KR102205202B1 - 항염증, 항진균, 항기생충, 및 항암 활성을 갖는 아민 화합물 - Google Patents

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Abstract

염증, 진균, 단세포성 기생 미생물 및 암에 대하여 활성을 갖는 아민 화합물이 개시된다. 상기 화합물은 한 개, 두개, 또는 세 개의 고리 질소 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 방향족 고리를 포함한다.

Description

항염증, 항진균, 항기생충, 및 항암 활성을 갖는 아민 화합물{Amine compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic, and anticancer activity}
본 발명은 항염증, 항진균, 항기생충, 및 항암 활성을 갖는 아민 화합물에 관한 것이다.
단일 세포 유기체 또는 인간을 포함하는 다중 세포 유기체의 구성 성분이든지 간에 대부분의 유핵 진핵 세포는 세포 유지 및 기능에 있어서 중요한 산성화된 액포를 함유한다. 포유 동물 세포에서 이들 액포는 리소좀 및 다른 리소좀 소낭성의 세포 기관을 포함한다. 리소좀 내부의 pH는 전형적으로 약 4.5 내지 5이고, 액포 ATP-의존성 양성자 펌프에 의해, 그리고 또한 도난(Donnan) 평형 효과에 의해 유지된다. 리소좀은 세포질 pH 완충작용에 기여하여, 세포를 산성 환경으로부터 보호하고, 또한 자가 소화 작용이라고 알려진 과정인, 미토콘드리아 같은 노화 또는 손상된 세포 기관의 성분들을 분해 및 재순환을 위한 주요 부위이다. 리소좀의 특성이 변경되어 질병 발병에 대해 기여하는, 약물 요법을 위한 잠재적 표적을 제공하는 몇몇 중요한 병리학적 질환이 있다.
증가하는 증거는 침습성 암 세포에서 흔한 표현형 변화는, 효소를 포함하는, 산성 내용물의 외포 작용을 통해 주위 세포의 파괴에 참여하기 위한 리소좀의 방향 전환이다. 리소좀에서 보통 발견되지만, 암 세포에 의해 분비되는 단백질 분해 효소, 예를 들어 카테프신은 세포외 기질 단백질을 분해할 수 있어, 종양 침습 및 전이를 용이하게 한다. 또한, 리소좀 및 다른 산성 액포 기관들은 암 세포에서 종종 확장되고, 이는 pH 완충작용을 돕고; 많은 고형 종양은 산성의 세포외 환경을 만들며, 이는 암 세포가 낮은 세포외 pH를 생성시키고 견디는데 적합할 것을 요구하는 침습에 유리하다. 침습성 잠재성을 위해 시험관 내에서 선택된 암 세포는 덜 공격적인 세포보다 크고, 보다 많은 산성 리소좀을 갖는다. 이온화 방사선에 노출된 암 세포는 리소좀의 확장 및 산성화를 포함하는 보호 반응을 겪는다. 생존 이점을 획득하기 위한 암세포를 통한 관련된 보호 반응은 자가 소화 작용의 활성화이고, 이것은 손상된 세포 기관 또는 다른 세포 조각을 함유하는 자가 소화포와 리소좀의 융합을 동반하며; 그러므로 자가 소화 작용의 파괴가 암 세포 생존율을 해친다. 일부 암 세포는 또한 약물 내성의 메카니즘으로서 리소좀 내에 화학요법제를 격리시킨다. 포유 동물의 리소좀 내에 축적되는 항말라리아제인 클로로퀸은 몇몇 부류의 화학 요법제 및 표적화된 작은 분자 및 항체 암 치료의 항암 활성에 대한 민감성을 강화하거나 회복시킨다. 아크리딘 오렌지와 같은 리소좀 향성(lysomotropic) 형광 염료가, 주위 조직으로부터 즉석에서 종양을 시각적으로 구별하는데에 사용되며, 이것은 암 세포를 선택적으로 죽이는 특이적 리소좀-표적화 세포 독성제에 대한 잠재적인 뚜렷한 구별을 나타낸다.
리소좀 변형은 또한 흔한 염증 질병, 특히 활성화된 마크로파지를 포함하는 염증 질병의 중요한 특징이고, 여기에서 리소좀 효소, 사이토카인, 및 처리되어 리소좀을 통해 방출되는 HMBG1과 같은 일부 염증 매개자의 외포 작용이 조직 손상과 국부적 및 전신적 염증 모두에 참여할 수 있다. 글루코코르티코이드 시그널링(signaling)이 또한 리소좀에 연결되어, 손상되는(compromising) 리소좀 기능이 항-염증 경로를 매개하는 글루코코르티코이드 효과를 향상시킬 수 있다.
대부분의 진균은 리소좀에 유사한 산성 액포를 갖는다. 이들 산성 액포는 이온 및 pH 항상성, 아미노산의 저장, 자가 소화 작용을 위해서 및 일부 단백질을 처리하기 위해 중요하다. 액포는 양성자 펌프, 액포 H+-ATPase, 또는 "V-ATPase"를 통해 산성화되고, 손상된 액포 산성화를 초래하는 V-ATPase의 서브유니트의 불활성화 돌연변이를 갖는 진균은 또한 독성을 잃고 성장이 나빠진다는 것이 알려져 있다. 막의 주요 성분으로서 포유 동물 세포의 콜레스테롤과 유사한 진균-특이적 스테로이드는 V-ATPase의 입체 배좌(conformation) 및 활성에 중요하고, V-ATPase 기능 장애는 몇몇 부류의 기존 항진균제를 포함하는, 에르고스테롤 합성 억제제의 항진균 활성의 주요 메카니즘으로 보인다. 특정 단백질에 결합하여 작용하는 항진균제, 예를 들어 효소 억제제는 표적 단백질을 인코딩하는 유전자에서의 단일 돌연변이를 통해 약물 내성이 본질적으로 발달하기 쉽다. 양이온 트래핑에 의한 진균 산성 액포의 적절히 특이적인 표적화 및 파괴를 통하여 진균을 표적화하는 제제는, 액포 산성화가 손상되었을 때, 손상된 생존성 및 독성때문에, 특이적인 단백질 표적에 결합하여 작용하는 약물 보다 점 돌연변이를 통한 내성의 발달에 영향을 덜 받을 수 있다
산성 액포 및 리소좀에 축적되는 임상적으로 중요한 항말라리아 약물이 알려져 있고, 그들의 생물학적 활성은 말라리아에서 뿐만 아니라 염증 질병, 일부 암, 및 진균과 단세포 프로토조아 기생충에 의한 비-말라리아 감염에서 산성 액포 내의 그들의 농도를 통해 주로 매개된다. 퀴놀린 유사체 항말라리아 약물은 산성 분해 액포 내의 양이온 트래핑을 통해 말라리아 변형체(plasmodia)를 표적화하고, 여기에서, 이들은 세포외 공간보다 수 개 차원 높은 규모의 농도로 축적될 수 있다. 클로로퀸, 메플로퀸, 퀴나크린 및 수 개의 그들의 동질체의 큰 몰의 분획이 약 7.4의 보통의 세포외 pH 및 pH 7.1의 세포질에서 전하를 띠지 않고, 이에 의해 세포 및 세포 기관 막을 통과한다. 리소좀 또는 진균 산성 액포의 내부와 같은 산성 환경에서, 이들 항말라리아제는 주로 양이온이고, 이에 의해 액포 막을 통한 자유로운 통과가 제한된다. 클로로퀸과 같은 항말라리아제는 공급 액포에 축적된 후 말라리아 변형체에 의해 분해되는 헤모글로빈으로부터의 헴(heme)의 가공을 손상시키고, 이것은 변형체에 대한 그들의 큰 특이적 독성을 설명한다. 그러나, 클로로퀸 및 유사한 퀴놀린-유사체 항말라리아제는 포유 동물 리소좀 및 진균 산성 액포에 축적될 수 있고, 액포를 단지 부분적으로 탈산성화 시키는 것에 의해, 어느 정도의 임상적 이익을 제공하기에 충분한 정도로 액포의 기능을 손상시킬 수 있다. 클로로퀸은 적절한 효능을 갖고, 전신성 홍반성 낭창 또는 류마티스 관절염과 같은 만성 자가면역 및 염증 질병의 치료에 사용된다. 항진균 활성의 정도가 단일 제제로서 또는 다른 부류의 항진균제, 예를 들어 전신 크립토코커스증의 동물 모델에서 현저한 플루코나졸과 조합한, 클로로퀸 또는 퀴나크린과 같은 항말라리아제에 대해 보고되었다. 그러나 그들은 활성이 차선이어서, 불완전한 진균 성장 억제를 산출하였다. 또한 최근의 작업은 클로로퀸, 메플로퀸 및 암의 동물 모델에서의 시라메신과 같은 다른 약한 양이온성 약물의 적당한 성장 억제 활성을 보여주었다. 항말라리아 퀴놀론 화합물과 같은 기존의 리소좀 향성 작용제(lysosomertropic agents)는, 따라서 산성 액포가 발병에 기여하는 질병에서 얼마의 치료 관련 활성을 나타낼 수 있다. 그러나, 이러한 질병에서의 항말라리아제의 활성 및 효능이 제한적이다. 그 이유는 표적 세포가 항말라리아제의 비교적 높은 농도의 축적을 견딜 수 있기 때문이다; 말라리아에서 퀴놀린 화합물의 특이적 치사 효과는 병원체 공급 액포 내의 헴 가공의 파괴에 주로 기인하고, 세포 독성의 메카니즘은 염증 질병, 암 또는 진균 감염의 영역에는 적용할 수 없다. 암을 치료하기 위해 리소좀을 표적화하는데 강한 잠재성을 나타내는 증거에도 불구하고, 기존의 제제는 인간에서 암을 효과적으로 치료하기 위한 적당한 활성 또는 치료 지수를 나타내지 않았다.
대략 10 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 단일 알킬 쇄를 갖는 약한 양이온성 헤테로사이클릭 모이어티를 포함하는 "리소좀 향성 세제"는 포유 동물 세포에 효능있게 세포 독성이며, 시험관 내에서 넓은 스펙트럼의 항진균 활성을 나타내는 것으로 보고되었다. 이 부류의 제제는 항말라리아제가 통해서 농축되는 같은 타입의 양이온 트래핑 공정을 통해 리소좀 및 산성 액포에 축적되고, 그것들이 액포에서 임계의 교질입자(micellar) 농도에 도달했을 때, 그것들은 세제(detergent)로서 행동하여, 액포 막을 손상시킨다. 이들은 교질입자 미세 구조의 형성의 결과로서 특징적인 시그모이드 투여량-반응 곡선을 나타낸다. 그러나, 관련 질병의 동물 모델에서 생체 내에서 이 부류의 제제의 활성 또는 안전성에 대해 정보가 없다.
본 발명은 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
G-NH-A-Q-X-Y-Z
여기에서,
G는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 고리 질소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 방향족 고리이다. G는 비치환되거나 고리 탄소에서 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 할로, 메틸, 퍼플루오로메틸, 또는 알킬이 하이드록시 또는 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 아세톡시에 의해 치환된 1 내지 16 개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 의해 치환될 수 있다. 또는 이는 고리 질소에서 알킬이 비치환되거나 하이드록시 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환된 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 의해 치환될 수 있다. N은 질소이고, H는 수소이며, NH는 부재하거나 존재한다. A는 부재하거나 존재하고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고(단, A가 1 개의 탄소 원자를 갖는 경우 Q는 부재해야 한다); Q는 부재하거나 존재하고, O, NHC(O), 또는 NH이다(단, A가 부재하는 경우 Q는 부재해야 하고, 단, X와 Y 모두가 부재하는 경우 Q는 O나 NH일 수 없다). X는 부재하거나 존재하고, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다(단, Y가 부재하고 Z가 알콕시 또는 페녹시인 경우 X는 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다). Y는 부재하거나 존재하고, 비치환 페닐 또는 할로에 의해 치환된 페닐이거나, 하나 또는 두 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리이다. Z은 부재하거나 존재하고, 수소, 비치환되거나 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환된 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 비치환되거나 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환된 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 페닐, 페녹시, 또는 NHC(O)R6 또는 C(O)NHR6 또는 C(O)OR6이고(여기서 R6가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다), 단, A, Q, X, 및 Y 모두가 부재인 경우 Z는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이어야 한다.
본 발명은 또한 포유 동물 대상에서 염증 질병, 진균 감염, 단세포 기생충 감염 및 종양 질병으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 증상을 치료하거나 방지하기 위한 용도 또는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는 용도 또는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물 또는 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 진균 또는 표면과 상기 화합물 또는 염을 접촉시키는 것을 포함하는 생체 외(ex vivo)에서 진균을 억제하는 방법을 제공한다.
이론에 제한되지 않고, 본 발명은 질병 관련 변형을 갖는 병원성 세포를 특징으로 하는 질병을 치료하는 화합물들 및 그것들의 용도를 제공하며, 그것은 병원성 세포들에 본 발명의 화합물을 축적시키기 쉽게 하고, 이어서 이러한 병원성 세포들을 선택적으로 불활성화 또는 제거한다. 본 발명의 화합물은, 많은 것들이 아미노퀴놀린 및 아미노퀴나졸린 유도체이고, 화합물이 세포의 산성 액포 내에 축적될 때, 리소좀 또는 액포 막 일체성(integrity)을 효과적으로 파괴하는 구조적 모이어티의 결과로서, 클로로퀸과 같은 공지된 아미노퀴놀린 약물에 비해 효능 및 활성에서 유의적인 개선을 특징으로 한다. 항말라리아 퀴놀린 유도체 및 유사체에 적어도 적당하게 반응하는 질병은 일반적으로 본 발명의 화합물로 보다 효율적으로 치료된다. 이러한 질병은 넓게는 염증 질병, 혈액 암(hematologic cancer) 및 고형 종양을 포함하는 종양(neoplastic) 질병 및 진균 및 몇몇 부류의 프로토조아 또는 다른 단세포 기생충을 포함하는 진핵 병원균에 의한 감염을 포함한다.
정의
본 명세서에서 사용된바, 용어 "알킬"은 선형 또는 분지-쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 것으로 동정된 알킬 그룹은 특정한 수의 탄소를 갖는 임의의 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어, 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬은 프로필 또는 이소프로필일 수 있고; 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬은 n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 t-부틸일 수 있다.
본 명세서에서 사용된바, "할로"는 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다.
본 명세서에서 사용된바, 퍼플루오로메틸에서와 같은 용어 "퍼플루오로"는 문제의 그룹이 모든 수소 원자 대신에 불소 원자를 갖는다는 것을 의미한다.
특정한 화학적 화합물은 그들의 화학적 명칭 또는 하기에 나타난 두 개의 문자 코드에 의해 본 명세서에서 언급된다. 다음은 본 발명의 화합물이다.
CH N-[8-(헥실로시)옥틸퀴놀린-4-아민
CI N-(8-부톡시옥틸)퀴놀린-4-아민
CJ N-(8-메톡시옥틸)퀴놀린-4-아민
CK N-[6-(헥실옥시)헥실퀴놀린-4-아민
CL N-(6-부톡시헥실)퀴놀린-4-아민
AL N-[10-(헥실옥시)데실]퀴놀린-4-아민
AM N-(10-부톡시데실)퀴놀린-4-아민
CM N-(5-메톡시펜틸)퀴놀린-4-아민
AV N-[8-(헥실옥시)옥틸]-2-메틸퀴놀린-4-아민
AW 7-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
AX 8-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
AY N-[8-(헥실옥시)옥틸]-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민
CN N-[8-(헥실옥시)옥틸]-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민
BB N-{5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸}퀴놀린-4-아민
BC N-{3-[5-(헥실옥시)펜틸옥시]프로필}퀴놀린-4-아민
AJ N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민
BD N-[8-(2-프로폭시에톡시)옥틸]퀴놀린-4-아민
CO N-[8-(벤질옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
AR N-(6-페녹시헥실)퀴놀린-4-아민
AN N-(8-페녹시옥틸)퀴놀린-4-아민
CP N-{2-[2-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민
CQ N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민
CR N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민
CS N-[3-(2-에톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민
CT N-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민
CU N-{3-[2-(베닐옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민
BH N-[8-(3-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민
CV N-{4-[3-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민
AZ N-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민
CW N-{2-[3-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민
AD N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민
CX N-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]퀴놀린-4-아민
BA N-{2-[4-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민
CY N-{3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민
CZ N-{4-[4-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민
BE N-[8-(m-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
BF N-[8-(p-톨릴옥시)옥틸퀴놀린-4-아민
BG N-[8-(o-톨릴옥시)옥틸퀴놀린-4-아민
DA N-[8-(4-tert-부틸페녹시)옥틸퀴놀린-4-아민
BJ N-[8-(4-플루오로페녹시)옥틸퀴놀린-4-아민
BI N-[8-(3-플루오로페녹시)옥틸퀴놀린-4-아민
DB N-[8-(2-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민
DC N-(비페닐-4-일)퀴놀린-4-아민
AO N-(4-헥실페닐)퀴놀린-4-아민
AP 헥실 4-(퀴놀린-4-일아미노)벤조에이트
DD N-(4-페녹시페닐)퀴놀린-4-아민
DE N-(3-페녹시페닐)퀴놀린-4-아민
DF N-(2-페녹시페닐)퀴놀린-4-아민
DG N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아미드
DH N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아미드
AQ N-헥실-4-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아미드
BV N-헥실-3-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아미드
DI N-(4-메톡시페닐)퀴놀린-4-아민
DJ N-[4-(벤질옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
DK N-(4-부톡시페닐)퀴놀린-4-아민
DL N-[4-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
DM N-[3-(벤질옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
DN N-[3-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
DO N-[2-(벤질옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
DP N-[2-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
BL N-[2-플루오로-4-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
DQ N-벤질퀴놀린-4-아민
DR N-페네틸퀴놀린-4-아민
AA N-[4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
AC N-[3-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
DS N-[2-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
BK N-[3-플루오로-4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
DT N-[4-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
DU N-[3-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
AF N-(3-페녹시벤질)퀴놀린-4-아민
BU N-[3-(벤질옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
DV N-(3-페네톡시벤질)퀴놀린-4-아민
DW N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)부틸]벤즈아미드
DX N-[6-(퀴놀린-4-일아미노)헥실]벤즈아미드
DY N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아미드
DZ 3-메톡시-N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아미드
EA 4-메톡시-N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아미드
EB 2-(헥실옥시)-N-[2-(퀴놀린-4-일아미노)에틸]벤즈아미드
EC 2-(헥실옥시)-N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)프로필]벤즈아미드
ED 2-(헥실옥시)-N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)부틸]벤즈아미드
EE N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]피콜린아미드
EF N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]니코틴아미드
EG N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]이소니코틴아미드
BZ N-(피리딘-4-일메틸)퀴놀린-4-아민
BY N-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-4-아민
EH N-(피리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-아민
EI N-헥실퀴놀린-4-아민
AG N-(데실)퀴놀린-4-아민
EJ N-(도데실)퀴놀린-4-아민
AI N 1,N 8-디(퀴놀린-4-일)옥탄-1,8-디아민
EK N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-6-아민
EL N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-3-아민
EM N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-8-아민
EN N-[8-(헥실옥시)옥틸]-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민
EO 7-클로로-N-데실퀴놀린-4-아민
EP 7-클로로-N-도데실퀴놀린-4-아민
AH N-(데실)퀴나졸린-4-아민
EQ N-도데실퀴나졸린-4-아민
ER N-데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민
ES N-도데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민
ET 7-클로로-N-데실퀴나졸린-4-아민
EU 7-클로로-N-도데실퀴나졸린-4-아민
EV N-(6-부톡시헥실)퀴나졸린-4-아민
EW N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴나졸린-4-아민
AE N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]퀴나졸린-4-아민
EX N-{2-[2-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴나졸린-4-아민
EY N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴나졸린-4-아민
EZ N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴나졸린-4-아민
FA N-[8-(퀴나졸린-4-일아미노)옥틸]니코틴아미드
AK N-[3-(헥실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민
CG N-[3-(데실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민
BM N-(3-페녹시벤질)퀴나졸린-4-아민
BN N-[4-(데실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민
AB N-[4-(헥실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민
FB 1-[2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올
FC 1-(4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)펜틸 아세테이트
FD 1-이소부틸-2-펜타데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올
BP 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
FE 1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
FF 1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
FG 1-[2-(도데실옥시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
FH 1-[2-(도데실옥시)에틸]-N,N-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
FI 1-[6-(옥틸옥시)헥실]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
CD 1-(8-에톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
CE 1-(8-메톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
BQ 1-(8-부톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
FJ 1-[9-(헥실옥시)노닐]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
FK 1-(10-부톡시데실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
BO 4-아미노-1-[8-(헥실옥시)옥틸]피리디니움 염
FL 4-(8-메톡시옥틸아미노)-1-메틸피리디니움 요오다이드
AS 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
FM 1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
AT 1-(10-부톡시데실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
FN N-(8-메톡시옥틸)피리딘-4-아민
FO N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-3-아민
FP N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-2-아민
AU N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리미딘-4-아민
FQ N-[8-헥실옥시)옥틸)피리미딘-2-아민
FR 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-4-페닐-1H-이미다졸
FS N-[8-(헥실옥시)옥틸]이소퀴놀린-1-아민
FT N-[8-(헥실옥시)옥틸]이소퀴놀린-5-아민
FU N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴녹살린-2-아민
CC 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-벤즈이미다졸
FV N-[8-(헥실옥시)옥틸]피라진-2-아민
FW 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-인돌
FX 3-[8-(헥실옥시)옥틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
FY 1-도데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
FZ 1-[3-(데실옥시)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
GA 1-[4-(데실옥시)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
GB 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
GC 1-{5-[3-(헥실옥시)프로폭실]펜틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
GD 1-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
다음 화합물들은 그들이 시험 받은 생물학적 실시예(들)에서 덜 활성이었다.
BR N-(2-메톡시에틸)퀴놀린-4-아민
BS N-[2-(몰포린-4-일)에틸]퀴놀린-4-아민
BT N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)프로필]벤즈아미드
BW N-(2-디에틸아미노에틸)-4-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아미드
BX N-(4-디메틸아미노벤질)퀴놀린-4-아민
CA N-(피리딘-4-일메틸)-8-(헥실옥시)옥탄아미드
CB N-(퀴놀린-6-일)-8-(헥실옥시)옥탄아미드
CF 1-{3-[(5-(헥실옥시)펜톡시]프로필}1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
본 명세서에서 사용된바, 전이 용어 "포함함(comprising)"은 개방형이다. 이 용어를 사용하는 청구항은 이러한 청구항에 기술된 것에 더하여 요소들을 함유할 수 있다.
청구항에 사용된바, 단어 "또는(or)"은 이러한 표시가 문맥에서 의미를 갖지 않는다면, "및/또는(and/or)"을 의미한다. 그래서 예를 들어 가변성 G가 고리 탄소 "또는" 고리 질소에서 치환될 수 있다는 것이 화학식 I와 관련하여 언급될 때, 이는 고리 탄소 "또는 고리 질소, 또는 고리 탄소와 고리 질소 양쪽에서 치환될 수도 있다.
