BR122021012629B1 - Compostos de amina, composição compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos - Google Patents

Compostos de amina, composição compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos Download PDF

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BR122021012629-1A
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David M. Simpson
Dennis Bryan Zerby
Ming Lu
Reid W. Von Borstel
Rui Li
Julian Reading
Stephen Wolpe
Nureddin Aman
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Wellstat Therapeutics Corporation
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Abstract

COMPOSTOS DE AMINA, COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos de amina tendo atividade contra inflamação, fungos, micro-organismos parasíticos unicelulares, e câncer. Os compostos contêm um anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel.

Description

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[001] A maioria das células eucarióticas nucleadas, se organismos unicelulares ou componentes de organismo multicelular incluindo seres humanos, contêm vacúolos acidificados que são críticos para manutenção e função celular. Em células mamíferas, estes vacúolos compreendem lisossomas e outras organelas vesiculares endossômicas. O pH do interior dos lisossomas é tipicamente cerca de 4,5 a 5, mantido por bombas de próton dependente de ATP vacuolar e da mesma forma por efeitos de equilíbrio de Donnan. Os lisossomas contribuem para o tamponamento de pH citosólico, protegendo a célula de ambientes ácidos, e são da mesma forma sítios primários para degradar e reciclar os constituintes de organelas danificadas ou envelhecidas tais como mitocôndrias, um processo conhecido como autofagia. Há várias condições patológicas importantes onde as características lisossômicas são alteradas e contribuem para a patogênese da doença, apresentando um alvo potencial para terapia farmacológica.
[002] Um corpo em crescimento de evidência indica que uma alteração fenotípica comum em células cancerosas invasivas é uma redireção dos lisossomas para participar na destruição de células circunvizinhas por meio de exocitose de teores ácidos, incluindo enzimas. Enzimas proteolíticas normalmente encontradas nos lisossomas, porém segregadas por células cancerosas, tais como catepsinas, podem degradar proteínas da matriz extracelular, facilitando a invasão e metástase de tumor. Além disso, os lisossomas e outras organelas vacuolares ácidas são frequentemente aumentadas em células cancerosas, que ajudam o tamponamento do pH; muitos tumores sólidos geram um ambiente extracelular ácido, favorecendo a invasão, que requer que as células cancerosas adaptam-se igualmente para produzir e tolerar um pH extracelular baixo. Células cancerosas selecionadas in vitro para o potencial invasivo têm lisossomas maiores, mais ácidos do que as células menos agressivas. Células cancerosas expostas à radiação por ionização sofrem uma resposta protetora que envolve a amplificação e acidificação dos lisossomas. Uma resposta protetora relacionada por células cancerosas que adquirem vantagens de sobrevivência é a ativação da autofagia, que envolve a fusão de autofagossomas que contêm organelas danificadas ou outros resíduos de célula, com lisossomas; o rompimento da autofagia pode prejudicar a viabilidade da célula cancerosa. Algumas células cancerosas também isolam os agentes de quimioterapia nos lisossomas, como um mecanismo de resistência de fármaco. A cloroquina, um fármaco antimalárico que acumula em lisossomas mamíferos, potencializa, ou restabelece a sensibilidade para atividade anticâncer de várias classes de agentes de quimioterapia e molécula pequena alvejada e tratamentos de câncer de anticorpo. Tinturas fluorescentes lisossomotrópicas tal como laranja acridina podem ser usadas para diferenciar visualmente os tumores in situ dos tecidos circunvizinhos, indicando uma distinção afiada potencial para agentes citotóxicos de alvejamento de lisossoma específicos para seletivamente matar as células cancerosas.
[003] As alterações lisossômicas são da mesma forma aspectos importantes de doenças inflamatórias comuns, especialmente aquelas que envolvem os macrófagos ativados, onde a exocitose de enzimas lisossômicas, citocinas, e alguns mediadores inflamatórios tal como HMBG1 que são processados e liberados por meio de lisossomas podem participar no dano ao tecido e inflamação tanto local quanto sistêmica. A sinalização de glicocorticoide é da mesma forma ligada aos lisossomas, tal que a função lisossômica comprometedora pode realçar as séries de reação anti-inflamatórias que mediam os efeitos do glicocorticoide.
[004] A maioria dos fungos tem vacúolos ácidos similares aos lisossomas. Estes vacúolos ácidos são críticos para homeostasia de íon e pH, armazenamento de aminoácidos, autofagia e para processar algumas proteínas. Os vacúolos são acidificados por meio de uma bomba de próton, a H+-ATPase vacuolar, ou "V-ATPase", e sabe-se que fungos com mutações inativantes das subunidades de V-ATPase que resultam da mesma forma na acidificação de vacúolo prejudicada perdem a virulência e se desenvolvem mal. Ergosterol, um esteroide específico de fúngico análogo ao colesterol em células mamíferas como um componente de membrana principal, é crítico para conformação e atividade de V-ATPase, e a disfunção de V-ATPase parece ser um mecanismo principal da atividade antifúngica de inibidores da síntese de ergosterol, que incluem várias classes de agentes antifúngicos existentes. Agentes antifúngicos que agem via ligação à proteínas específicas, por exemplo, inibidores de enzima, são inerentemente vulneráveis aos desenvolvimento da resistência ao fármaco via mutações simples em genes codificando proteínas alvo. Agentes que alvejam fungos via alvejamento adequadamente específico e rompimento de vacúolos ácidos fúngicos por captura de cátion podem ser menos suscetíveis ao desenvolvimento da resistência por mutações pontuais do que estão os fármacos que agem ligando-se aos alvos de proteína específicos, devido à viabilidade e virulência prejudicadas quando a acidificação vacuolar é prejudicada.
[005] Fármacos antimaláricos clinicamente importantes são conhecidos os quais acumula-se em vacúolos ácidos e lisossomas e sua atividade biológica é largamente mediada por sua concentração nos vacúolos ácidos, não só na malária, porém, em doenças inflamatórias, alguns cânceres e infecções não maláricas por fungos e parasitas unicelulares e protozoários. Fármacos antimaláricos análogos à quinolina alvejam plasmódio da malária via captura de cátion nos vacúolos digestivos ácidos onde eles podem acumular-se até várias ordens de concentrações de magnitude mais altas do que em espaços extracelulares. Uma fração molar grande de cloroquina, mefloquina, quinacrina e vários de seus congêneres são descarregados no pH extracelular habitual de cerca de 7,4, e o pH citoplásmico de 7,1, e pode desse modo passar pelas membranas celulares e de organela. Em um ambiente ácido tal como o interior de um lisossoma ou vacúolo ácido fúngico, estes antimaláricos são predominantemente catiônicos e são desse modo restringidos a partir da passagem livre pela membrana vacuolar. Antimaláricos tal como cloroquina prejudicam o processo de heme da hemoglobina ingerida pelo plasmódio da malária depois do acúmulo nos vacúolos de alimentação, respondendo por muita de sua toxicidade específica ao plasmódio. Entretanto, a cloroquina e antimaláricos análogos á quinolina similares podem acumular-se nos lisossomas mamíferos e vacúolos ácidos fúngicos e prejudicar a função vacuolar em um grau suficiente para fornecer algum benefício clínico, se apenas desacidificando-se parcialmente os vacúolos. A cloroquina é usada para o tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias crônicas tal como lúpus eritematoso sistêmico ou artrite reumatoide, com eficácia moderada. Um grau de atividade antifúngica foi relatada para antimaláricos tal como cloroquina ou quinacrina, ambos como agentes únicos ou em combinação com outras classes de agentes antifúngicos, tal como fluconazol, notavelmente em modelos animais de cryptococcosis sistêmico. Entretanto, sua atividade é subideal, produzindo a inibição de crescimento fúngico incompleta. Trabalho recente da mesma forma demonstrou atividade inibidora de crescimento moderado de cloroquina, mefloquina e outros fármacos fracamente catiônicos tal como siramesina em modelos animais de câncer. Agentes lisossomotrópicos existentes tais como compostos de quinolona antimaláricos podem desse modo exibir alguma atividade terapeuticamente pertinente em doenças nas quais os vacúolos ácidos contribuem para patogênese. Entretanto, a atividade e potência de antimaláricos em tais doenças estão limitadas, visto que as células alvo podem tolerar o acúmulo de concentrações relativamente altas dos antimaláricos; o efeito letal específico de compostos de quinolina na malária é largamente atribuído ao rompimento do processo de heme dentro dos vacúolos de alimentação plasmodiais, um mecanismo de citotoxicidade não aplicável nas áreas de doença inflamatória, câncer ou infecções fúngicas. Apesar do corpo de evidência indicar forte potential para o alvejamento de lisossomos para tratar os cânceres, agentes existentes não têm mostrado atividade adequada ou índice terapêutico para eficazmente tratar o câncer em seres humanos.
[006] “Detergentes liosomotrópicos”, compreendendo porções heterocíclicas fracamente catiônicas transportando uma cadeia de alquila simples com aproximadamente 10 a 14 átomos de carbono, foram relatados ser potencialmente citotoxico para células mamíferas e exibem atividade antifúngica de amplo espectro in vitro. Esta classe de agentes acumula-se nos lisossomos e vacúolos ácidos via o mesmo tipo de processo de captura de cátion pelo qual os antimaláricos são concentrados, e quando eles alcançam uma concentração micelar crítica no vacúolo, eles comportam-se como detergentes, danificando as membranas vacuolares. Eles exibem uma curva de dose-resposta sigmoide característica, como uma consequência de sua formação de microestruturas micellares. Entretanto, não há informação a cerca da atividade ou segurança desta classe de agentes in vivo em modelos animais de doenças relevantes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Esta invenção fornece um composto representado por Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
Figure img0001
em que
[008] G é um anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo um, dois ou três átomos de nitrogênio no anel. G pode ser não substituído, ou pode ser substituído em um carbono no anel por amino, dimetilamino, hidróxi, halo, metila, perfluorometila, ou alquila tendo de 1 a 16 átomos de carbono em que alquila é não substituída ou substituída por hidróxi ou alcóxi tendo 1 a 12 átomos de carbono ou acetóxi. Ou pode ser substituído em um nitrogênio no anel por alquila tendo de 1 a 16 átomos de carbono em que alquila é não substituída ou substituída por hidróxi ou alcóxi tendo de 1 a 8 átomos de carbono. N é nitrogênio, H é hidrogênio, e NH é ausente ou presente. A é ausente ou presente e é alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, contanto que se A tiver 1 átomo de carbono Q deve estar ausente; Q é ausente ou presente e é O, NHC(O), ou NH, contanto que se A estiver ausente Q deve estar ausente, e se ambos X e Y estiverem ausentes Q não pode ser O ou NH. X é ausente ou presente e é alquila tendo de 1 a 5 átomos de carbono, contanto que se Y estiver ausente e Z for alcóxi ou fenóxi X deve ter mais do que 1 átomo de carbono. Y é ausente ou presente e é fenila não substituída ou substituída por halo, ou é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um ou dois átomos de nitrogênio. Z é ausente ou presente e é hidrogênio, alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, fenila, fenóxi, ou NHC(O)R6 ou C(O)NHR6 ou C(O)OR6 onde R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, contanto que se todos dentre A, Q, X, e Y estiverem ausentes em seguida Z deve ser alquila tendo 6 a 12 átomos de carbono.
[009] Esta invenção da mesma forma fornece um uso ou método para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo mamífero; a condição sendo selecionada a partir do grupo consistindo em uma doença inflamatória, uma infecção fúngica, uma infecção parasítica unicelular, e uma doença neoplásica; compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto ou sal da invenção. Da mesma forma fornece composições compreendendo estes compostos ou sal. E fornece um método de inibir um fungo ex vivo, compreendendo contatar uma surface ou o fungo com o composto ou sal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0010] Sem desejar estar ligada por teoria, esta invenção fornece compostos e seu uso para tratar doenças caracterizadas por células patogênicas representando lisossomos ou outros vacúolos ácidos com alterações relacionadas com a doença que os predisponham ao acúmulo de compostos da invenção, em que em seguida seletivamente inativam ou eliminam tais células patogênicas. Compostos da invenção, muitos dos quais são derivados de aminoquinolina e aminoquinazolina, representam melhorias significantes na potência e atividade em fármacos de aminoquinolina conhecidos tal como cloroquina, como uma consequência das porções estruturais que potencialmente rompem a integridade da membrana vacuolar ou lisossômica quando os compostos acumulam-se nos vacúolos ácidos nas células. As doenças que são pelo menos moderadamente responsivas aos análogos e derivados de quinolina antimaláricos são em geral mais eficazmente tratadas com compostos da invenção. Tais doenças compreendem amplamente doenças inflamatórias, doenças neoplásicas, incluindo igualmente os cânceres hematológicos e tumores sólidos, e infecções por patógenos eucarióticos, incluindo fungos e várias classes de protozoários ou outros parasitas unicelulares.
DEFINIÇÕES
[0011] Quando aqui usado, o termo “alquila” significa uma cadeia linear ou ramificada ou grupo alquila cíclico. Um grupo alquila identificado como tendo um certo número de átomos de carbono significa qualquer grupo alquila tendo o número especificado de carbons. Por exemplo, uma alquila tendo três átomos de carbono pode ser propila ou isopropila; e alquila tendo quatro átomos de carbono pode ser n-butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila ou t-butila.
[0012] Quando aqui usado, o termo “halo” refere-se a um ou mais dentre flúor, cloro, bromo, e iodo.
[0013] Quando aqui usado, o termo “perfluoro” como em perfluorometila, significa que o grupo em questão tem átomos de flúor no lugar de todos os átomos de hidrogênio.
[0014] Certos compostos químicos são referidos aqui por seu nome químico ou pelo código de duas letras mostrado abaixo. Os seguintes são compostos desta invenção.
[0015] CH N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-4-amina
[0016] CI N-(8-Butoxioctil)quinolin-4-amina
[0017] CJ N-(8-Metoxioctil)quinolin-4-amina
[0018] CK N-[6-(Hexilóxi)hexil]quinolin-4-amina
[0019] CL N-(6-Butóxi-hexil)quinolin-4-amina
[0020] AL N-[10-(Hexilóxi)decil]quinolin-4-amina
[0021] AM N-(10-Butoxidecil)quinolin-4-amina
[0022] CM N-(5-Metoxipentil)quinolin-4-amina
[0023] AV N-[8-(Hexilóxi)octil]-2-metilquinolin-4-amina
[0024] AW 7-Cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina
[0025] AX 8-Cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina
[0026] AY N-[8-(Hexilóxi)octil]-7-(trifluorometil)quinolin-4-amina
[0027] CN N-[8-(Hexilóxi)octil]-8-(trifluorometil)quinolin-4-amina
[0028] BB N-{5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentil}quinolin-4-amina
[0029] BC N-{3-[5-(Hexilóxi)pentilóxi]propil}quinolin-4-amina
[0030] AJ N-[8-(3-Etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina
[0031] BD N-[8-(2-Propoxietóxi)octil]quinolin-4-amina
[0032] CO N-[8-(Benzilóxi)octil]quinolin-4-amina
[0033] AR N-(6-Fenóxi-hexil)quinolin-4-amina
[0034] AN N-(8-Fenoxioctil)quinolin-4-amina
[0035] CP N-{2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina
[0036] CQ N-{3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina
[0037] CR N-{4-[2-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina
[0038] CS N-[3-(2-Etoxifenóxi)propil]quinolin-4-amina
[0039] CT N-[3-(2-Metoxifenóxi)propil]quinolin-4-amina
[0040] CU N-{3-[2-(Benilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina
[0041] BH N-[8-(3-Metoxifenóxi)octil]quinolin-4-amina
[0042] CV N-{4-[3-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina
[0043] AZ N-{3-[3-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina
[0044] CW N-{2-[3-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina
[0045] AD N-[8-(4-Metoxifenóxi)octil]quinolin-4-amina
[0046] CX N-[6-(4-Metoxifenóxi)hexil]quinolin-4-amina
[0047] BA N-{2-[4-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina
[0048] CY N-{3-[4-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina
[0049] CZ N-{4-[4-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina
[0050] BE N-[8-(m-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina
[0051] BF N-[8-(p-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina
[0052] BG N-[8-(o-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina
[0053] DA N-[8-(4-terc-Butilfenóxi)octil]quinolin-4-amina
[0054] BJ N-[8-(4-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina
[0055] BI N-[8-(3-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina
[0056] DB N-[8-(2-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina
[0057] DC N-(Bifenil-4-il)quinolin-4-amina
[0058] AO N-(4-Hexilfenil)quinolin-4-amina
[0059] AP Hexil 4-(quinolin-4-ilamino)benzoato
[0060] DD N-(4-Fenoxifenil)quinolin-4-amina
[0061] DE N-(3-Fenoxifenil)quinolin-4-amina
[0062] DF N-(2-Fenoxifenil)quinolin-4-amina
[0063] DG N-[4-(Quinolin-4-ilamino)fenil]hexanamida
[0064] DH N-[3-(Quinolin-4-ilamino)fenil]hexanamida
[0065] AQ N-Hexil-4-(quinolin-4-ilamino)benzamida
[0066] BV N-Hexil-3-(quinolin-4-ilamino)benzamida
[0067] DI N-(4-Metoxifenil)quinolin-4-amina
[0068] DJ N-[4-(Benzilóxi)fenil]quinolin-4-amina
[0069] DK N-(4-Butoxifenil)quinolin-4-amina
[0070] DL N-[4-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina
[0071] DM N-[3-(Benzilóxi)fenil]quinolin-4-amina
[0072] DN N-[3-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina
[0073] DO N-[2-(Benzilóxi)fenil]quinolin-4-amina
[0074] DP N-[2-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina
[0075] BL N-[2-Fluoro-4-(hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina
[0076] DQ N-Benzilquinolin-4-amina
[0077] DR N-Fenetilquinolin-4-amina
[0078] AA N-[4-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina
[0079] AC N-[3-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina
[0080] DS N-[2-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina
[0081] BK N-[3-Fluoro-4-(hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina
[0082] DT N-[4-(Decilóxi)benzil]quinolin-4-amina
[0083] DU N-[3-(Decilóxi)benzil]quinolin-4-amina
[0084] AF N-(3-Fenoxibenzil)quinolin-4-amina
[0085] BU N-[3-(Benzilóxi)benzil]quinolin-4-amina
[0086] DV N-(3-Fenetoxibenzil)quinolin-4-amina
[0087] DW N-[4-(Quinolin-4-ilamino)butil]benzamida
[0088] DX N-[6-(Quinolin-4-ilamino)hexil]benzamida
[0089] DY N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]benzamida
[0090] DZ 3-Metóxi-N-[8-(quinolin-4-ilamino)octil]benzamida
[0091] EA 4-Metóxi-N-[8-(quinolin-4-ilamino)octil]benzamida
[0092] EB 2-(Hexilóxi)-N-[2-(quinolin-4-ilamino)etil]benzamida
[0093] EC 2-(Hexilóxi)-N-[3-(quinolin-4- ilamino)propil]benzamida
[0094] ED 2-(Hexilóxi)-N-[4-(quinolin-4-ilamino)butil]benzamida
[0095] EE N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]picolinamida
[0096] EF N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]nicotinamida
[0097] EG N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]isonicotinamida
[0098] BZ N-(Piridin-4-ilmetil)quinolin-4-amina
[0099] BY N-(Piridin-3-ilmetil)quinolin-4-amina
[00100] EH N-(Piridin-2-ilmetil)quinolin-4-amina
[00101] EI N-Hexilquinolin-4-amina
[00102] AG N-(Decil)quinolin-4-amina
[00103] EJ N-(Dodecil)quinolin-4-amina
[00104] AI N1,N8-Di(quinolin-4-il)octano-1,8-diamina
[00105] EK N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-6-amina
[00106] EL N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-3-amina
[00107] EM N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-8-amina
[00108] EN N-[8-(Hexilóxi)octil]-2-(trifluorometil)quinolin-4-amina
[00109] EO 7-Cloro-N-decilquinolin-4-amina
[00110] EP 7-Cloro-N-dodecilquinolin-4-amina
[00111] AH N-(Decil)quinazolin-4-amina
[00112] EQ N-Dodecilquinazolin-4-amina
[00113] ER N-Decil-7-fluoroquinazolin-4-amina
[00114] ES N-Dodecil-7-fluoroquinazolin-4-amina
[00115] ET 7-Cloro-N-decilquinazolin-4-amina
[00116] EU 7-Cloro-N-dodecilquinazolin-4-amina
[00117] EV N-(6-Butóxi-hexil)quinazolin-4-amina
[00118] EW N-[8-(Hexilóxi)octil]quinazolin-4-amina
[00119] AE N-[8-(4-Metoxifenóxi)octil]quinazolin-4-amina
[00120] EX N-{2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinazolin-4-amina
[00121] EY N-{3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinazolin-4-amina
[00122] EZ N-{4-[2-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinazolin-4-amina
[00123] FA N-[8-(Quinazolin-4-ilamino)octil]nicotinamida
[00124] AK N-[3-(Hexilóxi)benzil]quinazolin-4-amina
[00125] CG N-[3-(Decilóxi)benzil]quinazolin-4-amina
[00126] BM N-(3-Fenoxibenzil)quinazolin-4-amina
[00127] BN N-[4-(Decilóxi)benzil]quinazolin-4-amina
[00128] AB N-[4-(Hexilóxi)benzil]quinazolin-4-amina
[00129] FB 1-[2-(Etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2- metilpropan-2-ol
[00130] FC Acetato de 1-(4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-il)pentila
[00131] FD 1-Isobutil-2-pentadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ol
[00132] BP 1-Octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00133] FE 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00134] FF 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
[00135] FG 1-[2-(Dodecilóxi)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00136] FH 1-[2-(Dodecilóxi)etil]-N,N-dimetil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amina
[00137] FI 1-[6-(Octilóxi)hexil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00138] CD 1-(8-Etoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00139] CE 1-(8-Metoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00140] BQ 1-(8-Butoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00141] FJ 1-[9-(Hexilóxi)nonil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00142] FK 1-(10-Butoxidecil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00143] BO Sais de 4-amino-1-[8-(hexilóxi)octil]piridínio
[00144] FL Iodeto de 4-(8-metoxioctilamino)-1-metilpiridínio
[00145] AS 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina
[00146] FM 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
[00147] AT 1-(10-Butoxidecil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
[00148] FN N-(8-Metoxioctil)piridin-4-amina
[00149] FO N-[8-(Hexilóxi)octil]piridin-3-amina
[00150] FP N-[8-(Hexilóxi)octil]piridin-2-amina
[00151] AU N-[8-(Hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina
[00152] FQ N-[8-Hexilóxi)octil)pirimidin-2-amina
[00153] FR 1-[8-(Hexilóxi)octil]-4-fenil-1H-imidazol
[00154] FS N-[8-(Hexilóxi)octil]isoquinolin-1-amina
[00155] FT N-[8-(Hexilóxi)octil]isoquinolin-5-amina
[00156] FU N-[8-(Hexilóxi)octil]quinoxalin-2-amina
[00157] CC 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-benzimidazol
[00158] FV N-[8-(Hexilóxi)octil]pirazin-2-amina
[00159] FW 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-indol
[00160] FX 3-[8-(Hexilóxi)octil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[00161] FY 1-Dodecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00162] FZ 1-[3-(Decilóxi)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00163] GA 1-[4-(Decilóxi)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00164] GB 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
[00165] GC 1-{5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentil}-1H-imidazo[4,5- c]quinolina 1
[00166] GD 1-{3-[3-(Hexilóxi)fenóxi]propil}-1H-imidazo[4,5- c]quinolina 1
[00167] Os seguintes compostos foram menos ativos no(s) exemplo(s) de atividade biológica em que eles foram testados.
[00168] BR N-(2-Metoxietil)quinolin-4-amina
[00169] BS N-[2-(Morfolin-4-il)etil]quinolin-4-amina
[00170] BT N-[3-(Quinolin-4-ilamino)propil]benzamida
[00171] BW N-(2-Dietilaminoetil)-4-(quinolin-4- ilamino)benzamida
[00172] BX N-(4-Dimetilaminobenzil)quinolin-4-amina
[00173] AC N-(Piridin-4-ilmetil)-8-(hexilóxi)octanamida
[00174] CB N-(Quinolin-6-il)-8-(hexilóxi)octanamida
[00175] CF 1-{3-[(5-(Hexilóxi)pentóxi]propil}1H-imidazo[4,5- c]quinolina
[00176] Quando aqui usado, o termo transicional “compreendendo” está em aberto. A reivindicação utilizando este termo pode conter elementos além daqueles relacionados em tal reivindicação.
[00177] Quando usada nas reivindicações, a palavra “ou” significa “e/ou” a menos que tal leitura não faça sentido no contexto. Desse modo por exemplo, quando é declarado em conexão com a Fórmula I que a variável G pode ser substituída em um carbono no anel “ou” em um nitrogênio no anel, pode ser substituída em um carbono no anel, em um anel de nitrogênio, ou em ambos um carbono no anel e um anel de nitrogênio.
[00178] As seguintes abreviações são usadas nos exemplos de síntese química e em outro lugar nesta descrição:
[00179] DCM diclorometano
[00180] DIEA N,N-diisopropiletilamina
[00181] DMA N,N-dimetilacetamida
[00182] DMAP 4-(N,N-dimetilamino)piridina
[00183] DME 1,2-dimetoxietano
[00184] DMF N,N-dimetilformamida
[00185] DMSO dimetil sulfóxido
[00186] EA acetato de etila
[00187] Et2O dietil éter
[00188] EtOH etanol
[00189] FC cromatografia flash
[00190] Hex hexanos
[00191] IPA 2-propanol
[00192] LAH tetraidridoaluminato de lítio
[00193] MeOH metanol
[00194] pf ponto de fusão
[00195] NMP N-metilpirrolidinona
[00196] RMN espectrometria de ressonância magnética nuclear
[00197] SPE extração de fase sólida
[00198] TEA trietilamina
[00199] THF tetraidrofurano
[00200] TLC cromatografia de camada fina
COMPOSTOS
[00201] Em uma modalidade do composto ou sal de Fórmula I, G é selecionado a partir do grupo consistindo em quinolila substituída ou não substituída, quinazolila substituída ou não substituída, isoquinolila não substituída, quinoxalila não substituída, benzimidazolila não substituída, piridila não substituída, pirazinila não substituída, indolila não substituída, imidazoquinolila substituída ou não substituída, piridínio substituído, imidazopiridina não substituída, pirimidila não substituída, e imidazolila substituída. Em outra modalidade do composto ou sal de Fórmula I, A-Q- X-Y-Z é selecionado a partir do grupo consistindo em alcoxifenilalquila, alcoxifenila, alcoxifenoxialquila, alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, fenoxifenila, fenoxifenilalquila, fenilalcoxifenilalquila, fenoxialquila, fenilalcoxialquila, alquilfenoxialquila, alquila, (halofenóxi)alquila, bifenila, alquilfenila, alcoxicarbonilfenila, N-alquilcarbamoilfenila, alcóxi(halofenil), fenilalquila, alcóxi(halofenil)alquila, (alcoxibenzamido)alquila, picolinamidoalquila, nicotinamidoalquila, isonicotinamidoalquila, N- (quinolilamino)alquila, N-(quinazolilamino)alquila, fenilalcoxifenoxialquila, alquilalcoxifenila, fenilalcoxifenila, piridilalquila e hidroxialquila.
[00202] Alguns dos compostos desta invenção em que G é quinolila não substituída ou substituída podem ser representados por Fórmula IA
Figure img0002
em que A é ausente ou presente e é alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, contanto que se A tiver 1 átomo de carbono Q deve estar ausente. Q é ausente ou presente e é O, NHC(O), ou NH, contanto que se A estiver ausente Q deve estar ausente, e se ambos X e Y estiverem ausentes Q não pode ser O ou NH. X é ausente ou presente e é alquila tendo de 1 a 5 átomos de carbono, contanto que se Y estiver ausente e Z for alcóxi ou fenóxi X deve ter mais do que 1 átomo de carbono. Y é ausente ou presente e é fenila não substituída ou substituída por halo, ou é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um ou dois átomos de nitrogênio. Z é ausente ou presente e é hidrogênio, alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, fenila, fenóxi, ou NHC(O)R6 ou C(O)NHR6 ou C(O)OR6 onde R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, contanto que se todos dentre A, Q, X, e Y estiverem ausentes em seguida Z deve ser alquila tendo 6 a 12 átomos de carbono. Um dentre R1 e R2 é hidrogênio e o outro é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, metila, e perfluorometila. Em uma modalidade desta invenção ambos R1 e R2 são hidrogênio. Em uma modalidade de Fórmula IA, A-Q-X-Y-Z é selecionado a partir do grupo consistindo em alcoxifenilalquila, alcoxifenila, alcoxifenoxialquila, alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, fenoxifenila, fenoxifenilalquila, fenilalcoxifenilalquila, fenoxialquila, fenilalcoxialquila, alquilfenoxialquila, alquila, (halofenóxi)alquila, bifenila, alquilfenila, alcoxicarbonilfenila, N- alquilcarbamoilfenila, alcóxi(halofenil), fenilalquila, alcóxi(halofenil)al- quila, (alcoxibenzamido)alquila, picolinamidoalquila, nicotinamidoalquila, isonicotinamidoalquila, fenilalcoxifenoxialquila, alquilalcoxifenila, fenilalcoxifenila, piridilalquila e N-(quinolilamino)alquila.
[00203] Uma modalidade mais específica dos compostos em que G quinolila pode ser representada por Fórmula IA1
Figure img0003
em que n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12, contanto que se p for 1 em seguida n não deve ser 0 ou 1. p é 0 ou 1; e q é 0 ou 1. Um dentre R1 e R2 é hidrogênio e o outro é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, metila, e perfluorometila. R3 pode ser alquila tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por: a) uma fenila ou anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um ou dois átomos de nitrogênio ou fenóxi não substituído ou substituído por fenóxi ou alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou b) alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, contanto que se R3 for alquila substituída por alcóxi em seguida alquila deve ter mais do que 1 átomo de carbono. Alternativamente, R3 pode ser fenila não substituída ou substituída por halo e não substituída ou substituída por: a) alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila ou fenóxi, b) alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila ou fenóxi, contanto que quando substituídos por fenóxi, o alcóxi deve ter mais do que um átomo de carbono, c) fenila, d) fenóxi, ou e) C(O)OR6, C(O)NHR6, ou NHC(O)R6, em que R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
[00204] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula IA1, R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio. Em uma modalidade mais específica, n é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; p é 1; e R3 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais compostos incluem N-[8- (Hexilóxi)octil]quinolin-4-amina, N-(8-Butoxioctil)quinolin-4-amina, N-(8- Metoxioctil)quinolin-4-amina, N-[6-(Hexilóxi)hexil]quinolin-4-amina, N- (6-Butóxi-hexil)quinolin-4-amina, N-[10-(Hexilóxi)decil]quinolin-4-amina, N-(10-Butoxidecil)quinolin-4-amina, N-(5-Metoxipentil)quinolin-4-amina.
[00205] Em outra modalidade do compostos de Fórmula IA1, n é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; p é 1; um dentre R1 e R2 é hidrogênio e o outro é selecionado a partir do grupo consistindo em halo, metila, e perfluorometila; e R3 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais compostos incluem N-[8-(Hexilóxi)octil]-2- metilquinolin-4-amina, 7-Cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina, 8- Cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina, N-[8-(Hexilóxi)octil]-7- (trifluorometil)quinolin-4-amina, N-[8-(Hexilóxi)octil]-8- (trifluorometil)quinolin-4-amina.
[00206] Em outra modalidade do compostos de Fórmula IA1 em que R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio: n é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10; p é 1; R3 é alquila tendo de 2 a 5 átomos de carbono substituídos por alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais compostos incluem N-{5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentil}quinolin-4-amina, N-{3-[5- (Hexilóxi)pentilóxi]propil} quinolin-4-amina, N-[8-(3- Etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina, N-[8-(2-Propoxietóxi)octil]quinolin- 4-amina.
[00207] Um subconjunto dos compostos de Fórmula IA1 pode ser representado por Fórmula IA1a
Figure img0004
em que n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; p é 0 ou 1; q é 0 ou 1, contanto que se p for 1 em seguida n não deve ser 0 ou 1. Um dentre R1 e R2 é hidrogênio e o outro é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, metila, e perfluorometila. R4 é hidrogênio ou halo. R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio; halo; alquila não ramificada ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila ou fenóxi; alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila ou fenóxi, contanto que quando substituídos por fenóxi, o alcóxi deve ter mais do que um átomo de carbono; fenila; fenóxi; C(O)OR6; C(O)NHR6; ou NHC(O)R6, em que R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Na modalidade de Fórmula IA1a, R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio. Em uma modalidade mais específica, p é 1 e R4 é hidrogênio. Em uma modalidade ainda mais específica, R5 é hidrogênio. Exemplos de tais compostos incluem N-[8-(Benzilóxi)octil]quinolin-4-amina, N-(6-Fenóxi- hexil)quinolin-4-amina, N-(8-Fenoxioctil)quinolin-4-amina.
[00208] Em outra modalidade de Fórmula IA1a, ambos R1 e R2 são hidrogênio, q é 0, e R5 é alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila. Em uma modalidade mais específica, R5 está na posição orto. Exemplos de tais compostos incluem N-{2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina, N-{3-[2- (Hexilóxi)fenóxi]propil} quinolin-4-amina, N-{4-[2- (Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina, N-[3-(2- Etoxifenóxi)propil]quinolin-4-amina, N-[3-(2-Metoxifenóxi)propil] quinolin-4-amina, N-{3-[2-(Benilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina. Alternativamente, R5 está na posição meta. Exemplos de tais compostos incluem N-[8-(3-Metoxifenóxi)octil]quinolin-4-amina, N-{4-[3- (Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina, N-{3-[3- (Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina, N-{2-[3-(Hexilóxi)fenóxi]etil} quinolin-4-amina. Alternativamente, R5 está na posição para. Exemplos de tais compostos incluem N-[8-(4-Metoxifenóxi)octil]quinolin-4-amina, N-[6-(4-Metoxifenóxi)hexil]quinolin-4-amina, N-{2-[4- (Hexilóxi)fenóxi]etil} quinolin-4-amina, N-{3-[4-(Hexilóxi)fenóxi] propil}quinolin-4-amina, N-{4-[4-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina.
[00209] Em outra modalidade de Fórmula IA1a, R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio, p é 1, R4 é hidrogênio, e R5 é alquila não ramificada ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais compostos incluem N-[8-(m-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina, N-[8-(p- Tolilóxi)octil] quinolin-4-amina, N-[8-(o-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina, N- [8-(4-terc-Butilfenóxi)octil] quinolin-4-amina. Alternativamente, R5 é flúor. Exemplos de tais compostos incluem N-[8-(4- Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina, N-[8-(3-Fluorofenóxi)octil]quinolin- 4-amina, N-[8-(2-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina.
[00210] Em outra modalidade de Fórmula IA1a, R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio, e p é 0. Em uma modalidade mais específica, q é 0. Em uma modalidade ainda mais específica n é 0. Exemplos de tal composto incluem N-(Bifenil-4-il)quinolin-4-amina, N-(4-Hexilfenil)quinolin-4- amina, Hexil 4-(quinolin-4-ilamino)benzoato, N-(4-Fenoxifenil)quinolin- 4-amina, N-(3-Fenoxifenil)quinolin-4-amina, N-(2-Fenoxifenil)quinolin-4- amina, N-[4-(Quinolin-4-ilamino)fenil]hexanamida, N-[3-(Quinolin-4- ilamino)fenil]hexanamida, N-Hexil-4-(quinolin-4-ilamino)benzamida, N- Hexil-3-(quinolin-4-ilamino)benzamida. Alternativamente, R5 é alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila. Exemplos de tais compostos incluem N-(4-Metoxifenil)quinolin-4- amina, N-[4-(Benzilóxi)fenil]quinolin-4-amina, N-(4-Butoxifenil)quinolin- 4-amina, N-[4-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina, N-[3- (Benzilóxi)fenil]quinolin-4-amina, N-[3-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina, N-[2-(Benzilóxi)fenil]quinolin-4-amina, N-[2-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4- amina, N-[2-Fluoro-4-(hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina. Em outra modalidade de Fórmula IA1a, R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio, p é 0, q é 0, e n é 1 ou 2. Exemplos de tais compostos incluem N- Benzilquinolin-4-amina e N-Fenetilquinolin-4-amina.
[00211] Em outra modalidade de Fórmula IA1a, R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio, p é 0, e q é 1. Em uma modalidade mais específica, R5 é alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos de tais compostos incluem N-[4-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina, N-[3- (Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina, N-[2-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4- amina, N-[3-Fluoro-4-(hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina, N-[4- (Decilóxi)benzil]quinolin-4-amina, N-[3-(Decilóxi)benzil]quinolin-4- amina. Alternativamente, R5 é fenóxi, ou alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono substituído por fenila. Exemplos de tais compostos incluem N-(3-Fenoxibenzil)quinolin-4-amina, N-[3-(Benzilóxi)benzil]quinolin-4- amina, N-(3-Fenetoxibenzil)quinolin-4-amina.
[00212] Outra modalidade mais específica dos compostos em que G quinolila pode ser representado por Fórmula IA2
Figure img0005
em que n é 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8. R13 é fenila não substituída ou substituída por alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou 2-, 3-, ou 4-piridila. Em uma modalidade, R13 é fenila não substituída. Exemplos de tais compostos incluem N-[4-(Quinolin-4-ilamino)butil]benzamida, N-[6- (Quinolin-4-ilamino)hexil]benzamida, N-[8-(Quinolin-4- ilamino)octil]benzamida. Em outra modalidade R13 é fenila substituída por alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais compostos incluem 3-Metóxi-N-[8-(quinolin-4-ilamino)octil]benzamida, 4-Metóxi-N-[8-(quinolin-4-ilamino)octil]benzamida, 2-(Hexilóxi)-N-[2- (quinolin-4-ilamino)etil]benzamida, 2-(Hexilóxi)-N-[3-(quinolin-4- ilamino)propil]benzamida, 2-(Hexilóxi)-N-[4-(quinolin-4- ilamino)butil]benzamida. Alternativamente, R13 é 2-piridila, 3-piridila, ou 4-piridila. Exemplos de tais compostos incluem N-[8-(Quinolin-4- ilamino)octil]picolinamida, N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]nicotinamida, N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]isonicotinamida.
[00213] Outros exemplos dos compostos de Fórmula IA incluem N- (Piridin-4-ilmetil)quinolin-4-amina, N-(Piridin-3-ilmetil)quinolin-4-amina, N-(Piridin-2-ilmetil)quinolin-4-amina, N-Hexilquinolin-4-amina, N- (Decil)quinolin-4-amina, N-(Dodecil)quinolin-4-amina, N1,N8-Di(quinolin- 4-il)octano-1,8-diamina. Outros exemplos dos compostos de Fórmula I em que G é quinolila incluem N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-6-amina, N-[8- (Hexilóxi)octil] quinolin-3-amina, N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-8-amina, N-[8-(Hexilóxi)octil]-2-(trifluorometil)quinolin-4-amina, 7-Cloro-N- decilquinolin-4-amina, 7-Cloro-N-dodecilquinolin-4-amina.
[00214] Alguns dos compostos desta invenção em que G é quinazolila não substituída ou substituída podem ser representados por Fórmula IB
Figure img0006
em que A é ausente ou presente e é alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, contanto que se A tiver 1 átomo de carbono Q deve estar ausente. Q é ausente ou presente e é O, NHC(O), ou NH, contanto que se A estiver ausente Q deve estar ausente, e se ambos X e Y estiverem ausentes Q não pode ser O ou NH.
[00215] X é ausente ou presente e é alquila tendo de 1 a 5 átomos de carbono, contanto que se Y estiver ausente e Z for alcóxi ou fenóxi X deve ter mais do que 1 átomo de carbono. Y é ausente ou presente e é fenila não substituída ou substituída por halo, ou é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um ou dois átomos de nitrogênio. Z é ausente ou presente e é hidrogênio, alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, fenila, fenóxi, ou NHC(O)R6 ou C(O)NHR6 ou C(O)OR6 onde R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, contanto que se todos dentre A, Q, X, e Y estiverem ausentes em seguida Z deve ser alquila tendo 6 a 12 átomos de carbono. R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, metila, e perfluorometila.
[00216] Em uma modalidade de Fórmula IB, R1 é hidrogênio. Em outra modalidade, A-Q-X-Y-Z é selecionado a partir do grupo consistindo em alcoxifenilalquila, alcoxifenila, alcoxifenoxialquila, alcoxialquila, alcoxialcoxialquila, fenoxifenila, fenoxifenilalquila, fenilalcoxifenilalquila, fenoxialquila, fenilalcoxialquila, alquilfenoxialquila, alquila, (halofenóxi)alquila, bifenila, alquilfenila, alcoxicarbonilfenila, N- alquilcarbamoilfenila, alcóxi(halofenil), fenilalquila, alcóxi(halofenil)alquila, (alcoxibenzamido)alquila, picolinamidoalquila, nicotinamidoalquila, isonicotinamidoalquila, fenilalcoxifenoxialquila, alquilalcoxifenila, fenilalcoxifenila, piridilalquila, N-(quinazolilamino)alquila, e N- (quinolilamino)alquila.
[00217] Um subconjunto dos compostos de Fórmula IB pode ser representado por Fórmula IB1
Figure img0007
em que n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12; Q é ausente ou presente e é O ou NHC(O), contanto que se Q estiver presente n não pode ser 0 ou 1; e contanto que se Q estiver ausente, em seguida (CH2)nR7 deve ter mais do que 5 átomos de carbono. R1 é hidrogênio ou halo. R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio; alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono; e fenila ou anel aromático monocíclico tendo um átomo de nitrogênio, não substituído ou substituído por alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono ou fenila ou fenóxi. Em uma modalidade, Q é ausente. Exemplos de tais compostos incluem N-(Decil)quinazolin-4-amina, N- Dodecilquinazolin-4-amina, N-Decil-7-fluoroquinazolin-4-amina, N- Dodecil-7-fluoroquinazolin-4-amina, 7-Cloro-N-decilquinazolin-4-amina, 7-Cloro-N-dodecilquinazolin-4-amina. Em outra modalidade Q é O ou NHC(O). Exemplos de tais compostos incluem N-(6-Butóxi- hexil)quinazolin-4-amina, N-[8-(Hexilóxi)octil]quinazolin-4-amina, N-[8-(4- Metoxifenóxi)octil]quinazolin-4-amina, N-{2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etil} quinazolin-4-amina, N-{3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinazolin-4-amina, N-{4-[2-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinazolin-4-amina, N-[8-(Quinazolin-4- ilamino)octil]nicotinamida. Em uma modalidade de Fórmula IB1, n é 1, Q é ausente, e R7 é fenila substituída por alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono ou fenóxi. Exemplos de tais compostos incluem N-[3- (Hexilóxi)benzil]quinazolin-4-amina, N-[3-(Decilóxi)benzil]quinazolin-4- amina, N-(3-Fenoxibenzil)quinazolin-4-amina, N-[4- (Decilóxi)benzil]quinazolin-4-amina, N-[4-(Hexilóxi)benzil]quinazolin-4- amina.
[00218] Alguns compostos desta invenção em que G é imidazoquinolila não substituída ou substituída podem ser representados por Fórmula IC
Figure img0008
[00219] Em que R1 é hidrogênio, OH, NH2, ou N(CH3)2; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, metila, e perfluorometila; R8 é hidrogênio, ou alquila tendo de 1 a 15 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono ou acetóxi; e
[00220] R9 é uma alquila ramificada ou não ramificada tendo de 1 a 16 átomos de carbono, não substituídos ou substituídos por hidróxi, ou alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono, contanto que se substituído por hidróxi ou alcóxi R9 deve ter mais do que 1 átomo de carbono. Em uma modalidade, R2 é hidrogênio. Exemplos de tais compostos incluem 1-[2-(Etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-metilpropan-2-ol, acetato de 1-(4-Amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)pentila, 1-Isobutil-2-pentadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ol, 1-Octil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina, 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, 1- Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-Dodecil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina, 1-{5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentil}-1H- imidazo[4,5-c]quinolina, 1-{3-[3-(Hexilóxi)fenóxi]propil}-1H-imidazo[4,5- c]quinolina. Em outra modalidade de Fórmula IC, R2 é hidrogênio, e R9 é uma alquila não ramificada tendo de 2 a 10 átomos de carbono, substituída por alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de tais compostos incluem 1-[2-(Dodecilóxi)etil]-1H-imidazo[4,5- c]quinolina, 1-[2-(Dodecilóxi)etil]-N,N-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 4-amina, 1-[6-(Octilóxi)hexil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, 1-(8- Etoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, 1-(8-Metoxioctil)-1H-imidazo[4,5- c]quinolina, 1-(8-Butoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, 1-[9- (Hexilóxi)nonil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, 1-(10-Butoxidecil)-1H- imidazo[4,5-c]quinolina, 1-[3-(Decilóxi)propil]-1H-imidazo[4,5- c]quinolina, 1-[4-(Decilóxi)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, 1-[8- (Hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina.
[00221] Alguns compostos desta invenção em que G é piridínio substituído podem ser representados por Fórmula ID
Figure img0009
em que R10 é alquila tendo de 1 a 8 átomos de carbono, não substituída ou substituída por alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, contanto que se substituído por alcóxi R10 deve ter mais do que 1 átomo de carbono. R11 é hidrogênio; ou alquila tendo de 1 a 8 átomos de carbono, não substituída ou substituída por alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono, contanto que se substituído por alcóxi R11 deve ter mais do que 1 átomo de carbono. X- é um contra-íon. Exemplos de tais compostos incluem um sal de 4-Amino-1-[8-(hexilóxi)octil]piridínio, e iodeto de 4-(8- metoxioctilamino)-1-metilpiridínio.
[00222] Em uma modalidade desta invenção, G é 1H-imidazo[4,5- c]piridina. Alguns daqueles compostos podem ser representados por Fórmula IE
Figure img0010
em que R12 é alquila tendo de 2 a 16 átomos de carbono, não substituída ou substituída por alcóxi tendo de 4 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais compostos incluem 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5- c]piridina, 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1-(10-Butoxidecil)-1H- imidazo[4,5-c]piridina.
[00223] Exemplos desta invenção em que G é piridila incluem N-(8- Metoxioctil)piridina-4-amina, N-[8-(Hexilóxi)octil]piridin-3-amina, e N-[8- (Hexilóxi)octil]piridin-2-amina.
[00224] Exemplos desta invenção em que G é pirimidila incluem N- [8-(Hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina, e N-[8-Hexilóxi)octil)pirimidin-2- amina. Em uma modalidade desta invenção, G é 5-aril 1H-imidazolila. Exemplos de tais compostos incluem 1-[8-(Hexilóxi)octil]-4-fenil-1H- imidazol. Exemplos dos compostos desta invenção em que G é isoquinolila incluem N-[8-(Hexilóxi)octil]isoquinolin-1-amina, N-[8- (Hexilóxi)octil]isoquinolin-5-amina. Exemplos dos compostos em que G é quinoxalila incluem N-[8-(Hexilóxi)octil]quinoxalin-2-amina. Exemplos dos compostos em que G é benzimidazolila incluem 1-[8-(Hexilóxi)octil]- 1H-benzimidazol. Exemplos dos compostos em que G é pirazinila incluem N-[8-(Hexilóxi)octil]pirazin-2-amina. Exemplos dos compostos em que G é indolila incluem 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-indol. Em uma modalidade desta invenção, G é 3H-imidazo[4,5-b]piridina. Exemplos de tais compostos incluem 3-[8-(Hexilóxi)octil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
[00225] Em certas modalidades desta invenção, um ou mais, dos seguintes compostos são excluídos: imiquimode; 4-(n- decilamino)quinolina [58911-14-1]; 4-decilaminoquinazolina [2275412-7].
[00226] Em uma modalidade do composto desta invenção, o composto está substancialmente na (pelo menos 98%) forma pura. Esta invenção fornece pró-fármacos dos compostos e sais descritos acima, e seus usos como descrito aqui. Sempre que um anel de fenila é substituído, a substituição pode estar na posição orto, meta, ou para.
ESQUEMAS DE REAÇÃO
[00227] Os compostos da presente invenção podem ser feitos de acordo com os seguintes esquemas de reação.
[00228] O composto da fórmula I em que G é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um ou dois átomos de nitrogênio de anel, não substituído ou substituído em um carbono de anel por halo, metila, ou perfluorometila;
[00229] N é nitrogênio, H é hidrogênio;
[00230] A está ausente ou presente e é alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, contanto que se A tem 1 átomo de carbono Q deve estar ausente;
[00231] Q está ausente ou presente e é O, NHC(O), ou NH, contanto que se A está ausente Q deve estar ausente, e se X e Y estão ausentes Q não pode ser O ou NH;
[00232] X está ausente ou presente e é alquila tendo de 1 a 5 átomos de carbono, contanto que se Y está ausente e Z é alcóxi ou fenóxi, X deve ter mais do que 1 átomo de carbono;
[00233] Y está ausente ou presente e é fenila não substituída ou substituída por halo, ou é um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um átomo de nitrogênio;
[00234] Z está ausente ou presente e é: a) hidrogênio, b) alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, c) alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, d) fenila, e) fenóxi, ou f) NHC(O)R6 ou C(O)NHR6 ou C(O)OR6 onde R6 é alquila com 1 a 6 átomos de carbono exceto se X e Y estão ausentes, contanto que se todos de A, Q, X, e Y estão ausentes, em seguida, Z deve ser alquila tendo 6 a 12 átomos de carbono, pode ser preparado a partir da reação do composto da fórmula 1 com o composto da fórmula 2 onde LG é um grupo de saída tal como um halogênio, um sulfonilóxi, um silóxi, ou um borato por meio do esquema de reação no Esquema 1. Se LG está localizado em uma posição no anel aromático que é ativado por um átomo de nitrogênio, a reação da etapa (a) pode proceder termicamente sem o uso de um catalisador, e LG é halo é preferida, e LG é cloro é mais preferido. G é preferivelmente selecionado a partir do grupo de compostos consistindo em 4-quinolila, 4-quinazolila, 2-quinolila, 2- quinazolila, 1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 2-quinoxalila, 1-fhtalazila, 2- piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, e 2-pirazinila não substituído ou substituído. O composto da fórmula 1, e o composto da fórmula 2 e uma base adequada tal como trietilamina, tripropilamina, N- metilmorfolina, ou diisopropiletilamina são aquecidos em um solvente adequado tal como 1-pentanol, 1-butanol, 2-propanol, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, ou uma mistura de solventes adequados. Se LG não estiver localizado em uma posição no anel aromático que é ativado por um átomo de nitrogênio, a reação pode proceder com o uso de um catalisador tal como um catalisador complexo de metal de transição tal como um complexo de paládio ou um complexo de níquel. ESQUEMA 1.
Figure img0011
[00235] O composto da fórmula 7 onde T é CH e R2 está presente ou T é N e R2 está ausente e onde: a) n é 2-12 e p é 1; ou b) n é 0 ou 1 e p é 0; e onde q é 0 ou 1, e um de R1 e R2 é hidrogênio, e o outro é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halo, metila, e perfluorometila, e R3 é alquila tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por: a) um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um ou dois átomos de nitrogênio ou fenila não substituídos ou substituídos por alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou b) alcóxi tendo de 1 a 6 carbonos, contanto que se R3 for alquila substituída por alcóxi, em seguida, alquila não pode ter 1 átomo de carbono; fenila não substituída ou substituída por halo e não substituída ou substituída por: a) alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, b) alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila ou fenóxi contanto que quando substituído por fenóxi, o alcóxi deve que ter mais do que um átomo de carbono, c) fenila, d) fenóxi, ou e) C(O)OR6, C(O)NHR6, ou NHC(O)R6 em que R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono pode ser preparado a partir do composto da fórmula 3 ou a partir do composto da fórmula 6 por meio do esquema de reação no Esquema 2.
[00236] Alguns compostos da fórmula 3 e alguns compostos da fórmula 6 estão comercialmente disponíveis. O composto da fórmula 3 é reagido com o composto da fórmula 4 para produzir o composto da fórmula 5 por meio de reação da etapa (a): o composto da fórmula 3 é tratado com uma base adequada e, em seguida, é reagido com o composto da fórmula 4. A seletividade da reação para substituição de apenas um dos brometos do composto da fórmula 4 pode ser aumentada usando-se um excesso estequiométrico do composto da fórmula 3. Se n é 1, qualquer base que é geralmente usada para converter um álcool a um alcóxido é adequada, tal como hidreto de sódio ou um alcóxido de metal de álcali impedido tal como isopropóxido de sódio. Se n é 1, a base deve ser completamente reagida com o composto da fórmula 3 antes que a adição do composto da fórmula 4 seja realizada. Se n é 0, qualquer base que é usada para converter um fenol em um fenóxido é geralmente adequada, tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio. Se n é 0, o composto da fórmula 4 pode estar presente quando a base é reagida com o composto da fórmula 3.
[00237] O composto da fórmula 5 é convertido ao composto da fórmula 6 por meio de reações da etapa (b), síntese de Gabriel de aminas primárias. O composto da fórmula 5 é reagido com ftalimida de potássio sob condições convencionalmente usadas para produzir o intermediário de ftalimida que é convertido ao composto da fórmula 6 sob condições convencionalmente usadas tal como mono-hidrato de hidrazina em etanol em refluxo. Qualquer método para a clivagem de ftalimidas pode ser usado.
[00238] O composto da fórmula 6 é convertido ao composto da fórmula 7 por meio da etapa (c): o composto da fórmula 6 reage com o composto da fórmula 7 na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina, diisopropiletilamina, ou tripropilamina em temperatura elevada em um solvente adequado, tal como 2-propanol aquecido em refluxo se T é N ou 1-pentanol aquecido em refluxo ou dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona a 130-150 °C se T é CH. ESQUEMA 2.
Figure img0012
[00239] O composto da fórmula 3 onde q é 0 ou 1 e R3 é alquila tendo de 1 a 10 átomos de carbono substituído por alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono, contanto que se R3 é alquila substituída por alcóxi, em seguida, alquila pode não ter um carbono, pode ser preparada por meio do esquema de reação no Esquema 3. Na etapa (a), o composto da fórmula 9 onde n é 2-11 é tratado com qualquer base que é geralmente usada para converter um álcool a um alcóxido, tal como hidreto de sódio ou um alcóxido de metal de álcali impedido tal como isopropóxido de sódio. Em seguida, o composto da fórmula 10 onde R6 é alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono é adicionado. A seletividade da reação para alquilação de apenas uma das hidroxilas do composto da fórmula 9 pode ser aumentada usando um excesso estequiométrico do composto da fórmula 9. ESQUEMA 3.
Figure img0013
[00240] O composto da fórmula 3 onde q é 0 ou 1 e R3 é fenila substituída por halo, alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila ou fenóxi, pode ser preparado a partir do composto da fórmula 11 onde q é 0 ou 1 e R4 é hidrogênio ou halo por meio do esquema de reação no Esquema 4. O composto da fórmula 11 é tratado com uma base adequada tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio e reagido com o composto da fórmula 10, onde R6 é alquila tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila ou fenóxi. Ao usar bases de carbonato com o composto da fórmula 11 em que q é 1, a hidroxila aromática reagirá seletivamente com o composto da fórmula 10, apesar da presença da hidroxila alifática. Se n é 0, o uso de um excesso estequiométrico do composto da fórmula 11 minimizará a quantidade do produto lateral dialquilado. ESQUEMA 4.
Figure img0014
[00241] O composto da fórmula 6 onde n é 0, p é 0, q é 0, e R3 é fenila não substituída ou substituída por halo, C(O)OR6 em que R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono pode ser preparado a partir do composto da fórmula 12 onde R4 é hidrogênio ou halo, e o composto da fórmula 13 onde R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono por meio do esquema de reação no Esquema 5. O composto da fórmula 12 pode estar comercialmente disponível ou pode ser preparado a partir do ácido carboxílico usando métodos convencionais. O composto da fórmula 14 onde R4 é hidrogênio ou halo e R5 é C(O)OR6 em que R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono é preparado a partir da reação do composto da fórmula 12 com o composto da fórmula 13 na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina por meio da etapa (a). Quaisquer dos métodos convencionais para a preparação de ésteres carboxílicos a partir de ácidos carboxílicos ou seus derivados e álcoois podem ser usados para preparar o composto da fórmula 14. Se o composto da fórmula 13 é substituído pelo análogo de amina, o esquema de reação produzirá o composto da fórmula 6 onde R3 é substituído por C(O)NHR6. O composto da fórmula 14 é reduzido para formar o composto da fórmula 6 por redução catalítica usando hidrogênio e um paládio em catalisador de carvão por meio de etapa (b). Quaisquer dos métodos convencionais para redução seletiva de grupos nitro para grupos amino na presença de grupos éster carboxílico podem ser usados na etapa (b). ESQUEMA 5.
Figure img0015
[00242] O composto da fórmula 6 onde n é 0, p é 0, q é 0, e R3 é fenila não substituída ou substituída por halo, NHC(O)R6 em que R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono pode ser preparado a partir do composto da fórmula 15 onde R4 é hidrogênio ou halo, e o composto da fórmula 16 onde R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono por meio do esquema de reação no Esquema 5. O composto da fórmula 15, e o composto da fórmula 16 pode reagir para produzir o composto da fórmula 14 onde R4 é hidrogênio ou halo e R5 é NHC(O)R6 em que R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono por meio da reação da etapa (a) sob qualquer condição convencional para preparar carboxamidas a partir da reação de aminas com cloreto de ácido carboxílico. O composto da fórmula 14 é reduzido para formar o composto da fórmula 6 por redução catalítica usando hidrogênio e um paládio em catalisador de carvão por meio da etapa (b). Quaisquer dos métodos convencionais para redução de grupos nitro para grupos amino podem ser usados na etapa (b). ESQUEMA 6.
Figure img0016
[00243] O composto da fórmula 6 onde n é 0, p é 0, q é 0, e R3 é fenila não substituída ou substituída por halo, alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, pode ser preparado a partir do composto da fórmula 17 onde R4 é hidrogênio ou halo, e o composto da fórmula 10 onde R6 ou é alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila ou fenóxi por meio do esquema de reação no Esquema 7. Uma mistura do composto da fórmula 17 e compostos da fórmula 10 é reagida na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio e um solvente adequado tal como dimetilformamida para produzir composto da fórmula 14 onde R4 é hidrogênio ou halo e R5 ou é alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi. O composto da fórmula 14 é reduzido para formar o composto da fórmula 6 por redução catalítica usando hidrogênio e um paládio em catalisador de carvão por meio da etapa (b). Quaisquer dos métodos convencionais para redução de grupos nitro para grupos amino podem ser usados na etapa (b). ESQUEMA 7.
Figure img0017
[00244] O composto da fórmula 6 onde n é 0, p é 0, q é 1 e R3 é fenila ou um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um ou dois átomos de nitrogênio que são não substituídos ou substituídos por halo e por: a) alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, b) alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, c) fenila, d) fenóxi, ou e) NHC(O)R6 ou C(O)NHR6 ou C(O)OR6 onde R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono pode ser preparado a partir do composto da fórmula 3 onde q é 1 e R3 é fenila ou um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um ou dois átomos de nitrogênio que são não substituídos ou substituídos por halo e por: a) alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, b) alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, c) fenila, d) fenóxi, ou e) NHC(O)R6 ou C(O)NHR6 ou C(O)OR6 onde R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono por meio do esquema de reação no Esquema 8. O composto da fórmula 3 é convertido ao composto da fórmula 18 por meio da reação de etapa (a) por tratamento com cloreto de tionila. Quaisquer dos reagentes e reações que são convencionalmente usados para converter um álcool e particularmente um álcool benzílico a um haleto e particularmente um haleto benzílico pode ser usado na etapa (a). Alternativamente, o composto da fórmula 3 é convertido ao composto da fórmula 19 por meio da reação da etapa (b) por tratamento com cloreto de metanossulfonila e trietilamina. Na etapa (b), qualquer reagente de sulfonilação que é convencionalmente usado para converter uma hidroxila a um grupo de saída pode ser substituído por cloreto de metanossulfonila, e qualquer base adequada pode ser usada no lugar de trietilamina. O composto da fórmula 18 ou o composto da fórmula 19 é convertido ao composto da fórmula 6 por meio de reações da etapa (c), a síntese de Gabriel de aminas primárias. O composto da fórmula 18 ou o composto da fórmula 19 é reagido com ftalimida de potássio sob condições convencionalmente usadas para produzir o intermediário de ftalimida que é convertido ao composto da fórmula 6 sob condições convencionalmente usadas tal como mono-hidrato de hidrazina em etanol em refluxo. Qualquer método para a clivagem de ftalimidas pode ser usado. ESQUEMA 8.
