and / or polyamine residues and the at least one effector comprises acids and / or anions.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers include vicinal di- and / or polyamine residues and the at least one effector transition metal cations.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise acid residues and the at least one effector amines and / or cations.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise crown ether and / or cryptand and / or spherane residues and the at least one effector alkali metal and / or alkaline earth metal ions and or amines and or amino acids and / or peptides.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise polyethylene glycol ether and / or lariate ether residues and the at least one effector alkali metal and or alkaline earth metal ions and / or amines and / or amino acids and / or peptides.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise polyamides and / or lactams and / or hnides and / or ureas and / or guanidines and the at least one effector anions and / or amides and / or peptides and / or alkali metal and / or alkaline earth metal ions.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers include aryl and / or heteroaryl residues and the at least one effector aromatics and / or nucleosides and / or nucleotides and / or aromatic amino acids and / or peptides.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise calixarene and / or resorcinarene residues and the at least one effector aromatics and / or amines and / or acids and / or nucleotides and / or steroids and / or amino acids and / or peptides ,
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise cyclophane and / or cycloveratrylene residues and the at least one effector aromatics and / or amines and / or acids and / or nucleotides and / or steroids and / or amino acids and / or peptides ,
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise cyclodextrin residues and / or alkyl groups and the at least one effector aromatics and / or amines and / or acids and / or nucleotides and / or steroids and / or amino acids and or peptides.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise aromatic peptide residues and the at least one effector aromatic peptides and / or aromatics. In a further embodiment, the receptors of the receptor-modified elastomers comprise metal complex and / or cyclophane residues and the at least one effector Lewis bases and / or anions.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise polypeptide and / or protein residues and the at least one effector includes biogenic effectors and / or inhibitors and / or nucleic acids.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers comprise cyclopeptide residues and the at least one effector alkali metal and / or alkaline earth metal ions and / or amines and / or biogenic effectors.
  • the receptors of the receptor-modified elastomers contain nitrogen.
  • Such receptors are preferably aminic and / or amidic in nature.
  • biogenic effectors is understood to mean all synthetic or natural compounds with physiological activity in a living plant or animal organism. These are preferably amino acids, oligopeptides, proteins, nucleic acids and their constituents, glucoproteins, antigens, antibodies, carbohydrates, enzymes, co-enzymes, hormones, alkaloids, steroids, metabolites, viruses, microorganisms, ingredients of plant and animal tissues, ingredients of blood, Plasma or serum, cell disruption, lectins, as well as synthetic active substances, such as pharmaceuticals and pesticides, or toxins or toxins.
  • Nervous system (psychotropic drugs, sleeping pills, analeptics, analgesics, local and general anesthetics, muscle relaxants, anticonvulsants, antiparkinson drugs, antimetics, ganglionic attacking substances, attacking the sympathetic nervous system substances found on the parasympaticus); with an effect on the hormonal system (hypothalmic, pituitary, thyroid, parathyroid and kidney hormones, thymus hormones, the islet organ of the pancreas, adrenal and gonadal substances); with effect on mediators (histamine, serotonin, eicosanoids, platelet activating factors, kine); with effect on the cardiovascular system; with effect on the respiratory tract (anti-asthmatics, antitussives, expetorants, surfactants); with an effect on the gastrointestinal tract (digestive enzymes, hepatics); with effect on the kidney and urinary tract (diuretics); with effect on the eye (ophthalmic); with an effect on the skin (dermatotherapeutic
  • Herbicides, insecticides, pesticides and fungicides may be mentioned as plant protection products.
  • phenothiazines and phenothiazine analogs examples include butyrophenones and diphenylbutylpiperidines, benzamides, benzodiazepines, hydoxytryptophans, caffeine, amphetamines, opioids and mo in, phetidines and methadones, salicyl- and acetylsalicylic acid derivatives, anti- derivative, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl anilides, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aryl derivatives, antioxidants, aminophenylsilicate acid, - razolderiv
  • the receptor-modified elastomers of the system can react so selectively with effectors that even isomeric effector molecules, for example positionally isomeric or stereoisomeric effector molecules, cause clearly distinguishable volume changes. This behavior was not predictable and is therefore surprising.
  • phthalic acid, isophthalic acid and terephthalic acid can effect different volume changes in one and the same elastomer as effectors.
  • the volumetric change can also be caused by several effectors at the same time.
  • a macroscopically usable signal e.g. for drug release, to be obtained when two different effectors exceed or differ from a predetermined concentration.
  • the volume change of the elastomers can be caused by sulfate anions, this being controlled by a second effector, such as sodium benzoate. It is unexpected that this control can be limited to a sharply limited concentration range. Sulphate / adenosine monophosphate and phosphate / adenosine monophosphate can be mentioned as further systems which show this behavior.
  • the formation of the non-covalent bond takes place essentially via ion pairs and van der Waals interactions.
  • interactions between an elastomer which comprises residues of azama macrocycles as receptors and effectors which consist of polyvalent anions are interactions between an elastomer which comprises residues of azama macrocycles as receptors and effectors which consist of polyvalent anions.
  • anions of the isomeric forms of 1,3,5-trimethyl-2,4,6-cyclohexanetricarboxylic acid and the anions of the isomeric benzene tricarboxylic acids in elastomers which contain protonated forms of the azama macrocycle [21] anN 7 can cause different volume changes ,
  • the mono-, di- and triphosphates of nucleotides and different nucleic bases in elastomers which contain cyclophanes containing ammonium groups as receptors can cause a different volume change.
  • citrate anions in elastomers which contain protonated forms of 1,3,5-triethyl-2,4,6-tris (3,4-dihydro-5H-1-aminomethyl) benzene trigger a specific volume change ,
  • Anions of trans-aconitic acid can be mentioned as further examples which contain in elastomers which tetrakationic pyridinium salt residues containing four pyridine units as receptors, in each of which a nitrogen atom of a pyridine ring is linked to a carbon atom of a further pyridine ring , trigger a specific volume change. It is also possible that nucleic bases in elastomers which contain protonated receptors and cyclodextrin residues substituted with aminomethyl groups trigger a specific volume change.
  • Cationic choline and choline acetate can trigger a specific volume change in elastomers which contain anionic resorcinarene residues as receptors.
  • the interaction between receptor and effector can also take place via hydrogen bonds.
  • ammonium compounds in elastomers that contain crown ether residues as receptors can trigger a specific volume change.
  • the interaction between receptor and effector can also take place via a cation- ⁇ -electron interaction.
  • alkali metal and organic ammonium cations in elastomers which contain cucurbituril, crown ether, cryptand or polyethylene glycol ether residues as receptors, can trigger a specific volume change.
  • ammonium cations in elastomers which contain calixarene residues as receptors, can trigger a specific volume change.
  • the interaction between receptor and effector can also take place via a van der Waals interaction.
  • nucleotides in elastomers that contain azapyrenium residues as receptors can trigger a specific volume change.
  • Fe ner can trigger a specific volume change in electron-rich compounds, such as phenolic derivatives, in elastomers that contain tetrakationic cyclophane residues as receptors.
  • FuUerenes in elastomers which contain calixarene residues as receptors, such as a sulfonated calix [8] arene residue, can also trigger a specific volume change.
  • the interaction between receptor and effector can also take place via a hydrophobic (lipophilic) interaction.
  • the elastomers can also be introduced chiral receptor groups, an enantioselectively induced volume change being possible when using optically active effectors. If several chirality centers are introduced, a diastereoselectively induced volume change is also possible.
  • volume change triggered by the effector then depends on whether said group is in an oxidized or reduced form. This behavior can be used for switching operations.
  • One group that responds to redox processes is, for example, the -S-S group, which can be converted into the sulfide group. Substances with an oxidizing or reducing effect as well as electrical voltages can trigger volume changes.
  • receptor-modified elastomers which are essentially only aminic and / or amidic as receptors Contain receptors.
  • receptors in elastomers that contain one, two, three or more nitrogen atoms.
  • Such elastomers then preferably have long-chain amine residues or (-NH-CH 2 -CH 2 -NH -) or (-NH-CH 2 -CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 -NH -) units in the receptors , Such residues and units are contained, for example, in compounds such as dodecylamine, diethylene triamine, triethylene tetramine or tetraethylene pentamine, which can be incorporated as receptors in elastomers. Such elastomers can also show the volume increase described above in systems which contain protons or hydroxide ions.
  • the receptor-modified elastomers of the system according to the invention can also show considerable changes in the optical range under the influence of the effectors when changing the volume.
  • the transparency, the refractive index, the light diffraction and / or the light scattering of the elastomer can also change at the same time as the volume changes.
  • the system is also characterized in that when the at least one effector is brought into contact with the receptor-modified elastomer, the optical properties of the receptor-modified elastomers also change in addition to the volume.
  • the receptors are preferably evenly distributed over the polymer chains of the elastomer. With such an arrangement, a change in volume is also achieved which extends uniformly over the entire elastomer. This is advantageous for the intended applications.
  • the receptor-modified elastomers of the system are therefore preferably produced by suitable processes in such a way that the receptors are evenly distributed throughout the elastomer.
  • the receptors are preferably introduced into a polymer by reacting at least one suitable functionalized polymer with at least one receptor.
  • either the receptors are introduced after the production of the polymer on which the elastomer is based or even before the conversion to the polymer.
  • the system is also characterized in that it is manufactured by a process which comprises at least one of steps (i) or (j):
  • the starting products on which they are based must be provided with functions which permit the covalent attachment of the desired receptors either to a polymer or to at least one monomer.
  • polymers are polymers, polycondensates and polyaddition compounds.
  • polymers of stage (i) with functions for the introduction of receptors are preferably polyacrylic acid alkyl esters, polymethacrylic acid real alkyl esters, polyvinyl alcohol, polyethyleneimine, polyallylamine, polyvinylarnine, polyvinylimidazole, polyglucosamine (chitosan), copolymers of polymaleic acid anhydride and Use peptides, modified proteins, polysaccharides and cellulose as well as mixtures of two or more of these polymers or their copolymers.
  • polymers of the polyphenylene, polyester, polyamide, polyether, polyether ketone, polyether sulfone, polyurethane or polysiloxysilane type can also be used, provided they are functionalized with the groups mentioned.
  • the reaction according to stage (i) is preferably carried out in a homogeneous, heterogeneous or microdisperse phase, since this procedure enables uniform incorporation of the receptors into the polymer.
  • Suitable solvents are preferably aprotic solvents. Examples are dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran or sulfolane. Nitromethane can also be used advantageously. Solvent mixtures containing such solvents can also be used. In order to achieve a rapid and uniform conversion, the starting materials are, if necessary, dissolved with heating before the reaction.
  • step (i) can also be catalyzed.
  • Suitable as a catalyst preferably for reactions with functions such as the hydroxyl or the amino group, is e.g. Dimethylaminopyridine.
  • the receptors can either be reacted directly with the functional groups of the polymer, provided that they are sufficiently reactive. However, they can optionally also be used in the form of derivatives which are capable of reacting with the functional groups.
  • amines can be reacted directly as receptors with polymers containing ester groups, resulting in receptor-modified elastomers with amide groups.
  • Primary and secondary amines are preferably reacted with the polymers containing ester groups, either in each case alone or in a mixture.
  • Primary amines are particularly preferably reacted with the polymers containing ester groups.
  • Primary amines are preferably to be understood as those which are substituted with an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic radical or mixtures thereof.
  • the carbon chains or carbon rings can in turn by one or more groupings -O-, -S-, -NR'- .. -CO-, -SO 2 - or mixtures of two or more thereof, interrupted or substituted, where R 'is preferably a hydrogen, alkyl, aryl or heteroaryl radical.
  • Examples of such compounds are aliphatic amines such as methylamine and ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, heptylamine and octylamine, dodecylamine, N, N-dimethylaminopentylamine, N-aminoethylpyrrolidone; Polyamines such as ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine and tetraethylenepentamine; aromatically substituted methylamines, such as benzylamines, naphthylmethylamines, quinoline methylamines, pyridylmethylamines; aromatic amines, such as anilines, pyridylamines, quinolinamines, furfurylamine, indolamines, porphyrins. Primachin can be mentioned as a quinolinamine, serotonin or tryptamine can be named as indolamines.
  • Different receptors can be introduced by reacting the corresponding receptors or their derivatives simultaneously or in succession with the starting polymer in stage (i).
  • monomers which have different receptors can be copolymerized with one another in step (j).
  • the elastomers can also be prepared by a process comprising step (j) by reacting at least one functionalized monomer with a receptor and then converting the receptor-modified monomer formed into a polymer.
  • the monomer can be constructed so that it is capable of polymerization, polycondensation or polyaddition.
  • the functionalized monomer is preferably olefinically unsaturated and the conversion of the receptor-modified monomer to the polymer is carried out in the form of a polymerization.
  • the receptor-modified monomer is preferably copolymerized with at least one further monomer. This at least one monomer preferably also carries a receptor.
  • the receptor-modified monomers are expediently prepared by reacting receptors or derivatives thereof with olefinically unsaturated compounds which are functionalized with the groups mentioned above.