다음 약어가 화학적 합성 실시예 및 본 명세서 다른 곳에서 사용된다:
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
FC 플래쉬 크로마토그래피
Hex 헥산
IPA 2-프로판올
LAH 리튬 테트라하이드리도알루미네이트
MeOH 메탄올
mp 융점
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명 분광법(nuclear magnetic resonance spectrometry)
SPE 고형 상 추출
TEA 트리에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
화합물
화합물 I의 화합물 또는 염의 실시형태에서, G는 치환되거나 비치환된 퀴노일, 치환되거나 비치환된 퀴나졸릴, 비치환된 이소퀴놀릴, 비치환된 퀴녹살릴(quinoxalyl), 비치환된 벤즈이미다졸릴, 비치환된 피리딜, 비치환된 피라지닐, 비치환된 인돌릴, 치환되거나 비치환된 이미다조퀴놀릴, 치환된 피리디늄, 비치환된 이미다조피리딘, 비치환된 피리미딜, 및 치환된 이미다졸릴로 구성된 그룹으로 선택된다. 화학식 I의 화합물 또는 염의 또 다른 실시형태에서, 화학식 A-Q-X-Y-Z은 알콕시페닐알킬, 알콕시페닐, 알콕시페녹시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 페녹시페닐, 페녹시페닐알킬, 페닐알콕시페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐알콕시알킬, 알킬, 알킬페녹시알킬, (할로페녹시)알킬, 비페닐, 알킬페닐, 알콕시카보닐페닐, N-알킬카바모일페닐, 알콕시(할로페닐), 페닐알킬, 알콕시(할로페닐)알킬, (알콕시벤즈아미도)알킬, 피코린아미도알킬, 니코틴아미도알킬, 이소니코틴아미도알킬, N-(퀴놀릴아미노)알킬, N-(퀴나졸릴아미노)알킬, 페닐알콕시페녹시알킬, 알킬알콕시페닐, 페닐알콕시페닐, 피리딜알킬 및 하이드록시알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
G가 비치환되거나 치환된 퀴놀릴인 본 발명의 일부 화합물은 화학식 IA에 의해 나타낼 수 있다.
Figure 112015083279470-pct00001
여기에서, A는 부재하거나 존재하고, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 단 A가 한 개의 탄소 원자를 갖는 경우, Q는 부재해야 한다. Q는 부재하거나 존재하고, O, NHC(O), 또는 NH이고, 단 A가 부재인 경우 Q는 부재해야 하고, X 및 Y 모두가 부재인 경우 Q가 O 또는 NH일 수 없다. X는 부재하거나 존재하고, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 단 Y가 부재하고 Z가 알콕시 또는 페녹시인 경우 X가 한 개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다. Y는 부재하거나 존재하고 할로에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 한 개 또는 두 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리이다. Z는 부재하거나 존재하고, 수소, 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12 개의 탄소를 갖는 알콕시, 페닐, 페녹시, 또는 NHC(O)R6 또는 C(O)NHR6 또는 C(O)OR6(여기에서, R6는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)이고, 단 A, Q, X 및 Y가 부재인 경우, Z는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이어야 한다. R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소, 할로, 메틸, 및 퍼플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시형태에서, R1 및 R2 모두는 수소이다. 화학식 IA의 한 실시형태에서, A-Q-X-Y-Z는 알콕시페닐알킬, 알콕시페닐, 알콕시페녹시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 페녹시페닐, 페녹시페닐알킬, 페닐알콕시페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐알콕시알킬, 알킬페녹시알킬, 알킬, (할로페녹시)알킬, 비페닐, 알킬페닐, 알콕시카보닐페닐, N-알킬카바모일페닐, 알콕시(할로페닐), 페닐알킬, 알콕시(할로페닐)알킬, (알콕시벤즈아미도)알킬, 피콜린아미도알킬, 니코틴아미도알킬, 이소니코틴아미도알킬, 페닐알콕시페녹시알킬, 알킬알콕시페닐, 페닐알콕시페닐, 피리딜알킬 및 N-(퀴놀릴아미노)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
G가 퀴놀릴인 화합물의 보다 구체적인 실시형태는 화학식 IA1에 의해 나타내질 수 있다:
Figure 112015083279470-pct00002
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고, 단 p가 1이면 n은 0 또는 1이어서는 안된다. p는 0 또는 1이고; q는 0 또는 1이다. R1과 R2 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소, 할로, 메틸, 및 퍼플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. R3는 a) 페닐, 또는 하나 또는 두 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 또는 페녹시 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페녹시, 또는 b) 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬일 수 있고, 단 R3가 알콕시에 의해 치환된 알킬이면 알킬은 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다. 달리는 R3는 할로에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고, a) 페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, b) 페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시(단, 페녹시에 의해 치환됐을 때, 알콕시는 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다), c) 페닐, d) 페녹시, 또는 e) C(O)OR6, C(O)NHR6, 또는 NHC(O)R6(여기에서, R6은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)에 의해 치환되거나 비치환된 페닐일 수 있다.
화학식 IA1의 화합물의 실시형태에서, R1은 수소이고, R2는 수소이다. 보다 구체적인 실시형태에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; p는 1이며; R3는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 이러한 화합물의 예에는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-(8-부톡시옥틸)퀴놀린-4-아민, N-(8-메톡시옥틸)퀴놀릴-4-아민, N-[6-(헥실옥시)헥실]퀴놀릴-4-아민, N-(6-부톡시헥실)퀴놀릴-4-아민, N-[10-(헥실옥시)데실]퀴놀린-4-아민, N-(10-부톡시데실)퀴놀린-4-아민, N-(5-메톡시펜틸)퀴놀린-4-아민을 포함한다.
화학식 IA1의 화합물의 또 다른 실시형태에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, p는 1이며; R1 및 R2중 하나는 수소이고, 다른 것은 할로, 메틸, 및 퍼플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; R3는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 이러한 화합물의 예에는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]-2-메틸퀴놀린-4-아민, 7-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민, 8-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-[8-(헥실옥시)옥틸]-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민, N-[8-(헥실옥시)옥틸]-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민이 있다.
R1이 수소이고, R2가 수소인 화학식 IA1의 화합물의 또 다른 실시형태에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; p는 1이며; R3는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환된 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 이러한 화합물의 예에는 N-{5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸}퀴놀린-4-아민, N-{3-[5-(헥실옥시)펜틸옥시]프로필}퀴놀린-4-아민, N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-[8-(2-프로폭시에톡시)옥틸]퀴놀린-4-아민이 있다.
화학식 IA1의 화합물의 서브셋은 화학식 IA1a에 의해 나타내질 수 있다.
Figure 112015083279470-pct00003
여기에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고; p는 0 또는 1이며; q는 0 또는 1이며, 단, p가 1이면, n은 0 또는 1이어서는 안된다. R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 다른 것은 수소, 할로, 메틸, 및 퍼플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. R4는 수소이거나 할로이다. R5는 수소; 할로; 페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬; 페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시(단, 페녹시에 의해 치환될 때, 알콕시는 하나 초과의 탄소 원자를 가져야 한다); 페닐; 페녹시; C(O)OR6; C(O)NHR; 또는 NHC(O)R6(여기에서, R6는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다)로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 화학식 IA1a의 실시형태에서, R1은 수소이고 R2는 수소이다. 보다 구체적인 실시형태에서, p는 1이고 R4는 수소이다. 여전히 보다 구체적인 실시형태에서, R5는 수소이다. 이러한 화합물의 예에는 N-[8-(벤질옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-(6-페녹시헥실)퀴놀린-4-아민, N-(8-페녹시옥틸)퀴놀린-4-아민이 있다.
화학식 IA1a의 또 다른 실시형태에서, R1 및 R2 모두는 수소이고, q는 0이며, R5는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다. 보다 구체적인 실시형태에서, R5는 오르토 위치이다. 이러한 화합물의 예에는 N-{2-[2-(헥실옥실)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민, N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민, N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민, N-[3-(2-에톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민, N-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민, N-{3-[2-(베닐옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민이 있다. 달리는, R5는 메타 위치에 있다. 이러한 화합물의 예에는 N-[8-(3-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-{4-[3-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민, N-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민, N-{2-[3-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민이 있다. 달리는, R5가 파라 위치에 있다. 이러한 화합물의 예에는 N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]퀴놀린-4-아민, N-{2-[4-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민, N-{3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민, N-{4-[4-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민이 있다.
화학식 IA1a의 또 다른 실시형태에서는, R1이 수소이고 R2가 수소이며, p는 1이고, R4는 수소이며, R5가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지 또는 분지된 알킬이다. 이러한 화합물의 예에는 N-[8-(m-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-[8-(p-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-[8-(o-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-[8-(4-tert-부틸페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민이 있다. 달리는, R5는 플루오로이다. 이러한 화합물의 예에는 N-[8-(4-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-[8-(3-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-[8-(2-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민이 있다.
화학식 IA1a의 또 다른 실시형태에서는, R1은 수소이고, R2는 수소이며, p는 0이다. 보다 구체적인 실시형태에서는 q는 0이다. 여전히 보다 구체적인 실시형태에서는 n은 0이다. 이러한 화합물의 예에는 N-(비페닐-4-일)퀴놀린-4-아민, N-(4-헥실페닐)퀴놀린-4-아민, 헥실 4-(퀴놀린-4-일아미노)벤조에이트, N-(4-페녹시페닐)퀴놀린-4-아민, N-(3-페녹시페닐)퀴놀린-4-아민, N-(2-페녹시페닐)퀴놀린-4-아민, N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아미드, N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아미드, N-헥실-4-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아미드, N-헥실-3-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아미드가 있다. 달리는, R5는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다. 이러한 화합물의 예에는 N-(4-메톡시페닐)퀴놀린-4-아민, N-[4-(벤질옥시)페닐]퀴놀린-4-아민, N-(4-부톡시페닐)퀴놀린-4-아민, N-[4-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민, N-[3-(벤질옥시)페닐]퀴놀린-4-아민, N-[3-헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민, N-[2-(벤질옥시)페닐]퀴놀린-4-아민, N-[2-헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민, N-[2-플루오로-4-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민이 있다. 화학식IA1a의 또 다른 실시형태에서는 R1이 수소이고 R2가 수소이며, p가 0이고, q가 0이며, n은 1 또는 2이다. 이러한 화합물의 예에는 N-벤질퀴놀린-4-아민, 및 N-펜에틸퀴놀린-4-아민이 있다.
화학식 IA1a의 또 다른 실시형태에서는, R1이 수소이고 R2가 수소이며, p가 0이며, q가 1이다. 보다 구체적인 실시형태에서는, R5가 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다. 이러한 화합물의 예에는 N-[4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[3-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[2-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[3-플루오로-4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[4-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[3-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민이 있다. 달리는, R5는 페녹시, 또는 페닐에 의해 치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다. 이러한 화합물의 예에는 N-(3-페녹시벤질)퀴놀린-4-아민, N-[3-(벤질옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-(3-페네톡시벤질)퀴놀린-4-아민이 있다.
G가 퀴놀릴인 화합물의 보다 구체적인 실시형태가 화학식 IA2에 의해 나타내질 수 있다.
Figure 112015083279470-pct00004
여기에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. R13은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐; 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜이다. 한 실시형태에서, R13은 비치환된 페닐이다. 이러한 화합물의 예에는 N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)부틸]벤즈아미드, N-[6-(퀴놀린-4-일아미노)헥실]벤즈이미드, N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈이미드가 있다. 또 다른 실시형태에서, R13은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환된 페닐이다. 이러한 화합물의 예에는 3-메톡시-N-[8-퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아미드, 4-메톡시-N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아미드, 2-(헥실옥시)-N-[2-(퀴놀린-4-일아미노)에틸]벤즈아미드, 2-(헥실옥시)-N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)프로필]벤즈아미드, 2-(헥실옥시)-N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)부틸]벤즈아미드있다. 달리는, R13이 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다. 이러한 화합물의 예에는, N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]피콜린아미드, N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]니코틴아미드, N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]이소니코틴아미드가 있다.
화학식 IA의 화합물의 다른 실시예에는 N-(피리딘-4-일메틸)퀴놀린-4-아민, N-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-4-아민, N-(피리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-아민, N-헥실퀴놀린-4-아민, N-(데실)퀴놀린-4-아민, N-(도데실)퀴놀린-4-아민, N1,N8-디(퀴놀린-4-일)옥탄-1,8-디아민이 있다. G가 퀴놀일인 화학식 I의 화합물의 다른 예에는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-6-아민, N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-3-아민, N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-8-아민, N-[8-(헥실옥시옥틸]-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민, 7-클로로-N-데실퀴놀린-4-아민, 7-클로로-N-도데실퀴놀린-4-아민이 있다.
G가 비치환되거나 치환된 퀴나졸릴인 본 발명의 화합물의 일부는 화학식 IB에 의해 나타내질 수 있다.
Figure 112015083279470-pct00005
여기에서, A는 부재하거나 존재하고, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 단, A가 1개의 탄소 원자를 갖는 경우, Q는 부재하여야 한다. Q는 부재하거나 존재하며, O, NHC(O), 또는 NH이고, 단, A가 부재하는 경우, Q는 부재하여야 하며, X 및 Y가 모두 부재하는 경우, Q는 O 또는 NH일 수 없다. X가 부재하거나 존재하며, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 단, Y가 부재하고 Z가 알콕시 또는 페녹시이면, X는 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다. Y는 부재하거나 존재하고 할로에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이거나, 하나 또는 두 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리이다. Z는 부재하거나 존재하며, 수소, 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 페닐, 페녹시, 또는 NHC(O)R6 또는 C(O)NHR6 또는 C(O)OR6(여기에서 R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)이며, 단 A, Q, X, 및 Y 모두가 부재인 경우, Z는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬이어야 한다. R1은 수소, 할로, 메틸, 및 퍼플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IB의 실시형태에서, R1은 수소이다. 또 다른 실시형태에서, A-Q-X-Y-Z은 알콕시페닐알킬, 알콕시페닐, 알콕시페녹시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 페녹시페닐, 페녹시페닐알킬, 페닐알콕시페닐알킬, 페녹시알킬, 페닐알콕시알킬, 알킬페녹시알킬, 알킬, (할로페녹시)알킬, 비페닐, 알킬페닐, 알콕시카보닐페닐, N-알킬카바모일페닐, 알콕시(할로페닐), 페닐알킬, 알콕시(할로페닐)알킬, (알콕시벤즈아미도)알킬, 피콜린아미도알킬, 니코틴아미도알킬, 이소니코틴아미도알킬, 페닐알콕시페녹시알킬, 알킬알콕시페닐, 페닐알콕시페닐, 피리딜알킬, N-(퀴나졸릴아미노)알킬, 및 N-(퀴놀릴아미노)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
화학식 IB의 화합물의 서브셋은 화학식 IB1에 의해 나타내질 수 있다.
Figure 112015083279470-pct00006
여기에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고; Q는 부재하거나 존재하고, O 또는 NHC(O)이며, 단, Q가 존재하면 n은 0 또는 1일 수 없고; Q가 부재하면, (CH2)nR7은 5개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다. R1은 수소 또는 할로이다. R7은 수소; 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬; 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된, 한 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 고리 또는 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 한 실시형태에서, Q는 부재이다. 이러한 화합물의 예에는 N-(데실)퀴나졸린-4-아민, N-도데실퀴나졸린-4-아민, N-데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민, N-도데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민, 7-클로로-N-데실퀴나졸린-4-아민, 7-클로로-N-도데실퀴나졸린-4-아민이 있다. 또 다른 실시형태에서, Q는 O 또는 NHC(O)이다. 이러한 화합물의 예에는 N-(6-부톡시헥실)퀴나졸린-4-아민, N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴나졸린-4-아민, N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]퀴나졸린-4-아민, N-[2-[2-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴나졸린-4-아민, N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴나졸린-4-아민, N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴나졸린-4-아민, N-[8-(퀴나졸린-4-일아미노)옥틸]니코틴아미드가 있다. 화학식 IB1의 실시형태에서, n은 1이고, Q는 부재이며, R7은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환된 페닐 또는 페녹시이다. 이러한 화합물의 예에는 N-[3-(헥실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민, N-[3-(데실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민, N-(3-페녹시벤질)퀴나졸린-4-아민, N-[4-(데실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민, N-[4-헥실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민이 있다.
G가 비치환되거나 또는 치환된 이미다조퀴놀릴인 본 발명의 화합물의 일부는 화학식 IC에 의해 나타내질 수 있다.
Figure 112015083279470-pct00007
여기에서, R1은 수소, OH, NH2, 또는 N(CH3)2이고; R2는 수소, 할로, 메틸, 및 퍼플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, R8은 수소, 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 아세톡시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며; R9는 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된, 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 비분지 알킬, 또는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이며, 단, 하이드록시 또는 알콕시에 의해 치환된 경우, R9는 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다. 한 실시형태에서, R2는 수소이다. 이러한 화합물의 예에는 1-[2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]2-메틸프로판-2-올, 1-(4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)펜틸 아세테이트, 1-이소부틸-2-펜타데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-헥타데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-도데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-{5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린이 있다. 화학식 IC의 또 다른 실시형태에서, R2는 수소이고, R9는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환된, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지 알킬이다. 이러한 화합물의 예에는 1-[2-(도데실옥시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-[2-(도데실옥시)에틸]-N,N-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-[6-(옥틸옥시)헥실]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-(8-에톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-(8-메톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-(8-부톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-[9-(헥실옥시)노닐]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-(10-부톡시데실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-[3-(데실옥시)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-[4-(데실옥시)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린이 있다.
G가 치환된 피리디늄인 본 발명의 화합물의 일부는 화학식 ID에 의해 나타낼 수 있다.
Figure 112015083279470-pct00008
여기에서, R10은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 단, 알콕시에 의해 치환된 경우, R10은 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다. R11은 수소; 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 단, 알콕시에 의해 치환된 경우, R11은 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다. X-는 카운터 이온이다. 이러한 화합물의 예는 4-아미노-1-[8-(헥실옥시)옥틸]피리디늄 염, 및 4-(8-메톡시옥틸아미노)-1-메틸피리디늄 요오드 화합물이다.
본 발명의 한 실시형태에서, G는 1H-이미다조[4,5-c]피리딘이다. 이들 화합물의 일부는 화학식 IE에 의해 나타내질 수 있다.
Figure 112015083279470-pct00009
여기에서, R12는 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, 2 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 이러한 화합물의 예에는 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1-(10-부톡시데실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘이 있다.
G가 피리딜인 본 발명의 예에는 N-(8-메톡시옥틸)피리딘-4-아민, N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-3-아민, 및 N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-2-아민이 있다.
G가 피리미딜인 본 발명의 예에는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리미딘-4-아민, 및 N-[8-헥실옥시)옥틸)피리미딘-2-아민이 있다. 본 발명의 한 실시형태에서, G는 5-아릴 1H-이미다졸릴이다. 이러한 화합물의 예에는 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-4-페닐-1H-이미다졸이 있다. G가 이소퀴놀릴인 본 발명의 화합물의 예에는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]이소퀴놀릴-1-아민, N-[8-(헥실옥시)옥틸]이소퀴놀린-5-아민이 있다. G가 퀴녹살린인 화합물의 예에는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴녹살린-2-아민이 있다. G가 벤즈이미다졸릴인 화합물의 예에는 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-벤즈이미다졸이 있다. G가 피라지닐인 화합물의 예에는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]피라진-2-아민이 있다. G가 인돌릴인 화합물의 예에는 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-인돌이 있다. 본 발명의 한 실시형태에서, G는 3H-이미다졸[4,5-b]피리딘이다. 이러한 화합물의 예에는 3-[8-(헥실옥시)옥틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘이 있다.
본 발명의 특정한 실시형태에서, 하나 이상의 다음 화합물이 배제된다:이미퀴모드; 4-(n-데실아미노)퀴놀린[58911-14-1]; 4-데실아미노쿠나졸린[22754-12-7].
본 발명의 화합물의 한 실시형태에서, 화합물은 실질적으로 (적어도 98%) 순수 형태이다. 본 발명은 상기 기술된 화합물과 염의 프로드럭과 본 명세서에 기술된 그들이 용도를 제공한다. 페닐 고리가 치환됐을 때, 치환은 오르토-, 메타, 또는 파라-위치일 수 있다.
반응 도식
본 발명의 화합물은 다음 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물(여기에서, LG는 할로겐, 설포닐옥시, 실록시, 또는 보레이트와 같은 이탈(leaving) 그룹이다)을 도식 1에 있는 반응 도식을 따라 반응시켜 제조할 수 있rh: 여기에서,
G는 할로, 메틸, 또는 퍼플루오로메틸에 의해 고리 탄소에서 치환되거나 비치환된, 하나 또는 두 개의 고리 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이고;
N은 질소이고, H는 수소이며;
A는 부재하거나 존재하며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 단 A가 1개의 탄소 원자를 갖는 경우, Q는 부재하여야 하고;
Q는 부재하거나 존재하며, O, NHC(O), 또는 NH이며, 단, A가 부재하면, Q는 부재하여야 하며, X 및 Y가 모두 부재인 경우, Q는 O 또는 NH일 수 없으며;
X가 부재하거나 존재하고 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 단, Y가 부재이고 Z이 알콕시 또는 페녹시인 경우, X는 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 하고;
Y는 부재하거나 존재하며, 할로에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 이거나, 한 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리이며;
Z는 부재하거나 존재하며, a) 수소, b) 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, c) 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, d) 페닐, e)페녹시, 또는 f) NHC(O)R6 또는 C(O)NHR6 또는 C(O)OR6(여기에서, R6는 X 및 Y가 부재인 경우 외에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)이며, 단, A, Q, X, 및 Y 모두가 부재인 경우, Z은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬이어야 한다. LG가 질소 원자에 의해 활성화된 방향족 고리 위의 위치에 위치한다면, 반응 단계(a)는 촉매의 사용없이 열적으로 진행될 수 있고, LG가 할로인 것이 바람직하고, LG가 클로로인 것이 가장 바람직하다. G는 바람직하게는 비치환되거나 치환된 4-퀴놀릴, 4-퀴나졸릴, 2-퀴놀릴, 2-퀴나졸릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살릴, 1-프타라질, 2-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜 및 2-피라지닐로 구성되는 화합물의 그룹으로부터 선택된다. 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물 및 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리프로필아민, N-메틸몰포린, 또는 디이소프로필에틸아민이 적절한 용매, 예를 들어, 1-펜탄올, 1-부탄올, 2-프로판올, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 또는 적절한 용매의 혼합물 중에서 가열된다. LG가 질소 원자에 의해 활성화된 방향족 고리 상의 위치에 위치하지 않는다면, 반응은 전이 금속 복합체 촉매, 예를 들어 팔라듐 복합체 촉매 또는 니켈 복합체 촉매의 사용으로 진행될 수 있다.
도식 1
Figure 112015083279470-pct00010
화학식 7의 화합물은, 화학식 3의 화합물로부터 출발하거나 화학식 6의 화합물로부터 출발하여 도식 2의 반응 도식을 따라 제조될 수 있고: 여기에서,
T가 CH이고 R2가 존재하거나, T가 N이고 R2가 부재하고, a) n이 2-12이고 p가 1이고; 또는 n이 0 또는 1이고, p가 0이고; q는 0 또는 1이고, 및 R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, 할로, 메틸, 및 퍼플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R3는 a) 하나 또는 두 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 b) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나비 치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 단, R3가 알콕시에 의해 치환된 알킬인 경우 알킬은 1개의 탄소 원자를 가질 수 없고; 할로에 의해 치환된 또는 비치환된 페닐이고 a) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, b) 페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시(단, 페녹시에 의해 치환되는 경우 알콕시는 1 초과의 탄소 원자를 가져야 함), c) 페닐, d) 페녹시, 또는 e) C(O)OR6, C(O)NHR6, 또는 NHC(O)R6 (여기서 R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)에 의해 치환된 페닐이다.
화학식 3의 일부 화합물 및 화학식 6의 일부 화합물은 시판된다. 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 화합물과 반응하여 반응 단계 (a)(화학식 3의 화합물을 적절한 염기로 처리하고, 이어서 화학식 4의 화합물과 반응시킨다)를 통해 화학식 5의 화합물을 수득한다. 화학식 4의 화합물의 브롬화물의 오직 하나의 치환을 위한 반응의 선택성은 화학식 3의 화합물의 화학량론적으로 과량을 사용하여 증가될 수 있다. n이 1인 경우, 알코올을 알콕사이드로 변화시키는데 흔히 사용되는 임의의 염기, 예를 들어 수소화 나트륨 또는 힌더드(hindered) 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 나트륨 이소프로폭사이드가 적절하다. n이 1인 경우, 염기는 화학식 4의 화합물이 첨가되기 전에 화학식 3의 화합물과 완전히 반응해야 한다. n이 0인 경우, 페놀을 페녹사이드로 전환시키는 데에 흔히 사용되는 임의의 염기, 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨이 적절하다. n이 0인 경우, 화학식 4의 화합물은 염기가 화학식 3의 화합물과 반응할 때, 존재할 수 있다.