Figure img0018
[00245] O composto da fórmula 24 onde T é CH e R2 está presente ou T é N e R2 está ausente e em que n é 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; R1 e R2 são hidrogênio; e R13 é fenila, 2-, 3-, ou 4-piridila não substituída ou substituída por: a) alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, b) alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, c) fenila, ou d) fenóxi pode ser preparado a partir do composto da fórmula 20 onde R6 é alquila de 1 a 6 átomos de carbono ou, se comercialmente disponível, a partir do composto da fórmula 21 onde R6 é que alquila de 1 a 6 átomos de carbono e R13 é fenila, 2-, 3-, ou 4-piridila não substituída ou substituída por: a) alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, b) alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por um grupo fenila ou fenóxi, c) fenila, ou d) fenóxi por meio do esquema de reação no Esquema 9. O composto da fórmula 20 é reagido com o composto da fórmula 10 onde R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio por meio da reação da etapa (a). O ácido benzoico derivado do composto da fórmula 20 pode ser usado como o material de partida, igualmente, se dois equivalentes do composto da fórmula 10 e dois equivalentes de uma base adequada são usados. O composto da fórmula 21 pode ser reagido com o composto da fórmula 22 onde n é 2-8 para produzir o composto da fórmula 23 por meio da reação da etapa (b). Etapa (b) pode ser realizada na ausência de solvente em uma temperatura de 100-130°C. A seletividade de acilação de apenas um dos grupos amino do composto da fórmula 22 pode ser aumentada usando-se um excesso estequiométrico do composto da fórmula 22. O composto da fórmula 23 pode ser reagido com o composto da fórmula 8 para produzir o composto da fórmula 24 por meio da reação da etapa (c). Uma mistura do composto da fórmula 23, e o composto da fórmula 7 onde T é CH e R1 e R2 são hidrogênio é aquecida em 1-pentanol em refluxo ou dimetilformamida ou N-metilpirrolidinona ou uma mistura do mesmo a 130-160 °C na presença de uma base adequada tal como trietilamina, tripropilamina, N- metilmorfolina, ou diisopropiletilamina para produzir o composto da fórmula 24 onde T é CH. Uma mistura do composto da fórmula 23, e o composto da fórmula 7 onde T é N e R1 e R2 são hidrogênio é aquecida em 2- propanol em refluxo na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou diisopropiletilamina para produzir o composto da fórmula 24 onde T é N. Como uma preparação alternativa do composto da fórmula 24, compostos da fórmula 8 onde T é CH e R2 está presente ou T é N e R2 está ausente pode ser reagido com o composto da fórmula 22 para produzir o composto da fórmula 25 onde T é CH e R2 está presente ou T é N e R2 está ausente por meio da reação da etapa (d). Etapa (d) é realizada usando o mesmo solvente, temperatura, e base como descrito para etapa (c). O composto da fórmula 21 pode ser convertida ao composto da fórmula 26 por meio das reações da etapa (e). Qualquer método convencional para a conversão de um éster carboxílico para um cloreto de ácido carboxílico pode ser usado para etapa (e); por exemplo, saponificação básica e, em seguida, reação com cloreto de tionila, cloreto de oxalila, cloreto de fosforila, ou cloreto de fósforo (V). O composto da fórmula 25 onde T é CH ou N e onde R1 e R2 são hidrogênio, e o composto da fórmula 26 pode ser reagido para produzir o composto da fórmula 24 onde T é CH ou N por meio da reação de etapa (f) usando quaisquer dos métodos convencionais para a formação de carboxamidas a partir de cloreto de ácido carboxílico e aminas. ESQUEMA 9.
Figure img0019
[00246] O composto da fórmula I em que G é imidazoquinolila não substituída ou substituída em um carbono de anel por halo, metila, ou perfluorometila; NH está ausente; R1 é hidrogênio, OH, NH2, ou N(CH3)2; e: a) AQXYZ é representado por R8, e R9 é uma alquila ramificada ou não ramificada tendo de 1 a 16 átomos de carbono, não substituídos ou substituídos por hidróxi ou alcóxi tendo de 1 a 12 átomos de carbono, contanto que se substituído por hidróxi ou alcóxi R9 pode não ter 1 átomo de carbono, ou b) AQXYZ é representado por R9, e R8 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 15 tomos de carbono não substituídos ou substituídos por alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono ou acetóxi pode ser preparado a partir do composto da fórmula 27 onde R1 é hidrogênio ou hidróxi e R2 é hidrogênio, halo, metila, ou perfluorometila por meio do esquema de reação no Esquema 10. Na etapa (a), composto da fórmula 27 onde R1 é hidrogênio ou hidróxi é nitratado para produzir o composto da fórmula 28 usando ácido nítrico em ácido acético quente ou ácido propiônico. Na etapa (b), o composto da fórmula 28 é tratado com um agente de cloração tal como cloreto de fosforila, sozinho ou em combinação com cloreto de fósforo(V), ou com dicloreto de fenilfosfônico para produzir o composto da fórmula 29, onde R1 é cloro se o composto da fórmula 28 tem hidróxi como R1. Na etapa (c), o composto da fórmula 29 é reagido com o composto da fórmula 30 na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina em um solvente inerte tal como dicorometano, ajudado por aquecimento suave para produzir o composto da fórmula 31. É bem estabelecido na literatura que o 4-cloro do composto da fórmula 29 onde R1 é cloro é mais reativo com aminas. Quaisquer das aminas descritas na invenção podem ser usadas na etapa (c). Foi descoberto que se compostos da fórmula 29 onde R1 é cloro é agitado com o composto da fórmula 30 em uma mistura de dimetilformamida e diclorometano inicialmente, e, em seguida, o diclorometano é substituído com tolueno, e a mistura é aquecida em refluxo, o composto da fórmula 31 onde R1 é N(CH3)2 é produzido. Na etapa (d), o grupo nitro do composto da fórmula 31 é reduzido por quaisquer de vários métodos. Se R1 for hidrogênio ou cloro, hidrogenação usando 5% ou 10% de Pd-C ou redução usando pó de zinco e ácido clorídrico produzirá o composto da fórmula 32 onde R1 é hidrogênio. Se R1 for cloro, hidrogenação usando 10% de Pt-C produzirá o composto da fórmula 32 onde R1 é cloro. Se R1 for dimetilamino, todos estes métodos deixam R1 inalterado. Na etapa (e), o orto-diamina do composto da fórmula 32 é aquecido com o composto de ácido carboxílico da fórmula 33 ou o composto da fórmula 34, o orto éster do composto 33, para produzir o composto da fórmula 35. Qualquer análogo de orto éster do composto da fórmula 33 pode ser usado. Na etapa (f), se o composto da fórmula 35 onde R1 é cloro é tratado com condições hidrolíticas, o composto da fórmula 36 onde R1 é hidróxi é produzido. Na etapa (f), se o composto da fórmula 35 onde R1 é cloro é tratado com amônia ou um amina primária, o derivado de R1-amino do composto da fórmula 36 é produzido. Na etapa (f), se o composto da fórmula 35 onde R1 é cloro é tratado com pó de zinco e ácido clorídrico, o composto da fórmula 36 onde R1 é hidrogênio é produzido. O composto da fórmula 35 onde R1 e R2 e R8 são hidrogênio e R9 é estável em bases de organolítio pode ser reagido com uma base de organolítio e, em seguida, alquilado por um organoaleto ou aldeído para produzir o composto da fórmula 36 onde R8 contém o derivado do reagente de alquilação. ESQUEMA 10.
Figure img0020
[00247] Se o composto da fórmula 33, ou o composto da fórmula 34, ou o composto da fórmula 37 em que n É 0-12, contanto que se p é 1, em seguida, n não deve ser 0 ou 1; p é 0 ou 1; q é 0 ou 1; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: alquila tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por: a) um anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo um ou dois átomos de nitrogênio não substituídos ou substituídos por alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou b) alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, contanto que se R3 é alquila substituída por alcóxi, em seguida, alquila deve ter mais do que 1 átomo de carbono; e fenila não substituída ou substituída por halo e não substituída ou substituída por: a) alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, b) alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono não substituídos ou substituídos por fenila ou fenóxi, contanto que quando substituído por fenóxi, o alcóxi deve ter mais do que um átomo de carbono, c) fenila, d) fenóxi, ou e) C(O)OR6, C(O)NHR6, ou NHC(O)R6, em que R6 é alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono não está comercialmente disponível ou como um intermediário sintético, o composto da fórmula 5 pode ser convertido ao composto da fórmula 37 e consequentemente ao composto da fórmula 33, ou o composto da fórmula 5 pode ser convertido ao composto da fórmula 34 por meio da reação de Pinner pelo esquema mostrado no Esquema 11. Na etapa (a), o composto da fórmula 5 é reagido com o sal de metal de álcali de ácido acético, tal como acetato de potássio ou acetato de sódio ou acetato de lítio, em um solvente adequado tal como dimetilformamida. Em seguida, o éster de acetato é hidrolisado em pH moderadamente básico para produzir o composto da fórmula 37. O composto da fórmula 37, um álcool primário, pode ser oxidado ao composto de ácido carboxílico da fórmula 33 por meio da reação da etapa (b) usando quaisquer dos numerosos métodos adequados para a oxidação de álcoois a ácidos, tal como a oxidação de Jones. Alternativamente, o composto da fórmula 5 é reagido com um cianeto de metal de álcali tal como cianeto de sódio ou cianeto de potássio em um solvente adequado tal como dimetilformamida para produzir o composto da fórmula 38 por meio da reação de etapa (c). Na etapa (d), o composto da fórmula 38 é tratado com um álcool tal como metanol e um catalisador ácido tal como ácido clorídrico para formar o composto da fórmula 34. ESQUEMA 11.
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[00248] O composto da fórmula ID em que R10 é alquila tendo de 1 a 8 átomos de carbono, não substituídos ou substituídos por alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, contanto que se substituído por alcóxi R10 deve ter mais do que 1 átomo de carbono; R11 é hidrogênio, ou alquila tendo de 1 a 8 átomos de carbono, não substituídos ou substituídos por alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono, contanto que se substituído por alcóxi R11 deve ter mais do que 1 átomo de carbono; e X- é um contraíon pode ser preparado pelo esquema mostrado no Esquema 12. Se o composto da fórmula 41 não estiver comercialmente disponível, composto 39, cloridrato de 4-cloropiridina, podem ser usados para preparar isto por meio da reação da etapa (a). Composto 39 é aquecido a 130-140 °C em um álcool impedido tal como 2-propanol na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina com o composto da fórmula 40 para produzir o composto da fórmula 41. Por meio da reação da etapa (b), o composto da fórmula 41 é reagido com um sulfonato de alquila tal como o composto da fórmula 42 em um solvente adequado tal como acetona para produzir o composto da fórmula ID, onde X- é um contraíon tal como metanossulfonato, iodeto, brometo, ou cloreto. Qualquer derivado de iodeto de alquila ou brometo de alquila ou sulfonato de alquila de R10 pode ser usado na reação da etapa (b). ESQUEMA 12.
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[00249] O composto da fórmula 48, onde R12 é alquila tendo de 2 a 16 átomos de carbono, não substituídos ou substituídos por alcóxi tendo de 4 a 6 carbonos, pode ser preparado a partir do composto 43, 4- hidróxi-3-nitropiridina, pelo esquema mostrado no Esquema 13. Composto 43 é reagido com um agente de halogenação adequado tal como dicloreto fenilfosfônico para produzir composto 44, 4-cloro-3- nitropiridina por meio da reação de etapa (a). Composto 44 é reagido com o composto da fórmula 45 na presença de uma base adequada tal como trietilamina em um solvente adequado tal como piridina para produzir o composto da fórmula 46 por meio da reação da etapa (b). Quaisquer das aminas descritas na invenção podem ser usadas na etapa (b). O grupo nitro do composto da fórmula 46 é reduzido ao grupo amino do composto da fórmula 47 por hidrogenação catalítica por meio da reação da etapa (c). O composto da fórmula 47 é aquecido em ortoformiato de trietila para produzir o composto da fórmula 48 por meio da reação da etapa (d). Usando as mesmas etapas (b), (c), e (d), porém a partir do composto 49 comercialmente disponível, 2-cloro-3- nitropiridina, o composto da fórmula 52 é preparado. ESQUEMA 13.
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[00250] Qualquer composto da fórmula 53 é tratado com uma base forte tal como terc- butóxido de sódio em um solvente adequado tal como dimetilformamida, e o ânion de amida resultante é tratado com o composto da fórmula 55 para produzir o composto da fórmula 54 por meio da reação da etapa (a). Se o ânion de amida estiver em ressonância com um nitrogênio impedido, a alquilação pelo composto da fórmula 55 ocorre no nitrogênio menos impedido seletivamente. O iodeto de alquila primário, cloreto, alcanossulfonato, ou arilsulfonato de AQXYZ pode ser usado no lugar do composto da fórmula 55 para a reação da etapa (a). ESQUEMA 14.
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[00251] Qualquer composto da fórmula 58 onde G é um anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio de anel como definido de acordo com a Reivindicação 1, onde um átomo de carbono de anel é ligado a um grupo NH2, pode sofrer um procedimento de alquilação para produzir um composto com a fórmula 59, onde A, Q, X, Y, e Z são como definidos de acordo com a Reivindicação 1, a partir do composto da fórmula 56, onde (AQXYZ) é um radical que é terminado por um grupo álcool primário, pelo esquema mostrado no Esquema 15. Muitos compostos da fórmula 58 estão comercialmente disponíveis. O composto da fórmula 56, onde o radical (AQXYZ) é terminado por uma função de álcool primária e onde (AQXYZ) não contém outro grupo álcool ou um grupo amino, pode sofrer oxidação por qualquer de uma variedade de métodos convencionais tal como a oxidação de Swern ou oxidação por N-óxido de perrutenato de tetrapropilamônio / N- metilmorfolina para produzir o composto da fórmula 57 por meio da reação da etapa (a). O composto da fórmula 58 pode sofrer alquilação redutiva pelo composto da fórmula 57 por meio da reação da etapa (b) usando qualquer método convencional para alquilação redutiva de amina tal como por cianoboroidreto de sódio em tetraidrofurano. Alternativamente, o composto da fórmula 58 pode sofrer acilação pelo radical de ácido carboxílico de (AQXYZ) por meio da reação da etapa (d) usando qualquer método convencional para formação de amida tal como uma condensação de carbodiimida ou uma acilação de anidrido misturado usando cloroformiato de isopropila. Da mesma forma, etapa (d) pode ser realizada usando o cloreto de ácido derivado do composto da fórmula 60, que pode ser produzida usando qualquer reagente convencional para a preparação de cloretos de ácido tal como cloreto de tionila ou cloreto de oxalila. O composto da fórmula 60 pode ser produzido a partir do composto da fórmula 56 por meio da reação da etapa (c) usando qualquer reagente convencional adequado para a oxidação de álcoois tal como o reagente de Jones. O grupo amida do composto da fórmula 61, onde (AQXYZ) não contém um éster ou outro grupo amida, pode ser reduzido ao grupo amino do composto da fórmula 59 por meio da reação da etapa (e) usando um agente de redução adequado tal como hidreto de alumínio de lítio. ESQUEMA 15.
Figure img0025
[00252] Qualquer composto da fórmula 58 onde G é um anel aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo um, dois, ou três átomos de nitrogênio de anel como definido de acordo com a Reivindicação 1, onde um átomo de carbono de anel é ligado a um grupo NH2, pode sofrer um procedimento de alquilação para produzir um composto com a fórmula 59, onde A, Q, X, Y, e Z são como definidos de acordo com a Reivindicação 1, a partir do composto da fórmula 56, onde (AQXYZ) é um radical que é terminado por um grupo álcool primário, pelo esquema mostrado no Esquema 16. Muitos compostos da fórmula 58 estão comercialmente disponíveis. O composto da fórmula 56, onde o radical (AQXYZ) é terminado por uma função de álcool primária e onde (AQXYZ) não contém outro álcool ou grupo amino, pode sofrer uma reação de sulfonilação usando cloreto de metanossulfonila e uma base de amina tal como piridina ou trietilamina para produzir o composto da fórmula 62 por meio da reação da etapa (a). O composto da fórmula 58 pode sofrer alquilação substitutiva pelo composto da fórmula 62 para produzir o composto da fórmula 59 por meio da reação da etapa (b) usando qualquer método convencional para alquilação de amina, tal como aquecer a mistura em tetraidrofurano ou dimetilformamida na ausência ou presença de uma base tal como trietilamina, diisopropilamina, ou N- metilmorfolina. Análogos do composto da fórmula 62 onde o grupo metanossulfonato é substituído por um grupo de saída bom convencional tal como iodeto, brometo, cloreto, ou um grupo sulfonato diferente podem ser usados na etapa (b). ESQUEMA 16.
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USOS E MÉTODOS DE TRATAMENTO
[00253] Esta invenção fornece certos compostos, descritos abaixo, para tratar doenças caracterizadas por células patogênicas caracterizando lisossomas ou outros vacúolos ácidos com alterações relacionadas à doença que as predispõem a acúmulo de compostos da invenção, que em seguida seletivamente inativam ou eliminam tais células patogênicas. Compostos da invenção, muitos dos quais são derivados de aminoquinolina e aminoquinazolina, melhorias significantes de aspecto em potência e atividade em fármacos de aminoquinolina conhecidos tal como cloroquina, como uma consequência de porções estruturais que potencialmente rompem integridade de membrana lisossômica ou vacuolar quando os compostos acumulam em vacúolos ácidos em células. Doenças que são pelo menos moderadamente responsivas aos derivados de quinolina antimaláricos e análogos são em geral mais eficazmente tratadas com compostos da invenção. Tais doenças amplamente compreendem doenças inflamatórias, doenças neoplásicas, incluindo igualmente cânceres hematológicos e tumores sólidos, e infecções por patógenos eucarióticos, incluindo fungos e várias classes de protozoários ou outros parasitas unicelulares.
USO ANTI-INFLAMATÓRIO
[00254] Uma ação importante de compostos da invenção é atividade anti-inflamatória, fornecendo utilidade para tratar ou prevenir doenças ou sintomas relacionados a inflamação de tecido excessiva. Esta invenção da mesma forma fornece composições contendo um composto desta invenção bem como o uso de um composto desta invenção para a fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias. Compostos da invenção exibem seletividade para suprimir ou inativar macrófagos que foram estimulados em um estado pró-inflamatório, com menos de um efeito em macrófago não estimulado. Macrófagos pró-inflamatórios ativados contribuem a patogênese de uma variedade grande de doenças inflamatórias e autoimunes. Macrófagos são ambos células de apresentação de antígeno e efetores para dano de tecido dirigido por células T auto-reativas, e participa em dano de tecido e disfunção em doenças incluindo porém não limitadas a artrite reumática, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, doença inflamatória intestinal, e dermatite atópica. Macrófagos inflamatórios participam em muitas doenças sistêmicas, incluindo doenças autoimunes, doenças cardiovasculares e metabólicas, e condições neurodegenerativas. Macrófagos ativados desempenham um papel primário em dano de tecido em instabilidade de placas ateroscleróticas, com risco consequente de ruptura e oclusão de vaso trombótico. Macrófagos ativados em tecido adiposo contribuem a anormalidades metabólicas incluindo resistência a insulina, diabetes tipo 2 e outras consequências de obesidade. Osteoclastos são células semelhantes a macrófago que mediam degeneração óssea em osteoporose e em participar em destruição óssea e “dor óssea” em cânceres que surgem em ou metastatizados em ossos. Composições da invenção são úteis para tratar estes e outros distúrbios em que macrófagos ativados contribuem a patogênese de doença inflamatória.
[00255] Várias classes de agentes tópicos são usadas para tratamento de doenças inflamatórias da pele, tal como dermatite atópica, eczema ou psoríase. Corticosteroides são amplamente usados, porém tem o potencial para ambas as toxicidades locais e sistêmicas, particularmente com uso prolongado. Eles podem causar atrofia de pele local ou emagrecimento, que pode levar a rompimento da pele, bem como telangiectasia. Além disso, corticosteroides tópicos podem ser absorvidos sistemicamente em quantidades suficientes para causar efeitos colaterais sistêmicos. Uma segunda classe de agentes para tratamento de dermatite atópica é imunossupressores de célula T, tal como o tacrolimo de inibidores de calcineurina e pimecrolimo. Seus efeitos imunossupressores locais e sistêmicos levaram a preocupações a cerca de deprimir imunovigilância de cânceres, incluindo melanomas e linfomas.
[00256] Análogos de vitamina D, notavelmente calcipotrieno, são conhecidos por tratamento tópico de psoríase. Calciptorieno age inibindo-se proliferação excessiva de ceratinócitos. Aplicação a pele normal é contraindicado devido a um efeito alvejante e há da mesma forma uma possibilidade de eventos adversos de absorção sistêmica. Irritação dérmica ou coceira é conhecido como um efeito colateral de calcipotrieno. Compostos da invenção são particularmente ativos contra precursores de macrófago que foram ativados por exposição a vitamina D3. É possível que tratamento de psoríase com calcipotrieno, enquanto fornecendo algumas melhorias inibindo-se proliferação ceratinócito, pode da mesma forma dirigir macrófagos locais para um estado pró- inflamatório, contribuindo a efeitos colaterais conhecidos tal como irritação, e limitando o efeito terapêutico líquido. A capacidade de compostos da invenção de inativar vitamina D3 pró-inflamatória - precursores de macrófago preparados como mostrado em vários Exemplos abaixo indica que o tratamento tópico de combinação com compostos da invenção e análogos de vitamina D podem fornecer benefícios inesperados em psoríase e dermatite psoriática, ambos tratando-se a hiperproliferação epidérmica inflamatória e reduzindo-se irritação ou coceira como efeitos colaterais de análogos de vitamina D.
[00257] Compostos da invenção são úteis para tratar inflamação ocular, incluindo ceratite, se causada por infecção (fúngica, bacteriana, amoébica) ou por gatilhos não infecciosos tal como lesão córnea ou lentes de contato. Compostos da invenção são especialmente adequados para ceratite fúngica, contrariando igualmente fungos infecciosos e lesão inflamatória simultânea. Compostos da invenção inibem angiogênese córnea e outras mudanças inflamatórias em resposta a lesão mecânica ou química.
[00258] Compostos da invenção são úteis para tratar uma variedade de condições de pele inflamatórias ou hiperproliferativas ou lesões, incluindo, porém, não limitado a eczema, dermatite atópica, psoríase, e impetigo. Impetigo é uma infecção de pele bacteriana superficial com lesão inflamatória ao epidermia; compostos da invenção igualmente suprimem inflamação e têm efeitos inibitórios ou bactericidas diretos em bactérias gram positivas, incluindo, porém, não limitado a Staphylococcus aureus e Staphylococcus pyogenes, os organismos primários responsáveis por impetigo. Compostos da invenção da mesma forma inibem alterações pré- neoplásicas e neoplásicas que frequentemente exibem características de ambos inflamação e neoplasia, incluindo porém não limitado à ceratose actínica, ceratoses seborreicas e verrugas.
[00259] Exemplos E e F demonstram eficácia de compostos da invenção para tratar inflamação de pele e dermatite psoriática em modelos de camundongo estabelecidos de distúrbios de pele humanos.
[00260] Macrófagos e tipos de células relacionadas contribuem a patogênese de doenças autoimunes envolvendo o sistema imune adaptável igualmente como células de apresentação de antígeno e como efetores danificando tecidos depois do estímulo impróprio por células T, que segregam interferona gama e outros mediadores inflamatórios que recrutam e ativam macrófagos. Compostos da invenção rompem apresentação de antígeno por macrófagos e células dendríticas, e da mesma forma inativam macrófagos efetores pró- inflamatórios que danificam tecidos. Uma orientação geral é que compostos da invenção são úteis para tratar doenças autoimunes crônicas ou episódicas onde cloroquina, hidroxicloroquina ou outros análogos de quinolina antimaláricos exibem atividade em seres humanos ou modelos de animal relevantes, e são geralmente mais potentes e ativos do que os antimaláricos em doenças inflamatórias e infecciosas de não malária. Tais doenças incluem, porém, não são limitadas a artrite reumática, lúpus eritematoso sistêmico discoide, artrite psoriática, vasculite, síndrome de Sjogrens, escleroderma, hepatite autoimune, e esclerose múltipla.
[00261] Síndrome de ativação de macrófago (MAS) é uma complicação aguda de várias doenças autoimunes, especialmente em condições de início na infância tal como artrite juvenil idiopática onde afetam mais que 10% de pacientes, e da mesma forma em doenças intestinais inflamatórias. Em MAS, os macrófago são superativados, causando dano ao sistema hematopoético e inflamação sistêmica; MAS às vezes é letal. Compostos da invenção são úteis para o tratamento de MAS, e são opcionalmente liberados oralmente ou por injeção intravenosa ou infusão.
[00262] Exemplo G mostra a atividade benéfica dos compostos da invenção quando administrados oralmente a camundongos em um modelo de esclerose múltipla, uma doença autoimune.
[00263] Para o tratamento de distúrbios autoimunes crônicos, os compostos da invenção são administrados sistemicamente, preferivel-mente oralmente. Para tratamento de condições inflamatórias agudas, ou rubor das doenças autoimunes, tratamento intravenoso com compostos da invenção é uma rotina de liberação adequada opcional.
[00264] Para o tratamento oral ou intravenoso de doenças autoimunes ou inflamatórias, os compostos da invenção são administrados tipicamente em doses que variam de 1 a 1000 miligramas por dia, vantajosamente 100 a 600 miligramas por dia, em doses única ou dividida em duas ou três doses por dia.
USOS ANTIFÚNGICOS E ANTIPARASITÁRIOS
[00265] Os compostos desta invenção são úteis na inibição do crescimento fúngico, ambos in vivo e ex vivo. Consequentemente, esta invenção da mesma fornece métodos e usos para inibir o crescimento de um fungo em um indivíduo mamífero, por exemplo, um humano. Estes métodos podem ser usados para tratar e prevenir a infecção fúngica. Ex vivo, é útil tratar superfícies com um composto desta invenção para inibir ou prevenir o crescimento fúngico, ou na agricultura ou horticultura para prevenir ou tratar fungos que afetam valiosas plantas. Esta invenção também fornece composições contendo um composto desta invenção bem como o uso de um composto desta invenção para a fabricação de um medicamento para inibir o crescimento de um fungo.
[00266] Esta invenção é baseada, em parte, na descoberta que os compostos desta invenção são eficazes na inibição do crescimento de uma variedade de espécies fúngicas, como mostrado nos exemplos de atividade biológica abaixo. Sem desejar estar ligado por teoria, acredita- se que os compostos desta descrição exploram a vulnerabilidade do vacúolo ácido fúngico. Acredita-se que eles acumulam-se em vacúolos ácidos por meio da captura de cátion, e além disso mostram atividade antifúngica por rompimento da estrutura e função dos vacúolos ácidos.
[00267] De acordo com esta invenção, o crescimento de fungos é geralmente inibido. Exemplos de fungos que podem ser inibidos incluem, porém, não são limitados à Candida, Saccharomyces, Trichophyton, Cryptococcus, Aspergillus, e Rhizopus. Em modalidades mais específicas desta invenção, o fungo é Candida albicans; Candida glabrata; Saccharomyces cerevisiae; Trichophyton rubrum; Cryptococcus neoformans, por exemplo, Cryptococcus neoformans sorotipos D e A; e Aspergillus fumigatus.
[00268] Esta invenção da mesma forma fornece métodos de tratar e prevenir infecções parasitárias. Devido à capacidade dos compostos da invenção entrar e acumular dentro dos vacúolos ácidos em células, eles são úteis para tratar infecções devido a micro-organismos parasitários que residem dentro dos vacúolos ácidos em macrófagos e outros tipos de célula. Tuberculose (micobactérias), listeria ou estafilococo (bactérias gram positivas), criptococo (fungo), e leishmania e tripanossomas (ameba), Coxiella burnetii (bactérias gram negativas), e Plasmódio (alguns dos quais causam malária) são exemplos não limitantes de tais organismos infecciosos importantes, em que a residência dentro dos macrófagos pode proteger os organismos da imunidade celular ou humoral, ou reduzir a eficácia de tratamentos de fármaco.
[00269] Compostos da invenção, que transportam as porções lipofílicas e são geralmente parcialmente neutros em pH fisiológico (7,3), podem passar livremente em vacúolos ácidos que abrigam parasitas, e são concentrados e capturados devido à ionização no ambiente ácido (pH 4-6,5). Estes compostos rompem a estrutura e função dos vacúolos ácidos como sítios hospitaleiros para parasitas e da mesma forma têm atividade antiparasitária direta, devido aos vacúolos ácidos dentro de muitos organismos parasitários.
[00270] Os parasitas cuja viabilidade ou virulência é dependente da integridade e função de um vacúolo ácido é da mesma forma vulnerável a compostos da invenção, similares à base para sua atividade antifúngica. O vacúolo ácido do plasmódio da malária fornece um ambiente para concentração de compostos da invenção. Semelhantemente, tripanossomas têm um vacúolo ácido grande que é necessário para utilização de nutrientes ambientais. Os compostos da invenção são úteis para tratamento ou prevenção de infecções por malária e tripanossoma. Mais amplamente, os parasitas protozoários em geral usam vacúolos digestivos acidificados para aquisição e digestão de alimento, e estão, portanto, suscetíveis a ações antiparasitárias dos compostos da invenção.
[00271] O fármaco antimalárico cloroquina é relatado ter atividade antiparasitária contra uma variedade de organismos abrigados nos vacúolos ácidos em células hospedeira, ou que têm seus próprios vacúolos ácidos, incluindo porém não limitados à micobactérias da tuberculose, cryptosporidium, leishmania e cryptococcus. Em geral, a cloroquina age acumulando-se em vacúolos ácidos por meio de captura de cátion. A atividade da cloroquina é desse modo um indicador de atividade provável dos compostos das invenções (muitos dos quais compreendem uma aminoquinolina ou outro heterociclo similar àquele de cloroquina com a finalidade de alvejar os vacúolos ácidos), com a diferença que os compostos da invenção são substancialmente mais potentes e ativos do que é a cloroquina, como demonstrado no Cryptococcus neoformans no Exemplo K, onde a cloroquina produziu menos de 50% de inibição de crescimento em uma concentração de 100 micromolar, considerando que muitos compostos da invenção produziram 100% de inibição de crescimento em concentrações muito mais baixas. A cloroquina, apesar de relatos publicada mostrando que pode melhorar a sobrevivência em modelos animais de cryptococcosis, exibe um máximo de cerca de 40% de inibição de crescimento de C. neoformans in vitro, considerando que os compostos da invenção são substancialmente mais potentes do que a cloroquina e pode causar 100% de inibição de crescimento de Cryptococcus, devido ao rompimento superior das membranas dos vacúolos ácidos nos quais os fármacos respectivos são acumulados.
[00272] Para o tratamento de infecções fúngicas ou parasitárias, os compostos da invenção são administrados em veículos e por rotinas de administração apropriadas para a natureza e local da infecção. Para infecções dérmicas ou de unha, o composto da invenção é aplicado em uma formulação tópica que é opcionalmente uma loção, unguento, solução, suspensão, ou spray. Para infecções fúngicas oculares, os compostos da invenção são formulados em colírio. Para infecções sistêmicas, os compostos da invenção são administrados oralmente em comprimidos, cápsulas, drágeas, soluções ou suspensões, ou adminis-trados sistemicamente por injeção em solução salina, emulsões de lipídio, lipossomas ou outros veículos parenterais padrão. Infecções pulmonares, especialmente envolvendo os organismos que residem nos macrófagos alveolares, são opcionalmente tratadas por meio de liberação inalacional de compostos da invenção e excipientes adequados conhecidos ser aceitáveis para a liberação de fármaco inalacional. Para administração intravenosa ou oral para tratar as infecções sistêmicas, os compostos da invenção são administrados em doses que variam de 10 a 2000 miligramas por dia, vantajosamente 200 a 1000 miligramas por dia.
[00273] Outras classes de agentes antifúngicos em uso clínico incluem inibidores da síntese de ergosterol (antifúngicos de "azol" incluindo porém não limitados ao fluconazol, cetoconazol, voriconazol, e alilaminas incluindo porém não limitos à terbinafina), antifúngicos de polieno que agem ligando-se os componentes de membrana fúngicos, especialmente ergosterol (incluindo porém não limitados à anfotericina B ou nistatina), inibidores de equinocandina da síntese de gluoan (incluindo porém não limitados à caspofungina), e outros agentes conhecidos como antifúngicos ativos na prática médica. Compostos da invenção agem por meio de um mecanismo distinto de ação versus antifúngicos clinicamente importantes existentes e são opcionalmente coadministrados com um ou mais outro agente antifúngico para melhorar o tratamento antifúngico global. Compostos da invenção são coadministrados como formulações farmacêuticas separadas, ou são opcionalmente formulados em um único produto de fármaco combinado. Uma combinação de compostos das invenções com antifúngicos de azol é particularmente vantajosa como um regime completamente oral para uso contra cyptoccoccosis, que de outra maneira geralmente requer injeções ou infusões de anfotericina B para indução inicial. Compostos da invenção são da mesma forma opcionalmente coadministrados com anfotericina B. Uma formulação de anfotericina B envolve sua incorporação em lipídios que compreendem as membranas de lipossomas. Porque muitos compostos da invenção transportam porções lipofílicas que inserem em membranas de lipídio, eles são vantajosamente incorporados em lipossomas, ou como agentes simples ou em combinação com anfotericina B ou outros agentes antifúngicos de polieno conhecidos.
USOS ANTICÂNCER
[00274] Esta invenção fornece compostos que são úteis para tratamento sistêmico do câncer, com base em alterações lisossômicas consistentes que caracterizam cânceres invasivos. Mudanças lisossômicas no câncer, incluindo sua amplificação e acidificação, facilitam a sobrevivência das células cancerosas em ambientes extracelulares ácidos e da mesma forma aumentam a capacidade das células cancerosas invadirem os tecidos circunvizinhos, por exocitose dos teores lisossômicos, incluindo protease e polissacaridases que podem degradar os componentes da matriz extracelular. Entretanto, estas alterações estereotípicas nas propriedades lisossômicas podem tornar as células cancerosas vulneráveis para os agentes de rompimento de lisossoma com propriedades fisicoquímicas apropriadas para seletivamente acumular em e danificar os lisossomas em células cancerosas versus tecidos normais.
[00275] Compostos da invenção acumulam-se nos lisossomas em células cancerosas e rompem sua integridade, desse modo exibindo a atividade citotóxico seletiva potente contra células cancerosas in vivo e in vitro.
[00276] Porque um mecanismo principal para resistência de célula cancerosa para uma variedade de agentes de quimioterapia é os isolar nos lisossomas e outros compartimentos vesiculares ácidos, os compostos da invenção podem restabelecer ou realçar a sensibilidade de células cancerosas em uma variedade de classes de agentes anticâncer, incluindo antimetabólitos, inibidores de tirosina cinase, anticorpos anticâncer contra receptores do fator de crescimento, antraciclinas, compostos de platina, agentes de alquilação, e anticorpos. Compostos da invenção tipicamente não exibem toxicidades que sobrepõem as toxicidades de limitação de dose da maioria dos agentes anticâncer, permitindo a combinação dos compostos da invenção com outras classes de fármacos antineoplásicos com uma melhoria líquida na eficácia e índice terapêutico.
[00277] Células cancerosas expostas à doses subletais de radiação por ionização sofrem uma resposta protetora que aumenta sua resistência à irradiação subsequente. Um componente desta resposta protetora é a formação de lisossomas aumentados ou outras organelas vacuolares acidificadas; inibição de ATPase vacuolar responsável por acidificar os lisossomas com bafilomicina A previne a resposta protetora em células subletalmente irradiadas e sensibiliza as células cancerosas à radiação por ionização. O dano lisossômico é um mediador significante da morte induzida por radiação em células cancerosas. Rompendo-se a integridade das membranas lisossômicas, os compostos da invenção são úteis para reduzir a resistência das células cancerosas à radiação por ionização terapêutica e para potencializar eficácia anticâncer da radioterapia por ionização. Compostos da invenção são opcionalmente administrados antes da radioterapia por ionização do câncer (se com irradiação externa ou administração de radioisótopos alvejados por anticorpo) como radiossensibilizadores, ou eles podem ser produzidos depois da irradiação para atacar as células cancerosas sobreviventes que sofrem respostas protetoras à irradiação não letal que envolve a produção ou amplificação dos vacúolos ácidos.
[00278] Um mecanismo que dá sobrevivência seletiva e vantagens de proliferação em alguns cânceres é a super-regulação da autofagia, um processo pelo qual as organelas danificadas ou outros resíduos de célula são afundados por autofagossomas, que se fundem com lisossomas para digerir e reciclar as moléculas constituintes. Concentrando-se em e rompendo-se os lisossomas, os compostos da invenção prejudica autofagia em células cancerosas, desse modo reduzindo sua viabilidade e resistência a outros tratamentos anticâncer.
[00279] Para o tratamento do câncer, os compostos da invenção são administrados por administração oral ou intravenosa em doses de 10 a 2000 miligramas por dia. Os compostos da invenção são administrados como agentes simples ou em combinação com outros tratamentos de câncer apropriados para um tipo particular de câncer, e geralmente em doses quando tais agentes são usados sozinhos, visto que os compostos da invenção não terão geralmente toxicidades de sobreposição com outras classes de agentes anticâncer que necessitariam de redução de dose significativa.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTIACS
[00280] Esta invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um agente biologicamente ativo como descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Outras modalidades da composição farmacêutica desta invenção compreendem qualquer uma das modalidades dos agentes biologicamente ativos descritos acima. No interesse de evitar a redundância desnecessária, cada tal agente e grupo de agentes não está sendo repetido, porém eles estão incorporados nesta descrição de composições farmacêuticas como se eles estivessem repetidos.
[00281] Preferivelmente, a composição é adaptada para administração oral, por exemplo, na forma de um comprimido, comprimido revestido, drágeas, cpasula de gelatina dura ou macia, solução, emulsão ou suspensão. Em geral, a composição oral compreenderá de 10 a 1000 mg do composto desta invenção. É conveniente para o indivíduo engolir um ou mais comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, ou cápsulas de gelatina por dia. Entretanto, a composição pode da mesma forma ser adaptada para administração por quaisquer outros meios convencionais de administração sistêmica incluindo retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção, ou nasalmente.
[00282] Os compostos biologicamente ativos podem ser processados com veículos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de composições farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivado dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais, e similares podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semissólidos e líquidos, e similares. Dependendo da natureza do ingrediente ativo, nenhum veículo é, entretanto, normalmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macia, diferente da própria gelatina macia. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, poliois, glicerol, óleos vegetais, e similares. Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, poliois semi-líquidos ou líquidos, e similares.
[00283] As composições farmacêuticas podem, além disso, conter preservativos, solubilizantes, estabilizadores, agentes de umectação, emulsificadores, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles podem ainda conter da mesma forma outras substâncias terapeuticamente valiosas, particularmente agentes anti-inflamatórios ou antifúngicos (dependendo se uma doença inflamatória ou uma infecção fúngica ou câncer está sendo tratada em um paciente) que agem por mecanismos diferentes daqueles subjacentes aos efeitos dos compostos da invenção.
[00284] Para tratamento do câncer, fármacos adicionais preferidos que podem ser coadministrados vantajosamente ou coformulados com um composto da invenção compreendem os agentes anticâncer oralmente ativos. Porque os compostos da invenção agem por um mecanismo único não compartilhado por outros fármacos anticâncer, eles são compatíveis com uma variedade grande de terapias simultâneas, incluindo antimetabólitos, antraciclinas, inibidores de tirosina cinase, fármacos de platina, ou agentes de alquilação. Tais agentes, quando oralmente ativos, são administrados ou coformulados para liberar quantidades de fármaco determinadas em tentativas clínicas prévias para ser eficazes e adequadamente toleradas.
[00285] Para o tratamento sistêmico de doenças, incluindo alguns cânceres, condições inflamatórias e infecções fúngicas ou protozoárias, os compostos da invenção são opcionalmente administrados por injeção intravenosa ou infusão. Para administração intravenosa, os compostos da invenção são dissolvidos em formulações intravenosas adequadas como soluções ou em emulsões de lipídio, usando excipientes padrão conhecidos na técnica como ingredientes e composições de formulação intravenosos bem-tolerados. Volumes e concentrações adequados são selecionados para liberação de 10 a 2000 miligramas dos compostos da invenção por dia, dependendo das exigências específicas para um composto, e uma condição de doença como determinado em tentativas clínicas.
[00286] Compostos da invenção são opcionalmente incorporados em formulações lipossômicas. As porções lipofílicas dos compostos da invenção permitem sua incorporação direta nas camadas de lipídio dos liposossomas. Os lipossomas são vantajosos em algumas condições para administração intravenosa devido à eficácia melhorada e reações de infusão mais moderadas versus formulações não lipossômicas. Os lipossomas são da mesma forma adequados para liberação inalacional para tratar infecções fúngicas ou parasitárias dos pulmões, ou inflamação dos pulmões e vias aéreas. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são incorporados em formulações de liberação lipossômicas com outros fármacos, incluindo porém não limitados aos agentes antifúngicos tal como anfotericina B lipossômica, ou agentes anticâncer tal como doxorrubicina lipossômmica.
[00287] Para tratamento das condições de pele inflamatórias ou infecções fúngicas da pele ou unhas, ou de passagens nasais, compostos da invenção são topicamente aplicados em uma formulação farmaceuticamente aceitáveis. A composição tópica pode ser em várias formas, incluindo, porém não limitada a, uma solução, spray, gel, hidrogel, loção, creme, unguento, pasta, ou uma emulsão na forma de loção de suspensão, líquida, ou creme. A composição pode da mesma forma ser aplicada por meio de um emplastro dérmico, ou bandagem que pode ser aplicada na área afetada quando necessário, para fornecer uma exposição prolongada da pele ao medicamento; em tais formulações, excipientes e veículos de medicamento tópico padrão apropriados são adequados para liberar os compostos da invenção. Componentes padrão para formulações tópicas são conhecidos na técnica e são adequados como veículos para compostos da invenção. Bases de unguento podem compreender um ou mais dentre hidrocarboneto (cera de parafina, parafina macia, cera microcristalina, ou ceresina), bases de absorção (lanolina ou cera de abelha), macrogois (polietileno glicol), ou óleos vegetais. Loções e cremes são emulsões de água em óleo ou óleo em água; os componentes de óleo podem compreender ácidos graxos de cadeia longa, álcoois ou ésteres, e opcionais contêm tensoativos não iônicos biocompatíveis. Compostos da invenção são incorporados em veículos tópicos em concentrações que variam de 0,01% a 5%, preferivelmente 0,02 a 1%. Os compostos da invenção são aplicados às lesões de pele uma vez a três vezes por dia por durações dependentes na taxa de resolução da condição.
[00288] Para o tratamento de algumas infecções pulmonares, incluindo infecções fúngicas ou parasitas que residem nos macrófagos alveolares, fórmulas inalacionais de compostos da invenção são adequadas. Excipientes e dispositivos de liberação de fármaco inalacionais são conhecidos na técnica e são úteis para liberação de compostos da invenção para tratar infecções pulmonares, inclusive cryptococcus e tuberculose.
[00289] Compostos da invenção são vantajosamente coformulados com outros agentes antifúngicos ou anti-inflamatórios para administração tópica ou sistêmica, particularmente quando são administrados ambos os fármacos adequadamente por meio da mesma rotina e horário. Compostos da invenção são compatíveis com formulações padrão e excipientes usados para outros agentes antifúngicos ou anti-inflamatórios, tópicos ou sistêmicos, incluindo porém não limitados a unguentos e comprimidos ou cápsulas. As categorias de fármaco vantajosas para combinação nas formulações anti-inflamatórias tópicas incluem corticosteróides, inibidores de calcineurina e análogos de vitamina D, e outros agentes conhecidos por ter atividade terapêutica independente em condições de pele inflamatórias.
[00290] A invenção será melhor entendida por referência aos exemplos seguintes que ilustram porém não limitam a invenção aqui descrita.
EXEMPLOS EXEMPLOS DE SÍNTESE QUÍMICA
[00291] Exemplo 1: N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-4-amina
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[00292] Uma mistura de 4-cloroquinolina (300 mg, 1,84 mmol), 8- (hexilóxi)octan-1-amina (558 mg, 2,44 mmol) e DMAP (260 mg, 2,13 mmol) foi aquecida a 135°C durante 3 h. A mistura foi resfriada e dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. FC (gradiente de etapa de MeOH/DCM de 10%, 12%, 14%) produziu 279 mg de produto como um sólido. Rf 0,26 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 64,0-65,5°C (de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,51 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,94 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,37 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,24 (br s, 1H, NH), 3,39-3,34 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 1,73-1,26 (m, 20H), 0,84 (m, 3H).
[00293] Exemplo 2: N-(8-Butoxioctil)quinolin-4-amina
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[00294] 8-Butoxioctan-1-ol Hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (3,5 g, 87,5 mmol) foi lavado duas vezes com 20 mL de hexanos. DMF anidroso (300 mL) foi adicionado, a mistura foi resfriada com um banho de gelo, e 1,8-octanediol (51,2 g, 351 mmol) foi adicionado. Depois de 1,5 h, 1-bromobutano (6 g, 43,8 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente. Depois de 24 h, a mistura foi concentrada. O resíduo foi apreendido em Et2O (500 mL) e lavada com NaHCO3 saturado e H2O (400 mL cada). As fases aquosas foram extraídas com Et2O (3x400 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 3,9 g de óleo incolor. Rf 0,4 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,6 (t, 2H), 3,4-3,3 (m, 4H), 1,6-1,4 (m, 6H), 1,4-1,2 (m, 10H), 0,9 (t, 3H).
[00295] 8-Butoxioctilmetanossulfonato Uma mistura de 8- butoxioctan-1-ol (3,99 g, 20,2 mmol) e TEA (3,4 mL, 24,2 mmol) em 70 mL de DCM foi resfriada usando um banho de gelo. Em seguida, cloreto de metanossulfonila (1,87 mL, 24,1 mmol) foi adicionado. Depois de 2 h, a mistura foi lavada com H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 1M e H2O (50 mL cada). A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada através de uma almofada de sílica-gel e concentrada para produzir 1,3 g de óleo incolor.
[00296] 1-Butóxi-8-iodo-octano Uma mistura de 8- butoxioctilmetanossulfonato (1,3 g, 6,6 mmol) e iodeto de sódio (1,0 g, 6,7 mmol) em 100 ml de acetona foi aquecida em refluxo durante 2 h. A mistura foi resfriada, filtrada e concentrada. O resíduo foi apreendido em EA (400 mL) e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura (100 mL cada). A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 1,3 g de líquido amarelo.
[00297] N-(8-Butoxioctil)ftalimida 1-Butóxi-8-iodo-octano (6,2 g, 20,2 mmol) e ftalimida de potássio (3,73 g, 20,2 mmol) em 50 mL de DMF foram misturados a 60-80°C durante 12 h. A mistura resfriada foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre EA (3x300 mL) e 5% de Na2S2O3, H2O e salmoura (100 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 5,2 g de sólido. 1H RMN (CDCl3) δ 7,8 e 7,7 (m, 4H, AA’BB’), 3,6 (t, 2H), 3,4-3,3 (m, 4H), 1,7-1,2 (m, 16H), 0,9 (t, 3H).
[00298] 8-Butoxioctan-1-amina Mono-hidrato de hidrazina (0,92 mL, 19 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(8-butoxioctil)ftalimida (5,2 g, 15,9 mmol) e 80 mL de EtOH. A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 h. Em seguida, a mistura foi resfriada com um banho de gelo e vigorosamente agitada, ao mesmo tempo que foram adicionados 200 mL de Et2O. O precipitado foi filtrado e lavado com Et2O, e as fases orgânicas foram concentradas para produzir 3,9 g de óleo ambarino. 1H RMN (CD3OD) 3,5-3,4 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 1,7-1,3 (m, 16H), 0,9 (t, 3H).
[00299] N-(8-Butoxioctil)quinolin-4-amina Uma mistura de 8- butoxioctan-1-amina (0,569 mg, 2,89 mmol), 4-cloroquinolina (710 mg, 4,33 mmol), TEA (5 mL, 36 mmol) e 0,5 mL de NMP foi selada em um tubo de vidro de parede resistente e misturada a 130 °C durante 4 dias. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por FC (60% de EA/Hex + 2% de TEA) produziu 244 mg de óleo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,9 (m, 1H, NH), 8,7 (d, 1H), 8,2-8,1 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,4-3,3 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 14H), 0,9 (t, 3H).
[00300] Exemplo 3: N-(8-Metoxioctil)quinolin-4-amina
Figure img0029
[00301] 8-(Benzilóxi)octan-1-ol Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (5,38 g, 134 mmol) foi lavada com hexanos para remover o óleo. Ao mesmo tempo que resfriando com um banho de gelo, uma mistura de 1,8-octanodiol (24,49 g, 168 mmol) em 300 mL de DMF foi adicionada lentamente. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 1 h, uma mistura de cloreto de benzila (7,70 mL, 66,7 mmol) em 30 mL de DME foi adicionado gota a gota. Depois de 2 h, cloreto de benzila adicional (1,00 mL, 8,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite. Em seguida, 2 mL de NH4OH concentrado foram adicionados. Depois de 1 h, os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi apreendido em Et2O e lavada três vezes com HCl a 1M e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO4 anidroso e evaporada em sílica-gel. SPE, lavagem com 5% de EA/Hex e em seguida eluição com 20% de EA/Hex produziu 12,19 g do produto como um óleo incolor. (Eluição com EA produziu 12,19 g de 1,8-octanodiol recuperado depois de recristalização a partir de EA/Hex.) Rf 0,55 (20% de EA/Hex).
[00302] [(8-Metoxioctilóxi)metil]benzeno Uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (2,1 g, 52 mmol) foi lavada com hexanos para remover o óleo. Ao mesmo tempo que resfriando com um banho de gelo, uma mistura de 8-(benzilóxi)octan-1-ol (9,9 g, 42 mmol) em 25 mL de DMF foi adicionada lentamente. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 1 h, dimetil sulfato (4,0 mL, 42 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com Et2O, lavada com HCl a 1 M, duas vezes com 0,HCl a 1 M e salmoura, secada em MgSO4 e concentrada. SPE, lavagem com 1% de EA/Hex e em seguida eluição com 10% de Et2O/Hex produziu 8,63 g do produto como um óleo. Rf 0,62 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,36-7,24 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 3,45 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,35 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,32 (s, 3H), 1,62-1,50 (m, 4H), 1,401,25 (m, 8H).
[00303] 8-Metoxioctan-1-ol Uma mistura de [(8- metoxioctilóxi)metil]benzeno (8,60 g, 34,4 mmol) e 860 mg de Pd-C a 5% em 80 mL de THF foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 40 h. A mistura foi colocada sob uma atmosfera de argônio e filtrada por uma almofada de Celite, lavando com THF adicional. Uma alíquota foi evaporada até a secura por espectroscopia. Rf 0,26 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,59 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,33 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,29 (s, 3H), 1,84 (s, 1H, OH), 1,60-1,45 (m, 4H), 1,40-1,25 (m, 8H).
[00304] 8-Metoxioctilmetanossulfonato Uma mistura de 8- metoxioctan-1-ol (34,3 mmol) em 100 mL de THF foi resfriada por um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (4,50 mL, 57,5 mmol) e TEA (8,30 mL, 59,2 mmol) foi adicionada, e um precipitado branco formouse rapidamente. Depois de 2 h, a mistura foi diluída com EA e lavada com H2O, NaHCO3 saturado, salmoura, HCl a 1M e salmoura, e a fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada. SPE, lavagem com 10% de EA/Hex e em seguida eluição com 30% de EA/Hex produziu 7,34 g de óleo contendo 8-metoxioctilmetanossulfonato e 8-metoxioctan-1-ol entre uma relação em mol de 9:1, como determinado por RMN. 8- Metoxioctilmetanossulfonato teve Rf 0,31 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 4,19 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,34 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,30 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 8H).
[00305] N-(8-Metoxioctil)ftalimida Uma mistura 9:1 de 8- metoxioctilmetanossulfonato e 8-metoxioctan-1-ol (4,10 g) foi apreendida em 80 mL de DMF e ftalimida de potássio (4,4 g, 24 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80-100°C durante 4 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, diluída com EA e lavada com H2O, duas vezes com HCl a 0,1M e salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada em sílica-gel. SPE, eluição com 30% de EA/Hex, produziram 4,32 g do produto como um sólido. Rf 0,50 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,81 e 7,67 (m, 4H, AA’BB’), 3,64 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,32 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,29 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 8H).
[00306] 8-Metoxioctan-1-amina Mono-hidrato de hidrazina (1,00 mL, 20,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(8-metoxioctil)ftalimida (4,32 g, 14,9 mmol) em 100 mL de EtOH, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 6 h durante as quais um precipitado branco formou-se. Em seguida, a mistura foi resfriada, foram adicionados 4 mL de HCl a 6M, a maior parte dos componentes voláteis foi evaporada, foram adicionados 100 mL de HCl a 0,1M, e a mistura foi permitida repousar durante 30 min. O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 50 mL de HCl a 0,1M. O filtrado combinado foi lavado duas vezes com 50 mL de Et2O. O pH do filtrado foi ajustado para maior que 10 adicionando NaOH sólido, ao mesmo tempo que resfriando com um banho de gelo. O filtrado foi extraído com DCM (150 mL, 2x100 mL). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir 2,17 g de óleo. 1H RMN (CDCl3) δ 3,30 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,27 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 1,53-1,24 (m, 12H), 1,41 (s, 2H, NH2).
[00307] N-(8-Metoxioctil)quinolin-4-amina Uma mistura de 4- cloroquinolina (3,00 mmol), 8-metoxioctan-1-amina (233 mg, 1,46 mmol), DIEA (0,52 mL, 3,00) e 4 mL de IPA foi aquecida a 135°C durante 16 h em um tubo selado. A mistura foi tratada com 8-metoxioctan-1- amina adicional (343 mg, 2,16 mmol) e aquecida durante um adicional de 64 h. Em seguida, a mistura foi tratada com 8-metoxioctan-1-amina adicional (140 mg, 0,88 mmol) e aquecida durante um adicional de 48 h. A mistura foi resfriada, e os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5%, e as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas. O produto foi purificado usando FC, eluição com 10% e em seguida 15% de MeOH/DCM. As frações contendo produto foram concentradas, e o resíduo foi apreendido em DCM, lavado com Na2CO3 a 5%, secado em Na2SO4 anidroso e evaporado para produzir 694 mg do produto como um sólido. Rf 0,26 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,41 (d, 1H, J=5,7 Hz), 7,93 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,33 (d, 1H, J=5,7 Hz), 6,09 (br s, 1H, NH), 3,31-3,23 (m, 7H), 1,65, (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 8H).
[00308] Exemplo 4: N-[6-(Hexilóxi)hexil]quinolin-4-amina
Figure img0030
[00309] Foi feito 6-(Hexilóxi)hexan-1-amina a partir de 1,6- hexanodiol seguindo o método para a preparação de 10- (hexilóxi)decan-1-amina.
[00310] 6-(Hexilóxi)hexan-1-ol Rf 0,16 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,59 (m, 2H), 3,36 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,35 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,87 (s, 1H, OH), 1,56-1,47 (m, 6H), 1,36-1,25 (m, 10H), 0,85 (m, 3H).
[00311] 6-(Hexilóxi)hexilmetanossulfonato Rf 0,16 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 4,21 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,38 (t, 2H, 6,4 Hz), 3,37 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,98 (s, 3H), 1,74 (m, 2H), 1,61-1,46 (m, 4H), 1,40-1,37 (m, 4H), 1,35-1,24 (m, 6H), 0,87 (t, 3H, J=6,8 Hz).
[00312] N-[6-(Hexilóxi)hexil]ftalimida Rf 0,40 (20% de EA/Hex).
[00313] 6-(Hexilóxi)hexan-1-amina 1H RMN (CDCl3) δ 3,36 (m, 2H), 3,35 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,67 (m, 2H), 2,10 (br s, 2H, NH2), 1,78-1,19 (m, 16H), 0,85 (t, 3H, J=6,8 Hz).
[00314] Uma mistura de 6-(hexilóxi)hexan-1-amina (234 mg, 1,16 mmol), 4-cloroquinolina (235 mg, 1,44 mmol) e TEA (0,50 mL, 3,56 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 160°C durante 16 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. SPE, lavagem com 40% de EA/Hex e 4% de MeOH/DCM e eluição com 8% de MeOH/DCM, produziu 137 mg de produto como um sólido. Rf 0,42 (7,5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 41-44 °C (de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,45 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,92 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,33 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 6,35 (br s, 1H, NH), 3,37-3,22 (m, 6H), 1,72-1,19 (m, 16H), 0,83 (m, 3H).
[00315] Exemplo 5: N-(6-Butóxi-hexil)quinolin-4-amina
Figure img0031
[00316] 6-Butóxi-hexan-1-ol Hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (3,56 g, 89 mmol) foi lavado duas vezes com 20 mL de hexanos. DMF anidroso (250 mL) foi adicionado, a mistura foi resfriada com um banho de gelo, e 1,6-hexanodiol (41,4 g, 351 mmol) foi adicionado. Depois de 1,5 h, 1-bromobutano (4,71 mL, 43,7 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente. Depois de 24 h, a mistura foi concentrada. O resíduo foi apreendido em Et2O (500 mL) e lavado com NaHCO3 saturado e H2O (400 mL cada). As fases aquosas foram extraídas com Et2O (3x400 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 6,55 g de óleo incolor. Rf 0,4 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,6 (t, 2H), 3,4-3,3 (m, 4H), 1,6-1,4 (m, 6H), 1,4-1,2 (m, 6H), 0,8 (t, 3H).
[00317] 6-Butóxi-hexilmetanossulfonato Uma mistura de 6-Butóxi- hexan-1-ol (6,55 g, 37,6 mmol) e TEA (5,51 mL, 39,5 mmol) em 100 mL de DCM foi resfriada usando um banho de gelo. Em seguida, cloreto de metanossulfonila (3,06 mL, 39,5 mmol) foi adicionado. Depois de 1,5 h, a mistura foi lavada com H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 1M e H2O (50 mL cada). A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada através de uma almofada de sílica-gel e concentrada para produzir 9,24 g de óleo incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 4,2 (t, 2H), 3,4-3,3 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,6-1,2 (m, 10H), 0,8 (t, 3H).
[00318] 1-Butóxi-6-o-iodo-hexano Uma mistura de 6-Butóxi- hexilmetanossulfonato (9,23 g, 36,6 mmol) e iodeto de sódio (5,5 g, 36,6 mmol) em 300 ml de acetona foi aquecida em refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada, filtrada e concentrada. O resíduo foi apreendido em EA (400 mL) e lavado com NaHCO3 saturado e salmoura (100 mL cada). A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 10,4 g de líquido amarelo.
[00319] N-(6-Butóxi-hexil)ftalimida 1-Butóxi-6-o-iodo-hexano (10,4 g, 36,6 mmol) e ftalimida de potássio (6,78 g, 36,6 mmol) em 300 mL de DMF foram misturados a 60-80°C durante 12 h. A mistura resfriada foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre EA (3x300 mL) e 5% de Na2S2O3, H2O e salmoura (100 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 7,2 g de sólido. 1H RMN (CDCl3) δ 7,8 e 7,7 (m, 4H, AA’BB’), 3,6 (t, 2H), 3,4-3,3 (m, 4H), 1,7-1,2 (m, 12H), 0,8 (t, 3H).
[00320] 6-Butóxi-hexan-1-amina Mono-hidrato de hidrazina (1,3 mL, 27 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(6-Butóxi-hexil)ftalimida (6,72 g, 22,2 mmol) e 100 mL de EtOH. A mistura foi aquecida em refluxo durante 16 h. Em seguida, a mistura foi resfriada com um banho de gelo e vigorosamente agitada, ao mesmo tempo que foram adicionados 200 mL de Et2O. O precipitado foi filtrado e lavado com Et2O, e as fases orgânicas foram concentradas para produzir 4,2 g de óleo ambarino. 1H RMN (CD3OD) 3,5-3,4 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 1,7-1,3 (m, 12H), 0,9 (t, 3H).
[00321] N-(6-Butóxi-hexil)quinolin-4-amina Uma mistura de 6-Butóxi- hexan-1-amina (0,5 g, 2,9 mmol), 4-cloroquinolina (711 mg, 4,4 mmol), TEA (5 mL, 36 mmol) e 0,5 mL de NMP foi selada em um tubo de vidro de parede resistente e misturada a 130°C durante 4 dias. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por FC (60% de EA/Hex + 2% de TEA) produziu 220 mg de óleo ambarino. 1H RMN (CDCl3) δ 8,4 (d, 1H), 8,3-8,1 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,4-3,3 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 10H), 0,9 (t, 3H).
Síntese Alternativa
[00322] 6-Butóxi-hexan-1-ol Dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (14 g, 350 mmol) foi lavada com duas porções de 50 mL de Hex, e em seguida secada em vácuo. Ao mesmo tempo que resfriando com um banho de gelo, IPA (50 mL) e 1,6-hexanodiol (200 g, 1700 mmol) foram adicionados cuidadosamente, com evolução de gás observável. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente, e 1-bromobutano (25,0 mL, 234 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 45°C durante 3 dias. Em seguida, foram adicionados 6,6 mL de ácido acético, e destilação de componentes voláteis foi realizada até o bp de 90°C ter sido atingido. O resíduo foi carregado em sílica-gel. Dois círculos de SPE (50% de EA/Hex) produziram 36,7 g de líquido amarelo pálido. Rf 0,40 (50% de EA/Hex).
[00323] 6-Butóxi-hexilmetanossulfonato 6-Butóxi-hexan-1-ol (36,7 g, 211 mmol) foi apreendido em 600 mL de Et2O resfriados por um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (19,8 mL, 253 mmol) e TEA (35,5 mL, 253 mmol) foram adicionados, acompanhados por formação precipitada imediata. Depois de 1,5 h, foram adicionados 100 mL de H2O, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EA (2x150 mL) e as fases orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 1M, H2O e salmoura (100 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas a 52,2 g de líquido amarelo pálido. Rf 0,55; 1H RMN (CDCl3) δ 4,19 (m, 2H), 3,65-3,34 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 6H), 0,88 (t, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 70,8, 70,7, 70,2, 37,4, 32,0, 29,7, 29,2, 25,8, 25,4, 19,5, 14,0.
[00324] 1-Butóxi-6-o-iodo-hexano. Uma mistura de 6-Butóxi- hexilmetanossulfonato (52,2 g, 207 mmol) e iodeto de sódio (40 g, 267 mmol) em 400 ml de acetona foi aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura foi resfriada, concentrada e dividida entre EA (3x300 mL) e H2O, 5% de Na2S2O3, H2O e salmoura (150 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir o produto como um líquido amarelo que continha 13 % em mol do material de partida. 1H RMN (CDCl3) δ 3,38-3,35 (m, 4H), 3,16 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 6H), 0,88 (t, 3H, J=7,3 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 70,8, 70,7, 33,6, 32,0, 30,5, 29,7, 25,3, 19,5, 14,1, 7,2.