  • the receptors are covalently bound to the monomer.
  • (Meth) acrylic acid esters are preferably reacted with receptors to form receptor-modified monomers.
  • the monomers obtained can then be polymerized or copolymerized.
  • the usual methods are used as the polymerization process, for example free-radically or ionically induced polymerization. It can be carried out in solution or as an emulsion or suspension polymerization. If the polymerization is carried out in solution, preference is given to using solvents which dissolve the monomer or monomers, but not the polymer or copolymer.
  • the free radical copolymerization of a monomer modified with a receptor with, for example, methyl methacrylate or acrylamide or N-vinylpyrrolidone, or / and their derivatives, into which the desired receptors have already been introduced.
  • the copolymerization is preferably carried out in such a way that homopolymerization and heteropolymerization rates are comparable.
  • the polymerization or copolymerization can also be carried out with the addition of crosslinking substances, for example divinylbenzene or di-, tri- or tetraacrylates, the mechanical stability of the elastomer being increased.
  • crosslinking substances for example divinylbenzene or di-, tri- or tetraacrylates
  • Suitable acrylates are, for example, bisphenol A diacrylate, pentaerythritol triacrylate, tetraethylene glycol diacrylate or N, N'-methylene bisacrylate.
  • crosslinking can also be achieved by using suitable ⁇ , ⁇ -bifunctional compounds, provided that these are suitable for reaction with the groups located on the polymer of stage (i) or monomers of stage (ii).
  • Polyamines can preferably be reacted with polymers and monomers containing ester groups or carboxyl groups.
  • diethylene triamine or triethylene tetramine can be used. In this case, the networking takes place by forming covalent bonds.
  • the crosslinking can either take place immediately when introducing receptor groups into the polymer or monomer on which the elastomers are based or can be achieved by subsequent reaction of the polymers with such compounds.
  • Cross-links via non-covalent bonds are also possible.
  • groups are introduced into the elastomer that can interact strongly with one another. For example, it is possible to induce such an interaction via hydrogen bonds.
  • Amidic groups for example, which can interact with one another via complementary acceptor and donor groups, are suitable. This interaction can be interrupted when effectors with competitive groups in higher concentration act.
  • effectors are, for example, protic effectors such as water or carboxylic acids. This effect can also be used to change the dimensions of the elastomers.
  • the degree of crosslinking is preferably set so that it does not significantly limit the stretchability and thus the possible dimensional changes of the polymers.
  • hydroxyl-, amine- or thiol group-containing polymers or monomers with preferably carboxylic acid anhydrides can be converted into the corresponding carboxylic acid derivatives. These derivatives can then be reacted with receptors that act as nucleophiles.
  • the receptor-modified polymers and monomers are formed with elimination of the carboxylic acid or the carboxylic acid amide or the thiocarboxylic acid.
  • the receptor-modified elastomers obtained via steps (i) or (j) are preferably obtained with a solvent. They are preferably only slightly soluble in it or precipitate out of it on cooling, since they form poorly or insoluble gels. If necessary, you can also by Addition of further, non-solvent liquids precipitated from the solvent and then isolated by filtration.
  • radiopaque substances for example tantalum, gold or platinum (WO 02/071994), or also lanthanoids in a known manner. This can be of interest, for example, if radiographic examinations or therapeutic applications are provided with the aid of the system of the invention.
  • pore formers in a known manner in the preparation of the receptor-modified elastomers, for example salts, ice crystals or sugar (WO 02/071994).
  • the formation of pores in the elastomer can improve the access of the effectors or effectors to the receptors.
  • the invention also relates to a method for producing the system, which comprises at least one effector and a receptor-modified elastomer as components.
  • This method is characterized in that it comprises bringing the at least one effector into contact with the at least one receptor-modified elastomer.
  • the method is also characterized in that it further comprises at least one of steps (i) or (j):
  • the receptor-modified elastomers In the production and isolation of the receptor-modified elastomers, it is possible to process them straight into shapes that are advantageous for the intended application. They can advantageously be processed into thin films.
  • the response time of the receptor-modified elastomer with respect to the receptors used can preferably be controlled via the film thickness or the size of the polymer particle. In general, the response time becomes shorter and the response sensitivity increases with decreasing strength and size of the polymer particle.
  • the elastomers can also be used in the form of composite polymers with other, preferably chemically inert, but elastic polymers. This allows a higher mechanical stability and, with a suitable design, a greater macroscopic effect. Suitable arrangements are shown for example in Figures 6 and 7.
  • Small elastomer parts for example in the form of threads, microtubes or microspheres, are also advantageous for applications. With these shapes, faster and larger volume changes can generally be achieved than with thicker films.
  • the reduction in the size of the elastomer parts also permits a considerable increase in sensitivity and thus a lowering of the effector concentration necessary for the volume changes. This is possible in particular if the binding affinity between the receptors and the at least one effector is so great that all receptors present in the elastomer part enter into a non-covalent bond with effectors. Then there is an almost linear dependency between the size of the elastomer part and the effector concentration required for a certain volume change. The degree of Volume change can be increased by increasing the number of receptors.
  • the elastomers can preferably be used for multiple recognition of complex effector structures with multiple binding sites for a highly selective change in the direction of chemistry. Both the increase in volume and the decrease in volume, which is preferably brought about by the reversible dissociation of a selectively bound effector, can be used for applications
  • the volume change caused by the effectors can be converted into mechanical movements. Such movements can be the basis for switching operations as well as for actuators.
  • a particular advantage of the new receptor-modified elastomers is that for these applications the volume change triggered by the effectors is sufficiently quick and also completely reversible. In particular, they do not require any other elements to implement switching signals, nor do they need any power supply. These properties are extremely advantageous for the application.
  • An important novel property of the system of the invention is the self-control of macroscopic processes. Such processes are, for example, the flow control, the drug release or switching processes. No additional sensors are required for these processes, which usually also require an external power supply. This is because the elastomers themselves can advantageously be used as sensors.
  • the above-mentioned change in transparency occurring during the volume change can also be used for sensory purposes.
  • Flow controls are of interest for many possible applications. For example, they are important in the medical field, e.g. B. for dialysis se, for removing unwanted substances or in implants for drug dosage. Flow controls are also important in technical processes such as material separations, in which valves or pumps are used.
  • Flow controls are e.g. possible with the arrangements outlined in FIGS. 1 to 4, the receptor-modified elastomers taking over valve function.
  • the receptor-modified elastomers R are processed into hoses or tubes, which can also have a funnel-shaped attachment or funnel-shaped inserts.
  • the flow is regulated by a closing element V located in the funnel.
  • V located in the funnel.
  • the funnel expands, increasing the flow.
  • the effector is removed, the funnel contracts, reducing or interrupting the flow through the closure element.
  • the receptor-modified elastomer R is located within a tube.
  • an effector E acts, it expands, reducing or interrupting the flow in the tube.
  • FIG. 3 shows an arrangement of a hose with a funnel-shaped attachment which contains a closure element which consists of the elastomer R.
  • a closure element which consists of the elastomer R.
  • the system of the invention can also be used as an actuator.
  • the effects of effectors can be used to convert the mechanical changes into signals, preferably into electromechanical, electrical and optical signals.
  • This can chemically induced changes in length, for. B. of measuring strips in reactors or pipelines can be measured volumetrically with high accuracy.
  • the receptor-modified elastomers can therefore also be used as sensors.
  • FIGS. 1 and 2 can not only be used for active flow control, but also allow measurements of the substances contained in the flow material as sensors.
  • Active substances can also be released from suitable devices using the new elastomers. This is preferably done by changing the effector concentrations in the vicinity of the elastomers, for example in body fluids. This effect can also be achieved by changing the pH. Applications are, for example, in ulcer and tumor therapy as well as in radio diagnostics. One possibility for therapy is the release of metal compounds. plex-forming ligands, cytostatics or insulin dosing to control the glucose level.
  • microspheres or microtubes are particularly suitable for the active substance release, which release active substances from pores by contraction or by breaking thin areas.
  • a contraction can also be achieved by displacing a weakly bound substance already present in the elastomer used.
  • FIG. 8 shows an arrangement in which the pores of a device are closed by an expansion of the elastomers R caused by effectors, and thus an active substance release is interrupted.
  • multi-shell arrangements can also be used for cavity expansion.
  • the active ingredient is displaced from a chamber which is reduced in volume by the expansion.
  • FIG. 9 Such an arrangement is shown in FIG. 9.
  • the elastomers described can also be used to absorb or remove undesirable substances from the environment which act selectively on the receptors of the elastomers.
  • the arrangements shown in FIGS. 8 and 9 can be used to remove toxic substances from tissues.
  • a release or absorption of substances caused by external mechanical action is also z. B.
  • B. can be realized with the arrangement according to FIG. at
  • the effect of the effector on the elastomers R expands, as a result of which mechanical work can be carried out via the pistons K, for example in a type of pump function. If the effector is removed, the process can be made reversible. In principle, the process can be reversed by the action of external forces, such as compression or expansion, with the release or absorption of a substance.
  • Ultrasound can also be used to generate internal pressure D.
  • the receptor-modified elastomers are introduced into the opening to be sealed.
  • the elastomers can swell so much due to volume changes that the opening is sealed.
  • the elastomers can be arranged in the form of a sealing ring.
  • a longitudinal section schematically shows two interlocking tubes Ol and O2, which are sealed against each other with a sealing ring made of receptor-modified elastomers R. When it comes into contact with the effector E, the elastomer swells so much that the seal between the two pipes is made.
  • the effectors which represent the substance to be analyzed, are distributed in microtiter plates in solution to the individual cavities.
  • the receptor-modified elastomer which is coated with a receptor for the effector sought, is applied in arrangement A to a tongue which, in combination with an inert material, which consists, for example, of silicon or a plastic, has a bend in the manner described experiences.
  • the chemomechanical polymer is placed as a film over the entire cavities of the plate.
  • the interaction with an effector E then leads to a bulge with a resulting deflection of the light beam by changing the volume of the film at this point.
  • droplets with the effectors to be examined are applied to a thin film of the chemomechanical polymer, which lies on a flat surface.
  • a selectively occurring change in volume leads to a deviating deflection of the light beam at this point.
  • the smallest elastomer particles are used, which can be applied from the dissolved elastomer to a flat surface by removing the solvent.
  • a selective interaction with analytes brought into contact leads to a deviating deflection of the light beam at this point.
  • By simultaneously irradiating with parallel light several thousand samples can be examined on a small chip in a very short time if the deflected light is used to generate a two-dimensional image.
  • the method can also be used for the selection of effective receptor substances or combinations thereof from corresponding libraries.
  • new "DNA” (gene) chips can be made accessible by using chemomechanical polymers, which are coated with immobilized nucleotide sequences.
  • the possibly occurring change in optical properties of the chemomechanical polymers, such as their transparency, can also be made available Arrangements such as those outlined in arrangement A and B can also be produced by photolithographic methods which are known from microsystem technology.
  • Another object of the invention is thus the use of the system of the invention for flow control, as an actuator, as a sensor, as a sensor array, for the release or absorption of active substance, as a sealing material.
  • effectors and receptor-modified elastomers of the system for producing metal-free and self-regulating valves and pumps for example for the release or absorption of active substances, actuators or sensors or a sensor array or sealing materials in micro and nano format can advantageously be produced and be used.
  • the invention also relates to elements for flow control, for example a valve, or an actuator for carrying out mechanical movements or a sensor for chemical, mechanical, electrical, electromechanical, magnetic and optical signals or a sensor array or one Drug release or uptake device or seal made using the system of the invention.
  • elements for flow control for example a valve, or an actuator for carrying out mechanical movements or a sensor for chemical, mechanical, electrical, electromechanical, magnetic and optical signals or a sensor array or one Drug release or uptake device or seal made using the system of the invention.
  • Pieces of the desired size were cut from the swollen material. These were swollen after stripping of adhering top surface water immersed in solutions containing the effectors of interest.
  • the half-life of the volume change was usually two to four minutes. The half-life is understood to mean the time at which half of the maximum possible change in volume has occurred.
  • Example 2 The elastomer produced according to Example 1 was exposed to different pH values. The resulting changes in volume are summarized in the table. The change in volume at a pH of 7, at which no change was detectable, served as the reference value.
  • Example 4 The experiment from Example 3 was repeated with the simultaneous addition of sodium hydroxide solution in the presence of the respective receptors.
  • the elastomer produced according to Example 1 was treated with sodium sulfate as the effector, the concentration-dependent volume changes listed in the table below being obtained.
  • the effect of the second effector (sodium benzoate) on the first effector (sodium sulfate) remains limited to a narrow concentration range of approx. 0.1 mol / 1 to 0.3 mol / 1.
  • Figures 1 to 4 each schematically show a valve for flow control.
  • FIGS. 5 to 7 each schematically show an actuator.
  • FIGS. 8 to 10 each schematically show a device for drug release or drug uptake.
  • Figure 11 shows schematically an arrangement for drug release.
  • Figure 12 shows schematically a seal
  • FIG. 13 schematically shows a sensor array.