화학식 5의 화합물은 단계 (b)의 반응인, 1차 아민의 가브리엘(Gabriel) 합성을 통해 화학식 6의 화합물로 전환된다. 화학식 5의 화합물을 통상적으로 사용되는 조건하에서 칼륨 프탈이미드와 반응시켜서 프탈이미드 중간체를 수득하고, 이는 환류하에서 에탄올 중의 히드라진 모노하이드레이트와 같은 통상적으로 사용되는 조건하에서 화학식 6의 화합물로 전환된다. 프탈이미드의 절단을 위한 임의의 방법이 사용될 수 있다.
화학식 6의 화합물은 단계 (c)(화학식 6의 화합물은 T가 N인 경우 환류하에서 가열된 2-프로판올, 또는 환류하에서 가열된 1-펜탄올, 또는 T가 CH인 경우 130 내지 150℃에서는 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논 같은 적절한 용매 중에서 고온에서, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 또는 트리프로필아민과 같은 3차 아민의 존재하에서 화학식 7의 화합물과 반응한다)를 통해 화학식 7의 화합물로 전환된다.
도식 2.
Figure 112015083279470-pct00011
화합물 3의 화합물(여기에서, q는 0 또는 1이고, R3는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, 단, R3가 알콕시에 의해 치환된 알킬이면, 알킬은 1개의 탄소 원자를 가질수 없다)을 도식 3의 반응 도식을 통해 제조할 수 없다. 단계 (a)에서, 화학식 9(여기에서, n은 2 내지 11이다)의 화합물은 알코올을 알콕사이드로 전환시키는데 흔히 사용되는 임의의 염기, 예를 들어, 수소화 나트륨 또는 힌더드 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 나트륨 이소프로폭사이드로 처리된다. 이어서, 화학식 10(여기에서, R6은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 화합물을 첨가한다. 화학식 9의 화합물의 히드록실 중 오직 하나의 알킬화를 위한 반응의 선택성은 화학식 9의 화학양론적 과량을 사용하여 증가시킬 수 있다.
도식 3.
Figure 112015083279470-pct00012
화학식 3(여기에서, q는 0 또는 1이고 R3은 할로, 페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환된 페닐이다)의 화합물은 도식 4의 반응 도식을 통해 화학식 11(여기에서, q는 0 또는 1이고, R4는 수소 또는 할로이다)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 11의 화합물은 적절한 염기, 예를 들어 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨으로 처리하고, 화학식 10(여기에서, R6은 페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 화합물과 반응시킨다. 화학식 11(여기에서, q는 1이다)의 화합물과 탄산염 염기를 사용할 때, 방향족 히드록실은, 지방족 히드록실의 존재에도 불구하고, 화학식 10의 화합물과 함께 선택적으로 반응한다. n이 0이면, 화학식 11의 화합물을 화학양론적으로 과량 사용하는 것은 디알킬화 부산물의 양을 최소화시킬 것이다.
도식 4.
Figure 112015083279470-pct00013
화학식 6(여기에서, n은 0이고, p는 0이며, q는 0이고, R3는 할로, C(O)OR6(여기에서, R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이다)의 화합물은 화학식 12(여기에서, R4는 수소 또는 할로이다)의 화합물과 화학식13(여기에서, R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 화합물로부터 출발하여, 도식 5의 반응 도식을 통해 제조할 수 있다. 화학식 12의 화합물은 시판되거나 통상적인 방법을 사용하여 카르복실 산으로부터 제조할 수 있다. 화학식 14(여기에서, R4는 수소 또는 할로이고, R5는 C(O)OR6(여기에서, R6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)이다)의 화합물은 단계(a)를 통해 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 12의 화합물과 화학식 13의 화합물을 반응시켜 제조한다. 카르복실 산 또는 그들의 유도체와 알코올로부터 카르복실 에스테르를 제조하기 위한 임의의 통상적인 방법이 화학식 14의 화합물을 제조하는데에 사용될 수 있다. 화학식 13의 화합물이 아민 유사체로 대체될 수 있다면, 반응 도식은 화학식 6(여기에서, R3는 C(O)NHR6에 의해 치환된다)의 화합물을 생성할 것이다. 화학식 14의 화합물은 단계 (b)를 통해 목탄(charcoal) 촉매상의 수소 및 팔라듐을 사용하는 촉매 환원에 의해 환원되어 화학식 6의 화합물을 형성한다. 카르복실 에스테르 그룹의 존재하에서 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 선택적인 환원을 위한 임의의 통상적인 방법이 단계 b)에서 사용될 수 있다.
도식 5.
Figure 112015083279470-pct00014
화학식 6(여기에서, n은 0이고, p는 0이며, q는 0이고, R3는 할로, NHC(O)R6(여기에서, R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이다)의 화합물은 화학식 15(여기에서, R4는 수소 또는 할로이다)의 화합물과 화학식 16(여기에서, R6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 화합물로부터 출발하여 도식 5의 반응 도식을 통해 제조할 수 있다. 화학식 15의 화합물과 화학식 16의 화합물은 아민과 카르복실 산 클로라이드의 반응으로부터 카르복사미드를 제조하기 위한 임의의 종래 조건 하에서 반응 단계 (a)를 통해 반응하여 화학식 14(여기에서, R4는 수소 또는 할로이고, R5는 NHC(O)R6(여기에서, R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)이다)의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 14의 화합물은 단계 (b)를 통해 목탄 촉매상의 수소 및 팔라듐을 사용하여 촉매적 환원으로 환원되어 화학식 6의 화합물을 형성한다. 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키기 위한 임의의 종래 방법이 단계 (b)에서 사용될 수 있다.
도식 6
Figure 112015083279470-pct00015
화학식 6(여기에서, n이 0이고, p가 0이며, q가 0이고, R3가 할로, 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된다)의 화합물이 화학식 17(여기에서, R4는 수소 또는 할로이다)의 화합물과 화학식 10(여기에서, R6는 페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 화합물로부터 출발하여 도식 7의 반응 도식을 통해 제조될 수 있다. 화학식 17의 화합물과 화학식 10의 화합물의 혼합물을 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 및 디메틸포름아미드 같은 적절한 용매 중에서 반응시켜 화학식 14(여기에서, R4는 수소 또는 할로이고, R5는 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다)의 화합물을 수득한다. 화학식 14의 화합물은 단계 (b)를 통해 목탄 상의 수소 및 팔라듐을 사용하는 촉매적 환원에 의해 환원되어 화학식 6의 화합물을 형성한다. 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시키기 위한 임의의 종래적인 방법이 단계 (b)에서 사용될 수 있다.
도식 7.
Figure 112015083279470-pct00016
화학식 6(여기에서, n은 0이고, p는 0이며, q는 1이고, R3는 할로에 의해 및 a) 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, b) 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, c) 페닐, d) 페녹시 또는 e) NHC(O)R6 또는 C(O)NHR6 또는 C(O)OR6(여기에서, R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 알킬이다)에 의해 치환되거나 비치환된, 하나 또는 두 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 또는 페닐이다)의 화합물은 화학식 3(여기에서, q는 1이고, R3는 할로에 의해 및 a) 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, b) 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, c) 페닐, d) 페녹시 또는 e) NHC(O)R6 또는 C(O)NHR6 또는 C(O)OR6(여기에서, R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 알킬이다)에 의해 치환되거나 비치환된, 하나 또는 두 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 또는 페닐이다)의 화합물로부터 출발하여, 도식 8의 반응 도식을 통해 제조될 수 있다. 화학식 3의 화합물은, 티오닐 클로라이드로 처리하여 단계 (a)의 반응을 통해 화학식 18의 화합물로 전환된다. 알코올 및 특히 벤질 알코올을 할라이드 및 특히 벤질 할라이드로 전환시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 시약 및 반응들이 단계 (a)에서 사용될 수 있다. 달리는, 화학식 3의 화합물은 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하여 단계 (b)의 반응을 통해 화학식 19의 화합물로 전환된다. 단계(b)에서, 히드록실을 이탈 그룹으로 전환시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 설포닐화제가 메탄설포닐 클로라이드를 대체할 수 있고, 임의의 적절한 염기가 트리에틸아민대신에 사용될 수 있다. 화학식 18의 화합물 또는 화학식 19의 화합물이 단계 (c)의 반응, 1차 아민의 가브리엘 합성을 통해 화학식 6의 화합물로 전환된다. 화학식 18의 화합물 또는 화학식 19의 화합물을 통상적으로 사용되는 조건하에서 칼륨 프탈이미드와 반응시켜 프탈이미드 중간체를 수득하고, 이는 환류하에서 에탄올 중의 히드라진 모노하이드레이트와 같은 통상적으로 사용되는 조건하에서 화학식 6의 화합물로 전환된다. 프탈이미드를 절단하기 위한 임의의 방법이 사용될 수 있다.
도식 8.
Figure 112015083279470-pct00017
화학식 24(여기에서, T는 CH이고 R2는 존재하거나 T가 N이고 R2가 부재이고, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이며; R1 및 R2는 수소이고; R13은 a) 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬; b) 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, c)페닐, 또는 d)페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜이다)의 화합물은 화학식 20(여기에서, R6는 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬이다)의 화합물로부터 출발하거나, 시판된다면 화학식 21(여기에서, R6는 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬이고, R13은 a) 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, b) 하나의 페닐 또는 페녹시 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, c)페닐, 또는 d)페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜이다)의 화합물로부터 출발하여 도식 9의 반응 도식을 통해 제조할 수 있다. 화학식 20의 화합물을 화학식 10(여기에서, R6은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 화합물과 단계 (a)의 반응을 통해 탄산 칼륨과 같은 적절한 염기의 존재하에서 반응시킨다. 화학식 10의 화합물의 2 당량체와 적절한 염기의 2 당량체가 사용된다면, 화학식 20의 화합물의 벤조산 유도체가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화학식 21의 화합물은 화학식 22(n은 2 내지 8이다)의 화합물과 반응하여 단계 (b)의 반응을 통해 화학식 23의 화합물을 생성한다. 단계 (b)는 100 내지 130℃의 온도에서 용매의 부재하에서 수행될 수 있다. 화학식 22의 화합물의 아미노 그룹의 오직 하나의 아실화의 선택은 화학식 22의 화합물의 화학량론적 과량을 사용하여 증가될 수 있다. 화학식 23의 화합물은 화학식 8의 화합물과 반응하여 단계 (c)의 반응을 통해 화학식 24의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 23의 화합물과 화학식 7(여기에서, T는 CH이고, R1 및 R2는 수소이다)의 화합물의 혼합물은 환류하의 1-펜탄올 중에서 또는 디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논 또는 그들의 혼합물을 트리에틸아민, 트리프로필아민, N-메틸모르폴린, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 130 내지 160℃에서 가열하여 T가 CH인 화학식 24의 화합물을 수득한다. 화학식 23의 화합물과 화학식 7(여기에서, T는 N이고, R1 및 R2가 수소이다)의 화합물의 혼합물을 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 환류에서 2-프로판올 중에서 가열하여 화학식 24(여기에서, T는 N이다)의 화합물을 수득한다. 화학식 24의 화합물의 대안의 제조로서, 화학식 8(여기에서, T는 CH이고, R2는 존재하거나 T가 N이고 R2가 부재이다)의 화합물을 화학식 22의 화합물과 반응시켜 화학식 25(여기에서, T는 CH이고, R2가 존재하거나 T가 N이고 R2가 부재이다)의 화합물을 반응 단계 (d)를 통해 수득한다. 단계 (d)는 단계 (c)에서 기술된 바와 같이 동일한 용매, 온도 및 염기를 사용하여 수행한다. 화학식 21의 화합물은 단계 e)의 반응을 통해 화학식 26의 화합물로 전환될 수 있다. 카르복실 에스테르를 카르복실산 클로라이드로 전환시키기 위한 임의의 통상적인 방법은 단계 (e)의 경우에 사용될 수 있다; 예를 들어, 염기성 비누화(saponification) 및 이어서 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 또는 염화 인(V)과의 반응. 화학식 25(여기에서 T는 CH 또는 N이고, R1 및 R2가 수소이다)의 화합물과 화학식 26의 화합물을 반응시켜, 카복실산 클로라이드 및 아민으로부터 카르복스아미드의 형성을 위한 임의의 통상적인 방법을 사용하는 단계 (f)의 반응을 통해 T가 CH 또는 N인 화학식 24의 화합물을 수득할 수 있다.
도식 9.
Figure 112015083279470-pct00018
화학식 I (여기에서, G는 할로, 메틸, 또는 퍼플루오로메틸에 의해 고리 탄소에서 치환되거나 비치환된 이미다조퀴놀릴이고; NH는 부재하며; R1은 수소, OH, NH2, 또는 N(CH3)2이고; a) AQXYZ은 R8에 의해 나타내지고, R9는 히드록시 또는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 분지 또는 비분지 알킬이며, 단, 히드록시 또는 알콕시에 의해 치환된 경우, R9는 1개의 탄소 원자를 가질 수 없거나, b) AQXYZ가 R9에 의해 나타내지고, R8이 수소, 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 또는 아세톡시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 화합물은 화학식 27 (여기에서, R1은 수소 또는 히드록시이고 R2는 수소, 할로, 메틸, 또는 퍼플루오로메틸이다)의 화합물로부터 출발하여 도식 10의 반응 도식을 통해 제조될 수 있다. 단계 (a)에서, 화학식 27(여기에서, R1은 수소 또는 히드록시이다)의 화합물은 질화되어, 뜨거운 아세트산 또는 프로피온산 중의 질산을 사용하여 화학식 28의 화합물을 생성한다. 단계 b)에서, 화학식 28의 화합물을 염소 처리제, 예를 들어, 포스포릴 클로라이드 단독, 또는 염화 인(V)과 조합하여, 또는 페닐포스포닉 디클로라이드로 처리하여 화학식 29(여기에서, 화학식 28의 화합물이 R1에서처럼 히드록시를 갖는다면 R1이 클로로이다)의 화합물을 생성한다. 단계 (c)에서, 화학식 29의 화합물을 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중의 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에서 화학식 30의 화합물과 반응시키고, 완만한 가온에 의해 도움을 받아, 화학식 31의 화합물을 생성한다. 화학식 29(여기에서, R1은 클로로이다)의 화합물의 4-클로로가 아민보다 반응성이라는 것이 문헌에 잘 확립되어 있다. 본 발명에서 기술된 임의의 아민은 단계 (c)에서 사용될 수 있다. 화학식 29(여기에서, R1은 클로로이다)의 화합물을 초기에 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄의 혼합물 중에서 화학식 30의 화합물과 교반하고, 이어서 디클로로메탄을 톨루엔으로 교체하며, 혼합물을 환류하에서 가열하면, 화합물 31(여기에서, R1은 N(CH3)2이다)이 생성된다는 것이 발견되었다. 단계 (d)에서, 화학식 31의 화합물의 니트로 그룹이 임의의 다수의 방법에 의해서 환원된다. R1이 수소 또는 클로로이면, 5% 또는 10% Pd-C를 사용하여 수소화시키거나 아연 분진 및 염산을 사용하여 환원시키는 것은 화학식 32(여기에서, R1은 수소이다)의 화합물을 생성할 것이다. R1이 클로로이면, 10% Pt-C를 사용한 수소화가 화학식 32(여기에서, R1은 클로로이다)의 화합물을 생성할 것이다. R1이 디메틸아미노이면, 이들 모든 방법은 R1이 변하지 않게 남겨둘 것이다. 단계 (e)에서, 화학식 32의 화합물의 오르토-디아민은 화학식 33의 카르복실산 화합물 또는 화학식 34의 화합물, 화학식 33의 화합물의 오르토-에스테르와 함께 가열되어 화학식 35의 화합물을 생성한다. 화학식 33의 화합물의 임의의 오르토 에스테르 유사체가 사용될 수 있다. 단계 (f)에서, 화학식 35의 화합물(여기에서, R1은 클로로이다)을 가수분해 조건으로 처리하면, 화학식 36(여기에서, R1은 히드록시이다)의 화합물이 생성된다. 단계 (f)에서, 화학식 35(여기에서, R1은 클로로이다)의 화합물을 암모니아 또는 1차 아민으로 처리하면, 화학식 36의 화합물의 R1-아미노 유도체가 생성된다. 단계 (f)에서, 화학식 35(여기에서, R1은 클로로이다)의 화합물을 아연 분진 및 염산으로 처리하면, 화학식 36(여기에서, R1은 수소이다)의 화합물이 생성된다. 화학식 35(여기에서, R1 및 R2 및 R8는 수소이고 R9는 유기 리튬 염기에 대해 안정하다)의 화합물은 유기 리튬 염기와 반응할 수 있으며, 이어서 오가노할라이드 또는 알데히드에 의해 알킬화되어 화학식 36(여기에서, R8은 알킬화 시약의 유도체를 함유한다)의 화합물을 수득한다.
도식 10.
Figure 112015083279470-pct00019
화학식 33의 화합물, 또는 화학식 34의 화합물, 또는 화학식 37의 화합물(여기에서 n은 0 내지 12이고, 단, p가 1이면, n은 0 또는 1이 아니어야 하고; p는 0 또는 1이며, q는 0 또는 1이고; R3는 a) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 하나 또는 두 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리, 또는 b) 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (단, R3가 알콕시에 의해 치환된 알킬이면, 알킬은 1개 초과의 탄소 원자를 갖는다); 및 할로에 의해 비치환되거나 치환되고, a)1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, b)페닐 또는 페녹시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 (단, 페녹시에 의해 치환됐을 때, 알콕시는 하나 초과의 탄소 원자를 가져야 한다), c) 페닐, d) 페녹시, 또는 e)C(O)OR6, C(O)NHR6, 또는 NHC(O)R6 (여기에서, R6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)에 의해 치환되거나 비치환된 페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다)는 시판되지 않거나, 합성 중간체이고, 화학식 5의 화합물은 화학식 37의 화합물로 전환되고, 따라서 화학식 33의 화합물로 전환되거나, 화학식 5의 화합물은 도식 11에 나타난 도식에 의해 핀너(Pinner) 반응을 통해 화학식 34의 화합물로 전환될 수 있다. 단계 a)에서, 화학식 5의 화합물은 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서, 아세트산의 알칼리 금속염, 예를 들어, 칼륨 아세테이트 또는 나트륨 아세테이트 또는 리튬 아세테이트와 반응한다. 이어서, 아세테이트 에스테르는 적당한 염기성 pH에서 가수분해되어, 화학식 37의 화합물을 생성한다. 1차 알콜인 화학식 37의 화합물은 존 산화(Jones oxidation)와 같은 알코올을 산으로 산화시키는 많은 적절한 임의의 방법을 사용하여, 단계 (b)의 반응을 통해 화학식 33의 카복실 산 화합물로 산화될 수 있다. 달리는, 화학식 5의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서, 알칼리 금속 시안화물, 예를 들어 시안화 나트륨 또는 시안화 칼륨과 반응시키고 단계(c)의 반응을 통해 화학식 38의 화합물을 생성한다. 단계 d)에서, 화학식 38의 화합물을 알코올, 예를 들어 메탄올 및 산 촉매, 예를 들어, 염산으로 처리하여 화학식 34의 화합물을 형성한다.
도식 11.
Figure 112015083279470-pct00020
화학식 ID(여기에서, R10은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 단 알콕시에 의해 치환된 경우, R10은 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 하고; R11은 수소, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고(단, 알콕시에 의해 치환됐을 때, R11은 1개 초과의 탄소 원자를 가져야 한다); X-는 카운터 이온이다)는 도식 12에 나타난 도식에 의해 제조될 수 있다. 화학식 41의 화합물이 시판되지 않는다면, 화합물 39, 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드가 단계(a)의 반응을 통해 그것을 제조하는데에 사용될 수 있다. 화학식 40의 화합물과 함께 트리에틸아민과 같은 3차 아민 염기의 존재하에서, 2-프로판올과 같은 힌더드 알코올 중에서 130 내지 140℃에서 화학식 39의 화합물을 가열하여, 화학식 41의 화합물을 생성한다. 단계 (b)의 반응을 통해, 화학식 41의 화합물을 아세톤과 같은 적절한 용매 중에서 화학식 42의 화합물과 같은 알킬 설포네이트와 반응시켜, 화학식 ID(여기에서, X-는 카운터 이온, 예를 들어 메탄설포네이트, 요오드 화물, 브롬화물, 또는 염화물이다)의 화합물을 수득한다. R10의 임의의 알킬 요오다이드 또는 알킬 브로마이드 또는 알킬 설포네이트 유도체는 단계 (b)의 반응에서 사용될 수 있다.
도식 12.
Figure 112015083279470-pct00021
화학식 48(여기에서, R12는 4 내지 6개의 탄소를 갖는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 2 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 화합물은 도식 13의 도식에 의해 화합물 43, 4-히드록시-3-니트로피리딘으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화합물 43을 적절한 할로겐화제, 예를 들어 페닐포스포닉 디클로라이드와 반응시켜 단계 (a)의 반응을 통해 화합물 44, 4-클로로-3-니트로피리딘을 수득한다. 화합물 44를 적절한 용매, 예를 들여, 피리딘 중에서 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 화학식 45의 화합물과 반응시켜, 단계 (b)의 반응을 통해 화학식 46의 화합물을 생성한다. 본 발명에 기술된 임의의 아민은 단계 (b)에서 사용될 수 있다. 화학식 46의 화합물의 니트로 그룹은 단계(c)의 반응을 통해 촉매적 수소화에 의해 화학식 47의 화합물의 아미노 그룹으로 환원된다. 화합물 47의 화합물을 트리에틸 오르토포르메이트 중에서 가열하여 단계 (d)의 반응을 통해 화학식 48의 화합물을 생성한다. 동일한 단계들 (b), (c), 및 (d)를 사용하나, 시판되는 화합물 49, 2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 출발하여, 화학식 52의 화합물을 제조한다.
도식 13.
Figure 112015083279470-pct00022
화학식 53(여기에서, G는 한 개, 두 개, 또는 세 개의 고리 질소 원자(여기에서, 고리 질소 원자는 수소에 결합한다)를 갖는 모노사이클릭, 또는 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 방향족 고리이다)의 화합물은 화학식 55(여기에서, Br-AQXYZ은 1차 알킬 브로마이드이다)의 화합물과 반응할 수 있어 화학식 54(여기에서, AQXYZ은 화학식 I의 화합물에 대한 청구항 1에 의해 주어진다)의 화합물을, 도식 14에 나타내진 도식에 의해 생성한다. 화학식 53의 화합물을 디메틸포름아미드 같은 적절한 용매 중에서 나트륨 tert-부톡사이드와 같은 강한 염기로 처리하고, 결과적인 아미드 음이온을 화학식 55의 화합물로 처리하여 단계 (a)의 반응을 통해 화학식 54의 화합물을 생성한다. 만약 아미드 음이온이 이웃하는 질소와 공명상태에 있다면, 화학식 55의 화합물에 의한 알킬화가 힌더드가 덜한 질소에서 선택적으로 일어난다. AQXYZ의 1차 알킬 요오다이드, 클로라이드, 알칸설포네이트, 또는 아릴설포네이트가 단계 (a)의 반응 경우 화학식 55의 화합물 대신에 사용될 수 있다.
도식 14.