[00325] N-(6-Butóxi-hexil)ftalimida 1-Butóxi-6-o-iodo-hexano bruto e ftalimida de potássio (46 g, 249 mmol) em 300 mL de DMF foram misturados em temperatura ambiente durante 41 h e a 60-80 °C durante 24 h. A mistura resfriada foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre EA (3x350 mL) e H2O, 5% de Na2S2O3, H2O e salmoura (100 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas. SPE (10% de EA/Hex) produziu 51,6 g de líquido incolor. Rf 0,38 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,77 e 7,65 (m, 4H, AA’BB’), 3,62 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,34-3,31 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 6H), 0,85 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 168,5, 133,9, 132,3, 123,2, 70,8, 70,7, 38,0, 31,9, 29,7, 28,7, 26,8, 25,9, 19,4, 14,0.
[00326] 6-Butóxi-hexan-1-amina Mono-hidrato de hidrazina (9,1 mL, 187 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(6-Butóxi-hexil)ftalimida (51,6 g, 170 mmol) e 900 mL de EtOH. A mistura foi aquecida em refluxo durante 12 h, e permitida repousar em temperatura ambiente 3 dias. Em seguida, 250 mL de material volátil foram removidos por destilação. HCl a 1M (200 mL) foi adicionado ao resíduo do pote ainda quente. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o precipitado foi removido por filtração, lavando com três porções de 200 mL de EtOH aquoso a 50%. O filtrado foi ajustado em pH 10 adicionando péletes de NaOH, concentrado e apreendido em 800 mL de DCM. A fase aquosa foi separada, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. SPE, lavagem com DCM e 5% de MeOH/DCM e eluição com 8% de MeOH/DCM + 3% de NH4OH, produziu frações de produto de ninidrina (+). As frações de produto foram concentradas e apreendidas em DCM. A fase orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada para produzir 29,1 g de líquido amarelo. Rf 0,09 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 3,26 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,25 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,55 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,46-1,38 (m, 4H), 1,32 (m, 2H), 1,34 (br s, 2H, NH2), 1,26-1,20 (m, 6H), 0,78 (t, 3H, J=7,4 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 70,7, 70,6, 42,1, 33,6, 31,8, 29,7, 26,7, 26,0, 19,3, 13,8.
[00327] N-(6-Butóxi-hexil)quinolin-4-amina 6-Butóxi-hexan-1-amina (6,05 g, 34,6 mmol) foi apreendido em 150 mL de 1-pentanol, e 15 mL foram removidos por destilação. Tripropilamina (15,8 mL, 82,9 mmol) e 4-cloroquinolina (8,20 g, 50,3 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 25 h e permitida repousar em temperatura ambiente 2 dias. Em seguida, a maior parte dos componentes voláteis foi evaporada, e foram adicionados 30 mL de NaOH a 1N e 60 mL de Na2CO3 a 5%. A mistura foi extraída com DCM (3x150 mL) e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e evaporadas em sílica-gel. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e eluição com 5% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram um óleo marrom. Ao resfriar sob 0 °C, o óleo solidificou-se. O sólido foi lavado com 10% de EA/Hex resfriado e secado em vácuo para produzir 6,62 g de sólido incolor. Rf 0,07 (50% de EA/Hex) 0,35 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 62,5-65,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,52 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,99 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J=1,5, 7,0, 8,4 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J=1,4, 6,9, 8,4 Hz), 6,42 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,26 (br s, 1H, NH), 3,41 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,40 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,33 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,64-1,31 (m, 10H), 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 150,5, 150,3, 147,8, 129,5, 129,4, 124,9, 119,6, 118,8, 98,9, 70,9, 70,8, 43,4, 32,0, 29,9, 29,1, 27,2, 26,2, 19,6, 14,1.
[00328] Exemplo 6: N-[10-(Hexilóxi)decil]quinolin-4-amina
Figure img0032
[00329] 10-(Hexilóxi)decan-1-ol Dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (1,08 g, 27 mmol) foi lavada com hexanos. 2- propanol (150 mL) foi adicionado, lentamente no princípio. Em seguida, 1,10-decanediol (31,3 g, 180 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida ligeiramente para atingir a homogeneidade. 1-Bromo-hexano (2,50 mL, 17,9 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois de ser agitada durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 h e em seguida 100 mL de componentes voláteis foram removidos por destilação. HCl a 1M (10 mL) foi adicionado, e em seguida o resto do solvente foi removido por destilação. Purificação por extração de fase sólida, eluição com 12% de EA/Hex, produziram 1,20 g de 10-(hexilóxi)decan-1-ol como um líquido incolor. Rf 0,22 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,63 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 18H), 0,87 (m, 3H).
[00330] 10-(Hexilóxi)decan-1-amina Cloreto de metanossulfonila (0,50 mL, 6,39 mmol) foi adicionado a uma mistura de 10-(hexilóxi)decan-1-ol (1,20 g, 4,65 mmol) e trietilamina (0,98 mL, 6,99 mmol) em 100 mL de DME resfriados por um banho de gelo. Depois de 1 h, a mistura foi dividida entre EA (3x100 mL) e H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 0,1M e salmoura (50 mL cada) e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas. O resíduo foi apreendido em 150 mL de acetona, iodeto de sódio (1,27 g, 8,47 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 3 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre EA (3x100 mL) e 5% de Na2S2O3 e H2O (50 mL cada) e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas. O resíduo foi apreendido em 20 mL de NMP e ftalimida de potássio (1,66 g, 8,97 mmol) foi adicionado. Depois que o iodeto foi consumido, como observado por TLC, a mistura foi dividida entre EA (3x100 mL) e HCl a 0,1M e salmoura (50 mL cada) e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica- gel e concentradas. O resíduo foi apreendido em 30 mL de etanol, mono- hidrato de hidrazina (0,60 mL, 12,5 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 8 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, o resíduo foi dividido entre DCM (3x60 mL) e Na2CO3 a 5% (50 mL) e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir 964 mg de 10-(hexilóxi)decan-1-amina como um óleo que se solidificou em repouso. 1H RMN (CD3OD) δ 3,45-3,36 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 6H), 1,45-1,25 (m, 18H), 0,89 (m, 3H).
[00331] N-[10-(Hexilóxi)decil]quinolin-4-amina Uma mistura de 10- (hexilóxi)decan-1-amina (256 mg, 1,00 mmol), 4-cloroquinolina (240 mg, 1,47 mmol) e uma partícula de DMAP pastilhado em 1,5 mL de DIEA foram aquecidos a 150°C em um tubo selado durante 24 h. A mistura resfriada foi dividida entre DCM (3x60 mL) e Na2CO3 a 5% (50 mL) e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. Purificação por extração de fase sólida, lavagem com 50% de EA/Hex e em seguida eluição do produto com 50% de EA/Hex + 2% de TEA, produziram 175 mg do produto como um sólido. Rf 0,42 (50% de EA/Hex + 0,5% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,51 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=1,0, 8,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,57 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,36 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,1 Hz), 6,37 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,23 (br s, 1H, NH), 3,36 (t, 4H, J=6,7 Hz), 3,25 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,56-1,26 (m, 22H), 0,85 (m, 3H).
[00332] Exemplo 7: N-(10-Butoxidecil)quinolin-4-amina
Figure img0033
[00333] 1-Bromo-10-butoxidecano Dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (1,7 g, 42 mmol) foi lavada com hexanos. Ao mesmo tempo que resfriando com um banho de gelo, uma mistura de 1- butanol (10 mL, 109 mmol) e DMF (40 mL) foi adicionada, lentamente no princípio. Depois que a evolução de gás cessou, uma mistura de 1,10- dibromodecano (47,1 g, 157 mmol) e 100 mL de DCM e 40 mL de DMF foram adicionados em uma porção. A mistura foi permitida chegar à temperatura durante a noite. Em seguida, o DCM foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre EA (3x250 mL) e HCl a 0,1M e salmoura (100 mL cada) e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por SPE, lavagem com Hex para recuperar dibrometo em excesso e em seguida eluição com 10% de EA/Hex produziu 10,7 g de 1-bromo-10-butoxidecano contaminado com 1,10- dibutoxidecano. Rf 0,39 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,40-3,36 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 4H), 1,41-1,26 (m, 14H), 0,89 (m, 3H).
[00334] 10-Butoxidecan-1-amina Uma mistura de 1-bromo-10- butoxidecano (21,1 g, 72 mmol) e azida de sódio (5,1 g, 78 mmol) em 30 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente até que o brometo tenha sido consumido, como observado por TLC. A mistura foi dividida entre EA (3x350 mL) e H2O (3x100 mL) e salmoura (100 mL) e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentrada. A purificação por SPE usando 10% de EA/Hex produziu 19,6 g do produto de azida. A azida foi apreendida em 40 mL de EA e 40 mL de MeOH sob uma manta de argônio, 2,0 g de Pd/C a 5% foram adicionados, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio até que a azida tenha sido consumida, como observado por TLC. O catalisador foi removido por filtração, e os componentes voláteis foram evaporados. A purificação por SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e em seguida eluição com 15% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziu 7,0 g de 10-butoxidecan-1- amina como um sólido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 3,40-3,34 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,1 (br s, 2H, NH2), 1,58-1,26 (m, 20H), 0,90 (m, 3H).
[00335] N-(10-Butoxidecil)quinolin-4-amina Uma mistura de 10- butoxidecan-1-amina (312 mg, 1,36 mmol), 4-cloroquinolina (375 mg, 2,30 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) em 3 mL de 2-propanol foi aquecida a 130 °C durante 3 dias, e a 160 °C durante 1 dia. Os componentes voláteis foram evaporados. A mistura foi dividida entre DCM (3x60 mL) e Na2CO3 a 5% (50 mL) e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. Purificação por FC de coluna longa (10% de MeOH/DCM) produziu N-(10-butoxidecil)quinolin-4- amina. Rf 0,34 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,52 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,75 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J=7,0, 8,2 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=6,9, 8,4 Hz), 6,39 (d, 1H, J=5,2 Hz), 5,20 (br s, 1H, NH), 3,41-3,35 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,59-1,28 (m, 18H), 0,89 (m, 3H).
[00336] Exemplo 8: N-(5-Metoxipentil)quinolin-4-amina
Figure img0034
[00337] 1-Bromo-5-metoxipentano MeOH (20 mL) foi adicionado gota a gota a hidreto de sódio lavado com hexano (61,8 mmol), ao mesmo tempo que resfriando com um banho de gelo. A mistura foi adicionada gota a gota a uma mistura de 1,5-dibromopentano (99,44 g, 0,432 mol) e 100 mL de 1:1 MeOH e THF. Depois de 42 h, a maior parte do solvente foi removida por destilação em pressão ambiente. Em seguida, destilação à vácuo suave produziu aproximadamente 20 mL de líquido, que foi compreendido de uma mistura 1:1 de 1,5- dibromopentano e 1-bromo-5-metoxipentano. O pote foi dividido entre DCM e H2O, e a fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada por destilação em pressão ambiente para deixar 96 g de uma mistura 2,1:1 de 1,5-dibromopentano e DCM. O dibrometo foi tratado novamente com metóxido de sódio. As misturas de 1-bromo-5- metoxipentano cruas foram combinadas e separadas por SPE, lavagem com pentano para recuperar 1,5-dibromopentano e eluição com 10% de Et2O/pentano para adquirir 8,40 g de líquido incolor depois da concentração por destilação. Rf 0,53 (5% de EA/Hex) 0,44 (10% de Et2O/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,4-3,3 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (m, 2H).
[00338] 1-Azido-5-metoxipentano Uma mistura de 1-bromo-5- metoxipentano 2,76 g, 15,2 mmol) e azida de sódio (1,14 g, 17,5 mmol) em 10 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, a mistura foi dividida entre Et2O (3x70 mL) e H2O (3x50 mL) e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, e a mistura foi continuada. Rf 0,36 (10% de Et2O/Hex).
[00339] 5-Metoxipentan-1-amina Uma mistura de 1-azido-5- metoxipentano em Et2O e 286 mg de Pd-C a 5% foi agitada sob uma manta de hidrogênio durante 24 h. A mistura foi coberta com argônio e filtrada por uma almofada de Celite. A maior parte do Et2O foi removida por destilação em pressão atmosférica. 1H RMN (CDCl3) δ 3,35 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 6H).
[00340] N-(5-Metoxipentil)quinolin-4-amina Uma mistura de 5- metoxipentan-1-amina, 4-cloroquinolina (900 mg, 5,52 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) foi aquecida a 130 °C em um tubo selado durante 24 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas. SPE, lavagem com 40% de EA/Hex + 2% de TEA e eluição com 80% de EA/Hex + 2% de TEA, produziram um sólido. Rf 0,20 (80% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,46 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=1,0, 8,4 Hz), 7,77 (m, 1H), 7,51 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,28 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,1 Hz), 6,31 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,55 (m, 1H, NH), 3,30 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,25 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 1,65 (p, 2H, J=7 Hz), 1,57-1,42 (m, 4H).
[00341] Exemplo 9: N-[8-(Hexilóxi)octil]-2-metilquinolin-4-amina
Figure img0035
[00342] N-[8-(Hexilóxi)octil]-2-metilquinolin-4-amina Uma mistura de 8-(hexilóxi)octan-1-amina (479 mg, 2,09 mmol), 4-cloroquinolina (575 mg, 3,25 mmol) e DIEA (1,00 mL, 5,74 mmol) foi aquecida a 140 °C em um tubo selado durante 4 dias. Em seguida, o material volátil foi evaporado, e o resíduo foi purificado por FC (7% de MeOH/DCM) para produzir 217 mg de N-[8-(hexilóxi)octil]-2-metilquinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 7,87 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,67 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,10 (m, 1H, NH), 3,35 (t, 4H, J=6,5 Hz), 3,21 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,73-1,21 (m, 20H), 0,85 (m, 3H).
[00343] Exemplo 10: 7-Cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0036
[00344] 7-Cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina Uma mistura de 8-(hexilóxi)octan-1-amina (537 mg, 2,34 mmol), 4,7-dicloroquinolina (565 mg, 2,85 mmol), DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) e 1 mL de NMP foi aquecida a 140°C em um tubo selado durante 24 h. Em seguida, o material volátil foi evaporado, e o resíduo foi purificado por SPE (5% de MeOH/DCM e em seguida 30% de EA/Hex + 2% de TEA) para produzir 358 mg de 7-cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina. Rf 0,20 (5% de MeOH/DCM), 0,31 (30% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,43 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,87 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=2,2, 8,9 Hz), 6,30 d, 1H, J=5,4 Hz), 5,46 (t, 1H, J=4,8 Hz, NH), 3,33 (t, 4H, J=6,7 Hz), 3,19 (m, 2H), 1,70-1,23 (m, 20H), 0,82 (m, 3H).
[00345] Exemplo 11: 8-Cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0037
[00346] 8-Cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina Uma mistura de 8-(hexilóxi)octan-1-amina (456 mg, 1,99 mmol), 4,8-dicloroquinolina (480 mg, 2,42 mmol), DIEA (0,43 mL, 2,47 mmol) e 1 mL de NMP foi aquecida a 140°C em um tubo selado durante 24 h. Em seguida, o material volátil foi evaporado, e o resíduo foi purificado por SPE (5% de MeOH/DCM e em seguida 30% de EA/Hex + 2% de TEA) para produzir 338 mg de 8-cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-4-amina. Rf 0,28 (5% de MeOH/DCM), 0,38 (30% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,61 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,41 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,19 (t, 2H, J=4,7 Hz, NH), 3,38-3,33 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 1,76 (m, 20H), 0,85 (m, 3H).
[00347] Exemplo 12: N-[8-(Hexilóxi)octil]-7-(trifluorometil)quinolin-4- amina
Figure img0038
[00348] Uma mistura de 8-(hexilóxi)octan-1-amina (546 mg, 2,38 mmol), 4-cloro-7-trifluorometilquinolina (711 mg, 3,06 mmol), DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) e 1 mL de NMP foi aquecida a 140-150 °C em um tubo selado durante 24 h. Em seguida, o resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por SPE falhou, porém FC (25% de EA/Hex) produziu 626 mg de um óleo amarelo que se solidificou em repouso. Rf 0,10 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,53 (d, 1, J=5,4 Hz), 8,19 (s, 1), 7,87 (d, 1, J=8,9 Hz), 7,47 (dd, 1, J=1,7, 8,9 Hz), 6,42 (d, 1, J=5,5 Hz), 5,47 (m, 1), 3,36-3,32 (m, 4), 3,25 (m, 2), 1,81-1,17 (m, 20), 0,83 (m, 3).
[00349] Exemplo 13: N-[8-(Hexilóxi)octil]-8-(trifluorometil)quinolin-4- amina
Figure img0039
[00350] N-[8-(Hexilóxi)octil]-8-(trifluorometil)quinolin-4-amina Uma mistura de 8-(hexilóxi)octan-1-amina (590 mg, 2,58 mmol), 4-cloro-8- (trifluorometil)quinolina (780 mg, 3,36 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,86 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida em um tubo selado de parede resistente a 140-150°C durante 48 h. Em seguida, o resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. FC (20% de EA/Hex) produziu 793 mg de óleo amarelo. Rf 0,28 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,60 (d, 1, J=5,4 Hz), 7,94 (d, 1, J=8,6 Hz), 7,91 (d, 1, J=7,4 Hz), 7,35 (m, 1), 6,42 (d, 1, J=5,4 Hz), 5,23 (m, 1, NH), 3,36 (t, 4, J=6,6 Hz), 3,23 (m, 2), 1,74-1,25 (m, 20), 0,85 (m, 3).
[00351] Exemplo 14: N-{5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentil}quinolin-4-amina
Figure img0040
[00352] 3-(Hexilóxi)propan-1-ol Um mol de metal de sódio foi adicionado em porções a 250 g de 1,3-propanodiol resfriado por um banho de gelo e coberto com argônio. Depois que o metal foi dissolvido, 0,466 mol de 1-o-iodo-hexano misturado em 100 mL de DMF foi adicionado gota a gota. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi aquecida a 60°C durante 2 h. Em seguida, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e tratada com 10 mL de NH4OH concentrado durante 1 h. Em seguida, a mistura foi dividida entre EA (3x250 mL) e 1,5 L de H2O + H3PO4 (pH~10), H2O, HCl a 1M, 2xHCl a 0,1M e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas. A purificação por SPE, lavagem com 10% de EA/Hex e eluição com 30% de EA/Hex, produziram 44,2 g de 3-(hexilóxi)propan-1-ol como um líquido amarelo pálido. Rf 0,28 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,74 (t, 2H), 3,60 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,39 (t, 2H), 2,66 (s, 1H, OH), 1,80 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,56-1,20 (m, 6H), 0,85 (m, 3H).
[00353] 3-(Hexilóxi)propilmetanossulfonato foram preparados pelo método usado para a preparação de 3-fenoxibenzilmetanossulfonato, ao mesmo tempo que usando 44,2 g de 3-(hexilóxi)propan-1-ol, 43 mL de TEA, e 24 mL de cloreto de metanossulfonila em 540 mL de DCM. O material bruto foi apreendido em 450 mL de acetona e reagido com 55,7 g de iodeto de sódio em refluxo durante 4 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e diluída com 1 volume de hexanos. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi apreendido em 350 mL de DCM e lavado com 5% de Na2S2O3 (para remover a cor) e H2O. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para produzir 1-(3- iodopropóxi)hexano bruto.
[00354] 1,5-Pentanodiol (230 mL) foi coberto com argônio, e 22,6 g de metal de potássio foram adicionados em porções. A evolução exotérmica de gás foi moderada por resfriamento com um banho de gelo. Em seguida, em temperatura ambiente, uma mistura do 1-(3- iodopropóxi)hexano bruto e 100 mL de DMA foi adicionada gota a gota. Depois de ser agitado durante a noite, iodeto não reagido foi observado por TLC. Hidreto de sódio (7,4 g) foi adicionado em porções 2 gramas com resfriamento por um banho de gelo. A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 60 h. Em seguida, a mistura foi resfriada com um banho de gelo e neutralizada pela adição de HCl concentrado. A mistura foi dividida entre EA e H2O, e as fases orgânicas foram lavadas com 5% de Na2S2O3 (para remover a cor) e salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por SPE, lavagem com 5% de EA/Hex e em seguida eluição com 30% de EA/Hex, produziram 39,0 g de 5-[3-(hexilóxi)propóxi]pentan-1-ol como um óleo incolor. Rf 0,19 (30% de EA/Hex), 0,31 (40% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,60 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,48-3,34 (m, 8H), 1,8 (m, 2H), 1,6-1,5 (m, 4H), 1,5-1,2 (m, 10H), 0,85 (t, 3H, J=6,7 Hz).
[00355] 5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentilmetanossulfonato (51,0 g) foi preparado pelo método usado para 3-(hexilóxi)propilmetanossulfonato, ao mesmo tempo que usando 39,0 g de 5-[3-(hexilóxi)propóxi]pentan-1- ol, 24,4 mL de TEA, 13,6 mL de cloreto de metanossulfonila, e 420 mL de DCM. Rf 0,38 (40% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 4,23 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,5-3,3 (m, 8H), 2,98 (s, 3H), 1,8-1,7 (m, 4H), 1,7-1,4 (m, 6H), 1,41,2 (m, 6H), 0,9 (t, 3H).
[00356] 5-Azidopentil 3-(hexilóxi)propil éter (29,3 g) foi produzido a partir da reação de 5-[3-(hexilóxi)propóxi]pentilmetanossulfonato (51 g) e azida de sódio (11,3 g) em 80 mL de DMF em temperatura ambiente seguindo o método usada para 8-(3-etoxipropóxi)octan-1-amina. Rf 0,20 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,4-3,3 (m, 8H), 3,22 (t, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,6-1,2 (m, 14H), 0,84 (t, 3H).
[00357] 5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentan-1-amina (26,4 g) foi preparado a partir de 5-azidopentil 3-(hexilóxi)propil éter usando LAH pelo método usado para preparar [4-(hexilóxi)fenil]metanamina. 1H RMN (CDCl3) δ 3,5-3,3 (m, 8H), 2,65 (t, 2H, J=6,4 Hz), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,2 (m, 14H), 0,84 (t, 3, J=6,8 Hz).
[00358] N-{5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentil}quinolin-4-amina Uma mistura de 5-[3-(hexilóxi)propóxi]pentan-1-amina (482 mg, 1,97 mmol), 4-cloroquinolina (345 mg, 2,12 mmol), DIEA (0,80 mL, 4,59 mmol) e 2 mL de NMP foram aquecidos a 160 °C durante 3 dias em um tubo selado. Em seguida, a mistura foi resfriada, o material volátil foi evaporado, o resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5%, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e em seguida eluição com 60% de EA/Hex + 2% de TEA, produziu 502 mg de N-{5-[3-(hexilóxi)propóxi]pentil}quinolin-4-amina como um óleo ambarino. Rf 0,20 (60% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,48 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,91 (dd, 1H, 1,2, 8,4 Hz), 7,76 (m, 1H), 7,54 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,32 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,2 Hz), 6,34 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,42 (t, 1H, J=5,0 Hz), 3,46-3,20 (m, 10H), 1,83-1,39 (m, 10H), 1,31-1,15 (m, 6H), 0,81 (m, 3H).
[00359] Exemplo 15: N-{3-[5-(Hexilóxi)pentilóxi]propil}quinolin-4-amina
Figure img0041
[00360] N-{3-[5-(Hexilóxi)pentilóxi]propil}quinolin-4-amina (426 mg) foi feito por um método análogo àquele usado para a preparação de N- {5-[3-(hexilóxi)propóxi]pentil}quinolin-4-amina, porém os dois dióis foram reagidos na sequência reversa. Rf 0,18 (60% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,47 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,54 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,32 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 6,30 (d, 1H, J=5,4 Hz), 6,19 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,44-3,24 (m, 8H), 1,96 (m, 2H), 1,86-1,16 (m, 14H), 0,81 (m, 3H).
[00361] Exemplo 16: N-[8-(3-Etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0042
[00362] 1-Bromo-8-(3-etoxipropóxi)octano Dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (1,4 g, 35 mmol) foi lavada duas vezes com 20 mL de hexanos. NMP anidroso (50 mL) e DME (50 mL) foram adicionados, a mistura foi resfriada com um banho de gelo, e 3-etóxi-1- propanol (2,00 mL, 17,4 mmol) foi adicionado. Depois que a evolução de gás cessou, 1,8-dibromo-octano (25,7 mL, 139 mmol) foi adicionado em uma porção. Depois de 16 h em temperatura ambiente, a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi diluído com 150 mL de H2O e extraído com DCM (2x25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl a 0,05M, secadas em MgSO4 anidroso e concentradas. SPE, lavagem com hexanos para recuperar 1,8-dibromo- octano e em seguida eluição com 10% de EA/Hex, produziram 4,15 g de 1-bromo-8-(3-etoxipropóxi)octano. Rf 0,28 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,50-3,31 (m, 10H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,56-1,38 (m, 10H), 1,17 (t, 3H, J=6,9 Hz).
[00363] 1-Azido-8-(3-etoxipropóxi)octano 1-Bromo-8-(3- etoxipropóxi)octano (4,15 g, 14,1 mmol) foi apreendido em 50 mL de DMF, e azida de sódio (1,09 g, 16,8 mmol) e iodeto de sódio catalítico foram adicionados. Depois de 88 h, a mistura foi dividida entre EA (150 mL) e H2O (50 mL) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4 e concentrada. FC (5% de EA/Hex) produziu 2,55 g de líquido incolor. Rf 0,37 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,503,42 (m, 6H), 3,38 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,24 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,82 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 4H), 1,31 (br m, 8H), 1,18 (t, 3H, J=6,9 Hz).
[00364] 8-(3-Etoxipropóxi)octan-1-amina 1-Azido-8-(3- etoxipropóxi)octano (2,55 g, 9,84 mmol) foi apreendido em 100 mL de EA. A mistura foi colocada sob uma atmosfera de argônio, Pd/C a 10% (200 mg) foi adicionado, e o argônio foi substituído por hidrogênio. Quando o material de partida foi consumido, como observado por TLC, o hidrogênio foi substituído por argônio, e a mistura foi filtrada por Celite, lavagem com EA. O filtrado foi concentrado para produzir 1,0 g de óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3) δ 3,6-3,3 (m, 8H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,1 (m, 15H).
[00365] N-[8-(3-Etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina Uma mistura de 8-(3-etoxipropóxi)octan-1-amina (1,0 g, 4,4 mmol), 4-cloroquinolina (1,46 g, 9,0 mmol), TEA (4,0 mL, 28 mmol) e 0,2 mL de NMP foi selada em um tubo de vidro de parede resistente e misturada a 130 °C durante 4 dias. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por FC (60% de EA/Hex + 2% de TEA) produziu 147 mg de óleo ambarino. 1H RMN (CDCl3) δ 8,4 (d, 1H), 8,1-7,9 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,2 (br s, 1H, NH), 3,6-3,3 (m, 10H), 1,9-1,7 (m, 6H), 1,6-1,2 (m, 8H), 1,2 (m, 3H).
[00366] Exemplo 17: N-[8-(2-Propoxietóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0043
[00367] N-[8-(2-Propoxietóxi)octil]quinolin-4-amina (550 mg) foi feito usando monopropil éter de etileno glicol (2,00 mL, 17,5 mmol), 1,8- dibromo-octano (25,7 mL, 139 mmol) e 4-cloroquinolina (1,42 g) usando o método para a preparação de N-[8-(3-etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina.
[00368] 1-Bromo-8-(2-propoxietóxi)octano: Rf 0,29 (10% de EA/Hex); 3,55 (br s, 4H, A2B2), 3,46-3,34 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,651,52 (m, 4H), 1,42-1,30 (m, 8H), 0,88 (t, 3H, J=7,4 Hz).
[00369] 1-Azido-8-(2-propoxietóxi)octano: Rf 0,37 (10% de EA/Hex); 3,55 (br s, 4H, A2B2), 3,43 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,40 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,22 (m, 2H, J=6,9 Hz), 1,65-1,52 (m, 6H), 1,29-1,20 (m, 8H), 0,88 (t, 3H, J=7,4 Hz).
[00370] N-[8-(2-Propoxietóxi)octil]quinolin-4-amina: 1H RMN (CDCl3) δ 8,3 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 6,4 (d, 1H), 3,55 (br s, 4H, A2B2), 3,45-3,35 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 1,6-1,2 (m, 12H), 0,9 (t, 3H).
[00371] Exemplo 18: N-[8-(Benzilóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0044
[00372] 8-(Benzilóxi)octan-1-amina (880 mg) foi preparado a partir de 8-(benzilóxi)octan-1-ol (4,23 g) seguindo o método usado na preparação de 10-(hexilóxi)decan-1-amina.
[00373] Uma mistura de 8-(benzilóxi)octan-1-amina (235 mg, 1,00 mmol), 4-cloroquinolina (201 mg, 1,23 mmol), DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) e 2 mL de IPA foi aquecido em um tubo de vidro de parede resistente a 150°C durante 4 dias. A mistura foi resfriada e dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 3% de MeOH/DCM e eluição com 8% de MeOH/DCM, produziu 150 mg do produto como um óleo amarelo. Rf 0,13 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,49 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,58 (ddd, 1H, J=1,2, 7,0, 8,5 Hz), 7,40-7,21 (m, 6H), 6,38 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,68 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,44 (t, 2H, J=6 Hz), 3,27 (m, 2H), 1,75-1,52 (m, 4H), 1,371,32 (m, 8H).
[00374] Exemplo 19: N-(6-Fenóxi-hexil)quinolin-4-amina
Figure img0045
[00375] N-(6-Fenóxi-hexil)quinolin-4-amina (188 mg) foi preparado a partir de 1,6-dibromo-hexano (4,25 mL) e fenol (326 mg) seguindo o método usado para a preparação de N-(8-fenoxioctil)quinolin-4-amina.
[00376] (6-Bromo-hexilóxi)benzeno (409 mg): Rf 0,46 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,0-1,7 (m, 4H), 1,6-1,4 (m, 4H).
[00377] (6-Azido-hexilóxi)benzeno (344 mg): 1H RMN (CDCl3) δ 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,0 (m, 2H), 3,28 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,4 (m, 6H).
[00378] 6-Fenóxi-hexan-1-amina (224 mg): 1H RMN (CDCl3) δ 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 3,91 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,6 (m, 2H), 1,8-1,3 (m, 8H).
[00379] N-(6-Fenóxi-hexil)quinolin-4-amina: Rf 0,15 (50% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,53 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,2 Hz), 7,38 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,1 Hz), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,95-6,86 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,22 (t, 1H, J=4,7 Hz), 3,94 (t, 2H, J=6 Hz), 3,29 (m, 2H), 1,81-1,44 (m, 8H).
[00380] Exemplo 20: N-(8-Fenoxioctil)quinolin-4-amina
Figure img0046
[00381] (8-Bromo-octilóxi)benzeno. Uma mistura de fenol (321 mg, 3,41 mmol), 1,8-dibromo-octano (5,00 mL, 27,0 mmol) e K2CO3 (1,41 g, 10,2 mmol) em 6 mL de DMF e 6 mL de 1,2-dimetoxietano foi aquecida a 90°C durante 24 h. A mistura foi resfriada e dividida entre éter (3x175 mL) e NaOH a 0,1N (75 mL) e 1:1 HCl a 0,1M/salmoura (75 mL). As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas. A purificação por FC (5% de EA/Hex) produziu 533 mg de (8-bromo- octilóxi)benzeno como um óleo incolor. Rf 0,50 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,31-7,24 (m, 2H), 6,95-6,88 (m, 3H), 3,95 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,41 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,91-1,73 (m, 4H), 1,47-1,27 (m, 8H).
[00382] (8-Azido-octilóxi)benzeno (460 mg de um óleo incolor) e em seguida 8-fenoxioctan-1-amina (339 mg de um sólido incolor) foram preparados seguindo o método para 10-butóxidocan-1-amina usando 533 mg de (8-bromo-octilóxi)benzeno e 170 mg de azida de sódio.
[00383] (8-Azido-octilóxi)benzeno: 1H RMN (CDCl3) δ 7,33-7,25 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,26 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 8H).
[00384] 8-Fenoxioctan-1-amina: 1H RMN (CDCl3) δ 7,26-7,20 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 3H), 3,90 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,63 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 10H).
[00385] N-(8-Fenoxioctil)quinolin-4-amina Uma mistura de 8- fenoxioctan-1-amina (339 mg, 1,53 mmol), 4-cloroquinolina (328 mg, 2,01 mmol) e TEA (0,50 mL, 3,56 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 160 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por FC (50% de EA/Hex + 2% de TEA) produziu 431 mg de N-(8-fenoxioctil)quinolin-4- amina. Rf 0,18 (50% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,53 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=1,0, 8,4 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,60 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,39 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,95-6,86 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,17 (br s, 1H, NH), 3,93 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,27 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 8H).
[00386] Exemplo 21: N-{2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina
Figure img0047
[00387] 2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etanol. Uma mistura de 2-(hexilóxi)fenol (9,10 g, 46,9 mmol), carbonato de etileno (6,4 g, 72,7 mmol) e K2CO3 (10,0 g, 72,5 mmol) em 50 mL de DMF foi aquecida a 70-75 °C durante 17 h e em seguida 90°C durante 6 h. A mistura foi resfriada, parcialmente neutralizada com HCl a 1M, e dividida entre EA e HCl a 1M, H2O (2x) e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em MgSO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas até um óleo marrom. SPE, lavagem com 10% de EA/Hex e em seguida eluição com 37% de EA/Hex, produziram 10,73 g de líquido amarelo pálido. Rf 0,15 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 6,99-6,94 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,88 (m, 2H), 2,80 (s, 1H, OH), 1,82 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 4H), 0,90 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 150,2, 148,6, 122,8, 121,3, 117,2, 113,9, 72,5, 69,3, 61,5, 31,8, 29,4, 25,9, 22,8, 14,2.
[00388] 2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etilmetanossulfonato O 2-[2- (hexilóxi)fenóxi]etanol bruto (10,73 g, 45,1 mmol) foi apreendido em 170 mL de 1,2-dimetoxietano e resfriado por um banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (4,90 mL, 62,6 mmol) e em seguida TEA (9,40 mL 67,0 mmol) foram adicionados. Depois de 2 h, foram adicionados 5 mL de H2O, e os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA e H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 1M, H2O (2x) e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas para produzir 13,67 g de sólido incolor. Rf 0,37 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 6,99-6,86 (m, 4H), 4,60 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,38-1,30 (m, 4H), 0,90 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 149,7, 147,9, 122,8, 121,1, 115,5, 113,7, 69,1, 69,0, 67,6, 38,1, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2.
[00389] -[2-(Hexilóxi)etil]ftalimida Uma mistura de 2-[2- (hexilóxi)fenóxi]etilmetanossulfonato (13,67 g, 43,2 mmol), ftalimida de potássio (15,5 g, 84 mmol) e iodeto de sódio (610 mg) em 50 mL de DMF foi aquecida a 90°C durante 24 h. A mistura resfriada foi dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas, e o resíduo foi filtrado através de uma almofada de sílica-gel em 30% de EA/Hex e evaporado para produzir um sólido. A recristalização a partir de EtOH produziu 10,4 g de sólido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 e 7,72 (m, 4H, AA’BB’), 6,94-6,82 (m, 4H), 4,26 e 4,12 (m, 4H, A2B2), 3,88 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 6H), 0,90 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 168,3, 149,8, 148,6, 134,1, 132,4, 123,5, 122,3, 121,1, 115,6, 114,3, 69,3, 66,4, 37,7, 31,8, 29,4, 25,8, 22,8, 14,2.
[00390] 2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etanamina N-[2-(Hexilóxi)etil]ftalimida (10,4 g, 28,3 mmol) foi apreendido em 130 mL de EtOH, e mono-hidrato de hidrazina (2,0 mL, 41 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo durante 16 h. Depois que aquecimento foi interrompido, 140 mL de HCl a 1M foram adicionados à mistura ainda quente, e a mistura foi agitada vigorosamente durante o resfriamento. O precipitado foi filtrado e lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado. SPE, lavagem com 7% de MeOH/DCM e em seguida 7% de MeOH/DCM + 2% de TEA produziu frações que contêm 6,80 g de produto de ninidrina (+)sólido oleoso. Rf 0,40 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 6,94-6,82 (m, 4H), 4,00 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,97 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,05 (t, 2H, J=5,2 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,54 (br s, 2H, NH2), 1,50-1,28 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00391] N-{2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina 2-[2- (Hexilóxi)fenóxi]etanamina bruto (6,8 g, 28,7 mmol) foi apreendido em 30 mL de DMA, e 25 mL foram evaporados em vácuo. O resíduo foi diluído com 5 mL de NMP, e 4-cloroquinolina (4,20 g, 25,8 mmol) e DIEA (10,0 mL, mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em um tubo selado a 160°C durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, dividida entre EA e Na2CO3 a 5% (3x) e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para produzir um sólido. Trituração com Et2O e secagem produziram 3,11 g de sólido incolor. Rf 0,31 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 104,5-106,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,04 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J=1,4, 6,9, 8,4 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J=5,5 Hz), 6,00 (br s, 1H, NH), 4,37 (t, 2H, J=5,1 Hz), 4,02 (t, 2H, J=6,9 Hz), 3,71 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 4H), 0,83 (m, 3H).
[00392] Exemplo 22: N-{3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina
Figure img0048
[00393] 2-(Hexilóxi)fenol Uma mistura de catecol (28,9 g, 263 mmol), K2CO3 (37 g, 268 mmol) e 1-bromo-hexano (29,0 mL, 207 mmol) em 130 mL de DMA reagiu em temperatura ambiente durante 20 h com o auxílio de agitação mecânica. TLC de uma alíquota mostrou a presença de uma quantidade significativa de catecol. A mistura foi aquecida a 80 °C, e TLC de uma alíquota mostrou o bom progresso da reação. 1- Bromo-hexano (5,9 mL, 42 mmol) e K2CO3 (6 g, 43 mmol) foram adicionados, e o aquecimento continuou durante 10 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, e a maior parte dos componentes voláteis foi evaporada. O resíduo foi dividido entre EA (3x250 mL) e H2O, 5% de Na2CO3 (2x), H2O, HCl a 0,1M e salmoura (200 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas. SPE (5% de EA/Hex) produziu 34,8 g de uma mistura 4:1 de 2-(hexilóxi)fenol e 1,2-bis(hexilóxi)benzeno como determinado por 1H RMN. Uma amostra foi purificada por SPE, lavagem com Hex para obter o diéter, e em seguida eluição de 2-(hexilóxi)fenol usando 5% de EA/Hex. Rf 0,38 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,0-6,8 (m, 4H), 5,7 (s, 1H), 4,0 (t, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 4H), 1,9 (t, 3H).
[00394] N-{3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propil}ftalimida Uma mistura de 2- (hexilóxi)fenol que continha 1,2-bis(hexilóxi)benzeno (90 % em mol puro, 61,8 g), K2CO3 (43,6 g, 316 mmol) e N-(3-bromopropil)ftalimida (76,9 g, 287 mmol) em 150 mL de DMF foram aquecidos a 60 °C durante 24 h com o auxílio de agitação mecânica. TLC (5% de EA, 45% de tolueno, 50% de Hex) de uma alíquota mostrou que o material de partida de brometo substancial permaneu, desse modo a temperatura foi elevada para 100 °C. Depois de 16 h, a reação foi concluída, como mostrado por TLC. Em seguida, a mistura foi resfriada, e a maior parte dos componentes voláteis foi evaporada. O resíduo foi dividido entre EA (3x250 mL) e H2O e neutralizado usando H3PO4, HCl a 0,1M, H2O e salmoura (200 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas para produzir 83 g do produto como um sólido castanho claro que continha 2-(hexilóxi)fenol e 1,2- bis(hexilóxi)benzeno, como mostrado por 1H RMN. Rf 0,21 (1:9:10 EA/tolueno/Hex) 0,19 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,82 e 7,71 (m, 4H, AA’BB’), 6,93-6,82 (m, 4H), 4,06 (t, 2H), 3,96-3,88 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,46-1,24 (m, 6H), 0,87 (m, 3H).
[00395] 3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propan-1-amina N-{3-[2- (Hexilóxi)fenóxi]propil}ftalimida bruto foi dissolvido em 450 mL de IPA quente, e mono-hidrato de hidrazina (24,8 mL, 327 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C durante 12 h com o auxílio de agitação mecânica, e em seguida a mistura foi permitida repousar em temperatura ambiente durante 48 h. O sólido foi fragmentado, diluído com 400 mL de Et2O e agitado durante 1 h. O precipitado foi filtrado e lavado com 50% de MeOH/Et2O (2x200 mL). Os filtrados combinados foram concentrados para produzir 73 g de líquido ambarino. O líquido foi apreendido em 400 mL de DCM e lavado com NaOH a 1N e H2O (100 mL cada). A fase orgânica foi concentrada. A mistura foi separada por SPE. A eluição com 1% de MeOH/DCM produziu 20 g de uma mistura de 2-(hexilóxi)fenol e 1,2-bis(hexilóxi)benzeno. Em seguida, a eluição com 7% de MeOH/DCM + 2% de NH4OH produziu o produto. As frações parcialmente concentradas foram lavadas com 200 mL de H2O, a fase aquosa foi extraída com 150 mL de DCM, e as fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 33,6 g de um líquido ambarino. Rf 0,06 (5% de MeOH/DCM, ninidrina (+)); 1H RMN (CDCl3) δ 6,91-6,87 (m, 4H), 4,09 (t, 2H), 3,98 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,93 (t, 2H), 1,95 (q, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50-1,31 (m, 6H), 0,90 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 121,5, 121,2, 114,4, 114,1, 69,3, 67,9, 40,0, 33,4, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2.
[00396] N-{3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina 3-[2- (Hexilóxi)fenóxi]propan-1-amina (28,4 g, 113 mmol) foi apreendido em 230 mL de 1-pentanol, e 70 mL de material volátil foram removidos por destilação para assegurar as condições anidrosas. A mistura foi permitida resfriar sob temperatura de refluxo, e tripropilamina (43 mL, 226 mmol) e 4-cloroquinolina (23,9 g, 147 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi retomado. Depois de 15 h, TLC de uma alíquota não indicou material de partida de ninidrina (+) restante. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 48 h, 120 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura resfriada foi diluída com 350 mL de DCM e lavada com NaOH a 2N, H2O e Na2CO3 a 5% (100 mL cada). As fases aquosas foram por sua vez extraídas com 350 mL de DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. A purificação por FC, eluição com um gradiente de etapa de 40, 50, e 60% de EA/Hex + 2% de TEA, produziram frações de produto puro, como mostrado por TLC e RMN. A mistura de produto foi concentrada, apreendida em EA, lavada com Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um óleo amarelo. Repouso sob Et2O e resfriamento usando um banho de gelo produziram um precipitado incolor. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com Et2O gelado para produzir 33,9 g do produto depois de secar em vácuo. Ponto de fusão 61,0-62,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=0,8, 8,5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=1,1, 8,4 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,98-6,87 (m, 4H), 6,44 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,98 (t, 1H, J=4,4 Hz, NH), 4,21 (t, 1H, J=5,5 Hz), 4,02 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 4H), 0,84 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 151,2, 150,1, 149,6, 148,7, 148,6, 130,0, 129,0, 124,5, 122,3, 121,1, 120,2, 119,2, 115,2, 113,8, 98,7, 69,2, 69,2, 42,1, 31,6, 29,3, 28,5, 25,8, 22,7, 14,1.
[00397] Exemplo 23: N-{4-[2-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina
Figure img0049
[00398] N-(4-Bromobutil)ftalimida Uma mistura de 1,4- dibromobutano (22 mL, 185 mmol) e ftalimida de potássio (11,35 g, 61,4 mmol) em 60 mL de DMF foi misturada em temperatura ambiente durante 1 dia. Em seguida, a mistura reacional foi extraída com hexano (3x150 mL). As frações de hexano foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas para produzir 30 g de uma mistura molar 1:2,2 de 1,4- dibromobutano recuperado e DMF. Esta mistura foi diluída com 30 mL de DMF e tratada novamente com ftalimida de potássio (4,80 g, 26 mmol) em temperatura ambiente durante 1 dia. As duas misturas reacionais em DMF foram divididas entre 1:1 EA/Hex (3x150 mL) e H2O (2x100 mL), HCl a 0,1M (100 mL) e salmoura (100 mL). As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas. SPE, eluição com 0% e 10% de EA/Hex, produziram 17,3 g de sólido incolor. Rf 0,55 (40% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,86-7,81 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 1,94-1,80 (m, 4H); 13C RMN (CDCl3) δ 168,5, 134,2, 132,3, 123,5, 37,2, 32,9, 30,1, 27,4.
[00399] N-{4-[2-(Hexilóxi)fenóxi]butil}ftalimida Uma mistura de N-(4- bromobutil)ftalimida (17,3 g, 61,3 mmol), 2-(hexilóxi)fenol (14,9 g, 61 mmol) e K2CO3 (9,5 g, 69 mmol) em 80 mL de DMF foram aquecidos a 80°C durante 20 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, dividida entre 40% de EA/Hex (3x300 mL) e HCl a 0,25M (340 mL), H2O, HCl a 0,1M e salmoura (150 mL cada), secada em MgSO4, concentrada, filtrada por uma almofada de sílica-gel com 40% de EA/Hex e concentrada para produzir 25,7 g de sólido amarelo pálido.
[00400] 4-[2-(Hexilóxi)fenóxi]butan-1-amina N-{4-[2- (hexilóxi)fenóxi]butil}ftalimida bruto foi apreendido em 400 mL de IPA, e mono-hidrato de hidrazina (4,40 mL, 91 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 12 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, resultando em precipitação. Et2O (400 mL) foi adicionado, e a mistura heterogênea foi agitada vigorosamente. O precipitado foi removido por filtração por Celite, e o precipitado foi lavado com Et2O (4x150 mL). Os componentes voláteis foram evaporados para deixar 14,2 g de sólido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 6,88-6,83 (m, 4H), 3,98 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,96 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,77 (t, 2H, J=6,9 Hz), 2,17 (br s, 2H), 1,89-1,74 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,50-1,23 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00401] N-{4-[2-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina 4-[2- (Hexilóxi)fenóxi]butan-1-amina bruto (14,2 g, 53,6 mmol) foi apreendida em 400 mL de 1-pentanol, e 100 mL foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada sob ebulição, e tripropilamina (15 mL, 78,7 mmol) e 4-cloroquinolina (8,75 g, 53,7 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi retomado durante 18 h. Em seguida, a mistura foi concentrada por destilação. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e em seguida eluição com 10% de MeOH/DCM produziu um óleo marrom depois da concentração. O óleo foi apreendido em DCM e lavado com Na2CO3 a 5%, secado em Na2SO4 e concentrado. Purificação por FC (60% de EA/Hex + 2% de TEA), evaporação de solventes a partir das frações de produto, e em seguida evaporação de MeOH e secagem produziram 3,7 g do produto como um sólido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 8,53 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,59 (ddd, 1H, J=1,1, 7,0, 8,1 Hz), 7,33 (m, 1H), 6,97-6,88 (m, 4H), 6,43 (d, 1H, J=5,2 Hz), 5,63 (t, 1H, NH), 4,11 (t, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,23-1,16 (m, 4H), 0,80 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 151,3, 150,0, 149,5, 148,8, 148,8, 130,1, 129,1, 124,6, 121,8, 121,1, 119,8, 119,1, 114,4, 113,7, 98,8, 69,2, 69,2, 42,8, 31,7, 29,4, 26,8, 25,9, 25,8, 22,8, 14,1.
[00402] Exemplo 24: N-[3-(2-Etoxifenóxi)propil]quinolin-4-amina
Figure img0050
[00403] N-[3-(2-Etoxifenóxi)propil]quinolin-4-amina (217 mg) foi preparado seguindo o método para a preparação de N-{3-[4- (hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina, a partir de 2-etoxifenol (1,5 g) e N-(3-bromopropil)ftalimida (2,91 g).
[00404] N-[3-(2-Etoxifenóxi)propil]ftalimida (2,57 g): 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 e 7,75 (m, 4H, AA’BB’), 6,95-6,80 (m, 4H), 4,1-4,0 (m, 4H), 3,9 (t, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,4 (t, 3H).
[00405] 3-(2-Etoxifenóxi)propan-1-amina (0,76 g): 1H RMN (CDCl3) δ 6,9 (m, 4H), 4,1-4,0 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,5 (br s, 2H, NH2), 1,4 (t, 3H).
[00406] N-[3-(2-Etoxifenóxi)propil]quinolin-4-amina: 1H RMN (CDCl3) δ 8,8 (br s, 1H, NH), 8,5 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,0-6,8 (m, 4H), 6,6 (d, 1H), 4,2 (m,2H), 4,1 (m,2H), 3,8 (q, 2H), 2,4 (m,2H), 1,4 (t, 3H).
[00407] Exemplo 25: N-[3-(2-Metoxifenóxi)propil]quinolin-4-amina
Figure img0051
[00408] 3-(2-Metoxifenóxi)propan-1-amina foi preparado seguindo o método para a preparação de 3-[4-(Hexilóxi)fenóxi]propan-1-amina, a partir de 2-metoxifenol (1,5 g) e N-(3-bromopropil)ftalimida (3,2 g).
[00409] N-[3-(2-Metoxifenóxi)propil]ftalimida (3,19 g): 1H RMN (CDCl3) δ 7,8 e 7,7 (m, 4H, AA’BB’), 6,9-6,8 (m, 4H), 4,1 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,2 (m, 2H).
[00410] 3-(2-Metoxifenóxi)propan-1-amina (770 mg): 1H RMN (CDCl3) δ 6,9-6,8 (m, 4H), 4,1 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,5 (br s, 2H, NH2).
[00411] N-[3-(2-Metoxifenóxi)propil]quinolin-4-amina Uma mistura de 3-(2-metoxifenóxi)propan-1-amina (770 mg, 3,95 mmol), 4- cloroquinolina (777 mg, 4,77 mmol), 0,15 mL de NMP e 2 mL de TEA foi aquecida a 130°C em um tubo selado durante 5 dias. Em seguida, a mistura foi resfriada e concentrada em vácuo. Purificação por TLC preparativa (5% de MeOH/DCM) produziu o produto. 1H RMN (CDCl3) δ 8,4 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,1 (br s, 1H, NH), 7,0-6,9 (m, 4H), 6,5 (d, 1H), 4,3 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H).
[00412] Exemplo 26: N-{3-[2-(Benilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina
Figure img0052
[00413] N-{3-[2-(Benilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina foi preparado seguindo o método para a preparação de N-{3-[4- (hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina, a partir de 2-(benzilóxi)fenol (2,0 g) e N-(3-bromopropil)ftalimida (2,68 g).
[00414] N-{3-[2-(Benzilóxi)fenóxi]propil}ftalimida (3,6 g): 1H RMN (CDCl3) δ 7,8 e 7,7 (m, 4H, AA’BB’), 7,5-7,3 (m, 4H), 7,0-6,8 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 2,2 (m, 2H).
[00415] 3-[2-(Benzilóxi)fenóxi]propan-1-amina (1,92 g): 1H RMN (CDCl3) δ 7,5-7,3 (m, 5H), 6,9-6,8 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,0 (m, 2H).
[00416] N-{3-[2-(Benilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina: 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 6H), 7,0-6,9 (m, 4H), 6,4 (d, 1H), 6,0 (br s, 1H, NH), 5,1 (s, 2H), 4,2 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,3 (m, 2H).
[00417] Exemplo 27: N-[8-(3-Metoxifenóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0053
[00418] 1-(8-Bromo-octilóxi)-3-metoxibenzeno (1,28 g) foi preparado pelo mesmo método usado para 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno usando 3-metoxifenol (638 mg, 5,14 mmol), 1,8-dibromo-octano (14,3 g, 53 mmol) e K2CO3 (852 mg, 6,17 mmol) em 14 mL de NMP e 7 mL de DME aquecidos durante 24 h. 1H RMN (CDCl3) δ 7,2 (m, 1H), 6,46 (m, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,4 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,6-1,2 (m, 8H).
[00419] 1-(8-Iodo-octilóxi)-3-metoxibenzeno (1,47 g) foi preparado a partir de 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metoxibenzeno (1,28 g, 6,78 mmol) e iodeto de sódio (601 mg) em 50 mL de acetona seguindo o método usado na preparação de 10-(hexilóxi)decan-1-amina.
[00420] N-[8-(3-Metoxifenóxi)octil]ftalimida (1,0 g) foi preparado a partir de 1-(8-iodo-octilóxi)-3-metoxibenzeno (1,47 g, 4,06 mmol) e ftalimida de potássio (1,13 g) em 50 mL de DMF a 60-80 °C durante 12 h seguindo o método para N-[8-(hexilóxi)octil]ftalimida. 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,7-6,5 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 8H).
[00421] 8-(3-Metoxifenóxi)octan-1-amina (438 mg, 1,74 mmol) foi preparado a partir de N-[8-(3-metoxifenóxi)octil]ftalimida (1,0 g, 2,6 mmol) usando mono-hidrato de hidrazina (0,20 mL) em EtOH (50 mL) seguindo o método para [3-(hexilóxi)fenil]metanamina. 1H RMN (CD3OD) δ 7,1 (m, 1H), 6,5-6,4 (m, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6-1,4 (m, 10H).
[00422] N-[8-(3-Metoxifenóxi)octil]quinolin-4-amina (200 mg) foi preparado a partir de 8-(3-metoxifenóxi)octan-1-amina (438 mg, 1,74 mmol), 4-cloroquinolina (572 mg), TEA (2 mL) e NMP (0,2 mL) seguindo o método para N-[8-(3-etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,5-6,4 (m, 4H), 5,1 (br s, 1H, NH), 3,9 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,6-1,3 (m, 8H).
[00423] Exemplo 28: N-{4-[3-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina
Figure img0054
[00424] 1-(4-Bromobutóxi)-3-(hexilóxi)benzeno Uma mistura de 3- (hexilóxi)fenol (1,21 g, 6,26 mmol), 1,4-dibromobutano (7,00 mL, 59 mmol) e K2CO3 (950 mg, 6,88 mmol) em 14 mL de 1:1 NMP/1,2- dimetoxietano foram aquecidos em refluxo suave durante 40 h. A mistura foi resfriada e dividida entre DCM e HCl a 1M. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada em vácuo com aquecimento para remover dibrometo em excesso. O resíduo foi separado por SPE, lavagem com Hex e em seguida eluição do produto com 5% de EA/Hex para produzir 1-(4-bromobutóxi)-3-(hexilóxi)benzeno (1,42 g). Rf 0,40 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,15 (m, 1H), 6,51-6,43 (m, 3H), 3,99-3,90 (m, 4H), 3,48 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,50-1,29 (m, 6H), 0,92 (m, 3H).
[00425] N-{4-[3-(Hexilóxi)fenóxi]butil}ftalimida 1-(4-Bromobutóxi)-3- (hexilóxi)benzeno (1,40 g, 4,26 mmol), ftalimida de potássio (1,18 g, 6,38 mmol) e DMF (5 mL) foram misturados em temperatura ambiente até que o brometo tenha sido consumido, como observado por TLC de uma alíquota. A mistura foi dividida entre EA e H2O e salmoura, e a fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada. SPE (15% de EA/Hex) produziu 1,60 g do produto. Rf 0,40 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,83 e 7,70 (m, 4H, AA’BB’), 7,12 (m, 1H), 6,48-6,42 (m, 3H), 3,983,88 (m, 4H), 3,76 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,92-1,70 (m, 6H), 1,49-1,25 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00426] 4-[3-(Hexilóxi)fenóxi]butan-1-amina Uma mistura do N-{4-[3- (hexilóxi)fenóxi]butil}ftalimida (1,60 g, 4,05 mmol), mono-hidrato de hidrazina (0,30 mL, 6,3 mmol) e 15 mL de EtOH foi aquecida em refluxo durante 8 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e 5% de K2CO3 e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. SPE, lavagem com 5% de MeOH/DCM e eluição com 10% de MeOH/DCM + 2% de TEA produziu 1,05 g da amina como um sólido incolor. 1H RMN (CD3OD + CDCl3) δ 7,01 (t, 1H, J=7,8 Hz), 6,37- 6,32 (m, 3H), 3,83-3,76 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 1,74-1,50 (m, 6H), 1,341,17 (m, 6H), 0,77 (m, 3H).
[00427] N-{4-[3-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina Uma mistura de 4-[3-(hexilóxi)fenóxi]butan-1-amina (300 mg, 1,20 mmol), 4- cloroquinolina (283 mg, 1,74 mmol), DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) e 1,5 mL de IPA foi selada em um tubo de vidro de parede resistente e misturada a 180°C durante 3 dias. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 3% de MeOH/DCM e eluição com 10% de MeOH/DCM, produziu 293 mg do produto como um sólido. Rf 0,26 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,52 (d, 1, J=5,2 Hz), 7,97 (d, 1, J=8,4 Hz), 7,72 (d, 1, J=8,4 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (t, 1, J=8 Hz), 6,53-6,47 (m, 3), 6,42 (d, 1, J=5,5 Hz), 5,35 (br s, 1H, NH), 4,03 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,96-1,95 (m, 4), 1,75 (m, 2H), 1,46-1,31 (m, 6), 0,89 (m, 3).
[00428] Exemplo 29: N-{3-[3-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina
Figure img0055
[00429] 3-(Hexilóxi)fenol Uma mistura de resorcinol (7,1 g), K2CO3 (1,13 g) e 1-bromo-hexano (1,0 mL) em 60 mL de NMP reagida a 50-60 °C durante 20 h com o auxílio de agitação mecânica. Em seguida, a mistura foi resfriada, e a maior parte dos componentes voláteis foi evaporada. O resíduo foi dividido entre EA (3x250 mL) e H2O, Na2CO3 a 5% (2x), H2O, HCl a 0,1M e salmoura (200 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas. SPE (5% de EA/Hex) produziu 1,29 g de 3-(hexilóxi)fenol. 1H RMN (CDCl3) δ 7,10 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,42-6,38 (m, 2H), 3,91 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,75 (m, 2H), 1,48-1,31 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00430] N-{3-[3-(Hexilóxi)fenóxi]propil}ftalimida Uma mistura de 3- (hexilóxi)fenol (9,8 g), K2CO3 (9,8 g) e N-(3-bromopropil)ftalimida (15,5 g) em 150mL de 2-butanona foi aquecida em refluxo durante 24 h com o auxílio de agitação mecânica. Em seguida, a mistura foi resfriada, e a maior parte dos componentes voláteis foi evaporada. O resíduo foi dividido entre EA (3x250 mL) e H2O neutralizada usando H3PO4, HCl a 0,1M, H2O e salmoura (200 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas para produzir 7,58 g do produto. 1H RMN (CDCl3) δ 7,81 e 7,68 (m, 4H, AA’BB’), 7,09 (t, 1H, J=8,2 Hz), 6,45 (ddd, 1H, J=1,0, 2,5, 8,4 Hz), 6,39-6,32 (m, 2H), 3,99 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,91-3,83 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,45-1,21 (m, 6H), 0,90 (m, 3H).
[00431] 3-[3-(Hexilóxi)fenóxi]propan-1-amina N-{3-[3- (Hexilóxi)fenóxi]propil}ftalimida bruto (1,20 g) foi dissolvido em 50 mL de EtOH, e mono-hidrato de hidrazina (0,22 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo durante 12 h, e em seguida a mistura foi permitida repousar em temperatura ambiente durante 48 h. O sólido foi fragmentado, diluído com 50 mL de éter e agitado durante 1 h. O precipitado foi filtrado e lavado com 50% de MeOH/éter (2x40 mL). Os filtrados combinados foram concentrados. O líquido foi apreendido em 100 mL de DCM e lavado com NaOH a 1N e H2O (10 mL cada). A fase orgânica foi concentrada. SPE, lavagem com 1% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 7% de MeOH/DCM + 2% de NH4OH, produziu o produto. As frações parcialmente concentradas foram lavadas com 20 mL de H2O, a fase aquosa foi extraída com 40 mL de DCM, e as fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir 763 mg de um líquido ambarino. 1H RMN (CDCl3) δ 7,13 (m, 1H), 6,49-6,43 (m, 3H), 4,00 (t, 2H, J=6,1 Hz), 3,90 (t, 2H), 2,89 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,96-1,84 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,48-1,28 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00432] N-{3-[3-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina Uma mistura de 3-[3-(hexilóxi)fenóxi]propan-1-amina (763 mg, 3,04 mmol), 4- cloroquinolina (746 mg, 4,58 mmol), DIEA (1,0 mL, 5,74 mmol) e 0,1 mL de DMF foi selada em um tubo de vidro de parede resistente e aquecida a 130°C durante 4 dias. A mistura foi resfriada. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e eluição com 10% de MeOH/DCM, produziu o produto contaminado por material de ninidrina (+). FC (8% a 9% de MeOH/DCM) resultou em purificação parcial. SPE (60% de EA/Hex + 1% de TEA) produziu 389 mg de produto como um óleo que se solidificou em repouso. Rf 0,25 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,52 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,96 (dd, 1H, J=0,8, 8,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=1,0, 8,4 Hz), 7,61 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,17 (m, 1H), 6,53-6,48 (m, 3), 6,42 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,74 (br s, 1H, NH), 4,14 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,49-1,24 (m, 6), 0,89 (m, 3).