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Abstract

System umfassend mindestens einen Effektor und ein Rezeptoren-modifiziertes Elastomeres, dadurch gekennzeichnet, dass beim Inkontaktbringen des mindestens einen Effektors mit dem mindestens einen Rezeptoren-modifiziertes Elastomer durch Ausbildung einer selektiven nicht-kovalenten Bindung oder kovalenten Bindung zwischen Rezeptoren und dem mindestens einen Effektor im Rezeptoren-modifizierten Elastomer eine Volumenänderung hervorgerufen wird, die vorzugsweise reversibel ist.

Description

System umfassend Effektoren und volumen veränderbare Rezeptoren- modifizierte Elastomere, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung
Die Erfindung betrifft ein System, das mindestens einen Effektor und mindestens ein Rezeptoren-modifiziertes Elastomeres umfasst, wobei beim Inkontaktbringen des mindestens einen Effektors mit dem mindestens einen Rezeptorenmodifizierten Elastomer das Elastomere durch Ausbildung einer selektiven nicht- kovalenten Bindung oder kovalenten Bindung zwischen Rezeptoren und dem mindestens einen Effektor eine reversible oder nicht reversible Nolumenänderung erfahrt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Systems, das die Umsetzung funktionalisierter Polymere mit Rezeptoren oder die Umsetzung funktionalisierter Momomere mit Rezeptoren und nachfolgender Polymerisation umfasst, sowie die Verwendung des Systems zur Durchflusssteue- rung, als Aktuator, als Sensor oder sensor array, zur Wirkstofffreisetzung oder - aufnähme sowie als Dichtungsmaterial. Die Erfindung betrifft auch ein Element zur Durchflusssteuerung, einen Aktuator zur Durchführung mechanischer Bewegungen, einen Sensor für chemische, mechanische, elektrische, elektromechani- sche, magnetische und optische Signale oder ein sensor array, eine Vorrichtung zur Wirkstofffreisetzung oder - aufnähme sowie eine Dichtung, die unter Verwendung des Systems hergestellt werden können.
Elastomere, die bei Veränderung ihrer chemischen Umgebung unter Volumenänderung reagieren, sind bereits bekannt. Die Patentanmeldung WO 02/071994 offenbart Hydrogele, die bei Änderung des pH- Wertes ihr Volumen verändern. Diese werden hergestellt durch Umsetzung ethylenisch ungesättigter Monomeren und Polymeren, die ionisierbare Gruppen tragen, mit Vernetzern und Polymerisationskatalysatoren. Die Hydrogele expan- dieren im Basischen, wenn das Netzwerk der Elastomeren Carboxyl-Gruppen enthält. Als ethylenisch ungesättigte Monomere werden dabei Acrylsäure und Methacrylsäure eingesetzt, auch in Verbindung mit Acrylamid oder 2- Hydroxyethylmethacrylat. Eine Expansion im Sauren ist dann möglich, wenn das Netzwerk Amin-Gruppen enthält. Im ersteren Fall erfolgt die Expansion also bei Deprotonierung, im zweiten Fall bei Protonierung. Elastomere, die sowohl bei Protonierung wie auch Deprotonierung ihr Volumen vergrößern, werden in diesem Dokument nicht offenbart.
Aus der US 6,103,865 sind Hydrogele bekannt, die bei Deprotonierung, also im Basischen, ihr Volumen durch Expansion verändern. Wie aus Figur 3 dieser Patentschrift zu entnehmen ist, führt die Protonierung hingegen zu keiner Volumenzunahme. Die Hydrogele werden hergestellt durch Umsetzung polymerisierbarer Monomere, die Sulfongruppen enthalten, mit Acrylsäureamiden in Gegenwart von Vernetzern wie N, N'-Methylenbisisocyanat.
Die US 5,415,864 offenbart vernetzte Hydrogele, die hergestellt werden aus ethylenisch ungesättigten Comonomeren, die keine ionisierbaren Gruppen enthalten, ethylenisch ungesättigten Comonomeren mit ionisierbaren Gruppen und einem Vernetzungsmittel, das eine aromatische Azobindung enthält. Ionisierbare Gruppen sind die Carboxyl- und Sulfonat-Gruppe, nichtionisierbare Gruppen beispielsweise Amid-, Ester-, Phenyl- und Nitril-Gruppen. Die Hydrogele expandieren bei Erhöhung des pH- Wertes durch Deprotonierung. Figur 1, 3 und 4 dieser Patentschrift zeigen, dass durch Protonierung keine Volumenzunahme erreicht wird. Auch die US 5,226,902 offenbart Hydrogele, die bei Veränderung des pH- Wertes ihr Volumen ändern. Hydrogele die bei steigendem pH- Wert expandieren bzw. bei fallendem pH- ert kontrahieren werden durch Polymerisation von Monomeren hergestellt, die Carboxylgruppen tragen. Auch sind aus dieser Patentschrift Hydrogele bekannt, die bei steigendem pH- Wert kontrahieren bzw. bei fallendem pH- Wert expandieren. Diese werden durch Polymerisation von Monomeren mit Amin-Gruppen hergestellt. Des Weiteren ist aus dieser Schrift bekannt, dass die Hydrogele auch in Anwesenheit von Glucose und Glucoseoxidase ihr Volumen ändern können. Letztendlich lässt sich dieser Effekt jedoch darauf zurückführen, dass sich bei der Einwirkung von Glucoseoxidase auf Glucose der pH- Wert der Umgebung des Hydrogels ändert. Somit beruht diese Volumenänderung lediglich auf dem sich ändernden pH- Wert.
Wie diesen Dokumenten des Standes der Technik zu entnehmen ist, beschränkt sich die Verwendung besagter Hydrogele auf biomedizinische Anwendungen und auf pH-sensitive Änderungen. Beispielsweise können die Produkte in medizinischen Vorrichtungen zur Wirkstofffreisetzung verwendet werden, beispielsweise in Implantaten, allerdings nur als Folge von pH-Änderungen.
Ferner sind auch vernetzte Polymerzusammensetzungen bekannt, die bei Einwirkung von Salzwasser eine makroskopische Volumenänderung erfahren. Diese Polymerzusammensetzungen bestehen aus einer Mischung eines vernetzten Polymeren, das saure Gruppen enthält, und eines vernetzten Polymeren, das basische Gruppen enthält. Sowohl der saure wie auch der basische Polymertyp sind bereits jeder für sich mit Wasser quellbar, wobei die Volumenänderung der sauren Komponente auf der Abgabe von Protonen- und der der basischen Komponente auf der Aufnahme von Protonen zurückzuführen ist. Beim Mischen beider Polymertypen bilden sich zwischen den sauren und den basischen Polymerpartikeln ionische Bindungen aus. Die Volumenänderung wird dadurch erreicht, dass Wasser zwi- sehen die Partikel eingelagert wird, wobei das Netzwerk aufgeweitet wird und gegenüber der Volumenänderung der Einzelkomponenten eine Verstärkung der Wasseraufhahme erreicht wird (US 6,333,109).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, weitere Systeme bereitzustel- len, in denen sich selektiv durch Einwirken bestimmter Substanzen in bestimmten Konzentrationsbereichen eine Volumenänderung herbeiführen lässt.
Diese Aufgabe konnte dadurch gelöst werden, dass man Rezeptoren-modifϊzierte Elastomere mit externen Effektoren in Kontakt bringt, wobei die Volumenände- rung dadurch verursacht wird, dass sich zwischen Effektoren und Rezeptoren des Elastomeren selektive nicht-kovalente Bindungen oder auch kovalente Bindungen ausbilden.
Ein Gegenstand der Erfindung ist somit ein System umfassend mindestens einen Effektor und mindestens ein Rezeptoren-modifiziertes Elastomer, dadurch gekennzeichnet, dass beim Inkontaktbringen des mindestens einen Effektors mit dem mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Elastomer durch Ausbildung einer selektiven nicht-kovalenten Bindung oder kovalenten Bindung zwischen den Rezeptoren und dem mindestens einen Effektor im Rezeptoren-modifizierten Ela- stomer eine Volumenänderung hervorgerufen wird.
Die Volumenänderung kann reversibel wie auch nicht-reversibel sein.
Vorzugsweise ist die Volumenänderung reversibel.
Vorzugsweise besteht bei Ausbildung der selektiven nicht-kovalenten Bindung oder kovalenten Bindung die Volumenänderung aus einer Volumenvergrößerung. Wird diese Bindung durch Abgabe des Effektors in die Umgebung wieder gelöst, so tritt Volumenabnahme ein. Das System umfassend mindestens einen Effektor und ein Rezeptoren- modifiziertes Elastomer zeichnet sich gegenüber den beim Stand der Technik beschriebenen Systemen dadurch aus, dass als Effektoren eine Vielzahl von Substanzen eingesetzt werden können, dass dabei selektive Wechselwirkungen auf- treten, und dass mehrere Effektoren gleichzeitig und kooperativ wirken können. Ausschlaggebend für die Volumenänderung im Sinne der Erfindung ist lediglich, dass zwischen Effektoren und Rezeptoren des Elastomeren eine selektive nicht- kovalente Bindung oder kovalente Bindung gebildet wird.
Von der Erfindung ausgeschlossen werden demzufolge Systeme, bei denen die Volumenänderung im Wesentlichen nicht durch Ausbildung einer nicht- kovalenten Bindung oder einer kovalenten Bindung zwischen Effektoren und Rezeptoren hervorgerufen wird, sondern durch andere Mechanismen. Beispielsweise kann eine Volumenänderung durch Entknäueln der im Elastomer enthaltenen Po- lymerketten hervorgerufen werden. Solche Systeme enthalten beispielsweise Wasser, das in das Elastomere diffundiert. Die dabei ausgelöste Entknäuelung von Polymerketten bewirkt ein Aufquellen des Elastomer. Der Mechanismus ist in der WO 02/071994 beschrieben. Dies gilt in dazu analoger Weise auch für Systeme, in denen Polymerketten des Elastomer durch Eindiffundieren organischer Lö- sungsmittel unter Aufquellen des Elastomer entknäuelt werden.
Im Sinne der Erfindung werden unter dem Begriff Elastomer alle Polymere verstanden, die elastisch sind oder zumindest elastische Anteile besitzen. Vorzugsweise sind dies vernetzte Polymere. Die Elastizität bzw. die elastischen Anteile können nach den üblichen physikalischen Methoden charakterisiert werden, beispielsweise durch Bestimmung des Speichermoduls.
Unter Rezeptoren werden alle Verbindungen oder Derivate von Verbindungen sowie Reste von Verbindungen verstanden, die sich in Elastomere einbauen las- sen, und die mit Effektoren eine Wechselwirkung unter Ausbildung einer selekti- ven nicht-kovalenten oder kovalenten Bindung eingehen können, wobei dies eine Volumenänderung der Elastomere zur Folge hat.
Unter der Bezeichnung Effektoren werden alle Verbindungen verstanden, die mit den Rezeptoren eine Wechselwirkung unter Ausbildung einer selektiven nicht- kovalenten oder kovalenten Bindung eingehen können, wobei dies zu einer Volumenänderung der Elastomeren führt.
Prinzipiell ist es möglich, als Effektoren und Rezeptoren alle Verbindungen ein- zusetzen, die in der Literatur mit dem Begriff Wirt-Gast-Moleküle oder supramolekulare Komplexe gekennzeichnet werden und eine Wirt-Gast-Beziehung eingehen können.
Unter dem Begriff kovalente Bindung wird verstanden, dass sich zwischen Ef- fektor und Rezeptor eine Elektronenpaarbindung bildet.
Unter dem Begriff selektive nicht-kovalente Bindung sind dabei vorzugsweise Bindungen oder Wechselwirkungen über Ionenpaare, über Wasserstoffbrückenbindungen, über Dipol-Dipol-Wechselwirkungen, über Charge-Transfer- Wechselwirkungen, über TΓ-TΓ- und C-H-τr-Wechselwirkungen, über Kation-π- Wechselwirkungen, über van der Waals-Wechselwirkungen und dispersive Wechselwirkungen, über hydropobe (lipophile) Wechselwirkungen, über Metall- Komplexbildung, vorzugsweise mit Übergangsmetallkationen, sowie die Kombinationen dieser Wechselwirkungen zu verstehen.
Besonders günstig im Sinne einer selektiven nicht-kovalenten Bindung und der dadurch ausgelösten Volumenänderung ist es, wenn Effektoren und Rezeptoren komplementär unter gleichzeitiger Betätigung mehrerer Wechselwirkungen wirken können. Komplementär bedeutet dabei, dass Effektoren und Rezeptoren so aufeinander abgestimmt sind, dass sie eine besonders starke nicht-kovalente Bindung miteinander eingehen können. Je ausgeprägter die Komplementarität zwi- sehen Effektoren und Rezeptoren ist, je besser sie also zueinander passen, desto stärker ist die nicht-kovalente Bindung bzw. desto mehr der oben genannten Wechselwirkungen können Effektoren und Rezeptoren miteinander eingehen. Dies äußert sich in einer Stabilitätszunahme des sich bildenden Systems aus Ela- stomer und Effektor. Dies führt im Allgemeinen zu einer signifikanten Erhöhung der Selektivität und der Ansprechempfindlichkeit des Rezeptoren-modifizierten Elastomers.