Figure 112015083279470-pct00023
화학식 58(여기에서, G는 청구항 1에 정의된 한 개, 두 개, 또는 세 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 방향족 고리(여기에서, 고리 탄소 원자는 하나의 NH2 그룹에 연결되어 있다)이다)의 임의의 화합물이, 도식 15에 나타난 도식에 의해, 화학식 56 (여기에서, (AQXYZ)은 1차 알콜 그룹에 의해 종료되는 라디칼이다)의 화합물로부터 출발하여, 알킬화 과정을 거쳐 화학식 59 (여기에서, A, Q, X, Y, 및 Z은 청구항 1에 정의된 바와 같다)를 갖는 화합물을 생성한다. 화학식 58의 많은 화합물이 시판된다. 화학식 56 (여기에서, 라디칼(AQXYZ)은 1차 알코올 작용에 의해 종료되고, 여기에서, (AQXYZ)은 또 다른 알코올 그룹 또는 아미노 그룹을 함유하지 않는다)의 화합물은, 임의의 다양한 통상적인 방법, 예를 들어, 스웬(Swen) 산화 또는 테트라프로필암모늄 페르테네이트/N-메틸모르폴린 N-옥사이드에 의한 산화를 겪어, 단계 (a)의 반응을 통해, 화학식 57의 화합물을 생성한다. 화학식 58의 화합물은, 테트라푸란 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드에 의해서와 같은 아민 환원 알킬화를 위한 임의의 통상적인 방법을 사용하여, 단계 (b)의 반응을 통해, 화학식 57의 화합물에 의한 환원적인 알킬화를 겪을 수 있다. 달리는, 화학식 58의 화합물은 카르보디이미드 축합 또는 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하는 혼합된 무수물 아실화와 같은 아미드 형성을 위한 임의의 통상적인 방법을 사용하는, 단계 (d)의 반응을 통해 (AQXYZ)의 카복실 산 라디칼에 의해 아실화를 겪을 수 있다. 또한, 단계 (d)는 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 산 클로라이드의 제조를 위한 임의의 통상적인 시약을 사용하여 생산될 수 있는, 화학식 60의 화합물의 산 클로라이드 유도체를 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 60의 화합물은 존스(Jones) 시약과 같은 알코올의 산화를 위한 임의의 적절한 통상적인 시약을 사용하는 단계 (c)의 반응을 통해, 화학식 56의 화합물로부터 생성될 수 있다. 화학식 61(여기에서, (AQXYZ)은 에스테르 또는 또 다른 아미드 그룹을 함유하지 않는다)의 화합물의 아미드 그룹은 수소화 알루미늄 리튬과 같은 적절한 환원제를 사용하는 단계 (e)의 반응을 통해, 화학식 59의 화합물의 아미노 그룹으로 환원될 수 있다.
도식 15.
Figure 112015083279470-pct00024
화학식 58 (여기에서, G는 청구항 1항에 정의된 바와 같은 한 개, 두 개, 또는 세 개의 질소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 방향족 고리이고, 여기에서, 고리 탄소 원자는 NH2 그룹에 결합되어 있다)의 임의의 화합물은 도식 16에 나타난 도식에 의해, 화학식 56 (여기에서, (AQXYZ)은 1차 알코올 그룹에 의해 종료되어 있는 라디칼이다)의 화합물로부터 출발하여, 알킬화 과정을 거쳐 청구항 1에 정의된 바와 같이 화학식 59(여기에서, A, Q, X, Y, 및 Z은 청구항 1에 정의된 바와 같다)를 갖는 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 58의 많은 화합물은 시판된다. 화학식 56 (여기에서, 라디칼(AQXYZ)은 1차 알코올 작용으로 종료되어 있고, 여기에서, (AQXYZ)은 또 다른 알코올이나 아미노 그룹을 함유하지 않는다)의 화합물은 메탄설포닐 클로라이드 및 아민 염기, 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸아민을 사용하는 설포닐 반응을 거쳐, 단계 (a)의 반응을 통해, 화학식 62의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 58의 화합물은 화학식 62의 화합물에 의한 치환적 알킬화를 겪어, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 부재 또는 존재하에서, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에서 혼합물을 가열하는 것과 같은 아민 알킬화를 위한 임의의 통상적인 방법을 사용하는, 단계 (b)의 반응을 통해, 화학식 59의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 62 (여기에서, 메탄설포네이트 그룹이 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 또는 상이한 설포네이트 그룹과 같은 통상적인 양호한 이탈(leaving) 그룹에 의해 교체된다)의 화합물의 유사체가 단계 (b)에서 사용될 수 있다.
도식 16.
Figure 112015083279470-pct00025
치료의 용도 및 방법
본 발명은, 질병-관련 변형을 갖는 리소좀 또는 다른 산성 액포를 특징으로 하는 병원성 세포를 특징으로 하는 질병을 치료하기 위한, 하기 기술된, 특정 화합물을 제공하고, 본 발명의 화합물을 병원성 세포들에 축적되게 만들고, 이어서 이러한 병원성 세포를 선택적으로 불활성시키거나 제거시킨다. 본 발명의 화합물(이의 많은 것이 아미노퀴놀린 및 아미노퀴나졸린 유도체이다)은, 화합물이 세포의 산성 액포에 축적될 때, 리소좀 또는 액포 막 일체성을 효과적으로 파괴하는 구조적 모이어티의 결과로서, 클로로퀸과 같은 공지된 아미노퀴놀린 약물에 비해, 효능 및 활성에서의 유의적인 개선을 특징으로 한다. 항말라리아 퀴놀린 유도체 및 유사체에 적어도 약하게 반응하는 질병은 일반적으로 보다 효과적으로 본 발명의 화합물에 의해 치료된다. 이러한 질병은 넓게는 염증 질환, 혈액암과 고형암을 포함하는 종양 질환, 및 진균 및 몇몇 부류의 프로토조아 또는 다른 단일세포 기생충을 포함하는 진핵 병원균에 의한 감염을 포함한다.
항염증 용도
본 발명 화합물의 중요한 작용은, 과잉 조직 염증에 관련된 질병 또는 증상을 치료하거나 방지하기 위한 유용성을 제공하는, 항염증 활성이다. 본 발명은 또한 본 발명 화합물을 함유하는 조성물 뿐만 아니라 염증 질병의 치료 또는 방지를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 비-자극된 마크로파지에 대한 영향이 적으면서 염증 전 상태로 자극된 마크로파지를 억제하거나 불활성화시키기 위한 선택성을 보여준다. 활성화된 염증 전 대식세포는 매우 다양한 염증 및 자가 면역 질병의 발병에 기여한다. 마크로파지는 자가 반응성 T 세포에 의해 지시받은 조직 손상에 대한 세포 및 이펙터(effectors)를 제공하는 양쪽성 항원이며, 제한되는 것은 아니지만 류마티스 관절염(reumatoid), 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosis), 건선(psoriasis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 및 아토피 피부염(atopic dermatitis)을 포함하는 질병에서 조직 손상 및 기능 장애에 참여한다. 염증성 마크로파지는 자가면역 질병, 심장 혈관 및 대사 질환, 및 신경퇴행성 상태(neurodegenerative conditions)를 포함하는 많은 전신성 질병에 참여한다. 활성화된 마크로파지는 파괴 및 혈전 혈관 폐색증(thrombotic vessel occulsion)의 결과적인 위험을 갖고, 아테롬성 동맥 경화증 플라크(atherosclerotic plaques)의 불안정한 상태에서 조직 손상에서 주요 역할을 한다. 지방질 조직 내의 활성화된 마크로파지는 인슐린 내성, 제2형 당뇨병 및 비만의 다른 결과를 포함하는 대사의 비정상에 기여한다. 파골 세포(Osteoclasts)는 골다공증(osteoporosis)에서 뼈 변성을 중재하고, 뼈 파괴 및 뼈에서 일어나거나 그로 전이되는 암에서의 "뼈 통증"에 참여하는 마크로파지-유사 세포이다. 본 발명의 조성물은 활성화된 마크로파지가 염증 질병 발병에 기여하는 이들 및 다른 질환의 치료에 유용하다.
몇몇 부류의 국소적 제제가 아토피 피부염, 습진(eczema) 또는 건선과 같은 피부의 염증 질병을 치료하는데에 사용된다. 크로티코스테로이드는 널리 사용되나, 특히 장기 사용시 국소적 및 전신적 독성을 갖는다. 이들은 국소적 피부 아토피 또는 얇아짐(thinning)에 이를 수 있고, 이는 피부의 파괴 뿐만아니라 모세관 확장증(telangiectasia)을 초래할 수 있다. 또한, 국소적 코르티코스테로이드는 전신적인 부작용을 일으키기에 충분한 양으로 전신적으로 흡수된다. 아토피 피부염의 치료를 위한 두 번째 부류의 제제는 T 세포 면역 억제제, 예를 들어, 칼시뉴린 억제제, 탁크로리무스 및 피메클로리무스이다. 그들의 국소적 및 전신적 면역 억제 효과는 흑색종 및 림프종을 포함하는, 면역학적 감시를 약화시키는 데에 관심을 두게 된다.
비타민 D 유사체, 특히 칼시포트리엔(calcipotriene)은 건선의 국소적 치료와 관련하여 알려져 있다. 칼시포트리엔은 각질 세포의 과도한 증식을 억제하여 작용한다. 정상 피부에의 적용은 표백 효과 때문에 사용이 금지되었고, 또한 전신 흡수에 따른 부작용 가능성이 있다. 피부 자극 또는 가려움이 칼시포트리엔의 부작용으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 특히 비타민 D3에 노출되어 활성화된 마크로파지 전구체에 대해 특히 활성적이다. 각질 세포 증식을 억제하여 얼마의 개선을 제공하면서, 건선을 칼시포트리엔으로 처리하는 것은 국소적 마크로파지를 염증 전 상태로 향하게 할 수 있고, 자극과 같은 공지된 부작용이 나타나고, 순수 치료 효과를 제한할 수 있다. 하기 몇몇 실시예에서 나타난 바와 같은 프로-염증 비타민 D3-프라임드(primed) 마크로파지 전구체를 불활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력은 본 발명의 화합물과 비타민 D 유사체로의 조합적인 국소적 처리는 염증성 표피 과잉 증식을 치료하고 비타민 D 유사체의 부작용으로서 자극 또는 가려움을 감소시키는데에, 건선 및 건선형 피부염에서 예기치 않은 이점을 제공할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 감염(균류, 박테리아, 아메바) 또는 비-감염 자극, 예를 들어 각막 손상 또는 콘택트 렌즈에 의해 야기되는, 각막염을 포함하는 눈의 염증을 치료하는데에 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히 감염성 진균 및 동반하는 염증성 손상과 반작용하는, 진균 각막염에 대해 특히 적절하다. 본 발명의 화합물은 기계적인 또는 화학적 손상에 반응하여 각막 혈관 생성(corneal angiogenesis) 및 다른 염증 변화를 억제한다.
본 발명의 화합물은 제한되는 것은 아니지만 습진, 아토피 피부염, 건선, 및 농가진을 포함하는, 다양한 염증성 또는 과증식성 피부 상태 및 손상을 치료하는데에 유용하다. 농가진(Impetigo)은 표피까지의 염증성 손상을 갖는 표피 박테리아 피부 감염이다; 본 발명의 화합물은 염증을 억제하고, 농가진에 관련있는 1차적인 유기체, 스타필로코커스 아우레스(Staphylococcus aureus) 및 스타필로코커스 피오겐(Staphylococcus pyogenes)을 포함하는 그람 양성 박테리아에 직접적인 억제 또는 살균 효과를 갖는다. 본 발명의 화합물은 또한 종양 전의 및 종양 피부 변형을 억제하고, 이 피부 변형(which)은 종종 제한되는 것은 아니지만 광선 각화증(actinic keratosis), 지루 각화증(seborrheic keratosis) 및 무사마귀를 포함하는 염증 및 종양의 특성을 나타낸다.
실시예 E 및 F는 인간 피부 질환의 설정된 마우스 모델에서 피부 염증 및 피부 염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 효능을 예시한다.
마크로파지 및 관련된 세포 타입은 마크로파지를 보충하고 활성화시키는 인터페론 감마 및 다른 염증성 중재자를 분비하는, T 세포에 의해 부적절한 자극 후 항원 제공 세포로서 및 이펙터 손상 조직으로서 후천성 면역 시스템을 포함하는 자가면역 질병의 발병에 기여한다. 본 발명의 화합물은 마크로파지 및 나뭇가지 세포에 의한 항원 제공을 분쇄하고, 조직을 손상시키는 염증 전 이펙터 마크로파지를 불활성화시킨다. 일반적인 안내는 본 발명의 화합물이 본 발명의 화합물이 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 또는 다른 항말라리아 퀴놀린 유사체가 인간 또는 관련 동물 모델에서 활성을 나타내는 만성 또는 우연적인 자가면역 질병을 치료하는데에 유용하고, 염증 및 비-말라리아 감염 질병에서 항말라리아 보다 일반적으로 보다 효능이 있고, 활성적이라는 것이다. 이러한 질병은 제한되는 것은 아니지만 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 및 원반 모양의 홍반성 낭창(systemic and discoid lupus erythematosis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 혈관염(vasculitis), 쇼그렌 증후군(Sjogrens syndrome), 피부 경화증(scleroderma), 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)을 포함한다.
마크로파지 활성화 증후군(MAS)은 특히 소아 특발성 관절염(idiopathic juvenile arthritis)(여기서 이는 10% 초과의 환자에 영향을 준다)같은 유아기 시작 상태, 및 또한 염증성 장 질환에서, 수 개의 자가면역 질병의 급성 합병증이다. MAS에서, 마크로파지는 과활성화되어, 조혈 시스템 및 전신 염증에 손상을 일으킨다; MAS는 때때로 치사적이다. 본 발명의 화합물은 MAS의 치료에 유용하고, 선택적으로 경구적으로 또는 정맥내 주사 또는 주입에 의해 전달된다.
실시예 G는 자가면역 질병인 다발성 경화증 모델의 마우스에 경구적으로 투여됐을 때, 본 발명 화합물의 이익적인 활성을 보여준다.
만성 자가면역 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 전신적으로, 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 급성 염증 상태, 또는 자가면역 질환의 플래어(flares)를 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물로 정맥 내 처리는 선택적인 적절한 전달 경로이다.
자가면역 또는 염증성 질병의 경구 또는 정맥 내 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 전형적으로 1일 단일 투여 량으로 또는 둘 또는 세 번으로 나뉘어 1일당 1 내지 1000 밀리그램, 유리하게는 100 내지 600 밀리그램 범위의 투여량으로 투여된다.
항진균( antifungal ) 및 항기생충 용도
본 발명의 화합물은 생체 내 및 생체 외(ex vivo)에서 진균 성장을 억제하는 데에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 포유 동물 대상에서, 예를 들어, 인간에서 진균의 성장을 억제하기 위한 방법 및 용도를 제공한다. 이들 방법은 진균 감염을 치료하거나 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 생체 외에서, 진균 성장을 억제하거나 방지하기 위해서, 또는 농업 또는 원예 농업에서 가치있는 식물에 영향을 주는 진균를 방지하거나 치료하기 위하여 표면을 본 발명의 화합물로 처리하는 것이 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물 및 진균의 성장을 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 부분적으로 하기 생물학적 활성 실시예에 나타난 바와 같이 다양한 진균 종의 성장을 억제하는 데에 효과적이라는 발견에 기초한다. 이론에 제한되지 않으면서, 본 개시의 화합물은 진균의 산성 액포의 취약성을 이용하는 것이라고 믿어진다. 화합물들은 양이온 트래핑을 통해 산성 액포에 축적되는 것으로 믿어지고, 또한 산성 액포의 구조 및 기능을 파괴시켜 항진균 활성을 발휘하는 것으로 믿어진다.
본 발명에 따르면, 진균의 성장은 일반적으로 억제된다. 억제될 수 있는 진균의 예에는 제한되는 것은 아니지만 칸디다( Candida ), 사카로마이세스(Saccharomyces), 트리코파이톤( Trichophyton ), 크립토코커스( Cryptococcus )), 아스퍼질러스(Aspergillus), 및 리조푸스( Rhizopus )가 있다. 본 발명의 보다 구체적인 실시형태에서, 진균은 칸디다 알비칸스( Candida anbicans ), 칸디다 글라브라 타(Candida glabrata ); 사카로마이세스 세레비시애( Saccharomyces cerevisiae ); 트리코파이톤 루브룸( Trichophyton rubrum ); 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans ), 예를 들어, 크립토 코커스 네오포르만스 혈청형 D 및 A; 및 아스퍼질 러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)이다.
본 발명은 또한 기생충 감염을 처리하거나 방지하는 방법을 제공한다. 세포 의 산성 액포 내에 들어가 축적되는 본 발명의 화합물의 능력에 기인하여, 이들은 마크로파지 및 다른 세포 타입 안의 산성 액포 내에 잔류하는 기생 미생물에 기인하여 감염을 처리하는 데에 유리하다. 결핵(Tuberculosis)(mycobacteria), 리스테리아(listeria) 또는 스타필로코커스(staphylococcus)(그람 양성 균), 크립토코커스(cryptococcus)(진균), 및 리슈마니아(leishmania) 및 트리파노좀(trypanosomes)(amoebae), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii)(그람 음성균), 및 플라스모디움(Plasmodium)(이 중 일부는 말라리아를 일으킨다)은 중요한 이러한 감염성 유기체의 비제한적인 예이고, 여기에서, 마크로파지 내의 거주는 세포 또는 인간 면역으로부터 유기체를 보호하거나 약물 처리의 효능을 감소시킬 수 있다.
친유성 모이어티를 갖고, 생리학적으로 pH(7.3)에서 일반적으로 부분적 중성인 본 발명의 화합물은 기생충이 정박해 있는 산성 액포에 자유로이 통과할 수 있고, 산성 환경(pH 4 내지 6.5)에서 이온화에 의해 거기에 농축되고 잡힌다(trapped). 이들 화합물은 기생충에 대해 알맞은(hospitable) 부위로서 산성 액포의 구조 및 기능을 파괴하고, 또한, 많은 기생 유기체 내의 산성 액포에 기인하여 직접적인 항기생충 활성을 갖는다.
생존성 또는 독성이 산성 액포의 일체성과 기능에 의존적인 기생충은, 항진균 활성에 대한 기초와 유사하게, 본 발명의 화합물에 대해 취약하다. 말라리아 변형체의 산성 액포는 본 발명 화합물 농도에 대한 환경을 제공한다. 유사하게, 트리파노소마(trypanosomes)는 환경 영양의 이용에 필요한 거대 산성 액포를 갖는다. 본 발명의 화합물은 말라리아 및 트리파노소마 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 보다 넓게는 일반적으로 프로토조아 기생충은 식품의 섭취 및 소화용의 산성화된 소화 액포를 사용하고, 따라서 본 발명의 화합물의 항기생충 작용에 민감하다.
항말라리아 약물인, 클로로퀸은 숙주 세포 내의 산성 액포에 저장된 다양한 유기체에 대해 항기생충 활성을 갖거나, 숙주 세포는 제한되는 것은 아니지만 투베르쿨로시스 마이코박테리아, 크리포스포리디움, 리슈마니아 및 크립토코커스를 포함하는, 산성 액포 자체를 갖는다. 일반적으로, 클로로퀸은 양이온 트래핑을 통해 산성 액포에 축적되어 작용한다. 클로로퀸의 활성은 따라서 본 발명의 화합물의 유사 활성의 인디케이터이고(화합물의 많은 것이 산성 액포를 표적으로 하는 클로로퀸의 것과 아미노퀴놀린 또는 다른 헤테로사이클을 포함한다), 본 발명의 화합물이 실시예 K(여기에서, 클로로퀸은 100 마이크로몰의 농도에서 50% 미만의 성장 억제를 하였으나, 반면에 본 발명의 많은 화합물은 훨씬 낮은 농도에서 100% 성장 억제를 하였다)의 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)에 나타난 바와 같이 클로로퀸 보다 실질적으로 보다 효능있고 활성적이라는 차이가 있다. 클로로퀸은 크립토코커시스의 동물 모델에서 생존성을 개선시킬 수 있다는 것을 보여주는 공개된 보고서에도 불구하고, 시험관 내에서 크립토코커스 네오포르만스의 성장이 약 40% 억제되는 상한을 보였으나, 반면에, 본 발명의 화합물은 실질적으로 클로로퀸보다 효능이 더 있고, 각각의 약물이 축적되는 산성 액포의 막의 우수한 파괴에 기인하여, 크립토코커스의 성장을 100% 억제할 수 있다.
진균 또는 기생충 감염의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물이 비히클로 그리고 감염의 성질 또는 위치에 적절한 투여 경로에 의해 투여되었다. 피부 또는 발톱(nail) 감염 경우, 본 발명의 화합물은 선택적으로 로션, 연고, 용액, 현탁액, 또는 분무인 국소적 제제로 적용된다. 눈의 진균 감염 경우, 본 발명의 화합물은 안약으로 제형화 된다. 전신 감염 경우, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 드라제, 용액 또는 현탁액으로 경구 투여되거나, 식염수 중의 주사, 지질 에멀젼, 리포좀 또는 다른 표준 비경구 비히클로 전신적으로 투여된다. 폐포 마크로파지에 잔류하는 유기체를 특히 포함하는 폐 감염은, 선택적으로 본 발명의 화합물과 흡입 약물 전달에 허용가능한 것으로 알려진 적절한 부형제의 흡입 전달을 통해 선택적으로 처리된다. 전신 감염을 치료하기 위하여 정맥 내 또는 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 1일당 10 내지 2000 밀리그램, 유리하게는 200 내지 1000 밀리그램 범위의 투여량으로 투여된다.
임상적 사용에서 항진균제의 다른 부류는 에르고스테롤 합성의 억제제("아졸(azole) 항진균제는 제한되는 것은 아니지만 플루코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 및 제한되는 것은 아니지만 테르비나핀을 포함하는 알릴아민을 포함한다), 진균 막 성분에 결합하여 작용하는 폴리엔 항진균제, 특히 에르고스테롤(한정되는 것은 아니지만 암포테리신 B(amphotericin B) 또는 니스타틴을 포함), 글루오안 합성의 에키노칸딘 억제제(제한하는 것은 아니지만 카스포펀진을 포함), 및 의약 처치에서 활성 항진균제(antifungals)로 알려져 있는 다른 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 존재하는 임상적으로 중요한 항진균제와 비교하여 뚜렷한 메카니즘을 통해 작용하고, 전체의 항진균 치료를 개선하기 위하여 하나 이상의 다른 항진균제와 선택적으로 병용투여된다(coadministered). 본 발명의 화합물은 별개의 약제학적 제제로서 병용투여되거나, 선택적으로 단일 조합된-약물 제품으로 선택적으로 제형화된다. 본 발명의 화합물과 아졸 항진균제의 조합은 특히, 크립토코커시스에 대해 사용하기 위해 완전히 경구 요법으로서 특히 유리하고, 그렇지 않다면 일반적으로 초기 유도를 위하여 암포테리신 B 주사 또는 주입을 요구한다. 본 발명의 화합물은 또한 선택적으로 암포테리신 B와 병용투여된다. 암포테리신 B의 하나의 제제는 리포좀의 막을 포함하는 지질로의 그것의 혼입을 포함한다. 본 발명의 많은 화합물이 지질 막으로 삽입되는 친유성 모이어티를 갖고 있기 때문에, 그것들은 단일 제제로서 또는 암포테리신 B 또는 다른 공지된 폴리엔 항진균제와 조합하여 리포좀에 유리하게 혼입된다.