[00433] Exemplo 30: N-{2-[3-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina
Figure img0056
[00434] 3-(Hexilóxi)fenol (2,5 g), N-(2-bromoetil)ftalimida (3,27 g) e K2CO3 (1,95 g) em acetona (50 mL) em refluxo e tratamento subsequente com mono-hidrato de hidrazina (3,5 mL) em EtOH (24 mL) em refluxo produziram 226 mg de 2-[3-(hexilóxi)fenóxi]etan-1-amina de ninidrina (+). 1H RMN (CDCl3) δ 7,10 (m, 1H), 6,55-6,40 (m, 3H), 4,003,80 (m, 4H), 3,00 (br s, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,50-1,30 (m, 6H), 0,90 (m, 3H).
[00435] N-{2-[3-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina Uma mistura de 2-[3-(hexilóxi)fenóxi]etan-1-amina (226 mg, 0,95 mmol), 4- cloroquinolina (233 mg, 1,43 mmol), DIEA (1,0 mL, 5,74 mmol) e 0,15 mL de DMF foi selada em um tubo de vidro de parede resistente e agitada a 140°C e misturada durante 5 dias. A mistura resfriada foi concentrada e separada por FC (7% de MeOH/DCM) para produzir 150 mg de produto como um sólido rosa. Rf 0,32 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,50 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,54-6,47 (m, 4), 6,21 (br s, 1H, NH), 4,28 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,92 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,48-1,24 (m, 6), 0,88 (t, 3, J=6,7 Hz).
[00436] Exemplo 31: N-[8-(4-Metoxifenóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0057
[00437] 1-(8-Bromo-octilóxi)-4-metoxibenzeno Uma mistura de 4- metoxifenol (5,08 g, 41,0 mmol) e K2CO3 (6,12 g, 44,3 mmol) em 40 mL de DMF foi agitada durante 1,25 h. Em seguida, uma mistura de 1,8- dibromo-octano (86,0 g, 316 mmol) em 40 mL de DMF foi adicionada. A mistura foi agitada durante 24 h e em seguida foi permitida repousar 6 dias. A mistura foi dividida entre 1:1 EA/Hex e H2O (3x), HCl a 0,1M e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo em 10% de EA/Hex foi filtrado através de uma almofada de sílica-gel, e em seguida a maior parte dos solventes foi evaporada. Destilação à vácuo foi realizada para remover a maior parte do dibrometo em excesso, e o resíduo de pote consistiu em sólido quase incolor e uma pequena quantidade de líquido. O pote foi enxaguado duas vezes com Hex, e o sólido foi secado em vácuo. Rf 0,42 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 6,82 (s, 4H), 3,89 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,48-1,33 (m, 8H).
[00438] N-[8-(4-Metoxifenóxi)octil]ftalimida Uma mistura de 1-(8- bromo-octilóxi)-4-metoxibenzeno bruto e ftalimida de potássio (7,59 g, 41,0 mmol) em 60 mL de NMP foi agitada em temperatura ambiente até que o brometo tenha sido consumido, como mostrado por análise de TLC de uma alíquota. Em seguida, 30 mL de H2O foram adicionados, e uma grande quantidade do material volátil foi evaporada em vácuo. O resíduo foi dividido entre 1:1 EA/Hex e H2O e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 14,88 g de um sólido incolor. Rf 0,11 (10% de EA/Hex).
[00439] 8-(4-Metoxifenóxi)octan-1-amina Mono-hidrato de hidrazina (4,00 mL, 84mmol) foi adicionado a uma mistura de N-[8-(4- metoxifenóxi)octil]ftalimida (14,8 g, 38,8 mmol) e 125 mL de EtOH desnaturado usando agitação mecânica. A mistura foi aquecida em refluxo durante 15 h, durante o tempo em que um precipitado incolor formou-se. A mistura foi concentrada por evaporação, e o resíduo foi dividido entre acetato de isopropila (300, 2x125 mL) e Na2CO3 a 5% (200, 3x100 mL) e salmoura (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 8,63 g de sólido branco depois de secar em vácuo. 1H RMN (CDCl3) δ 6,79 (s, 4H), 4,66 (s, 3H), 3,86 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,72 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,71 (m, 2H), 1,55-1,33 (m, 10H).
[00440] N-[8-(4-Metoxifenóxi)octil]quinolin-4-amina 8-(4- Metoxifenóxi)octan-1-amina (4,60 g, 18,3 mmol) foi apreendido em 100 mL de 1-pentanol, e 30 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada sob ebulição, e tripropilamina (7,00 mL, 36,7 mmol) e 4-cloroquinolina (3,28 g, 20,1 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi retomado. Depois de 26,25 h, a mistura foi resfriada, e 20 mL de NaOH a 1N foram adicionados. O material volátil foi removido por evaporação. A mistura foi diluída com DCM (350 mL) e lavada com Na2CO3 a 5% (50 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e em seguida eluição com 50% de EA/Hex + 2% de TEA, produziram frações de produto que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar um sólido amarelo. O sólido foi triturado com 20% de Et2O gelado/Hex e secado em vácuo. O sólido teve ponto de fusão 141,0-144,0°C. O sólido foi dissolvido em butanona quente mínima e em seguida a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Depois de resfriar em um banho de gelo durante 2 h, o precipitado foi coletado e lavado com butanona gelada para produzir 3,98 g de um sólido castanho. Rf 0,23 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA); ponto de fusão 143,0-145,5 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,56 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=0,7, 8,5 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,856,80 (m, 4H, AA’BB’), 6,42 (d, 1H, J=5,5 Hz), 4,97 (br s, 1H, NH), 3,90 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 4H), 1,481,39 (m, 8H); 13C RMN (CDCl3) δ 153,9, 153,5, 151,3, 149,8, 148,7, 130,3, 129,1, 124,8, 119,3, 118,9, 115,6, 114,8, 99,0, 68,8, 56,0, 43,4, 29,6, 29,5, 29,5, 29,2, 27,3, 26,2.
[00441] Exemplo 32: N-[6-(4-Metoxifenóxi)hexil]quinolin-4-amina
Figure img0058
[00442] 1-(6-Bromo-hexilóxi)-4-metoxibenzeno Uma mistura de 1,6- dibromo-hexano (2,4 mL, 15,7 mmol), 4-metoxifenol (243 mg, 1,96 mmol) e K2CO3 (550 mg, 3,99 mmol) em 4 mL de DMF e 3 mL de DME foi agitada 16 h em temperatura ambiente, 4 h a 80°C e 64 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA e lavada com H2O, Na2CO3 a 5%, H2O, HCl a 0,1M e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso, filtrada através de uma almofada de sílica-gel e concentrada. SPE, lavagem com Hex e em seguida eluição com 15% de EA/Hex, produziram 623 mg do produto como um sólido incolor. Rf 0,29 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 6,82 (s, 4H, AA’BB’), 3,90 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,41 (m, 2H, AB), 1,88 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 4H).
[00443] 1-(6-Azido-hexilóxi)-4-metoxibenzeno Uma mistura de 1-(6- bromo-hexilóxi)-4-metoxibenzeno 623 mg, 2,17 mmol) e azida de sódio (210 mg, 3,23 mmol) em 5 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. Em seguida, a mistura foi diluída com EA e lavada com H2O e salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada para produzir 500 mg de sólido oleoso. Rf 0,50 (15% de Et2O/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 6,82 (s, 4H, AA’BB’), 3,89 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,76 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,55-1,36 (m, 4H).
[00444] 6-(4-Metoxifenóxi)hexan-1-amina Uma mistura de 1-(6- azido-hexilóxi)-4-metoxibenzeno (500 mg) e 65 mg de Pd-C a 5% em 25 mL de MeOH foi agitada sob uma manta de hidrogênio durante 16 h. A mistura foi coberta com argônio e filtrada por uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado para produzir 448 mg de óleo. 1H RMN (CDCl3) δ 6,77 (s, 4H, AA’BB’), 3,84 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,64 e 2,56 (m, 2H, AB), 1,71 (m, 2H), 1,51-1,31 (m, 6H).
[00445] N-[6-(4-Metoxifenóxi)hexil]quinolin-4-amina Quatro mL de piridina foram evaporados a partir de 6-(4-metoxifenóxi)hexan-1-amina (448 mg, 2,01 mmol). Em seguida, uma mistura da amina, 4- cloroquinolina (424 mg, 2,60 mmol), DIEA (0,80 mL, 4,59 mmol) e 1,5 mL de NMP foi aquecida a 160°C em um tubo selado durante 24 h. A mistura foi resfriada e dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. FC (50% de EA/Hex + 2% de TEA) produziu um óleo que continha NMP residual, como observado por RMN. Diluição com EtOH e evaporação sob alto vácuo foram repetidas até que NMP não tenha sido detectável por RMN. Rf 0,12 (50% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,52 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,96 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,59 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,37 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,2 Hz), 6,82-6,80 (m, 4H), 6,39 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,20 (m, 1H, NH), 3,89 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 4H), 1,52-1,49 (m, 4H).
[00446] Exemplo 33: N-{2-[4-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina
Figure img0059
[00447] 4-(Hexilóxi)fenol foi preparado por métodos similares àqueles usados para a preparação de 3-(hexilóxi)fenol. 4- (Benzilóxi)fenol (11,45 g), K2CO3 (8,68 g), 1-bromo-hexano (10,4 mL) e DMF (50 mL) a 80-100°C produziram 1-(benzilóxi)-4-(hexilóxi)benzeno (12,97 g). Rf 0,68 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,44-7,28 (m, 5H), 6,91-6,76 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,49-1,24 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00448] 4-(Hexilóxi)fenol Uma mistura de 1-(benzilóxi)-4- (hexilóxi)benzeno (12,97 g) e Pd/C a 5% (1,2 g) em 200 mL de 1:1 MeOH/EA foi agitada sob hidrogênio durante 16 h. O material de partida foi consumido, como visto por análise de TLC. A mistura reacional foi filtrada por Celite, os solventes foram trocados para 12% de EA/Hex, e a mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica-gel e concentrada para produzir 8,84 g de 4-(hexilóxi)fenol. Rf 0,21 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 6,80-6,72 (m, 4H), 3,88 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,48-1,30 (m, 6H), 0,91-0,86 (m, 3H).
[00449] 2-[4-(Hexilóxi)fenóxi]etanol Uma mistura de 4-(hexilóxi)fenol (11,0 g, 56,7 mmol), carbonato de etileno (7,5 g, 85 mmol) e K2CO3 (11,7 g, 85 mmol) em 60 mL de DMF foi aquecida a 60°C durante 16 h. A mistura foi dividida entre EA e H2O, HCl a 0,1M, H2O e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas. SPE, lavagem com 10% de EA/Hex (que produziu 5,8 g de fenol de partida recuperado) e eluição com 37% de EA/Hex, produziram o produto como sólido incolor. O material de partida recuperado foi tratado novamente com os reagentes. O rendimento de produto combinado foi 11,4 g de sólido incolor. Rf 0,20 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 6,83-6,81 (m, 4H, AA’BB’), 4,03 e 3,93 (m, 4H, A2B2), 3,90 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 4H), 0,90 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 153,9, 152,9, 115,8, 115,7, 70,2, 68,9, 61,8, 31,8, 29,6, 25,9, 22,8, 14,2.
[00450] 2-[4-(Hexilóxi)fenóxi]etanamina foi preparado pelo método usado para a preparação de [3-(hexilóxi)fenil]metanamina.
[00451] 2-[4-(Hexilóxi)fenóxi]etanol (11,4 g), cloreto de metanossulfonila (5,60 mL), TEA (11,0 mL) e DCM (150 mL) a 0°C produziram 2-[4-(hexilóxi)fenóxi]etilmetanossulfonato (13,9 g). 1H RMN (CDCl3) δ 6,85-6,81 (m, 4H, AA’BB’), 4,54 e 4,19 (m, 4H, A2B2), 3,90 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,08 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 4H), 0,90 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 154,3, 152,2, 116,0, 115,8, 68,9, 68,4, 66,9, 38,0, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2.
[00452] 2-[4-(Hexilóxi)fenóxi]etilmetanossulfonato (13,9 g), ftalimida de potássio (8,57 g) e DMF (40 mL) a 60°C produziram N-{2-[4- (hexilóxi)fenóxi]etil}ftalimida (11,58 g depois de recristalização a partir de EtOH/H2O). Rf 0,40 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 e 7,71 (m, 4H, AA’BB’), 6,79 (m, 4H, AA’BB’), 4,18 e 4,08 (m, 4H, A2B2), 3,86 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,73 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,34-1,28 (m, 4H), 0,89 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 168,4, 153,9, 152,6, 134,2, 132,3, 123,5, 115,9, 115,6, 68,8, 65,7, 37,7, 31,8, 29,5 25,9, 22,8, 14,2.
[00453] 2-[4-(Hexilóxi)fenóxi]etanamina N-{2-[4- (Hexilóxi)fenóxi]etil}ftalimida (11,6 g), mono-hidrato de hidrazina (2,25 mL), IPA (125 mL) e EtOH (50 mL) em refluxo produziram um sólido incolor (7,50 g). 1H RMN (CDCl3) δ 6,73 (s, 4H, AA’BB’), 3,80 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,79 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,93 (t, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,41-1,21 (m, 6H), 0,85-0,80 (m, 3H).
[00454] N-{2-[4-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinolin-4-amina 2-[4- (Hexilóxi)fenóxi]etanamina bruto (7,40 g, 31,2 mmol) foi apreendido em 30 mL de DMA, e em seguida 25 mL foram evaporados. O resíduo foi transferido para um tubo selado de parede resistente, e 5 mL de NMP, 4-cloroquinolina (5,09 g, 31,2 mmol) e DIEA (10,8 mL, 62 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 160°C durante 16 h. Depois de resfriar, a diluição da mistura com Na2CO3 a 5% resultou na formação de um precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com H2O. O precipitado foi recristalizado a partir de MeOH/H2O e em seguida a partir de MeOH para produzir 7,50 g de sólido incolor. Rf 0,20 (5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 131,5-132,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,58 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=0,8, 8,4 Hz), 7,79 (dd, 1H, J=0,8, 8,4 Hz), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,44 (ddd, 1H, J=1,5, 7,0, 8,5 Hz), 6,86 (m, 4H, AA’BB’), 6,49 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,60 (br s, 1H, NH), 4,25 (t, 2H), 3,90 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,70 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 4H), 0,90 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 154,2, 152,6, 151,0, 149,9, 148,5, 130,0, 129,4, 125,1, 119,7, 119,1, 115,9, 115,8, 99,2, 68,9, 66,9, 42,9, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2.
[00455] Exemplo 34: N-{3-[4-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina
Figure img0060
[00456] N-{3-[4-(Hexilóxi)fenóxi]propil}ftalimida Uma mistura de 4- (hexilóxi)fenol (1,04 g, 5,36 mmol), N-(3-bromopropil)ftalimida (1,44 g, 5,37 mmol), K2CO3 (1,12 g, 8,12 mmol) e 10 mL de DMF foi reagida durante 26 h. Em seguida, a mistura foi diluída com EA e lavada com H2O, HCl a 0,1M e salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. O resíduo foi filtrado através de uma almofada de sílica- gel usando 20% de EA/Hex, e o filtrado foi concentrado para produzir 1,96 g de um sólido amarelo pálido. Rf 0,20 (15% de EA/Hex), 0,38 20% de EA/Hex + 2% de DIEA); 1H RMN (CDCl3) δ 7,83 e 7,69 (m, 4H, AA’BB’), 6,79-6,71 (m, 4H, AA’BB’), 3,96 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,91-3,81 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,48-1,28 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00457] 3-[4-(Hexilóxi)fenóxi]propan-1-amina Uma mistura de N-{3- [4-(hexilóxi)fenóxi]propil}ftalimida (1,96 g) e mono-hidrato de hidrazina (0,40 mL, 8,24 mmol) em 40 mL de EtOH foi aquecida em refluxo durante 20 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados. SPE, lavagem com 5% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 5% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziu 632 mg de sólido incolor. Rf 0,21 (5% de MeOH/DCM + 25 DIEA); 1H RMN (CDCl3) δ 6,75 (br s, 4H), 3,92 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,83 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,00 (br m, 2H, NH2), 2,82 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,43-1,23 (m, 6H), 0,83 (m, 3H).
[00458] N-{3-[4-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinolin-4-amina Uma mistura de 3-[4-(hexilóxi)fenóxi]propan-1-amina (476 mg, 1,90 mmol), 4- cloroquinolina (416 mg, 2,55 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,86 mmol) em 1mL de NMP foi aquecida a 150 °C em um tubo selado durante 18 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 2,5% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 7% de MeOH/DCM, produziram 633 mg de sólido. Rf 0,28 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 84,5-86,0°C (de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,51 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=1,0, 8,5 Hz), 7,79 (m, 1H), 7,57 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,35 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,1 Hz), 6,82 (br s, 4H, AA’BB’), 6,38 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,97 (m, 1H, NH), 4,03 (t, 2H, J=5,4 Hz), 3,86 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,47 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,47-1,25 (m, 6H), 0,88 (m, 3H).
[00459] Exemplo 35: N-{4-[4-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina
Figure img0061
[00460] 1-(4-Bromobutóxi)-4-(hexilóxi)benzeno 4-(Hexilóxi)fenol (1,52 g, 7,84 mmol), 1,4-dibromobutano (7,4 mL, 62 mmol) e K2CO3 (1,22 g, 8,84 mmol) em 8 mL de DMF foram misturados durante 16 h. A mistura foi dividida entre EA e HCl a 0,1M e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. SPE, lavagem com 1% de EA/Hex e em seguida eluição com 5% de EA/Hex produziram 2,36 g de sólido incolor. Rf 0,59 (15% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 6,80 (br s, 4H, AA’BB’), 3,93 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,88 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,48 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,481,28 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00461] N-{4-[4-(Hexilóxi)fenóxi]butil}ftalimida 1-(4-Bromobutóxi)-4- (hexilóxi)benzeno (2,36 g, 7,17 mmol) e ftalimida de potássio (2,0 g, 10,8 mmol) em 12 mL de DMF foram misturados durante 60 h. A mistura foi dividida entre EA e HCl a 0,1M e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. SPE, lavagem com 5% de EA/Hex e em seguida eluição com 15% de EA/Hex produziram 2,64 g de sólido incolor. Rf 0,31 (15% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,83 e 7,70 (m, 4H, AA’BB’), 6,78 (br s, 4H, AA’BB’), 3,92 (t, 2H, J=6,1 Hz), 3,87 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,75 (t, 2H, J=7,0 Hz), 1,92-1,68 (m, 6H), 1,481,22 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00462] 4-[4-(Hexilóxi)fenóxi]butan-1-amina Uma mistura de N-{4-[4- (hexilóxi)fenóxi]butil}ftalimida (2,64 g, 6,68 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (0,65 mL, 13,4 mmol) em 60 mL de EtOH foi aquecida em refluxo durante 20 h. A mistura foi resfriada, concentrada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. SPE, lavagem com 4% de MeOH/DM e em seguida eluição com 6% de MeOH/DCM + 2% de DIEA produziram frações contendo produto. Estas frações foram concentradas, apreendidas em DCM e lavadas com Na2CO3 a 5%, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 1,69 g de sólido incolor. Rf 0,20 (5% de MeOH/DCM + 2% de DIEA, ninidrina (+)); 1H RMN (CDCl3) δ 6,80 (br s, 4H, AA’BB’), 3,93-3,85 (m, 4H), 2,75 (t, 2H, J=7 Hz), 1,87-1,26 (m, 14H), 0,89 (m, 3H).
[00463] N-{4-[4-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinolin-4-amina Uma mistura de 4-[4-(hexilóxi)fenóxi]butan-1-amina (499 mg, 1,88 mmol), 4- cloroquinolina (3999 mg, 2,45 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,86 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 150°C em um tubo selado durante 18 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 2,5% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 7% de MeOH/DCM, produziram 633 mg de sólido. Rf 0,25 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 113,0-114,0°C (de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,53 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,58 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,34 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,2 Hz), 6,82 (br s, 4H, AA’BB’), 6,40 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,38 (br t, 1H, NH), 3,96 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,88 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,36 (br m, 2H), 1,92-1,90 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,48-1,28 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00464] Exemplo 36: N-[8-(m-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0062
[00465] 1-(8-Bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno Uma mistura de m- cresol (1,00 mL, 9,54 mmol), 1,8-dibromo-octano (15,0 mL, 81 mmol) e K2CO3 (2,6 g, 18,8 mmol) em 20 mL de NMP e 10 mL de DME foi aquecida em refluxo durante 66 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, diluída com DCM (20 mL) e extraída com NaOH a 0,05N (150, 100 mL) e HCl a 1M (100 mL). As fases aquosas foram extraídas com DCM (20 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas. SPE, lavagem com Hex para recuperar dibrometo e em seguida eluição com 3% de EA/Hex, produziram 1,7 g de 1-(8-bromo- octilóxi)-3-metilbenzeno. Rf 0,39 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,15 (t, 1H), 6,8-6,65 (m, 3H), 3,95 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 1,91,7 (m, 4H), 1,5-1,2 (m, 8H).
[00466] 1-(8-Azido-ocilóxi)-3-metilbenzeno (1,7 g) foi preparado a partir de 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno (1,7 g, 5,69 mmol) e azida de sódio (740 mg, 11,4 mmol) em 50 mL de DMF seguindo o método para a preparação de 10-butóxidocan-1-amina.
[00467] 8-(m-Tolilóxi)octan-1-amina (0,6 g) foi preparado a partir de 1-(8-azido-ocilóxi)-3-metilbenzeno (1,7 g) pelo método usado para a preparação de 10-butóxidocan-1-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 7,1 (m, 1H), 6,6 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 2,7 (t, 1H), 2,3 (m, 4H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 8H).
[00468] N-[8-(m-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina (166 mg) foi preparado a partir de 8-(m-tolilóxi)octan-1-amina (0,6 g), 4- cloroquinolina (840 mg), TEA (2 mL) e NMP (0,2 mL) seguindo o método para N-[8-(3-etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,6 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 6,8-6,6 (m, 3H), 6,4 (d, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 8H).
[00469] Exemplo 37: N-[8-(p-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0063
[00470] 1-(8-Bromo-octilóxi)-4-metilbenzeno (1,9 g) foi preparado pelo mesmo método usado para 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno p- cresol usando (1,00 mL, 9,54 mmol), 1,8-dibromo-octano (15,0 mL, 51 mmol) e K2CO3 (2,6 g, 18,8 mmol) em 20 mL de NMP e 10 mL de DME aquecidos durante 66 h. 1H RMN (CDCl3) δ 7,0 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,5-1,2 (m, 8H).
[00471] 1-(8-Azido-octilóxi)-4-metilbenzeno (1,9 g) foi preparado a partir de 1-(8-bromo-octilóxi)-4-metilbenzeno (1,9 g, 6,36 mmol) e azida de sódio (830 mg, 12,7 mmol) em 50 mL de DMF seguindo o método para a preparação de 10-butóxidocan-1-amina.
[00472] 8-(p-Tolilóxi)octan-1-amina (0,6 g) foi preparado 1-(8-azido- octilóxi)-4-metilbenzeno (1,9 g) pelo método usado para a preparação de 10-butóxidocan-1-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 7,05 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,35 (t, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,8-1,2 (m, 12H).
[00473] N-[8-(p-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina (161 mg) foi preparado a partir de 8-(p-tolilóxi)octan-1-amina (0,6 g), 4- cloroquinolina (840 mg), TEA (2 mL) e NMP (0,2 mL) seguindo o método para N-[8-(3-etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,8 (m, 3H), 6,4 (d, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 8H).
[00474] Exemplo 38: N-[8-(o-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0064
[00475] 1-(8-Bromo-octilóxi)-2-metilbenzeno (1,3 g) foi preparado pelo mesmo método usado para 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno o- cresol usando (696 mg, 6,44 mmol), 1,8-dibromo-octano (14 g, 81 mmol) e K2CO3 (1,00 g, 7,25 mmol) em 12 mL de NMP e 12 mL de DME aquecidos durante 16 h.
[00476] 1-(8-Iodo-octilóxi)-2-metilbenzeno (1,3 g) foi preparado a partir de 1-(8-bromo-octilóxi)-2-metilbenzeno (1,3 g, 4,35 mmol) e iodeto de sódio (652 mg, 4,35 mmol) em 50 mL de acetona seguindo o método usado na preparação de 10-(hexilóxi)decan-1-amina.
[00477] N-[8-(o-Tolilóxi)octil]ftalimida (1,3 g) foi preparado a partir de 1-(8-iodo-octilóxi)-2-metilbenzeno (1,3 g) e ftalimida de potássio (1,0 g, 5,4 mmol) em 50 mL de DMF seguindo o método para N-[8- (hexilóxi)octil]ftalimida. 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,2 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,6-1,25 (m, 8H).
[00478] 8-(o-Tolilóxi)octan-1-amina (390 mg) foi preparado a partir de N-[8-(o-tolilóxi)octil]ftalimida (1,0 g, 2,74 mmol) usando mono-hidrato de hidrazina (0,2 mL) em EtOH (50 mL) seguindo o método para [3- (hexilóxi)fenil]metanamina. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,1 (m, 2H), 6,9-6,75 (m, 2H), 3,9 (t, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 10H).
[00479] N-[8-(o-Tolilóxi)octil]quinolin-4-amina (300 mg) foi preparado a partir de 8-(o-tolilóxi)octan-1-amina (390 mg), 4-cloroquinolina (544 mg), TEA (2 mL) e NMP (0,2 mL) seguindo o método para N-[8-(3- etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 6,4 (d, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (m, 4H), 1,6-1,3 (m, 8H).
[00480] Exemplo 39: N-[8-(4-terc-Butilfenóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0065
[00481] 1-(8-Bromo-octilóxi)-4-terc-butilbenzeno (900 mg) foi preparado pelo mesmo método usado para 1-(8-bromo-octilóxi)-3- metilbenzeno usando 4-terc-butilfenol (647 mg, 4,31 mmol), 1,8- dibromo-octano (11,7 g, 43 mmol) e K2CO3 (714 mg, 5,17 mmol) em 12 mL de NMP e 6 mL de DME aquecidos durante 24 h. 1H RMN (CDCl3) δ 7,28 e 6,82 (m, 4H, AA’BB’), 3,93 (m, 2H), 3,40 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,901,71 (m, 4H), 1,46-1,22 (m, 8H), 1,29 (s, 9H).
[00482] 1-terc-Butil-4-(8-iodo-octilóxi)benzeno (900 mg) foi preparado a partir de 1-(8-bromo-octilóxi)-4-terc-butilbenzeno (900 mg) e iodeto de sódio (400 mg) em 50 mL de acetona seguindo o método para a preparação de 10-(hexilóxi)decan-1-amina.
[00483] N-[8-(4-terc-Butilfenóxi)octil]ftalimida (1,3 g) foi preparado a partir de 1-terc-butil-4-(8-iodo-octilóxi)benzeno (900 mg) e ftalimida de potássio (860 mg) em 50 mL de DMF seguindo o método para a preparação de N-[8-(hexilóxi)octil]ftalimida. 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 e 7,70 (m, 4H, AA’BB’), 7,3 e 6,8 (m, 4H, AA’BB’), 3,9 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,6-1,3 (m, 17H).
[00484] 8-(4-terc-Butilfenóxi)octan-1-amina (590 mg) foi preparado a partir de N-[8-(4-terc-butilfenóxi)octil]ftalimida (900 mg) e mono- hidrato de hidrazina (0,17 mL) em 50 mL de EtOH seguindo o método para a preparação de [3-(hexilóxi)fenil]metanamina. 1H RMN (DMSO- d6) δ 7,25 e 6,80 (m, 4H, AA’BB’), 3,9 (t, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 19H).
[00485] N-[8-(4-terc-Butilfenóxi)octil]quinolin-4-amina Uma mistura de 8-(4-terc-butilfenóxi)octan-1-amina (510 mg, 1,84 mmol), 4- cloroquinolina (604 mg, 3,70 mmol), TEA (4,0 mL, 28 mmol) e 0,4 mL de NMP foi aquecida em um tubo de vidro de parede resistente a 130 °C durante 4 dias. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por FC (60% de EA/Hex + 2% de TEA) produziu 320 mg de sólido. Ponto de fusão108-110 °C (de MeOH); 1H RMN (CDCl3) δ 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 e 6,8 (m, 4H, AA’BB’), 6,4 (d, 1H), 5,2 (br s, 1H, NH), 3,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,6-1,3 (m, 8H), 1,3 (s, 9H).
[00486] Exemplo 40: N-[8-(4-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0066
[00487] 1-(8-Bromo-octilóxi)-4-fluorobenzeno (2,75 g) foi preparado pelo mesmo método usado para 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno usando 4-fluorofenol (1,33 g, 12,1 mmol), 1,8-dibromo-octano (20 mL, 108 mmol) e K2CO3 (1,77 g, 14,3 mmol) em 20 mL de NMP e 10 mL de DME aquecidos durante 24 h. 1H RMN (CDCl3) δ 7,0-6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 3,89 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,40 (t, 2H, J=6,8 Hz), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,6-1,2 (m, 8H).
[00488] 1-Fluoro-4-(8-iodo-octilóxi)benzeno foi preparado a partir de 1(8-bromo-octilóxi)-4-fluorobenzeno (2,75 g, 9,08 mmol) e iodeto de sódio (1,63 g, 10,9 mmol) em 70 mL de acetona seguindo o método usado na preparação de 10-(hexilóxi)decan-1-amina.
[00489] N-[8-(4-Fluorofenóxi)octil]ftalimida (2,19 g) foi preparado a partir de 1-fluoro-4-(8-iodo-octilóxi)benzeno e ftalimida de potássio (2,52 g, 13,6 mmol) em 50 mL de DMF a 60-80 °C durante 12 h seguindo o método para N-[8-(hexilóxi)octil]ftalimida. 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 1,8-1,6 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 8H).
[00490] 8-(4-Fluorofenóxi)octan-1-amina (657 mg, 2,75 mmol) foi preparado a partir de N-[8-(4-fluorofenóxi)octil]ftalimida (2,19 g, 5,94 mmol) usando mono-hidrato de hidrazina (0,43 mL) em EtOH (50 mL) seguindo o método para [3-(hexilóxi)fenil]metanamina. 1H RMN (CD3OD) δ 7,0-6,8 (m, 4H), 3,9 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 10H).
[00491] N-[8-(4-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina foi preparado a partir de 8-(4-fluorofenóxi)octan-1-amina (657 mg, 2,75 mmol), 4- cloroquinolina (676 mg), TEA (2 mL) e NMP (0,2 mL) a 130 °C em um tubo selado durante 5 dias seguindo o método para N-[8-(3- etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,1-6,8 (m, 4H), 6,4 (d, 1H), 5,6 (br s, 1H, NH), 4,0 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,2 (m, 10H).
[00492] Exemplo 41: N-[8-(3-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0067
[00493] 1-(8-Bromo-octilóxi)-3-fluorobenzeno (2,06 g) foi preparado pelo mesmo método usado para 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno usando 3-fluorofenol (1,60 g, 14,3 mmol), 1,8-dibromo-octano (25 mL, 135 mmol) e K2CO3 (2,56 g, 18,5 mmol) em 25 mL de NMP e 12 mL de DME aquecidos durante 24 h. Rf 0,42 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,2 (m, 1H), 6,7-6,6 (m, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,6-1,2 (m, 8H).
[00494] 1-Fluoro-3-(8-iodo-octilóxi)benzeno foi preparado a partir de 1-(8-bromo-octilóxi)-3-fluorobenzeno (2,06 g, 6,78 mmol) e iodeto de sódio (1,22 g, 8,13 mmol) em 60 mL de acetona seguindo o método usado na preparação de 10-(hexilóxi)decan-1-amina.
[00495] N-[8-(3-Fluorofenóxi)octil]ftalimida (1,85 g) foi preparado a partir de 1-fluoro-3-(8-iodo-octilóxi)benzeno e ftalimida de potássio (1,9 g, 10,3 mmol) em 50 mL de DMF a 60-80 °C durante 12 h seguindo o método para N-[8-(hexilóxi)octil]ftalimida. 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,7-6,5 (m, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 1,81,6 (m, 4H), 1,5-1,3 (m, 8H).
[00496] 8-(3-Fluorofenóxi)octan-1-amina (874 mg, 3,66 mmol) foi preparado a partir de N-[8-(3-fluorofenóxi)octil]ftalimida (1,85 g, 5,01 mmol) usando mono-hidrato de hidrazina (0,36 mL) em EtOH (50 mL) seguindo o método para [3-(hexilóxi)fenil]metanamina. 1H RMN (CD3OD) δ 7,25 (m, 1H), 6,8-6,6 (m, 3H), 3,9 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 10H).
[00497] N-[8-(3-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina foi preparado a partir de 8-(3-fluorofenóxi)octan-1-amina (874 mg, 3,66 mmol), 4- cloroquinolina (900 mg), TEA (2 mL) e NMP (1 mL) a 130 °C em um tubo selado durante 5 dias seguindo o método para N-[8-(3- etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,7-6,5 (m, 3H), 6,5 (d, 1H), 5,6 (br s, 1H, NH), 3,9 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,6-1,3 (m, 8H).
[00498] Exemplo 42: N-[8-(2-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina
Figure img0068
[00499] 1-(8-Bromo-octilóxi)-2-fluorobenzeno (2,97 g) foi preparado pelo mesmo método usado para 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno usando 2-fluorofenol (1,69 g, 15,1 mmol), 1,8-dibromo-octano (38,3 g, 141 mmol) e K2CO3 (2,76 g, 20 mmol) em 25 mL de NMP e 20 mL de DME aquecidos durante 24 h. Rf 0,33 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,10-6,83 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,38 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,91-1,76 (m, 4H), 1,47-1,32 (m, 8H).
[00500] 1-Fluoro-2-(8-iodo-octilóxi)benzeno (3,43 g) foi preparado a partir de 1-(8-bromo-octilóxi)-2-fluorobenzeno (2,97 g, 9,80 mmol) e iodeto de sódio (1,76 g, 11,7 mmol) em 70 mL de acetona seguindo o método usado na preparação de 10-(hexilóxi)decan-1-amina.
[00501] N-[8-(2-Fluorofenóxi)octil]ftalimida (2,84 g) foi preparado a partir de 1-fluoro-2-(8-iodo-octilóxi)benzeno (3,43 g) e ftalimida de potássio (2,72 g, 14,7 mmol) em DMF a 60-80 °C durante 12 h seguindo o método para N-[8-(hexilóxi)octil]ftalimida. 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 e 7,70 (m, 4H, AA’BB’), 7,10-6,80 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 1,901,60 (m, 4H), 1,55-1,25 (m, 8H).
[00502] 8-(2-Fluorofenóxi)octan-1-amina (1,27 g, 5,32 mmol) foi preparado a partir de N-[8-(2-fluorofenóxi)octil]ftalimida (2,84 g, 7,70 mmol) usando mono-hidrato de hidrazina (0,50 mL) em EtOH (50 mL) seguindo o método para [3-(hexilóxi)fenil]metanamina.
[00503] N-[8-(2-Fluorofenóxi)octil]quinolin-4-amina (100 mg) foi preparado a partir de 8-(2-fluorofenóxi)octan-1-amina (1,27 g, 5,32 mmol), 4-cloroquinolina (1,3 g, 7,98 mmol), TEA (2 mL) e NMP (1 mL) a 130°C em um tubo selado durante 5 dias seguindo o método para N-[8- (3-etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,0-6,7 (m, 4H), 6,4 (d, 1H), 5,9 (br s, 1H, NH), 3,9 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 1,9-1,2 (m, 12H).
[00504] Exemplo 43: N-(Bifenil-4-il)quinolin-4-amina
Figure img0069
[00505] Uma mistura de 4-bifenilamina (200 mg, 1,18 mmol), 4- cloroquinolina (228 mg,) e DIEA (0,25 mL, 1,43 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecido a 150°C em um tubo selado durante 24 h. A mistura resfriada foi diluída com EA, lavada com Na2CO3 a 5% (2x) e salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. SPE, eluição com um gradiente de etapa de 1%, 3%, e 5% de MeOH/DCM, produziram frações que foram concentradas para produzir um sólido marrom. O sólido foi lavado com MeOH e secado em vácuo. Rf 0,21 (5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 222-226°C; 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,38 (d, 1H, J=5,7 Hz), 8,06 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,67-7,26 (m, 11H), 6,98 (d, 1H, J=5,5 Hz).
[00506] Exemplo 44: N-(4-Hexilfenil)quinolin-4-amina
Figure img0070
[00507] Uma mistura de 4-hexilanilina (197 mg, 1,11 mmol), 4- cloroquinolina (210 mg) e DIEA (0,24 mL) em 1 mL de NMP foi aquecida a 150 °C em um tubo selado durante 24 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por SPE (gradiente de etapa 1, 2, 3, 5, 6% de MeOH/DCM) produziu frações que produzem um sólido amarelo. A recristalização a partir de MeOH produziu 229 mg de um sólido incolor. Rf 0,14 (5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 132,5-133,0°C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,52 (d, 1H, J=5,7 Hz), 8,03 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,64 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,44 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,1 Hz), 6,88-6,81 (m, 4H), 6,50 (d, 1H, J=5,7 Hz), 5,92 (br s, 1H, NH), 4,26 (t, 2H, J=5 Hz), 3,89 (t, 2H, J=6 Hz), 3,73 (q, 2H, J=5,2 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,48-1,28 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00508] Exemplo 45: 4-(quinolin-4-ilamino)benzoato de hexila
Figure img0071
[00509] 4-aminobenzoato de hexila (282 mg), preparado a partir de 1-hexanol e cloreto de 4-nitrobenzoíla em duas etapas não remarcáveis, foi reagido com 4-cloroquinolina (322 mg) e DIEA (0,50 mL) em 2 mL de NMP aquecidos a 160 °C em um tubo selado durante 16 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por SPE, lavagem com 20% de EA/Hex e em seguida eluição com 55% de EA/Hex, produziram um sólido amarelo. A recristalização a partir de EA/Hex produziram um sólido incolor. Rf 0,14 (50% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,61 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,09-8,03 (m, 4H), 7,70 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,52 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J=5,2 Hz), 4,30 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,76 (m, 2H), 1,47-1,24 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00510] Exemplo 46: N-(4-Fenoxifenil)quinolin-4-amina
Figure img0072
[00511] Uma mistura de 4-fenoxianilina (182 mg, 0,98 mmol), 4- cloroquinolina (175 mg, 1,07 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 140-150 °C em um tubo selado durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e eluição com 5% de MeOH/DCM, produziram um sólido. A recristalização a partir de EA/Hex produziram 111 mg de sólido castanho. Uma segunda cultura de 111 mg de sólido castanho claro foi obtida a partir de MeOH. As duas culturas tiveram espectros de RMN comparáveis. Rf 0,19 (5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 170-172 °C (de MeOH); 1H RMN (CDCl3) δ 8,51 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,68 (ddd, 1H, J=1,3, 6,9, 8,2 Hz), 7,50 (ddd, 1H, J=1,3, 6,9, 8,2 Hz), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,22-6,99 (m, 5H), 6,83 (d, 1H, J=5,4 Hz).
[00512] Exemplo 47: N-(3-Fenoxifenil)quinolin-4-amina
Figure img0073
[00513] Uma mistura de 3-fenoxianilina (307 mg, 1,66 mmol), 4- cloroquinolina (296 mg, 1,82 mmol) e DIEA (0,32 mL, 1,84 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 140-150 °C em um tubo selado durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 20% de EA/Hex, 20% de EA/Hex + 2% de TEA, e 35% de EA/Hex + 2% de TEA, em seguida, eluição com 50% de EA/Hex + 2% de TEA, produziram 208 mg de sólido amarelo. Rf 0,26 (7,5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 189-192 °C (de MeOH); 1H RMN (CDCl3) δ 8,40 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,98-7,91 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 3H), 7,10-6,98 (m, 6H), 6,90 (t, 1H, J=2,2 Hz), 6,75 (dd, 1H, J=2,5, 8,1 Hz).
[00514] Exemplo 48: N-(2-Fenoxifenil)quinolin-4-amina
Figure img0074
[00515] Uma mistura de 2-fenoxianilina (286 mg, 1,54 mmol), 4- cloroquinolina (278 mg, 1,70 mmol) e 4-metilmorfolina (0,19 mL, 1,73 mmol) em 0,5 mL de NMP foi aquecida em um tubo selado de parede resistente a 130°C durante 20 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. FC (7,5% de MeOH/DCM) produziu um óleo escuro que continha 4-metilmorfolina residual. O óleo foi filtrado através de uma almofada de sílica-gel usando 30% de EA/Hex + 2% de TEA para produzir 402 mg de sólido. Rf 0,10 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,61 (d, 1H, J=5,2 Hz), 8,03 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,64 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,19-6,98 (m, 8H).
[00516] Exemplo 49: N-[4-(Quinolin-4-ilamino)fenil]hexanamida
Figure img0075
[00517] N-(4-Nitrofenil)hexanamida Cloreto de hexanoíla ((0,81 mL, 5,8 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura de 4-nitroanilina ((800 mg, 5,79 mmol) em 5 mL de piridina e 15 mL de DMF resfriados por um banho de gelo. Depois de 30 min, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente. Depois de um adicional de 2 h, os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi apreendido em EA (100 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (2x75 mL), H2O (2x50 mL), HCl a 0,1N (2x25 mL) e H2O. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para produzir 1,50 g de produto. 1H RMN (CDCl3) δ 8,2 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (br s, 1H, NH), 2,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 4H), 0,9 (m, 3H).
[00518] N-(4-Aminofenil)hexanamida Uma mistura de N-(4- nitrofenil)hexanamida (1,50 g), Pd-C a 10% (200 mg) e 75 mL de MeOH foi agitado sob uma manta de hidrogênio até que o material de partida tenha sido consumido, como observado por TLC analítica. Em seguida, a atmosfera foi purgada com argônio, e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. A evaporação do solvente produziu 1,22 g de produto. 1H RMN (CDCI3) δ 7,2 (m,3H), 7,0 (br s, 1H, NH), 6,6 (m, 2H), 3,6 (br s, 2H, NH2), 2,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 4H), 0,9 (m, 3H).
[00519] N-[4-(QuinoIin-4-iIamino)feniI]hexanamida Uma mistura de 4-cIoroquinoIina (358 mg, 2,20 mmoI), N-(4-aminofeniI)hexanamida (300 mg, 1,46 mmoI) e TEA (1 mL) foi aquecida a 130°C em um tubo seIado durante 5 dias. Em seguida os componentes voIáteis foram evaporados. O resíduo foi purificado através de TLC preparativa (10% de MeOH/DCM) para produzir 329 mg de produto. Rf 0,3 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCI3) δ 8,56 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,04 (d, 2H, J=8,9 Hz), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,69 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,2 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J=5,4 Hz), 4,35 (q, 2H, J=7 Hz), 1,38 (t, 3H, J=7 Hz).
[00520] ExempIo 50: N-[3-(QuinoIin-4-iIamino)feniI]hexanamida
Figure img0076
[00521] N-[3-(QuinoIin-4-iIamino)feniI]hexanamida foi preparado seguindo o método para N-[4-(quinoIin-4-iIamino)feniI]hexanamida, a partir de 3-nitroaniIina (800 mg) e cIoreto de hexanoíIa (0,81 mL) e usando 4-cIoroquinoIina (358 mg).
[00522] N-(4-NitrofeniI)hexanamida (1,50 g): 1H RMN (CDCI3) δ 8,4 (m, 1H), 8,0-7,9 (m, 2H), 7,8 (br s, 1H, NH), 7,5 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 4H), 0,9 (m, 3H).
[00523] N-(4-Aminofenil)hexanamida (1,34 g): 1H RMN (CDCl3) δ 7,4 (br s, 1H, NH), 7,2 (br s, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 3,5 (br s, 2H, NH2), 2,3 (t, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 4H), 0,9 (m, 3H).
[00524] N-[3-(Quinolin-4-ilamino)fenil]hexanamida: Rf 0,2 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CD3OD) δ 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0-7,8 (m, 3H), 7,7 (m, 1H), 7,5-7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 2,4 (t, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 4H), 0,9 (m, 3H).
[00525] Exemplo 51: N-Hexil-4-(quinolin-4-ilamino)benzamida
Figure img0077
[00526] N-Hexil-4-(quinolin-4-ilamino)benzamida 4-Amino-N- hexilbenzamida (220 mg), preparado a partir de 1-amino-hexano (0,70 mL) e cloreto de 4-nitrobenzoíla (450 mg) em duas etapas não remarcáveis, foram reagidos com 4-cloroquinolina (239 mg) e DIEA (0,50 mL) em 1 mL de IPA aquecido a 130-180°C em um tubo selado durante 8 dias. A mistura foi resfriada e dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por SPE, lavagem com 3% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 15% de MeOH/DCM, produziram 105 mg de um sólido. Rf 0,08 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,39 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,15 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,89 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,65 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,47 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,07 (d, 1H, J=5,5 Hz), 3,35 (m, 2H, AB), 1,57 (m, 2H), 1,32-1,21 (m, 6H), 0,84 (t, 3H, J=6 Hz).
[00527] N-Hexil-4-nitrobenzamida (467 mg): 1H RMN (CDCl3) δ 8,17 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,91 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,00 (br s, 1H, NH), 3,39 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,4-1,1 (m, 6H), 0,81 (m, 3H).
[00528] 4-amino-N-hexilbenzamida: Rf 0,22 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCI3) δ 7,56 (m, 2H), 6,58 (m, 2H), 6,56 (br s, 1H, NH), 4,12 (br s, 2H, NH2), 3,57 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,47-1,22 (m, 6H), 0,84 (m, 3H).
[00529] ExempIo 52: N-HexiI-3-(quinoIin-4-iIamino)benzamida
Figure img0078
[00530] N-HexiI-3-(quinoIin-4-iIamino)benzamida (117 mg) foi preparado seguindo o método para N-hexiI-4-(quinoIin-4- iIamino)benzamida, a partir de ácido 3-nitrobenzoico (1,17 g) e 1- hexiIamina (1,02 mL) e usando 4-cIoroquinoIina (225 mg).
[00531] N-HexiI-3-nitrobenzamida: 1H RMN (CDCI3) δ 8,56 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,13 (ddd, 1H, J=1,2, 1,7, 7,7 Hz), 7,58 (t, 1H, J=7,9 Hz), 6,84 (br s, 1H, NH), 3,44 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,39-1,23 (m, 6H), 0,84 (t, 3H, J=7,0 Hz).
[00532] 3-amino-N-hexiIbenzamida (1,47 g): Rf 0,25 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCI3) δ 7,14-7,00 (m, 3H), 6,71 (m, 1H), 6,42 (br s, 1H, NH), 3,80 (br s, 2H, NH2), 3,34 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,481,21 (m, 6H), 0,84 (m, 3H).
[00533] N-HexiI-3-(quinoIin-4-iIamino)benzamida: Rf 0,05 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (20% de CD3OD/CDCI3) δ 8,34 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,53-7,38 (m, 4H), 6,93 (d, 1H, J=5,7 Hz), 3,35 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,321,20 (m, 6H), 0,84 (m, 3H).
[00534] ExempIo 53: N-(4-MetoxifeniI)quinoIin-4-amina
Figure img0079
[00535] Uma mistura de p-anisidina (138 mg, 1,12 mmol), 4- cloroquinolina (235 mg, 1,44 mmol) e DIEA (0,50 mL, mmol) foi aquecida a 130°C em um tubo selado durante 40 h. A mistura resfriada foi dividida entre EA (3x) e Na2CO3 a 5% (3x) e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir 385 mg de óleo marrom. A purificação por TLC preparativa (10% de MeOH/DCM) produziu 294 mg de óleo marrom que se solidificou em repouso. 1H RMN (CDCl3) δ 8,48 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,64 (ddd, 1H, J=1,3, 7,0, 8,5 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J=5,2 Hz), 3,82 (s, 3H).
[00536] Exemplo 54: N-[4-(Benzilóxi)fenil]quinolin-4-amina
Figure img0080
[00537] Uma mistura de 4-(benzilóxi)anilina (197 mg, 0,99 mmol), 4-cloroquinolina (169 mg, 1,04 mmol) e DIEA (0,18 mL, 1,03 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 150 °C em um tubo selado durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre EA (2x) e Na2CO3 a 5% (2x) e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 1% de MeOH/DCM e eluição com 5% de MeOH/DCM, ao mesmo tempo que cortando as frações, produziram 152 mg de sólido incolor. Rf 0,18 (5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 201-202 °C (de MeOH); 1H RMN (CDCl3) δ 8,49 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,02 (dd, 1H, J=1,0, 8,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,51-7,31 (m, 6H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,71 (d, 2H, J=5,2 Hz), 5,09 (s, 2H).
[00538] Exemplo 55: N-(4-Butoxifenil)quinolin-4-amina
Figure img0081
[00539] Uma mistura de 4-butoxianilina (236 mg, 1,43 mmol), 4- cloroquinolina (236 mg, 1,45 mmol) e DIEA (0,26 mL, 1,49 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 150 °C em um tubo selado durante 24 h. A mistura resfriada foi dividida entre EA (2x) e Na2CO3 a 5% (2x) e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir um sólido. SPE, lavagem com 1% de MeOH/DCM e eluição com 5% de MeOH/DCM, produziram frações que proporcionam um sólido depois da concentração. A recristalização a partir de MeOH produziu 177 mg. Rf 0,18 (5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 181-185 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,45 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,03 (dd, 1H, J=1,0, 8,7 Hz), 7,97 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,1 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,22 e 6,95 (m, 4H, AA’BB’), 6,67 (d, 1H, J=5,4 Hz), 3,98 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J=7,3 Hz).
[00540] Exemplo 56: N-[4-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina
Figure img0082
[00541] 1-(Hexilóxi)-4-nitrobenzeno Uma mistura de 4-nitrofenol (480 mg, 3,45 mmol), 1-bromo-hexano (0,43 mL, 3,08 mmol), K2CO3 (481 mg, 3,57 mmol) e 20 mg iodeto de sódio em 5 mL de DMF foi aquecida a 60°C durante 18 h. A mistura resfriada foi diluída com Et2O e lavada com Na2CO3 a 5% e salmoura, repetidamente, até que a fase aquosa ficasse incolor. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada para obter 532 mg de óleo amarelo. Rf 0,21 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,19-8,13 (m, 2H, AA’BB’), 6,94-6,88 (m, 2H, AA’BB’), 4,02 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,50-1,29 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00542] 4-(Hexilóxi)anilina Uma mistura de 1-(hexilóxi)-4- nitrobenzeno (532 mg, 2,38 mmol) e Pd/C a 5% (60 mg) em 20 mL de MeOH foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 h. Em seguida, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada para produzir 458 mg de óleo. 1H RMN (CDCl3) δ 6,78-6,72 (m, 2H, AA’BB’), 6,65-6,59 (m, 2H, AA’BB’), 3,88 (t, 2H), 3,44 (br s, 2H, NH2), 1,75 (m, 2H), 1,50-1,28 (m, 6H), 0,92 (m, 3H).
[00543] N-[4-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina Uma mistura de 4- (hexilóxi)anilina (430 mg, 2,23 mmol), 4-cloroquinolina (431 mg, 2,64 mmol) e DIEA (1,0 mL, 5,74 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida em um tubo selado de parede resistente a 160 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir um sólido que foi recristalizado a partir de EtOH para produzir um sólido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 8,49 (d, 1, J=5,2 Hz), 8,02 (dd, 1, J=0,7, 8,4 Hz), 7,91 (d, 1, J=8,4 Hz), 7,67 (ddd, 1, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,48 (ddd, 1, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 2H), 6,69 (d, 1, J=5,5 Hz), 6,64 (br s, 1H), 3,97 (t, 2H, J=6 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 6), 0,92 (m, 3).
[00544] Exemplo 57: N-[3-(Benzilóxi)fenil]quinolin-4-amina
Figure img0083
[00545] Uma mistura de 3-(benzilóxi)anilina (312 mg, 1,57 mmol), 4- cloroquinolina (280 mg, 1,72 mmol) e DIEA (0,30 mL, 1,72 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 150°C em um tubo selado durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 20% de EA/Hex, 20% de EA/Hex + 2% de TEA, e 35% de EA/Hex + 2% de TEA, em seguida, eluição com 50% de EA/Hex + 2% de TEA, produziram 528 mg de sólido amarelo. A recristalização a partir de MeOH produziu 390 mg de sólido amarelo pálido. Rf 0,26 (7,5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 77-80 °C (de MeOH); 1H RMN (CDCl3) δ 8,45 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,53-7,24 (m, 8H), 6,94-6,79 (m, 4H), 5,08 (s, 2H).
[00546] Exemplo 58: N-[3-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina
Figure img0084
[00547] 1-(Hexilóxi)-3-nitrobenzeno Uma mistura de 3-nitrofenol (553 mg, 3,98 mmol), 1-bromo-hexano (0,50 mL, 3,58 mmol) e K2CO3 (618 mg, 4,48 mmol) em 5 mL de DMF foi aquecida a 60-80 °C durante 12 h. A mistura resfriada foi diluída com Et2O e lavada com Na2CO3 a 5% e salmoura, repetidamente, até que a fase aquosa ficasse incolor, e em seguida com HCl a 0,1M e salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada para obter 756 mg de óleo. 1H RMN (CDCl3) δ 7,78 (ddd, 1H, J=1,0, 2,0, 7,9 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,19 (ddd, 1H, J=1,0, 2,4, 8,1 Hz), 4,01 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,58-1,30 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00548] 3-(Hexilóxi)anilina Uma mistura de 1-(hexilóxi)-3- nitrobenzeno (756 mg, 3,39 mmol) e Pd/C a 5% (90 mg) em 20 mL de MeOH foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 h. Em seguida, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada para produzir 660 mg de óleo laranja claro. 1H RMN (CDCl3) δ 7,04 (m, 1H), 6,34-6,23 (m, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,62 (br s, 2H, NH2), 1,75 (m, 2H), 1,49-1,26 (m, 6H), 0,90 (m, 3H).
[00549] N-[3-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina Piridina anidrosa (4 mL) foi evaporada a partir do 3-(hexilóxi)anilina bruto (406 mg, 2,10 mmol), em seguida, 4-cloroquinolina (420 mg, 2,58 mmol), DIEA (0,80 mL, 4,59 mmol) e 1,5 mL de NMP foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 160 °C em um tubo selado de parede resistente durante 24 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. SPE, lavagem com 20% de EA/Hex e em seguida eluição com 50% de EA/Hex + 2% de TEA, produziram o produto como um óleo marrom que continha NMP residual. A cristalização a partir de EA/Hex produziu 410 mg de sólido castanho claro. Rf 0,32 (50% 50% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1, J=5,2 Hz), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,63 (ddd, 1, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,43 (ddd, 1, J=1,2, 6,7, 8,2 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,14 (br s, 1H), 7,04 (d, 1, J=5,5 Hz), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 3,90 (t, 2H, J=6 Hz), 1,75 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 6), 0,89 (m, 3).
[00550] Exemplo 59: N-[2-(Benzilóxi)fenil]quinolin-4-amina
Figure img0085
[00551] Uma mistura de 2-(benzilóxi)anilina (301 mg, 1,51 mmol), 4- cloroquinolina (268 mg, 1,64 mmol) e 4-metilmorfolina (0,18 mL, 1,64 mmol) mL de NMP foi aquecida em um tubo selado de parede resistente a 130°C durante 20 h em 0,5. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. FC (7,5% de MeOH/DCM) produziu um óleo escuro que continha 4-metilmorfolina residual. O óleo foi filtrado através de uma almofada de sílica-gel usando 30% de EA/Hex + 2% de TEA para produzir 268 mg de sólido castanho. Rf 0,12 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,60 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,05 (dd, 1H, 1,0, 8,4 Hz), 7,88 (dd, 1H, J=0,8, 8,4 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,537,40 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 5H), 7,15 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,07-6,98 (m, 3H), 5,17-5,10 (m, 2H, AB).
[00552] Exemplo 60: N-[2-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina
Figure img0086
[00553] 1-(Hexilóxi)-2-nitrobenzeno 2-Nitrofenol (1,38 g, 9,93 mmol), 1-bromo-hexano (1,30 mL, 9,30 mmol) e K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmol) em 6 mL de DMF foram misturados em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída com Et2O e lavada com NaOH a 0,25N até que a fase aquosa ficasse incolor, e em seguida com salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada. Rf 0,39 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,78 (dd, 1H, J=1,7, 8,2 Hz), 7,48 (ddd, 1H, J=1,8, 7,3, 8,9 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=1,0, 8,5 Hz), 6,97 (ddd, 1H, 1,2, 7,4, 8,2 Hz), 4,07 (t, 2H, J=6,4 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,511,28 (m, 6H), 0,90 (m, 3H).
[00554] 2-(Hexilóxi)anilina Uma mistura do 1-(hexilóxi)-2- nitrobenzeno e Pd/C a 5% (94 mg) em 15 mL de MeOH e 15 mL de EA foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 5 h. Em seguida, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada. O resíduo foi filtrado por sílica-gel usando 30% de EA/Hex para produzir 1,51 g de óleo marrom que continha 1-bromo-hexano residual, como mostrado por análise de RMN. SPE, lavagem com hexanos e eluição com 30% de EA/Hex produziram 1,38 g de óleo marrom avermelhado. Rf 0,26 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 6,81-6,68 (m, 4H), 3,98 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,76 (br s, 2H, NH2), 1,81 (m, 2H), 1,53-1,23 (m, 6H), 0,91 (m, 3H).
[00555] N-[2-(Hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina Uma mistura de 2- (hexilóxi)anilina (282 mg, 1,46 mmol), 4-cloroquinolina (258 mg, 1,58 mmol) e 4-metilmorfolina (0,18 mL, 1,64 mmol) em 0,5 mL de NMP foi aquecida em um tubo selado de parede resistente a 130 °C durante 20 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. FC (7,5% de MeOH/DCM) produziu um óleo escuro que continha 4- metilmorfolina residual. O óleo foi filtrado através de uma almofada de sílica-gel usando 30% de EA/Hex + 2% de TEA para produzir 416 mg de sólido castanho. Rf 0,13 (5% de MeOH/DCM) 0,50 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,59 (dd, 1H, J=6,3, 11,5 Hz), 8,05 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,65 (ddd, 1H, J=1,3, 6,7, 9,7 Hz), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,06-6,91 (m, 3H), 3,99 (t, 2H, J=6,4 Hz), 1,75 (m, 2H), 1,45-1,17 (m, 6H), 0,83 (m, 3H).
[00556] Exemplo 61: N-[2-Fluoro-4-(hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina
Figure img0087
[00557] 2-Fluoro-4-(hexilóxi)-1-nitrobenzeno (2,6 g) foi preparado a partir de 3-fluoro-4-nitrofenol (5,0 g, 31,5 mmol), 60% de hidreto de sódio (1,9 g), 1-bromo-hexano (4,75 mL) e 30 mL de DMF seguindo o método para 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno. 1H RMN (CDCl3) δ 8,05 (t, 1H), 6,7 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 6H), 0,9 (m, 3H).
[00558] 2-Fluoro-4-(hexilóxi)anilina (1,6 g) foi preparado a partir de 2- fluoro-4-(hexilóxi)-1-nitrobenzeno (2,6 g) seguindo o método para 8-(3- etoxipropóxi)octan-1-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 6,75-6,5 (m, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,4 (br s, 2H, NH2), 1,75 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 6H), 0,9 (m, 3H).
[00559] N-[2-Fluoro-4-(hexilóxi)fenil]quinolin-4-amina (114 mg) foi preparado a partir de 2-fluoro-4-(hexilóxi)anilina (1,6 g), 4-cloroquinolina (1,33 g), TEA (5 mL) e NMP (0,5 mL) a 130 °C em um tubo selado durante 5 dias seguindo o método para N-[8-(3- etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,4 (br s, 1H, NH), 3,95 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 6H), 0,9 (m, 3H).
[00560] Exemplo 62: N-Benzilquinolin-4-amina
Figure img0088
[00561] Uma mistura de benzilamina (166 mg, 1,55 mmol), 4- cloroquinolina (268 mg, 1,64 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) foi aquecida em um tubo selado de parede resistente a 130 °C durante 40 h. A mistura foi resfriada, uma mistura de EtOH e H2O foi adicionada, e a mistura selada foi aquecida durante 16 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre EA (3x) e Na2CO3 a 5% (3x) e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas para produzir 385 mg de óleo. A purificação por TLC preparativa (10% de MeOH/DCM) produziu 294 mg de óleo marrom. Rf 0,33 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,49 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=0,8, 8,4 Hz), 7,82 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,61 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,42-7,27 (m, 6H), 6,41 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,76 (br s, 1H), 4,51 (m, 2H, AB).
[00562] Exemplo 63: N-Fenetilquinolin-4-amina
Figure img0089
[00563] Uma mistura de 2-fenetilamina (177 mg, 1,46 mmol), 4- cloroquinolina (258 mg, 1,58 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) foi aquecida a 130 °C em um tubo selado durante 40 h. A mistura resfriada foi dividida entre EA (3x) e Na2CO3 a 5% (3x) e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir um sólido. Lavagem com Et2O produziu 230 mg de sólido vermelho. 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,98 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,42-7,24 (m, 6H), 6,48 (d, 1H, J=5,4 Hz), 5,17 (br s, 1H, NH), 3,60 (m, 2H), 3,06 (t, 2H, J=6,9 Hz).