Dabei ist es auch möglich, dass zu einem Effektor mehrere Rezeptoren und/oder zu mehreren Effektoren ein Rezeptor komplementär sein können. Beispielsweise können zu einer im Effektor enthaltenen Hydroxyl-Gruppe die Carboxyl-, die Arnin- und die Amid-Gruppe als Rezeptoren komplementär sein.
Ebenso ist es möglich, dass durch die Gegenwart eines ersten Effektors ein zwei- ter Effektor stärker gebunden wird. Beispielsweise kann die primäre Bindung von Metallkationen die Bindung von zweiten, sekundären Effektoren wie z.B. von Peptiden durch Wechselwirkung mit den Metallkationen verstärken, wobei gleichzeitig Wechselwirkungen mit anderen Teilen der am Polymer gebundenen Rezeptoren eintreten können.
Der Begriff komplementäre Gruppen beinhaltet auch, dass derartige Gruppen durch Gruppen ersetzt werden können, die den komplementären Gruppen strukturell ähnlich oder mit diesen strukturell verwandt sind.
Im Sinne der Erfindung ist das System aber vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Rezeptoren des Rezeptoren-modifizierten Elastomeren und der mindestens eine Effektor zueinander komplementär sind.
Es ist auch möglich, dass bei Annäherung des mindestens einen Effektors an die zu dem mindestens einen Effektor komplementären Rezeptoren des mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Elastomer die zunächst zwischen Effektor und Rezeptoren gebildete nicht-kovalente Bindung in eine kovalente Bindung übergeht.
Vorzugsweise erfolgt die Bildung besagter kovalenter Bindung in einer Ge- schwindigkeit, die für die vorgesehene Anwendung ausreichend schnell ist.
Insbesondere bei schnellen Reaktionen kann auch eine kovalente Bindung gebildet werden, ohne dass es vorher zur Ausbildung einer nicht-kovalenten Bindung kommt.
Ein Beispiel für eine Bildung einer kovalenten Bindung ist die Reaktion von Borsäure und Zuckern bzw. Kohlehydraten unter Bildung von Borsäureestern. Demzufolge sind Systeme möglich, die als Effektor Zucker- oder Kohlehydrat-Reste enthalten und als Rezeptoren-modifizierte Elastomere solche mit Borsäure-Resten als Rezeptoren.
Weiterhin ist es im Sinne der Erfindung möglich, dass sich zwischen Effektoren und Rezeptoren sowohl selektive nicht-kovalente Bindungen wie auch kovalente Bindungen ausbilden können. Beispielsweise ist dies dann möglich, wenn ein Gemisch unterschiedlicher Effektoren eingesetzt wird.
Die gestellte Aufgabe wird auch dann gelöst, wenn zwischen dem mindestens einen Effektor und den Rezeptoren nicht nur eine oder mehrere selektive nicht- kovalente Bindungen oder kovalente Bindungen gebildet werden, sondern Re- zeptoren auch protoniert oder deprotoniert werden. Dabei kann der Effektor entweder auch als Protonierungs- oder auch als Deprotonierungsmittel wirken. Es ist jedoch auch möglich, zusätzlich zum Effektor ein Protonierungs- oder Deprotonierungsmittel zuzusetzen, beispielsweise über das im System verwendete Medium. Im Unterschied zu den Elastomeren des Standes der Technik, die bei ein und demselben Elastomer entweder lediglich im Basischen oder im Sauren eine Vo- lumenvergrößerung zeigen, weisen entsprechend ausgewählte Rezeptoren- modifizierten Elastomere der Systeme der Erfindung bei Verwendung ein und desselben Elastomer sowohl im Basischen wie auch im Sauren eine Volumenänderung auf, die aus einer Volumenvergrößerung besteht. Im Allgemeinen ist diese Empfindlichkeit gegenüber pH-Änderungen hoch, mit nahezu symmetrischer Volumenvergrößerung ober- und unterhalb des physiologischen pH- Wertes.
Demzufolge ist das System der Erfindung auch dadurch gekennzeichnet, dass die Volumenänderung ein und desselben Elastomer in einem sauren und in einem basischen Medium jeweils aus einer Volumenvergrößerung besteht.
Beim Inkontaktbringen der Rezeptoren-modifizierten Elastomeren mit den Ef- fektoren dringen letztere in das Polymergerüst der Elastomeren ein, wobei durch Ausbildung selektiver nicht-kovalenter Bindungen oder kovalenter Bindungen zwischen Rezeptoren und Effektoren die volumetrische Veränderung des Elastomeren hervorgerufen wird, die vorzugsweise reversibel ist.
Werden die Effektoren durch Konzentrationsänderung und/oder durch Herauslösen und/oder durch Kompetition mit einem weiteren Effektor aus dem Elastomeren entfernt, tritt Reversion der Volumenänderung ein.
Wird zwischen dem mindestens einen Effektor und Rezeptoren aus der zunächst gebildeten selektiven nicht-kovalenten Bindung eine kovalente Bindung gebildet, so ist diese vorzugsweise ebenfalls wieder lösbar, gegebenenfalls durch Zusatz von Substanzen, die zur Spaltung der Bindung befähigt sind. Beispielsweise können Esterbindungen durch Zusatz von Base oder von hydrolytisch wirkenden Katalysatoren wieder gelöst werden. Es ist nicht notwendig, dass die Effektoren beim Inkontaktbringen mit den Rezeptoren-modifizierten Elastomeren in einem Medium eingesetzt werden. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn sie bereits in flüssiger oder gasförmiger Form vorliegen. Um ein gleichmäßiges Eindringen der Effektormoleküle in das Poly- mergerüst zu erreichen, ist jedoch die Verwendung eines Medium, in welchem die Effektoren gelöst, suspendiert oder dispergiert vorliegen, vorteilhaft. Das Medium kann eine Flüssigkeit und/oder ein Gas sein. Es hat dann die Aufgabe, die Elastomere zu benetzen und anzuquellen, aber nicht zu lösen.
In dieser Ausführungsform ist das System auch dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Effektor als Medium eine Flüssigkeit oder ein Gas oder eine Flüssigkeit und ein Gas umfasst, worin das Elastomer nicht löslich ist.
Wird als Medium eine Flüssigkeit eingesetzt, so kann diese sowohl polar wie auch unpolar sein. Vorzugsweise wird als Flüssigkeit Wasser eingesetzt, da die meisten Verwendungen des Systems auf der Anwendung in wässeriger Umgebung beruhen. Vorzugsweise sind die Elastomere dann hydrophiler Natur, d. h. sie besitzen hydrophile Gruppen. Gegebenenfalls können auch die Rezeptoren hydrophiler Natur sein. Für Anwendungen in nicht-polaren Medien lassen sich die Elastomere durch Einbringen hydrophober Gruppen oder lipophiler (Co)Polymere modifizieren. Vorzugsweise erfolgt diese Modifizierung durch den Einbau langkettiger Al- kylreste.
Als Rezeptoren umfassen die Elastomere vorzugsweise Reste von Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Amine, Polyamine, Säuren, Kronenether, Kryptanden, Spheranden, Polyalkylenglykolether, Polyamide, Lactame, Lnide, Harnstoffe, Guanidine, Aromaten, Heteroaromaten, Calixarene, Resorcina- rene, Cyclophane, Paracyclophane, Rotaxane, Catenane, Polyrotaxane, Polycaten- ane, Cavitanden, Cycloveratrylene, Cyclodextrine, Peptide, Proteine, Metallkom- plexe oder Gemische aus zwei oder mehr davon. Genutzt werden können ferner biogene Rezeptoren oder Teile davon, einschließlich Proteine und Nukleinsäuren. Effektoren umfassen vorzugsweise Substanzen ausgewählt aus der Gruppe umfassend anorganische Säuren, Carbonsäuren, Amine, vicinale Amine, Polyamine, Aminosäuren, Peptide, Nukleoside, Nukleotide, Nukleinsäuren, biogene Effektoren, Steroide, Lewis-Säuren, Lewis-Basen, Alkali-, Erdalkali-, Übergangsmetall- kationen, Anionen oder Gemische aus zwei oder mehr davon.
Die Rezeptoren und Effektoren werden so aufeinander abgestimmt, dass sie vorzugsweise zueinander komplementär sind. Einige Beispiele für derartige Ausführungsformen werden nachstehend aufgeführt:
In einer dieser Ausführungsformen umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Amin- und/oder Polyaminreste und der mindestens eine Effektor Säuren und/oder Anionen.
In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere vicinale Di- und/oder Polyaminreste und der mindestens eine Effektor Übergangsmetallkationen.
In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Säurereste und der mindestens eine Effektor Amine und/oder Kationen.
In einer weiteren Auführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Kronenether- und/oder Kryptanden- und/oder Spheran- denreste und der mindestens eine Effektor Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallionen und oder Amine und oder Aminosäuren und/oder Peptide.
In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Polyethylenglykolether- und/oder Lariatetherreste und der mindestens eine Effektor Alkalimetall- und oder Erdalkalimetallionen und/oder Amine und/oder Aminosäuren und/oder Peptide. In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Polyamide und/oder Lactame und/oder hnide und/oder Harnstoffe und/oder Guanidine und der mindestens eine Effektor Anionen und/oder Amide und/oder Peptide und/oder Alkalimetall- und/oder Erdalkalime- tallionen.
In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Aryl- und/oder Heteroaryheste und der mindestens eine Effektor Aromaten und/oder Nukleoside und/oder Nukleotide und/oder aromati- sehe Aminosäuren und/oder Peptide.
In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Calixaren- und/oder Resorcinarenreste und der mindestens eine Effektor Aromaten und/oder Amine und/oder Säuren und/oder Nukleo- tide und/oder Steroide und/oder Aminosäuren und/oder Peptide.
In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Cyclophan- und/oder Cycloveratrylenreste und der mindestens eine Effektor Aromaten und/oder Amine und/oder Säuren und/oder Nu- kleotide und/oder Steroide und/oder Aminosäuren und/oder Peptide.
In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Cyclodextrinreste und/oder Alkylgruppen und der mindestens eine Effektor Aromaten und/oder Amine und/oder Säuren und/oder Nu- kleotide und/oder Steroide und/oder Aminosäuren und oder Peptide.
In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere aromatische Peptidreste und der mindestens eine Effektor aromatische Peptide und/oder Aromaten. In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Metallkomplex- und/oder Cyclophanreste und der mindestens eine Effektor Lewisbasen und/oder Anionen.
In einer weiteren Ausf hrungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Polypeptid- und/oder Proteinreste und der mindestens eine Effektor biogene Effektoren und/oder Inhibitoren und/oder Nukleinsäuren.
In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Rezeptoren der Rezeptoren- modifizierten Elastomere Cyclopeptidreste und der mindestens eine Effektor Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallionen und/oder Amine und/oder biogene Effektoren.
Es ist bevorzugt, dass die Rezeptoren der Rezeptoren-modifizierten Elastomere stickstoffhaltig sind. Solche Rezeptoren sind vorzugsweise aminischer und/oder amidischer Natur.
Unter dem Begriff biogene Effektoren werden alle synthetischen oder natürlichen Verbindungen mit physiologischer Wirksamkeit in einem lebenden pflanzlichen oder tierischen Organismus verstanden. Vorzugsweise sind dies Aminosäuren, Oligopeptide, Proteine, Nukleinsäuren und deren Bestandteile, Glukoproteine, Antigene, Antikörper, Kohlenhydrate, Enzyme, Co-Enzyme, Hormone, Alkaloide, Steroide, Metabolite, Viren, Mikroorganismen, Inhaltstoffe pflanzlicher und tierischer Gewebe, ϊnhaltsstoffe von Blut, Plasma oder Serum, Zellaufschlüsse, Lecti- ne, sowie synthetische Wirkstoffe, wie Pharmazeutika und Pflanzenschutzmittel, oder Toxine bzw. Giftstoffe.
Synthetische Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Substanzen mit Wirkung auf das
Nervensystem (Psychopharmaka, Schlafmittel, Analeptika, Analgetika, Lokal- und Allgemeinanästhetika, Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Antiparkinson- mittel, Antimetika, ganglionär angreifende Substanzen, am Symphatikus angrei- fende Substanzen, am Parasympatikus angreifende Substanzen); mit Wirkung auf das Hormonsystem (Hypothalmus-, Hypophysen-, Schilddrüsen-, Nebenschilddrüsen- und Nierenhormone, Thymushormone, das Inselorgan des Pankreas-, der Nebennieren-, der Gonaden-beeinflussende Substanzen); mit Wirkung auf Me- diatoren (Histamin, Serotonin, Eicosanoide, Plättchen-aktivierende Faktoren, Ki- nine); mit Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System; mit Wirkung auf den Respirationstrakt (Antiasthmatika, Antitussiva, Expetorantien, Surfactant); mit Wirkung auf den Magen-Darm-Kanal (Verdauungsenzyme, Hepatika); mit Wirkung auf die Niere und ableitende Harnwege (Diuretika); mit Wirkung auf das Auge (Ophtal- mika); mit Wirkung auf die Haut (Dermatotherapeutika); Substanzen zur Prophylaxe und Therapie von feMonserkrankungen (antibakteriell wirksame Pharma- ka, Antimykotika, Chemotherapeutika für Viren- und Protozoenerkrankungen, Anthelminthika); mit Wirkung auf maligne Tumoren (Antimetaboliten, Zytostati- ka, Topoisomerase-Hemmstoffe, Mitosehemmstoffe, zytostatisch wirksame Anti- biotika, Hormone und Hormonantagonisten); mit Wirkung auf das Immunsystem und immunologisch wirksame Stoffe (Seren, Immunmodulatoren, hnmunsuppres- siva).