항암 용도
본 발명은 침습성의 암을 특징으로 하는 일관된 리소좀 변화에 근거하여 암의 전신적 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 확장 및 산성화를 포함하는 암에서의 리소좀 변화는 산성 세포외 환경에서 암 세포의 생존을 용이하게 하고, 세포외 기질 성분들을 분해할 수 있는 프로테아제 및 폴리사카라이드를 포함하는, 리소좀 내용물의 세포외 배출을 통해서, 주위 조직을 침습하는 암 세포의 능력을 또한 증가시킨다. 그러나, 리소좀 성질에서의 이들 진부한(stereotyped) 변화는 정상 조직과 비교하여 암 세포에서 선택적으로 리소좀을 손상시키거나 그 안에 축적되기 위한 적절한 생리화학적 성질을 갖는 리소좀-파괴 작용제에 의해 공격받기 쉽게 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 암 세포 내의 리소좀에 축적되고, 그들의 일체성을 파괴하여, 생체 내 및 시험관 내에서 암 세포에 대해서 효능있는 선택적인 세포독성 활성을 나타낸다.
다양한 화학 요법제에 대한 암 세포 내성에 대한 하나의 주요 메카니즘은 그들을 리소좀 내 및 다른 산성 소포 모양의 구획에 그것들을 격리시키는 것이기 때문에, 본 발명의 화합물은 대사 길항 물질(antimetabolite), 티로신 키나제 억제제, 성장 인자 수용체에 대한 항암 항체, 안트라사이클린, 백금 화합물, 알킬화제, 및 항체를 포함하는, 다양한 부류의 항암제에 대해 암 세포의 민감성을 회복시키거나 향상시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 대부분의 항암제의 독성을 제한하는 용량과 중복되는 독성을 나타내지 않아, 효능과 치료 지수에서 순수한 개선을 갖는 다른 부류의 항종양 약물과 본 발명의 화합물의 조합을 허용한다.
이온화 방사선의 치사량에 가까운 용량에 노출된 암 세포는 추후의 조사에 대해 내성을 증가시키는 보호 반응을 거친다. 이 보호 반응의 성분은 확장된 리소좀 또는 다른 산성화된 액포 세포 기관의 형성이다; 리소좀을 바필로마이신 A로 산성화 시키는 데에 관련 있는 액포 ATPase의 억제는 거의 치사적으로 조사된 세포에서의 보호 반응을 방지하고, 암 세포가 이온화 조사에 민감하게 만든다. 리소좀 손상은 암 세포에서 방사선-유도된 사멸의 중요한 매개자이다. 리소좀 막의 일체성을 파괴시켜, 본 발명의 화합물은 암 세포의 치료 이온화 조사에 대한 내성을 감소시키고 이온화 조사 요법의 항암 유효성을 강화시키는 데에 유용하다. 본 발명의 화합물은 방사선 민감자로서 암의 이온화 조사 요법(항체-표적 방사선 동위 원소의 외부 조사 또는 투여이든지 간에) 전에 선택적으로 투여되거나, 그것들은 산성 액포의 생성 또는 확장을 포함하는 비치사 조사에 대한 보호 반응을 겪은 살아남은 암 세포를 공격하는 조사(irradiation) 후에 투여될 수 있다.
일부 암에서 선택적인 생존 및 증식 이점을 주는 한 메카니즘은 리소좀과 융합하여 성분 분자를 소화하고 재순환시키는 자가소화포(autophagosome)에 의해 손상된 세포 기관 또는 다른 세포 조각이 삼켜지는 공정인, 자식작용(autophagy)의 상향 조절이다. 리소좀에 농축되어 그것을 파괴하여, 본 발명의 화합물은 암 세포에서 자식 작용(autophagy)을 손상시키고, 이로 인해 암 세포의 생존성 및 다른 항암 치료에 대한 내성을 감소시킨다.
암을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 1일당 10 내지 2000 밀리그램의 용량으로 경구 또는 정맥 내 투여에 의해 투여된다. 본 발명의 화합물은 단일 제제로서 또는 특별한 타입의 암의 경우 적절한 다른 암 치료와 조합하여, 본 발명의 화합물은 실질적인 투여 량 감소를 필요로 하는 다른 부류의 항암제와 겹치는 독성을 갖지 않기 때문에 일반적으로 이러한 제제가 단독으로 사용될 때의 용량으로 투여된다.
약제학적 조성물
본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 생물학적 활성제와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 실시형태는 상기 기술된 생물학적으로 활성제의 실시형태의 임의의 하나를 포함한다. 불필요한 반복을 피하기 위하여, 이러한 각각의 제제 및 제제들의 그룹은 반복되지 않으나, 이들은 반복된 것처럼 약제학적 조성물의 본 기술에 포함된다.
바람직하게는, 조성물은 경구 투여에, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로, 적합하다. 일반적으로, 경구 조성물은 본 발명의 화합물의 10 내지 1000 mg을 포함할 것이다. 대상자에게는 하루에 하나 또는 두 개의 정제, 코팅된 정제, 드라제, 또는 젤라틴 캡슐을 삼키는 것이 편리하다. 그러나, 조성물은 또한 직장, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어, 주사 용액의 형태로, 또는 코(nasally)를 포함하는 전신 투여의 임의의 다른 통상적인 수단에 의해 투여하기에 적합할 수 있다.
생물학적으로 활성인 화합물은 약제학적 조성물의 생산을 위해 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르 산 또는 그의 염 등이 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체와 같이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용의 적절한 담체는 예를 들어, 식물유, 왁스, 지방, 반-고형 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라 담체가 연질 젤라틴 자체외에는 보통 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 생산을 위한 적절한 담체는, 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌약을 위한 적절한 담체는 예를 들어 천연, 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약제학적 조성물은 또한 방부제, 용해화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염(salts for varying the osmotic pressure), 버퍼, 코팅제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 여전히 본 발명 화합물의 효과의 근저를 이루는 것과 다른 메카니즘을 통해 작용하는, 다른 치료적으로 가치있는 물질, 특히, 항-염증제 또는 항진균제(염증 질병 또는 진균 감염 또는 암이 환자에서 추적되느냐에 따라)를 함유한다.
암을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물과 유리하게는 병용투여되거나 병용제제화 될 수 있는 바람직한 추가의 약물은 경구적으로 활성인 항암제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 다른 항암 약물과 공유되지 않는 독특한 메카니즘을 통해 작용하기 때문에, 이들은 대사 길항 물질, 안트라사이클린, 티로신 키나아제 억제제, 백금 약물, 또는 알킬화제를 포함하는 매우 다양한 현재의 치료법과 화합될 수 있다. 경구적으로 활성일 때, 이러한 제제는 효과적이고 적절히 견딜 수 있는 사전 임상 시도에서 결정된 약물의 양을 전달하기 위하여 투여되거나 함께 제제화 된다.
일부 암, 염증성 상태 및 진균 또는 프로토조아 감염을 포함하는 질병의 전신적 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 선택적으로 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여된다. 정맥내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 본 분야에서 잘 견뎌지는 정맥내 제제 성분 및 조성물로서 알려져 있는 표준 부형제를 사용하여, 용액으로서 또는 액체 유제 내의 적절한 정맥 내 제제에 용해된다.
적절한 부피 및 농도가 임상적 시도에서 결정된바 화합물 및 질병 상태에 대한 특이적 요구사항에 따라 하루 당 본 발명의 화합물의 10 내지 2000 밀리그램의 전달을 위해 선택된다.
본 발명의 화합물은 리포좀 제제에 포함된다. 본 발명의 화합물의 친유성 모이어티는 리포좀의 지질 층에의 그것들의 직접적인 혼입을 허용한다. 리포좀은 개선된 효능, 및 온화한 주입 반응 대 비리포좀 제제에 기인하여 정맥내 투여를 위한 일부 조건에서 유리하다. 리포좀은 또한 폐의 진균 또는 기생충 감염, 또는 폐와 기도의 염증을 치료하기 위하여 흡입 전달에 적절하다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 제한되는 것은 아니지만 항진균제, 예를 들어 리포좀 암포테리신 B, 또는 항암제, 예를 들어, 리포좀 독소루비신을 포함하는 다른 약물을 갖는 리포좀 전달 제제에 포함된다.
염증성 피부 상태, 또는 피부 또는 손톱, 또는 코(nasal) 통로의 진균 감염을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 제제로서 국소적으로 적용된다. 국소적 조성물은 제한되는 것은 아니지만 용액, 분무, 겔, 하이드로겔, 로션, 크림, 연고, 페이스트, 또는 액체 현탁액 형태의 유제, 로션, 또는 크림을 포함하는 다양한 형태일 수 있다. 조성물은 또한 피부 패치, 또는 필요한 대로 영향받은 지역에 적용될 수 있는 붕대를 통해 적용될 수 있어, 피부가 약물에 노출되는 것을 연장시킨다; 이러한 제제에서, 적절한 표준 국소적 약물 부형제 및 비히클은 본 발명의 화합물을 전달하는데에 적절하다. 국소적 제제 경우의 표준 성분들은 본 분야에 알려져 있고, 본 발명의 화합물에 대한 비히클로서 적절하다. 연고 기제(bases)는 탄화수소(파라핀 왁스, 연질 파라핀, 미세결정성 왁스, 또는 세레신), 흡수 주약(양모(wool) 지방 또는 밀랍), 매크로골(폴리에틸렌 글리콜) 또는 식물 유의 하나 이상을 포함할 수 있다. 로션 및 크림은 오일 중의 수 또는 수 중의 오일 유제이다; 오일 성분은 장쇄 지방 산, 알코올 또는 에스테르를 포함할 수 있고, 선택적으로 생물학적 적합성의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 0.01% 내지 5%, 바람직하게는 0.02 내지 1% 범위의 농도로 국소적 비히클에 포함된다. 본 발명의 화합물을 질병 해결의 속도에 따라 지속 기간 동안 1 내지 3 차례 피부 손상부에 적용한다.
진균 감염 또는 폐포 마크로파지에 잔류하는 기생충을 포함하는, 일부 폐 감염 치료 경우, 본 발명의 화합물의 흡입 제제가 적절하다. 부형제 및 흡입 약물 전달 장치가 본 분야에 알려져 있고, 크립토코커스 및 투베르클로시스를 포함하는 폐 감염을 치료하기 위하여 본 발명의 화합물을 전달하는데에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히 양쪽 약물이 같은 경로 및 스케줄을 통해 적절히 투여되었을 때, 유리하게는 국소적 또는 전신적 투여를 위한 다른 항진균제 또는 항염증제와 공배합된다. 본 발명의 화합물은 제한되는 것은 아니지만 연고 및 정제 또는 캡슐을 포함하는, 다른 국소적 또는 전신적 항진균 또는 항-염증제를 위해 사용되는 표준 제제 및 부형제와 화합성이다. 국소적 항-염증 제제와 조합하기 위한 유리한 약물 카테고리는 코티코스테로이드, 칼시네우린 억제제 및 비타민 D 유사체, 및 항염증 피부 조건에서 독립적인 치료 활성을 갖는 것으로 알려진 다른 제제를 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 발명을 제한하는 것은 아니지만 예시하는 하기 실시예를 참고로 하여 보다 양호하게 이해될 것이다.
실시예
화학적 합성 실시예
실시예 1: N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00026
4-클로로퀴놀린(300 mg, 1.84 mmol), 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(558 mg, 2.44 mmol) 및 DMAP(260 mg, 2.13 mmol)의 혼합물을 135℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(10%, 12%, 14% MeOH/DCM 단계 구배)로 고형물인 279 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.26 (10% MeOH/DCM); mp 64.0-65.5 oC (from EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.37 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.24 (br s, 1H, NH), 3.39-3.34 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 1.73-1.26 (m, 20H), 0.84 (m, 3H).
실시예 2: N-(8-부톡시옥틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00027
8-부톡시옥탄-1-올 : 미네랄 오일 중의 60% 수소화 나트륨(3.5 g, 87.5 mmol)을 20 mL 헥산으로 2회 세척했다. 무수 DMF(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 조로 냉각시키고, 1,8-옥탄디올(51.2 g, 351 mmol)을 첨가했다. 1.5 시간 후, 1-브로모부탄(6 g, 43.8 mmol)을 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 24 시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 Et2O(500 mL) 중에서 취하고, 포화 NaHCO3 및 H2O(400 mL, 각각)로 세척했다. 수성 상을 Et2O(3x400 mL)로 추출했다. 조합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 3.9 g의 무색 오일을 수득하였다. Rf 0.4 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.6 (t, 2H), 3.4-3.3 (m, 4H), 1.6-1.4 (m, 6H), 1.4-1.2 (m, 10H), 0.9 (t, 3H).
8-부톡시옥틸 메탄설포네이트 : 70 mL DCM 중의 8-부톡시옥탄-1-올(3.99 g, 20.2 mmol) 및 TEA(3.4 mL, 24.2 mmol)의 혼합물을 얼음 조를 사용하여 냉각시켰다. 그 다음, 메탄설포닐 클로라이드(1.84 mL, 24.1 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 H2O, 포화 NaHCO3, H2O, 1M HCl, 및 H2O(50 mL, 각각)로 세척했다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통하여 여과하고, 농축하여 1.3 g의 무색 오일을 수득하였다.
1-부톡시-8-요오도옥탄 : 100 ml 아세톤 중의 8-부톡시옥틸 메탄설포네이트(1.3 g, 6.6 mmol)와 요오드화 나트륨(1.0 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EA(400 mL) 내에서 취하고, 포화 NaHCO3 및 염수(100 mL, 각각)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 1.3 g의 노란색 액체를 수득하였다.
N-(8-부톡시옥틸)프탈이미드 : 50 mL DMF 중의 1-부톡시-8-요오도옥탄(6.2 g, 20.2 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(3.73 g, 20.2 mmol)를 60 내지 80℃에서 12시간 동안 혼합했다. 냉각된 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 EA(3x300 mL) 및 5% Na2S2O3, H2O, 및 염수(100 mL, 각각) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 5.2 g의 고형물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 및 7.7 (m, 4H, AA'BB'), 3.6 (t, 2H), 3.4-3.3 (m, 4H), 1.7-1.2 (m, 16H), 0.9 (t, 3H).
8-부톡시옥탄-1-아민 : 히드라진 모노하이드레이트(0.92 mL, 19 mmol)를 N-(8-부톡시옥틸)프탈이미드(5.2 g, 15.9 mmol) 및 80 mL EtOH의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음 조로 냉각하고, 200 mL Et2O를 첨가하면서 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하였고, 유기 상들을 농축하여, 3.9 g의 호박색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) 3.5-3.4 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 1.7-1.3 (m, 16H), 0.9 (t, 3H).
N-(8-부톡시옥틸)퀴놀린-4-아민 : 8-부톡시옥탄-1-아민(0.569 mg, 2.89 mmol), 4-클로로퀴놀린(710 mg, 4.33 mmol), TEA(5 mL, 36 mmol), 및 0.5 mL NMP의 혼합물을 벽이 두꺼운 유리 튜브 내에 밀봉하고, 4일 동안 130℃에서 혼합하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 식염수 사이에 분배하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. FC(60% EA/Hex + 2% TEA)로 정제하여, 244 mg의 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.9 (m, 1H, NH), 8.7 (d, 1H), 8.2-8.1 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.3 (m, 14H), 0.9 (t, 3H).
실시예 3: N-(8-메톡시옥틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00028
8-(벤질옥시)옥탄-1-올 : 미네랄 오일 중에 60% 분산된 나트륨 하이드라이드(5.38 g, 134 mmol)는 헥산으로 세척하여 오일을 제거하였다. 얼음 조에서 냉각하는 동안, 300 mL DMF 중의 1,8-옥탄디올(24.49 g, 168 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 1시간 후, 30 mL DME 중의 벤질 클로라이드(7.70 mL, 66.7 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 2시간 후, 추가 벤질 클로라이드(1.00 mL, 8.7 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 2 mL의 진한 NH4OH를 첨가하였다. 1시간 후, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 Et2O 내에서 취하고, 1M HCl로 2회 세척하고, 식염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 5% EA/Hex으로 세척한 후 20% EA/Hex으로 용리시킨, SPE로, 무색 오일인, 12.19 g의 생성물을 수득하였다.(EA로 용리시키고, EA/Hex로부터 재결정화한 후, 12.19 g의 회수 1,8-옥탄디올을 수득하였음) Rf 0.55 (20% EA/Hex).
[(8-메톡시옥틸옥시)메틸]벤젠 : 미네랄 오일 중에 60% 분산된 나트륨 하이드라이드(2.1 g, 52 mmol)을 헥산으로 세척하여 오일을 제거하였다. 얼음 조에서 냉각하는 동안, 25 mL DMF 내의 8-(벤질옥시)옥탄-1-올(9.9 g, 42 mmol)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 1시간 후, 디메틸 설페이트(4.0 mL, 42 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 1 M HCl으로 세척하고, 0.1 M HCl, 및 식염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 1% EA/Hex으로 세척한 후 10% Et2O/Hex으로 용리시킨, SPE로, 오일인, 8.63 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.62 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.24 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.45 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.35 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.32 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 8H).
8-메톡시옥탄-1-올 : 80 mL THF 중의 [(8-메톡시옥틸옥시)메틸]벤젠(8.60 g, 34.4 mmol) 및 860 mg의 5% Pd-C의 혼합물을 40시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에 놓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가 THF로 세척하였다. 분취물을 증발시켜 분광학용 건조물을 만들었다. Rf 0.26 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.59 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.33 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.29 (s, 3H), 1.84 (s, 1H, OH), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 8H).
8-메톡시옥틸 메탄설포네이트 : 100 mL THF 중의 8-메톡시옥탄-1-올(34.3 mmol)의 혼합물을 얼음 조로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(4.50 mL, 57.5 mmol) 및 TEA(8.30 mL, 59.2 mmol)를 첨가하였고, 백색 침전물을 빠르게 형성하였다. 2시간 후, 혼합물을 EA로 희석하고, H2O, 포화 NaHCO3, 염수, 1M HCl, 및 염수로 세척하였고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 10% EA/Hex로 세척한 후 30% EA/Hex으로 용리시킨, SPE로, NMR로 측정된 바와 같이, 9:1 몰비의 8-메톡시옥틸 메탄설포네이트 및 8-메톡시옥탄-1-올을 함유하는 7.34 g의 오일을 수득하였다. 8-메톡시옥틸 메탄설포네이트는 Rf 0.31(30% EA/Hex)을 가졌다; 1H NMR (CDCl3) δ 4.19 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.34 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 8H).
N-(8-메톡시옥틸)프탈이미드 : 8-메톡시옥틸 메탄설포네이트 및 8-메톡시옥탄-1-올(4.10 g)의 9:1 혼합물을 80 mL DMF 중에서 취하였고, 칼륨 프탈이미드(4.4 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80 내지 100℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, EA 로 희석하고, H2O로 세척하고, 0.1M HCl 및 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 실라카 겔 상에서 농축하였다. 30% EA/Hex으로 용리시킨, SPE로, 고형물인, 4.32 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.50 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 및 7.67 (m, 4H, AA'BB'), 3.64 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.32 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.29 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 8H).
8-메톡시옥탄-1-아민 : 히드라진 모노하이드레이트(1.00 mL, 20.6 mmol)를 100 mL EtOH 중의 N-(8-메톡시옥틸)프탈이미드(4.32 g, 14.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 백색 침전물이 형성되는 동안 혼합물을 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하였고, 4 mL 6M HCl을 첨가하였고, 대부분의 휘발성 성분들을 증발시켰고, 100 mL 0.1M HCl를 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 정치하였다. 침전물을 여과하고 50 mL 0.1M HCl로 2회 세척하였다. 조합된 여과물을 50 mL Et2O로 2회 세척하였다. 얼음 조에서 냉각하는 동안, 여과물의 pH는 고형 NaOH를 첨가함으로써 10 초과로 조정되었다. 여과물을 DCM(150 mL, 2x100 mL)으로 추출하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 2.17 g의 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.30 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.27 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 1.53-1.24 (m, 12H), 1.41 (s, 2H, NH 2).
N-(8-메톡시옥틸)퀴놀린-4-아민 : 4-클로로퀴놀린(3.00 mmol), 8-메톡시옥탄-1-아민(233 mg, 1.46 mmol), DIEA(0.52 mL, 3.00), 및 4 mL IPA의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 16시간 동안 135℃로 가열하였다. 혼합물을 추가 8-메톡시옥탄-1-아민(343 mg, 2.16 mmol)을 처리하고, 추가 64시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 추가 8-메톡시옥탄-1-아민(140 mg, 0.88 mmol)을 처리하고, 추가 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하였고, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였고, 유기 상들을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 10% 그리고 이어서 15% MeOH/DCM로 용리시킨, FC를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 농축하였고, 잔류물을 DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 고형물인 694 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.26 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.93 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.33 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.09 (br s, 1H, NH), 3.31-3.23 (m, 7H), 1.65, (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 8H).
실시예 4: N-[6-(헥실옥시)헥실]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00029
6-(헥실옥시)헥산-1-아민은 10-(헥실옥시)데칸-1-아민의 제조방법에 따라 1,6-헥산디올에서 출발하여 제조되었다.
6-(헥실옥시)헥산-1-올 : Rf 0.16 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.59 (m, 2H), 3.36 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.35 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.87 (s, 1H, OH), 1.56-1.47 (m, 6H), 1.36-1.25 (m, 10H), 0.85 (m, 3H).
6-(헥실옥시)헥실 메탄설포네이트 : Rf 0.16 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 4.21 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.38 (t, 2H, 6.4 Hz), 3.37 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.98 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 4H), 1.35-1.24 (m, 6H), 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz).
N-[6-(헥실옥시)헥실]프탈이미드 : Rf 0.40 (20% EA/Hex).
6-(헥실옥시)헥산-1-아민 : 1H NMR (CDCl3) δ 3.36 (m, 2H), 3.35 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.67 (m, 2H), 2.10 (br s, 2H, NH 2), 1.78-1.19 (m, 16H), 0.85 (t, 3H, J=6.8 Hz).
1 mL NMP 내의 6-(헥실옥시)헥산-1-아민(234 mg, 1.16 mmol), 4-클로로퀴놀린(235 mg, 1.44 mmol) 및 TEA(0.50 mL, 3.56 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 40% EA/Hex 및 4% MeOH/DCM으로 세척하고 8% MeOH/DCM으로 용리시킨, SPE로, 고형물인 137 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.42 (7.5% MeOH/DCM); mp 41-44 oC (from EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.55 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 6.35 (br s, 1H, NH), 3.37-3.22 (m, 6H), 1.72-1.19 (m, 16H), 0.83 (m, 3H).
실시예 5: N-(6-부톡시헥실)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00030
6-부톡시헥산-1-올 : 미네랄 오일(3.56 g, 89 mmol) 중의 60% 나트륨 하이드라이드(3.56 g, 89 mmol)를 20 mL 헥산으로 2회 세척하였다. 무수 DMF(250 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 얼음 조로 냉각하였고, 1,6-헥산디올(41.4 g, 351 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 1-브로모부탄(4.71 mL, 43.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 Et2O(500 mL) 내에서 취하고, 포화 NaHCO3 및 H2O(각 400 mL)으로 세척하였다. 수성 상들을 Et2O(3x400 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 6.55 g의 무색 오일을 수득하였다. Rf 0.4 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.6 (t, 2H), 3.4-3.3 (m, 4H), 1.6-1.4 (m, 6H), 1.4-1.2 (m, 6H), 0.8 (t, 3H).
6-부톡시헥실 메탄설포네이트 : 100 mL DCM 중의 6-부톡시헥산-1-올(6.55 g, 37.6 mmol) 및 TEA(5.51 mL, 39.5 mmol)의 혼합물을 얼음 조를 사용하여 냉각하였다. 그 다음, 메탄설포닐 클로라이드(3.06 mL, 39.5 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 H2O, 포화 NaHCO3, H2O, 1M HCl, 및 H2O(각 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 9.24 g의 무색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.2 (t, 2H), 3.4-3.3 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 10H), 0.8 (t, 3H).