[00564] Exemplo 64: N-[4-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina
Figure img0090
[00565] 4-(Hexilóxi)benzonitrila Uma mistura de 4-cianofenol (25,2 g, 212 mmol), K2CO3 (24,7 g, 233 mmol) e 1-bromo-hexano (29,6 mL, 212 mmol) em 150 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h e em seguida a 55°C durante 24 h. 4-Cianofenol permaneceu, como mostrado por TLC. Na2CO3 (7,0 g, 66 mmol) e 1- bromo-hexano (3,0 mL, 21 mmol) foi adicionado, e depois de 24 h, a temperatura foi diminuída para 40°C e Na2CO3 adicional (12,4 g, 117 mmol) e 1-bromo-hexano (10,0 mL, 72 mmol) foram adicionados. Entretanto, depois de 24 h, nenhum consumo do 4-cianofenol restante ficou aparente. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e 6 mL de NH4OH concentrado foram adicionados. Depois de repousar 3 dias, a mistura foi dividida entre EA (3x250 mL) e H2O (300 e 200 mL), HCl a 1M (100 mL) e salmoura (150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentrada. SPE (10% de EA/Hex) produziu 35,8 g de óleo incolor que se solidificou em repouso. Rf 0,63 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,55 e 6,92 (m, 4H, AA’BB’), 3,98 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,78 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,35-1,30 (m, 4H), 0,89 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 162,6, 134,1, 119,5, 115,4, 103,8, 68,6, 31,7, 29,1, 25,8, 22,7, 14,2.
[00566] [4-(Hexilóxi)fenil]metanamina 4-(Hexilóxi)benzonitrila (35,8 g, 176 mmol) foi apreendida em 350 mL de THF, e a mistura foi resfriada por um banho de gelo. LAH (7 g, 184 mmol) foi adicionado cuidadosamente em porções. Depois de 1 h, a mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 15 h, a mistura foi resfriada com um banho de gelo. Cuidadosamente, com agitação completa, em porções e em sequência, 7 mL de H2O, 7 mL de NaOH a 15%, e foram adicionados 21 mL de H2O à mistura gelada. A mistura heterogênea resultante foi diluída com 350 mL de IPA. A mistura foi filtrada por um leito de Celite, e os sólidos foram lavados com 200 mL de IPA. O filtrado foi concentrado para produzir 34,4 g do produto que continha IPA residual. Rf 0,25 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA, ninidrina (+)); 1H RMN (CDCl3) δ 7,17 e 6,83 (m, 4H, AA’BB’), 3,90 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,74 (s, 2H), 2,00 (br s, 2H, NH2), 1,78 (m, 2H), 1,48-1,27 (m, 6H), 0,88 (m, 3H).
[00567] N-[4-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina [4- (Hexilóxi)fenil]metanamina (166 mmol) foi apreendido em 400 mL de 1- pentanol, e 150 mL de material volátil foram removidos por destilação para assegurar condições anidrosas. A mistura foi permitida resfriar a 70°C, e tripropilamina (63 mL, 330 mmol) e 4-cloroquinolina (28 g, 172 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi retomado. Depois de 16 h, TLC de uma alíquota indicou material de partida de ninidrina (+) muito pequeno restante. O material volátil foi removido por destilação e evaporação. A mistura resfriada foi diluída com 1:2 DCM/EA e lavada com NaOH a 3N (60 mL), H2O e salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. SPE, eluição com 50% de EA/Hex e em seguida 15% de EtOH/DCM, produziram um óleo marrom. O óleo foi apreendido em EA e lavado com Na2CO3 a 5% e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. EA (10 mL) e em seguida hexanos (20 mL) foram adicionados ao resíduo. Um precipitado foi obtido. O precipitado incolor foi coletado por filtração e lavado com 100 mL de 50% de EA/Hex e em seguida 50 mL de 30% de EA/Hex. Uma segunda cultura foi obtida a partir dos filtrados combinados. As culturas foram combinadas e secadas em vácuo para produzir 38,4 g. Rf 0,25 (5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 103,5-104,0°C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1H, J=5,5 Hz) 8,00 (d, 1H, J=0,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J=0,7 Hz), 7,74 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,30 e 6,90 (m, 4H, AA’BB’), 6,46 (d, 1H, J=5,1 Hz), 5,33 (m, 1H), 4,43 (m, 2H, AB), 3,96 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,79 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 4H), 0,90 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,2, 151,4, 149,6, 148,7, 130,3, 129,5, 129,2, 129,1, 124,9, 119,5, 119,0, 115,2, 99,5, 68,4, 47,4, 31,8, 29,4, 25,9, 22,8, 14,2.
[00568] Exemplo 65: N-[3-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina
Figure img0091
[00569] 3-(Hexilóxi)benzaldeído Uma mistura de 3- hidroxibenzaldeído (10,3 g, 84,4 mmol), K2CO3 (13,9 g, 100,7 mmol) e 1-bromo-hexano (11,2 mL, 80,0 mmol) em 90 mL de DMF foi aquecida a 60 °C durante 12 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, vertida em 30% de EA/Hex, e lavada com H2O, Na2CO3 a 5%, H2O, HCl a 0,1M e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas para produzir 15,8 g de óleo marrom. Rf 0,56 (20% de EA/Hex), 1H RMN (CDCl3) δ 9,94 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 3,99 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,79 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 4H), 0,89 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 192,4, 159,9, 137,9, 130,1, 123,4, 122,1, 113,0, 68,4, 31,7, 29,2, 25,8, 22,7, 14,2.
[00570] [3-(Hexilóxi)fenil]metanol 3-(Hexilóxi)benzaldeído foi apreendido em 160 mL de MeOH, e a mistura foi resfriada usando um banho de gelo. NaBH4 (3,17 g, 83 mmol) foi adicionado em três porções, nesse meio tempo, gás evoluiu a partir da mistura. Três horas depois da adição final, 10 mL de acetona foram adicionados, e a mistura foi permitida repousar durante 3 dias. Em seguida, o material volátil foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre 1:1 EA/Hex e H2O, Na2CO3 a 5% (2x), H2O, HCl a 0,1M (2x) e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas para produzir 15,3 g de óleo marrom claro. Rf 0,28 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,16 (m, 1H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,86 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,86 (br s, 1H, OH), 2,69 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,27-2,23 (m, 4H), 1,82 (t, 3H, J=7,0 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 159,6, 142,7, 129,7, 119,1, 114,0, 113,1, 69,2, 65,4, 31,8, 29,4, 25,9, 22,8, 14,2.
[00571] 3-(Hexilóxi)benzilmetanossulfonato [3- (Hexilóxi)fenil]metanol foi apreendido em 180 mL de THF e 100 mL de EA e resfriado usando um banho de gelo. TEA (12,4 mL, 88 mmol) e em seguida cloreto de metanossulfonila (6,30 mL, 80 mmol) foram adicionados. Um precipitado branco formou-se rapidamente. Depois de 2 h, foram adicionados 5 mL de H2O, e os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA (3x300 mL) e H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 0,1M e salmoura (100 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas para produzir 20,75 g de óleo marrom claro. Rf 0,50 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,3 (m, 1H), 6,9-6,8 (m, 3H), 5,2 (s, 2H), 4,0 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,9 (2s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 4H), 0,9 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,7, 134,9, 130,1, 120,9, 115,7, 114,9, 71,7, 68,3, 38,6, 31,7, 29,4, 25,9, 22,8, 14,2.
[00572] N-[3-(Hexilóxi)benzil]ftalimida Uma mistura de 3- (hexilóxi)benzilmetanossulfonato e ftalimida de potássio (15,4 g, 83,2 mmol) em 200 mL de DMF foi agitada usando um agitador mecânico em temperatura ambiente durante 4 h e em seguida a 50 °C durante 4 h. Em seguida, H2O (100 mL) foi adicionado, e o material volátil foi evaporado. O resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5% (2x), H2O, HCl a 0,1M e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas. A cristalização a partir de IPA produziu 20,74 g de sólido incolor. Rf 0,56 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,9 e 7,7 (m, 4H, AA’BB’), 7,2 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 3,9 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3-1,2 (m, 4H), 0,9 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 168,2, 159,6, 138,0, 134,2, 132,3, 129,8, 123,6, 120,8, 114,8, 114,1, 68,1, 41,8, 31,8, 29,4, 25,9, 22,8, 14,2.
[00573] [3-(Hexilóxi)fenil]metanamina Mono-hidrato de hidrazina (2,20 mL, 45,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-[3- (hexilóxi)benzil]ftalimida (10,1 g, 30,0 mmol) e 90 mL de EtOH desnaturado com agitação mecânica. A mistura foi aquecida em refluxo durante 15 h durante o tempo em que um precipitado incolor formado. A mistura foi concentrada por evaporação, e o resíduo foi dividido entre DCM (150, 2x80 mL) e Na2CO3 a 5% (2x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. SPE, lavagem com 50% de acetato de isopropila/Hex e em seguida eluição com 3% de MeOH/DCM + 2% de TEA produziram 4,40 g do produto como um líquido amarelo pálido, que continuou sem secagem adicional. Rf 0,26 (10% de MeOH/DCM, ninidrina (+)); 1H RMN (CDCl3) δ 7,22 (m, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H, J=2,4, 8,0 Hz), 3,94 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,82 (br s, 2H, AB), 1,76 (m, 2H), 1,59 (br s, 2H, NH2), 1,47-1,29 (m, 6H), 0,89 (t, 3H, J=6,8 Hz).
[00574] N-[3-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina [3- (Hexilóxi)fenil]metanamina (7,20 g, 34,8 mmol) foi apreendido em 100 mL de 1-pentanol, e em seguida 25 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada sob ebulição, e tripropilamina (10,0 mL, 52,4 mmol) e 4-cloroquinolina (5,67 g, 34,8 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi retomado. Depois de 26 h, o material volátil foi removido por evaporação. A mistura foi diluída com DCM (350 mL) e lavada com NaOH a 1N (50 mL) e Na2CO3 a 5% (50 mL). As fases aquosas foram extraídas com DCM (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e em seguida eluição com 50% de EA/Hex + 2% de TEA, produziram frações de produto que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi dividido entre EA (400, 175 mL) e Na2CO3 a 5% e salmoura (50 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até aproximadamente 50 mL, ao que um precipitado significativo formou-se. O precipitado foi recristalizado por aquecimento e resfriamento ao término do que, 20 mL de hexanos foram adicionados. Depois de repousar durante a noite, o precipitado incolor foi coletado por filtração e lavado com 30% de EA/Hex. (O líquido mãe continha aproximadamente 2,4 g de material, porém também não foi tratado). A secagem em vácuo produziu 4,05 g. Rf 0,20 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 109,5-110,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1H, J=5,1 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=1,1, 8,5 Hz), 7,65 (ddd, 1H, J=1,4, 6,9, 8,4 Hz), 7,44 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,86 (dd, 1H, J=1,8, 8,1 Hz), 6,46 (d, 1H, J=5,2 Hz), 5,34 (t, 1H, NH), 4,50 (m, 2H, AB), 3,94 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,35-1,30 (m, 4H), 0,91-0,87 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 160,0, 151,4, 149,6, 148,8, 139,4, 130,4, 130,2, 129,2, 125,0, 119,8, 119,5, 119,1, 114,2, 113,9, 99,7, 68,3, 47,9, 31,8, 29,5, 25,9, 22,8, 14,2.
[00575] Exemplo 66: N-[2-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina
Figure img0092
[00576] [2-(Hexilóxi)fenil]metanol Uma mistura de álcool 3- hidroxibenzílico (3,06 g, 24,7 mmol), 1-bromo-hexano (3,20 mL, 22,9 mmol), K2CO3 (3,50 g, 25,4 mmol) e 10 mL de DMF foi reagida durante 40 h. A mistura foi dividida entre EA e H2O, Na2CO3 a 5%, H2O, HCl a 0,1M e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas. SPE, lavagem com 5% de EA/Hex e eluição com 15% de EA/Hex, produziram 2,86 g de produto. Rf 0,31 (15% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,27-7,22 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,01 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,45 (br s, 1H, OH), 1,81 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 6H), 0,91 (m, 3H).
[00577] N-[2-(Hexilóxi)benzil]ftalimida DIEA (4,90 mL, 28,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de [2-(hexilóxi)fenil]metanol (2,86 g, 13,8 mmol) e cloreto de metanossulfonila (2,10 mL, 26,8 mmol) em 25 mL de dioxano e 10 mL de EA resfriados por um banho de gelo. Depois de 2 h, a mistura foi dividida entre EA e H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 0,1M e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas. O resíduo foi filtrado através de uma almofada de sílica-gel usando 50% de EA/Hex, e o filtrado foi concentrado para produzir 2-(hexilóxi)benzilmetanossulfonato bruto. O 2- (hexilóxi)benzilmetanossulfonato bruto foi apreendido em 150 mL de acetona, iodeto de sódio (3,1 g, 21 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 h. Em seguida, o solvente foi evaporado, e o resíduo sólido foi dividido entre EA e H2O. A fase orgânica foi descolorida com Na2S2O3 aquoso e lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4 anidroso e concentrada. O resíduo foi filtrado através de uma almofada de sílica-gel usando 25% de EA/Hex, e o filtrado foi concentrado para produzir 1-(hexilóxi)-2- (iodometil)benzeno bruto. Uma mistura do 1-(hexilóxi)-2- (iodometil)benzeno bruto e ftalimida de potássio (3,8 g, 20 mmol) em 12 mL de DMF foi reagida em temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi dividida entre EA e H2O, Na2S2O3 aquoso, H2O, Na2CO3 a 5%, H2O, HCl a 0,1M e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em MgSO4 anidroso e concentradas. SPE, lavagem com 5% de EA/Hex e eluição com 15% de EA/Hex, produziram 2,30 g de óleo. TLC cuidadosa (evitando sobrecarregar e usando uma placa mais longa) mostrou que o produto continha uma impureza quase comigratória. Rf 0,37 (15% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,84 e 7,71 (m, 4H, AA’BB’), 7,27-7,14 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,96 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,77 (p, 2H, J=6,7 Hz), 1,46-1,22 (m, 6H), 0,88 (m, 3H).
[00578] [2-(Hexilóxi)fenil]metanamina Mono-hidrato de hidrazina foi adicionado a uma mistura de N-[2-(hexilóxi)benzil]ftalimida e 80 mL de EtOH, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 20 h. A mistura foi resfriada, e os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, secado em Na2SO4 anidroso e concentrado. SPE, lavagem com 18% de EA/Hex seguido por 4% de MeOH/DCM e eluição com 6% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram o produto de ninidrina (+). Rf 0,61 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA).
[00579] N-[2-(Hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina Uma mistura de [2- (hexilóxi)fenil]metanamina (417 mg, 2,01 mmol), 4-cloroquinolina (430 mg, 2,64 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,86 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 150°C em um tubo selado durante 18 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 2,5% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 7% de MeOH/DCM, produziram 545 mg de sólido. Rf 0,20 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 90-91°C (de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 1H RMN (CDCl3) δ 8,52 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,77 (dd, 1H, J=1,0, 8,4 Hz), 7,61 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,39 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,1 Hz), 7,31-7,23 (m, 2H), 6,92-6,87 (m, 2H), 6,48 (d, 1H, J=5,2 Hz), 5,71 (bt, 1H, J=5,2 Hz, NH), 4,54 (m, 2H, AB), 4,02 (t, 2H, J=6,4 Hz), 1,841,74 (m, 2H), 1,50-1,17 (m, 6H), 0,87-0,81 (m, 3H).
[00580] Exemplo 67: N-[3-Fluoro-4-(hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina
Figure img0093
[00581] 3-Fluoro-4-(hexilóxi)benzonitrila (721 mg) foi preparado a partir de 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrila (1,5 g, 10,9 mmol), 60% de hidreto de sódio (654 mg), 1-bromo-hexano (1,30 mL) e 10 mL de DMF seguindo o método para 1-(8-bromo-octilóxi)-3-metilbenzeno. 1H RMN (CDCl3) δ 7,5 (t, 1H), 6,8-6,6 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 6H), 0,9 (m, 3H).
[00582] [3-Fluoro-4-(hexilóxi)fenil]metanamina (212 mg, 0,9 mmol) foi preparado a partir de 3-fluoro-(4-hexilóxi)benzonitrila (721 mg, 3,3 mmol) e LAH (6,6 mmol) em THF (50 mL) a 0°C durante 4 h e temperatura ambiente durante 12 h seguindo o método para [4- (hexilóxi)fenil]metanamina. 1H RMN (CDCl3) δ 7,15 (t, 1H), 6,7-6,5 (m, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,6-1,2 (m, 8H), 0,9 (m, 3H).
[00583] N-[3-Fluoro-4-(hexilóxi)benzil]quinolin-4-amina (325 mg) foi preparado a partir de [3-fluoro-4-(hexilóxi)fenil]metanamina (486 mg, 2,2 mmol), 4-cloroquinolina (541 mg, 3,3 mmol), TEA (4 mL) e NMP (0,5 mL) a 130°C em um tubo selado durante 5 dias seguindo o método para N-[8-(3-etoxipropóxi)octil]quinolin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 5,8 (br s, 1H, NH), 4,5 (m, 2H, AB), 3,9 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6-1,2 (m, 6H), 0,9 (m, 3H).
[00584] Exemplo 68: N-[4-(Decilóxi)benzil]quinolin-4-amina
Figure img0094
[00585] 4-(Decilóxi)benzonitrila Uma mistura de 4-hidroxibenzonitrila (4,32 g, 36,3 mmol), 1-bromodecano (6,80 mL, 32,9 mmol) e K2CO3 (6,61 g, 47,8 mmol) em 20 mL de DMF foi reagida durante 2 dias. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dividido entre 50% de EA/Hex (3x150 mL) e Na2CO3 a 5% (3x80 mL), H2O (40 mL), HCl a 0,1M (40 mL) e salmoura (80 mL). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir 8,30 g de óleo incolor que se solidificou em repouso. 1H RMN (CDCl3) δ 7,54 e 6,90 (m, 4H, AA’BB’), 3,97 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,78 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,34-1,25 (m, 12H), 0,86 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 162,6, 134,0, 119,4, 115,3, 103,7, 68,5, 32,0, 29,6, 29,4, 29,4, 29,1, 26,0, 22,8, 14,2.
[00586] [4-(Decilóxi)fenil]metanamina Hidreto de alumínio de lítio (2,0 g, 53 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura de 4- (decilóxi)benzonitrila (8,30 g, 32,0 mmol) e 80 mL de THF resfriado por um banho de gelo. Em seguida, a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 2 h, a mistura foi resfriada por um banho de gelo, e 2 mL H2O, 2 mL NaOH a 15% e 6 mL de H2O foram adicionados sequencialmente e cuidadosamente. Os sólidos resultantes foram filtrados, e os sólidos foram lavados com 5% de MeOH/DCM + 1% de TEA. O filtrado foi concentrado, em seguida, apreendido em DCM e lavado com Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. SPE, lavagem com 40% de acetato de isopropila/Hex e eluição com 3% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziu frações de ninidrina (+). Estas frações foram concentradas, e o resíduo foi apreendido em DCM, lavado com Na2CO3 a 5%, secado em Na2SO4 anidroso e concentrado para produzir 7,61 g de sólido incolor. Rf 0,11 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 7,18 e 6,83 (m, 4H, AA’BB’), 3,90 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,76 (s, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,56 (br s, 2H, NH), 1,43 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 12H), 0,87 (t, 3H, J=6,9 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 158,1, 135,4, 128,2, 114,5, 68,0, 46,0, 32,0, 29,6, 29,6, 29,5, 29,4, 26,1, 22,7, 14,2.
[00587] N-[4-(Decilóxi)benzil]quinolin-4-amina [4- (Decilóxi)fenil]metanamina (5,90 g, 22,4 mmol) foi apreendido em 100 mL de 1-pentanol, e 25 mL foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada ligeiramente, e tripropilamina (6,50 mL, 34,1 mmol) e 4- cloroquinolina (3,63 g, 22,3 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi continuado durante 24 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada em sílica-gel. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e em seguida eluição com 10% de MeOH/DCM, produziram um sólido. O sólido foi apreendido em DCM, lavado com Na2CO3 a 5%, secado em Na2SO4 anidroso e concentrado para produzir um sólido. A recristalização a partir de EA/Hex produziu 3,70 g de sólido incolor. Rf 0,13 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 96,5-97,0°C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 e 6,90 (m, 4H, AA’BB’), 6,47 (d, 1H, J=5,1 Hz), 5,30 (br s, 1H, NH), 4,44 (m, 2H, AB), 3,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,321,27 (m, 10H), 0,88 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,1, 151,3, 149,6, 148,7, 130,2, 129,4, 129,2, 129,2, 124,9, 119,5, 118,9, 115,1, 99,5, 68,3, 47,3, 32,1, 29,8, 29,8, 29,6, 29,5, 29,5, 26,2, 22,9, 14,3.
[00588] Exemplo 69: N-[3-(Decilóxi)benzil]quinolin-4-amina
Figure img0095
[00589] 3-(Decilóxi)benzaldeído 1-Bromodecano (15,0 mL, 72,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-hidroxibenzaldeído (9,75 g, 79,9 mmol) e K2CO3 (12,2 g, 88,4 mmol) em 80 mL de DMF aquecidos a 50 °C usando agitação mecânica. Depois de 22 h, a mistura foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EA (3x100 mL) e as fases orgânicas foram lavadas com Na2CO3 a 5% e H2O (100 mL cada), HCl a 0,1M (2x100 mL) e salmoura (100 mL) e secadas em Na2SO4 anidroso. A evaporação dos componentes voláteis produziu 18,74 g de produto como um óleo marrom. Rf 0,54 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 9,96 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 4,00 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,80 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,36-1,23 (m, 12H), 0,88 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 192,4, 159,9, 138,0, 130,2, 123,5, 122,2, 113,0, 68,5, 32,1, 29,8, 29,7, 29,6, 29,5, 29,3, 26,2, 22,9, 14,3.
[00590] [3-(Decilóxi)fenil]metanol Boroidreto de sódio (2,63 g, 69,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-(decilóxi)benzaldeído (18,74 g) e 160 mL de MeOH resfriada por um banho de gelo. Depois de 1 h, hidreto residual foi extinguido adicionando H2O, e 80 mL de HCl a 1M foram adicionados lentamente, resultando em precipitação. Os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre 50% de EA/Hex e H2O, Na2CO3 a 5% (2x), H2O e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas para produzir 21,05 g de produto como um sólido marrom claro. Rf 0,11 (10% de EA/Hex) 0,28 (1:4:5 EA/tolueno/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,24 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 4,60 (br s, 2H, AB), 3,94 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,55 (br s, 1H, OH), 1,78 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 12H), 0,91 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,5, 142,7, 129,6, 119,0, 113,8, 113,0, 68,1, 65,2, 32,0, 29,8, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 26,2, 22,8, 14,3.
[00591] 3-(Decilóxi)benzilmetanossulfonato Trietilamina (11,8 mL, 84,4 mmol) foi adicionado a uma mistura de [3- (Decilóxi)fenil]metanamina (21,05 g, mmol) e cloreto de metanossulfonila (6,60 mL, 84,4 mmol) em 120 mL de THF resfriados por um banho de gelo. Um precipitado formou-se rapidamente. Depois de 1 h, foram adicionados 5 mL de H2O, e os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA e H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 0,1M e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas para produzir 23,53 g de 3- (decilóxi)benzilmetanossulfonato como um óleo ambarino que se solidificou em repouso. Rf 0,45 (1:4:5 EA/tolueno/Hex) 0,35 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,29 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 3H), 5,19 (m, 2H, AB), 3,95 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,90 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 12H), 0,88 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,6, 134,9, 130,1, 120,8, 115,6, 114,8, 71,7, 68,2, 38,4, 32,0, 29,7, 29,7, 29,5, 29,4, 29,4, 26,2, 22,8, 14,3.
[00592] N-[3-(Decilóxi)benzil]ftalimida Uma mistura de 3- (decilóxi)benzilmetanossulfonato (23,53 g, 68,8 mmol) e ftalimida de potássio (14,00 g, 75,7 mmol) em 90 mL de DMF foi reagida em temperatura ambiente durante 16 h e a 50-60 °C durante 3 h. A mistura foi resfriada, diluída com 350 mL H2O e extraída com EA (3x400 mL). As fases orgânicas foram lavadas com H2O (3x200 mL) e salmoura (2x200 mL), secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir um sólido incolor. O sólido foi fragmentado e lavado com 10% de EA/Hex para produzir 11,40 g de sólido como um sólido incolor. As lavagens foram parcialmente concentradas para produzir um adicional de 6,95 g de sólido incolor. Rf 0,50 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,84 e 7,70 (m, 4H, AA’BB’), 7,21 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,81 (s, 2H, AB), 3,92 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,74 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,30-1,26 (m, 12H), 0,88 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 168,2, 159,6, 137,9, 134,2, 132,4, 129,9, 123,6, 120,8, 114,8, 114,1, 68,2, 41,8, 32,1, 29,8, 29,8, 29,6, 29,5, 29,5, 29,5, 26,2, 22,9, 14,3.
[00593] [3-(Decilóxi)fenil]metanamina Mono-hidrato de hidrazina (3,90 mL, 80,3 mmol) foi adicionado em três porções a uma mistura de N-[3-(decilóxi)benzil]ftalimida (5,12 g, 13,0 mmol) e IPA aquecida em refluxo. Depois que o material de partida foi consumido como observado por TLC (30 h), a mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de isopropila e Na2CO3 a 5% e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas. SPE, lavagem com 50% de acetato de isopropila/Hex e em seguida eluição com 3% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziu o material de ninidrina (+). Concentração parcial e lavagem do filtrado com Na2CO3 a 5% e secagem em Na2SO4 produziram 3,25 g de óleo amarelo depois de secar em vácuo.
[00594] N-[3-(Decilóxi)benzil]quinolin-4-amina Uma mistura de [3- (decilóxi)fenil]metanamina (2,54 g, 9,66 mmol), 4-cloroquinolina (1,73 g, 10,62 mmol) e tripropilamina (4,00 mL, 21,0 mmol) em 65 mL de 1- pentanol foi aquecida em refluxo durante 16 h. TLC analítica indicou uma quantidade significativa de [3-(decilóxi)fenil]metanamina não reagido. 4-Cloroquinolina (0,85 g, 5,21 mmol) e tripropilamina (2,00 mL, 10,5 mmol) foram adicionados. Depois de 24 h, a mistura foi resfriada e 15 mL de NaOH a 1N foram adicionados. Os componentes voláteis foram evaporados, o resíduo foi apreendido em DCM e lavado com Na2CO3 a 5%, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e evaporada em sílica-gel. SPE, lavagem com 70% de EA/Hex e eluição com 50% de EA/Hex + 2% de TEA, produziram 2,62 g de sólido branco depois de cristalização a partir de IPA. A recristalização a partir de 30% de EA/Hex produziu 2,00 g de N-[3-(decilóxi)benzil]quinolin-4-amina como um sólido pulverulento branco. Rf 0,24 (50% de EA/Hex + 2% de TEA) 0,40 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 71,0-72,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,55 (d, 1H, J=5,1 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,64 (ddd, 1H, J=1,5, 7,0, 8,5 Hz), 7,43 (ddd, 1H, J=1,5, 7,0, 8,5 Hz), 7,28 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, J=1,8, 8,1 Hz), 6,45 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,38 (m, 1H, NH), 4,49 (m, 2H, AB), 3,94 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,34-1,26 (m, 10H), 0,87 (m, 3H); 159,9, 151,4, 149,6, 148,7, 139,3, 130,3, 130,2, 129,2, 125,0, 119,7, 119,5, 18,95, 114,1, 113,8, 99,6, 68,3, 47,8, 32,1, 29,8, 29,8, 29,6, 29,5, 29,5, 26,3, 22,9, 14,3.
[00595] Exemplo 70: N-(3-Fenoxibenzil)quinolin-4-amina
Figure img0096
[00596] Metanossulfonato de 3-fenoxibenzila Uma mistura de álcool 3-fenoxibenzílico (15,44 g, 77,2 mmol) e TEA (13,1 mL, 93,4 mmol) em 180 mL de THF e 100 mL de EA foi resfriada usando um banho de gelo. Em seguida, cloreto de metanossulfonila (6,60 mL, 84,4 mmol) foi adicionado. Um precipitado branco formou-se rapidamente. Depois de 2 h, foram adicionados 5 mL de H2O, e os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA (3x300 mL) e H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 0,1M e salmoura (100 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas para produzir 22,02 g de óleo incolor. Rf 0,38 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,4-7,3 (m, 3H), 7,2-7,1 (m, 2H), 7,1-7,0 (m, 4H), 5,2 (m, 2H, AB), 2,9 (s, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 158,0, 156,7, 135,5, 130,4, 130,1, 124,0, 123,4, 119,5, 119,4, 118,8, 71,0, 38,4.
[00597] N-(3-Fenoxibenzil)ftalimida Uma mistura de 3- fenoxibenzilmetanossulfonato (22,5 g, 80,9 mmol) e ftalimida de potássio (16,4 g, 88,6 mmol) em 200 mL de NMP foi agitada a 50 °C durante 17 h usando um agitador mecânico. Em seguida, H2O (100 mL) foi adicionado, e o material volátil foi evaporado. O resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5% (2x), H2O, HCl a 0,1M e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas. A cristalização a partir de IPA produziu 23,55 g de sólido incolor. Rf 0,53 (30% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 e 7,73 (m, 4H, AA’BB’), 7,34-7,24 (m, 3H), 7,15-7,07 (m, 3H), 6,996,97 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 1H), 4,82 (m, 2H, AB); 13C RMN (CDCl3) δ 168,1, 157,6, 157,1, 138,4, 134,5, 134,2, 132,2, 130,2, 129,9, 123,8, 123,6, 123,6, 123,2, 119,1, 119,1, 118,1, 41,4.
[00598] (3-Fenoxifenil)metanamina Mono-hidrato de hidrazina (3,50 mL, 72,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(3- fenoxibenzil)ftalimida (6,28 g, 19,1 mmol) e 200 mL de IPA, ao mesmo tempo que usando agitação mecânica. A mistura foi aquecida em refluxo durante 7 h. Depois de repousar durante a noite, um precipitado formouse. A mistura foi concentrada por evaporação, e o resíduo foi dividido entre acetato de isopropila e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. SPE, lavagem com 50% de acetato de isopropila/Hex e em seguida eluição com 3% de MeOH/DCM + 2% de TEA produziram frações que continham produto de ninidrina (+). As frações de produto combinadas foram lavadas com Na2CO3 a 5%, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 3,25 g de óleo amarelo. Rf 0,28 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 7,36-7,25 (m, 3H), 7,12-6,95 (m, 5H), 6,87 (ddd, 1H, J=1,0, 2,5, 8,2 Hz), 3,82 (br s, 2H), 2,15 (br s, 2H, NH2).
[00599] N-(3-Fenoxibenzil)quinolin-4-amina (3- Fenoxifenil)metanamina (2,02 g, 10,2 mmol) foi apreendido em 60 mL de 1-pentanol, e em seguida 15 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada sob ebulição, e tripropilamina (3,80 mL, 19,9 mmol) e 4-cloroquinolina (1,65 g, 10,2 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi retomado. Depois de 66 h, o material volátil foi removido por evaporação. A mistura foi dividida entre DCM (150, 100 mL) e Na2CO3 a 5% (80 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um sólido. A recristalização a partir de EA/Hex produziu 2,08 g de sólido incolor. Rf 0,34 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 163,0164,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,54 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H, J=2,2, 8,0 Hz), 6,42 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,46 (br s, 1H, NH) 4,51 (m, 2H, AB); 13C RMN (CDCl3) δ 158,2, 156,9, 151,3, 149,5, 148,7, 139,9, 130,5, 130,3, 130,0, 129,3, 125,0, 123,8, 122,2, 119,5, 119,3, 118,9, 118,0, 117,8, 99,7, 47,4.
[00600] Exemplo 71: N-[3-(Benzilóxi)benzil]quinolin-4-amina
Figure img0097
[00601] 3-(Benzilóxi)benzonitrila Uma mistura de 3- hidroxibenzonitrila (504 mg, 4,24 mmol), cloreto de benzila (607 mg, 4,78 mmol) e K2CO3 (605 mg, 4,38 mmol) em 2 mL de DMF reagida durante 42 h. A mistura foi diluída com 50% de EA/Hex e lavada com Na2CO3 a 5% (2x) e salmoura tornou-se ácida com HCl a 1M. A fase orgânica foi secada em MgSO4 anidroso e concentrada. FC (15% de EA/Hex) produziu 780 mg de óleo incolor. Rf 0,50 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,43-7,31 (m, 6H), 7,26-7,17 (m, 3H), 5,08 (m, 2H, AB).
[00602] [3-(Benzilóxi)fenil]metanamina Uma mistura de 3- (benzilóxi)benzonitrila e 30 mL de THF foi resfriada por uma trilha de gelo. LAH (195 mg e em seguida 190 mg) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 24 h, a mistura foi resfriada por um banho de gelo, e 0,40 mL de H2O, 0,40 mL de NaOH a 15%, e 1,2 mL de H2O foram adicionados em sucessão. A mistura heterogênea foi diluída com 5% de MeOH/DCM e pré-carregada em sílica-gel. SPE, lavagem com 5% de MeOH e eluição com 10% de MeOH/DCM + 2% de TEA produziram 672 mg de óleo incolor que se solidificou em repouso. 1H RMN (CDCl3) δ 7,48-7,23 (m, 6H), 6,98-6,83 (m, 3H), 5,07 (m, 2H, AB), 3,83 (m, 2H, AB).
[00603] N-[3-(Benzilóxi)benzil]quinolin-4-amina (600 mg) foi preparado a partir de [3-(benzilóxi)fenil]metanamina (670 mg, 3,14 mmol), 4-cloroquinolina (767 mg, 4,70 mmol) e DIEA (1,20 mL, 6,88 mmol) em 0,5 mL de DMF aquecido em um tubo selado. FC (7% de MeOH/DCM) produziu 600 mg de produto. Rf 0,38 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,43 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,40-7,22 (m, 7H), 6,99-6,88 (m, 3), 6,53 (br s, 1H, NH), 6,34 (d, 1H, J=5,5 Hz), 4,99 (s, 2H), 4,48 (m, 2H, AB).
[00604] Exemplo 72: N-(3-Fenetoxibenzil)quinolin-4-amina
Figure img0098
[00605] N-(3-Fenetoxibenzil)quinolin-4-amina foi preparado pelo método para N-[3-(benzilóxi)benzil]quinolin-4-amina que começa com 3- hidroxibenzonitrila (561 mg, 4,71 mmol), 2-bromoetilbenzeno (1,34 g, 7,24 mmol) e K2CO3 (1,00 g, 7,25 mmol) em 2 mL de DMF aquecidos a 60°C.
[00606] 3-(Fenetóxi)benzonitrila (454 mg): Rf 0,46 (20% de EA/Hex): 1H RMN (CDCl3) δ 7,38-7,20 (m, 7H), 7,10 (m, 2H), 4,18 (t, 2H, J=6,9 Hz), 3,11 (t, 2H, J=6,9 Hz).
[00607] (3-(Fenetoxifenil)metanamina (480 mg): 1H RMN (CDCl3) δ 7,36-7,20 (m, 6H), 6,87 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,82 (m, 2H, AB), 3,10 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,16 (br s, 2H, NH).
[00608] N-(3-Fenetoxibenzil)quinolin-4-amina (358 mg): Rf 0,12 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,39 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,31-7,18 (m, 6H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H, J=2,4, 8,1 Hz), 6,35 (d, 1H, J=5,5 Hz), 6,26 (br s, 1H), 4,48 (m, 2H, AB), 4,12 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,05 (m, 2H).
[00609] Exemplo 73: N-[4-(Quinolin-4-ilamino)butil]benzamida
Figure img0099
[00610] N1-(Quinolin-4-il)butano-1,4-diamina Uma mistura de 1,4- butanodiamina (1,54 g, 17,5 mmol), 4-cloroquinolina (357 mg, 2,19 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) foi aquecida a 130 °C em um tubo selado durante 24 h. A mistura foi resfriada, apreendida em EA e lavada com Na2CO3 a 5% (3x) e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,33 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,86 (ddd, 1H, J=0,5, 1,5, 8,4 Hz), 7,81 (ddd, 1H, J=0,5, 1,2, 8,4 Hz), 7,53 (ddd, 1H, J=1,3, 6,7, 8,4 Hz), 7,33 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 6,29 (d, 1H, J=5,5 Hz), 3,20 (m, 2H), 2,66 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,69 (m, 2H), 1,51 (m, 2H).
[00611] N-[4-(Quinolin-4-ilamino)butil]benzamida N1-(Quinolin-4- il)butano-1,4-diamina (185 mg, 0,86 mmol) foi apreendido em 5 mL de piridina, e a mistura foi concentrada. O resíduo foi apreendido em 10 mL de DCM, resfriado por um banho de gelo e TEA (0,49 mL, 3,5 mmol) e em seguida cloreto de benzoíla (0,40 mL, 3,43 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 2 h, foram adicionados 3,43 mL de NaOH a 1N, e os componentes voláteis foram removidos por destilação. O resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. SPE, lavagem com 5% de MeOH/DCM e eluição com 15% de MeOH/DCM, produziram um sólido oleoso. Repurificação através de TLC preparativa (15% de MeOH/DCM) produziu o produto como um sólido. Rf 0,21 (15% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,31 (d, 1H, J=5,7 Hz), 8,10 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 3H), 7,62 (ddd, 1H, J=1,2, 6,6, 8,4 Hz), 7,55-7,39 (m, 4H), 6,51 (d, 1H, J=5,5 Hz), 3,45 (q, 2H, J=7 Hz), 1,86-1,76 (m, 4H).
[00612] Exemplo 74: N-[6-(Quinolin-4-ilamino)hexil]benzamida
Figure img0100
[00613] N1-(Quinolin-4-il)hexano-1,6-diamina Uma mistura de 1,6- hexanodiamina (2,05 g, 17,7 mmol) e 4-cloroquinolina (297 mg, 1,82 mmol) foi aquecida a 130°C em um tubo selado durante 24 h. A mistura foi resfriada, dividida entre EA (3x) e Na2CO3 a 5% (3x) e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,39 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,87 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,75 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,56 (ddd, 1H, J=1,3, 6,9, 8,4 Hz), 7,36 (m, 1H), 6,35 (d, 1H, J=5,4 Hz), 3,26 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,491,38 (m, 6H).
[00614] N-[6-(Quinolin-4-ilamino)hexil]benzamida N1-(Quinolin-4- il)hexano-1,6-diamina (230 mg, 0,946 mmol) foi apreendido em 5 mL de piridina, e a mistura foi concentrada. O resíduo foi apreendido em 10 mL de DCM, resfriado por um banho de gelo e TEA (0,53 mL, 3,8 mmol) e em seguida cloreto de benzoíla (0,44 mL, 3,78 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 2 h, foram adicionados 3,78 mL de NaOH a 1N. A mistura foi dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. A purificação por TLC preparativa (15% de MeOH/DCM) produziu o produto. O resíduo a partir da concentração do eluato foi apreendido em DCM, lavado com Na2CO3 a 5%, secado em Na2SO4 e concentrado para produzir o produto. Rf 0,23 (15% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,30 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 6,94 (t, 1H, J=6 Hz), 6,81 (br s, 1H), 6,24 (d, 1H, J=6,2 Hz), 3,40 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 8H).
[00615] Exemplo 75: N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]benzamida
Figure img0101
[00616] N-(8-Amino-octil)benzamida Uma mistura de 1,8- octanodiamina (3,27 g, 22,7 mmol) e benzoato de metila (0,40 mL, 3,20 mmol) foi aquecida a 115 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e H2O. A fase orgânica que continha uma relação molar 1:1 de diamina e monoamida foi concentrada. SPE de fase reversa, lavagem com 20% de MeOH/H2O e eluição com MeOH, produziram a fração de produto, que foi concentrada, apreendida em DCM, lavada com Na2CO3 a 5%, secada em Na2SO4 e concentrada para produzir 698 mg de produto. 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 7,647,59 (m, 2H), 7,43 (br s, 1H, NH), 7,32-7,18 (m, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,27-1,04 (m, 10H).
[00617] N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]benzamida Uma mistura de N- (8-amino-octil)benzamida (357 mg, 1,44 mmol), 4-cloroquinolina (312 mg, 1,91 mmol) e DIEA (0,50 mL, 2,87 mmol) em 1 mL de NMP foi aquecida a 160 °C em um tubo selado durante 24 h. A mistura foi resfriada, diluída com DCM e lavada com Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 5% de MeOH/DCM e eluição com 2,5% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram o produto como um óleo que foi cristalizado a partir de EtOH. Rf 0,33 (50% de EA/Hex + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,33 (d, 1H, J=5,7 Hz), 7,87 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,80 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,747,71 (m, 2H), 7,58 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,48-7,34 (m, 4H), 6,38 (d, 1H, J=5,7 Hz), 3,38-3,26 (m, 4H), 1,74-1,35 (m, 12H).
[00618] Exemplo 76: 3-Metóxi-N-[8-(quinolin-4- ilamino)octil]benzamida
Figure img0102
[00619] N-(8-Amino-octil)-3-metoxibenzamida Uma mistura de metil 3-metoxibenzoato (863 mg, 5,20 mmol) e 1,8-octanodiamina (6,90 g) foi aquecida a 110-120 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA (3x60 mL) e H2O, Na2CO3 a 2,5% (3x) e salmoura (60 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas. RMN mostrou que o resíduo consistia em relação 2,3:1 de amida e diamina. SPE de fase reversa (ODS-sílica-gel), lavagem com 20% de MeOH/H2O e em seguida eluição com MeOH, produziu 1,43 g de óleo amarelo. RMN mostrou que o óleo consistia em relação 7,3:1 de amida e diamina.
[00620] 3-Metóxi-N-[8-(quinolin-4-ilamino)octil]benzamida Uma mistura de N-(8-amino-octil)-3-metoxibenzamida (540 mg, 1,94 mmol), 4-cloroquinolina (340 mg, 2,08 mmol) e DIEA (0,80 mL, 4,59 mmol) em 2,5 mL de NMP foi aquecida a 160°C em um tubo selado durante 3 dias. A mistura foi resfriada, diluída com EA, lavada com Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 1% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 7,5% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram o produto como um sólido. Rf 0,19 (EA + 2% de TEA); ponto de fusão 162-165 °C (de MeOH); 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,38 (d, 1H, J=5,7 Hz), 8,04 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,40-7,21 (m, 4H), 6,95 (ddd, 1H, J=1,2, 2,7, 8,1 Hz), 6,85 (m, 1H), 6,36 (d, 1H, J=5,7 Hz), 6,31 (br s, 1H, NH), 3,75 (s, 3H), 3,41-3,25 (m, 4H), 1,72-1,16 (m, 12H).
[00621] Exemplo 77: 4-Metóxi-N-[8-(quinolin-4- ilamino)octil]benzamida
Figure img0103
[00622] N-(8-Amino-octil)-4-metoxibenzamida Uma mistura de metil 4-metoxibenzoato (874 mg, 5,26 mmol) e 1,8-octanodiamina (6,18 g) foi aquecida a 110-120 °C durante 4 dias. A mistura foi resfriada e dividida entre EA (3x60 mL) e H2O, Na2CO3 a 2,5% (3x) e salmoura (60 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas. SPE de fase reversa (ODS-sílica-gel), lavagem com 20% de MeOH/H2O e em seguida eluição com MeOH, produziram um óleo. O óleo foi apreendido em DCM e lavado com Na2CO3 a 5%, secado em Na2SO4, e concentrado para produzir 533 mg de sólido amarelo pegajoso. 1H RMN (CD3OD) δ 7,77 e 6,96 (m, 4H, AA’BB’), 4,88 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,13 (m, 1H, NH), 2,60 (m, 2H), 1,91 (2xs, 2H, NH2), 1,621,33 (m, 12H).
[00623] 4-Metóxi-N-[8-(quinolin-4-ilamino)octil]benzamida Uma mistura de N-(8-amino-octil)-4-metoxibenzamida (533 mg, 1,92 mmol) e 7,5 mL de piridina anidrosa foi evaporada até a secura. Em seguida, 4- cloroquinolina (335 mg, 2,08 mmol) e DIEA (0,80 mL, 4,59 mmol) em 2,5 mL de NMP foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 160 °C em um tubo selado durante 3 dias. A mistura foi resfriada, diluída com EA, lavada com Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada. SPE, lavagem com 1% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 7,5% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram o produto como um sólido. Rf 0,00 (5% de MeOH/DCM) 0,20 (EA + 2% de TEA); 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,30 (d, 1H, J=5,7), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,65 e 6,82 (m, 4H, AA’BB’), 7,53 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,33 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 6,32 (d, 1H, J=5,5 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,323,19 (m, 4H), 1,70-1,25 (m, 12H).
[00624] Exemplo 78: 2-(Hexilóxi)-N-[2-(quinolin-4- ilamino)etil]benzamida
Figure img0104
[00625] 2-(hexilóxi)benzoato de metila Uma mistura de salicilato de metila (7,76 g, 51,1 mmol), K2CO3 (8,8 g, 64 mmol) e 1-bromo-hexano (8,60 mL, 61,5 mmol) em 30 mL de DMF foi aquecida a 50 °C durante 20,5 h. A mistura foi dividida entre 1:1 EA/Hex (3x150 mL) e HCl a 0,2M, HCl a 0,1M e salmoura (50 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. SPE, lavagem com Hex e eluição com 20% de EA/Hex, produziram 11,7 g de líquido incolor.
[00626] N-(2-Aminoetil)-2-(hexilóxi)benzamida Uma mistura de 2- (hexilóxi)benzoato de metila (2,11 g, 8,94 mmol) e 1,2-etanodiamina (5,40 mL, 81,0 mmol) foi aquecida a 115°C em um tubo selado durante 72 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados em vácuo. O resíduo foi apreendido em 10 mL de MeOH e evaporado em vácuo para produzir 2,34 g de líquido ambarino. 1H RMN (CD3OD) δ 7,84 (m, 1H), 7,45 (ddd, 1H, J=1,9, 7,4, 9,2 Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,02 (m, 1H), 4,13 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,47 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,39-1,34 (m, 4H), 0,93 (m, 3H); 13C RMN (CD3OD) δ 169,0, 158,5, 134,1, 132,0, 123,7, 122,0, 114,0, 70,4, 43,5, 42,3, 32,9, 30,4, 27,2, 23,9, 14,6.
[00627] 2-(Hexilóxi)-N-[2-(quinolin-4-ilamino)etil]benzamida N-(2- Aminoetil)-2-(hexilóxi)benzamida (2,34 g, 8,86 mmol) foi apreendido em 65 mL de 1-pentanol, e 15 mL foi removido por destilação. A mistura foi resfriada ligeiramente, e tripropilamina 3,40 mL, 17,8 mmol) e 4- cloroquinolina (1,60 g, 9,82 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 63 h. Em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5%, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. FC (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA) produziu 1,84 g de xarope marrom, que se solidificou em repouso. O sólido foi enxaguado com 20%, 33% e 50% de Et2O/Hex e secado em vácuo para produzir 1,67 g de sólido. Rf 0,30 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,56-8,51 (m, 2H), 8,28 (dd, 1H, J=1,8, 8,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,77 (br s, 1H, NH), 6,33 (d, 1H, J=5,1 Hz), 4,06 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,90 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,421,23 (m, 6H), 0,87 (t, 3H, J=7 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 168,1, 157,3, 151,2, 150,3, 148,6, 133,5, 132,5, 129,8, 129,1, 124,9, 121,5, 120,9, 120,6, 119,1, 112,5, 98,1, 69,3, 46,1, 39,1, 31,5, 29,2, 26,0, 22,7, 14,2.
[00628] Exemplo 79: 2-(Hexilóxi)-N-[3-(quinolin-4- ilamino)propil]benzamida
Figure img0105
[00629] 2-(Hexilóxi)-N-[3-(quinolin-4-ilamino)propil]benzamida (1,6 g) foi preparado pelo método para 2-(hexilóxi)-N-[4-(quinolin-4- ilamino)butil]benzamida, a partir de metil 2-(hexilóxi)benzoato (2,13 g) e 1,3-diaminopropano (6,00 mL) e usando 4-cloroquinolina (1,70 g).
[00630] N-(3-Aminopropil)-2-(hexilóxi)benzamida: 1H RMN (CDCl3) δ 7,85 (dd, 1H, J=1,8, 7,7 Hz), 7,44 (ddd, 1H, J=1,8, 7,3, 9,2 Hz), 7,10 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,02 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 4H), 0,93 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 168,8, 158,5, 134,1, 132,0, 123,6, 122,0, 114,0, 70,4, 40,0, 38,2, 33,9, 32,9, 30,4, 27,2, 23,9, 14,6.
[00631] 2-(Hexilóxi)-N-[3-(quinolin-4-ilamino)propil]benzamida: Rf 0,08 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,50 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,25 (dd, 1H, J=1,8, 7,7 Hz), 8,24-8,20 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,58 (ddd, 1H, J=1,1, 7,0, 8,1 Hz), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,49-6,46 (t, 1H, J=6 Hz, NH), 6,39 (d, 1H, J=5,5 Hz), 4,03 (t, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 2,64 (br s, 1H, NH), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,45-1,27 (m, 6H), 0,89-0,86 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 166,8, 157,2, 151,0, 150,0, 148,7, 133,1, 132,4, 129,7, 129,1, 124,7, 121,4, 21,3, 120,4, 119,3, 112,4, 98,3, 69,2, 39,6, 39,6, 36,8, 31,6, 29,3, 28,7, 26,0, 22,7, 14,1.
[00632] Exemplo 80: 2-(Hexilóxi)-N-[4-(quinolin-4- ilamino)butil]benzamida
Figure img0106
[00633] N-(4-Aminobutil)-2-(hexilóxi)benzamida Uma mistura de 1,4- diaminobutano (5,37 g, 61 mmol) e 2-(hexilóxi)benzoato de metila (1,80 g, 7,63 mmol) foi aquecida a 110 °C em um tubo selado durante 48 h. A mistura foi dividida entre acetato de isopropila (3x125 mL) e H2O (100 mL), Na2CO3 a 5% (2x100 mL) e salmoura (100 mL). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir 2,10 g de xarope incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 8,15 (dd, 1H, J=7,7, 1,8 Hz), 8,01 (br s, 1H), 7,33 (ddd, 1H, J=9,2, 7,3, 1,8 Hz), 6,98 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,04 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 4H), 1,32-1,25 (m, 4H), 1,12 (br, s, 2H), 0,86 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 165,3, 157,0, 132,6, 132,2, 121,6, 121,1, 112,2, 69,0, 42,0, 39,6, 31,6, 31,3, 29,3, 27,1, 26,0, 22,6, 14,0.
[00634] 2-(Hexilóxi)-N-[4-(quinolin-4-ilamino)butil]benzamida N-(4- Aminobutil)-2-(hexilóxi)benzamida foi apreendida em 60 mL de 1- pentanol, e 15 mL de líquido volátil foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada ligeiramente, e tripropilamina (2,70 mL, 14,2 mmol) e 4-cloroquinolina (1,29 g, 7,91 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi retomado durante 42 h. A mistura resfriada foi concentrada e dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. O resíduo foi apreendido em EA e em seguida concentrado novamente. O óleo resultante solidificou-se em repouso. O sólido foi fragmentado e lavado com 20%, 50% e 100% de Et2O/Hex. A secagem em vácuo produziu 1,53 g de sólido amarelo-cinza. Rf 0,21 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (CD3OD) δ 8,53 (d, 1H, J=5,5 Hz), 8,24 (dd, 1H, J=1,9, 7,7 Hz), 8,16 (m, 1H, NH), 7,95 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,41 (d, 1H, J=5,1 Hz), 5,44 (br s, 1H, NH), 4,08 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 6H), 1,44 (m, 2H), 1,34-1,27 (m, 4H), 0,86 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 165,9, 157,2, 151,2, 149,9, 148,7, 133,0, 132,5, 130,1, 129,1, 124,8, 121,5, 121,4, 119,8, 119,0, 112,4, 98,9, 69,2, 43,2, 39,3, 31,7, 29,4, 28,0, 26,2, 26,1, 22,8, 14,2.
[00635] Exemplo 81: N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]picolinamida
Figure img0107
[00636] N-(8-Amino-octil)picolinamida Uma mistura de 1,8- octanodiamina (8,19 g, 56,9 mmol) e picolinato de metila (970 mg, 7,08 mmol) foi aquecida a 130 °C durante 60 h. A mistura foi resfriada, apreendida em metanol e evaporada em sílica-gel. A sílica-gel pré- carregada foi carregada em uma coluna flash e eluída usando 15% de MeOH/DCM + 2% de TEA. A concentração das frações contendo produto produziu 1,28 g de líquido. Rf 0,23 (15% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,5 (ddd, 1H, J=1,0, 1,7, 4,9 Hz), 8,2 (m, 1H), 8,0 (br s, 1H, NH), 7,8 (m, 1H), 7,4 (ddd, 1H, J=1,5, 4,9, 7,7 Hz), 3,43 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,17 (br s, 2H,NH2), 1,65-1,28 (m, 12H).
[00637] N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]picolinamida Uma mistura de N-(8-amino-octil)picolinamida (557 mg, 2,24 mmol), 4-cloroquinolina (544 mg, 3,34 mmol), DIEA (1 mL, 6 mmol) e 0,5 mL de DMF foi aquecida a 140 °C em um tubo selado durante 89 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi purificado por FC (8% de MeOH/DCM) para produzir 520 mg de produto. Rf 0,38 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,6 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,1-7,9 (m, 3H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 3,43,3 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3-1,0 (m, 8H).
[00638] Exemplo 82: N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]nicotinamida
Figure img0108
[00639] N-(8-Amino-octil)nicotinamida Uma mistura de 1,8- diamino-octano (9,78 g, 67,0 mmol) e nicotinato de metila (1,50 g, 10,9 mmol) foi aquecida a 84 °C durante 16 h e 110-120 °C durante um adicional de 56 h. A mistura resfriada foi separada por SPE, lavagem com 5% de MeOH/DCM + 2% de TEA para remover octano- 1,8-bis(amida) e nicotinato de metila residual e em seguida com 15% de MeOH/DCM + 2% de TEA para eluir frações de produto de ninidrina (+). As frações de produto foram concentradas, apreendidas em DCM, lavadas com Na2CO3 a 5%, secadas em Na2SO4, filtradas e secadas para produzir 2,07 g de sólido amarelo pálido. Rf 0,10 (15% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (CD3OD) δ 8,95 (dd, 1H, J=0,8, 2,2 Hz), 8,67 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 3,38 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,60 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,47-1,33 (m, 10H); 13C RMN (CD3OD) δ 167,8, 152,7, 149,2, 137,1, 132,4, 125,3, 42,8, 41,3, 34,1, 30,7, 30,6, 28,2, 28,2, 22,2.
[00640] N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]nicotinamida N-(8-amino- octil)nicotinamida (5,66 g, 22,7 mmol) foi apreendido em 100 mL de 1-pentanol, e em seguida 50 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada sob ebulição, e tripropilamina (9,50 mL, 49,8 mmol) e 4-cloroquinolina (4,08 g, 25,0 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi retomado. Depois de 22 h, o material volátil foi removido por evaporação. A mistura foi dividida entre DCM (175, 2x100 mL) e uma combinação de 25 mL de NaOH a 1N e 25 mL de Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um xarope escuro. Duas cristalizações a partir de MeOH/H2O e secagem em vácuo em P2O5 produziram 2,31 g de sólido castanho. Rf 0,56 (15% de MeOH/DCM + 2% de TEA); ponto de fusão 139,5-141,0 °C; 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,97 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,61 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,35 (d, 1H, J=5,1 Hz), 8,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,14 (ddd, 1H, J=1,4, 2,2, 7,7 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=1,1, 8,5 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (ddd, 1H, J=1,4, 7,0, 8,4 Hz), 7,16 (t, 1H, J=5 Hz), 6,40 (d, 1H, J=5,5 Hz), 3,27-3,22 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,30 (m, 8H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 164,6, 151,6, 150,4, 150,2, 148,3, 148,0, 134,8, 130,1, 128,7, 123,7, 123,4, 121,7, 118,8, 98,0, 42,4, 39,2, 29,0, 28,8, 28,7, 27,8, 26,6, 26,4.
[00641] Exemplo 83: N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]isonicotinamida
Figure img0109
[00642] N-(8-Amino-octil)isonicotinamida Uma mistura de 1,8- diamino-octano (7,66 g, 53 mmol) e isonicotinato de metila (910 mg, 6,64 mmol) foi aquecida a 130 °C durante 60 h. A mistura resfriada foi dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. FC (15% de MeOH/DCM + 2% de TEA) produziu 539 mg de sólido oleoso. Rf 0,15 (15% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,59 e 7,66 (m, 4H, AA’BB’), 3,33 (m, 2H), 3,10 (m, 1H, NH), 2,78 (m, 2H), 1,85 (s, 2H, NH2), 1,571,24 (m, 12H).
[00643] N-[8-(Quinolin-4-ilamino)octil]isonicotinamida Uma mistura de N-(8-amino-octil)isonicotinamida (539 mg, 2,16 mmol), 4-cloroquinolina (536 mg, 3,29 mmol), DIEA (2 mL, 12 mmol) e 0,5 mL de DMF foi aquecida a 140 °C em um tubo selado durante 89 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi purificado por FC (8% de MeOH/DCM) para produzir 113 mg de produto. Rf 0,13 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,58 e 7,62 (m, 4H, AA’BB’), 8,35 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,83 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,55 (ddd, 1H, J=1,3, 7,0, 8,2 Hz), 7,35 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 6,34 (d, 1H, J=5,5 Hz), 3,37-3,21 (m, 4H), 1,70-1,22 (m, 12H).
[00644] Exemplo 84: N-(Piridin-4-ilmetil)quinolin-4-amina
Figure img0110
[00645] N-(Piridin-4-ilmetil)quinolin-4-amina foi preparado seguindo para N-(piridin-2-ilmetil)quinolin-4-amina. Rf 0,29 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,51-8,47 (m, 2H), 8,39 (d, 1H, J=5,4 Hz), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H, J=1,0, 8,4 Hz), 7,59 (ddd, 1, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,61 (br s, 1H), 6,19 (d, 1H, J=5,4 Hz), 4,56 (br s, 2H).
[00646] Exemplo 85: N-(Piridin-3-ilmetil)quinolin-4-amina
Figure img0111
[00647] N-(Piridin-3-ilmetil)quinolin-4-amina foi preparado seguindo o método para N-(piridin-2-ilmetil)quinolin-4-amina. Rf 0,36 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,56 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,45 (dd, 1H, J=1,7, 5,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,91 (dd, 1H, J=1,0, 8,4 Hz), 7,61 (ddd, 1H, J=1,7, 2,0, 7,9 Hz), 7,54 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,2 Hz), 7,33 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=5,0, 7,9 Hz), 6,61 (br s, 1H), 6,29 (d, 1H, J=5,5 Hz), 4,50 (m, 2H, AB).
[00648] Exemplo 86: N-(Piridin-2-ilmetil)quinolin-4-amina
Figure img0112
[00649] Uma mistura de 4-cloroquinolina (228 mg, 1,40 mmol), 2- (aminometil)piridina (144 mg, 1,33 mmol) e DIEA (0,50 mL) foi aquecida a 130 °C em um tubo selado durante 48 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada. FC (3% de MeOH/DCM + 2% de TEA) produziu frações contendo produto, que foram concentradas. O resíduo foi apreendido em DCM e lavado com Na2CO3 a 5%, secado em Na2SO4 e concentrado para produzir o produto. Rf 0,54 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,57-8,54 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,99-7,91 (m, 2H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,37 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,1 Hz), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,32 (d, 1H, J=5,4 Hz), 4,52 (m, 2H, AB).
[00650] Exemplo 87: N-Hexilquinolin-4-amina
Figure img0113
[00651] Uma mistura de 4-cloroquinolina (248 mg, 1,52 mmol) e 1- hexilamina (2 mL, 15 mmol) foi aquecida em um tubo selado a 100°C durante 2 dias, 120-130°C durante 2 dias, e 150°C durante 1 dia. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada em vácuo. SPE, lavagem com 25% de EA/Hex e eluição com 12% de MeOH/DCM, seguido por repurificação por TLC preparativa (10% de MeOH/DCM), produziu o produto como um óleo. Rf 0,16 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,48 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=1,0, 8,4 Hz), 7,87 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,60 (ddd, 1H, J=1,5, 6,9, 8,4 Hz), 7,40 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 6,40 (d, 1H, J=5,7 Hz), 5,66 (br s, 1H, NH), 3,32 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,46-1,26 (m, 6H), 0,89 (m, 3H).
[00652] Exemplo 88: N-(Decil)quinolin-4-amina
Figure img0114
[00653] Uma mistura de 1-aminodecano (4,36 g, 27,8 mmol), tripropilamina (8,00 mL, 42,0 mmol) e 4-cloroquinolina (4,55 g, 27,9 mmol) em 25 mL de 1-pentanol foi aquecida em refluxo durante 3 dias. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi apreendido em DCM (150 mL) e lavado com Na2CO3 a 5% (100 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (100 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um líquido escuro. SPE, eluição com 1% e em seguida 5% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram frações de produto, que foram concentradas, divididas entre DCM (150, 100 mL) e Na2CO3 a 5% (100 mL), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. A recristalização a partir de EA/Hex produziu 4,14 g de sólido incolor. Rf 0,30 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA); ponto de fusão 79,0-80,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,56 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=1,1, 8,4 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J=1,4, 7,0, 8,4 Hz), 7,41 (m, 1H), 6,43 (d, 1H, J=5,5 Hz), 4,97 (br s, 1H, NH), 3,31 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 12H), 0,88 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 152,2, 149,9, 149,6, 129,2, 128,2, 125,0, 122,7, 121,0, 102,4, 62,0, 51,8, 32,6, 28,0, 25,7, 22,4, 14,0.