Als Pflanzenschutzmittel seien genannt Herbizide, Insektizide, Pestizide, Fungizi- de.
Als beispielhafte Verbindungen und Verbindungsklassen seien genannt Phenot- hiazine und Phenothiazinanaloge, Butyrophenone und Diphenylbutylpiperidine, Benzamide, Benzodiazepine, Hydoxytryptophane, Coffeine, Amphetamine, Opioide und Mo hine, Phetidine und Methadone, Salicyl- und Acetylsalicylsäu- rederivate, Arylpropionsäurederivate, Anthranilsäurederivate, Anilinderivate, Py- razolderivate, Sulfapyridine, Hydroxychloroquin und Chloroquin, Penicillamin, N-methylierte Barbiturate und Thiobarbiτurate, Dipropylessigsäuren, Hydantoine, Dopamine, Noradrenolin und Adrenolin, Mutterkornalkaloide, Carbaminsäure- Derivate, Phosphorsäureester, Belladonna- Alkaloide, Hypophthalmushormone, HVL-Hormone, Hypophysenhinterlappenhormone, Thiouracile und Mercaptoimi- dazole, Sulfonylharnstoffe, Histamine, Triptane, Prostaglandine, Dipyradimole, Hirudin und Hirudinderivate, Thiazide, Psoralene, Benzoylperoxid und Azelein- säure, Vitamin A, Vitamin K, Vitamin Bi, B2, B6, Nicotinsäureamid, Biotin, Vitamin B12, Vitamin C, Halogenverbindungen, Aldehyde, Alkohole, Phenole, N- haltige Heterocyclen, Pyrethrine und Pyrethroide, Phosphorsäureester, Thiophos- phorsäureester, Carbaminsäureester, ß-Lactame, Aminogylcoside, Tetracycline, Fluorchinolone, Oxazolidinone, Diaminobenzylpyrimidine, Pyrazinamide, Griseo- fulvin, Aziridine, Actinomycine, Anthracycline, Zytokine, monoklonale und po- lyklonale Antikörper.
Die Rezeptoren-modifizierten Elastomere des Systems können mit Effektoren so selektiv reagieren, dass selbst isomere Effektormoleküle, beispielsweise stellungsisomere oder stereoisomere Effektormoleküle, deutlich unterscheidbare Volumenänderungen bewirken. Dieses Verhalten war nicht vorhersehbar und ist des- halb überraschend.
Beispielsweise können im System der Erfindung Phthalsäure, Isophthalsäure und Terephthalsäure als Effektoren unterschiedliche Volumenänderungen in ein und demselben Elastomeren bewirken.
Die volumetrische Änderung kann auch durch mehrere Effektoren gleichzeitig hervorgerufen werden. Durch Kombination unterschiedlicher Rezeptorgruppen im Elastomeren ist es dann möglich, z.B. ein makroskopisch nutzbares Signal, z.B. zur Wirkstofffreisetzung, dann zu erhalten, wenn zwei unterschiedliche Effekto- ren eine vorbestimmte Konzentration über- oder unterscheiden.
Beispielsweise ist es möglich, durch Sulfatanionen die Volumenänderung der Elastomeren hervorzurufen, wobei diese durch einen zweiten Effektor, wie z.B. Na- triumbenzoat, gesteuert wird. Es ist unerwartet, dass diese Steuerung auf einen scharf begrenzten Konzentrationsbereich beschränkt sein kann. Als weitere Systeme, die dieses Verhalten zeigen, können Sul- fat/Adenosinmonophosphat und Phosphat/Adenosinmonophosphat genannt werden.
Bei vorstehend genannten Beispielen erfolgt die Ausbildung der nicht-kovalenten Bindung im Wesentlichen über Ionenpaare und van der Waals- Wechselwirkungen.
Weitere Beispiele für solche Wechselwirkungen sind Wechselwirkungen zwi- sehen einem Elastomeren, das als Rezeptoren Reste von Azamakrozyklen umfasst und Effektoren, die aus mehrwertigen Anionen bestehen. Beispielsweise können die Anionen der isomeren Formen der l,3,5-Trimethyl-2,4,6- cyclohexantricarbonsäure und die Anionen der isomeren Benzoltricarbonsäuren in Elastomere, die als Rezeptoren protonierte Formen des Azamakrocyclus [21]anN7 enthalten, eine unterschiedliche Volumenänderung hervorrufen.
Ferner können die Mono-, Di- und Triphosphate von Nukleotiden und unterschiedliche Nukleinbasen in Elastomere, die als Rezeptoren Ammoniumgruppen- haltige Cyclophane enthalten, eine unterscheidbare Volumenänderung hervorru- fen.
Denkbar ist auch, dass Citratanionen in Elastomere, die als Rezeptoren protonierte Formen von l,3,5-Triethyl-2,4,6-tris(3,4-dihydro-5H-l-aminomethyl)benzol enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Als weitere Beispiele können Anionen der Trans-Aconitsäure genannt werden, die in Elastomeren, die als Rezeptoren tetrakationische Pyridiniumsalz-Reste enthaltend vier Pyridin-Einheiten, in denen jeweils ein Stickstoffatom eines Pyridinrin- ges mit einem Kohlenstoffatom eines weiteren Pyridinringes verknüpft ist, ent- halten, eine spezifische Volumenänderung auslösen. Möglich ist auch, dass Nukleinbasen in Elastomere, die als Rezeptoren protonierte, mit Aminomethyl-Gruppen substituierte Cyclodextrin-Reste enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Kationisches Cholin und Cholinacetat können in Elastomere, die als Rezeptoren anionische Resorcinaren-Reste enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Wie bereits weiter oben ausgeführt, kann die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und Effektor auch über Wasserstoffbrückenbindungen erfolgen.
Beispielsweise können Ammoniumverbindungen in Elastomere, die als Rezeptoren Kronenether-Reste enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Wie bereits weiter oben ausgeführt, kann die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und Effektor auch über eine Kation-π-Elektron- Wechselwirkung erfolgen.
Beispielsweise können Alkalimetall- und organische Ammoniumkationen in Elastomere, die als Rezeptoren Cucurbituril-, Kronenether-, Kryptanden- oder Po- lyethylenglykolether-Reste enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Weiter können Ammoniumkationen in Elastomere, die als Rezeptoren Calixaren- Reste enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Wie bereits weiter oben ausgeführt, kann die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und Effektor auch über eine van der Waals- Wechselwirkung erfolgen.
Beispielsweise können Nukleotide in Elastomere, die als Rezeptoren Azapyreni- um-Reste enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen. Fe ner können elektronenreiche Verbindungen, wie phenolische Derivate, in Elastomere, die als Rezeptoren tetrakationische Cyclophan-Reste enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Des Weiteren können FuUerene in Elastomere, die als Rezeptoren Calixaren- Reste, wie beispielsweise einen sulfonierten Calix[8]aren-Rest enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
Wie bereits weiter oben ausgeführt, kann die Wechselwirkung zwischen Rezeptor und Effektor auch über eine hydrophobe (lipophile) Wechselwirkung erfolgen.
Beispielsweise können unterschiedlich substituierte 1,4-Benzole in Elastomere, die als Rezeptoren Cyclophan-Reste enthalten, eine spezifische Volumenänderung auslösen.
hl die Elastomere können auch chirale Rezeptorgruppen eingeführt werden, wobei bei Verwendung optisch aktiver Effektoren eine enantioselektiv induzierte Volumenänderung möglich ist. Bei Einführung mehrerer Chiralitätszentren ist dementsprechend auch eine diastereoselektiv induzierte Volumenänderung möglich.
Es ist auch möglich, Gruppen in die Elastomere einzuführen, die auf Redoxvorgänge ansprechen. Die durch den Effektor ausgelöste Volumenänderung hängt dann davon ab, ob besagte Gruppe in oxidierter oder reduzierter Form vorliegt. Dieses Verhalten kann für Schaltvorgänge verwendet werden. Eine Gruppe, die auf Redoxvorgänge anspricht, ist beispielsweise die -S-S-Gruppe, die in die Sulfid-Gruppe überführt werden kann. Dabei können oxidierend oder reduzierend wirkende Substanzen ebenso wie elektrische Spannungen Volumenänderungen auslösen.
Es ist auch möglich, Rezeptoren-modifizierte Elastomere herzustellen, die im Wesentlichen als Rezeptoren vorzugsweise lediglich aminische und/oder amidische Rezeptoren enthalten. Beispielsweise ist es möglich, in Elastomere Rezeptoren einzubauen, die ein, zwei, drei oder mehr Stickstoffatome enthalten. Solche Elastomere weisen in den Rezeptoren dann vorzugsweise langkettige Aminreste oder (-NH-CH2-CH2-NH-)- oder (-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH-)-Einheiten auf. Solche Reste und Einheiten sind beispielsweise in Verbindungen wie Dodecyla- min, Diethylentriamin, Triethylentetramin oder Tetraethylenpentamin enthalten, die als Rezeptoren in Elastomere eingebaut werden können. Auch derartige Elastomere können in Systemen, die Protonen oder Hydroxidionen enthalten, die oben beschriebene Volumenvergrößerung zeigen.
Die Rezeptoren-modifizierten Elastomere des erfindungsgemäßen Systems können unter der Einwirkung der Effektoren bei der Volumenänderung auch erhebliche Änderungen im optischen Bereich zeigen. Vorzugsweise kann sich bei der Volumenänderung auch gleichzeitig die Transparenz, der Brechungsindex, die Lichtbeugung und/oder die Lichtstreuung des Elastomer ändern.
Demzufolge ist das System auch dadurch gekennzeichnet, dass sich beim ϊnkon- takbringen des mindestens einen Effektors mit dem Rezeptoren-modifizierten Elastomer zusätzlich zum Volumen auch die optischen Eigenschaften der Rezep- toren-modifizierten Elastomere verändern.
Vorzugsweise sind die Rezeptoren gleichmäßig über die Polymerketten des Elastomer verteilt. Mit einer solchen Anordnung wird auch eine Volumenänderung erreicht, die sich gleichmäßig über das ganze Elastomer erstreckt. Dies ist für die vorgesehenen Anwendungen vorteilhaft.
Vorzugsweise werden die Rezeptoren-modifizierten Elastomere des Systems deshalb nach geeigneten Verfahren so hergestellt, dass die Rezeptoren gleichmäßig innerhalb des gesamten Elastomer verteilt sind. Bei der Elastomerherstellung werden die Rezeptoren vorzugsweise durch Umsetzung mindestens eines geeigneten funktionalisierten Polymeren mit mindestens einem Rezeptor in ein Polymer eingebracht.
In einer weniger bevorzugten Ausführung der Erfindung ist es jedoch auch möglich, mindestens ein funktionalisiertes Monomeres zunächst mit mindestens einem Rezeptor umzusetzen und das dabei erhaltene Rezeptoren-modifizierte Monomere zu einem Polymer weiterzureagieren.
Somit werden entweder die Rezeptoren nach der Herstellung des dem Elastomer zu Grunde liegenden Polymeren oder bereits vor der Umsetzung zum Polymeren eingebracht.
Demzufolge ist das System auch dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren hergestellt wird, das mindestens eine der Stufen (i) oder (j) umfasst:
(i) Umsetzung mindestens eines funktionalisierten Polymeren mit mindestens einem Rezeptor, oder
(j) Umsetzung mindestens eines funktionalisierten Monomeren mit mindestens einem Rezeptor und nachfolgende Umsetzung des dabei erhaltenen mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Monomeren zu einem Polymeren.
In beiden Fällen müssen die zugrunde liegenden Ausgangsprodukte mit Funktionen versehen sein, welche die kovalente Anbindung der gewünschten Rezeptoren entweder an ein Polymeres oder mindestens ein Monomeres erlauben.
Als Funktionen zur Ankopplung von Rezeptoren an polymere Verbindungen der Stufe (i) oder Monomere der Stufe (j) eignen sich vorzugsweise folgende Gruppen: -OH, -NRH, -NH2, -COOH, -COOR, -CONH2, -CONHR, -SH, -CN, -SCN, - NCS, -C6H4-CH2X (X = OH, -NRH, -NH2, Cl, Br), -OP(O)(OR)2, -OSO2 (OR), wobei R vorzugsweise einen Wasserstoff-, Aryl-, Heteroaryl- oder Alkylrest bedeutet.