1-부톡시-6-아이오도헥산 : 300 mL 아세톤 내의 6-부톡시헥실 메탄설포네이트(9.23 g, 36.6 mmol) 및 나트륨 요오다이드(5.5 g, 36.6 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 EA(400 mL) 내에서 취하고, 포화 NaHCO3 및 염수(각 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 10.4 g의 노란색 액체를 수득하였다.
N-(6-부톡시헥실)프탈이미드 : 300 mL DMF 중의 1-부톡시-6-아이오도헥산(10.4 g, 36.6 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(6.78 g, 36.6 mmol)를 12시간 동안 60 내지 80℃에서 혼합하였다. 냉각된 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 EA(3x300 mL) 및 5% Na2S2O3, H2O, 및 염수(각 100 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 7.2 g의 고형물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 및 7.7 (m, 4H, AA'BB'), 3.6 (t, 2H), 3.4-3.3 (m, 4H), 1.7-1.2 (m, 12H), 0.8 (t, 3H).
6-부톡시헥산-1-아민 : 히드라진 모노하이드레이트(1.3 mL, 27 mmol)를 N-(6-부톡시헥실)프탈이미드(6.72 g, 22.2 mmol) 및 100 mL EtOH의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음 조로 냉각하고, 200 mL Et2O를 첨가하면서 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하였고, 유기 상들을 농축하여, 4.2 g의 호박색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) 3.5-3.4 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 1.7-1.3 (m, 12H), 0.9 (t, 3H).
N-(6-부톡시헥실)퀴놀린-4-아민 : 6-부톡시헥산-1-아민(0.5 g, 2.9 mmol), 4-클로로퀴놀린(711 mg, 4.4 mmol), TEA(5 mL, 36 mmol), 및 0.5 mL NMP의 혼합물을 벽이 두꺼운 유리 튜브 내에 밀봉하고, 4일 동안 130℃에서 혼합하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. FC(60% EA/Hex + 2% TEA)로 정제하여 220 mg의 호박색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.3-8.1 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.3 (m, 10H), 0.9 (t, 3H).
대체 합성
6-부톡시헥산-1-올 : 미네랄 오일 중의 나트륨 하이드라이드의 60% 분산물(14 g, 350 mmol)을 Hex의 2개의 50 mL 부분물로 세척하고, 그 다음 진공에서(in vacuo) 건조하였다. 얼음 조로 냉각하면서, IPA(50 mL) 및 1,6-헥산디올(200 g, 1700 mmol)을 주의하면서 첨가하였고, 기체 발생이 관찰되었다. 혼합물을 실온까지 가온하였고, 1-브로모부탄(25.0 mL, 234 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 45 ℃로 가열하였다. 그 다음 6.6 mL 아세트산을 첨가하였고, bp 90℃가 달성될 때까지 휘발성 성분들을 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위에 두었다. 2회의 SPE(50% EA/Hex)로, 36.7 g의 옅은 노란색 액체를 수득하였다. Rf 0.40 (50% EA/Hex).
6-부톡시헥실 메탄설포네이트 : 6-부톡시헥산-1-올(36.7 g, 211 mmol)을 얼음 조에 의해 냉각된 600 mL Et2O에서 취하였다. 메탄설포닐 클로라이드(19.8 mL, 253 mmol) 및 TEA(35.5 mL, 253 mmol)을 첨가하였고, 즉각적인 침전물이 형성되었다. 1.5 시간 후, 100 mL H2O를 첨가하였고, 상들을 분리하였다.수성 상을 EA(2x150 mL)로 추출하고, 유기 상을 포화 NaHCO3, H2O, 1M HCl, H2O, 및 염수(각 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 52.2 g의 옅은 노란색 액체를 수득하였다. Rf 0.55; 1H NMR (CDCl3) δ 4.19 (m, 2H), 3.65-3.34 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 6H), 0.88 (t, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 70.8, 70.7, 70.2, 37.4, 32.0, 29.7, 29.2, 25.8, 25.4, 19.5, 14.0.
1-부톡시-6-아이오도헥산 : 400 mL 아세톤 중의 6-부톡시헥실 메탄설포네이트(52.2 g, 207 mmol) 및 나트륨 요오다이드(40 g, 267 mmol)의 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하고, EA(3x300 mL) 및 H2O, 5% Na2S2O3, H2O, 및 염수 (각 150 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 출발 물질 13%를 함유하는 노란색 액체의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.38-3.35 (m, 4H), 3.16 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 6H), 0.88 (t, 3H, J=7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 70.8, 70.7, 33.6, 32.0, 30.5, 29.7, 25.3, 19.5, 14.1, 7.2.
N-(6-부톡시헥실)프탈이미드 : 300 mL DMF 중의 조 1-부톡시-6-아이오도헥산 및 칼륨 프탈이미드(46 g, 249 mmol)를 41 시간 동안 실온에서, 그리고 24 시간 동안 60~80℃에서 혼합하였다. 냉각시킨 혼합물을 농축하고 잔류물을 EA(3x350 mL) 및 H2O, 5% Na2S2O3, H2O, 및 염수(각 100 mL) 사이에서 분배하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 실라카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. SPE(10% EA/Hex)로 51.6 g의 무색 액체를 수득하였다. Rf 0.38 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 및 7.65 (m, 4H, AA'BB'), 3.62 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.34-3.31 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 6H), 0.85 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.5, 133.9, 132.3, 123.2, 70.8, 70.7, 38.0, 31.9, 29.7, 28.7, 26.8, 25.9, 19.4, 14.0.
6-부톡시헥산-1-아민 : 히드라진 모노하이드레이트(9.1 mL, 187 mmol)를 N-(6-부톡시헥실)프탈이미드(51.6 g, 170 mmol)와 900 mL EtOH의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 12 시간 동안 가열하고, 3일 동안 실온에 정치시켰다. 그 다음, 250 mL 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하였다. 1M HCl(200 mL)을 여전히 따뜻한 포트 잔류물에 첨가하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과시켜 제거하고, 50% 수성 EtOH의 3개의 200 mL 부분물로 세척하였다. 여과물은 NaOH 펠렛을 첨가하여 pH10까지 조정하고, 농축하고, 800 mL DCM에서 취하였다. 수성 상을 분리하고, ㅇ유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. DCM 및 5% MeOH/DCM로 세척하고 8% MeOH/DCM + 3% NH4OH로 용리시킨, SPE로, 닌하이드린 (+) 생성물 분획물을 수득하였다. 생성물 분획물을 농축하고 DCM 중에서 취하였다. 유기 상을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 29.1 g의 노란색 액체를 수득하였다. Rf 0.09 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 3.26 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.25 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.55 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.46-1.38 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 1.34 (br s, 2H, NH 2), 1.26-1.20 (m, 6H), 0.78 (t, 3H, J=7.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 70.7, 70.6, 42.1, 33.6, 31.8, 29.7, 26.7, 26.0, 19.3, 13.8.
N-(6-부톡시헥실)퀴놀린-4-아민 6-부톡시헥산-1-아민(6.05 g, 34.6 mmol)을 150 mL 1-펜탄올 중에서 취하고, 15 mL를 증류에 의해 제거하였다. 트리프로필아민(15.8 mL, 82.9 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(8.20 g, 50.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류에서 25 시간 동안 가열하고 2일 동안 실온에서 정치시켰다. 그 다음, 휘발성 성분들 대부분이 증발되었고, 30 mL 1N NaOH 및 60 mL 5% Na2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3x150 mL)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 50% EA/Hex로 세척하고 5% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로, 갈색 오일을 수득하였다. 0℃ 이하에서 냉각하면서, 오일을 고형화시켰다. 고형물을 차가운 10% EA/Hex로 세척하고 진공에서 건조하여 6.62 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.07 (50% EA/Hex) 0.35 (10% MeOH/DCM); mp 62.5-65.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.62 (ddd, 1H, J=1.5, 7.0, 8.4 Hz), 7.42 (ddd, 1H, J=1.4, 6.9, 8.4 Hz), 6.42 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.26 (br s, 1H, NH), 3.41 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.40 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.33 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.64-1.31 (m, 10H), 0.91 (t, 3H, J=7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 150.5, 150.3, 147.8, 129.5, 129.4, 124.9, 119.6, 118.8, 98.9, 70.9, 70.8, 43.4, 32.0, 29.9, 29.1, 27.2, 26.2, 19.6, 14.1.
실시예 6: N-[10-(헥실옥시)데실]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00031
10-(헥실옥시)데칸-1-올 : 미네랄 오일 중의 60% 나트륨 하이드라이드 분산물(1.08 g, 27 mmol)을 헥산으로 세척하였다.. 2-프로판올(150 mL)을 처음에는 천천히, 첨가하였다. 그 다음, 1,10-데칸디올(31.3 g, 180 mmol)을 첨가하고 균일성을 유지하기 위하여 혼합물을 약간 가온하였다. 1-브로모헥산(2.50 mL, 17.9 mmol)을 적가하였다. 하룻밤 실온에서 교반한 후, 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하고 그 다음 100 mL의 휘발성 성분들을 증류에 의해 제거하였다. 1M HCl(10 mL)을 첨가하고, 그 다음 용매 잔류물을 증류에 의해 제거하였다. 고체 상 추출에 의해 정제하고, 12% EA/Hex로 용리시켜서, 무색 액체인 1.20 g의 10-(헥실옥시)데칸-1-올을 수득하였다. Rf 0.22 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.63 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 18H), 0.87 (m, 3H).
10-(헥실옥시)데칸-1-아민 : 메탄설포닐 클로라이드(0.50 mL, 6.39 mmol)를 얼음 조에서 냉각시킨 100 mL DME 중의 10-(헥실옥시)데칸-1-올(1.20 g, 4.65 mmol) 및 트리에틸아민(0.98 mL, 6.99 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 EA(3x100 mL) 및 H2O, 포화 NaHCO3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수 (각 50 mL) 사이에서 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 150 mL 아세톤 중에서 취하였고, 나트륨 요오다이드(1.27 g, 8.47 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EA(3x100 mL) 및 5% Na2S2O3 및 H2O(각 50 mL) 사이에서 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 20 mL NMP 중에서 취하였고 칼륨 프탈이미드(1.66 g, 8.97 mmol)를 첨가하였다. TLC에 의해 관찰된 바, 요오다이드가 소비된 후, 혼합물을 EA(3x100 mL) 및 0.1M HCl 및 염수(각 50 mL)에서 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 30 mL 에탄올에서 취하였고, 히드라진 모노하이드레이트(0.60 mL, 12.5 mmol)를 추가하고, 혼합물을 환류에서 8 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시키고, 잔류물을 DCM(3x60 mL) 및 5% Na2CO3(50 mL) 사이에서 분배하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 정치시 고형화된 오일인 964 mg의 10-(헥실옥시)데칸-1-아민을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 3.45-3.36 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.45-1.25 (m, 18H), 0.89 (m, 3H).
N-[10-(헥실옥시)데실]퀴놀린-4-아민 : 1.5 mL DIEA 중의 10-(헥실옥시)데칸-1-아민(256 mg, 1.00 mmol), 4-클로로퀴놀린 (240 mg, 1.47 mmol), 및 다공성(prilled) DMAP의 입자들의 혼합물을 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 150℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 DCM(3x60 mL) 및 5% Na2CO3(50 mL) 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 고체 상 추출에 의해 정제하고, 50% EA/Hex로 추출하고, 그 다음 50% EA/Hex + 2% TEA로 생성물을 용리시켜, 175 mg의 고형 생성물을 수득하였다. Rf 0.42 (50% EA/Hex + 0.5% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.94 (dd, 1H, J=1.0, 8.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.57 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.36 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.1 Hz), 6.37 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.23 (br s, 1H, NH), 3.36 (t, 4H, J=6.7 Hz), 3.25 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.56-1.26 (m, 22H), 0.85 (m, 3H).
실시예 7: N-(10-부톡시데실)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00032
1-브로모-10-부톡시데칸 : 미네랄 오일 중의 60% 나트륨 하이드라이드 분산물(1.7 g, 42 mmol)을 헥산으로 세척하였다. 얼음 조에서 냉각하면서, 1-부탄올(10 mL, 109 mmol) 및 DMF (40 mL)의 혼합물을, 처음에는 천천히, 첨가하였다. 기체 발생이 멈춘 후, 1,10-디브로모데칸(47.1 g, 157 mmol) 및 100 mL DCM 및 40 mL DMF의 혼합물을 1회분으로 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온에 두었다. 그 다음, DCM을 증발시키고, 잔류물을 EA(3x250 mL) 및 0.1M HCl 및 염수(각 100 mL) 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 과량의 디브로마이드를 회수하기 위하여 Hex로 세척하고 그 다음 10% EA/Hex로 용리시킨, SPE에 의해 정제하여 1,10-디부톡시데칸으로 오염된 1-브로모-10-부톡시데칸 10.7 g을 수득하였다. Rf 0.39 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.40-3.36 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 4H), 1.41-1.26 (m, 14H), 0.89 (m, 3H).
10-부톡시데칸-1-아민 : 30 mL DMF 중의 1-브로모-10-부톡시데칸(21.1 g, 72 mmol) 및 나트륨 아자이드(5.1 g, 78 mmol)의 혼합물을, TLC에 의해 관찰된 바, 브로마이드가 소비될 때 까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EA(3x350 mL) 및 H2O (3x100 mL) 및 염수 (100 mL) 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 10% EA/Hex를 이용하는, SPE로 정제하여 19.6 g의 아자이드 생성물을 수득하였다. 아자이드를 아르곤으로 덮고 40 mL EA 및 40 mL MeOH에서 취하고, 2.0 g의 5% Pd/C를 첨가하고, TLC에 의해 관찰된 바, 아자이드가 소모될 때까지 혼합물을 수소 대기하에서 교반하였다. 촉매를 여과하여 정제하고 휘발성 성분들을 증발시켰다. 50% EA/Hex로 세척하고 15% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리하는 SPE에 의해 정제하여 무색 고형물인 10-부톡시데칸-1-아민 7.0 g을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.40-3.34 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.1 (br s, 2H, NH 2), 1.58-1.26 (m, 20H), 0.90 (m, 3H).
N-(10-부톡시데실)퀴놀린-4-아민 : 3 mL 2-프로판올 중의 10-부톡시데칸-1-아민(312 mg, 1.36 mmol), 4-클로로퀴놀린 (375 mg, 2.30 mmol) 및 DIEA (0.50 mL, 2.87 mmol)의 혼합물을 3일 동안 130℃에서 그리고 1일 동안 160℃에서 가열하였다. 휘발성 성분들을 증발시켰다. 혼합물을 DCM(3x60 mL) 및 5% Na2CO3(50 mL) 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 긴 컬럼 FC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 N-(10-부톡시데실)퀴놀린-4-아민을 수득하였다. Rf 0.34 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60 (dd, 1H, J=7.0, 8.2 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=6.9, 8.4 Hz), 6.39 (d, 1H, J=5.2 Hz), 5.20 (br s, 1H, NH), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.59-1.28 (m, 18H), 0.89 (m, 3H).
실시예 8: N-(5-메톡시펜틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00033
1-브로모-5-메톡시펜탄 : MeOH(20 mL)을 헥산-세척 나트륨 하이드라이드 (61.8 mmol)에 얼음조에서 냉각하면서 적가하였다. 혼합물을 1,5-디브로모펜탄(99.44 g, 0.432 mol)과 100 mL 1:1 MeOH 및 THF의 혼합물에 적가하였다. 42 시간 후, 대부분의 용매를 실온에서 증류에 의해 제거하였다. 그 다음 약한 진공 증류로 대략 20 mL의 액체를 수득하였고, 이것은 1,5-디브로모펜탄과 1-브로모-5-메톡시펜탄의 1:1 혼합물이었다. 포트를 DCM 및 H2O 사이에서 분배하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 대기압에서 증류에 의해 농축시켜 96 g의 1,5-디브로모펜탄과 DCM의 2.1:1 혼합물을 얻었다. 디브로마이드를 나트륨 메톡사이드로 재처리하였다. 조 1-브로모-5-메톡시펜탄 혼합물을 조합하고, 1,5-디브로모펜탄을 회수하기 위하여 펜탄으로 세척하고 10% Et2O/펜탄으로 용리시킨, SPE에 의해 분리하여, 증류에 의해 농축한 후 8.40 g의 무색 액체를 얻었다. Rf 0.53(5% EA/Hex) 0.44(10% Et2O/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.4-3.3 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 2H).
1-아지도-5-메톡시펜탄 : 10 mL DMF 중의 1-브로모-5-메톡시펜탄(2.76 g, 15.2 mmol) 및 나트륨 아자이드 (1.14 g, 17.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 Et2O (3x70 mL) 및 H2O (3x50 mL) 및 염수 사이에서 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 혼합을 계속 했다. Rf 0.36(10% Et2O/Hex).
5-메톡시펜탄-1-아민 : Et2O 중의 1-아지도-5-메톡시펜탄과 286 mg의 5% Pd-C의 혼합물을 24 시간 동안 진한 수소로 덮고 교반하였다. 혼합물을 아르곤으로 덮고 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였다. 대부분의 Et2O를 대기압에서 증류에 의해 제거하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.35 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 1.6-1.3 (m, 6H).
N-(5-메톡시펜틸)퀴놀린-4-아민 : 5-메톡시펜탄-1-아민, 4-클로로퀴놀린(900 mg, 5.52 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.87 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 130℃에서 가열시켰다. 혼합물을 냉각하고 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에서 분배하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 40% EA/Hex + 2% TEA에 의해 세척하고 80% EA/Hex + 2% TEA로 용리시킨, SPE로, 고형물을 수득하였다. Rf 0.20(80% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.90 (dd, 1H, J=1.0, 8.4 Hz), 7.77 (m, 1H), 7.51 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.28 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.1 Hz), 6.31 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.55 (m, 1H, NH), 3.30 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 1.65 (p, 2H, J=7 Hz), 1.57-1.42 (m, 4H).
실시예 9: N-[8-(헥실옥시)옥틸]-2-메틸퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00034
N-[8-(헥실옥시)옥틸]-2-메틸퀴놀린-4-아민 : 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(479 mg, 2.09 mmol), 4-클로로퀴날딘(575 mg, 3.25 mmol), 및 DIEA(1.00 mL, 5.74 mmol)의 혼합물을 4일 동안 밀봉 튜브에서 140℃에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 FC(7% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 217 mg의 N-[8-(헥실옥시)옥틸]-2-메틸퀴놀린-4-아민을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.10 (m, 1H, NH), 3.35 (t, 4H, J=6.5 Hz), 3.21 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.73-1.21 (m, 20H), 0.85 (m, 3H).
실시예 10: 7-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00035
7-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민 : 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(537 mg, 2.34 mmol), 4,7-디클로로퀴놀린(565 mg, 2.85 mmol), DIEA(0.50 mL, 2.87 mmol), 및 1 mL NMP의 혼합물을 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 140℃에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 SPE(5% MeOH/DCM 그리고 이후 30% EA/Hex + 2% TEA)에 의해 정제하여 358 mg의 7-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민을 수득하였다. Rf 0.20 (5% MeOH/DCM), 0.31 (30% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.22 (dd, 1H, J=2.2, 8.9 Hz), 6.30 d, 1H, J=5.4 Hz), 5.46 (t, 1H, J=4.8 Hz, NH), 3.33 (t, 4H, J=6.7 Hz), 3.19 (m, 2H), 1.70-1.23 (m, 20H), 0.82 (m, 3H).
실시예 11: 8-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00036
8-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민 : 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(456 mg, 1.99 mmol), 4,8-디클로로퀴놀린(480 mg, 2.42 mmol), DIEA(0.43 mL, 2.47 mmol), 및 1 mL NMP의 혼합물을 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 140℃에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 SPE(5% MeOH/DCM 및 그 다음 30% EA/Hex + 2% TEA)에 의해 정제하여, 338 mg의 8-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민을 수득하였다. Rf 0.28 (5% MeOH/DCM), 0.38 (30% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.19 (t, 2H, J=4.7 Hz, NH), 3.38-3.33 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 1.76 (m, 20H), 0.85 (m, 3H).
실시예 12: N-[8-(헥실옥시)옥틸]-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00037
8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(546 mg, 2.38 mmol), 4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴놀린(711 mg, 3.06 mmol), DIEA 0.50 mL, 2.87 mmol), 및 1 mL NMP의 혼합물을 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 140~150℃에서 가열하였다. 그 다음, 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. SPE는 실패했지만, FC(25% EA/Hex)로 정제하여 정치시 고형화되는 626 mg의 노란색 오일을 수득하였다. Rf 0.10(20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1, J=5.4 Hz), 8.19 (s, 1), 7.87 (d, 1, J=8.9 Hz), 7.47 (dd, 1, J=1.7, 8.9 Hz), 6.42 (d, 1, J=5.5 Hz), 5.47 (m, 1), 3.36-3.32 (m, 4), 3.25 (m, 2), 1.81-1.17 (m, 20), 0.83 (m, 3).
실시예 13: N-[8-(헥실옥시)옥틸]-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00038
N-[8-(헥실옥시)옥틸]-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 : 1 mL NMP 중의 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(590 mg, 2.58 mmol), 4-클로로-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린(780 mg, 3.36 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.86 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 벽이 두꺼운 밀봉 튜브에서 140~150℃에서 가열하였다. 그 다음, 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(20% EA/Hex)로 793 mg의 노란색 오일을 수득하였다. Rf 0.28(20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (d, 1, J=5.4 Hz), 7.94 (d, 1, J=8.6 Hz), 7.91 (d, 1, J=7.4 Hz), 7.35 (m, 1), 6.42 (d, 1, J=5.4 Hz), 5.23 (m, 1, NH), 3.36 (t, 4, J=6.6 Hz), 3.23 (m, 2), 1.74-1.25 (m, 20), 0.85 (m, 3).
실시예 14: N-{5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00039
3-(헥실옥시)프로판-1-올 : 1 몰의 금속 나트륨을 얼음 조로 냉각된 250 g의 1,3-프로판디올의 일부에 첨가하고 아르곤으로 덮었다. 금속을 용해시킨 후, 100 mL DMF에 혼합된 0.466몰의 1-아이오도헥산을 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온까지 가온하였다. 그 다음, 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃까지 가온하였다. 그 다음 혼합물을 실온까지 냉각하고 1 시간 동안 10 mL 농축 NH4OH로 처리하였다. 그 다음, 혼합물을 EA(3x250 mL) 및 1.5 L H2O + H3PO4 (pH~10), H2O, 1M HCl, 2x0.1M HCl, 염수 사이에서 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 10% EA/Hex로 세척하고 30% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 정제하여 옅은 노란색 액체인 44.2 g의 3-(헥실옥시)프로판-1-올을 수득하였다. Rf 0.28 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.74 (t, 2H), 3.60 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.39 (t, 2H), 2.66 (s, 1H, OH), 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.56-1.20 (m, 6H), 0.85 (m, 3H).
3-(헥실옥시)프로필 메탄설포네이트는, 540 mL DCM 중의 44.2 g of 3-(헥실옥시)프로판-1-올, 43 mL TEA, 및 24 mL 메탄설포닐 클로라이드를 이용하여, 3-페녹시벤질 메탄설포네이트의 제조에 사용된 방법에 의해 제조되었다. 조 물질을 450 mL 아세톤에서 취하고 4 시간 동안 환류에서 55.7 g의 나트륨 요오다이드와 반응시켰다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고 1 부피의 헥산으로 희석시켰다. 고형물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 350 mL DCM에서 취하고 5% Na2S2O3 (색상을 제거하기 위하여) 및 H2O로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 1-(3-아이오도프로폭시)헥산을 수득하였다.