[00654] Exemplo 89: N-(Dodecil)quinolin-4-amina
Figure img0115
[00655] Uma mistura de 4-cloroquinolina (3,25 g, 19,9 mmol), 1- dodecilamina (3,80 g, 20,5 mmol) e tripropilamina (5,90 mL, 30,9 mmol) em 30 mL de 1-pentanol foi aquecida em refluxo durante 16,5 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados em vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM (150, 100 mL) e uma mistura de NaOH a 1N e Na2CO3 a 5% (20 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. A cristalização a partir de 10% de EA/Hex gelado, lavando o sólido coletado com 20% de Et2O/Hex gelado, produziu 4,95 g de sólido incolor (ponto de fusão 81,5-82,0 °C). LC/MS (230 nm) indicou a presença de 5-10% de impureza. SPE (1% de TEA/EA) separou uma impureza predominantemente com hidrogênio de arila por RMN. O produto foi recristalizado a partir de 10% de EA/Hex gelado para produzir 4,70 g de sólido incolor. Rf 0,12 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 80,5-81,5 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,56 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=1,1, 8,4 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,62 (ddd, 1H, J=1,5, 7,0, 8,5 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J=1,5, 7,0, 8,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J=5,5 Hz), 4,98 (br s, 1H, NH), 3,31 (m, 2H), 1,76 (p, 2H, J=7,3 Hz), 1,47 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 16H), 0,88 (t, 3H, J=6,8 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 151,3, 149,8, 148,7, 130,3, 129,1, 124,7, 119,3, 118,9, 99,0, 43,5, 32,1, 29,8, 29,8, 29,8, 29,8, 29,6, 29,5, 29,2, 27,4, 22,9, 14,3.
[00656] Exemplo 90: N1,N8-Di(quinolin-4-il)octano-1,8-diamina
Figure img0116
[00657] Uma mistura de 1,8-octanodiamina e 4-cloroquinolina em excesso e DIEA em NMP foi aquecida a 160°C em um tubo selado durante 3 dias. A mistura foi resfriada e purificada por SPE, lavagem com 1% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 7,5% de MeOH/DCM + 2% de TEA para produzir o produto como um sólido. Rf 0,05 (EA + 2% de TEA); 1H RMN (20% de CD3OD/CDCl3) δ 8,32 (d, 2H, J=5,7 Hz), 7,85-7,80 (m, 4), 7,58 (ddd, 2H, J=1,2, 6,9, 8,2 Hz), 7,38 (ddd, 2H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 6,37 (d, 2H, J=5,7 Hz), 3,38-3,25 (m, 4H), 1,73-1,24 (m, 12H).
[00658] Exemplo 91: N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-6-amina
Figure img0117
[00659] Ácido 8-(hexilóxi)octanoico Aproximadamente 6,0 mL de reagente de Jones foram adicionados a uma mistura de 8- (hexilóxi)octan-1-ol (2,1 g, 9,1 mmol) e 50 mL de DCM resfriada por um banho de gelo, depois que a cor verde da mistura não persistiu. Em seguida, a mistura foi lavada com H2O e HCl a 0,1M, e a fase orgânica foi secada em MgSO4, diluída com 5 mL de MeOH, filtrada por uma almofada de sílica-gel, lavando a almofada com 5% de MeOH/DCM e concentrada. FC (5% de MeOH/DCM) produziu 1,6 g de produto. Rf 0,3 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 3,4 (t, 4H), 2,3 (m, 2H), 1,7-1,4 (m, 6H), 1,4-1,2 (m, 12H), 0,9 (m, 3H).
[00660] 8-(Hexilóxi)-N-(quinolin-6-il)octanamida Uma mistura de 6- aminoquinolina (0,5 g, 3,5 mmol), ácido 8-(hexilóxi)octanoico (847 mg, 3,47 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (469 mg, 3,47 mmol), 4- dimetilaminopiridina (42 mg, 0,3 mmol) e EDC (663 mg, 3,47 mmol) em 20 mL de DCM foi reagido até que o material de partida tenha sido consumido, como observado por TLC. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre EA e H2O, Na2CO3 a 5%, H2O e salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. FC (50% de EA/Hex) produziu 225 mg do produto. Rf 0,4 (50% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,8 (m, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,9 (br s, 1H, NH), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 3,4 (t, 4H), 2,4 (t, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,6-1,4 (m, 4H), 1,4-1,2 (m, 12H), 0,85 (m, 3H).
[00661] N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-6-amina Uma mistura de 8- (hexilóxi)-N-(quinolin-6-il)octanamida (171 mg, 0,46 mmol) e 20 mL de THF foi resfriada por um banho de gelo antes de 70 mg de hidreto de alumínio de lítio ter sido adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite lentamente. Em seguida, a mistura foi resfriada novamente, e 0,7 mL de H2O, 0,7 mL de NaOH a 15% e 2,1 mL de H2O foram adicionados cuidadosamente. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavagem com 5% de MeOH/DCM, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. FC (50% de EA/Hex) produziu 100 mg do produto. Rf 0,3 (50% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,6 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 3,4 (t, 4H), 3,2 (t, 2H), 1,8-1,2 (m, 20H), 0,85 (t, 3H).
[00662] Exemplo 92: N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-3-amina
Figure img0118
[00663] N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-3-amina (66 mg) foi preparada seguindo o método para N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-6-amina que começa com 3-aminoquinolina (728 mg).
[00664] 8-(Hexilóxi)-N-(quinolin-3-il)octanamida: 1H RMN (CDCl3) δ 9,05 (br s, 1H), 8,95 (br, s, 1H), 8,5 (br s, 1H, NH), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7-7,5 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 2,5 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,2 (m, 16H), 0,85 (t, 3H).
[00665] 206-181 N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-3-amina 1H RMN (CDCl3) δ 8,6 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 4,3 (br s, 1H, NH), 3,5-3,3 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 1,8-1,2 (m, 20H), 0,9 (m, 3H).
[00666] Exemplo 93: N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-8-amina
Figure img0119
[00667] N-[8-(Hexilóxi)octil]quinolin-8-amina (58 mg) foi preparado seguindo o método para N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-6-amina que começa com 8-aminoquinolina (472 mg).
[00668] 8-(Hexilóxi)-N-(quinolin-8-il)octanamida: Rf 0,7 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCI3) δ 9,8 (br s, 1H, NH), 8,85-8,75 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 7,6-7,4 (m, 3H), 3,4 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,2 (m, 16H), 0,9 (m, 3H).
[00669] N-[8-(HexiIóxi)octiI]quinoIin-8-amina: Rf 0,6 (50% de EA/Hex); 1H RMN (CDCI3) δ 8,7 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H), 7,5-7,3 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 3,5-3,3 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,2 (m, 18H), 0,9 (m, 3H).
[00670] ExempIo 94: N-[8-(HexiIóxi)octiI]-2-(trifIuorometiI)quinoIin-4- amina
Figure img0120
[00671] Uma mistura de 8-(hexiIóxi)octan-1-amina (350 mg, 1,53 mmoI), 4-cIoro-2-trifIuorometiIquinoIina (420 mg, 1,81 mmoI) e TEA (0,32 mL, 1,84 mmoI) em 1 mL de NMP foi aquecida a 150°C durante 16 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por TLC preparativa produziu o produto. Rf 0,38 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,01 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,62 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,4 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J=1,2, 7,0, 8,4 Hz), 6,65 (s, 1H), 5,45 (m, 1H, NH), 3,38-3,34 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,76-1,18 (m, 20H), 0,85 (m, 3H).
[00672] Exemplo 95: 7-Cloro-N-decilquinolin-4-amina
Figure img0121
[00673] 7-Cloro-N-decilquinolin-4-amina (8,10 g) foi preparado seguindo o método para 7-cloro-N-dodecilquinolin-4-amina, a partir de 5,18 g de 1-decilamina e 6,53 g de 4,7-dicloroquinolina. Ponto de fusão102,5-103,0°C (EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 88,5 (d, 1H, J=5,5 Hz), 7,9 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,6 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,3 (m, 1H), 6,4 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,1 (br m, 1H, NH), 3,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,5-1,3 (m, 14H), 0,8 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 152,2, 149,9, 149,4, 134,9, 129,0, 125,4, 121,1, 117,3, 99,2, 43,5, 32,1, 29,7, 29,7, 29,6, 29,5, 29,1, 27,3, 22,9, 14,3.
[00674] Exemplo 96: 7-Cloro-N-dodecilquinolin-4-amina
Figure img0122
[00675] Uma mistura de 1-dodecilamina (4,57 g, 24,7 mmol), tripropilamina (9,4 mL, 49 mmol), 4,7-dicloroquinolina (4,89 g, 24,7 mmol) e 50 mL de 1-pentanol foi aquecida em refluxo durante 22 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. SPE (50% de EA/Hex) produziu o produto como um sólido amarelo. O produto foi apreendido em DCM, lavado com Na2CO3 a 5%, secado em Na2SO4 e concentrado. O produto foi cristalizado a partir de 20% de EA/Hex gelado para produzir 7,50 g de sólido incolor. Rf 0,30 (50% de EA/Hex); ponto de fusão 95,0-97,0°C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (d, 1H, J=5,1 Hz), 7,9 (d, 1H, J=1,9 Hz), 7,6 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,3 (m, 1H), 6,39 (d, 1H, J=5,5 Hz), 5,0 (br m, 1H, NH), 3,3 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 20H, 0,9 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 152,3, 149,9, 149,4, 135,0, 129,1, 125,4, 121,0, 117,3, 99,3, 43,5, 32,1, 29,8, 29,8, 29,8, 29,7, 29,6, 29,5, 29,1, 27,3, 22,9, 14,3.
[00676] Exemplo 97: N-(Decil)quinazolin-4-amina
Figure img0123
[00677] Uma mistura de 4-cloroquinazolina (6,90 g, 42,1 mmol), 1- decilamina (10,8 mL, 54,3 mmol) e TEA (8,90 mL, 62,7 mmol) em 50 mL de IPA foi aquecida em refluxo durante 6 h, em seguida, permitida repousar durante a noite. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi apreendido em DCM e lavado com uma mistura de 20 mL de NaOH a 1N e 20 mL de Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e filtrada por uma almofada de sílica-gel e lavagem com 5% de MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado para produzir um sólido. O sólido foi lavado com porções de 25 mL e 10 mL de 20% de Et2O/Hex, em seguida, secado em vácuo para produzir 11,22 g de sólido incolor. Rf 0,41 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 72,5-73,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J=1,1, 8,8 Hz), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 5,83 (br s, 1H, NH), 3,65 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,46-1,25 (m, 14H), 0,86 (t, 3H, J=7,0 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 159,7, 155,7, 149,6, 132,7, 128,8, 126,1, 120,6, 115,2, 41,6, 32,1, 29,8, 29,7, 29,6, 29,5, 27,6, 22,9, 14,3.
[00678] Exemplo 98: N-Dodecilquinazolin-4-amina
Figure img0124
[00679] 1-Dodecilamina (4,20 g, 22,7 mmol) foi apreendido em 45 mL de IPA, e 10 mL foi removido por destilação. Em seguida, a mistura foi resfriada ligeiramente, e TEA (6,5 mL, 46 mmol) e 4-cloroquinazolina (3,72 g, 22,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 7 h. Em seguida, a maior parte dos componentes voláteis foi removida por destilação. O resíduo foi dividido entre DCM (150, 100 mL) e uma mistura de NaOH a 1N e Na2CO3 a 5% (20 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. SPE (gradiente de etapa de 30, 50 e 60% de EA/Hex) produziu frações contendo produto que foram concentradas, apreendidas em DCM, lavadas com Na2CO3 a 5%, secadas em Na2SO4 e concentradas até um xarope. A cristalização a partir de 30% de EA/Hex gelado produziu 6,05 g de sólido incolor. Rf 0,20 (50% de EA/Hex); ponto de fusão 74,0-75,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 866 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 5,76 (br s, 1H, NH), 3,65 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,46-1,25 (m, 18H), 0,87 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,6, 155,7, 149,6, 132,7, 128,9, 126,1, 120,6, 115,1, 41,6, 32,1, 29,8, 29,8, 29,8, 29,8, 29,6, 29,6, 29,5, 27,3, 22,9, 14,3.
[00680] Exemplo 99: N-Decil-7-fluoroquinazolin-4-amina HN^X/X/X/X/X
Figure img0125
[00681] Uma mistura de 1-decilamina (1,2 mL, 6,0 mmol), 4-cloro-7- fluoroquinazolina (1,1 g, 6,0 mmol) e TEA (1,3 mL, 9,3 mmol) em 10 mL de IPA foi aquecida em refluxo durante 6 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre DCM (400, 300 mL) e Na2CO3 a 5% (400 mL). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso, filtradas através de uma almofada de sílica-gel, lavagem com 10% de MeOH/DCM e concentradas. O produto foi cristalizado a partir de EA/Hex.
[00682] Exemplo 100: N-Dodecil-7-fluoroquinazolin-4-amina
Figure img0126
[00683] N-Dodecil-7-fluoroquinazolin-4-amina foi feito a partir de 1- dodecilamina (1,2 mL, 5,2 mmol), 4-cloro-7-fluoroquinazolina (1,0 g, 5,5 mmol) e TEA (1,2 mL, 8,6 mmol) em 10 mL de IPA seguindo o método para a preparação de N-decil-7-fluoroquinazolin-4-amina.
[00684] Exemplo 101: 7-Cloro-N-decilquinazolin-4-amina
Figure img0127
[00685] 7-Cloro - N-decilquinazolin-4-amina foi feito a partir de 1- decilamina (1,5 mL, 7,0 mmol), 4,7-dicloroquinazolina (1,4 g, 7,0 mmol) e TEA (2,0 mL, 14 mmol) em 15 mL de IPA seguindo o método para a preparação de N-decil-7-fluoroquinazolin-4-amina.
[00686] Exemplo 102: 7-Cloro-N-dodecilquinazolin-4-amina
Figure img0128
[00687] 7-Cloro-N-dodecilquinazolin-4-amina foi feito a partir de 1- dodecilamina (1,3 g, 7,0 mmol), 4,7-dicloroquinazolina (1,4 g, 7,0 mmol) e TEA (2,0 mL, 14 mmol) em 15 mL de IPA seguindo o método para a preparação de N-decil-7-fluoroquinazolin-4-amina.
[00688] Exemplo 103: N-(6-Butóxi-hexil)quinazolin-4-amina
Figure img0129
[00689] 6-Butóxi-hexan-1-amina (7,20 g, 41,1 mmol) foi apreendido em 200 mL, e 50 mL foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada ligeiramente, e TEA (17,4 mL, 124 mmol) e 4-cloroquinazolina (11,11 g, 67,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 38 h, em seguida, permitida repousar em temperatura ambiente 3 dias. Os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre DCM (150, 2x50 mL) e uma mistura de 40 mL de NaOH a 1N e 40 mL de Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e evaporadas em sílica-gel. SPE, lavagem com 30% de EA/Hex e eluição com 60% de EA/Hex, produziram um xarope amarelo que cristalizou a partir de 10% de EA/Hex a -20 °C para produzir 4,64 g de sólido incolor. Rf 0,25 (50% de EA/Hex); ponto de fusão 40-46 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,46 (ddd, 1H, J=1,4, 7,3, 8,4 Hz), 6,12 (br s, 1H, NH), 3,66 (m, 2H), 3,413,37 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,62-1,30 (m, 10H), 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 159,8, 155,2, 148,6, 133,0, 128,1, 126,3, 120,9, 115,0, 70,9, 70,9, 41,6, 32,0, 29,8, 29,4, 27,1, 26,2, 19,6, 14,1.
[00690] Exemplo 104: N-[8-(Hexilóxi)octil]quinazolin-4-amina
Figure img0130
[00691] 8-(Hexilóxi)octan-1-ol 1,8-Octanediol (201,4 g, 1,38 mol) foi apreendido em 1,3 L de IPA, e 250 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura foi permitida resfriar sob ebulição, e metal de sódio (6,9 g, 0,30 mol) foi adicionado em porções, ao mesmo tempo que mantendo uma manta de argônio. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi fervida durante uma hora, e em seguida foi permitida agitar durante a noite em temperatura ambiente. 1-Bromo- hexano (32,2 mL, 0,23 mol) foi adicionado em uma corrente lenta. Depois de 25 h, a mistura foi aquecida suavemente. O precipitado começou a se formar. Depois de 2 dias de aquecimento, a mistura foi aquecida para destilar 400 mL de material volátil. Em seguida, o aquecimento foi interrompido, e 16 g de NH4Cl em 48 mL de H2O foram adicionados. Depois de 1 h, a destilação foi retomada e 450 mL de destilado foram coletados. O aquecimento foi interrompido, e 214 g de sílica-gel foram adicionados à mistura quente. A mistura morna foi bem misturada e resfriada. O diol em excesso foi removido por SPE usando 30% de EA/Hex que proporcionou 25,9 g de óleo amarelo claro contendo o produto desejado. Rf 0,19 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,63-3,58 (m, 2H), 3,37 (t, 4H, J=6,7 Hz), 1,66 (br s, 1H, OH), 1,57-1,50 (m, 6H), 1,30-1,28 (m, 14H), 0,87 (t, 3H, J=6,6 Hz). 1,8- Octanediol foi recuperado por eluição com 5% de MeOH/DCM, evaporação de solvente, e cristalização de três culturas a partir de EA/Hex que proporcionou 182,4 g de sólido incolor.
[00692] Metanossulfonato de 8-(hexilóxi) octila 8-(Hexilóxi)octan-1-ol foi apreendido em 250 mL de DCM e resfriado usando um banho de gelo. TEA (21,0 mL, 150 mmol) e cloreto de metanossulfonila (10,5 mL, 134 mmol) foram adicionados sucessivamente. Depois de 1,25 h, foram adicionados 20 g de lascas de gelo. A maior parte do material volátil foi evaporada. O resíduo foi dividido entre 1:1 EA/Hex (3x300 mL) e H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 1M, H2O e salmoura (100 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas. Rf 0,28 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 4,21 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,38 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,37 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,98 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,61-1,46 (m, 4H), 1,40-1,24 (m, 14H), 0,87 (t, 3H, J=6,8 Hz).
[00693] N-[8-(Hexilóxi)octil]ftalimida Tolueno (100 mL) foi misturado com o 8-(hexilóxi)octilmetanossulfonato bruto e em seguida foi evaporado. O resíduo foi apreendido em 120 mL de DMF e 60 mL de NMP. Ftalimida de potássio (25,0 g, 135 mmol) foi adicionado. Depois de misturar durante 21,5 h, 50 mL de H2O foram adicionados, e o material volátil foi evaporado. O resíduo foi dividido entre EA (3x300 mL) e H2O (150 mL), NaHCO3 saturado (150 mL) e salmoura (2x150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas. Rf 0,50 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,81 e 7,68 (m, 4H, AA’BB’), 3,65 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,36 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,35 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,67-1,48 (m, 6H), 1,29-1,22 (m, 14H), 0,86 (t, 3H, J=6,8 Hz).
[00694] 8-(Hexilóxi)octan-1-amina IPA (100 mL) foi misturado com o N-[8-(hexilóxi)octil]ftalimida bruto e em seguida foi evaporado. O resíduo foi apreendido em 450 mL de EtOH, mono-hidrato de hidrazina (6,60 mL, 136 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida durante a noite em refluxo. A mistura foi concentrada por destilação de 300 mL de material volátil. O aquecimento foi interrompido, 150 mL de HCl a 1M foram adicionados à mistura quente, e a mistura foi permitida resfriar. O precipitado foi removido por filtração e lavado com 1:1 EtOH/H2O (2x100 mL). O filtrado foi concentrado até 100 mL, e o pH foi ajustado a >10 usando péletes de NaOH. A mistura foi extraída com DCM (3x250 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 27,6 g de líquido turvo. 1H RMN (CDCl3) δ 3,36 (t, 4H, J=6,7 Hz), 2,66 (t, 2H, J=6,9 Hz), 1,52 (m, 2H), 1,44-1,28 (m, 18H), 0,86 (m, 3H).
[00695] N-[8-(Hexilóxi)octil]quinazolin-4-amina 8-(Hexilóxi)octan-1- amina bruto foi apreendido em 400 mL de IPA, e 250 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada, e TEA (16,8 mL, 120 mmol) e 4-cloroquinazolina (9,8 g, 60 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 h. TLC de uma alíquota indicou uma quantidade significativa de material de ninidrina (+) restante. TEA (11,2 mL, 80 mmol) e 4-cloroquinazolina (6,5 g, 38 mmol) foram adicionados. Depois de 5 h de aquecimento adicional, a mistura foi permitida resfriar e agitar durante 12 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre DCM (300, 2x150 mL) e NaOH a 1N e Na2CO3 a 5% (100 mL cada). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. SPE, eluição com 20%, 30%, e 50% de EA/Hex, produziram frações de produto que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi apreendido em 300 mL de EA, filtrado e concentrado. O sólido amarelo resultante foi recristalizado duas vezes a partir de 10% de EA/Hex para produzir 30,3 g de sólido amarelo pálido. Rf 0,11 (40% de EA/Hex); ponto de fusão 67,0-67,5 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 5,81 (br s, 1H, NH), 3,65 (dt, 2H, J=5,5, 7,4 Hz), 3,38 (t, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,591,52 (m, 4H), 1,46-1,24 (m, 14H), 0,87 (t, 3H, J=6,9 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 159,7, 155,6, 149,4, 132,8, 128,7, 126,2, 120,6, 115,1, 71,2, 71,1, 41,7, 41,5, 31,9, 30,0, 29,6, 29,6, 29,5, 27,2, 26,4, 26,1, 22,8, 14,3.
[00696] Exemplo 105: N-[8-(4-Metoxifenóxi)octil]quinazolin-4-amina
Figure img0131
[00697] 8-(4-Metoxifenóxi)octan-1-amina (4,03 g, 16,1 mm) foi apreendida em 125 mL de IPA, e 50 mL de componentes voláteis foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada ligeiramente, e TEA (4,50 mL, 32,1 mmol) e 4-cloroquinazolina (2,92 g, 17,7 mmol) foram adicionados. O aquecimento em refluxo foi retomado. Depois de 24 h, a mistura foi permitida resfriar, e foram adicionados 15 mL de NaOH a 1N. Os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi diluído com DCM, lavado com Na2CO3 a 5%, secado em Na2SO4 anidroso e concentrado em sílica-gel. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e eluição com 40% de EA/Hex + 2% de TEA produziram frações contendo produto que foram concentradas, apreendidas em DCM, lavadas com Na2CO3 a 5%, secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir um sólido amarelo. A recristalização a partir de EA/Hex produziu 3,93 g de sólido branco. Rf 0,41 (50% de EA/Hex + 2% de TEA); ponto de fusão 97,0-98,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,69 (ddd, 1H, J=1,5, 7,0, 8,5 Hz), 7,41 (ddd, 1H, J=1,5, 7,0, 8,4 Hz), 6,83-6,78 (m, 4H, AA’BB’), 6,09 (m, 1H, NH), 3,87 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 4H), 1,461,33 (m, 8H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,7, 155,6, 153,8, 153,4, 149,5, 132,6, 128,6, 126,0, 120,8, 115,6, 115,2, 114,8, 68,7, 55,9, 41,5, 29,5, 29,4, 29,4, 27,1, 26,1.
[00698] Exemplo 106: N-{2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etil}quinazolin-4-amina
Figure img0132
[00699] 2-[2-(Hexilóxi)fenóxi]etanamina (15,32 g, 64,6 mmol) foi apreendido em 350 mL de IPA, e 50 mL foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada ligeiramente, e TEA (18,0 mL, 128 mmol) e 4- cloroquinazolina (11,0 g, 67,1 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 16 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5% (500 mL cada). A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O sólido foi recristalizado a partir de EA/Hex para produzir 16,0 g de sólido. 1H RMN (CDCl3) δ 8,6 (s, 1H), 7,9-7,7 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,06,8 (m, 4H), 6,6 (br s, 1H, NH), 4,3 (m, 2H), 4,1-4,0 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,3-1,2 (m, 4H), 0,8 (m, 3H).
[00700] Exemplo 107: N-{3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propil}quinazolin-4- amina
Figure img0133
[00701] 2-(Hexilóxi)fenol Uma mistura de catecol (47,5 g, 432 mmol), 1-bromo-hexano (71,2 g, 432 mmol) e K2CO3 (71,5 g, 518 mmol) em 120 mL de NMP e 240 mL de DMF foi aquecida a 60 °C durante 24 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e a suspensão foi dividida entre EA (600, 2x250 mL) e H2O, Na2CO3 a 5% (2x), H2O, HCl a 0,1M e salmoura (150 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e evaporadas em sílica-gel. SPE (10% de EA/Hex) produziu 75,5 g de um líquido incolor que continha uma relação em mol 2,5:1 de 2-(hexilóxi)fenol e 1,2-bis(hexilóxi)benzeno, como calculado a partir do espectro de RMN. A reação foi repetida usando catecol (71,68 g, 652 mmol), 1-bromo-hexano (91,0 mL, 651 mmol) e K2CO3 (108 g, 783 mmol) em 240 mL de DMF em temperatura ambiente. A reação produziu 96,3 g de líquido amarelo pálido que continha uma relação em mol 1:1 de 2-(hexilóxi)fenol e 1,2-bis(hexilóxi)benzeno.
[00702] N-{3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propil}ftalimida Uma mistura 1:1 de 2-(hexilóxi)fenol e 1,2-bis(hexilóxi)benzeno (47,2 g, 100 mmol de fenol), K2CO3 (18,7 g, 136 mmol) e N-(3-bromopropil)ftalimida (26,8 g, 100 mmol) em 100 mL de DMF foi aquecida a 55 °C durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, e a maior parte dos componentes voláteis foi evaporada. O resíduo foi dividido entre EA (3x250 mL) e H2O (3x200 mL), HCl a 0,05M (2x150 mL) e salmoura (150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. SPE, lavagem com 5% de EA/Hex para eluir os materiais de partida residuais e em seguida eluição do produto com 20% de EA/Hex, produziram 29,8 g de sólido branco. Rf 0,41 (20% de EA/Hex).
[00703] 3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propan-1-amina Uma mistura de N-{3- [2-(hexilóxi)fenóxi]propil}ftalimida (29,8 g, 78,2 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (4,80 mL, 101 mmol) em 300 mL de EtOH foi aquecida em refluxo durante 16 h. Em seguida, o aquecimento foi interrompido, e 50 mL de HCl a 2M foram adicionados. A suspensão foi misturada durante 2 h, em seguida, filtrada por uma almofada de Celite, lavagem com 100 mL de 10% de EtOH aquoso. O filtrado foi ajustado em pH 10 usando péletes de NaOH e concentrado. SPE, lavagem com 3% de MeOH/DCM e eluição com 8% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram 15,5 g de óleo amarelo.
[00704] 3-[2-(Hexilóxi)fenóxi]propan-1-amina (15,5 g, 61,8 mmol) foi apreendida em 250 mL de IPA, e 50 mL foi removido por destilação. A mistura foi resfriada ligeiramente, e TEA (10,5 mL, 74,8 mmol) e 4- cloroquinazolina (11,1 g, 67,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 16 h. Em seguida, a maior parte dos componentes voláteis foi evaporada, e o resíduo foi dividido entre EA (300, 2x250 mL) e Na2CO3 a 5% e salmoura (150 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas até um líquido escuro. A trituração com duas porções de 50% de Et2O/Hex gelado produziu 14,9 g de sólido castanho claro. Rf 0,20 (50% de EA/Hex + 2% de TEA) 0,28 (5% de MeOH/DCM + 2% de TEA); ponto de fusão 67,0-67,5 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,65 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,70 (ddd, 1H, J=1,5, 7,0, 8,4 Hz), 7,38 (ddd, 1H, J=1,1, 6,9, 8,0 Hz), 7,11 (br s, 1H, NH), 7,00-6,89 (m, 4H), 4,24 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 4H), 0,81 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,7, 155,5, 149,5, 149,2, 148,6, 132,6, 128,3, 126,0, 122,5, 121,6, 121,3, 115,5, 115,3, 113,8, 70,5, 69,2, 40,9, 31,6, 29,2, 28,5, 25,8, 22,7, 14,1.
[00705] Exemplo 108: N-{4-[2-(Hexilóxi)fenóxi]butil}quinazolin-4-amina
Figure img0134
[00706] 4-[2-(Hexilóxi)fenóxi]butan-1-amina (13,82 g, 52,2 mmol) foi apreendido em 300 mL de IPA, e 50 mL foram removido por destilação. Em seguida, a mistura foi resfriada ligeiramente, e TEA (15 mL, 107 mmol) e 4-cloroquinazolina (8,6 g, 52 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 16 horas. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5% (500 mL cada). A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O sólido foi recristalizado a partir de EA/Hex para produzir 8,3 g de sólido incolor.
[00707] Exemplo 109: N-[8-(Quinazolin-4-ilamino)octil]nicotinamida
Figure img0135
[00708] N-(8-Amino-octil)nicotinamida (2,60 g, 10,4 mmol) foi apreendida em 65 mL de IPA, e 30 mL de componentes voláteis foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada, e TEA (2,90 mL, 20,7 mmol) e 4-cloroquinazolina (1,88 g, 11,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 6 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre DCM e uma mistura de 20 mL de NaOH a 1N e 20 mL de Na2CO3 a 5%. A fase aquosa escura foi extraída com 40 mL de 1-butanol. As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi apreendido em 10% de MeOH/DCM + 2% de TEA e filtradas por uma almofada de sílica-gel. O filtrado foi concentrado para produzir um sólido escuro. O sólido foi recristalizado a partir de MeOH aquoso a 10%, que removeu um pouco da cor. A recristalização a partir de EtOH produziu duas culturas de sólido castanho claro com espectros de 1H RMN comparáveis; as culturas foram combinadas para produzir 2,08 g com ponto de fusão 173-176°C e 67% de pureza por LC (230 nm). FC (gradiente de etapa de MeOH/DCM de 10% a 12%) e recristalização a partir de IPA/H2O produziram 1,52 g de sólido amarelo pálido, 89% de pureza por LC (230 nm). Trituração com Et2O gelado e em seguida 30% de EA/Hex em temperatura ambiente produziram um sólido com ponto de fusão 172,5-176,0 °C e 90% de pureza por LC (230 nm). 1H RMN (40 °C, DMSO-d6) δ 8,96 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,66 (d, 1H, J=3,3 Hz), 8,56 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,21-8,13 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 8H); 13C RMN (DMSO-d6) δ 164,6, 159,3, 155,1, 151,6, 149,0, 148,3, 134,8, 132,3, 130,1, 127,4, 125,4, 123,4, 122,6, 114,9, 40,4, 39,2, 29,0, 28,8, 28,7, 28,5, 26,5, 26,4.
[00709] Exemplo 110: N-[3-(Hexilóxi)benzil]quinazolin-4-amina H N
Figure img0136
[00710] [3-(Hexilóxi)fenil]metanamina (18,5 g de 89,3 mmol) foi apreendida em 300 mL de IPA, e 100 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada, e TEA (25,3 mL, 180 mmol) e 4-cloroquinazolina (16,1 g, 98,3 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 5 h, e em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi apreendido em DCM (200 mL) e lavado com NaOH a 1N (100 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um sólido marrom avermelhado. SPE, eluição com 20%, 30%, e 50% de EA/Hex, produziram frações de produto que foram combinadas e concentradas para produzir um sólido marrom. A recristalização a partir de EA/Hex produziu 21,8 g do produto como um sólido incolor. Rf 0,21 (50% de EA/Hex); ponto de fusão 106,0-107,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,966,93 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J=2,2, 8,5 Hz), 6,18 (br s, 1H), 4,83 (m, 2H, AB), 3,92 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,75 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 4H), 0,89 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,8, 159,5, 155,8, 149,6, 139,7, 132,9, 130,1, 128,8, 126,3, 120,8, 120,2, 115,0, 114,5, 113,8, 68,2, 45,5, 31,8, 29,4, 25,9, 22,8, 14,2.
[00711] Exemplo 111: N-[3-(Decilóxi)benzil]quinazolin-4-amina
Figure img0137
[00712] (3-(Decilóxi)fenil)metanol Uma mistura de álcool 3- hidroxibenzílico (36,2 g, 292 mmol), 1-bromodecano (55,5 mL, 269 mmol) e K2CO3 (44,3 g, 321 mmol) em 60 mL de NMP e 120 mL de DMF foi misturado a 60 °C durante 2 dias com o auxílio de um agitador mecânico. Em seguida, os componentes voláteis foram removidos em vácuo. A suspensão resultante foi dividida entre 50% de EA/Hex (300, 2x250 mL) e H2O (400 mL), NaOH a 0,2N (150 mL), H2O (150 mL), HCl a 2M (150 mL), H2O (150 mL) e salmoura (150 mL). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas até 67,8 g de óleo ambarino. O óleo solidificou exotermicamente. RMN indicou a presença de 1- bromodecano e EA residuais. 1H RMN (CDCl3) δ 7,2 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 3,9 (br s, 2H, AB), 3,9 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,6 (br s, 1H, OH), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 12H), 0,9 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,5, 142,7, 129,6, 119,0, 113,8, 113,0, 68,1, 65,2, 32,0, 29,8, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 26,2, 22,8, 14,3.
[00713] 1-(Clorometil)-3-(decilóxi)benzeno Uma mistura de [3- (decilóxi)fenil]metanol (58,4 g, 221 mmol) e 150 mL de tolueno foi adicionada gota a gota a uma mistura de cloreto de tionila (19,4 mL, 266 mmol) e 50 mL de tolueno. Durante a adição, foi observada evolução de gás. Depois de 16 h, a mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 1 h, 150 mL de material volátil foram removidos por destilação. Em seguida, os voláteis restantes foram evaporados em vácuo.
[00714] N-[3-(Decilóxi)benzil]ftalimida O resíduo foi apreendido em 120 mL de DMF e 60 mL de NMP, ftalimida de potássio (49,2 g, 266 mmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 60°C durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre 50% de EA/Hex e H2O (2x), HCl a 0,1M e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas a 90,4 g de óleo ambarino. 1H RMN (CDCl3) δ 7,8 e 7,7 (m, 4H, AA’BB’), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 3,9 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,7 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 12H), 0,9 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 168,2, 159,6, 137,9, 134,2, 132,3, 129,9, 123,6, 120,8, 114,8, 114,1, 68,2, 41,8, 32,1, 29,8, 29,8, 29,6, 29,5, 29,5, 26,2, 22,9, 14,3.
[00715] [3-(Decilóxi)fenil]metanamina IPA (50 mL) foi misturado com o resíduo e em seguida evaporado para remover EA residual. O resíduo foi apreendido em 400 mL de EtOH, mono-hidrato de hidrazina (14,5 mL, 299 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 6 h, a mistura foi resfriada, e 150 mL de HCl a 2M foram adicionados. O precipitado sólido foi fragmentado para formar uma suspensão que foi filtrada e lavada com 20% de IPA aquoso. O filtrado foi ajustado em pH 10 adicionando péletes de NaOH. Em seguida, a mistura foi concentrada. O líquido resultante foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5%, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada.
[00716] N-[3-(Decilóxi)benzil]quinazolin-4-amina [3- (decilóxi)fenil]metanamina bruta foi apreendida em 400 mL de IPA, e 100 mL de componentes voláteis foram removidos por destilação. A mistura foi permitida resfriar ligeiramente. TEA (39 mL, 278 mmol) e 4- cloroquinazolina (22,4 g, 136 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 20 h. Em seguida, a mistura foi permitida resfriar, e os componentes voláteis foram evaporados. A mistura foi dividida entre DCM (350, 2x100 mL) e NaOH a 2N (150 mL). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso, 150 mL de MeOH foram adicionados, e a mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica- gel. O filtrado foi concentrado para produzir um sólido rosa. O sólido foi recristalizado a partir de EA/Hex para produzir um sólido levemente colorido. O sólido foi recristalizado a partir de IPA para produzir 43,4 g de sólido incolor. Rf 0,47 (10% de MeOH/DCM); ponto de fusão 93,095,5 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,767,68 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 5,95 (br s, 1H, NH), 4,84 (m, 2H, AB), 3,94 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,77 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 12H), 0,87 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,8, 159,4, 155,6, 149,8, 139,8, 132,9, 130,1, 128,9, 126,3, 120,7, 120,2, 115,0, 114,6, 113,8, 68,3, 45,6, 32,1, 29,8, 29,8, 29,6, 29,5, 29,5, 26,3, 22,9, 14,3.
[00717] Exemplo 112: N-(3-Fenoxibenzil)quinazolin-4-amina
Figure img0138
[00718] (3-Fenoxifenil)metanamina (1,55 g, 7,79 mmol) foi apreendida em 60 mL de IPA, e 15 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada, e TEA (1,50 mL, 10,7 mmol) e 4-cloroquinazolina (1,20 g, 7,32 mmol) em 15 mL de IPA foram adicionados. A mistura foi aquecida em refluxo durante 5,5 h, e em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre DCM (3x70 mL) e Na2CO3 a 5% (40 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. SPE, eluição com 25% e em seguida 55% de EA/Hex, produziram frações de produto que foram combinadas e concentradas para produzir um sólido laranja. A recristalização a partir de EA/Hex produziu um sólido rosa, e em seguida a partir de MeOH produziu 1,29 g de um sólido rosa claro. Rf 0,19 (50% de EA/Hex); ponto de fusão 146,5-148,0 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,71 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,04 (br s, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,44 (m, 1H, NH), 4,84 (m, 2H, AB); 13C RMN (CDCl3) δ 159,5, 157,9, 157,0, 155,5, 149,6, 140,4, 132,9, 130,3, 130,0, 128,7, 126,3, 123,7, 122,6, 120,9, 119,2, 118,3, 117,9, 115,1, 45,1.
[00719] Exemplo 113: N-[4-(Decilóxi)benzil]quinazolin-4-amina
Figure img0139
[00720] 4-(Decilóxi)benzonitrila Uma mistura de 4-hidroxibenzonitrila (4,32 g, 36,3 mmol), 1-bromodecano (6,80 mL, 32,9 mmol) e K2CO3 (6,61 g, 47,8 mmol) em 20 mL de DMF foi reagida durante 2 dias. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dividido entre 50% de EA/Hex (3x150 mL) e Na2CO3 a 5% (3x80 mL), H2O (40 mL), HCl a 0,1M (40 mL) e salmoura (80 mL). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas para produzir 8,30 g de óleo incolor que se solidificou em repouso. 1H RMN (CDCl3) δ 7,54 e 6,90 (m, 4H, AA’BB’), 3,97 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,78 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,34-1,25 (m, 12H), 0,86 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 162,6, 134,0, 119,4, 115,3, 103,7, 68,5, 32,0, 29,6, 29,4, 29,4, 29,1, 26,0, 22,8, 14,2.
[00721] [4-(Decilóxi)fenil]metanamina (7,61 g) foi preparada como um sólido incolor pelo método para [4-(hexilóxi)fenil]metanamina tratando 4-(decilóxi)benzonitrila com 2 g de LAH. 1H RMN (CDCl3) δ 7,2 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 3,90 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,76 (s, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 10H), 0,87 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 158,1, 135,4, 128,3, 114,5, 68,0, 46,0, 32,0, 29,6, 29,6, 29,5, 29,4, 29,4, 28,1, 26,1, 22,7, 14,2.
[00722] N-[4-(Decilóxi)benzil]quinazolin-4-amina (3,77 g) foi preparada a partir de [4-(decilóxi)fenil]metanamina (3,04 g, 11,6 mmol), 4-cloroquinazolina (2,60 g, 15,8 mmol), TEA (3,40 mL, 24,2 mmol) e IPA (50 mL) usando o método para N-(3-fenoxibenzil)quinazolin-4-amina. O produto foi recristalizado a partir de 30% de EA/Hex. Rf 0,24 (5% de MeOH/DCM); ponto de fusão 103,0-104,5 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,71 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H, J=0,7, 8,4 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=1,5, 6,9 Hz), 7,69 (m, 1H), 7,44 (ddd, 1H, J=1,1, 7,0, 8,1 Hz), 7,31 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,90 (br s, 1H, NH), 4,78 (m, 2H, AB), 3,95 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,77 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 12H), 0,88 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,6, 159,1, 155,7, 149,7, 132,8, 130,0, 129,7, 128,9, 126,2, 120,8, 115,0, 68,3, 45,2, 32,1, 29,8, 29,8, 29,6, 29,5, 29,4, 26,2, 22,9, 14,3.
[00723] Exemplo 114: N-[4-(Hexilóxi)benzil]quinazolin-4-amina
Figure img0140
[00724] N-[4-(Hexilóxi)benzil]quinazolin-4-amina (31,9 g) foi preparada a partir de [4-(hexilóxi)fenil]metanamina (32 g), 4- cloroquinazolina (19 g), TEA (32,5 mL) e IPA (250 mL) seguindo o método para a preparação de N-(3-fenoxibenzil)quinazolin-4-amina. Ponto de fusão109,0-111,0 °C (de IPA); 1H RMN (CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (m, 2H, J=2,9, 4,8, 9,5 Hz, AA’BB’), 6,87 (m, 2H, J=2,9, 5,1, 9,5 Hz, AA’BB’), 6,11 (br s, 1H, NH), 4,77 (m, 2H, AB), 3,93 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,76 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 4H), 0,89 (m, 3H); 13C RMN (CDCl3) δ 159,4, 150,0, 155,6, 149,6, 132,8, 130,0, 129,6, 128,7, 126,2, 120,8, 115,0, 115,0, 68,3, 45,1, 31,8, 29,4, 25,9, 22,8, 14,2.
[00725] Exemplo 115: 1-[2-(Etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1- il]-2-metilpropan-2-ol
Figure img0141
[00726] 3-Nitroquinolin-4-ol Ácido nítrico aquoso a 70% (6,1 mL) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 4-hidroxiquinolina (10 g, 69 mmol) e 100 mL de ácido acético aquecida em refluxo. Depois de 15 min, a mistura foi permitida resfriar em temperatura ambiente. A diluição com EtOH resultou na formação de um precipitado, que foi filtrado e lavado sequencialmente com EtOH, H2O, e EtOH. A secagem do filtrado em vácuo produziu 4,62 g de um pó amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,2 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,9-7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 1H).
[00727] 4-Cloro-3-nitroquinolina Oxicloreto de fósforo (2,5 mL, 27 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 3-nitroquinolin-4-ol (4,6 g, 24 mmol) e 100 mL de DMF. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 15 min, e em seguida vertida sobre gelo agitado. A suspensão foi neutralizada com NaHCO3 sólido, e o precipitado foi filtrado e lavado com NaHCO3 saturado e H2O. O filtrado foi apreendido em DCM, secado em Na2SO4 anidroso e concentrado para produzir 2,3 g de sólido.
[00728] 2-Metil-1-(3-nitroquinolin-4-il)propan-2-ol Uma mistura de 4- cloro-3-nitroquinolina (2,3 g, 11 mmol), 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1,0 g, 11 mmol), TEA (9,3 mL) e 100 mL de DCM foi aquecida em refluxo até que o material de partida tenha sido consumido. A mistura foi permitida resfriar, lavada com NaHCO3 saturado e H2O, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada para produzir 1,01 g de produto. 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,9 (br s, 1H, NH), 9,2 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,9-7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 5,1 (s, 1H, OH), 3,8 (m, 2H, ABX), 1,2 (s, 6H).
[00729] 1-(3-Aminoquinolin-4-ilamino)-2-metilpropan-2-ol 2-metil-1- (3-nitroquinolin-4-il)propan-2-ol (1,01 g, mmol), Pd-C a 10% (200 mg) e 20 mL de tolueno foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio até que o material de partida tenha sido consumido. O hidrogênio foi substituído por argônio, e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada por evaporação para produzir 586 mg de produto. 1H RMN (CD3OD) δ 8,3 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,5- 7,4 (m, 2H), 7,2-7,0 (m, 2H, ABX), 1,2 (s, 6H).
[00730] 1-[2-(Etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2- metilpropan-2-ol Uma mistura de 1-(3-aminoquinolin-4-ilamino)-2- metilpropan-2-ol (586 mg, 2,54 mmol) e 0,4 mL de ácido etoxiacético foi aquecida a 130°C durante 3 h. A mistura resfriada foi vertida em 5 mL de H2O e tornada básica com NaOH a 6N. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com H2O e secado em vácuo para produzir 655 mg de produto. 1H RMN (CDCl3) δ 9,1 (s, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,7-7,5 (m, 2H), 4,9 (br s, 2H), 4,8 (br s, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,3 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).
[00731] Exemplo 116: Acetato de 1-(4-amino-1-isobutil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)pentila
Figure img0142
[00732] N-Isobutil-3-nitroquinolin-4-amina 4-Cloro-3-nitroquinolina foi preparada a partir de 3-nitroquinolin-4-ol (5,5 g, 28,8 mmol). Isobutilamina (3,2 mL, 32 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura de 4-cloro-3-nitroquinolina, TEA (24 mL, 170 mmol) e 40 mL de DCM. A mistura foi aquecida em refluxo durante 30 min. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi apreendido em ácido aquoso e filtrado. O filtrado foi ajustado em pH 8-9 adicionando NH4OH concentrado, e o sólido resultante foi filtrado e lavado com H2O. A secagem em vácuo produziu 6,49 g de produto. 1H RMN (CDCl3) δ 9,8 (br s, 1H, NH), 9,3 (s, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,1 (d, 6H).
[00733] N4-Isobutilquinolina-3,4-diamina Uma mistura de N-isobutil- 3-nitroquinolin-4-amina (19,0 g, 77,6 mmol) e Pd-C a 10% (700 mg) em 200 mL de EA foi reagida sob uma atmosfera de hidrogênio a 2,95 kg/cm2 (42 psi) até que o material de partida tenha sido consumido. Em seguida, o hidrogênio foi substituído por argônio, e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado para produzir 15,2 g de produto. 1H RMN (CDCl3) δ 8,4 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 3,9-3,6 (br m, 3H, NH), 3,0 (d, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,0 (d, 6H).
[00734] 1-Isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina Uma mistura de N4- isobutilquinolina-3,4-diamina (2,33 g, 10,8 mmol) e 17 mL de ácido fórmico foi aquecida a 100 °C durante 3 h. Os componentes voláteis foram evaporados em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O, tornado básico usando NH4OH concentrado e extraído com DCM. O solvente orgânico foi substituído com Et2O, tratado com carvão ativado, filtrado através de uma almofada de Celite e concentrado. RMN indicou a presença de material de partida. O bruto foi misturado com ortoformato de trietila, aquecido a 100°C durante 3 h e processado como antes para produzir 1,4 g de produto. 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (s, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 2H), 4,3 (d, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,0 (d, 6H).
[00735] 1-(1-Isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)pentan-1-ol n- Butil-lítio (1,5M em hexanos, 3,6 mL) foi adicionado a uma mistura de 1- isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1,4 g, 4,9 mmol) e 25 mL de THF resfriado por um banho de gelo seco/IPA. Depois de 15 min, valeraldeído (0,80 mL, 7,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 3 h, foram adicionados H2O e Et2O, e a fase orgânica foi separada, secada em MgSO4 anidroso e concentrada. FC, eluição com EA, produziram 990 mg do produto. 1H RMN (CDCl3) δ 9,2 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,7-7,5 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 4H), 1,1 (d, 3H), 1,0-0,8 (m, 6H).
[00736] Acetato de 1-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)pentila Anidrido acético (0,400 mL, 4,24 mmol) e TEA (0,510 mL, 3,64 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma mistura de 1-(1-isobutil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-2-il)pentan-1-ol (818 mg, 2,75 mmol) e 20 mL de DCM. Depois de 16 h, a mistura foi diluída com 1 volume de DCM e lavada com H2O e NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi secada em MgSO4 anidroso e concentrada para produzir 1,00 g de produto. 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,75-7,55 (m, 2H), 6,1 (m, 1H), 4,5 (m, 2H, ABX), 2,3 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,5-1,3 (m, 4H), 1,1 (d, 3H), 1,0-0,8 (m, 6H).
[00737] 5-Óxido de 2-(1-acetoxipentil)-1-isobutil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina Uma mistura de acetato de 1-(1-isobutil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-il)pentila (980 mg, 2,91 mmol) e ácido peracético a 32% (0,22 mL, 3,2 mmol) em 20 mL de EA foi aquecida em refluxo durante 1 h e agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os componentes voláteis foram evaporados em vácuo, e o resíduo foi dividido entre DCM e NaHCO3 saturado e H2O. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada para produzir um sólido. O sólido foi suspenso com acetona fria, filtrado e secado para produzir 750 mg de produto. 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (s, 1H), 9,0 (m, 1H), 8,5 (br s, 2H, NH2), 8,15 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 2H), 6,0 (dd, 1H), 4,5 (m, 2H, ABX), 2,3 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,5-1,3 (m, 4H), 1,1 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,9 (m, 3H).
[00738] Acetato de 1-(4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 2-il)pentila Uma mistura de cloreto de 4-toluenossulfonila (447 mg, 2,34 mmol) e 15 mL de DCM foi adicionada lentamente a uma mistura de 5- óxido de 2-(1-acetoxipentil)-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (750 mg, 2,13 mmol) e 8 mL de NH4OH concentrado resfriado por um banho de gelo. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 saturado, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada para produzir 650 mg de sólido incolor. 1H RMN (CDCl3) δ 7,9 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,1 (dd, 1H), 5,5 (br s, 2H, NH2), 4,4 (m, 2H, ABX), 2,3 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,1 (s, 3), 1,5-1,3 (m, 4H), 1,1 (d, 3H), 1,0-0,8 (m, 6H).
[00739] Exemplo 117: 1-Isobutil-2-pentadecil-1H-imidazo[4,5- c]quinolin-4-ol
Figure img0143
[00740] 2-Cloro-N-isobutil-3-nitroquinolin-4-amina Uma mistura de isobutilamina (10,0 mL, 101 mmol) e TEA (15,6 mL, 111 mmol) em 10 mL de 1:1 DMF/DCM foi adicionada lentamente a 2,4-dicloro-3- nitroquinolina (26,94 g, 111 mmol) em 100 mL de 4:1 DMF/DCM resfriado com um banho de gelo. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre EA e NaHCO3 saturado e salmoura, secado em Na2SO4 e concentrado. FC (15% de EA/Hex) produziu o produto como um sólido laranja. A recristalização a partir de EA/Hex produziu 3 culturas do produto (17,97 g) como um sólido laranja claro.
[00741] 2-Cloro-N4-isobutilquinolina-3,4-diamina Uma mistura de 2- cloro-N-isobutil-3-nitroquinolin-4-amina (996 mg, 3,57 mmol) e 35 mg de 5% de Pt-C em 15 mL de MeOH foi agitada sob 2 atmosferas de hidrogênio durante 90 min. Em seguida, a mistura foi coberta com argônio, filtrada por uma almofada de Celite e concentrada até a secura.
[00742] 4-Cloro-1-isobutil-2-pentadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina Uma mistura do 2-cloro-N4-isobutilquinolina-3,4-diamina bruta e ácido palmítico (3,66 g, 14,3 mmol) foi aquecida a 180°C durante 4 h. Em seguida, a mistura foi resfriada parcialmente e, ao mesmo tempo que misturando, diluída com 400 mL de EA e 10 mL de NaOH a 1M e 40 mL de Na2CO3 a 5%. A mistura morna foi resfriada com um banho de gelo, e um sólido (presumivelmente palmitato de sódio) formou-se. O líquido foi decantado a partir do sólido, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EA (2x150 mL). As fases orgânicas foram lavadas com Na2CO3 a 5% (3x50 mL) e salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. FC (4% de MeOH/DCM) produziu frações que continham o produto, observado por TLC. As frações foram concentradas, e duas culturas do produto (1,14 g) foram cristalizadas a partir de DCM/Hex. Rf 0,27 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 7,8 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 4,2 (d, 2H, ABX), 2,9 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 24H), 1,0 (d, 6H), 0,85 (t, 3H).
[00743] 1-Isobutil-2-pentadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ol Uma mistura de 4-cloro-1-isobutil-2-pentadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (165 mg, 0,35 mmol) em 5 mL de 50% de NH4OH concentrado/MeOH foi aquecida a 160 °C durante 72 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e evaporada até um sólido. O sólido foi lavado com NaHCO3 saturado e H2O e secado em vácuo para produzir 160 mg de sólido cinza claro. Rf 0,29 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 12,1 (br s, 1H, OH), 7,8 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 4,2 (d, 2H, ABX), 2,9 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 24H), 1,0 (d, 6H), 0,85 (t, 3H).
[00744] Exemplo 118: 1-Octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0144
[00745] 2,4-Di-hidróxi-3-nitroquinolina Ácido nítrico concentrado (12,4 mL) foi adicionado a uma mistura mecanicamente agitada de 2,4- di-hidroxiquinolina (20,2 g, 125 mmol) em 160 mL de ácido acético em refluxo. Depois de 20 min, foi interrompido o aquecimento. Depois de um adicional de 15 min, foram adicionados 3 volumes de lascas de gelo, e a mistura foi agitada 30 min. O precipitado foi filtrado e lavado quatro vezes com 1 volume de H2O gelado. Depois de secar em vácuo, foram obtidos 23,0 g de sólido laranja.
[00746] 2,4-Dicloro-3-nitroquinolina Uma mistura de 2,4-di-hidróxi-3- nitroquinolina (5,08 g, 24,7 mmol) e dicloreto fenilfosfônico (13,9 mL, 98,4 mmol) foi aquecida a 140°C durante 3 h. Depois que a mistura foi resfriada um pouco, foi adicionada a 18,5 g de NaHCO3 em 150 mL de H2O gelado. O pH foi pelo menos 6. O sólido foi filtrado e lavado duas vezes com H2O. Depois de secar em vácuo, foram obtidos 5,09 g de um sólido castanho.
[00747] 2-Cloro-3-nitro-N-octilquinolin-4-amina Uma mistura de 2,4- dicloro-3-nitroquinolina (1,0 g, 4,1 mmol), 1-octilamina (0,75 mL), TEA (3,5 mL) e 20 mL de DCM foi aquecida em refluxo durante 1 h. Em seguida, o material volátil foi evaporado, o resíduo foi apreendido em H2O, e o pH foi ajustado em 8-9 com HCl concentrado e NH4OH concentrado. O precipitado foi coletado e lavado com H2O. Depois de secar em vácuo, foi obtido 1,65 g de um sólido.
[00748] N4-Octilquinolina-3,4-diamina (515 mg) foi obtido tratando 2- cloro-3-nitro-N-octilquinolin-4-amina (1,33 g) com as condições usadas para preparar N-[8-(hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 4,1 (br s, 2H, NH2), 3,5 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,6-1,1 (m, 10H), 0,85 (m, 3H).
[00749] 1-Octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (400 mg) foi obtido tratando N4-octilquinolina-3,4-diamina (515 mg) com as condições usadas para preparar 1-[8-(hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina. 1H RMN (CDCl3) δ 9,35 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,5-1,1 (m, 10H), 0,9 (m, 3H).
[00750] Exemplo 119: 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0145
[00751] 2-Cloro-3-nitro-N-octilquinolin-4-amina Uma mistura de 2,4- dicloro-3-nitroquinolina (1,0 g, 4,1 mmol), 1-octilamina (0,75 mL), TEA (3,5 mL) e 20 mL de DCM foi aquecida em refluxo durante 1 h. Em seguida, o material volátil foi evaporado, o resíduo foi apreendido em H2O, e o pH foi ajustado em 8-9 com HCl concentrado e NH4OH concentrado. O precipitado foi coletado e lavado com H2O. Depois de secar em vácuo, foi obtido 1,65 g de um sólido.
[00752] N4-Octilquinolina-3,4-diamina (515 mg) foi obtido tratando 2- cloro-3-nitro-N-octilquinolin-4-amina (1,33 g) com as condições usadas para preparar N-[8-(hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina. 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 4,1 (br s, 2H, NH2), 3,5 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,6-1,1 (m, 10H), 0,85 (m, 3H).
[00753] 1-Octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (400 mg) foi obtido tratando N4-octilquinolina-3,4-diamina (515 mg) com as condições usadas para preparar 1-[8-(hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina. 1H RMN (CDCl3) δ 9,35 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,5-1,1 (m, 10H), 0,9 (m, 3H).
[00754] Exemplo 120: 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4- amina
Figure img0146
[00755] 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina foi feita seguindo o método para a preparação de 1-isobutil-2-pentadecil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-ol, usando 2,4-dicloro-3-nitroquinolina (1,00 g), 1-hexadecilamina (1,00 g), 8 mL de ortoformato de trietila em refluxo para a formação de anel de imidazol, e uma solução de 1 mL de NH3 anidroso em 8 mL de IPA anidroso na reação final. A purificação final usou FC (5% de MeOH/DCM, Rf 0,17). 1H RMN (CDCl3) δ 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 5,6 (br s, 1H, NH), 4,5 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 26H), 0,85 (t, 3H).
[00756] Exemplo 121: 1-[2-(Dodecilóxi)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0147
[00757] 2-(Dodecilóxi)etanol Dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (8,3 g, 208 mmol) foi lavada em Hex (2x). Em seguida, uma mistura de etileno glicol (17,4 mL, 312 mmol) em 250 mL de DMF e 25 mL de DCM foi adicionada lentamente, ao mesmo tempo que resfriando com um banho de gelo. Depois de 1 h, 1-iodododecano (104 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 24 h, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre EA e 100 mL de HCl a 1M, em seguida, HCl a 0,1M e 5% de Na2S2O3, em seguida, HCl a 0,1M, em seguida, salmoura, e as fases orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas. SPE, lavagem com 5% de EA/Hex e eluição com 40% de EA/Hex, produziram 10,15 g de produto. Rf 0,48 (40% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,7 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 4H), 2,1 (br s, 1H, OH), 1,6 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 18H), 0,85 (t, 3H).
[00758] Metanossulfonato de 2-(dodecilóxi)etila como um material bruto foi preparado a partir de 2-(dodecilóxi)etanol (10,15 g, 44,1 mmol), cloreto de metanossulfonila (4,3 mL, 53 mmol) e trietilamina (7,5 mL, 53 mmol) em 200 mL de THF, e continuado. Rf 0,56 (40% de EA/Hex).
[00759] 1-(2-Iodoetóxi)dodecano (14,9 g) foi preparado a partir de 2- (dodecilóxi)etilmetanossulfonato e 12,9 g de iodeto de sódio pela reação de Finkelstein. Rf 0,94 (40% de EA/Hex) 0,46 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,7 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 18H), 0,85 (t, 3H).
[00760] 1-(2-Azidoetóxi)dodecano como um bruto foi preparado a partir de 1-(2-iodoetóxi)dodecano (14,9 g, 43,8 mmol) e azida de sódio (2,85g, 43,8 mmol) em 33 mL de DMF. Rf 0,28 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,6 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 18H), 0,85 (t, 3H).
[00761] 2-(Dodecilóxi)etanamina foi preparada pela hidrogenação catalítica do 1-(2-azidoetóxi)dodecano bruto usando 1,5 g de Pd-C a 5% em 150 mL de MeOH. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e eluição com 15% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziu 8,0 g de produto.
[00762] 1-[2-(Dodecilóxi)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (103 mg) foi preparada pelo método para a preparação de 1-hexadecil-1H- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina começando com 2- (dodecilóxi)etanamina (2,73 g, 11,9 mmol) e 2,4-dicloro-3-nitroquinolina (2,94 g, 12,1 mmol), usando redução de nitro e cloreto de arila igualmente por zinco/HCl, e formação do anel de imidazol usando 7 mL de ortoformato de trietila em refluxo. A purificação final foi por FC (5% de MeOH/DCM, Rf 0,10). 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 18H), 0,8 (m, 3H).
[00763] Exemplo 122: 1-[2-(Dodecilóxi)etil]-N,N-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
Figure img0148
[00764] N4-[2-(Dodecilóxi)etil]-N2,N2-dimetil-3-nitroquinolina-2,4- diamina Um excesso estequiométrico de 2-(dodecilóxi)etanamina e 2,4- dicloro-3-nitroquinolina (486 mg, 2,0 mmol) e DIEA (0,38 mL, 2,18 mmol) em 10 ml de DMF e 10 mL de DCM foram misturados em temperatura ambiente durante 2 dias. Nenhuma reação foi observada por TLC. O DCM foi evaporado e substituído por tolueno, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 6 h. Em seguida, a reação foi resfriada, dividida entre EA e NaHCO3 saturado e salmoura, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. FC (gradiente de etapa de EA/Hex de 10% a 20%) produziu 306 mg de N4-[2-(Dodecilóxi)etil]-N2,N2-dimetil-3- nitroquinolina-2,4-diamina como óleo laranja, bem como 376 mg de N2,N4-bis[2-(dodecilóxi)etil]-3-nitroquinolina-2,4-diamina como óleo laranja. 1H RMN (CDCl3) δ 7,9 (m, 2H), 7,6-7,55 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,5-3,4 (m, 4H), 3,0 (s, 6H), 1,6 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 18H), 0,85 (t, 3H).
[00765] 1-[2-(Dodecilóxi)etil]-N,N-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin- 4-amina. O grupo nitro de N4-[2-(dodecilóxi)etil]-N2,N2-dimetil-3- nitroquinolina-2,4-diamina (306 mg, 0,70 mmol) foi reduzido usando zinco/HCl, e orto diamina foi reagida com ortoformato de trietila em refluxo para produzir 197 mg do produto depois de FC (5%MeOH/DCM). Rf 0,15 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 7,9 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 4,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,6 (s, 6H), 3,3 (t, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,3-1,1 (m, 18H), 0,85 (t, 3H).
[00766] Exemplo 123: 1-[6-(Octilóxi)hexil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0149
[00767] 6-(Octilóxi)hexan-1-ol Hidreto de sódio (6,38 g, 266 mmol) foi adicionado cuidadosamente a uma mistura de 1,6-hexanodiol (47,2 g, 400 mmol) e 120 mL de DMF resfriados por um banho de gelo. Depois de 15 min, uma mistura de 1-iodo-octano (31,9 g, 133 mmol) em 120 mL de DCM foi adicionada. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre EA e HCl a 0,1M, 5% de Na2S2O3, H2O e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 anidroso e concentradas. SPE, lavagem com 2% de EA/Hex e eluição com 40% de EA/Hex, produziram 13,0 g de óleo incolor. Rf 0,40 (50% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,59 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,36 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,35 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,02 (br s, 1H, OH), 1,56-1,47 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 14H), 0,84 (m, 3H).