Polymere im Sinne der Erfindung sind Polymerisate, Polykondensate sowie Po- lyadditionsverbindungen.
Als Beispiele für Polymere der Stufe (i) mit Funktionen zur Einbringung von Re- zeptoren lassen sich vorzugsweise Polyacrylsäurealkylester, Polymethacrylsäu- realkylester, Polyvinylalkohol, Polyethylenimin, Polyallylamin, Polyvinylarnin, Polyvinylimidazol, Polyglucosamin (Chitosan), Copolymerisate aus Polymalein- säureanhydrid und -Olefinen, Peptide, modifizierte Proteine, Polysaccharide und Cellulose sowie Gemische aus zwei oder mehr dieser Polymeren oder deren Co- polymerisate einsetzen. Aber auch Polymere vom Polyphenylen-, Polyester-, Polyamid-, Polyether-, Polyetherketon-, Polyethersulfon-, Polyurethan- oder Polysi- loxylsilan-Typ sind einsetzbar, sofern sie mit den genannten Gruppen funktionali- siert sind.
Demzufolge ist das System auch dadurch gekennzeichnet, dass die funktionellen Gruppen des Polymeren der Stufe (i) oder die funktionellen Gruppen der Stufe (j) ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend eine oder mehrere der Gruppen -OH, - NRH, -NH2, -COOH, -COOR, -CONH2, -CONHR, -SH, -CN, -SCN, -NCS, - CeK CHzX (X = OH, -NRH,-NH2, Cl, Br), -OP(O)(OR)2, -OSO2 (OR), wobei R einen Wasserstoff-, Aryl-, Heteroaryl- oder Alkylrest bedeutet.
Vorzugsweise wird die Umsetzung gemäß Stufe (i) in homogener, heterogener oder mikrodisperser Phase vorgenommen, da sich mit dieser Vorgehensweise ein gleichmäßiger Einbau der Rezeptoren in das Polymere bewerkstelligen lässt. Geeignete Solventien sind vorzugsweise aprotische Lösungsmittel. Beispiele sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methyl-t-butylether, Tetrahydrofuran oder Sulfolan. Auch Nitromethan kann vorteilhaft eingesetzt werden. Auch können Lösungsmittelgemische, die derartige Lösungsmittel ent- halten, verwendet werden. Um eine rasche und gleichmäßige Umsetzung zu erreichen, werden die Edukte vor der Umsetzung gegebenenfalls unter Erwärmung gelöst.
Die Reaktion der Stufe (i) kann auch katalysiert werden. Als Katalysator vor- zugsweise für Umsetzungen mit Funktionen wie beispielsweise der Hydroxyl- oder der Aminogruppe eignet sich z.B. Dimethylaminopyridin.
Die Rezeptoren können in Stufe (i) mit den funktionellen Gruppen des Polymeren entweder direkt umgesetzt werden, sofern sie genügend reaktiv sind. Sie können aber auch gegebenenfalls in Form von Derivaten eingesetzt werden, die mit den funktionellen Gruppen zur Reaktion befähigt sind.
Beispielsweise können als Rezeptoren Amine direkt mit Estergruppen-haltigen Polymeren umgesetzt werden, wobei Rezeptoren-modifizierte Elastomere mit Amidgruppen entstehen.
Vorzugsweise werden primäre und sekundäre Amine mit den Estergruppen- haltigen Polymeren umgesetzt, entweder jeweils alleine oder auch im Gemisch.
Besonders bevorzugt werden primäre Amine mit den Estergruppen-haltigen Polymeren umgesetzt.
Unter primären Aminen sind dabei vorzugsweise solche zu verstehen, die mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Rest oder Gemischen davon substituiert sind. Dabei können die Kohlenstoffketten oder Kohlenstoffringe ihrerseits durch eine oder mehrere Gruppierungen -O-, -S-, -NR'-.. -CO-, -SO2- oder Mischungen aus zwei oder mehr davon, unterbrochen oder substituiert sein, wobei R' vorzugsweise einen Wasserstoff-, Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet.
Als Beispiele für solche Verbindungen seien genannt aliphatische Amine wie Methyl- und Ethylamin, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylami- ne, Dodecylamine, N,N-Dimethylaminopentylamin, N-Aminoethylpyrrolidon; Polyamine, wie Ethylendiamin, Diethylentriamin, Triethylentetramin und Tetrae- thylenpentamin; aromatisch substituierte Methylamine, wie Benzyl-, Naphthyl- methylamine, Chinolinmethylamine, Pyridylmethylamine; aromatische Amine, wie Aniline, Pyridylamine, Chinolinamine, Furfurylamin, Indolamine, Porphyrine. Als ein Chinolinamin kann Primachin, als Indolamine können Serotonin oder Tryptamin genannt werden.
Auch weitere Verbindungen, die mit einer Aminogruppe oder einer Aminome- thyl-Gruppe substituiert sind, wie beispielsweise entsprechend substituierte Kronenether oder Spheranden, Azamakrocyclen, Cyclophane, Paracyclophane, Cy- clodextrine, Resorcinarene, Calixarene, können genannt werden.
Unterschiedliche Rezeptoren können dadurch eingebracht werden, dass die entsprechenden Rezeptoren bzw. deren Derivate gleichzeitig oder nacheinander mit dem Ausgangspolymeren in Stufe (i) umgesetzt werden. Analog dazu können Monomere, die unterschiedliche Rezeptoren aufweisen, in Stufe (j) miteinander copolymerisiert werden.
Weitere Verfahren zur Herstellung derivatisierter Polymerer sind in der WO 00/32649 aufgeführt und lassen sich für die Herstellung der für das vorliegende Verfahren notwendigen elastischen quellbaren Elastomeren einsetzen. Diese dort beschriebenen Verfahren eignen sich besonders zur gezielten Einbringung von bis zu drei unterschiedlichen Rezeptoreinheiten in ein Polymeres. Vorzugsweise werden in Stufe (i) als Polymere Polymerisate eingesetzt. Außer Copolymerisaten können auch Homopolymerisate verwendet werden. Häufig werden mit Homopolymerisaten höhere Selektivitäten bei der Bindung verschiedener Effektoren erreicht. Dabei wird die notwendige Flexibilität der Polymerisate vorzugsweise durch Einbringung von Polymerisatteilen gewährleistet, welche keine Rezeptoren tragen.
Alternativ zum Verfahren der Stufe (i) können die Elastomere auch nach einem Verfahren umfassend die Stufe (j) durch Umsetzung mindestens eines funktionali- sierten Monomeren mit einem Rezeptor und nachfolgender Umsetzung des gebildeten Rezeptoren-modifizierten Monomeren zu einem Polymer hergestellt werden.
Dabei kann das Monomere so aufgebaut sein, dass es zur Polymerisation, Poly- kondensation oder Polyaddition befähigt ist.
Vorzugsweise ist das funktionalisierte Monomere olefinisch ungesättigt und die Umsetzung des Rezeptoren-modifizierten Monomeren zum Polymeren wird in Form einer Polymerisation durchgeführt. Vorzugsweise wird dabei das Rezeptor- modifizierte Monomere mit wenigstens einem weiteren Monomer copolymeri- siert. Vorzugsweise trägt dieses wenigstens eine Monomere gleichfalls einen Rezeptor.
Die Rezeptor-modifizierten Monomere werden dabei zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Rezeptoren oder Derivaten davon mit olefimsch ungesättigten Verbindungen hergestellt, die mit den oben genannten Gruppen funktionalisiert sind. Dabei werden die Rezeptoren kovalent an das Monomere gebunden.
Vorzugsweise werden (Meth)Acrylsäureester mit Rezeptoren zu Rezeptoren- modifizierten Monomeren umgesetzt. Die erhaltenen Monomere können dann polymerisiert bzw. copolymerisiert werden. Als Polymerisationsverfahren werden die üblichen Methoden angewendet, also beispielsweise die radikalisch oder ionisch induzierte Polymerisation. Sie kann in Lösung oder auch als Emulsions- oder Suspensionspolymerisation durchgeführt werden. Wird die Polymerisation in Lösung durchgeführt, so werden vorzugswei- se Lösungsmittel verwendet, die das Monomere oder die Monomere lösen, aber nicht das Polymerisat oder Copolymerisat.
Möglich ist beispielsweise die radikalische Copolymerisation eines mit einem Rezeptor modifizierten Monomeren mit beispielsweise Methylmethacrylat oder Acrylamid oder N-Vinylpyrrolidon, oder/und deren Derivate, in welchen bereits die gewünschten Rezeptoren eingeführt wurden. Vorzugsweise wird die Copolymerisation so durchgeführt, dass Homo- und Heteropolymerisations- geschwindigkeiten vergleichbar sind.
Die Polymerisation bzw. Copolymerisation kann auch unter Zusatz von vernetzend wirkenden Substanzen, wie beispielsweise Divinylbenzol oder Di-, Tri- oder Tetraacrylaten durchgeführt werden, wobei die mechanische Stabilität des Elastomeren erhöht wird. Geeignete Acrylate sind beispielsweise Bisphenol A- diacrylat, Pentaerythrittriacrylat, Tetraethylenglykoldiacrylat oder N,N'- Methylenbisacrylat.
Eine Vernetzung kann jedoch auch durch Einsatz geeigneter α,ω-bifunktioneller Verbindungen erzielt werden, sofern diese zur Reaktion mit den am Polymer der Stufe (i) oder Monomeren der Stufe (ii) befindlichen Gruppen geeignet sind. Vor- zugsweise können Polyamine mit Estergruppen- oder Carboxylgruppen-haltigen Polymeren und Monomeren umgesetzt werden. Beispielsweise kann Diethylen- triamin oder Triethylentetramin verwendet werden. Hierbei erfolgt die Vernetzung durch Ausbildung kovalenter Bindungen.
Die Vernetzung kann entweder gleich bei der Einbringung von Rezeptorgruppen in das den Elastomeren zu Grunde liegenden Polymeren oder Monomeren oder durch anschließende Umsetzung der Polymeren mit solchen Verbindungen erreicht werden.
Es sind aber auch Vernetzungen über nicht-kovalente Bindungen möglich. Hierzu werden Gruppen in das Elastomere eingebracht, die miteinander eine starke Wechselwirkung eingehen können. Beispielsweise ist es möglich, eine solche Wechselwirkung über Wasserstoffbrücken hervorzurufen. Geeignet sind beispielsweise amidische Gruppen, die über komplementäre Akzeptor- und Donor- gruppen miteinander wechselwirken können. Bei Einwirkung von Effektoren mit kompetitiven Gruppen in höherer Konzentration kann diese Vernetzung unterbrochen werden. Solche Effektoren sind beispielsweise protische Effektoren wie Wasser oder Carbonsäuren. Auch dieser Effekt lässt sich für eine Dimensionsänderung der Elastomere ausnutzen.
Werden Vernetzungsreaktionen durchgeführt, so wird der Vernetzungsgrad vorzugsweise so eingestellt, dass er die Dehnbarkeit und damit die möglichen Dimensionsänderungen der Polymere nicht signifikant einschränkt.
Es ist auch möglich, die Rezeptoren unter Verwendung von Aktivierungsagentien an ein Polymeres oder ein Monomeres zu binden. Beispielsweise können Hy- droxyl-, Amin- oder Thiolgruppenhaltige Polymere oder Monomere mit vorzugsweise Carbonsäureanhydriden in die entsprechenden Carbonsäurederivate überführt werden. Diese Derivate können dann mit Rezeptoren, die als Nükleophile wirken, umgesetzt werden. Dabei entstehen die Rezeptoren-modifizierten Poly- mere und Monomere unter Abspaltung der Carbonsäure oder des Carbonsäurea- mids bzw. der Thiocarbonsäure.
Die über die Stufen (i) oder (j) erhaltenen Rezeptoren-modifizierten Elastomere werden vorzugsweise mit einem Lösungsmittel erhalten. Vorzugsweise sind sie in diesem nur wenig löslich bzw. fallen beim Abkühlen aus diesem aus, da sie schwer- oder nichtlösliche Gele bilden. Gegebenenfalls können sie auch durch Zusatz weiterer, nicht lösender Flüssigkeiten aus dem Lösungsmittel ausgefällt und dann durch Abfiltrieren isoliert werden.
Bei der Herstellung der Rezeptoren-modifizierten Elastomere ist es auch möglich, in bekannter Weise radiopake Substanzen, beispielsweise Tantal, Gold oder Platin (WO 02/071994), oder auch Lanthanoide zuzusetzen. Dies kann beispielsweise dann von Interesse sein, wenn mit Hilfe des Systems der Erfindung radiographische Untersuchungen oder therapeutische Anwendungen vorgesehen sind.