1,5-펜탄디올(230 mL)을 아르곤으로 덮고, 22.6 g의 금속 칼륨을 그 일부에 첨가하였다. 기체의 발열성 발생(exothermic evolution)을 얼음 조에 의해 냉각시켰다. 그 다음, 실온에서, 조 1-(3-아이오도프로폭시)헥산 및 100 mL DMA의 혼합물을 적가하였다. 하룻밤 교반한 후, 미반응 요오다이드를 TLC로 관찰하였다. 나트륨 하이드라이드(7.4 g)를 얼음 조로 냉각하면서 2-그램 부분에 첨가하였다. 혼합물을 60 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음 조로 냉각하고, 농축 HCl을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 EA 및 H2O 사이에서 분배하고, 유기 상을 5% Na2S2O3(색상을 제거하기 위하여) 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 5% EA/Hex로 세척하고 그 다음 30% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 정제하여 무색 오일인, 39.0 g의 5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜탄-1-올을 수득하였다. Rf 0.19 (30% EA/Hex), 0.31 (40% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.60 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.48-3.34 (m, 8H), 1.8 (m, 2H), 1.6-1.5 (m, 4H), 1.5-1.2 (m, 10H), 0.85 (t, 3H, J=6.7 Hz).
5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸 메탄설포네이트(51.0 g)을, 39.0 g의 5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜탄-1-올, 24.4 mL TEA, 13.6 mL 메탄설포닐 클로라이드, 및 420 mL DCM을 이용하여, 3-(헥실옥시)프로필 메탄설포네이트의 제조에 사용된 방법으로 제조하였다. Rf 0.38 (40% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 4.23 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.5-3.3 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 1.8-1.7 (m, 4H), 1.7-1.4 (m, 6H), 1.4-1.2 (m, 6H), 0.9 (t, 3H).
5-아지도펜틸 3-(헥실옥시)프로필 에테르(29.3 g)는, 8-(3-에톡시프로폭시)옥탄-1-아민에 사용된 방법에 따라, 실온에서 80 mL DMF에서 5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸 메탄설포네이트(51 g)와 나트륨 아자이드 (11.3 g)의 반응으로 제조되었다. Rf 0.20 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.4-3.3 (m, 8H), 3.22 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 14H), 0.84 (t, 3H).
5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜탄-1-아민(26.4 g)은, [4-(헥실옥시)페닐]메탄아민을 제조하는데 사용된 방법에 의해 LAH를 사용하여 5-아지도펜틸 3-(헥실옥시)프로필 에테르로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.5-3.3 (m, 8H), 2.65 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.2 (m, 14H), 0.84 (t, 3, J=6.8 Hz).
N-{5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸}퀴놀린-4-아민 : 5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜탄-1-아민(482 mg, 1.97 mmol), 4-클로로퀴놀린(345 mg, 2.12 mmol), DIEA(0.80 mL, 4.59 mmol), 및 2 mL NMP의 혼합물을 3일 동안 밀봉된 튜브에서 160 ℃에서 가열하였다. 그 다음 혼합물을 냉각하고, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 50% EA/Hex로 세척하고, 그 다음 60% EA/Hex + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 호박색 오일인 502 mg의 N-{5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸}퀴놀린-4-아민을 수득하였다. Rf 0.20 (60% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.91 (dd, 1H, 1.2, 8.4 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.54 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.32 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.2 Hz), 6.34 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.42 (t, 1H, J=5.0 Hz), 3.46-3.20 (m, 10H), 1.83-1.39 (m, 10H), 1.31-1.15 (m, 6H), 0.81 (m, 3H).
실시예 15: N-{3-[5-(헥실옥시)펜틸옥시]프로필}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00040
N-{5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸}퀴놀린-4-아민을 제조하는 방법과 동일한 방법으로 N-{3-[5-(헥실옥시)펜틸옥시]프로필}퀴놀린-4-아민(426 mg)을 제조하였고, 하지만, 2개의 디올은 반대 순서로 반응시켰다. Rf 0.18 (60% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.90 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.70 (m, 1H), 7.54 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.32 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 6.30 (d, 1H, J=5.4 Hz), 6.19 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.44-3.24 (m, 8H), 1.96 (m, 2H), 1.86-1.16 (m, 14H), 0.81 (m, 3H).
실시예 16: N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00041
1-브로모-8-(3-에톡시프로폭시)옥탄 : 미네랄 오일 중의 나트륨 하이드라이드의 60% 분산물(1.4 g, 35 mmol)을 20 mL 헥산으로 2회 세척하였다. 무수 NMP(50 mL) 및 DME(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 얼음 조로 냉각시키고, 3-에톡시-1-프로판올(2.00 mL, 17.4 mmol)을 첨가하였다. 기체 발생이 멈춘 후, 1,8-디브로모옥탄(25.7 mL, 139 mmol)을 1 부분(portion)에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 후, 혼합물을 환류에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시키고, 잔류물을 150 mL H2O로 희석시키고, DCM(2x25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 0.05M HCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 1,8-디브로모옥탄을 회수하기 위하여 헥산으로 세척하고 그 다음 10% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 4.15 g의 1-브로모-8-(3-에톡시프로폭시)옥탄을 수득하였다. Rf 0.28 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.50-3.31 (m, 10H), 1.88-1.77 (m, 4H), 1.56-1.38 (m, 10H), 1.17 (t, 3H, J=6.9 Hz).
1-아지도-8-(3-에톡시프로폭시)옥탄 : 1-브로모-8-(3-에톡시프로폭시)옥탄(4.15 g, 14.1 mmol)을 50 mL DMF에 취하고, 나트륨 아자이드(1.09 g, 16.8 mmol) 및 촉매성 나트륨 요오다이드를 추가하였다. 88 시간 후, 혼합물을 EA(150 mL) 및 H2O(50 mL) 사이에서 분배하고, 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(5% EA/Hex)로 2.55 g의 무색 액체를 수득하였다. Rf 0.37 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.50-3.42 (m, 6H), 3.38 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.24 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.82 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 4H), 1.31 (br m, 8H), 1.18 (t, 3H, J=6.9 Hz).
8-(3-에톡시프로폭시)옥탄-1-아민 : 1-아지도-8-(3-에톡시프로폭시)옥탄(2.55 g, 9.84 mmol)을 100 mL EA에서 취하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에 두고, 10% Pd/C(200 mg)을 첨가하고, 아르곤을 수소로 대체하였다. TLC로 관찰하여, 출발 물질이 소모되면, 수소를 아르곤으로 대체하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EA로 세척하였다. 여과물을 농축하여 1.0 g의 노란색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ3.6-3.3 (m, 8H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.1 (m, 15H).
N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민 : 8-(3-에톡시프로폭시)옥탄-1-아민(1.0 g, 4.4 mmol), 4-클로로퀴놀린(1.46 g, 9.0 mmol),TEA (4.0 mL, 28 mmol), 및 0.2 mL NMP의 혼합물을 벽이 두꺼운 유리 튜브에 밀봉하고 4일 동안 130℃에서 혼합하였다. 혼합물을 냉각하고 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에서 분배하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. FC(60% EA/Hex + 2% TEA)로 정제하여 147 mg의 호박색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.1-7.9 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.2 (br s, 1H, NH), 3.6-3.3 (m, 10H), 1.9-1.7 (m, 6H), 1.6-1.2 (m, 8H), 1.2 (m, 3H).
실시예 17: N-[8-(2-프로폭시에톡시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00042
N-[8-(2-프로폭시에톡시)옥틸]퀴놀린-4-아민(550 mg)을, N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민의 제조방법을 사용하여, 에틸렌 글리콜 모노프로필 에테르(2.00 mL, 17.5 mmol), 1,8-디브로모옥탄(25.7 mL, 139 mmol), 및 4-클로로퀴놀린 (1.42 g)을 이용하여 제조하였다.
1-브로모-8-(2-프로폭시에톡시)옥탄: Rf 0.29 (10% EA/Hex); 3.55 (br s, 4H, A2B2), 3.46-3.34 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 8H), 0.88 (t, 3H, J=7.4 Hz).
1-아지도-8-(2-프로폭시에톡시)옥탄: Rf 0.37 (10% EA/Hex); 3.55 (br s, 4H, A2B2), 3.43 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.40 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.22 (m, 2H, J=6.9 Hz), 1.65-1.52 (m, 6H), 1.29-1.20 (m, 8H), 0.88 (t, 3H, J=7.4 Hz).
N-[8-(2-프로폭시에톡시)옥틸]퀴놀린-4-아민: 1H NMR (CDCl3) δ 8.3 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 6.4 (d, 1H), 3.55 (br s, 4H, A2B2), 3.45-3.35 (m, 6H), 1.8 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 12H), 0.9 (t, 3H).
실시예 18: N-[8-(벤질옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00043
8-(벤질옥시)옥탄-1-아민(880 mg)을, 10-(헥실옥시)데칸-1-아민의 제조에 사용된 방법에 따라서, 8-(벤질옥시)옥탄-1-올(4.23 g)로부터 제조하였다.
8-(벤질옥시)옥탄-1-아민(235 mg, 1.00 mmol), 4-클로로퀴놀린(201 mg, 1.23 mmol), DIEA(0.50 mL, 2.87 mmol), 및 2 mL IPA의 혼합물을 4일 동안 150 ℃로 벽이 두꺼운 유리 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, DCM 및 5% Na2CO3 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. MeOH/DCM로 세척하고, 8% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로, 노란색 오일인 150 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.13 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.58 (ddd, 1H, J=1.2, 7.0, 8.5 Hz), 7.40-7.21 (m, 6H), 6.38 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.68 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J=6 Hz), 3.27 (m, 2H), 1.75-1.52 (m, 4H), 1.37-1.32 (m, 8H).
실시예 19: N-(6-페녹시헥실)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00044
N-(6-페녹시헥실)퀴놀린-4-아민(188 mg)을, N-(8-페녹시옥틸)퀴놀린-4-아민의 제조에 사용된 방법에 따라서, 1,6-디브로모헥산(4.25 mL) 및 페놀(326 mg)에서 출발하여 제조하였다.
(6-브로모헥실옥시)벤젠(409 mg): Rf 0.46 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.0-1.7 (m, 4H), 1.6-1.4 (m, 4H).
(6-아지도헥실옥시)벤젠(344 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 4.0 (m, 2H), 3.28 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.4 (m, 6H).
6-페녹시헥산-1-아민(224 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 3.91 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.6 (m, 2H), 1.8-1.3 (m, 8H).
N-(6-페녹시헥실)퀴놀린-4-아민: Rf 0.15 (50% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.97 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.2 Hz), 7.38 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.1 Hz), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 3H), 6.39 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.22 (t, 1H, J=4.7 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6 Hz), 3.29 (m, 2H), 1.81-1.44 (m, 8H).
실시예 20: N-(8-페녹시옥틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00045
(8-브로모옥틸옥시)벤젠 : 6 mL DMF와 6 mL 1,2-디메톡시에탄 중의 페놀 (321 mg, 3.41 mmol), 1,8-디브로모옥탄 (5.00 mL, 27.0 mmol), 및 K2CO3 (1.41 g, 10.2 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 에테르(3x175 mL) 및 0.1N NaOH(75 mL) 및 1:1 0.1M HCl/염수(75 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(5% EA/Hex)로 정제하여 무색 오일인 533 mg의 (8-브로모옥틸옥시)벤젠을 수득하였다. Rf 0.50 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ7.31-7.24 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 3.95 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.41 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.47-1.27 (m, 8H).
(8-아지도옥틸옥시)벤젠(460 mg of a colorless oil)과 이어서 8-페녹시옥탄-1-아민(339 mg of a colorless solid)을, 533 mg의 (8-브로모옥틸옥시)벤젠과 170 mg의 나트륨 아자이드를 이용하는 10-부톡시데칸-1-아민을 위한 방법에 따라서, 제조하였다.
(8-아지도옥틸옥시)벤젠: 1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.26 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 8H).
8-페녹시옥탄-1-아민: 1H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 3H), 3.90 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.63 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 10H).
N-(8-페녹시옥틸)퀴놀린-4-아민 : 1 mL NMP 중의 8-페녹시옥탄-1-아민 (339 mg, 1.53 mmol), 4-클로로퀴놀린 (328 mg, 2.01 mmol) 및 TEA(0.50 mL, 3.56 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 사이에서 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(50% EA/Hex + 2% TEA)로 정제하여 431 mg의 N-(8-페녹시옥틸)퀴놀린-4-아민을 수득하였다. Rf 0.18 (50% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.0, 8.4 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.60 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.39 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 3H), 6.39 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.17 (br s, 1H, NH), 3.93 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.27 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.47-1.40 (m, 8H).
실시예 21: N-{2-[2-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00046
2-[2-(헥실옥시)페녹시]에탄올 : 50 mL DMF 중의 2-(헥실옥시)페놀(9.10 g, 46.9 mmol), 에틸렌 카보네이트(6.4 g, 72.7 mmol), 및 K2CO3(10.0 g, 72.5 mmol)의 혼합물을 17 시간 동안 70~75℃에서 가열하고, 그 다음 6 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 1M HCl로 부분적으로 중화시키고, EA 및 1M HCl, H2O (2x), 및 염수 사이에서 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고, 갈색 오일로 농축하였다. 10% EA/Hex로 세척하고, 이어서 37% EA/Hex로 용리시킨, SPE로, 10.73 g의 옅은 노란색 액체를 수득하였다. Rf 0.15 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 6.99-6.94 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.80 (s, 1H, OH), 1.82 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 4H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 150.2, 148.6, 122.8, 121.3, 117.2, 113.9, 72.5, 69.3, 61.5, 31.8, 29.4, 25.9, 22.8, 14.2.
2-[2-(헥실옥시)페녹시]에틸 메탄설포네이트 : 조 2-[2-(헥실옥시)페녹시]에탄올(10.73 g, 45.1 mmol)을 170 mL 1,2-디메톡시에탄에서 취하고, 얼음 조로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(4.90 mL, 62.6 mmol)와 이어서 TEA (9.40 mL 67.0 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 5 mL H2O를 첨가하고, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA 및 H2O, 포화 NaHCO3, H2O, 1M HCl, H2O(2x), 및 염수 사이에서 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 13.67 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.37 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 6.99-6.86 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 4H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 149.7, 147.9, 122.8, 121.1, 115.5, 113.7, 69.1, 69.0, 67.6, 38.1, 31.8, 29.5, 25.9, 22.8, 14.2.
-[2-(헥실옥시)에틸]프탈이미드 : 50 mL DMF 중의 2-[2-(헥실옥시)페녹시]에틸 메탄설포네이트(13.67 g, 43.2 mmol), 칼륨 프탈이미드(15.5 g, 84 mmol), 및 나트륨 요오다이드(610 mg)의 혼합물을 24 시간 동은 90 ℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에서 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하고, 잔류물을 30% EA/Hex 내의 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고 증발시켜 고형물을 수득하였다. EtOH에서 재결정화시켜 10.4 g의 무색의 고형물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 및 7.72 (m, 4H, AA'BB'), 6.94-6.82 (m, 4H), 4.26 및 4.12 (m, 4H, A2B2), 3.88 (t, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 6H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.3, 149.8, 148.6, 134.1, 132.4, 123.5, 122.3, 121.1, 115.6, 114.3, 69.3, 66.4, 37.7, 31.8, 29.4, 25.8, 22.8, 14.2.
2-[2-(헥실옥시)페녹시]에탄아민 : N-[2-(헥실옥시)에틸]프탈이미드(10.4 g, 28.3 mmol)를 130 mL EtOH에서 취하고, 히드라진 모노하이드레이트(2.0 mL, 41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류에서 가열하였다. 가열을 멈춘 후, 140 mL 1M HCl을 여전히 따뜻한 혼합물에 첨가하고, 냉각하는 동안 혼합물을 세차게 교반하였다. 침전물을 여과하고 EtOH로 세척하였다. 여과물을 농축하였다. 7% MeOH/DCM로 그리고 이어서 7% MeOH/DCM + 2% TEA로 세척하는, SPE로, 6.80 g의 오일상-고형 닌하이드린 (+) 생성물을 함유하는 분획물을 수득하였다. Rf 0.40 (5% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 6.94-6.82 (m, 4H), 4.00 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.97 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.05 (t, 2H, J=5.2 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.54 (br s, 2H, NH 2), 1.50-1.28 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
N-{2-[2-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민 : 조 2-[2-(헥실옥시)페녹시]에탄아민(6.8 g, 28.7 mmol)을 30 mL DMA에서 취하였고, 진공에서 25 mL를 증발시켰다. 잔류물을 5 mL NMP로 희석하고, 4-클로로퀴놀린(4.20 g, 25.8 mmol) 및 DIEA(10.0 mL, mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 160℃에서 가열하였다. 그 다음 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 (3x) 및 염수 사이에서 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 고형물을 수득하였다. Et2O로 분쇄하고 건조하여 3.11 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.31 (10% MeOH/DCM); mp 104.5-106.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.04 (m, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.66 (ddd, 1H, J=1.4, 6.9, 8.4 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.50 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.00 (br s, 1H, NH), 4.37 (t, 2H, J=5.1 Hz), 4.02 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.71 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 4H), 0.83 (m, 3H).
실시예 22: N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00047
2-(헥실옥시)페놀 : 130 mL DMA 중의 카테콜(28.9 g, 263 mmol), K2CO3(37 g, 268 mmol), 및 1-브로모헥산(29.0 mL, 207 mmol)의 혼합물을, 기계적 교반의 도움을 받으면서 20 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 분취물의 TLC가 카테콜의 실질적인 양의 존재를 보여주었다. 혼합물을 80℃에서 가열하고, 분취물의 TLC가 양호한 반응 진행을 보여주었다. 1-브로모헥산(5.9 mL, 42 mmol) 및 K2CO3(6 g, 43 mmol)를 첨가하고, 10 시간 동안 계속 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, 휘발성 성분들 대부분을 증발시켰다. 잔류물을 EA(3x250 mL) 및 H2O, 5%Na2CO3(2x), H2O, 0.1M HCl, 및 염수(각 200 mL) 사이에서 분배하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 1H NMR로 측정된 것처럼, SPE(5% EA/Hex)로 34.8 g의 2-(헥실옥시)페놀과 1,2-비스(헥실옥시)벤젠의 4:1 혼합물을 수득하였다. 샘플을, 디에테르를 얻기 위하여 Hex로 세척하고, 이어서 5% EA/Hex를 이용하여 2-(헥실옥시)페놀을 용리시킨, SPE로 정제하였다. Rf 0.38 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.0-6.8 (m, 4H), 5.7 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 4H), 1.9 (t, 3H).
N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}프탈이미드 : 150 mL DMF 중의, 1,2-비스(헥실옥시)벤젠을 함유하는 2-(헥실옥시)페놀(90 mol% 순도, 61.8 g), K2CO3(43.6 g, 316 mmol), 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(76.9 g, 287 mmol)의 혼합물을, 기계적 교반의 도움을 받으면서 24 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 분취물의 TLC(5% EA, 45% 톨루엔, 50% Hex)는 실질적인 브로마이드 출발물질이 남아있다는 것을 보여주었고, 따라서 온도를 100℃까지 상승시켰다. 16 시간 후, TLC로 나타난 것처럼, 반응이 완료되었다. 그 다음 혼합물을 냉각하고, 휘발성 성분들 대부분을 증발시켰다. 잔류물을 H3PO4를 이용하여 중화된 H2O 및 EA(3x250 mL), 0.1M HCl, H2O, 및 염수(각 200 m) 사이에서 분배하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여, 1H NMR에서 나타난 것처럼, 2-(헥실옥시)페놀과 1,2-비스(헥실옥시)벤젠을 함유하는, 83 g의 연한 황갈색 생성물을 수득하였다. Rf 0.21 (1:9:10 EA/톨루엔/Hex) 0.19 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.82 및 7.71 (m, 4H, AA'BB'), 6.93-6.82 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.46-1.24 (m, 6H), 0.87 (m, 3H).
3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민 : 조 N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}프탈이미드를 450 mL의 따뜻한 IPA에 용해시키고, 히드라진 모노하이드레이트(24.8 mL, 327 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 기계적 교반의 도움을 받으면서 12 시간 동안 80℃에서 가열하였고, 그 다음 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 정치시켰다. 고형물을 부수고 400 mL Et2O로 희석하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 50% MeOH/Et2O(2x200 mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 농축하여 73 g의 호박색 액체를 수득하였다. 액체를 400 mL DCM에서 취하고 1N NaOH 및 H2O(각 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축하였다. 혼합물을 SPE로 분리하였다. 1% MeOH/DCM로 용리시켜 20 g의 2-(헥실옥시)페놀 및 1,2-비스(헥실옥시)벤젠의 혼합물을 수득하였다. 그 다음, 7% MeOH/DCM + 2% NH4OH로 용리시켜 생성물을 수득하였다. 부분적으로 농축된 분획물을 200 mL H2O로 세척하고, 수성 상을 150 mL DCM로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 33.6 g의 호박색 액체를 수득하였다. Rf 0.06 (5% MeOH/DCM, 닌하이드린 (+)); 1H NMR (CDCl3) δ 6.91-6.87 (m, 4H), 4.09 (t, 2H), 3.98 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.93 (t, 2H), 1.95 (q, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 6H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 121.5, 121.2, 114.4, 114.1, 69.3, 67.9, 40.0, 33.4, 31.8, 29.5, 25.9, 22.8, 14.2.
N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민 : 3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민(28.4 g, 113 mmol)을 230 mL 1-펜탄올에서 취하고, 70 mL 휘발성 물질을 증류시켜 제거하여 무수 상태를 확보하였다. 혼합물을 환류 온도 아래로 냉각하고, 트리프로필아민(43 mL, 226 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(23.9 g, 147 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 가열이 재개되었다. 15 시간 후, 분취물의 TLC는 닌하이드린 (+) 없는 출발 물질의 잔류를 나타냈었다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 120 mL 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하였다. 냉각된 혼합물을 350 mL DCM로 희석하고 2N NaOH, H2O, 및 5% Na2CO3(각 100 mL)로 세척하였다. 수성 상들을 차례로 350 mL DCM으로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 40%, 50%, 및 60% EA/Hex + 2% TEA의 단계 구배로 용리시킨, FC로 정제하여, TLC 및 NMR로 나타난 것처럼, 순수 생성 분획물을 수득하였다. 생성 혼합물을 농축하고, EA에서 취하고, 5% Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 노란색 오일을 수득하였다. Et2O 하에서 정치하고 얼음 조를 이용하여 냉각시켜 무색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과시켜 수집하고, 얼음같이 찬 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조한 후 33.9 g의 생성물을 수득하였다. mp 61.0-62.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.95 (dd, 1H, J=0.8, 8.5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=1.1, 8.4 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 4H), 6.44 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.98 (t, 1H, J=4.4 Hz, NH), 4.21 (t, 1H, J=5.5 Hz), 4.02 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 4H), 0.84 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 151.2, 150.1, 149.6, 148.7, 148.6, 130.0, 129.0, 124.5, 122.3, 121.1, 120.2, 119.2, 115.2, 113.8, 98.7, 69.2, 69.2, 42.1, 31.6, 29.3, 28.5, 25.8, 22.7, 14.1.
실시예 23: N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00048
N-(4-브로모부틸)프탈이미드 : 60 mL DMF 중의 1,4-디브로모부탄(22 mL, 185 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(11.35 g, 61.4 mmol)의 혼합물을 1일 동안 실온에서 혼합하였다. 그 다음 반응 혼합물을 헥산(3x150 mL)으로 추출하였다. 헥산 분획물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 회수된 1,4-디브로모부탄 및 DMF의 1:2.2 몰 혼합물 30 g을 수득하였다. 이 혼합물을 30 mL DMF로 희석하고 실온에서 1 시간 동안 칼륨 프탈이미드(4.80 g, 26 mmol)로 재처리하였다. DMF 내의 2개의 반응 혼합물을 1:1 EA/Hex(3x150 mL) 및 H2O (2x100 mL), 0.1M HCl(100 mL), 및 염수(100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 0% 및 10% EA/Hex로 용리시킨, SPE로, 17.3 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.55 (40% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.86-7.81 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.5, 134.2, 132.3, 123.5, 37.2, 32.9, 30.1, 27.4.