[00768] 2-Cloro-3-nitro-N-[6-(octilóxi)hexil]quinolin-4-amina TEA (8,40 mL, 59,9 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-(octilóxi)hexan- 1-ol (7,60 g, 33,0 mmol) e cloreto de metanossulfonila (4,56 mL, 58,3 mmol) em 190 mL de DME resfriado por um banho de gelo. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 4 h, foram adicionados 5 mL de H2O, e os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA (3x150 mL) e H2O, NaHCO3 saturado, H2O, HCl a 1M, H2O e salmoura (100 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas até um óleo incolor. O óleo foi apreendido em 250 mL de acetona, iodeto de sódio (9,9 g, 66 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 h. Os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre EA e H2O, 5% de Na2S2O3, H2O e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas. SPE (5% de EA/Hex) produziu um óleo roxo. O óleo foi apreendido em 25 mL de DMF e 10 mL de tolueno, ftalimida de potássio (5,55 g, 30 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 4 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre EA e HCl a 0,1M, 5% de Na2S2O3, H2O e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas. SPE, lavagem com 5% de EA/Hex e eluição com 7,5% de EA/Hex, produziram 10,05 g de óleo incolor. O óleo foi apreendido em 500 mL de 5% de IPA/EtOH, mono-hidrato de hidrazina (2,0 mL, 41 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e eluição com 15% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram 1,91 g de óleo incolor. O óleo foi apreendido em uma mistura de 9 mL de DMA e 9 mL de tolueno, e 2,4- dicloro-3-nitroquinolina (2,16 g, 8,87 mmol) e DIEA (1,45 mL, 8,32 mmol) foram adicionados. A mistura foi reagida em temperatura ambiente durante 88 h e em refluxo durante 2 dias. A mistura foi resfriada, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura. As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. SPE (20% de EA/Hex) produziu frações contendo produto com impurezas. FC (20% de EA/Hex) produziu 2,06 g de óleo amarelo que se solidificou em repouso. O sólido foi recristalizado a partir de EA/Hex para produzir 1,70 g de sólido amarelo. Rf 0,22 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,84 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,76 (dd, 1H, J=1,2, 8,4 Hz), 7,63 (ddd, 1H, J=1,2, 6,9, 8,1 Hz), 7,42 (ddd, 1H, J=1,3, 7,0, 8,4 Hz), 5,98 (t, 1H, J=4,7 Hz, NH), 3,38-3,29 (m, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,56-1,42 (m, 4H), 1,36-1,34 (m, 4H), 1,2-1,1 (m, 10H), 0,8 (m, 3H).
[00769] 1-[6-(Octilóxi)hexil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina Quatro mL de uma mistura 1:3 de HCl concentrado e MeOH foram adicionados lentamente a uma mistura de 2-cloro-3-nitro-N-[6-(octilóxi)hexil]quinolin- 4-amina (357 mg, 0,82 mmol), pó de zinco (320 mg) e 20 mL de DCM resfriado por um banho de gelo. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 16 h, os componentes voláteis foram evaporados, o resíduo foi diluído com 75 mL de DCM, e o pH foi ajustado a > 8 usando Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. Ortoformato de trietila (5 mL) foi adicionado ao produto bruto, e a mistura foi aquecida a 130 °C durante 6 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. FC (gradiente de etapa de MeOH/DCM de 3% e 5%) produziu 101 mg de óleo marrom. Rf 0,21 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 9,31 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70-7,58 (m, 2H), 4,54 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,34 (t, 2H, J=6,2 Hz), 3,33 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,00 (m, 2H), 1,56-1,39 (m, 6H), 1,3-1,1 (m, 12H), 0,83 (m, 3H).
[00770] Exemplo 124: 1-(8-Etoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0150
[00771] 1-(8-Etoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina foi feito pelo método usado para a preparação de 1-octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, substituindo 8-etoxioctan-1-amina por 1-octilamina. 8-Etoxioctan-1- amina foi feito pelo método usado para a preparação de 8- (hexilóxi)octan-1-amina, usando iodoetano e 1,8-octanodiol como materiais de partida.
[00772] Exemplo 125: 1-(8-Metoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0151
[00773] 1-(8-Metoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina foi feita pelo método usado para a preparação de 1-octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, substituindo 8-metoxioctan-1-amina por 1-octilamina.
[00774] Exemplo 126: 1-(8-Butoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0152
[00775] 1-(8-Butoxioctil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina foi feita pelo método usado para a preparação de 1-octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, substituindo 8-butoxioctan-1-amina por 1-octilamina. 8-Butoxioctan-1- amina foi feito pelo método usado para a preparação de 10- (hexilóxi)decan-1-amina, usando 1-bromobutano e 1,8-octanodiol como materiais de partida.
[00776] Exemplo 127: 1-[9-(Hexilóxi)nonil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0153
[00777] 9-(Benzilóxi)nonan-1-ol, como 8,79 g de óleo incolor, foi feito pelo método usado para a preparação de 8-(benzilóxi)octan-1-ol, usando 27,1 g de 1,9-nonanediol, 7,85 mL de cloreto de benzila em 20 mL de DME, 1,80 g de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral e 300 mL de DMF. Rf 0,12 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,37-7,22 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 3,61 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,45 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,65-1,49 (m, 4H), 1,36-1,21 (m, 10H).
[00778] {[9-(Hexilóxi)nonilóxi]metil}benzeno Hidreto de sódio (920 mg, 38,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 9-(benzilóxi)nonan-1- ol (8,79 g, 35,2 mmol) e 200 mL de DME. Depois de 1 h, 1-o-iodo- hexano (10,6 g, 50 mmol) foi adicionado. Depois de 40 h, a análise por TLC indicou pequena conversão. Outra porção de hidreto de sódio foi adicionada. Depois de 8 h, outra porção de hidreto de sódio e 1-bromo- hexano (7,0 mL, 50 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada 48 h, em seguida, permitida repousar várias semanas. Em seguida, foram adicionados 6 mL de NH4OH concentrado cuidadosamente. Depois de 16 h, os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA (3x250 mL) e H2O (100 mL), 5% de Na2S2O3 (100 mL), H2O (100 mL), HCl a 0,1M (2x100 mL) e salmoura (100 mL). As fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e concentradas. SPE (5% de EA/Hex) produziu 8,47 g de óleo incolor. Rf 0,75 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,34-7,23 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 3,48-3,36 (m, 6H), 1,68-1,51 (m, 6H), 1,5-1,2 (m, 16H), 0,88 (t, 3H, J+6,8 Hz).
[00779] 1-(Hexilóxi)-9-iodononano Uma mistura de {[9- (hexilóxi)nonilóxi]metil}benzeno (8,47 g, 25,4 mmol), clorotrimetilsilano (20 mL, 158 mmol) e iodeto de sódio (23,7 g, 158 mmol) em 150 mL de DCM foi aquecida em refluxo durante 60 h, em seguida, misturada em temperatura ambiente durante 48 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre EA (3x250 mL) e NaHCO3 saturado (100 mL), 5% de Na2S2O3 (100 mL), H2O (100 mL) e salmoura (100 mL). As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 anidroso e concentradas. A análise por TLC sugestionou a presença de 9-(hexilóxi)nonan-1-ol com baixo Rf. A mistura foi apreendida em 25 mL de tolueno e em seguida concentrada. O óleo roxo foi apreendido em outros 25 mL de tolueno, 5 mL de oxicloreto de fósforo foram adicionados, e a mistura foi aquecida em refluxo até que o álcool suspeito tenha sido consumido, como observado por análise por TLC. A mistura foi resfriada com um banho de gelo, e NaHCO3 saturado foi adicionado lentamente, acompanhado por evolução de gás. A mistura foi extraída com EA (3x250 mL) e as fases orgânicas foram lavadas com H2O, HCl a 0,1M e salmoura (100 mL cada), secadas em MgSO4 e concentradas. SPE (2% de EA/Hex), descartando frações prematuras que continham haletos de benzila, produziu 3,76 g de produto como óleo ambarino. Rf 0,53 (5% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 3,37 (t, 4H, J=6,7 Hz), 3,16 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,57-1,49 (m, 4H), 1,4-1,2 (m, 16H), 0,87 (m, 3H).
[00780] N-[9-(Hexilóxi)nonil]ftalimida Uma mistura de 1-(hexilóxi)-9- iodononano (3,80 g, 14,4 mmol) e ftalimida de potássio (2,70 g, 14,6 mmol) em 8 mL de DMF foi aquecida a 100°C durante 5 h. A mistura foi resfriada e dividida entre EA (3x250 mL) e Na2CO3 a 5%, H2O, 5% de Na2S2O3, H2O, HCl a 0,1M e salmoura (100 mL cada). As fases orgânicas foram secadas em MgSO4 anidroso e concentradas. SPE, lavagem com 5% de EA/Hex e eluição com 7,5% de EA/Hex, produziram 3,30 g de produto como um sólido. Rf 0,26 (10% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,80 e 7,67 (m, 4H, AA’BB’), 3,64 (m, 2H), 3,35 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,34 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,77-1,47 (m, 6H), 1,28-1,22 (m, 16H), 0,86 (m, 3H).
[00781] 9-(Hexilóxi)nonan-1-amina Uma mistura de N-[9- (hexilóxi)nonil]ftalimida (3,05 g, 8,18 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (0,58 mL, 12 mmol) em 50 mL de 5% de IPA/EtOH foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. SPE, lavagem com 50% de EA/Hex e eluição com 15% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram 1,08 g de uma mistura de 9-(hexilóxi)nonan-1-amina e ftalidrazida. Rf 0,11 (15% de MeOH/DCM + 2% de TEA); 1H RMN (CDCl3) δ 4,6 (br s, 2H, NH2), 3,4-3,3 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 1,7-1,1 (m, 22H), 0,8 (m, 3H).
[00782] 2-Cloro-N-[9-(hexilóxi)nonil]-3-nitroquinolin-4-amina Uma mistura de 9-(hexilóxi)nonan-1-amina e ftalidrazida foi reagida com 2,4- dicloro-3-nitroquinolina (1,11 g, 4,56 mmol) e TEA (0,63 mL, 4,49 mmol) em 9 mL de DMF e 16 mL de tolueno aquecidos em refluxo. Depois de 24 h, foi resfriada a mistura, dividida entre EA e H2O, Na2CO3 a 5% e salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. FC, eluição com 15% e em seguida 20% de EA/Hex, produziram 1,35 g de produto amarelo como um óleo que se solidificou em repouso. A recristalização a partir de EA frio/Hex produziu 650 mg de sólido amarelo. Rf 0,18 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,87 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,78 (dd, 1H, J=1,3, 9,5 Hz), 7,67,65 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,99 (t, 1H, J=4,7 Hz, NH), 3,39-3,31 (m, 6H), 1,66 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 4H), 1,4-1,1 (m, 16H), 0,82 (m, 3H).
[00783] 1-[9-(Hexilóxi)nonil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina Seis mL de uma mistura 1:3 de HCl concentrado e MeOH foram adicionados lentamente a uma mistura de 2-cloro-N-[9-(hexilóxi)nonil]-3- nitroquinolin-4-amina (674 mg, 1,50 mmol), pó de zinco (585 mg) e 25 mL de DCM resfriados por um banho de gelo. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de 1 h, os componentes voláteis foram evaporados, o resíduo foi diluído com 75 mL de DCM, e o pH foi ajustado a >8 usando Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. Rf 0,41 (15% de MeOH/DCM) Ortoformato de trietila (4 mL) foi adicionado ao produto bruto, e a mistura foi aquecida a 130 °C durante 6 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e concentrada. FC (gradiente de etapa de MeOH/DCM de 3% e 5%) produziu 273 mg de óleo marrom. Rf 0,27 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 9,22 (s, 1H), 8,16 (m, 1H),7,98 (m, 1H), 7,60-7,47 (m, 2H), 4,38 (t, 2H, J=7,1 Hz), 3,27 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,26 (t, 2H, J=6,7 Hz), 1,86 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,4-1,1 (m, 16H), 0,78 (m, 3H).
[00784] Exemplo 128: 1-(10-Butoxidecil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0154
[00785] 1-(10-Butoxidecil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina foi feita pelo método usado para a preparação de 1-octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, substituindo 10-butóxidocan-1-amina para 1-octilamina. 10- Butóxidocan-1-amina foi feito pelo método usado para a preparação de 10-(hexilóxi)decan-1-amina, usando 1-bromobutano e 1,10-decanodiol como materiais de partida. Rf 0,23 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 9,32 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 4,54 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,36 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,35 (t, 2H, J=6,5 Hz), 1,99 (m, 2H), 1,57-1,13 (m, 18H), 0,88 (t, 3H, J=7,3 Hz).
[00786] Exemplo 129: Sais de 4-amino-1-[8-(hexilóxi)octil]piridínio
Figure img0155
[00787] Uma mistura de metanossulfonato de 8-(hexilóxi)octila (0,5 g, 1,62 mmol) e 4-aminopiridina (450 mg) em 20 mL de THF foi aquecida em refluxo durante 18 h. A mistura foi concentrada e purificada por FC (5% de MeOH/DCM) para produzir 396 mg de um sólido oleoso. A recristalização a partir de MeOH produziu um sólido. Ponto de fusão108- 110 °C; 1H RMN (CDCl3) δ 8,4 (br s, 1,4H), 7,8 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,4 (br s, 4,5H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,4-1,2 (m, 14H), 0,8 (m, 3H).
[00788] Exemplo 130: Iodeto de 4-(8-metoxioctilamino)-1- metilpiridínio
Figure img0156
[00789] Uma mistura de N-(8-metoxioctil)piridin-4-amina (176 mg, 0,74 mmol) e iodometano (0,5 mL, 8 mmol) em 4 mL de acetona foi aquecida a 80°C em um tubo selado durante 1,5 h, em seguida permitida repousar em temperatura ambiente 2 dias, durante os quais um precipitado formou-se. Os componentes voláteis foram evaporados a partir do produto precipitado. 1H RMN (CDCl3) δ 8,47 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,35-3,21 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,54-1,28 (m, 10H).
[00790] Exemplo 131: 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Figure img0157
[00791] N-[8-(Hexilóxi)octil]-3-nitropiridin-4-amina Uma mistura de 3- nitropiridin-4-ol (510 mg, 3,64 mol) em 1 mL de dicloreto fenilfosfônico foi aquecida a 170-140°C durante 3 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre EA e NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada através de uma almofada de sílica-gel e concentrada para produzir 4-cloro-3- nitropiridina bruto. 8-(Hexilóxi)octan-1-amina foi apreendido em 10 mL de piridina, e 5 mL de material volátil foram evaporados a partir da mistura. A mistura foi resfriada com um banho de gelo, TEA (0,44 mL, 3,14 mol) foi adicionado, e em seguida uma mistura de cloropiridina preparada acima e 10 mL de DCM foram adicionados. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a reação foi concentrada por evaporação, e o resíduo foi dividido entre EA e NaHCO3 saturado. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por FC (50% de EA/Hex) produziu 405 mg de N-[8-(hexilóxi)octil]-3- nitropiridin-4-amina como um óleo amarelo. Rf 0,28 (50% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,24 d, 1H, J=6,2 Hz), 8,12 (br s, 1H), 6,66 (d, 1H, J=6,2 Hz), 3,38-3,25 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 4H), 1,39-1,18 (m, 14H), 0,84 (t, 3H, J=6,7 Hz).
[00792] N4-[8-(Hexilóxi)octil]piridina-3,4-diamina Uma mistura de N- [8-(hexilóxi)octil]-3-nitropiridin-4-amina (405 mg, 1,15 mol) e 45 mg de Pd/C a 10% em 30 mL de MeOH foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 5 h. Em seguida, o catalisador foi removido por filtração por Celite, e o filtrado foi concentrado. Purificação por SPE, lavagem com 10% de MeOH/DCM e em seguida eluição com 15% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram 216 mg de N4-[8- (hexilóxi)octil]piridina-3,4-diamina. Rf 0,05 (15% de MeOH/DCM, ninidrina (+)); 1H RMN (CDCl3) δ 7,86 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,79 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J=5,4 Hz), 4,53 (br s, 1H), 3,62 (br s, 2H), 3,34 (t, 4H, J=6,7 Hz), 3,08 (m, 2H), 1,62-1,46 (m, 6H), 1,27-1,24 (m, 14H), 0,83 (t, 3H, J=6,8 Hz).
[00793] 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina Uma mistura de N4-[8-(hexilóxi)octil]piridina-3,4-diamina (216 mg, 0,67 mol) em 2 mL de ortoformato de trietila foi aquecida em refluxo durante 6 h. Em seguida, o material volátil foi removido por evaporação, e o resíduo foi dividido entre EA e NaHCO3 saturado. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. A purificação por FC (7% de MeOH/DCM) produziu 217 mg de 1-[8-(hexilóxi)octil]-1H- imidazo[4,5-c]piridina como um óleo ambarino. Rf 0,11 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=5,7 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,08 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,30-3,25 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,45-1,43 (m, 4H), 1,22-1,19 (m, 14H), 0,78 (t, 3H, J=6,7 Hz).
[00794] Exemplo 132: 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Figure img0158
[00795] N-Hexadecil-3-nitropiridin-4-amina 1-Hexadecilamina foi apreendida em 10 mL de piridina, e 6 mL de componentes voláteis foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada, e uma mistura de 4- cloro-3-nitropiridina em 10 mL de DCM e 10 mL de DMF foi adicionada. Em seguida, TEA (0,46 mL, 3,28 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo suave. Depois de 16 h, a mistura resfriada foi apreendida em EA e lavada com NaHCO3 saturado, H2O e salmoura. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. SPE, lavagem com 10% de EA/Hex e eluição com 20% de EA/Hex, produziram 626 mg de sólido. Rf 0,34 (50% de EA/Hex); 1H RMN (CDCla) δ 9,19 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J=6,1 Hz), 8,15 (br s, 1H, NH), 6,68 (d, 1H, J=6,2 Hz), 3,30 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,42-1,17 (m, 26H), 0,86 (m, 3H).
[00796] 1-Hexadecil-1H-imidazo[4,5-c]piridina Uma mistura de N- hexadecil-3-nitropiridin-4-amina (626 mg, 1,79 mmol) e 65 mg de Pd-C a 10% em 25 mL de 1:1 EA/MeOH foi agitada sob uma manta de hidrogênio durante 40 h. A atmosfera de hidrogênio foi substituída por argônio, e a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada. SPE, lavagem com 10% de MeOH/DCM e eluição com 10% de MeOH/DCM + 2% de TEA, produziram 540 mg de sólido incolor. O sólido foi apreendido em 8 mL de ortoformato de trietila e aquecido em refluxo durante 4 h. Em seguida, os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi apreendido em uma porção de 8 mL fresca de ortoformato de trietila e aquecido em refluxo durante 6 h. Os componentes voláteis foram evaporados. FC do resíduo (5% de MeOH/DCM) produziu 375 mg de sólido castanho. Rf 0,10 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J=5,7 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H, J=1,0, 5,7 Hz), 4,12 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,26-1,18 (m, 26H), 0,81 (t, 3H, J=6,6 Hz).
[00797] Exemplo 133: 1-(10-Butoxidecil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Figure img0159
[00798] 1-(10-Butoxidecil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina (231 mg) como um óleo ambarino foi preparado seguindo o método para 1-[8- (hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina, usando 492 mg de 4-hidróxi-3- nitropiridina e 535 mg de 10-butóxidocan-1-amina.
[00799] N-(10-Butoxidecil)-3-nitropiridin-4-amina: Rf 0,30 (50% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 9,18 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=6,0 Hz), 8,14 (br s, 1H, NH), 6,68 (d, 1H, J=6,2 Hz), 3,39-3,26 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 1,57-1,47 (m, 4H), 1,40-1,27 (m, 14H), 0,88 (t, 3H, J=7,2 Hz).
[00800] N4-(10-Butoxidecil)piridina-3,4-diamina: Rf 0,08 (15% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 7,89 (d, 1H, J=6,4 Hz), 7,83 (s, 1H), 6,41 (d, 1H, J=6,4 Hz), 4,41 (br s, 1H, NH), 3,58 (br s, 2H, NH2), 3,393,33 (m, 4H), 3,11-3,10 (br m, 2H), 1,66-1,47 (m, 6H), 1,40-1,26 (m, 14H), 0,88 (t, 3H, J=7,2 Hz).
[00801] 1-(10-Butoxidecil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina: Rf 0,15 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 9,06 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J=5,7 Hz), 7,88 (d, 1H), 7,28 (d, 1H, J=5,4 Hz), 4,12 (m, 2H), 3,35-3,29 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 4H), 1,36-1,20 (m, 14H), 0,84 (m, 3H).
[00802] Exemplo 134: N-(8-Metoxioctil)piridin-4-amina
Figure img0160
[00803] Uma mistura de cloridrato de 4-cloropiridina (1,50 g, 10,0 mmol), 8-metoxioctan-1-amina (894 mg, 5,62 mmol), TEA (1,80 mL, 10,4 mmol) e 4 mL de IPA foi aquecida a 130-140 °C em um tubo selado durante 48 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, e os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dividido entre DCM e Na2CO3 a 5%, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. FC (1% de TEA + gradiente de etapa de MeOH/DCM de 0%, 2%, 3%) produziu 176 mg de sólido. Rf 0,13 (10% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 6,9 (m, 2H), 3,3 (m, 5H), 3,2 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 8H).
[00804] Exemplo 135: N-[8-(Hexilóxi)octil]piridin-3-amina
Figure img0161
[00805] 8-(Hexilóxi)octanal (1,12 g, 4,91 mmol), preparado pela oxidação de Swern de 8-(hexilóxi)octan-1-ol, foi misturado com 3- aminopiridina (500 mg, 5,32 mmol) em 5 mL de acetonitrila e 0,4 mL de HCl a 1M. Em seguida, 0,37 mL de cianoboroidreto de sódio a 1M em THF foi adicionado. Depois de 20 h, a mistura foi dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. FC (70% de EA/Hex) produziu 160 mg do produto. 1H RMN (CDCl3) δ 8,0 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 3,4 (t, 4H), 3,1 (t, 2H), 1,7-1,5 (m, 6H), 1,5-1,2 (m, 14H), 0,85 (m, 3H).
[00806] Exemplo 136: N-[8-(Hexilóxi)octil]piridin-2-amina
Figure img0162
[00807] Uma mistura de 2-aminopiridina (458 mg, 4,8 mmol) e 8- (hexilóxi)octilmetanossulfonato (0,5 g, 1,6 mmol) em 20 mL de THF foi aquecida em refluxo durante 3 h. Em seguida, a reação foi resfriada e preparada seguindo o procedimento para N-[8-(hexilóxi)octil]piridin-3- amina para produzir 100 mg de produto. 1H RMN (CDCl3) δ 8,0 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,6 (br s, 1H, NH), 3,4 (t, 4H), 3,2 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 6H), 1,5-1,2 (m, 14H), 0,85 (m, 3H).
[00808] Exemplo 137: N-[8-(Hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina
Figure img0163
[00809] 6-Cloro-N-[8-(Hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina 8- (Hexilóxi)octan-1-amina (636 mg, 2,78 mmol) foi apreendido em 15 mL de piridina, e em seguida 10 mL de material volátil foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e 15 mL de DCM, 4,6-dicloropirimidina (621 mg, 4,17 mmol) e TEA (0,47 mL, 3,35 mmol) foram adicionado sequencialmente. Depois de ser agitada durante a noite, TLC indicou a presença de material de partida de amina, desse modo uma segunda quantidade de 4,6-dicloropirimidina foi adicionada, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 3 h. Em seguida, a mistura foi resfriada, o material volátil foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre EA e Na2CO3 a 5%. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas. A purificação por FC (30% de EA/Hex) produziu 767 mg de 6-cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina como um sólido castanho. Rf 0,18 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 6,30 (d, 1H, J=1,0 Hz), 5,36 (br s, 1H, NH), 3,37 (t, 4H, J=6,9 Hz), 3,24 (m, 2H, AB), 1,6-1,5 (m, 6H), 1,3-1,2 (m, 14H), 0,87 (m, 3H).
[00810] N-[8-(Hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina Uma mistura de 6- cloro-N-[8-(hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina (767 mg, 2,25 mmol) em 30 mL de DCM e 6,8 mL de HCl a 2M/IPA usando um banho de gelo foi resfriada. Em seguida, 876 mg de pó de zinco foram adicionados. Depois de 45 min, a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante a noite, a mistura foi dividida entre DCM e Na2CO3 a 5%. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. A purificação por FC (5%MeOH/DCM) produziu 229 mg de N-[8-(hexilóxi)octil]pirimidin-4-amina como um sólido incolor. Rf 0,21 (5% de MeOH/DCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=5,7 Hz), 6,25 (dd, 1H, J=1,2, 5,9 Hz), 5,59 (br s, 1H), 3,33 (t, 4H, J=6,7 Hz), 3,21 (m, 2H, AB), 1,58-1,45 (m, 6H), 1,26-1,17 (m, 14H), 0,83 (m, 3H).
[00811] Exemplo 138: N-[8-Hexilóxi)octil)pirimidin-2-amina
Figure img0164
[00812] Uma mistura de 2-cloropirimidina (272 mg, 2,39 mmol), 8- (hexilóxi)octan-1-amina (548 mg, 2,39 mmol) e TEA (0,34 mL, 2,42 mmol) em 10 mL de DMF foi aquecida a 80-90 °C durante 2 h. Em seguida, a mistura foi dividida entre EA e Na2CO3 a 5% (2x) e salmoura, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. FC (50% de EA/Hex) produziu 227 mg de produto como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCl3) δ 8,2 (d, 2H), 6,4 (d, 2H), 5,6 (br s, 1H, NH), 3,3 (m, 4H), 1,61,4 (m, 6H), 1,4-1,2 (m, 14H), 0,8 (m, 3H).
[00813] Exemplo 139: 1-[8-(Hexilóxi)octil]-4-fenil-1H-imidazol
Figure img0165
[00814] 4-Fenilimidazol (1,0 g, 6,9 mmol) foi adicionado a uma mistura de terc-butóxido de sódio (7,9 mmol) em 20 mL de DMF resfriados por um banho de gelo. Depois de 30 min, metanossulfonato de 8-(hexilóxi)octila (2,14 g, 6,95 mmol) foi adicionado, e a mistura foi permitida chegar à temperatura. Depois de 6 h, os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi apreendido em EA e lavado com NaHCO3 saturado, HCl a 0,1M e H2O. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. FC (70% de EA/Hex) produziu 2,5 g de 1-[8-(hexilóxi)octil]-4-fenila-1H-imidazol. 1H RMN (CDCl3) δ 7,8 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,4 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,6-1,5 (m, 4H), 1,4-1,2 (m, 14H), 0,9 (m, 3H).
[00815] Exemplo 140: N-[8-(Hexilóxi)octil]isoquinolin-1-amina
Figure img0166
[00816] 1-Cloroisoquinolina (390 mg, 2,38 mmol), 8-(hexilóxi)octan-1- amina (360 mg, 1,57 mmol) e trietilamina (0,22 mL, 1,57 mmol) em 2 mL de DMA foram aquecidos a 80°C durante 24 h. Em seguida, a mistura foi resfriada e dividida entre EA e Na2CO3 a 5% e salmoura, e a fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. FC (20% de EA/Hex) produziu 87 mg do produto. Rf 0,25 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,97 (d, 1, J=6,0 Hz), 7,76-7,73 (m, 1), 7,67-7,64 (m, 1), 7,59-7,53 (m, 1), 7,47-7,41 (m, 1), 6,89 (d, 1, J=5,9 Hz), 5,25 (br s, 1), 3,62-3,55 (m, 2), 3,38 (t, 4, J=6,7 Hz), 1,77-1,67 (m, 2), 1,58-1,24 (m, 18), 0,89-0,84 (m, 4).
[00817] Exemplo 141: N-[8-(Hexilóxi)octil]isoquinolin-5-amina
Figure img0167
[00818] N-[8-(Hexilóxi)octil]isoquinolin-5-amina (123 mg) foi preparado seguindo o método para N-[8-(hexilóxi)octil]quinolin-6-amina começando com ácido 8-(hexilóxi)octanoico (300 mg, 123 mmol) e 5- aminoisoquinolina (174 mg, 1,21 mmol). 1H RMN (CDCl3) δ 9,14 (d, 1, J=0,7 Hz), 8,44 (d, 1, J=6,1 Hz), 7,57-7,54 (m, 1), 7,45 (t, 1, J=7,9 Hz), 7,30-7,25 (m, 1), 6,74 (dd, 1, J=0,7, 7,7 Hz), 4,35 (br s, 1), 3,41-3,35 (m, 4), 3,27-3,22 (m, 2), 1,80-1,70 (m, 2), 1,57-1,21 (m, 18), 0,89-0,84 (m, 3).
[00819] Exemplo 142: N-[8-(Hexilóxi)octil]quinoxalin-2-amina
Figure img0168
[00820] N-[8-(Hexilóxi)octil]quinoxalin-2-amina (238 mg) foi preparado seguindo o método para N-[8-(hexilóxi)octil]isoquinolin-1- amina começando com 8-(hexilóxi)octan-1-amina (380 mg, 1,66 mmol) e 2-cloroquinoxalina (413 mg, 2,50 mmol), porém a reação prosseguiu em temperatura ambiente durante 4 dias. Rf 0,20 (20% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 8,14 (s, 1), 7,80 (dd, 1, J=1,2, 8,1 Hz), 7,64 (m, 1), 7,50 (m, 1), 7,29 (m, 1), 5,24 (br t, 1), 3,46 (m, 2), 3,37-3,32 (m, 4), 1,66-1,47 (m, 6), 1,31-1,25 (m, 14), 0,84 (m, 3).
[00821] Exemplo 143: 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-benzimidazol
Figure img0169
[00822] Metanossulfonato de 8-(hexilóxi)octila (9,4 g, 31 mmol) foi adicionado a uma mistura de benzimidazol (4,0 g, 31 mmol) e terc- butóxido de sódio (31 mmol) em 100 mL de DMF. Depois de 6 h, os componentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dividido entre EA e NaHCO3 saturado, HCl a 0,1M e H2O, e as fases orgânicas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. FC (70% de EA/Hex) produziu 7,4 g do produto. 1H RMN (CDCl3) δ 7,9 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,3 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 4H), 1,4-1,2 (m, 14H), 0,9 (m, 3H).
[00823] Exemplo 144: N-[8-(Hexilóxi)octil]pirazin-2-amina
Figure img0170
[00824] N-[8-(Hexilóxi)octil]pirazin-2-amina (102 mg) foi preparada seguindo o método para N-[8-(hexilóxi)octil]isoquinolin-1-amina começando com 8-(hexilóxi)octan-1-amina (583 mg, 2,54 mmol) e 2- cloropirazina (0,25 mL, 2,81 mmol) e aquecendo a 70 °C durante 5 dias. Rf 0,26 (40% de EA/Hex); 1H RMN (CDCl3) δ 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 4,8 (br s, 1H, NH), 3,4-3,2 (m, 6H), 1,6-1,4 (m, 6H), 1,4-1,2 (m, 14H), 0,8 (m, 3H).
[00825] Exemplo 145: 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-indol
Figure img0171
[00826] 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-indol (1,0 g) foi preparado seguindo o método para 1-[8-(hexilóxi)octil]-1H-benzimidazol começando com indol (836 mg, 7,1 mmol), metanossulfonato de 8-(hexilóxi)octila (1,1 g, 3,6 mmol) e 7,1 mmol de terc-butóxido de sódio. 1H RMN (CDCl3) δ 7,6 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,5 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,4 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 4H), 1,4-1,2 (m, 14H), 0,9 (m, 3H).
[00827] Exemplo 146: 3-[8-(Hexilóxi)octil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure img0172
[00828] 3-[8-(Hexilóxi)octil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina foi preparada seguindo o método para 1-[8-(hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina a partir de 2-cloro-3-nitropiridina (479 mg, 3,0 mmol) e 8-(hexilóxi)octan- 1-amina (0,69 g, 3,0 mmol). Uma vez que 2-cloro-3-nitropiridina foi comercialmente disponibilizado, a primeira etapa na preparação de 1- [8-(hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina (cloração usando dicloreto fenilfosfônico) não foi realizada. Rf 0,31 (5% de MeOH/DCCM); 1H RMN (CDCl3) δ 8,21 (dd, 1, J=1,5, 4,7 Hz), 7,89 (s, 1), 7,87 (m, 1), 7,02 (dd, 1, J=4,7, 7,9 Hz), 4,09 (m, 2), 3,21-3,15 (m, 4), 1,74 (m, 2), 1,36-1,32 (m, 4), 1,14-1,10 (m, 14), 0,69 (m, 3).
[00829] Exemplo 147: 1-Dodecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0173
[00830] 1-Dodecil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (510 mg) foi preparada seguindo o método para a preparação de 1-octil-1H-imidazo[4,5- c]quinolina, a partir de 2,4-dicloro-3-nitroquinolina (1,0 g, 4,1 mmol) e 1- dodecilamina (1,0 g, 4,5 mmol). 1H RMN (CDCl3) δ 8,5 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 3,7 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,5-1,1 (m, 18H), 0,8 (m, 3H).
[00831] Exemplo 148: 1-[3-(Decilóxi)propil]-1H-imidazo[4,5- c]quinolina
Figure img0174
[00832] 3-(Decilóxi)propan-1-amina (7,17 g de um sólido) foi preparada seguindo o método para a preparação de 8-butoxioctan-1- amina, a partir de 1,3-propanodiol (26,3 mL, 363 mmol) e 1-iododecano (121 mmol) misturado em 240 mL de 1:1 DCM/DMF.
[00833] 1-[3-(Decilóxi)propil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (127 mg) foi preparada seguindo o método para a preparação de 1-octil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina, a partir de 2,4-dicloro-3-nitroquinolina (1,94 g, 7,99 mmol) e 3-(decilóxi)propan-1-amina (1,72 g, 7,99 mmol). 1H RMN (CDCl3) δ 8,9,3 (s, 1H), 8,3 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,7-7,5 (m 2H), 4,7 (t, 2H), 3,5-3,3 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 14H), 0,8 (t, 3H).
[00834] Exemplo 149: 1-[4-(Decilóxi)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0175
[00835] 4-(Decilóxi)butan-1-amina (2,42 g, 7,28 mmol) foi preparada por redução com hidreto de alumínio de lítio de 4-(decilóxi)butironitrila, que foi preparado em má rendimento do alcóxido de sódio de 1-decanol e 4-bromobutironitrila.
[00836] 1-[4-(Decilóxi)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (78 mg) foi preparada seguindo o método para a preparação de 1-octil-1H- imidazo[4,5-c]quinolina, a partir de 2,4-dicloro-3-nitroquinolina (1,77 g, 7,28 mmol) e 4-(decilóxi)butan-1-amina (2,42 g, 7,28 mmol). 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 3,5-3,3 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,4-1,1 (m, 14H), 0,8 (t, 3H).
[00837] Exemplo 150: 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0176
[00838] 1-[8-(Hexilóxi)octil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina foi feita pelo método usado para a preparação de 1-octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, substituindo 8-(hexilóxi)octan-1-amina por 1-octilamina.
[00839] Exemplo 151: 1-{5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentil}-1H- imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0177
[00840] 1-{5-[3-(Hexilóxi)propóxi]pentil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (2,75 g de óleo marrom) foi feita pelo método usado para a preparação de 1-octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, a partir de 2,4-dicloro-3- nitroquinolina (5,35 g, 22 mmol) e 5-[3-(hexilóxi)propóxi]pentan-1-amina (4,90 g, 20 mmol). 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 2H), 4,5 (t, 2H), 3,5-3,3 (m, 8H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,7-1,4 (m, 6H), 1,4-1,2 (m, 6H), 0,8 (m, 3H).
[00841] Exemplo 152: 1-{3-[3-(Hexilóxi)fenóxi]propil}-1H- imidazo[4,5-c]quinolina
Figure img0178
[00842] 1-{3-[3-(Hexilóxi)fenóxi]propil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (1,33 g de óleo marrom) foi feita pelo método usado para a preparação de 1-octil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, a partir de 2,4-dicloro-3- nitroquinolina (4,33 g, 17,8 mmol) e 3-[2-(hexilóxi)fenóxi]propan-1- amina (4,37 g, 17,8 mmol). 1H RMN (CDCl3) δ 9,3 (s, 1H), 8,3-8,1 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,6-6,4 (m, 3H), 4,7 (t, 2H), 3,95-3,80 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 6H), 0,8 (m, 3H). EXEMPLOS DE ATIVIDADE BIOLÓGICA EXEMPLOS ANTI-INFLAMATÓRIOS EXEMPLO A: Morte seletiva de macrófagos inflamatórios ativados por LPS pelo Composto AC.
[00843] Sumário: THP-1 é uma linhagem celular de AML humana que pode ser induzida em uma célula como macrófago por tratamento com 0,2 μM de vitamina-D3 (vit-D3) durante 3-5 dias. Na ausência de um ativador inflamatório (LPS; endotoxina bacteriana), AC mostrou pouco efeito sobre a viabilidade da célula em células THP-1 durante um período de 6 horas. Similarmente, LPS na ausência de AC induziu apenas um baixo nível de morte celular. Em comparação, quando ambos componentes, LPS e AC foram adicionados à células THP-1 ativadas por vit-D3, citotoxicidade volumosa foi observada dentro de 6 horas. Estas observações indicam que os macrófagos estimulados que participam de uma reação inflamatória podem ser especificamente alvejados para desativação com AC. Avaliação da Experiência:
[00844] 1. Células THP-1 ativadas por vit-D3 foram transferidas a cavidades de uma placa de 24 cavidades
[00845] 2. Composto AC, LPS de E.coli 0111:B4 ou ambos componentes foram adicionados
[00846] 3. Após 6 horas a 37C, as contagens das células viáveis das cavidades foram realizadas por FACS Procedimentos experimentais Cultura de célula:
[00847] Células THP-1 (ATCC) tratadas com 0,2 μM de vitamina-D3 (EMD Biosciences) durante 4 dias antes do dia 0 foram transferidas à cavidades de placas de 24 cavidades (1x106 células em 1ml de cRPMI [RPMI (ATCC) + 10% de ΔFBS (ATCC)]. LPS de E.coli 0111:B4 (Sigma- Aldrich) e composto AC foram adicionados à cavidades apropriadas e as placas colocadas em uma incubadora de 37C. Após 6 horas, as cavidades foram processados para o ensaio de apoptose de Annexin V. Ensaio de viabilidade e de contagem de célula FACS:
[00848] Após 6 horas, 500 μl da suspensão de célula de cada cavidade foram transferidas para tubos de FACS de 3ml e 50 μl de contas CountBright (Invitrogen) foram adicionados a cada tubo. As amostras foram vortexadas, 2 μl de iodeto de propídio (150 μM) (Sigma- Aldrich) adicionados, em seguida, adquiridos no FACSCalibur.
Resultados:
[00849] Como mostrado na Tabela 1, na ausência de um segundo sinal pró-inflamatório (LPS), AC mostrou pouco efeito sobre a viabilidade de célula em células THP-1 durante um período de 6 horas. Similarmente, LPS na ausência de AC induziu apenas um baixo nível de morte celular. Em contraste marcado, quando LPS e AC foram adicionados em células THP-1 ativadas por vit-D3, a citotoxicidade volumosa foi observada dentro de 6 horas. A citotoxicidade aumentou em uma maneira dependente de dose de AC. Tabela 1: Morte celular aguda dependente de dose em células THP-1 tratadas com AC preparadas com LPS (Alteração de percentual de célula viável a partir de 0 hora)
Figure img0179
[00850] Como mostrado na Tabela 2, na ausência de um segundo sinal (LPS), AC, em uma faixa de concentração de 0,1 a 2 μM, mostrou pouco efeito sobre a viabilidade de célula em células THP-1 durante um período de 6 horas. Similarmente, LPS na ausência de AC induziu um baixo nível de morte celular que aumentou de uma maneira dependente de dose. Em comparação, quando ambos componentes, LPS e AC, foram adicionados à células THP-1 ativadas por vit-D3, citotoxicidade volumosa foi observada dentro de 6 horas. Citotoxicidade pareceu ter alcançado nível máximo com a dose mais baixa de LPS usado (1 ng/ml). Tabela 2: Titulação de LPS no modelo de morte celular induzida por AC + LPS aguda/5 horas THP-1 (Alteração do percentual de célula viável a partir de 0 hora)
Figure img0180
Conclusão:
[00851] AC seletivamente reduz a viabilidade de macrófagos ativados por LPS pró-inflamatórios, com reserva relativa de macrófagos não estimulados. Uma dose muito baixa de LPS (1 ng/ml) forneceu ativação suficiente de macrófago para torná-lo suscetível ao AC. EXEMPLO B: Potência relativa do Composto AC e cloroquina para inativação dos macrófagos inflamatórios
[00852] Antecedente: THP-1 é uma linhagem celular de AML humana que pode ser induzida em uma célula como macrófago com vitamina-D3 (vit-D3), em seguida, ativada em um estado inflamatório por estimulação com LPS (endotoxina bacteriana). No macrófago, ligação de LPS ao receptor toll-like 4 (TLR-4) leva à ativação de NF-KB e secreção de citocinas inflamatórias que podem levar ao dano do tecido em doenças inflamatórias.
[00853] Compostos da invenção inativam os macrófagos inflamatórios acumulando-se em vacúolos ácidos e rompendo-se sua estrutura e função, inibindo-se a liberação dos mediadores inflamatórios vesiculares e induzindo-se alterações citosólicas que ativam a morte ou disfunção do macrófago, incluindo-se a inibição de autofagia; autofagia é importante para diferenciação de monócitos em macrófagos. A meta deste estudo foi comparar a potência relativa de um composto da invenção, AC, com cloroquina. Ambos AC e cloroquina são derivados de 4-aminoquinolina, e cloroquina é conhecida por ser útil para tratamento de várias doenças inflamatórias clínicas.
[00854] Nesta experiência, a viabilidade da célula foi monitorada e a captação e acúmulo de laranja de acridina, uma tintura fluorescente lisossomotrópica, foi usada para avaliar a acidificação e integridade de lisossômica. Tintura de JC-1 foi usada para medir os efeitos dos compostos de teste sobre o potencial de membrana mitocondrial (MMP); redução de MMP é um aspecto da morte celular apoptótica.
Procedimentos experimentais:
[00855] 1. Células THP-1 ativadas por Vit-D3 (0,5x106 células em 2 ml) foram transferidas às cavidades de uma placa de 24 cavidades
[00856] 2. Composto AC foi adicionado em uma concentração de 0,5 μM, 1,0 μM ou 5,0 μM
[00857] 3. Cloroquina foi adicionada a uma concentração de 25,0 μM, 50,0 μM ou 100,0 μM
[00858] 4. LPS de E.coli 0111:B4 (1 ng/ml de concentração final) foi adicionado a algumas cavidades
[00859] 5. Após 5 horas da contagem de célula viável, a captação de Laranja de Acridina (A.O.) e carregamento mitocondrial de JC-1 foram determinados por classificação de célula ativada por fluorescência (FACS)
[00860] Informação da linhagem celular: THP-1: ATCC TIB-202 Organismo: Humano, criança com um ano de idade, do sexo masculino Órgão: Sangue Periférico: Doença: Leucemia Monocítica Aguda (AML) Tipo de célula: Monócito Propriedades de crescimento: Suspensão em RPMI mais 10% de FBS Compostos de Teste:
Figure img0181
Cultura de célula:
[00861] Células de THP-1 (p39) tratadas com 0,1 μM de vit-D3 (100 μM) em DMSO] durante 3 dias foram contados, dentrifugadas, ressuspensas em RPMI livre de soro (Lonza 12-115F) e transferidas à cavidades de duas placas de 24 cavidades (0,5x106 células em 2ml). Composto AC foi adicionado (em triplicata) em 0,1 μM, 0,5 μM e 1,0 μM. Difosfato de cloroquina foi adicionado (em triplicata) em 10,0 μM, 50,0 μM e 100,0 μM. LPS bruto de E.coli 0111:B4 foi adicionado a algumas cavidades (1ng / ml de conc final), e as placas colocadas em uma incubadora a 37C. 1μl de Baf A1 (50 nM de conc final) foi adicionado a uma cavidade (nenhum LPS) em T=4 horas para servir como um controle de compensação para o carregamento de Laranja de Acridina. Depois de 5 horas, 500μl de alíquotas de células foram transferidos para tubos de FACS e contagens de célula viável, carregando de A.O. e acúmulo de JC-1 determinados por FACS.
[00862] Ensaio de contagem de célula de viabilidade e de captação de Laranja de Acridina (A.O.) - ponto de tempo de 5 horas:
[00863] As amostras foram vortexadas, 2 μl de solução de matéria- prima de A.O. de 50 μg/ml foram adicionados (200 ng/ml final), e os tubos incubados a 37C durante 15 minutos. Os tubos foram lavados duas vezes em DPBS, ressuspensos em 500μl de DPBS e adquirido no FACSCalibur. Laranja de Acridina exibe fluorescência forte em ambos FL-1 (verde - ligação de RNA) e FL-3 (muito vermelho - lisossomas ácidos). Resultados:
[00864] Como mostrado na Tabela 3 abaixo, na ausência de LPS, baixas doses de AC tiveram efeitos de citotóxico diretos baixos que aumentaram de uma maneira dependente de concentração no ponto de tempo agudo / (5 horas). Cloroquina seguiu uma tendência similar, entretanto requereu 100 vezes mais fármaco verus AC; 100μM de Cloroquina foi aproximadamente equivalente a 1μM de AC.
[00865] Na presença de uma baixa dose de LPS (1 ng/ml), a citotoxicidade foi aumentada com a adição de 0,1μM de (100nM) AC. A adição de 10 μM, 50 μM ou 100 μM de Cloroquina teve um efeito menor sobre a morte celular induzida por LPS do que 1μM de AC, indicando aproximadamente potência 100x mais alta de AC do que cloroquina para inativar LPS estimulado bem como células THP-1 basais.
[00866] AC e cloroquina reduziram a fluorescência laranja de acridina em células THP-1 preparadas com vitamina D3 e ativadas com 0,1 ng/ml de LPS (Tabela 4), indicando a desacidificação ou rompimento de integridade lisossômica. AC foi aproximadamente 50x mais potente do que cloroquina para reduzir a fluorescência laranja de acridina.
[00867] O tratamento com AC conduziu a uma redução dependente de dose na despolarização mitocondrial, resultando em uma diminuição do acúmulo mitocondrial de dímeros de JC-1 vermelhos.
[00868] LPS sozinho (1 ng/ml) não teve nenhum efeito sobre a integridade mitocondrial, porém, potencialivou a despolarização mitocondrial induzida por AC. Em comparação, a Cloroquina teve pouco ou nenhum efeito direto sobre a integridade mitocondrial em concentrações até 100μM na ausência ou presença de LPS. Tabela 3: Efeito de AC e cloroquina sobre a viabilidade de célula após 5 horas +/-LPS em células THP-1 ativadas por vit-D3
Figure img0182
Tabela 4: Efeito de AC e cloroquina sobre a f acridina após 5 horas +/-LPS em células THP-1 uorescência laranja de ativadas por vit-D3
Figure img0183
Figure img0184
Tabela 5: Efeito de AC e cloroquina sobre o acúmulo de JC-1 na mitocôndria após 5 horas +/-LPS em células THP-1 ativadas por vit-D3
Figure img0185
Conclusão:
[00885] AC exibe seletividade para inativar macrófagos ativados por LPS versus células não estimuladas. AC da mesma forma atenuou o acúmulo de laranja de acridina nos lisossomas, indicando que causou o rompimento lisossômico. AC foi aproximadamente 100 vezes mais potente do que a cloroquina para inativar os macrófagos, e aproximadamente 50 vezes mais potente do que a cloroquina para romper a integridade lisossômica como medido por acúmulo de laranja de acridina. EXEMPLO C: Avaliação dos compostos da invenção para atividade anti-
inflamatória in vitro
[00886] Antecedente: THP-1 é uma linhagem celular de leucemia mieloide aguda humana (AML) que pode ser induzida em uma célula como macrófago célula com vitamina-D3 (vit-D3). Nos macrófagos, a estimulação de LPS (lipopolissacarídeo; endotoxina) do receptor 4 toll-like (TLR-4) leva à ativação de NF-KB e secreção de citocinas inflamatórias, porém, da mesma forma, a preparação das séries de reação de morte programada por RIP e Caspase 8. O equilíbrio desta rede reguladora complexa é dependente das cinases altamente específicas, enzimas que requerem ATP. O rompimento de nível de energia/ dosponibilidade de ATP ou pH citosólico desacopla esta rede de controle, e o macrófago pode se afastar da produção de citocinas inflamatórias para um evento de morte programada, que tem o efeito líquido de limitar o dano inflamatório.
[00887] Os compostos da invenção foram mostrados para inativar os macrófagos rapidamente (dentro de 5 a 6 horas) quando os macrófagos foram postos em um estado pró-inflamatório ativado com LPS. Mais de 200 compostos da invenção foram avaliados quanto a atividade anti- inflamatória no sistema de THP-1 para avaliar sua potência e atividade in vitro.
Sumário:
[00888] A adição de LPS aos macrófagos tratados com composto resultou na morte celular em 5 horas/aguda; esta atividade aumentou de uma maneira dependente de concentração. O tratamento com compostos de teste sozinhos exibiu apenas um baixo nível de citotoxicidade aguda.
[00889] A maioria dos compostos testou a capacidade significante exibida para inativar as células THP-1 pró-inflamatórias de acordo com o mecanismo proposto de ação envolvendo o rompimento de lisossoma, que não é dependente da ligação a um alvo de proteína específico. Dos compostos testados, sete demonstraram atividade mais alta que o composto de referência ativo AC: CJ, AM, AG, CX, AF, BM e AH.
[00890] Na concentração testada mais baixa (0,1 μM), todos os sete compostos testados foram mais ativos do que AC causando-se a morte das células tratadas com LPS. Em concentrações de 0,5 μM e acima, todos os compostos, incluindo AC, alcançaram um limiar de atividade máximo.
Resultados:
[00891] A adição de LPS para testar os macrófagos tratados com composto resultou na morte celular em 5 horas/aguda massiva; esta atividade aumentou de uma maneira dependente da concentração (Tabela 6). O tratamento com compostos sozinhos sem ativação pró- inflamatória dos macrófago com LPS exibiu apenas um baixo nível de citotoxicidade aguda.
[00892] Na concentração testada mais baixa (0,1 μM), sete compostos foram mais ativos do que AC no condicionamento das células para morte celular induzida por LPS. Em concentrações de 0,5 μM e acima, todos os oito compostos, incluindo AC, alcançaram um limiar de atividade máximo.
[00893] O composto CX foi o composto citotóxico mais eficaz no ponto de tempo de 5 horas/agudo, seguido por um grupo de atividade moderado incluindo CJ, AF, 30006 e BM. AG e AM mostraram o mais baixo efeito sobre o condicionamento citoplásmico, embora ainda maior que aquele mostrado por AC. Tabela 6: Avaliação do composto: Redução na contagem de célula THP- 1 viável (alteração do percentual) a partir de 0 hora após o tratamento com compostos de teste durante 5 horas
Figure img0186
Figure img0187
EXEMPLO D atividade anti-inflamatória dos compostos d a invenção
[00894] Os compostos da invenção foram mostrados para inibir diretamente NF-KB, danificar os lisossomas ácidos intracelulares levando ao vazamento de próton e acidificação do citoplasma e da mesma forma danificar as mitocôndrias reduzindo o dano o nível de energia celular. Juntamente estas ações resultam na morte celular direta em alguns tipos de célula vulneráveis, durante um período de cerca de 48 horas. Adicionalmente no macrófago, a acidificação citoplásmica e depleção de energia por compostos da invenção preparam a célula para a inativação quando exposta à baixas concentrações de LPS, levando a um evento de morte celular aguda (5 horas) por uma combinação de apoptose direcionada à Caspase e necrose direcionada a RIP.
[00895] Os compostos da invenção foram testados em 0,1 μM verus AC no ensaio de morte de célula THP-1 ativado por LPS. Amba as fases aguda/5 horas e crônica/48 horas da morte celular foram avaliadas. Os compostos foram avaliados em bateladas com DMSO como o controle negativo e AC como o controle de atividade elevado. Os compostos foram testados na baixa concentração de 0,1 μM com uma visão para identificar os agentes mais potente do que o agente de referência AC; em concentrações mais altas, por exemplo 1 μM, a maioria dos compostos da invenção são ativos na indução da morte celular neste ensaio, que torna a diferenciação de AC menos clara do que em uma concentração de fármaco inferior em 10 vezes.
Resultados/Sumário:
[00896] Sete dos compostos não só demonstraram a atividade equivalente a AC no ponto de tempo agudo/5 horas (condicionamento da célula) porém foram da mesma forma mais ativos do que AC no ponto de tempo crônico/48 horas (retenção): CJ, AM, AG, CX, AF, BM e AH.
[00897] Um adicional de 15 compostos testados demonstrou atividade equivalente para AC em ambos pontos de tempo de 5 horas e 48 horas: CI, CL, AL, AR, AN, AD, BH, CV, AJ, BD, BU, BK, EW, AK e AE.
[00898] Os 187 compostos restantes exibiram atividade anti- inflamatória mais baixa do que AC na concentração testada de 0,1 μM. Entretanto, esta avaliação foi conduzida em uma concentração subideal para detectar os compostos mais potentes na biblioteca; baixa atividade em uma concentração de 0,1 mM no contexto deste ensaio é ainda consistente com a atividade anti-inflamatória significante e potente quando em comparação à cloroquina ou outros antimaláricos. Sumário da Tabela 7: Avaliação do composto: Mudança do percentual da célula viável após 5 e 48 horas no ensaio de morte de célula THP-1 (10 ng/ml de LPS 0,1μM de composto de teste)
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Sumário da Tabela 8: Avaliação do composto: Mudança do percentual da célula viável após 5 e 48 horas no ensaio de morte de célula THP-1 (10 ng/ml de LPS 0,1μM de composto de teste)
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Sumário da Tabela 9: Avaliação do composto: Mudança do percentual da célula viável após 5 e 48 horas no ensaio de morte de célula THP-1 (10 ng/ml de LPS 0,1 μM de composto de teste)
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Sumário da Tabela 10: Avaliação do composto: Mudança do percentual da célula viável após 5 e 48 horas no ensaio de morte de célula THP-1 (10 ng/ml de LPS 0,1 μM de composto de teste)
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Sumário da Tabela 11: Avaliação do composto: Mudança do percentual da célula viável após 5 e 48 horas no ensaio de morte de célula THP-1 (10 ng/ml de LPS 0,1 μM de composto de teste)
Figure img0196
Sumário da Tabela 12: Avaliação do composto: Mudança do percentual da célula viável após 5 e 48 horas no ensaio de morte de célula THP-1 (10 ng/ml de LPS 0,1 μM de composto de teste)
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Sumário da Tabela 13: Avaliação do composto: Mudança do percentual da célula viável após 5 e 48 horas no ensaio de morte de célula THP-1 (10 ng/ml de LPS 0,1 μM de composto de teste)
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Sumário da Tabela 14: Avaliação de Composto: Mudança percentual de célula viável depois de 5 e 48 horas no ensaio de morte celular THP-1 (10 ng/ml LPS 0,1 μM de composto de teste)
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Sumário da Tabela 15: Avaliação de Composto: Mudança percentual de célula viável depois de 5 e 48 horas no ensaio de morte celular THP-1 (10 ng/ml LPS 0,1 μM de composto de teste)
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EXEMPLO E: Propriedades anti-inflamatórias de Composto AC em um modelo de inflamação de pele
[00912] Objetivo: Para avaliar as propriedades anti-inflamatórias de compostos da invenção em um 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) induziu modelo de camundongo de inflamação de pele crônica. Topicamente aplicado ésteres de forbol tal como TPA induz inflamação de pele envolvendo edema, macrófago e infiltração de célula T e hiperplasia epidérmica (Alford et al., 1992), e este sistema foi usado como um modelo animal para dermatite, imitando aspectos de distúrbios de pele inflamatórios humanos. TPA é da mesma forma conhecido como um promotor de tumor, de forma que agentes que inibem ações hiperprolife- rativas ou angiogênicas de TPA pode inibir promoção de tumor.
Métodos
[00913] Formulações de fármaco: Composto AC foi dissolvido em miristato de isopropila:propileno glicol (1:1) + 0,9% de DMSO nas concentrações indicadas. TPA foi dissolvido em acetona:água (99:1). Dexametasona (0,06%) foi dissolvida em solução salina.
[00914] Camundongos: HSD-ICR(CD-1R) camundongos fêmeas em 8-10 semanas de idade foram usados nesta experiência.
[00915] Projeto experimental: Camundongos foram colocados em seis grupos de 10 camundongos cada. 20 μL de 0,01% de TPA foi administrado a cada orelha em dias 0, 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 18, 20, e 22. 20 μL de AC em várias concentrações ou 20 μL de solução de dexameta- sona foi aplicada às orelhas diariamente começando no dia 7, depois que mudanças inflamatórias em espessuras de orelha fossem estabelecidas. Espessura de orelha foi medida com calibrador a cada três dias.
Resultados
[00916] Tratamento de composto AC previniu espessamento inflamatório de orelhas de camundongo tratadas com TPA. Histologia indicou que ambos, edema induzido por TPA e hiperplasia epidérmica foram reduzidas por AC, como foi angiogênese. A potência de AC foi comparável aquela de dexametasona, com atividade significante observada na dose mais baixa de 12,5 microgramas de AC por orelha por dia. Tabela 16. Espessura de orelha de camundongos tratados por veículo e composto: dia 22
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Referência
[00917] Alford JG, Stanley PL, Todderud G, Tramposch KM. (1992) Temporal infiltration of leukocyte subsets into mouse skin inflamed with phorbol ester. Agents Actions. 37(3-4):260-7 EXEMPLO F: Efeitos anti-inflamatórios de compostos da invenção em dermatite psoriasiforme em camundongos
[00918] Imiquimode tópico (IMQ), um agonista de receptor Toll-like, foi estabelecido como um modelo de doenças de pele Inflamatórias incluindo psoríase e dermatite atópica. Mudanças inflamatórias dérmicas e expressão de gene em camundongos tratados com imiquimode tópica imitam psoríase humana e dermatite (van der Fits et al., 2009; Swindell et al., 2011). O efeito de um grupo de compostos da invenção foi testado em um modelo de camundongo de dermatite induzida imiquimode, com tacrolimus tópico e dexametasona como comparadores para avaliar segurança e eficácia relativa a agentes padrões usados para tratar dermatite em seres humanos.
[00919] Compostos a serem testados quanto a atividade anti- inflamatória foram individualmente dissolvidos em etanol em uma concentração de 0,6% e em seguida misturados com 9 volumes de petrolato (fundido em um banho de água aquecida a 50 graus C), fornecendo unguentos contendo 0,06% de fármaco ativo. Unguento de dexametasona foi similarmente preparado, entretanto em uma concentração final de 0,03%, porque 0,06% de dexametasona aplicado topicamente em experiências preliminares causaram perda de peso significante devido a absorção sistêmica. 0,1% de unguento de tacrolimo comercial (ProTopicTM; Novartis) foi da mesma forma usado como um comparador ativo. Petrolato contendo 10% de etanol foi usado como um tratamento de controle.
[00920] Camundongos fêmeas Balb/C (8 semanas de idade) foram aleatorizados e divididos em grupos de 5 animais cada. Coleiras de polietileno foram afixadas aos camundongos para lhes impedir de facilmente arranhar suas orelhas.
[00921] 5% de imiquimode foram aplicados em ambas as orelhas de cada camundongo (20 microlitros por orelha) diariamente durante 5 dias, e em seguida a cada dois dias para a duração total do estudo. Mudanças inflamatórias, incluindo uma dobra de espessura de orelha foram aparentes no dia 5. No dia 7 depois da iniciação de imiquimode, tratamento com agentes tópicos foi iniciado. Ambas as orelhas de cada camundongo foram tratadas com unguentos de teste, com um composto por camundongo.