Auch ist es möglich, bei der Herstellung der Rezeptoren-modifizierten Elastomere in bekannter Weise Porenbildner zuzusetzen, beispielsweise Salze, Eiskristalle oder Zucker (WO 02/071994). Durch Ausbildung von Poren kann im Elastomer der Zutritt des oder der Effektoren zu den Rezeptoren verbessert werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung des Systems, das als Komponenten wenigstens einen Effektor und ein Rezeptoren- modifiziertes Elastomeres umfasst.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass es das Inkontaktbringen des mindestens einen Effektors mit dem mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Elastomer umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Verfahren auch dadurch gekennzeichnet, dass es weiter mindestens eine der Stufen (i) oder (j) umfasst:
(i) Umsetzung mindestens eines funktionalisierten Polymeren mit mindestens einem Rezeptor,
(j) Umsetzung mindestens eines funktionalisierten Monomeren mit minde- stens einem Rezeptor und nachfolgende Umsetzung des dabei erhaltenen mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Monomeren zu einem Polymeren.
Bei der Herstellung und Isolierung der Rezeptoren-modifizierten Elastomere ist es möglich, diese gleich zu Formen zu verarbeiten, die für die vorgesehene Anwendung vorteilhaft sind. Vorteilhafterweise können sie zu dünnen Filmen verarbeitet werden.
Über die Filmstärke oder die Größe des Polymerpartikels kann vorzugsweise die Ansprechzeit des Rezeptoren-modifizierten Elastomeren bezüglich der eingesetzten Rezeptoren gesteuert werden. Im Allgemeinen wird die Ansprechzeit bei abnehmender Fihnstärke und abnehmender Größe des Polymerpartikels kürzer und die Ansprechempfindlichkeit größer.
Die Elastomere können auch in Form von Verbundpolymeren mit anderen, vorzugsweise chemisch inerten, jedoch elastischen Polymeren verwendet werden. Dadurch lässt sich eine höhere mechanische Stabilität sowie bei geeigneter Gestaltung ein größerer makroskopischer Effekt erzielen. Geeignete Anordnungen sind beispielsweise in den Figuren 6 und 7 dargestellt.
Auch sind für Anwendungen kleine Elastomerteile, z.B. in Form von Faden, Mi- krotuben oder Mikrosphären, von Vorteil. Mit diesen Formen lassen sich im Allgemeinen schnellere und größere Volumenänderungen als mit dickeren Filmen erreichen. Die Verkleinerung der Elastomerteile lässt ferner eine erhebliche Stei- gerung der Empfindlichkeit und damit ein Absenken der für die Volumenänderungen notwendigen Effektorkonzentration zu. Dies ist insbesondere dann möglich, wenn die Bindungsaffinität zwischen den Rezeptoren und dem mindestens einen Effektor so groß ist, dass alle im Elastomerteil vorhandenen Rezeptoren mit Effektoren eine nicht-kovalente Bindung eingehen. Dann ergibt sich eine nahezu lineare Abhängigkeit zwischen der Größe des Elastomerteils und der für eine bestimmte Volumenänderung notwendigen Effektorkonzentration. Der Grad der Volumenänderung kann durch Steigerung der Anzahl der Rezeptoren erhöht werden.
Die Elastomere sind vorzugsweise für eine multiple Erkennung komplexer Ef- fektorslrukturen mit mehreren Bindungsstellen für eine hoch selektive chemome- chanische Dirnensionsänderung einsetzbar. Dabei können sowohl die Volumenzunahme wie auch die Volumen- Abnahme, die vorzugsweise durch die reversible Abdissoziation eines selektiv gebundenen Effektors hervorgerufen wird, für Anwendungen genutzt werden
Die durch die Effektoren bewirkte Volumenänderung kann in mechanische Bewegungen umgesetzt werden. Solche Bewegungen können die Grundlage für Schaltvorgänge sowie für Aktuatoren sein. Ein besonderer Vorteil der neuen Rezeptoren-modifizierten Elastomeren liegt darin, dass für diese Anwendungen die durch die Effektoren ausgelöste Volumenänderung ausreichend schnell und zudem vollkommen reversibel ist. Insbesondere benötigen sie keinerlei weitere Elemente zur Umsetzung von Schaltsignalen und auch keinerlei Stromversorgung. Diese Eigenschaften sind für die Anwendung außerordentlich vorteilhaft.
Eine wichtige neuartige Eigenschaft des Systems der Erfindung besteht in der Selbststeuerung makroskopischer Vorgänge. Solche Vorgänge sind beispielsweise die Durchflusssteuerung, die Wirkstofffreisetzung oder Schaltungsvorgänge. Für diese Vorgänge müssen keine zusätzlichen Sensoren benötigt werden, welche zudem meist eine externe Spannungsversorgung benötigen. Die Elastomere kön- nen nämlich vorteilhafterweise selbst als Sensoren verwendet werden.
Auch kann die vorstehend erwähnte bei der Volumenänderung auftretende Transparenzänderung für sensorische Zwecken verwendet werden.
Durchflusssteuerungen sind für viele mögliche Anwendungen von Interesse. Beispielsweise sind sie im medizinischen Bereich von Bedeutung, z. B. für die Dialy- se, zur Entfernung unerwünschter Stoffe oder in Implantaten zur Wirkstoffdosierung. Aber auch bei technischen Prozessen, wie Stofftrennungen, bei denen Ventile oder Pumpen verwendet werden, sind Durchflusssteuerungen wichtig.
Durchflusssteuerungen sind z.B. mit den unter Figur 1 bis 4 skizzierten Anordnungen möglich, wobei die Rezeptoren-modifizierten Elastomere Ventilfunktion übernehmen.
In Figuren 1 und 4 sind die Rezeptoren-modifizierten Elastomere R zu Schläu- chen oder Rohren verarbeitet, die auch einen trichterförmigem Aufsatz oder trichterförmige Einschübe aufweisen können.
Bei Einwirkung eines Effektors E kommt es in der Anordnung nach Figur 1 bei der Volumenvergrößerung zu einer Vergrößerung des Durchmessers des Schlau- ches, wobei auch der Durchfluss einer Substanz, die durch den Schlauch fließt, erhöht wird. Umgekehrt führt die Wegnahme des Effektors zur Kontraktion der Elastomeren, wobei der Durchfluss durch den Schlauch erniedrigt wird.
hl Anordnung 4 wird der Durchfluss durch ein im Trichter befindliches Ver- Schlusselement V geregelt. Bei Einwirkung des Effektors E auf den Trichter dehnt sich dieser aus, wobei der Durchfluss erhöht wird. Bei Wegnahme des Effektors kontrahiert der Trichter, wobei der Durchfluss durch das Verschlusselement reduziert oder unterbrochen wird.
hi Anordnung 2 befindet sich innerhalb eines Schlauches das Rezeptoren- modifizierte Elastomere R. Bei Einwirkung eines Effektors E dehnt es sich aus, wodurch der Durchfluss im Schlauch reduziert oder unterbrochen wird.
Figur 3 zeigt eine Anordnung eines Schlauches mit trichterförmigem Aufsatz, der ein Verschlusselement enthält, das aus dem Elastomer R besteht. Bei Einwirken eines Effektors E auf das Verschlusselement dehnt sich dieses aus, wodurch der Durchfluss durch den Schlauch reduziert wird, und umgekehrt.
Das System der Erfindung kann auch als Aktuator eingesetzt werden.
Bei einer Anordnung wie in Figur 5 gezeigt, führt die Ausdehnung des in einem flüssigen Medium befindlichen Elastomeren R bei Einwirkung eines Effektors E zu einer mechanischen Bewegung, die sich mit Hebeln weiter umsetzen lässt.
Die Kombination mit chemisch inerten Polymeren P, vorzugsweise einem Verbundpolymeren, erlaubt eine Anordnung, wie in den Figuren 6 und 7 gezeigt. Beim Inkontaktbringen mit einem Effektor kann sich nur das Elastomere R ausdehnen, wobei es zu einer reversiblen Krümmung der Teile kommt.
Besonders mit den Anordnungen nach Figuren 6 und 7 lassen sich unter Einwirkung von Effektoren die mechanischen Änderungen in Signale umsetzen, vorzugsweise in elektromechanische, elektrische und optische Signale. Dadurch können chemisch induzierte Längenänderungen, z. B. von Meßstreifen in Reaktoren oder Rohrleitungen, volumetrisch mit hoher Genauigkeit gemessen werden. Somit sind die Rezeptoren-modifizierten Elastomeren auch als Sensoren einsetzbar.
Auch die in Figur 1 und 2 dargestellten Elemente können nicht nur für die aktive Durchflusskontrolle genutzt werden, sondern erlauben als Sensoren gleichzeitig Messungen der im Fließgut enthaltenen Substanzen.
Weiterhin können unter Verwendung der neuen Elastomere aus geeigneten Vorrichtungen Wirkstoffe freigesetzt werden. Vorzugsweise erfolgt dies durch Änderung der Effektorkonzentrationen in der Umgebung der Elastomeren, z.B. in Körperflüssigkeiten. Dieser Effekt kann auch durch pH-Änderungen erreicht werden. Anwendungen liegen beispielsweise in der Ulcer- und Tumortherapie sowie in der Radiodiagnostik. Eine Therapiemöglichkeit sieht die Freisetzung von Metallkom- plex-bildenden Liganden, Cytostatika oder die Insulindosierung zur Steuerung des Glucosespiegels vor.
Umgekehrt ist auch eine durch mechanische Bewegungen induzierte Aufnahme von Stoffen, beispielsweise aus Gewebe, möglich.
Neben den in den Figuren 1 bis 7 gezeigten schematisch dargestellten Konstruktionen eignen sich für die Wirkstofffreisetzung insbesondere Mikrosphären oder Mikrotubes, welche durch Kontraktion Wirkstoffe aus Poren oder durch Bruch von Dünnstellen freisetzen. Dabei kann eine Kontraktion auch durch Verdrängung eines im eingesetzten Elastomeren bereits vorhandenen schwächer gebundenen Stoffes erreicht werden.
Figur 8 zeigt eine Anordnung, bei der Poren einer Vorrichtung durch eine durch Effektoren bewirkte Ausdehnung der Elastomeren R verschlossen werden, und somit eine Wirkstofffreisetzung unterbrochen wird. Andererseits ist es hier auch möglich, eine Wirkstoffaufhahme durch Verschließen der Poren durch eine durch Effektoren bewirkte Ausdehnung der Elastomeren R zu unterbrechen.
Alternativ kann mit mehrschalig aufgebauten Anordnungen auch eine Hohlraum- Expansion zur Freisetzung genutzt werden. Hierbei wird der Wirkstoff aus einer durch die Expansion im Volumen verminderten Kammer verdrängt. Eine solche Anordnung ist in Figur 9 dargestellt.
Die beschriebenen Elastomere lassen sich auch zur Aufnahme bzw. zur Entfernung unerwünschter Stoffe aus der Umgebung einsetzen, welche auf die Rezeptoren der Elastomere selektiv einwirken. Beispielsweise können mit den in Figur 8 und 9 dargestellten Anordnungen toxische Stoffe aus Geweben entfernt werden.
Eine durch äußere mechanische Einwirkung bewirkte Freisetzung oder Absorption von Stoffen ist auch z. B. mit der Anordnung nach Figur 10 realisierbar. Bei Einwirkung des Effektors auf die Elastomere R dehnen sich diese aus, wodurch über die Kolben K mechanische Arbeit verrichtet werden kann, beispielsweise in einer Art Pumpenfunktion. Bei Wegnahme des Effektors kann der Prozess reversibel gestaltet werden. Durch Einwirkung äußerer Kräfte, wie Kompression oder Dehnung, lässt sich der Prozess prinzipiell umkehren, unter Freisetzung oder Absorption einer Substanz.
Dabei kann auch Ultraschall zur Erzeugung von innerem Druck D eingesetzt werden.
Es ist auch möglich, Wirkstoffe mit einem Film, der aus den Rezeptoren- modifizierten Elastomeren besteht, völlig zu umhüllen. Dabei können Polymerfilme direkt auf Kapseln, Tabletten, Suppositorien, etc., aufgebracht werden. Beim Inkontaktbringen mit dem Effektor oder mit mehreren Effektoren, bei- spielsweise Salzen, kann dann der Film so stark aufquellen, dass über dabei gebildete Poren oder Risse der Wirkstoff beispielsweise durch Wasser herausgelöst oder herausgespült werden kann. Eine derartige Anordnung ist in Figur 11 dargestellt.
Eine weitere Anwendungsmöglichkeit des Systems der Erfindung ist die Verwendung als Abdichtmaterial. Bei dieser Anwendung werden die Rezeptoren- modifizierten Elastomere in die abzudichtende Öffnung eingebracht. Beim Inkontaktbringen mit einem Effektor können dann die Elastomere durch Volumenänderung so stark aufquellen, dass die Öffnung dicht verschlossen wird. Bei- spielsweise können die Elastomere in Form eines Dichtungsringes angeordnet werden. Eine derartige Anordnung ist in Figur 12 dargestellt. Gezeigt werden als Längsschnitt schematisch zwei ineinander greifende Rohre Ol und O2, die mit einem Dichtungsring aus Rezeptoren-modifizierten Elastomeren R gegeneinander abgedichtet sind. Beim Inkontaktbringen mit dem Effektor E quillt das Elastomere so stark auf, dass die Abdichtung zwischen beiden Rohren erfolgt. Es ist auch möglich, sogenannte sensor arravs auf der Grundlage von Rezeptoren- modifizierten Elastomeren zu erhalten, welche beim Inkontaktbringen mit einem Effektor eine Volumenänderung erfahren. Hierbei wird die ausgelöste mechanische Bewegung durch Ablenkung von Lichtstrahlen detektiert. Eine derartige An- ordnung ist in Figur 13 dargestellt.