[00922] Espessuras de orelha e avaliações de PASI (Psoriasis Area and Severity Index, a standard psoriasis scoring systems) foram registradas duas vezes por semana ao longo do estudo. A contagem de PASI compreende a soma de avaliações de inchaço, eritema e esfoliação em escalas de 0 a 4; a contagem de PASI máxima é 12, e a mínima, em pele não afetada, é 0). Resultados
[00923] Tratamento de imiquimode resultou em mudanças inflamatórias significantes, incluindo um aumento em espessuras de orelha e uma mudança em contagens de PASI; orelhas de controle alcançaram o valor possível máximo no sistema de contagem de PASI, com espessura severa, eritema e esfoliação. Compostos da invenção, aplicados topicamente em uma base de unguento, dano inflamatório induzido por imiquimode reduzido a orelhas de camundongo, como avaliado por medidas de calibrador de espessura e contagem de PASI de aparência. Os fármacos comparadores tacrolimo e dexametasona da mesma forma reduziram espessura de orelha e contagens de PASI. Notavelmente, AF foi superior à forma clínica comercial de 0,1% de tacrolimo tópico (unguento Protópico) reduzindo-se espessura de orelha e contagem de PASI. A atividade anti-inflamatória de dexametasona foi acompanhada por perda significante de peso corporal, indicando toxicidade sistêmica devido a absorção de dexametasona. Nem compostos da invenção nem tacrolimo afetaram peso corporal. Além de induzir inflamação da transferência de imiquimode de orelhas das orelhas ao couro cabeludo de camundongos resultou em perda de cabelo e dermatite psoriasiforme na cabeça, entre as orelhas, adiante ao nariz. Em camundongos tratados com dexametasona, esta área permaneceu calva depois do tratamento ao término da experiência; em contraste, crescimento de cabelo foi mantido nesta área durante tratamento diário com AF, indicando que AF inibiu inflamação patológica sem da mesma forma prejudicar a manutenção do tecido normal. Um efeito colateral conhecido de tratamento com dexametasona e outros corticosteróides tópicos é emagrecimento e fraqueza das áreas tratadas; a falta de recrescimento de cabelo pode refletir o problema clínico de atrofia de pele conhecido como um efeito colateral de dexametasona tópico. AF foi igualmente eficaz a 0,06% e 0,6% de concentrações na base de unguento, indicando uma ampla janela terapêutica. Todos os compostos testados da invenção reduziram mudanças induzidas por IMQ em espessura de orelha, desse modo demonstrando sua atividade anti-inflamatória in vivo. Tabela 17: Espessura de orelha em camundongos com dermatite induzida por imiquimode
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*= menos do que espessura de orelha de controle, p<,05 Tabela 18: Contagem de PASI em camundongos com dermatite psoriasiforme induzida por imiquimode
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*= menos do que contagem de PASI de controle, p < ,05 Tabela 19: Pesos corporais de camundongos com dermatite psoriasiforme induzida por imiquimode
Figure img0207
Figure img0208
*Menos do que o peso corporal inicial, P < ,02 Referências Swindell WR, Johnston A, Carbajal S, Han G, Wohn C, Lu J, Xing X, Nair RP, Voorhees JJ, Elder JT, Wang XJ, Sano S, Prens EP, DiGiovanni J, Pittelkow MR, Ward NL, Gudjonsson JE. (2011) Genome-wide expression profiling of five mouse models identifies similarities and differences with human psoriasis. PLoS One. 6(4):e18266 van der Fits L, Mourits S, Voerman JS, Kant M, Boon L, Laman JD, Cornelissen F, Mus AM, Florencia E, Prens EP, Lubberts E. (2009) Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J Immunol. 182(9):5836-45 EXEMPLO G: Efeitos dos compostos da invenção em um modelo de camundongo de esclerose múltipla
[00924] Esclerose múltipla (MS) é uma doença autoimune mediada envolvendo a destruição pelo sistema imune de bainhas de mielina em torno dos axônios de neurônio no cérebro. Um modelo animal estabelecido para esta doença é a Encefalite Autoimune Experimental (EAE), induzida por imunização dos camundongos com proteínas ou peptídeos que induzem uma resposta imune à proteínas específicas de mielina.
[00925] Nesta experiência, a EAE foi induzida por imunização dos camundongos com um peptídeo a partir da proteína de proteolipídeo (PLP), um alvo antigênico conhecido em EAE. Vários compostos da invenção foram administrados oralmente para avaliar seu efeito no curso da EAE, com avaliação quantitativa dos sintomas da doença como uma meta. Linomide, um imunomodulador de molécula pequena com atividade conhecida em modelos de EAE foi usado como um fármaco comparator.
Materiais e Métodos
[00926] 41 Camundongos receberam injeções subcutâneas de 90 μg de PLP139-151 em 200 μL de PBS no Dia 0.
[00927] A PLP foi preparada no adjuvante de Freund incompleto (IFA) misturando-se 10 mL de IFA com 40 mg de M. tuberculosis H37Ra (concentração final 4 mg/ml de M. tuberculosis). A mistura resultante é o adjuvante de Freund completo (CFA).
[00928] Para injeção, uma emulsão de PLP139-151 e CFA foi preparada misturando-se 1 mL de solução de matéria-prima com 1 mL de CFA enquanto vortexando durante 15 minutos para formar uma emulsão.
[00929] Camundongos recebidos veículo ou um composto de teste (60 μmol/kg; suspenso em 1% de hidroxipropilmetilcelulose aquosa) por gavagemoral, três vezes por semana durante 2 semanas seguidas por tratamento uma vez por dia durante 4 semanas adicionais, começando no Dia 14. Frasconetes com veículo e com compostos foram codificados por letras (A-E) para obter leituras cegas da severidade da doença.
[00930] Grupo 1 (n=7) Veículo
[00931] Grupo 2 (n=6): AZ
[00932] Grupo 3 (n=7): CZ
[00933] Grupo 4 (n=7): CP
[00934] Grupo 5 (n=7): CQ
[00935] Grupo 6 (n=7): Linomida
[00936] Os camundongos foram monitorados a cada dois dias para o desenvolvimento dos sintomas clínicos de acordo com o sistema de classificação abaixo. Sistema de Classificação para Avaliação Clínica de EAE
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a Cauda flácida: flacid ez completa da cauda, e ausência de ondulação na ponta da cauda quando o camundongo é capturado. bFraqueza do membro traseiro: observada como um andar gingado, o sinal objetivo que, no caminhar, os membros traseiros dos camundongo caem pelos topos de gaiola de arame. cParalisia do membro traseiro parcial: camundongo já não pode usar os membros traseiros para manter a postura da traseira ou o caminhar, porém, ainda pode mover um ou ambos membros até certo ponto. dParalisia do membro traseiro completo: perda total do movimento nos membros traseiros; camundongo só se arrastam em seus membros posteriores. Os camundongos neste estágio são administrados com comida no chão da gaiola, tubos sipper longos, e injeções de solução salina subcutâneas diariamente para prevenir a morte por desidratação. Resultados:
[00937] Os camundongos em todos os grupos estavam exibindo sistomas de doença EAE moderado comparável no dia 14 após injeção de PLP, tempo no qual o tratamento oral com os agentes teste foi iniciado. No término do estudo, no Dia 46, os camundongos tratados com Veículo exibiram classificações do sintoma de doença mais severos do que os dos grupos de tratamento. Compostos da invenção exibiram atividade protetora comparável ao composto de controle positivo linomida. Tabela 20
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EXEMPLOS ANTIFÚNGICOS E ANTIPARASITÁRIOS EXEMPLO H: Atividade Anti-Candida dos Compostos da Invenção ATCC 28367 61794 KD Medical YLF-3260 032111-03 KD Medica #YPL-1050 C21-03 Quality Biological Inc; #114-058-131 Sigma; cat#D2650
[00938] Uma única colônia de Candida Albicans foi desenvolvida durante a noite crescida em 50 ml de caldo de YPD (19 h). As células foram lavadas com PBS e 3,5x104 CFU/ml de C. Albicans (144 μl/bem) em meio de YPD foram semeadas em placas de 96 cavidades. Os compostos de teste foram em seguida adicionados a cada cavidade com concentração variada de 5 a 40 μM como concentrações finais. As placas foram incubadas durante a noite a 30°C (24 h) e OD em 600nm foi lida ao término da incubação como um índice de densidade de célula de levedura. Resultados:
[00939] A maioria dos compostos testados mostrou inibição de crescimento de Candida. Com base nas curvas de inibição, valores de IC50 (50% de inibição de crescimento fúngico) e MIC (99% de inibição de crescimento fúngico) foram calculados usando XLfit e listados na tabela seguinte. Os compostos com atividade antifúngica mais alta têm os valores numéricos mais baixos. Tabela 21: Valor de 50% de Inibição (IC50) e de Concentração de Inibição Máxima (MIC) Composto IC50 íuiMl MIC (uM) Composto inativo
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*A MIC não pode ser calculada para estes compostos devido a pontos de dados insuficientes. Procedimento: Parte-I: Preparação de Células de Candida albicans
[00940] 1. Um dia antes da preparação do inóculo, escolher uma única colônia de cepa de Candida albicans 3153 (lote #61794) a partir do da placa de Sabouraud Dextrose Agar usando a alça do inóculo e inocular em um frasco de 250 mL contendo 50ml de meio de crescimento de YPD
[00941] 2. Incubar a 30°C com agitação em 150rpm durante pelo menos 18 horas com tampa solta para permitir o ar dentro e facilitar o crescimento.
[00942] 3. Examinar uma alíquota da cultura sob um microscópio para morfologia da célula de Candida e falta de contaminação bacteriana; >95% de células de Candida deveriam ser blastoconídios.
[00943] 4. Transferir 25ml de cultura durante a noite em um tubo centrífugo descartável plástico de 50-ml, e centrifugar em 1000Xg durante 20min.
[00944] 5. Descartar o sobrenadante e lavar a pélete com 4ml de PBS três vezes. Vortexar e centrifugar, 1000xg durante 10min.
[00945] 6. Depois da terceira lavagem, descartar a pélete com 2ml de PBS e vortexar.
[00946] 7. Preparar três diluições seriais de 1:10 em PBS estéril (10 1, 10-2, 10-3) a partir da suspensão de célula de 2 ml usando tubos de cultura de 15ml. O volume final em cada tubo é 5 ml.
[00947] 8. Contar o número de células na suspensão de célula a partir do tubo de diluição de 10-3 com o hemocitômetro.
[00948] Para calcular a concentração de célula por ml:
[00949] Número médio de células em um quadrado grande x fator de diluição x 104
[00950] 104 = fator de conversão para converter 10-4 ml em 1 ml
[00951] O número de célula na diluição de 50 vezes de 10-3 foi: 14x104 CFU/ml
[00952] 4. Preparar uma diluição de 1:4 em meio de YPD a partir da diluição de 50 vezes de 10-3 de suspensão de célula para testar os compostos.
[00953] A concentração de célula de C. albicans final para o teste: 3,5x104CFU/ml
[00954] 10. Semear 144ul/cavidade da diluição anterior da célula em placas de 96 cavidades. Parte-II: Teste de Inibição do Crescimento de C. Albicans com Compostos
[00955] 1. A partir de 10 mM de soluções de matéria-prima de DMSO, preparar diluições seriais dos compostos em soluções de 0,13, 0,25, 0,40, 0,55, 0,75 e 1,0mM
[00956] 2. Adicionar 6ul de cada dentre as soluções de composto diluídas por cavidade em duplicata. As concentrações finais foram 0, 5, 10, 16, 22, 30 e 40 micromolar.
[00957] 3. Incubar todas as placas em 30C durante a noite (~24 horas).
[00958] 4. Ler a absorvência em OD600 para cada placa.
[00959] 6. Calcular o % de inibição de cada composto em opocição à célula tratada com DMSO. EXEMPLO I: Avaliação da Atividade dos Compostos em oposição a Saccharomyces cerevisiae Reagentes Fabricante/Catálogo No. Lote No. Levedura de Baker Red Star Caldo de YPD Sabouraud Dextrose Ágar PBS estéril, pH7,4 DMSO KD Medical YLF-3260 032111-03 KD Medical #YPL-1050 C21-03 Quality Inc Biológico; #114-058-131 Sigma; cat#D2650
Avaliação da experiência:
[00960] Uma cultura da noite de S. cereviseae foi diluída em caldo de YPD para concentração de 40.000/ml e 150 μl/cavidade foram semeados em placas de 96 cavidades. Os compostos foram em seguida adicionados a cada cavidade com concentração variada de 4 a 50 μM como concentra-ção final. As placas foram inoculadas durante a noite a 30°C com agitação a 220 rpm e absorvência em 600 nm foi lida após 18 horas de incubação.
Resultados:
[00961] Entre todos os efeitos, compostos junto a S. cerevisiae, compostos AL, BG, e AW foram os mais eficazes. Composto AI gerou IC50 mais baixa a partir do cálculo de XLfit, embora não pudesse alcançar próximo a 100% de morte em concentração alta como os outros compôs- tos. Cloroquina (C.Q.) não mostrou qualquer inibição de crescimento de levedura até 50uM. À seguir, valores de IC50 (50% de inibição de crescimento fúngico) e MIC (99% de inibição de crescimento fúngico) listados dos compostos (calculados usando XLfit) com base nas curvas de inibição. Tabela 22: Anti-S. cerevisiae - Valor de 50% de Inibição (IC50) e de Concentração de Inibição Máxima (MIC) Composto IC50, uM MIC.
Figure img0212
*A MIC não pode ser calculada por estes compostos devido aos pontos de dados insuficientes. Procedimento: Parte-I: Preparação de Células de Levedura
[00962] Um dia antes da preparação do inóculo, escolher uma única colônia de cepa de S. cereviseae da placa de Sabouraud Dextrose Agar usando a alça do inóculo e inocular em um tubo de 50 mL contendo 10ml de meio de crescimento de YPD
[00963] Incubar a 30 °C com agitação em 220rpm durante 24 horas com tampa solta para permitir o ar dentro e facilitar o crescimento.
[00964] Examinar uma alíquota da cultura sob um microscópio para morfologia da célula de levedura e falta de contaminação bacteriana.
[00965] Diluir a cultura da noite com médio de YPD em diluição de 1:30 (70ul a 2,1ml) e contar o número de células como 4.230.000/ml.
[00966] Misturar 620 μl de diluição de 1:30 e 64,4 ml de YPD para preparar a concentração final de 40.000/ml de células
[00967] Semear 144 μl/cavidade em quatro placas de 96 cavidades. Parte-II: Teste de Inibição de Crescimento de Levedura
[00968] A partir de 10 mM de soluções de matéria-prima de DMSO, preparar as diluições seriais dos compostos em soluções de 0,1, 0,2, 0,3, 0,63 e 1,25 mM
[00969] Adicionar 6 μl de cada uma dentre as soluções de composto diluídas por cavidade em duplicata. As concentrações finais foram 0, 4, 8, 12, 25 e 50 micromolar.
[00970] Incubar todas as placas durante a noite a 30C durante a noite (~18 horas) com agitação em 220 rpm.
[00971] Ler a absorvência em OD600 para cada placa em Leitora de Placa Spectra Max Plus.
[00972] Calcular o % de inibição de cada composto junto a célula tratada com DMSO e plotar. EXEMPLO J: Atividade Anti-Trichophyton dos Compostos da Invenção
[00973] Tricophyton rubrum é um dos fungos primários responsáveis por infecções de unha persistentes, resistentes ao tratamento. Reagentes Fabricante/Catálogo No. Lote No. Trichophyton rubrum ACTT, MYA-4438 59404737 PDB (caldo de dextrose de batata) VWR 61000-102 0000130316 PDA (ágar de dextrose de batata) VWR 90008-416 2214381 PBS estéril, pH7,4 Quality Biological Inc; No.114-058-131 DMSO Sigma; catNo.D2650 Placa Transwell VWR 29442-120 04709006 (Costar 3422, 24 cavidades com 8μm)
Avaliação da experiência:
[00974] Trichophyton crescido em duas placas de ágar foi coletado raspando-se em 10 ml de solução salina e filtrado por filtros de 8 μm. A solução filtrada foi diluída (1:75) e semeada em placas de 96 cavidades e tratada com compostos selecionados da invenção.
Resultados:
[00975] Esta experiência incluiu alguns compostos ativos a partir de experiência prévia e vários compostos não testados adicionados. Cultura tratada por compostos AW, AX, AT, AE ou AH não mostrou crescimento fúngico visível ainda com a concentração mais baixa (6μM) testada, representando seu efeito inibidor mais forte junto ao crescimento de trichophyton. A maioria dos compostos restantes da mesma forma inibiu o crescimento fúngico com concentração mais altas (12-18 μM). AO, AP, AF, BL, AQ e BO mostraram apenas parcial ou nenhuma inibição no crescimento fúngico com concentração mais alta (40μM) testada. Tabela seguinte listou a concentração de inibição máxima (MIC) com base na marcação por olho. Tabela 23
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Figure img0214
Procedimento: Parte-I: Preparação de Células de Trichophyton rubrum
[00976] Raspar a cultura de Trichophyton congelada a partir do frasconete de ATCC e suspender em 100 μl de PDB, e em seguida semear em uma placa de PDA. Incubar placa a 30 C durante 4 dias.
[00977] A placa foi coberta quase toda. Raspar as colônias a partir de duas placas em 10ml de solução salino e filtrar por filtro de 8μm em uma placa transwell de 24 cavidades (2 cavidades usadas). Empregar a OD da solução coletada em 52 0nm e 600 nm: A 520 nm = 0,13; A 600 nm = 0,092 1x sem diluição A 520 nm = 0,061; A 600 nm = 0,037 diluição de 1:2,5
[00978] Preparar 90ml de diluição de 1:75 em caldo de PDB a partir da suspensão de célula filtrada misturando-se 1,2 ml de solução de célula com 88,8ml de PDB e alíquotar 144 μl/cavidade em placas de 96 cavidades 5 x. Parte-II: Teste de Inibição do Crescimento de Trichophyton com Compostos
[00979] 1. A partir de 10 mM de soluções de matéria-prima de DMSO, preparar diluições seriais dos compostos em soluções de 0,15, 0,3, 0,45, 0,63 e 1 mM
[00980] 2. Adicionar 6 μl de cada uma dentre as soluções de composto diluídas por cavidade em triplicata. As concentrações finais foram 0, 6, 12, 18, 25 e 40 micromolar.
[00981] 3. Cobrir as placas com parapelículas e incubar todas as placas a 30°C durante 6 dias.
[00982] Tirar foto das placas no imageador de KODAK com 17 capturas de 1,5 segundos/captura para o total de 25,5 de exposição secundária. EXEMPLO K: Atividade Anti-Cryptococcus dos Compostos da Invenção Reagentes Fabricante/Catálogo No. Lote No. Mancha de Cryptococcus Neoformans ID 52 ATCC 24067 4282211 Caldo de YM TEKNOVA No.Y0731 Y073105J1101 Sabouraud Dextrose Agar KD Medical No.YPL-1050 C21-03 PBS estéril, pH7,4 Quality Biological Inc; No.114-058-131 DMSO Sigma; catNo.D2650
Avaliação da experiência:
[00983] Cryptococcus neoformans (sorotipo D) foi semeado em placas de 96 cavidades com 144 μl/cavidade de 8 x10e5 CFU/ml em meio de crescimento de YM. Os compostos diluídos foram em seguida adicionados a cada cavidade com concentração variada de 4 a 60 μM como concentração final em duplicatas. As placas foram inoculadas a 37°C durante um total de 48 horas. Duas leituras de OD em 600nm foram medidas após 30 e 48 horas de tratamento.
Resultados:
[00984] A maioria dos compostos testados neste ensaio inibiu o crescimento de Cryptococcus, com compostos AL, AG, AW, AX, AA, AE, AH, AK, BM, e BN como o mais eficaz. É notável que os compostos AA e AC foram bastante ativos junto a Cryptococcus, comparando com suas atividades fracas relativas junto a Candida e S. cereviseae. EM geral parece que Cryptococcus é mais suscetível aos compostos da invenção do que os outros fungos testados. Cloroquina teve atividade muito fraca junto a Cryptococcus, com uma inibição de crescimento máxima de 40% em uma concentração de 100 micromolar, visto que sua IC50 é maior do que esta concentração. IC50 (concentração para 50% de inibição) e MIC (concentração para 99% de inibição máxima) que foram calculadas usando XLfit com base em OD de leitura de 48 horas são listadas na tabela seguinte. Tabela 24
Figure img0215
Procedimento: Parte-I: Preparação de Células fúngicas
[00985] 1. Escolher uma única colônia de Cryptococcus a partir da placa de ágar de YM usando a alça do inóculo e inocular em um frasco de 125 ml contendo 25 ml de meio de crescimento de YM.
[00986] 2. Incubar a 37°C com agitação em 220 rpm durante 24 horas com tampa solta para permitir o ar dentro e facilitar o crescimento.
[00987] 3. Examinar uma alíquota da cultura sob um microscópio para morfologia de célula de levedura e falta da contaminação bacteriana.
[00988] 4. Diluir a cultura da noite com médio de YM em diluição de 1:100 e contar o número de células como 1x106 cfu/ml.
[00989] 5. Preparar uma concentração final de suspensão de células em 8x105 cfu/ml em médio de YM.
[00990] 6. Semear 144 μl/cavidade de 8x105 cfu/ml de suspensão de célula em placas de 96 cavidades. Parte-II: Teste de Inibição de Crescimento de Cryptococcus com Compostos
[00991] 1. A partir de 10mM de soluções de matéria-prima de DMSO, preparar as diluições seriais dos compostos em solução de 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 1,0 e 1,5 mM
[00992] 2. Adicionar 6ul de cada uma das soluções composto diluídas por cavidade em duplicatas. As concentrações finais foram 0, 4, 8, 12, 20, 40 e 60 micromolar.
[00993] 3. Incubar todas as placas a 37°C durante a noite (30 horas) com 150 rpm de agitação.
[00994] 4. Ler a absorvência em OD600 para cada placa.
[00995] 5. Deixar as placas na incubadora a 37°C durante outro dia e ler a absorvência em OD600 novamente em 48 horas para garantir o efeito inibidor dos compostos.
[00996] 6. Calcular o % de inibição e IC50 de cada composto junto à células não tratadas. EXEMPLO L: Atividade Anti-Cryptococcus (sorotipo A) dos Compostos da Invenção Reagentes Cryptococcus neoformans sorotipo A ATCC MYA-1017 Caldo de YPD Sabouraud Dextrose Ágar PBS estéril, pH7,4 DMSO Avaliação da experiência: Fabricante/Catálogo No. Lote No. 58178990 KD Medical YLF-3260 090712-04 KD Medical No.YPL-1050 C21-03 Quality Biological Inc; No.114-058-131 Sigma; catNo.D2650
[00997] Cryptococcus neoformans (sorotipo A) foram semeadas em placas de 96 cavidades com 144 μl/cavidade de 5 x10e5 CFU/ml em meio de crescimento de YPD. Compostos diluídos foram em seguida adicionados a cada cavidade com concentração variada de 0,05 a 10 μM como concentração finais em duplicatas. As placas foram inoculadas a 30°C. Duas leituras de OD em 600nm foram medidas após tratamentos de 18hr e 48 horas. Resultados:
[00998] A maioria dos compostos testados neste ensaio inibiu o crescimento de Cryptococcus (sorotipo A), com AX, AK, BM, AE e AH como o mais eficaz. C12-imidazol teve atividade fraca relativa junto a Cryptococcus sorotipo A em concentração baixa. Os dados plotados foi com base na leitura de 26 horas porque a leitura de 18 horas foi muito baixo. IC50 (concentração para 50% de inibição) e MIC (concentração para máxima - 99% de inibição) que foram calculadas usando XLfit com base em OD de leitura de 26 horas são listadas na tabela seguinte. Tabela 25: Valor de 50% de Inibição (IC50) e Concentração de Inibição Máxima (MIC)
Figure img0216
[00999] É merecedor de nota que C. neoformans (sorotipo A) é o fungo mais sensível aos compostos comparados à outras espécies testadas, incluindo C. Albicans, S. cerevisiae, Trichophyton rubrum, e Cryptococcus sorotipo D Procedimento: Parte-I: Preparação de células fúngicas
[001000] 1. Escolher uma única colônia de Cryptococcus a partir da placa de ágar Sabouraud Dextrose usando a alça do inóculo e inocular em um frasco de 125ml contendo 25ml de meio de crescimento de YPD
[001001] 2. Incubar a 30°C com agitação em 220 rpm durante 24 horas com tampa solta para permitir o ar dentro e facilitar o crescimento.
[001002] 3. Examinar uma alíquota da cultura sob um microscópio para morfologia de célula de levedura e falta de contaminação bacteriana.
[001003] 4. Diluir a cultura da noite com meio de YPD em diluição de 1:100 e contar o número de células como 8x106 cfu/ml.
[001004] 5. Preparar uma concentração final de suspensão de células em 5x105 cfu/ml em meio de YPD depois que a cultura de matéria-prima tivesse sido armazenada a 4°C durante 3 dias.
[001005] 6. Semear 144 μl/cavidade de 5x105 cfu/ml de suspensão de célula em placas de 96 cavidades. Parte-II: Teste de Inibição de Crescimento de Cryptococcus com Compostos
[001006] 1. A partir de 10mM de soluções de matéria-prima de DMSO, prepara as diluições seriais dos compostos em solução de 0,0013, 0,0025, 0,0125, 0,025, 0,05, 0,125 e 0,25 mM
[001007] 2. Adicionar 6ul de cada uma dentre as soluções de composto diluídas por cavidade em duplicatas. As concentrações finais foram 0, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0 e 10 micromolar.
[001008] 3. Incubar todas as placas durante a noite a 30°C com 175rpm de agitação.
[001009] 4. Ler a absorvência em OD600 depois de 18 e 26 horas para cada placa.
[001010] 5. Calcular o % de inibição e IC50 de cada composto junto à célula não tratada. EXEMPLO M: Efeitos dos compostos da Invenção na atividade antifíngica de macrófago derivado de THP-1; Desenvolvimento de uma avaliação antifúngica de Cryptococcus neoformans fagocitosado
[001011] Antecedente: Nos compostos de exemplos precedendo mostraram possuir atividade antifúngica direta junto a Cryptococcus neoformans em concentrações menores do que 5 μM. Os compostos sendo bases fracas, são lisossomotrópicos, concentrando no compartimento lisossômico ácido dos macrófagos. Alguns fungos patogênicos, tal como Cryptococcus neoformans, residem em lisossomas ácidos dos macrófagos em um esforço para evitar o sistema imune do hospedeiro (Srikanta et al., 2011).
[001012] Outro fármaco lisossomotrópico, cloroquina, que tem alguma atividade antifúngica direta na concentração muito mais alta de 100μM em C. neoformans, foi mostrado realçar a atividade antifúngica dos macrófagos contra C. neoformans quando testada em apenas 10 μM. Este efeito mostrou ser devido ao fármaco que concentra-se nos lisossomas que alojam a levedura (Harrison et al., 2000). O potencial, portanto, existe para compostos da invenção se comportarem de uma maneira similar à cloroquina para atacar Cryptococcus ou outros organismos que residem nos macrófagos, porém em concentrações muito mais baixas.
Resultados/Sumário:
[001013] Todos os compostos testados (AM, BM, AH e AC) mostraram inibição dependente de dose clara do crescimento fúngico depois da fagocitose e lise. AH mostrou a potência mais alta com inibição próxima a 100% do crescimento fúngico em 2μM.
[001014] Os valores de IC50 depois da fagocitose dos macrófagos foram comparáveis aos valores de IC50 por inibição direta de crescimento fúngico, na ausência dos macrófagos relatados em um estudo anterior.
[001015] Os compostos foram capazes de exterminar C. neoformans (sorotipo A) até mesmo quando o fungo ficava situado dentro dos macrófagos vivos.
Referências:
[001016] 1: A sensitive high-throughput assay for evaluating hostpathogen interactions in Cryptococcus neoformans infection Srikanta, D et al (2011) PLoS ONE 6(7): e22773
[001017] 2: Conditional lethality of the diprotic weak bases Cloroquine e Quinacrine em oposição a Cryptococcus neoformans Harrison, T. S et al (2000) J Infect Disease 182: p283-289 Resultados:
[001018] Duas concentrações de macrófagos (1x105 e 2x105/cavidade) e uma concentração alta de C. neoformans (4x106/cavidade) (valores de MOI de 40 e 20 respectivamente) foram testadas nesta experiência.
[001019] Todos os compostos testaram mostraram inibição dependente de dose clara do crescimento fúngico depois da fagocitose e lise. Fagocitose por macrófagos não protegeu as células de fungo da atividade antifúngica dos compostos da invenção.
[001020] Os valores de IC50 depois da fagocitose de macrófago foram comparáveis aos valores de IC50 para inibição direta de crescimento fúngico, na ausência dos macrófagos. Tabela 26: IC50 para inibição do crescimento fúngico por compostos diretamente ou após a fagocitose do macrófago
Figure img0217
Procedimentos experimentais:
[001021] Avaliação da Experiência para placa de desenvolvimento de ensaio No.4:
[001022] As células THP-1 foram ajustadas em 5x105/ml ou 1x106/ml em cRPMI + PMA
[001023] 200 μl foram transferidos para uma placa de 96 cavidades de base plana (1x105 e 2x105/cavidade) (48h a 37C).
[001024] Meios foram removidos e cRPMI e + PMA fresco adicionado (mais 24h a 37C).
[001025] Células de C. neoformans em DPBS foram opsonizadas com soro humano (60min a 30C).
[001026] A levedura opsonizada foi lavada (DPBS) e ressuspensa em 1x107/ml ou 2x107/ml em cRPMI.
[001027] 100μl adicionados à placa de macrófagos (1x106 e 2x106/cavidade) (4h a 37C) lavados X4 com DPBS.
[001028] 100μl de cRPMI foram adicionados a cada cavidade (18h a 37C) Composto AC foi adicionado em algumas cavidades.
[001029] Os meios foram removidos, nenhuma lavagem, 25μl de Triton X-100 a 0,05% adicionados às células de lise (agitação em RT 3 min).
[001030] 125μl de caldo de YPD foram adicionados, e a placa incubada (24h a 30C, em seguida, 24h a 37C).
[001031] O crescimento de C. neoformans foi determinado em um Espectrofotômetro (600nm) após 24 e 48 horas.
[001032] Informação da linhagem celular: THP-1: ATCC TIB-202 Organismo: criança com 1 ano de idade, do sexo masculino, humano Órgão: Sangue Periférico: Doença: Leucemia Monocítica Aguda (AML) Tipo de célula: Monócito Propriedades de crescimento: Suspensão em RPMI mais 10% de FBS
[001033] Protocolo de diferenciação de macrófago derivado de THP- 1 (PMA):
[001034] Células THP-1 (p15) crescidas em cRPMI [RPMI (Lonza 12- 115F) mais 10% de ΔFBS (Lonza DE14-701F)] foram contadas com um hemacitômetro. As células foram centrifugadas em 1.800 rpm, RT durante 5 mins, sobrenadante aspirado, péletes rompida, em seguida, ajustada em 5,0x105/ml e 1,0x106/ml em cRPMI suplementado com 0,2μg/ml de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) (1 mg/ml em DMSO Sigma P8139). 200μl das alíquotas de cada concentração de célula foram transferidos para 42 cavidades (metade de uma placa) de uma placa de 96 cavidades de base plana (1x105 e 2x105/cavidade) e colocados em uma incubadora a 37C durante 48 horas, os meios foram em seguida removidos e 200 μl de cRPMI + PMA fresco adicionados. A placa foi incubada durante mais 24 horas a 37°C, em seguida processada para captação da levedura.
[001035] Informação de cepa de levedura: Cryptococcus neoformans: ATCC MYA-1017 Designação: CDC21 Isolamento: Derivada da cepa H99 do paciente com doença de Hodgkin, New York, Propriedades antigênicas: Sorotipo-A Propriedades de crescimento: Suspensão em caldo de YEPD 25C Opsonização de células de Cryptococcus neoformans (apenas soro humano):
[001036] Em paralelo à preparação de macrófagos, as células de C. neoformans foram crescidas de uma única colônia em 20ml de caldo de YPD a 30C durante a noite. Absorvência de diluição de 1:10 da cultura da noite (ON) produziu 0,89 OD em 600nm. A concentração calculada desta matéria-prima foi 4x108 células/ml (2x108 células/ml produziram uma OD 600nm de 0,426 em uma placa de desenvolvimento de macrófago de Cryptococcus do estudo anterior 3 ML113012). As células foram lavadas com DPBS uma vez e ressuspensa em 2ml de DPBS. 230 μl desta matéria-prima (~60x107 células) foram trazidos até 500 μl com DPBS em um tubo Eppendorf. Para opsonização, 500 μl de soro humano (SIGMA S7023) foram adicionados, e o tubo incubado a 30 C durante 60 mins com agitação orbital. As células fúngicas opsonizadas foram lavadas três vezes com 800μl de DPBS (1.100g durante 2 min) e ressuspensas em 800μl de DPBS. Uma diluição de 1:200 de células foi contada (4,25x106/ml), equivalente a 8,5x108/ml para a matéria-prima 1X. 470 μl da matéria-prima 1X foram trazidos até 10ml com cRPMI para uma concentração final de 4x107/ml.
[001037] Ensaio de atividade antifúngica mediada por macrófago:
[001038] Os meios foram aspirados da placa de macrófago preparada e 100μl da suspensão de célula fúngica opsonizada adicionada às cavidades. Os meios sem levedura foram adicionados às cavidades triplicadas para cada concentração de macrófago para fornecer as leituras antecedentes. Três cavidades vazias (nenhum macrófago) foram semeadas com fungo para servir como o controle de lavagem. As placas foram em seguida incubadas a 37 C durante 4 horas em seguida lavadas 4 vezes com DPBS (placas foram agitadas brevemente depois da adição de DPBS para aumentar a eficiência da lavagem). 144 μl de cRPMI foram adicionados a cada cavidade e 6μl de 12,5 μM, 25 μM e 50 μM de matéria-primas dos compostos AM, BM, AH, e AC adicionados em triplicata para concentrações finais de 0,5 μM, 1μM ou 2 μM. A placa foi incubada a 37 C, 5% de CO2 durante 18 horas. Os meios foram removidos, 25μl de Triton X-100 a 0,05% (SIGMA T-9284) em DPBS foram adicionados a cada cavidade e a placa agitada em RT durante 3 min, para lisar as células. 125 μl de caldo de YPD (KD Medical YLF- 3260) foram em seguida adicionados a cada cavidade e a placa colocada em uma incubadora a 30C. O crescimento de célula de C. neoformans foi determinado medindo-se a absorvência a 600nm em um Espectrofotômetro (Spectra Max Plus usando o programa SoftMax Pro) depois de 30 horas. EXEMPLO N: Atividade Antifúngica como Determinado por Concentrações Inibidoras e Fungicidas Mínimas OBJETIVO
[001039] O objetivo deste estudo foi para determinar a atividade antifúngica de oito compostos experimentais junto a um painel representativo de isolados fúngicos, incluindo Candida albicans, C. glabrata, Cryptococcus neoformans, Trichophyton rubrum, Aspergillus fumigatus, e Rhizopus spp. A atividade antifúngica foi medida por concentração inibidora mínima (MIC) e concentração fungicida mínima (MFC).
MATERIAIS Isolados
[001040] Três cepas clínicas recentes de cada espécie, tiradas da coleção de cultura no Center for Medical Mycology, Case Western University, foram testadas.
Agentes Antifúngicos
[001041] Compostos em forma de pó foram dissolvidos em DMSO. Diluições seriais de cada composto foram em seguida preparadas em RPMI-1640 em uma faixa de 0,125-64 μg/ml.
MÉTODOS
[001042] Teste de MIC foi realizado de acordo com os padrões de CLSI M27-A3 e M38-A2 para o teste de suscetibilidade de leveduras e fungos filamentosos, respectivamente (1, 2). Os isolados de teste foram subcultivados a partir de slants congeladas sobre placas de ágar de dextrose de batata (Trichophyton rubrum foi subcultivada sobre placas oatmeal para a produção de conídios) e conferidos quanto a pureza. Os inóculos foram em seguida preparados em RPMI-1640 (YNB para Cryptococcus) em uma concentração de 0,5 - 2,5 x 103 de unidades formadoras de colônia (CFU)/ml ou 0,4 - 5 x 104 de conídios/ml de levedura e fungos filamentosos, respectivamente. As metas de MIC foram lidas em 50% e 100% de inibição, em comparação ao controle de crescimento, igualmente em 24 e 48 h (C. neoformans foram incubados durante 72 h e cepas de T. rubrum foram incubadas durante 96 h).
[001043] As determinações de MFC foram realizadas de acordo com as modificações previamente descritas por Canton et al. e Ghannoum e Isham. (3, 4). Especificamente, os teores totais de cada cavidade clara do ensaio de MIC foram subcultivadas sobre ágar de dextrose de batata. Para evitar a propagação antifúngica, as alíquotas foram permitidas embeber no ágar e em seguida formaram-se riscas para isolamento logo que secas, desse modo removendo as células da fonte de fármaco. A atividade fungicida foi definida como uma redução de 99,9% no número de unidades formadoras de colônia (CFU)/ml a partir da contagem de inóculo de partida, com os compostos sendo determinados como cidal se a MFC incluiu 4 diluições da MIC.
RESULTADOS
[001044] Os dados mostram que todos os oito compostos demonstraram atividade antifúngica junto à cepas testadas, embora os resultados de MIC e MFC tenham sido específicos de cepa. Como pode ser visto na Tabela 27, o composto AC mostrou os valores de MIC mais baixos junto à cepas de C. albicans em ambas inibições de 50% e 100% em 24 h (< 0,12-0,25 e < 0,12-1 μg/ml, respectivamente) e 48 h (< 0,121 e 0,5-2 μg/ml, respectivamente). Importantemente, o composto AC foi cidal junto a 2 das 3 cepas de C. albicans testados. O composto AG demonstrou valores de MIC e MFC similares junto a cepas de C. albicans.
[001045] Tabela 28 mostra que os compostos AG e AC foram da mesma forma os mais ativos junto às cepas de C. glabrata testadas. Após 24 h, a MIC a 50% para o composto AG foi 0,25-1 μg/ml e 0,5-2 a 100%. Após 48 h, os valores do composto AG correspondentes foram igualmente 0,5-2 μg/ml. Após 24 h, a MIC a 50% para o composto AC foi 0,5-1 μg/ml e 1-2 a 100%. Após 48 h, os valores do composto AC correspondentes foram 1-2 (50%) e 2-4 μg/ml (100%). Ambos compostos AG e AC foram cidal junto a todas as cepas de C. glabrata testadas.
[001046] Como pode ser visto na Tabela 29, os compostos AX e AH demonstraram a maior atividade antifúngica junto à cepas de Cryptococcus neoformans testadas. O composto AX teve os valores de MIC de 0,12-2 e 0,5-4 μg/ml em 50% e 100% de inibição, respectivamente, enquanto o composto AH teve valores correspondentes de 0,004-2 e 0,25-2 μg/ml. Ambos os compostos foram cidal junto a todos os 3 isolados de neoformans.
[001047] Tabela 30 mostra os valores de MIC e MFC dos oito compostos junto à cepas de Aspergillus fumigatus. Os compostos AE, AH, e AC mostraram atividade inibidora equivalente, com o composto AE demonstrando os valores de MIC de < 0,12-0,5 e < 0,12-1 μg/ml em inibição de 50% e 100%, respectivamente, após 24 h. Após 48 h, os valores correspondentes para o composto AE foram 0,5-2 e 1-4 μg/ml. O composto AH demonstrou valores de MIC de < 0,12 e 0,25-0,5 μg/ml em 50% e 100% de inibição, respectivamente, após 24 h. Após 48 h, os valores correspondentes para o composto AH foram 0,25-1 e 0,25-4 μg/ml. Para o composto AC, os valores de MIC em 24 h foram < 0,12 e 0,25-0,5 μg/ml para 50% e 100% de inibição, respectivamente, os valores correspondentes em 48 h foram 0,5-1 e 1 μg/ml. Entretanto, apenas os compostos AL, AM, e AG foram cidal junto a uma das cepas de A. fumigatus (MRL 28397).
[001048] Na Tabela 31, pode ser visto que os compostos AE, AH, e AC foram os mais ativos junto à cepas de Rhizopus. Em 24 h, o composto AE mostrou os valores de MIC de < 0,12 e 1-2 μg/ml para 50% e 100% de inibição, respectivamente, com valores de 48 h correspondentes de 1-2 e 1-4 μg/ml. O composto AH mostrou valor de MIC de 0,25-0,5 e 2 μg/ml para 50% e 100% de inibição, respectivamente, em 24 h e 2 μg/ml igualmente para leituras de meta em 48 h. Em 24 h, o composto AC mostrou valor de MIC de <0,12-0,25 e 0,5 μg/ml para 50% e 100% de inibição, respectivamente, com valores de 48 h correspondentes de 0,5 e 0,5-1 μg/ml. Geralmente, nenhuma atividade cidal foi demonstrada contra as cepas de Rhizopus testada.
[001049] Finalmente, a Tabela 32 mostra os valores de MIC e MFC dos oito compostos contra T. rubrum. Na meta de 50% de inibição, os compostos AG, AX, AE, AH, e AC mostraram atividade equivalente (<0,12-4 μg/ml no total). Na meta de 100% de inibição, os compostos AG, AH, e AC foram equivalentes (0,25-4 μg/ml no total), com compostos AX e AE variando ligeiramente mais (0,25-16 μg/ml). Dentro da definição de cidalidade (MFC dentro de 4 diluições de MIC) todos os compostos foram considerados cidal contra as cepas de T. rubrum, embora a MFC tivesse sido elevada em algumas cepas (8-16 μg/ml).
[001050] No geral, os compostos AE, AH, e AC pareceram demonstrar a maior atividade inibidora contra a maioria das cepas fúngicas testadas. Referências para o Exemplo N 1. CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard - Second Edition. CLSI document M27-A2 (ISBN 1-56238-469-4). CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2002. 2. CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard- Second Edition. CLSI document M38-A2 [ISBN 1-56238-668-9]. CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2008. 3. Canton E, Peman J, Viudes A, Quindos G, Gobernado M, Espinel-Ingroff A. 2003. Minimum fungicidal concentrations of amphotericin B for bloodstream Candida species. Diagn Microbiol Infect Dis. 45:203-6. 4. Ghannoum MA, Isham N. 2007. Voriconazol and Caspofungin Cidality Against Non-Albicans Candida Species. Infectious Diseases in Clinical Practice. 15(4):250-253. Tabela 27. Faixas de MIC e MFC para cepas de Candida albicans (em μg/ml).
Figure img0218
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EXEMPLOS ANTICÂNCER EXEMPLO O: Compostos da invenção inibitem o crescimento do câncer de mama sinergístico em camundongos
[001051] Modelos de câncer em camundongos geralmente envolvem tumores de murino singeneicos em camundongos imunocompetentes ou xenoenxertos de tumores seres humanos em camundongos imunocomprometidos. Um aspecto importante de usar os tumores em murino em camundongos é que o tumor e o hospedeiro têm similaridade genética muito mais próxima do que dos xenoenxertos seres humanos em camundongos e, portanto, pode ser um teste muito rigoroso da seletividade de agentes para inibir a proliferação de células cancerosas versus tecidos normais. 4T1 é a linhagem celular de câncer de mama geralmente usada como um modelo de câncer singeneico. Os compostos de teste foram escolhidos com base em sua capacidade de seletivamente matar as células cancerosas mamárias de camundongo 4T1 em relação a uma linhagem celular mamária de camundongo normal in vitro.
[001052] Camundongos Balb/C fêmeas foram randomizados em grupos de tratamente e 103 células 4T1 foram injetadas no coxim gorduroso mamário de cada camundongo em 0,1mL PBS em 4/28/10 (dia 0). Os camundongos receberam os compostos de teste por gavagem oral em 1% de hidroxipropilmetilcelulose do dia 2 até o dia 30. O crescimento do tumor foi avaliado para medições de calibre duas vezes por semana e o peso do tumor após necropsia, e o peso corporal foi da mesma forma monitorado.
[001053] Os grupos de tratamento foram:
[001054] 1. Veículo (1% de hidroxipropilmetilcelulose; HPMC)
[001055] 2. CI (120 μmol/kg/dia)
[001056] 3. BA (120 μmol/kg/dia)
[001057] 4. CP (120 μmol/kg/dia)
[001058] 5. CQ (120 μmol/kg/dia)
[001059] 6. AA (120 μmol/kg/dia)
[001060] 7. AC (120 μmol/kg/dia) Tabela 33: Resultados
Figure img0221
[001061] Compostos da invenção reduziram o crescimento de tumor versus camundongos tratados com veículo após a administração diária oral em uma dose de 120 μM/kg/dia durante 33 dias, com toxicidade aceitável (menos do que 10% de perda do peso corporal). CQ foi o mais ativo dos compostos testados nesta experiência no modelo de câncer de mama de 4T1. Compostos foram escolhidos para teste in vivo com base em sua capacidade de seletivamente matar as células de câncer de mama mamárias de camundongo 4T1 em relação a uma linhagem celula mamária de camundongo normal in vitro, indicando uma correspondência entre a atividade anticâncer in vivo de citotoxicidade da linhagem celular de câncer in vitro dos compostos da invenção. EXEMPLO P: Efeitos do Composto AC em camundongos transportando xenoenxertos de câncer de próstata independente de hormônio humano Procedimento experimental
[001062] Modelos padrão para câncer de próstata usam xenoenxertos subcutâneos de linhagem celular de câncer de próstata humana. Tumores mensuráveis locais são produzidos no sítio de injeção das células, e eles metastatizam em tecidos críticos tais como ossos, pulmões e fígado. A mortalidade neste modele é devido à metástases que danificam a função do tecido. Compostos da invenção foram avaliados quanto à inibição do crescimento de tumor e redução ou atraso da mortalidade no modelo de câncer de próstata PC-3, em que imita um estágio independente de erogen avançado do câncer de próstata.
[001063] 10 Camundongos nus fêmeas (Hsd fêmea: Foxn1nu nu atímico) receberam células PC-3 (5x106 por camundongo em 0,1mL de PBS) por injeção subcutânea no flanco traseiro direito. Após 8 dias, os tumores foram palpáveis e os camundongos foram divididos em dois groups com aproximadamente tamanhos de tumor médios iguais. Os camundongos receberam AC ou veículo (solução salina) via injeção intraperitoneal (i.p.) uma vez por dia até o dia 79.
[001064] 1. Veículo (0,9 % de solução salina): Volume de tumor pré- tratamento médio 55,7 mm3; peso corporal 26,6 ± 0,9 g)
[001065] 2. Composto AC: 120 μmol/kg/dia. Volume de tumor pré- tratamento médio 59,6 mm3; peso corporal 26,8 ± 0,5 g)
[001066] Tumores foram medidos com calibres duas vezes por semana, e pesos corporais e mortalidade foram da mesma forma monitorados. Resultados
[001067] Todos os 5 camundongos tratados com veículo morreram pelo dia 35 (Dias individuais de morte 20, 24, 24, 26, e 35). Um camundongo no grupo tratado com AC morreram no dia 65 e os 4 restantes sobreviveram até o estudo ter sido terminado no dia 79.
[001068] No camundongo tratado com veículo sobrevivente por mais tempo, o volume de tumor foi 3007% maior no momento da morte no dia 35 do que no início do tratamento; todos os outros animais tratados com veículo morreram de doença metastática com tamanhos de tumor primário menores. Entre os camundongos tratados com AC, os tumores tinham aumentado em uma média de 949 % do tamanho inicial no dia 77; dois dos camundongos que sobreviveram ao final do estudo não tiveram tumores detectáveis naquele momento e foram considerados regressões completas, e um regrediu mais do que 50% do tamanho do tumor inicial. Camundongos tratados com AC tiveram um peso corporal médio de 28,9 ± 1,3 g no final do estudo; um ganho de peso em vez de uma perda de peso do peso corporal do grupo inicial de 26,8 ± 0,5 g indica que o tratamento foi bem tolerado. Injeçõe diárias de AC, portanto, marcadamente melhoraram e diminuíram o tamanho de tumor, incluindo a produção de regressões completas e parciais, em camundongos transportando cânceres de próstata independente de hormônio. EXEMPLO Q: Efeitos dos compostos da invenção em um modelo de camundongo de metástases de fígado de câncer colorretal humano
[001069] Uma causa principal de morbidez e mortalidade em pacientes com câncer colorretal é metástase do tumor no fígado; câncer colorretal pode frequentemente ser ressecado com sucesso do sítio primário, porém as metástases ao fígado são muito menos acessíveis ao tratamento cirúrgico. Um modelo de camundongo de metástase de câncer colorretal ao fígado foi estabelecido, usando células de adenocarcinoma de cólon HCT-116 injetadas no baço de camundongos atímicos (nus). As células cancerosas HCT-116 espontaneamente espalham do baço no fígado via a circulação, e elas formam tumores no fígado (Ishizu, K., Sunose, N., Yamazaki, K., Tsuruo, T., Sadahiro, S., Makuuchi, H., and Yamori, T. Development and Characterization of a Model of Liver Metastasis Using Human Colon Cancer HCT-116. Biol. Pharm. Bull. 2007, 30(9):1779-1783).
[001070] Compostos CQ e AA foram testados quanto à atividade antitumor no modelo HCT-116 de câncer colorretal metastático.
Figure img0222
Métodos:
[001071] Camundongos (Hsd fêmeas:Foxn1nu nus atímicos) foram anestesiados com injeção intraperitoneal de xilazina/cetamina, seguido por incisão de aproximadamente 10mm na região subcostal esquerda (área disinfectada com etanol) para expor o peritôneo. O peritôneo foi aberto por cerca de 8mm próximo ao baço, e 2,5x106 células em 50 μL de PBS foram injetados no baço usando uma agulha de 30G. O baço foi reposicionado, e a área cirúrgica foi fechada usando suturas e clipes.
[001072] O dia após receber as células, os camundongos foram randomizados em grupos de cinco com base no peso corporal para fornecer grupos com peso corporal médio aproximadamente equivalente. Os camundongos recebidos de uma única dose oral diária de artigo de teste ou veículo (1% de hidroxipropilmetilcelulose) começando 48 horas após a injeção de célula no baço.
[001073] No término do estudo de 28 dias após a injeção de célula HCT-116, os pesos corporais foram registrados, e os baços e fígados foram removidos, pesados e fixados em 10% de formalina. Os fígados foram secionados e manchados; as áreas relativas do tecido normal e de tumor foram quantificadas em seções de histologia com software de planimetria quantitativa.
Resultados:
[001074] Os tumores no grupo controle de Veículo ocuparam 14% do fígado quando avaliados por planimetria quantitativa nas seções de histologia. Ambos compostos CQ e AC reduziram marcadamente a área do fígado invadida por células cancerosas metastáticas. O grupo Veículo tinha uma relação de peso do fígado/peso corporal 12% maior do que os grupos tratados com CQ ou AC, corroborando-se as medidas de planimetria de histologia indicando que os tumores aumentaram a massa de fígado total no grupo Veículo. Os pesos corporais não foram significantemente diferentes entre os grupos de camundongos tratados com compostos de teste versus tratados com veículo, indicando que os compostos da invenção foram bem tolerados em uma dose de 240 μmol/kg/dia durante 28 dias. Tabela 34 *= menos do que o grupo Veículo, P< ,02
Figure img0223
EXEMPLO R: Efeitos dos compostos da invenção, sorafenibe, e combinações em um modelo de camundongo de carcinoma hepatocelular humano
[001075] Carcinoma hepatocelular (HCC) é um dos cânceres mais comuns e letais no mundo, geralmente desenvolvendo como uma consequência de infecção crônica com o vírus da hepatite B ou C. O inibidor de tirosina cinase sorafenibe é um inibidor de multicinase usado para o tratamento de HCC avançado, e tem igualmente propriedades antitumor e antiangiogênicas diretas. Compostos da invenção agem via um mecanismo diferente de ação do que o sorafenibe ou outros inibidores de cinase; portanto é possível que os compostos da invenção, além de exibir atividade de agente isolada, podem da mesma forma realçar a eficácia de sorafenibe ou outros tratamentos padrão em HCC e outros cânceres.
[001076] A linhagem celular de carcinoma hepatocelular Hep3B é humana na origem, contém traços genéticos do vírus da hepatite B, e pode ser injetada nos fígados dos camundongos imunocomprometidos atímicos como um modelo de HCC primário. Sorafenibe oral é ativo neste modelo foi usado igualmente como um tratamento de controle positivo e como um par para terapia de combinação com uma seleção dos compostos da invenção. Os compostos de teste foram todos administrados oralmente. Métodos:
[001077] Os compostos de teste da invenção foram suspensos em 1% de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) usando um sonicador equipado com uma microextremidade para minimizar o tamanho de partícula e maximizar a uniformidade da suspensão. Sorafenibe foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de Cremophor EL e etanol aquecendo-se a 60°C durante 1 minuto e em seguida sonicando-se durante 10 minutos até suspender completamente.
[001078] Camundongos nus fêmeas (Hsd:Foxn1nu nu atímico) pesando aproximadamente 25 g foram anestesiados com cetamina/xilazina, colocadas em seu dorso, e uma incisão transversa de 1-cm feita pela pele e peritôneo do abdome superior esquerdo. O lobo médio do fígado foi exposto para aplicar uma suave pressão no abdome. 1,5-2x106 Células Hep3B em um volume de 20 μL de matrigel:EMEM sem soro (1:1) foram lentamemte implantadas por injeção subserosal no fígado usando uma agulha de 27-gauge em uma seringa de Hamilton syringe. O fígado foi permitido deslizar de volta ao lugar, e o peritôneo foi fechado com suturas e clipes para ferimento.
[001079] Os camundongos foram divididos em 8 grupos de camundongos cada qual seguindo a injeção das células; o veículo/grupo veículo compreendeu 12 camundongos e os outros grupos compreenderam 8 ou 9. Os camundongos começaram a receber tratamentos com fármaco teste orais 48hr após injeção da célula. Tabela 35
Figure img0224
[001080] Os compostos de teste, sorafenibe, e veículos foram administrados por gavagem oral. Sorafenibe ou seu veículo contendo cremophor foram administrados pela manhã e os compostos da invenção ou seu veículo de HPMC foram administrados pela tarde a cada dia; todos os animais receberam dois tratamentos de gavagem dos fármacos ou veículos apropriados diariamente. No grupo com sorafenibe como o único agente teste ativo, a dose diária foi 30 mg/kg; quando combinado com os compostos da invenção, a dose de sorafenibe foi reduzida em 20 mg/kg porque a tolerabilidade da combinação foi desconhecida, e da mesma forma porque a atividade anticâncancer melhorada possível dos compostos da invenção combinados com uma dose inferior de sorafenibe em uma dose mais alta de sorafenibe sozinho demonstrara mais claramente atividade vantajosa dos compostos da invenção.
[001081] Os camundongos foram sacrificados no dia 35 após 2 dos 12 camundongos tratados com veículo iniciais terem morrido a partir do progresso do tumor; os fígados foram removidos e fotografados, e os tumores foram dissecados para medição e pesagem.
Resultados
[001082] Todos os camundongos tratados com veículo desenvolveram tumores, com um peso médio de cerca de 2 gramas no momento do sacrifício. Sorafenibe (30 mg/kg/dia) como um agente isolado reduziu o tamanho de tumor por mais que 50%. Os compostos AC e AB sozinhos da mesma forma reduziram o tamanho de tumor por mais que 50%; AK sozinho produziu uma redução numericamente porém não estatística-mente significante no tamanho de tumor versus veículo. A adição de sorafenibe (20 mg/kg/dia) aos compostos da invenção resultou na melhor inibição de crescimento de tumor do que foi obtida com sorafenibe sozinho em 30 mg/kg/dia. As combinações de DD ou AB com sorafenibe produziram regressões mais completas (nenhum tumor viável detectado na necropsia) do que os tratamentos com agente isolado. Todos os trata-mentos incluindo combinações foram bem tolerados como indicado por manutenção do peso corporal ao longo de toda a duração do estudo. Tabela 36. Efeitos dos compostos da invenção sozinhos e em combinação com sorafenibe no crescimento de carcinoma hepatocelular em camundongos nus
Figure img0225
= menos do que o grupo Veículo, P<,02 + = menos do que o grupo Sorafenibe, p<,02 EXEMPLO S: Avaliação in vitro para atividade anticâncer em oposição ao câncer de mama em murino 4T1 e câncer de próstata humano PC-3
[001083] Compostos da invenção foram avaliados quanto a capacidade de exterminar ou inibir a proliferação de linhagens de célula cancerosa in vitro, como um complemente aos estudos in vivo em subconjuntos dos compostos que demonstram eficácia anticâncer in vivo, em doses que foram bem toleradas após administração oral ou intraperitoneal.
[001084] Atividade anticâncer em oposição ao câncer de mama em murino de 4T1 foi avaliada in vitro semeando-se 1x104 células/cavidade em placas de cultura de base plana, em seguida tratando-se com concentrações de 1 μM ou 5 μM selecionadas dos compostos durante 18hr após a semeadura. Em seguida, 10 μL de reagente de tintura de Wst1, um indicador de tintura de tetrazólio para a morte celular, foi adicionado/cavidade e incubado aproximadamente 2hr antes de ser ensaiado na leitora de microplaca Biotek EL800 Universal (450nm, referência 630nm).
[001085] A atividade contra células de câncer de próstata humanas PC3 in vitro foi avaliada por um método similar.
[001086] As células de câncer de próstata PC-3 foram semeadas em 2x104 células/cavidade em placas de cultura de tecido de base plana de 96 cavidades, e incubadas durante aproximadamente 20 horas com veículo ou compostos de teste em concentrações de 0,4, 0,5 ou 2,5 μM como indicado para compostos específicos na coluna à direita da Tabela 37. Um volume de 1/10o de tintura de Wst1 foi adicionado/cavidade e incubado durante duas horas no incubador de cultura celular. As amostras foram analisadas em triplicata em uma Leitora de Microplaca EL800 Universal em 450nm, comprimento de referência de 630nm.
[001087] Os valores numéricos na Tabea 37 representam o percentual da sobrevivêcia da célula cancerosa em relação às células tratadas com veículo nas concentrações indicadas, com valores sob 100 indicando atividade citotóxica anticâncer nas concentrações de fármacos testadas. Tabela 37
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EXEMPLO T: Efeitos dos compostos da invenção de resistência de células de câncer de próstata humanas aos agentes de quimioterapia citotóxicos in vitro
[001088] A terapia do câncer é prejudicada por resistência adquirida ou inerente de tumor aos agentes anticâncer citotóxicos simples. Um mecanismo da resistência à célula cancerosa aos agentes de quimioterapia tais como antracilinas, compostos de platina, vinca alcaloides, taxanos, e alguns inibidores de tirosina cinase, é sequestrar os agentes anticâncer nos lisossomos ou vacúolos ácidos relacionados. Compostos da invenção foram testados in vitro quanto a sua capacidade de aumentar a sensibilidade a várias outras classes dos agentes anticâncer aos quais as células de câncer de próstata PC-3 são relativamente resistentes in vitro e in vivo.
[001089] Células de câncer de próstata PC-3 foram semeadas em 2x104 células/cavidade em placas de cultura de tecido plana de 96 cavidades, e incubadas aproximadamente 20 horas. As células foram tratadas com uma concentração subideal antecipada dos compostos de teste para o extermínio da célula como um único agente durante aproximadamente 30 minutos. Agentes quimioterapêuticos (doxorrubi- cina, oxaliplatina, paclitaxel ou vincristina em concentrações subideais para o extermínio da célula PC-3) foram adicionados e as células PC-3 foram incubadas durante um adicional de 72 horas antes de ser ensaiadas usando o reagente Wst1. Um volume de 1/10o de tintura Wst1 foi adicionado/cavidade e incubado durante duas horas no incubador de cultura celular. As amostras foram analisadas em triplicata em uma Leitora de Microplaca EL800 Universal em 450nm, comprimento de onda de referência de 630 nm.
[001090] Na Tabela 38, valores numéricos na coluna intitulada “Nenhum Quimiot.” Representam o percentual de sobrevivência celular após a exposição aos compostos da invenção em concentrações indicadas à esquerda daquela coluna. Nas colunas intituladas pelos nomes dos quatro agentes quimioterapêuticos, valores menores do que os valores de “Nenhum Quimiot.” indicam melhor atividade anticâncer da combinação específica do agente citotóxico em combinação com um composto da invenção do que foi obtida com qualquer classe do composto sozinho. Nas concentrações indicadas, a atividade mínima dos agentes quimioterapêuticos sozinhos durante 72 horas de exposição foram normalizadas em 100% para clareza em efeitos sinergísticos ou aditivos exigentes dos compostos da invenção. Os resultados indicam que, nas concentrações testadas, uma ampla faixa dos compostos da invenção aumenta a sensibilidade das células cancerosas em um ou mais dentre os agentes de quimioterapia citotóxicos testados doxorrubicina, oxaliplatina, paclitaxel ou vincristina. Tabela 38: Citotoxicidade de concentrações subideais dos compostos da invenção sozinhos e combinados com agentes de quimioterapia citotóxicos
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Figure img0234

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula IB1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
Figure img0235
em que n é 1; Q é ausente; R1 é hidrogênio ou halo; e R7 é fenila substituída por fenóxi.
2. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-(3- Fenoxibenzil)quinazolin-4-amina.
3. Uso de um composto ou sal como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição em um indivíduo mamífero; a condição sendo selecionada a partir do grupo que consiste em uma doença inflamatória, uma infecção fúngica e uma doença neoplásica.
4. Composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma condição em um indivíduo mamífero, em que a composição farmacêutica é caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1 ou 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável; e a condição é selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória, uma infecção fúngica e uma doença neoplásica.
5. Uso de acordo com a reivindicação 3 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o indivíduo mamífero é um indivíduo humano.
6. Uso de acordo com a reivindicação 3 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a condição é doença inflamatória.
7. Uso ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória é uma condição de pele inflamatória ou um distúrbio autoimune sistêmico.
8. Uso ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a condição de pele inflamatória é selecionada do grupo consistindo em psoríase, dermatite psoriática, eczema, dermatite atópica, e impetigo.
9. Uso ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o distúrbio autoimune sistêmico é selecionado do grupo consistindo em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e discoide, artrite psoriática, vasculite, síndrome de Sjogrens, escleroderma, hepatite autoimune, e esclerose múltipla.
10. Uso de acordo com a reivindicação 3 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a condição é infecção fúngica.
11. Uso ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o fungo é selecionado do grupo que consiste em Candida, Saccharomyces, Trichophyton, Cryptococcus, Aspergillus e Rhizopus.
12. Uso ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o Candida é Candida albicans ou Candida glabrata, o Saccharomyces é Saccharomyces cerevisiae, o Trichophyton é Trichophyton rubrum, o Cryptococcus é Cryptococcus neoformans, opcionalmente Cryptococcus neoformans sorotipo D ou Cryptococcus neoformans sorotipo A, ou o Aspergillus é Aspergillus fumigatus.
13. Uso de acordo com a reivindicação 3, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a condição é doença neoplásica.
14. Uso ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a doença neoplásica é um câncer hematológico ou um tumor sólido.
15. Uso de acordo com a reivindicação 3, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento ou composição é formulado para administração tópica.
16. Uso de acordo com a reivindicação 3, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento ou composição é formulado para administração sistêmica.
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