Die Effektoren, die hierbei die zu analysierende Substanz darstellen, werden in Mikrotiterplatten in Lösung auf die einzelnen Kavitäten verteilt. Das Rezeptoren- modifizierte Elastomer, welches mit einem Rezeptor für den gesuchten Effektor belegt ist, wird in der Anordnung A auf eine Zunge aufgebracht, welche in Verbund mit einem inerten Material, das beispielsweise aus Silicium oder einem Kunststoff besteht, eine Biegung in der bezeichneten Art erfährt.
hi einer dazu alternativen -Anordnung B wird das chemomechanische Polymere als Film über die gesamten Kavitäten der Platte gelegt. Die Wechselwirkung mit einem Effektor E führt dann durch Volumenänderung des Films an dieser Stelle zu einer Wölbung mit einer resultierenden Ablenkung des Lichtstrahls.
In einer weiteren Ausfuhrungsmöglichkeit werden Tröpfchen mit den zu untersu- chenden Effektoren auf einen dünnen Film des chemomechanischen Polymeren aufgebracht, welcher auf einer planen Fläche aufliegt. Eine selektiv auftretende Volumenänderung führt zu einer an dieser Stelle abweichenden Ablenkung des Lichtstrahls.
In einer weiteren Ausführung werden kleinste Elastomerpartikel eingesetzt, die sich aus dem gelösten Elastomeren durch Entfernen des Lösemittels auf einer planen Fläche aufbringen lassen. Eine selektive Wechselwirkung mit in Kontakt gebrachten Analyten führt zu einer an dieser Stelle abweichenden Ablenkung des Lichtstrahls. Durch gleichzeitige Bestrahlung mit parallel geführtem Licht lassen sich auf einem kleinen Chip in kürzester Zeit mehrere Tausend Proben untersuchen, wenn das abgelenkte Licht zur Erzeugung eines zweidimensionalen Bildes genutzt wird. Bei diesen Verfahren entfällt die bei herkömmlichen Screening-Prozeduren not- wendige Markierung mit Fluoreszenzfarbstoffen und die damit verbundenen Einschränkungen. Das Verfahren kann auch umgekehrt zur Selektion von effektiven Rezeptorsubstanzen oder Kombinationen von solchen aus entsprechenden Bibliotheken genutzt werden. Ebenso können durch Verwendung chemomechani- scher Polymerer, welche mit immobilisierten Nukleotidsequenzen belegt sind, neuartige „DNA" (Gen)-Chips zugänglich gemacht werden. Auch die gegebenenfalls eintretende Änderung von optischen Eigenschaften der chemomechanischen Polymeren, wie z. B. ihrer Transparenz, kann gleichzeitig zur Detektion benutzt werden. Anordnungen, wie sie in Anordnung A und B skizziert sind, können auch durch photolithographische Methoden, die aus der Mikrosystemtechnik bekannt sind, gefertigt werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung des Systems der Erfindung zur Durchflusssteuerung, als Aktuator, als Sensor, als sensor array, zur Wirkstofffreisetzung oder -aufnähme, als Dichtungsmaterial.
Vorteilhafterweise können die Effektoren und Rezeptoren-modifizierten Elastomere des Systems zur Herstellung metallfreier und selbst-regulierender Ventile und Pumpen, beispielsweise für die Wirkstofffreisetzung oder -aufnähme, Aktua- toren oder Sensoren oder eines sensor arrays oder Dichtungsmaterialien im Mi- kro- und Nanoformat hergestellt und verwendet werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung auch Elemente zur Durchflusskontrolle, beispielsweise ein Ventil, oder einen Aktuator zur Durchführung mechanischer Bewegungen oder einen Sensor für chemische, mechanische, elektrische, elektrome- chanische, magnetische und optische Signale oder eines sensor arrays oder eine Vorrichtung zur Wirkstofffreisetzung oder -aufnähme oder eine Dichtung, die unter Verwendung des Systems der Erfindung hergestellt werden.
Die genannten Eigenschaften machen das neue System daher außerordentlich in- teressant für Anwendungsmöglichkeiten.
Die Erfindung soll nun durch Beispiele näher erläutert werden.
Beispiele
Beispiel 1
1 Molequivalent Poly(methyl)acrylsäuremethylesther wurde in einem Kolben mit Rückflusskühler mit Dimethylsulfoxid (DMSO) versetzt. Unter langsamen Erwärmen auf 175°C im Ölbad wurden kurz hintereinander 1 Molequivalent Dode- cylamin und 10 Molequivalent Diethylenetriamin zugesetzt. Nach zwei Stunden wurde abgekühlt und die entstandene Mischung mit drei Teilen Wasser versetzt. Die dabei erhaltene gelartige Masse wurde fünfinal mit überschüssigem Wasser gewaschen, auf Filterpapier getrocknet und anschließend in heißem DMSO gelöst. Die viskose Lösung wurde so in Glasgefäße gegossen, dass eine maximal 1 mm dicke Schicht entstand. Die Gefäße wurden über Nacht bei 90°C in einem Vaku- umtrockenschrank gestellt und anschließend bei höherem Vakuum von Diethylenetriamin-, Wasser- und DMSO-Resten befreit. Die zurückbleibenden wasserhel- len Filme wurden vom Glasboden abgezogen und mehrere Stunden in mehrfach deionisiertem Wasser gewaschen. Das Material wurde in Wasser aufbewahrt, und in gequollenem Zustand für Dimensionsänderungen durch Zusatz externer Effektoren verwendet.
Aus dem gequollenen Material wurden Stücke der gewünschten Größe geschnitten. Diese wurden in gequollenen Zustand nach Abstreifen von anhaftenden Ober- flächenwasser in Lösungen getaucht, welche die interessierenden Effektoren enthielten. Bei Filmen von etwa 0,5 mm Dicke betrugt die Halbwertszeit der Volumenänderung meist zwei bis vier Minuten. Als Halbwertszeit wird dabei die Zeit verstanden, bei der die Hälfte der maximal möglichen Volumenänderung eingetreten ist.
Beispiel 2 Das nach Beispiel 1 hergestellte Elastomere wurde unterschiedlichen pH- Werten ausgesetzt. Die resultierende Volumenänderungen sind in der Tabelle zusam- mengefasst. Als Referenzwert diente dabei die Volumenänderung bei einem pH- Wert von 7, bei dem keine Veränderung feststellbar war.
Beispiel 3
In diesem Beispiel wurde die Volumenänderung bei Einwirkung verschiedener Effektoren bei einem pH- Wert von 7 untersucht. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengestellt.
Beispiel 4 Der Versuch aus Beispiel 3 wurde unter gleichzeitigem Zusatz von Natronlauge in Gegenwart der jeweiligen Rezeptoren wiederholt.
Beispiel 5
Das nach Beispiel 1 hergestellte Elastomere wurde mit Natriumsulfat als Effektor behandelt, wobei sich die in nachstehender Tabelle aufgeführten konzentrations- abhängigen Volumenänderungen ergaben.
Der Versuch wurde wiederholt, wobei der Natriumsulfatlösung jeweils 0,1 Mol Natriumbenzoat zugesetzt wurden.
Es ist deutlich zu erkennen, dass die Wirkung des zweiten Effektors (Natriumben- zoat) auf den ersten Effektor (Natriumsulfat) auf einen engen Konzentrationsbereich von ca. 0,1 Mol/1 bis 0,3 Mol/1 begrenzt bleibt.
Bezugszeichenliste für die Figuren 1 bis 13:
R Rezeptoren-modifiziertes Elastomere
E Effektor V Verschlusselement
P Polymere oder Verbundpolymere
D Druck
K Kolben
01, 02 Rohre
Die Figuren 1 bis 4 zeigen jeweils schematisch ein Ventil zur Durchflusssteuerung.
Die Figuren 5 bis 7 zeigen jeweils schematisch einen Aktuator.
Die Figuren 8 bis 10 zeigen jeweils schematisch eine Vorrichtung zur Wirkstofffreisetzung bzw. Wirkstoffaufiiahme.
Figur 11 zeigt schematisch eine Anordnung zur Wirkstofffreisetzung.
Die Figur 12 zeigt schematisch eine Dichtung.
Figur 13 zeigt schematisch einen sensor array.

Claims

Patentansprüche
1. System umfassend mindestens einen Effektor und mindestens ein Rezeptoren-modifiziertes Elastomer, dadurch gekennzeichnet, dass beim Inkontaktbringen des mindestens einen Effektors mit dem mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Elastomer durch Ausbildung einer selektiven nicht- kovalenten Bindung oder kovalenten Bindung zwischen Rezeptoren und dem mindestens einen Effektor im Rezeptoren-modifizierten Elastomer eine Volumenänderung hervorgerufen wird.
2. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Volumenände- rung reversibel oder auch nicht-reversibel ist.
3. System nach -Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Rezeptoren des mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Elastomer und der mindestens eine Effektor zueinander komplementär sind.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Volumenänderung ein und desselben Elastomeren in einem sauren und in einem basischen Medium jeweils aus einer Volumenvergrößerung besteht.
5. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Effektor als Medium eine Flüssigkeit oder ein Gas oder eine Flüssigkeit und ein Gas umfasst, worin das Elastomer nicht löslich ist.
6. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Effektor Verbindungen umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend anorganische Säuren, Carbonsäuren, Amine, vicinale Amine, Polyamine, Aminosäuren, Peptide, Nukleoside, Nukleotide, Nukleinsäuren, biogene Effektoren, Steroide, Lewis-Säuren, Lewis-Basen, Alkali-, Erdalkali- und Übergangsmetallkationen, Anionen, oder Gemische aus zwei oder mehr davon.
7. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Elastomere als Rezeptoren Reste von Verbindungen umfassen, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Amine, Polyamine, Säuren, Kronenether, Kryptanden, Spheranden, Polyalkylenglykolether, Polyamide, Lactame, hnide, Harnstoffe, Guanidine, Aromaten, Heteroaromaten, Calixa- rene, Resorcinarene, Cyclophane, Paracyclophane, Rotaxane, Catenane, Polyrotaxane, Polycatenane, Cavitanden, Cycloveratrylene, Cyclodextrine, Peptide, Proteine, Metallkomplexe oder Gemische aus zwei oder mehr davon, sowie biogene Rezeptoren oder Teile davon, einschließlich Proteine und Nukleinsäuren.
8. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich beim Inkontaktbringen mit dem mindestens einen Effektor zusätzlich zum Volumen auch die optischen Eigenschaften des Rezeptoren- modifizierten Elastomer ändern.
9. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren hergestellt wird, das mindestens eine der Stufen (i) oder (j) umfasst: (i) Umsetzung mindestens eines funktionalisierten Polymeren mit mindestens einem Rezeptor, (j) Umsetzung mindestens eines funktionalisierten Monomeren mit mindestens einem Rezeptor und nachfolgende Umsetzung des dabei erhaltenen mindestens einen Rezeptoren-modifizierten Mono- meren zu einem Polymeren.
10. System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die funktionellen Polymere oder Monomere Gruppen ausgewählt aus der Gruppe umfassend eine oder mehrere der Gruppen -OH, -NRH, -NH2, -COOH, -COOR, - CONH2, -CONHR, -SH, -CN, -SCN, -NCS, -C6H4-CH2X (X = OH, -NRH, - NH2, Cl, Br), -OP(O)(OR)2, -OSO2 (OR), wobei R einen Wasserstoff-, Aryl- , Heteroaryl- oder Alkylrest bedeutet, enthalten.
11. System nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Stufe (i) in homogener, heterogener oder mikrodisperser Phase erfolgt.
12. System nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dimethylsulfo- xid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Methyl-t-butylether, Sulfolan oder Gemischen aus zwei oder mehr davon durchgeführt wird.
13. Verfahren zur Herstellung eines Systems wie es in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass es das Inkontakt- bringen des mindestens einen Effektors mit dem Rezeptoren-modifizierten Elastomeren umfasst.
14. Verwendung eines Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, oder Verwendung eines Systems hergestellt gemäß Anspruch 13, zur Durchfluss- Steuerung, als Aktuator, als Sensor oder sensor array, zur Wirkstofffreisetzung oder -aufnähme, als Dichtungsmaterial.
5. Element zur Durchflusssteuerung oder Aktuator zur Durchführung mechanischer Bewegungen oder Sensor für chemische, mechanische, elektrische, elekfromechamsche, magnetische und optische Signale oder sensor array oder Vorrichtung zur Wirkstofffreisetzung oder - aufnähme oder Dichtung umfassend ein System gemäß einem der -Ansprüche 1 bis 12 oder ein System hergestellt gemäß Anspruch 13.
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