N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}프탈이미드 : 80 mL DMF 중의 N-(4-브로모부틸)프탈이미드(17.3 g, 61.3 mmol), 2-(헥실옥시)페놀(14.9 g, 61 mmol), 및 K2CO3(9.5 g, 69 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 그 다음 혼합물을 냉각하고, 40% EA/Hex(3x300 mL) 및 0.25M HCl(340 mL), H2O, 0.1M HCl, 및 염수(각 150 mL) 사이에서 분배하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 40% EA/Hex를 갖는 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고, 농축하여 25.7 g의 옅은 노란색 고형물을 수득하였다.
4-[2-(헥실옥시)페녹시]부탄-1-아민 : 조 N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}프탈이미드을 400 mL IPA에서 취하고, 히드라진 모노하이드레이트(4.40 mL, 91 mmol) 를 추가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 다음 혼합물을 냉각하고, 침전시켰다. Et2O(400 mL)를 첨가하고, 혼성 혼합물을 세차게 교반하였다. 친전물을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 침전물을 Et2O(4x150 mL)로 세척하였다. 휘발성 성분들을 증발시켜 14.2 g의 무색 고형물을 남겼다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.88-6.83 (m, 4H), 3.98 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.96 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.77 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.17 (br s, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.50-1.23 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민 : 조 4-[2-(헥실옥시)페녹시]부탄-1-아민(14.2 g, 53.6 mmol)을 400 mL 1-펜탄올에서 취하고, 100 mL을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 끓는점 아래로 냉각하고, 트리프로필아민(15 mL, 78.7 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(8.75 g, 53.7 mmol)을 첨가하였다. 환류에서의 가열을 18시간 동안 재개하였다. 그 다음 혼합물을 증류에 의해 농축시켰다. 50% EA/Hex로 세척하고, 이어서 10% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로, 농축 후 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM에서 취하고 5% Na2CO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. FC(60% EA/Hex + 2% TEA)로 정제하고, 생성 분핵물로부터 용매를 증발시키고, 그 다음 MeOH를 증발시키고, 건조하여 3.7 g의 무색 고형물의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.95 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.59 (ddd, 1H, J=1.1, 7.0, 8.1 Hz), 7.33 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 4H), 6.43 (d, 1H, J=5.2 Hz), 5.63 (t, 1H, NH), 4.11 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 4H), 0.80 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 151.3, 150.0, 149.5, 148.8, 148.8, 130.1, 129.1, 124.6, 121.8, 121.1, 119.8, 119.1, 114.4, 113.7, 98.8, 69.2, 69.2, 42.8, 31.7, 29.4, 26.8, 25.9, 25.8, 22.8, 14.1.
실시예 24: N-[3-(2-에톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00049
N-[3-(2-에톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민(217 mg)을, N-{3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민의 제조 방법을 따라서, 2-에톡시페놀(1.5 g) 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(2.91 g)로부터 시작하여 제조하였다.
N-[3-(2-에톡시페녹시)프로필]프탈이미드(2.57 g): 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 및 7.75 (m, 4H, AA'BB'), 6.95-6.80 (m, 4H), 4.1-4.0 (m, 4H), 3.9 (t, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.4 (t, 3H).
3-(2-에톡시페녹시)프로판-1-아민(0.76 g): 1H NMR (CDCl3) δ 6.9 (m, 4H), 4.1-4.0 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.5 (br s, 2H, NH 2), 1.4 (t, 3H).
N-[3-(2-에톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민: 1H NMR (CDCl3) δ 8.8 (br s, 1H, NH), 8.5 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.0-6.8 (m, 4H), 6.6 (d, 1H), 4.2 (m,2H), 4.1 (m,2H), 3.8 (q, 2H), 2.4 (m,2H), 1.4 (t, 3H).
실시예 25: N-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00050
3-(2-메톡시페녹시)프로판-1-아민을, 3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민의 제조 방법을 따라서, 2-메톡시페놀(1.5 g) 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(3.2 g)로부터 출발하여 제조하였다.
N-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]프탈이미드(3.19 g): 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 및 7.7 (m, 4H, AA'BB'), 6.9-6.8 (m, 4H), 4.1 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.2 (m, 2H).
3-(2-메톡시페녹시)프로판-1-아민(770 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 6.9-6.8 (m, 4H), 4.1 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.5 (br s, 2H, NH 2).
N-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민 : 3-(2-메톡시페녹시)프로판-1-아민 (770 mg, 3.95 mmol), 4-클로로퀴놀린 (777 mg, 4.77 mmol), 0.15 mL NMP 및 2 mL TEA의 혼합물을 5일 동안 밀봉된 튜브에서 130℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고 진공에서 농축하였다. 제조(preparative) TLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (br s, 1H, NH), 7.0-6.9 (m, 4H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H).
실시예 26: N-{3-[2-(베닐옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00051
N-{3-[2-(베닐옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민을, N-{3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민의 제조 방법을 따라서, 2-(벤질옥시)페놀(2.0 g) 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(2.68 g)로부터 출발하여 제조하였다.
N-{3-[2-(벤질옥시)페녹시]프로필}프탈이미드 (3.6 g): 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 및 7.7 (m, 4H, AA'BB'), 7.5-7.3 (m, 4H), 7.0-6.8 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 2.2 (m, 2H).
3-[2-(벤질옥시)페녹시]프로판-1-아민 (1.92 g): 1H NMR (CDCl3) δ 7.5-7.3 (m, 5H), 6.9-6.8 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.0 (m, 2H).
N-{3-[2-(베닐옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민: 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 6H), 7.0-6.9 (m, 4H), 6.4 (d, 1H), 6.0 (br s, 1H, NH), 5.1 (s, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.3 (m, 2H).
실시예 27: N-[8-(3-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00052
1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메톡시벤젠 (1.28 g)을, 24 시간 동안 가열된 14 mL NMP 및 7 mL DME 중의 3-메톡시페놀 (638 mg, 5.14 mmol), 1,8-디브로모옥탄 (14.3 g, 53 mmol), 및 K2CO3 (852 mg, 6.17 mmol)을 이용하는, 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠에 사용된 것과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.2 (m, 1H), 6.46 (m, 3H), 3.9 (t, 2H), 3.4 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.6-1.2 (m, 8H).
1-(8-아이오도옥틸옥시)-3-메톡시벤젠(1.47 g)을, 10-(헥실옥시)데칸-1-아민에 사용된 제조 방법을 따라서, 50 mL 아세톤 중의 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메톡시벤젠(1.28 g, 6.78 mmol) 및 나트륨 요오다이드(601 mg)로부터 제조하였다.
N-[8-(3-메톡시페녹시)옥틸]프탈이미드(1.0 g)을, N-[8-(헥실옥시)옥틸]프탈이미드의 방법을 따라서, 12 시간 동안 60~80℃에서 50 mL DMF 중의 1-(8-아이오도옥틸옥시)-3-메톡시벤젠(1.47 g, 4.06 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(1.13 g)로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.7-6.5 (m, 3H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 8H).
8-(3-메톡시페녹시)옥탄-1-아민(438 mg, 1.74 mmol)을, [3-(헥실옥시)페닐]메탄아민의 방법을 따라서, EtOH(50 mL) 중의 히드라진 모노하이드레이트 (0.20 mL)를 이용하여, N-[8-(3-메톡시페녹시)옥틸]프탈이미드(1.0 g, 2.6 mmol)로부터 제조하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.1 (m, 1H), 6.5-6.4 (m, 3H), 3.9 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 10H).
N-[8-(3-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민(200 mg)을, N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민의 방법을 따라서, 8-(3-메톡시페녹시)옥탄-1-아민(438 mg, 1.74 mmol), 4-클로로퀴놀린(572 mg), TEA(2 mL), 및 NMP(0.2 mL)로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.5-6.4 (m, 4H), 5.1 (br s, 1H, NH), 3.9 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.6-1.3 (m, 8H).
실시예 28: N-{4-[3-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00053
1-(4-브로모부톡시)-3-(헥실옥시)벤젠 : 14 mL 1:1 NMP/1,2-디메톡시에탄 중의 3-(헥실옥시)페놀(1.21 g, 6.26 mmol), 1,4-디브로모부탄(7.00 mL, 59 mmol), 및 K2CO3(950 mg, 6.88 mmol)의 혼합물을 약한 환류에서 40 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, MgSO4 상에서 건조하고 과량의 디브로마이드를 제거하기 위하여 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Hex로 세척하고 이어서 5% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 분리시켜, 1-(4-브로모부톡시)-3-(헥실옥시)벤젠(1.42 g)을 수득하였다. Rf 0.40 (5% EA/Hex) 1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (m, 1H), 6.51-6.43 (m, 3H), 3.99-3.90 (m, 4H), 3.48 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.50-1.29 (m, 6H), 0.92 (m, 3H).
N-{4-[3-(헥실옥시)페녹시]부틸}프탈이미드 : 1-(4-브로모부톡시)-3-(헥실옥시)벤젠 (1.40 g, 4.26 mmol), 칼륨 프탈이미드 (1.18 g, 6.38 mmol), 및 DMF (5 mL)을, 분취물의 TLC로 관찰한 바, 브로마이드가 소모될 때까지 실온에서 혼합하였다. 혼합물을 EA 및 H2O 및 염수 사이에서 분배하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. SPE(15% EA/Hex)로 1.60 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.40 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 및 7.70 (m, 4H, AA'BB'), 7.12 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 3H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.76 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.49-1.25 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
4-[3-(헥실옥시)페녹시]부탄-1-아민 : N-{4-[3-(헥실옥시)페녹시]부틸}프탈이미드(1.60 g, 4.05 mmol), 히드라진 모노하이드레이트(0.30 mL, 6.3 mmol), 및 15 mL EtOH의 혼합물을 8 시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 EA 및 5% K2CO3 및 염수 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 5% MeOH/DCM로 세척하고 10% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 무색 고형물인 1.05 g의 아민을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD + CDCl3) δ 7.01 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.37-6.32 (m, 3H), 3.83-3.76 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 1.74-1.50 (m, 6H), 1.34-1.17 (m, 6H), 0.77 (m, 3H).
N-{4-[3-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민 : 4-[3-(헥실옥시)페녹시]부탄-1-아민(300 mg, 1.20 mmol), 4-클로로퀴놀린(283 mg, 1.74 mmol), DIEA(0.50 mL, 2.87 mmol), 및 1.5 mL IPA의 혼합물을 벽이 두꺼운 유리 튜브에 밀봉하고 3일 동안 180℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에서 분배하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 3% MeOH/DCM로 세척하고 10% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로 293 mg의 고형 생성물을 수득하였다. Rf 0.26 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 1, J=5.2 Hz), 7.97 (d, 1, J=8.4 Hz), 7.72 (d, 1, J=8.4 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (t, 1, J=8 Hz), 6.53-6.47 (m, 3), 6.42 (d, 1, J=5.5 Hz), 5.35 (br s, 1H, NH), 4.03 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 4), 1.75 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 6), 0.89 (m, 3).
실시예 29: N-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00054
3-(헥실옥시)페놀 : 60 mL NMP 중의 레조르시놀(7.1 g), K2CO3(1.13 g), 및 1-브로모헥산(1.0 mL)의 혼합물을 기계적 교반의 도움을 받으면서 20 시간 동안 50~60℃에서 반응하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, 휘발성 성분들 대부분을 증발시켰다. 잔류물을 EA(3x250 mL) 및 H2O, 5% Na2CO3 (2x), H2O, 0.1M HCl, 및 염수(각 200 mL) 사이에서 분배하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. SPE(5% EA/Hex)로 1.29 g의 3-(헥실옥시)페놀을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 2H), 3.91 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.48-1.31 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
N-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}프탈이미드 : 150 mL 2-부탄온 중의 3-(헥실옥시)페놀(9.8 g), K2CO3(9.8 g), 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(15.5 g)의 혼합물을 기계적 교반의 도움을 받으면서 24 시간 동안 환류에서 가열하였다.그 다음, 혼합물을 냉각하고 휘발성 성분들 대부분을 증발시켰다. 잔류물을 H3PO4를 이용하여 중화된 H2O 및 EA(3x250 mL), 0.1M HCl, H2O, 및 염수(각 200 mL) 사이에서 분배하였다. 조합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 7.58 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ7.81 및 7.68 (m, 4H, AA'BB'), 7.09 (t, 1H, J=8.2 Hz), 6.45 (ddd, 1H, J=1.0, 2.5, 8.4 Hz), 6.39-6.32 (m, 2H), 3.99 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.91-3.83 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 6H), 0.90 (m, 3H).
3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민 : 조 N-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}프탈이미드(1.20 g)을 50 mL EtOH에 용해시키고, 히드라진 모노하이드레이트(0.22 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류에서 가열하고, 그 다음 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 정치시켰다. 고형물을 부수고, 50 mL 에테르로 희석하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 50% MeOH/에테르(2x40 mL)로 세척하였다. 조합된 여과물을 농축하였다. 액체를 100 mL DCM에서 취하고, 1N NaOH 및 H2O(각 10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 농축하였다. 1% MeOH/DCM로 세척하고 이어서 7% MeOH/DCM + 2% NH4OH로 용리시킨, SPE로 생성물을 수득하였다. 부분적으로 농축된 분획물을 20 mL H2O로 세척하고, 수성 상을 40 mL DCM로 추출하고, 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 763 mg의 호박색 액체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (m, 1H), 6.49-6.43 (m, 3H), 4.00 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.90 (t, 2H), 2.89 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
N-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민 : 3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민(763 mg, 3.04 mmol), 4-클로로퀴놀린(746 mg, 4.58 mmol), DIEA(1.0 mL, 5.74 mmol), 및 0.1 mL DMF의 혼합물을 벽이 두꺼운 유리 튜브에 밀봉하고 4 일 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하였다. 50% EA/Hex로 세척하고 10% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로, 닌하이드린 (+) 물질로 오염된 생성물을 수득하였다. FC(8% 내지 9% MeOH/DCM)로 부분적인 정제를 하였다. SPE(60% EA/Hex + 1% TEA)로 정치 시에 고형화된 오일인 389 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.25 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.96 (dd, 1H, J=0.8, 8.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=1.0, 8.4 Hz), 7.61 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.17 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 3), 6.42 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.74 (br s, 1H, NH), 4.14 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.49-1.24 (m, 6), 0.89 (m, 3).
실시예 30: N-{2-[3-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00055
아세톤(50 mL) 중의 3-(헥실옥시)페놀(2.5 g), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(3.27 g), 및 K2CO3(1.95 g)을 환류시키고, EtOH (24 mL) 중의 히드라진 모노하이드레이트(3.5 mL)로 환류에서 후속 처리하여 226 mg의 닌하이드린 (+) 2-[3-(헥실옥시)페녹시]에탄-1-아민을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (m, 1H), 6.55-6.40 (m, 3H), 4.00-3.80 (m, 4H), 3.00 (br s, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 6H), 0.90 (m, 3H).
N-{2-[3-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민 : 2-[3-(헥실옥시)페녹시]에탄-1-아민 (226 mg, 0.95 mmol), 4-클로로퀴놀린 (233 mg, 1.43 mmol), DIEA (1.0 mL, 5.74 mmol), 및 0.15 mL DMF의 혼합물을 벽이 두꺼운 유리 튜브에 밀봉하고 140℃에서 교반하고 5 시간 동안 혼합하였다. 냉각된 혼합물을 농축하고 FC(7% MeOH/DCM)로 분리하여 분홍색 고형물인 150 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.32 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.54-6.47 (m, 4), 6.21 (br s, 1H, NH), 4.28 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.92 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.48-1.24 (m, 6), 0.88 (t, 3, J=6.7 Hz).
실시예 31: N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00056
1-(8-브로모옥틸옥시)-4-메톡시벤젠 : 40 mL DMF 중의 4-메톡시페놀(5.08 g, 41.0 mmol) 및 K2CO3(6.12 g, 44.3 mmol)의 혼합물을 1.25 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 40 mL DMF 중의 1,8-디브로모옥탄(86.0 g, 316 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 이어서 6일 동안 정치하였다. 혼합물을 1:1 EA/Hex 및 H2O(3x), 0.1M HCl, 및 염수 사이에서 분배하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 10% EA/Hex 중의 잔류물을 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고, 이어서 용매의 대부분을 증발시켰다. 진공 증류를 수행하여 과량의 디브로마이드의 대부분을 제거하고, 포트(pot) 잔류물은 거의 무색의 고형물과 소량의 액체로 이루어졌다. 포트를 Hex로 2회 세척하고 고형물을 진공에서 건조하였다. Rf 0.42 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 6.82 (s, 4H), 3.89 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.48-1.33 (m, 8H).
N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]프탈이미드 : 60 mL NMP 중의 조 1-(8-브로모옥틸옥시)-4-메톡시벤젠 및 칼륨 프탈이미드(7.59 g, 41.0 mmol)의 혼합물을, 분취물의 TLC 분석에 의해 나타난 바, 브로마이드 소모될 때까지 교반하였다. 그 다음, 30 mL H2O를 첨가하고, 휘발성 물질의 대부분을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 1:1 EA/Hex 및 H2O 및 염수 사이에서 분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 14.88 g의 무색의 고형물을 수득하였다. Rf 0.11 (10% EA/Hex).
8-(4-메톡시페녹시)옥탄-1-아민 : 히드라진 모노하이드레이트(4.00 mL, 84mmol)를, 기계적 교반을 이용하여 N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]프탈이미드(14.8 g, 38.8 mmol) 및 125 mL의 변성 EtOH의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을, 무색 침전물이 형성되는 시간 동안, 15 시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 이소프로필 아세테이트(300, 2x125 mL) 및 5% Na2CO3(200, 3x100 mL) 및 염수 (100 mL) 사이에서 분배하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 진공에서 건조 후 8.63 g의 백색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.79 (s, 4H), 4.66 (s, 3H), 3.86 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.72 (s, 3H), 2.72 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.71 (m, 2H), 1.55-1.33 (m, 10H).
N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민 : 8-(4-메톡시페녹시)옥탄-1-아민(4.60 g, 18.3 mmol)을 100 mL 1-펜탄올에서 취하고, 30 mL 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 끓는 점 아래로 냉각하고, 트리프로필아민(7.00 mL, 36.7 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(3.28 g, 20.1 mmol)을 첨가하였다. 환류에서의 가열을 재개하였다. 26.25 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 20 mL 1N NaOH을 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 혼합물을 DCM(350 mL)로 희석하고 5% Na2CO3(50 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM(100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 50% EA/Hex 로 세척하고 이어서 50% EA/Hex + 2% TEA로 용리시킨, SPE로, 조합되고 농축된 생성 분획물을 수득하였다. 잔류물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에서 분배하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 노란색 고형물을 얻었다. 고형물을 얼음같이 찬 20% Et2O/Hex로 분쇄하고 진공에서 건조하였다. 고형물은 mp 141.0~144.0℃를 가졌다. 고형물을 최소의 뜨거운 부탄온에 용해시키고 이어서 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 얼음 조에서 2 시간 동안 식힌 후, 침전물을 수집하고 얼음같이 찬 부탄온으로 세척하여 3.98 g의 황갈색 고형물을 수득하였다. Rf 0.23 (5% MeOH/DCM + 2% TEA); mp 143.0-145.5 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=0.7, 8.5 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 4H, AA'BB'), 6.42 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.97 (br s, 1H, NH), 3.90 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 8H); 13C NMR (CDCl3) δ 153.9, 153.5, 151.3, 149.8, 148.7, 130.3, 129.1, 124.8, 119.3, 118.9, 115.6, 114.8, 99.0, 68.8, 56.0, 43.4, 29.6, 29.5, 29.5, 29.2, 27.3, 26.2.
실시예 32: N-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00057
1-(6-브로모헥실옥시)-4-메톡시벤젠 : 4 mL DMF 및 3 mL DME 중의 1,6-디브로모헥산 (2.4 mL, 15.7 mmol), 4-메톡시페놀 (243 mg, 1.96 mmol), 및 K2CO3 (550 mg, 3.99 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간, 80℃에서 4 시간 그리고 실온에서 64 시간 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석하고 H2O, 5% Na2CO3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통하여 여과하고, 농축하였다. Hex로 세척하고 이어서 15% EA/Hex로 용리시킨, SPE로, 623 mg의 무색 고형물의 생성물을 수득하였다. Rf 0.29 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 6.82 (s, 4H, AA'BB'), 3.90 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.41 (m, 2H, AB), 1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 4H).
1-(6-아지도헥실옥시)-4-메톡시벤젠 : 5 mL DMF 중의 1-(6-브로모헥실옥시)-4-메톡시벤젠 623 mg, 2.17 mmol) 및 나트륨 아자이드 (210 mg, 3.23 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 EA로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 500 mg의 오일형 고형물을 수득하였다. Rf 0.50 (15% Et2O/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 6.82 (s, 4H, AA'BB'), 3.89 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.25 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.55-1.36 (m, 4H).
6-(4-메톡시페녹시)헥산-1-아민 : 25 mL MeOH 중의 1-(6-아지도헥실옥시)-4-메톡시벤젠(500 mg) 및 65 mg의 5% Pd-C의 혼합물을 16 시간 동안 수소로 덮고 교반하였다. 혼합물을 아르곤으로 덮고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 448 mg의 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.77 (s, 4H, AA'BB'), 3.84 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.64 및 2.56 (m, 2H, AB), 1.71 (m, 2H), 1.51-1.31 (m, 6H).
N-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]퀴놀린-4-아민 : 4 mL 피리딘을 6-(4-메톡시페녹시)헥산-1-아민(448 mg, 2.01 mmol)로부터 증발시켰다. 그 다음, 아민, 4-클로로퀴놀린 (424 mg, 2.60 mmol), DIEA (0.80 mL, 4.59 mmol), 및 1.5 mL NMP의 혼합물을 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에서 분배하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하여 농축하였다. FC(50% EA/Hex + 2% TEA)로, NMR로 관찰된 바, 잔류 NMP를 함유하는 오일을 수득하였다. NMR로 NMP가 검출되지 않을 때까지 EtOH로의 희석과 고 진공하 증발을 반복하였다. Rf 0.12 (50% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.59 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.37 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.2 Hz), 6.82-6.80 (m, 4H), 6.39 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.20 (m, 1H, NH), 3.89 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 4H), 1.52-1.49 (m, 4H).
실시예 33: N-{2-[4-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00058
4-(헥실옥시)페놀은 3-(헥실옥시)페놀을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다. 80 내지 100℃에서 4-(벤질옥시)페놀(11.45 g), K2CO3(8.68 g), 1-브로모헥산(10.4 mL), 및 DMF(50 mL)로 1-(벤질옥시)-4-(헥실옥시)벤젠(12.97 g)을 수득하였다. Rf 0.68 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.28 (m, 5H), 6.91-6.76 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.49-1.24 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
4-(헥실옥시)페놀 : 200 mL 1:1 MeOH/EA 내의 1-(벤질옥시)-4-(헥실옥시)벤젠(12.97 g)과 5% Pd/C(1.2 g)의 혼합물을 16시간 동안 수소 하에서 교반하였다. TLC 분석으로 알 수 있는 바와 같이, 출발 물질은 소모되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고, 용매는 12% EA/Hex로 교환되었고, 혼합물은 실리카 겔의 패드를 통해 여과되고 농축되어 8.84g의 4-(헥실옥시)페놀을 수득하였다. Rf 0.21 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 6.80-6.72 (m, 4H), 3.88 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 6H), 0.91-0.86 (m, 3H).
2-[4-(헥실옥시)페녹시]에탄올 : 60 mL DMF 내의 4-(헥실옥시)페놀(11.0 g, 56.7 mmol), 에틸렌 카보네이트(7.5 g, 85 mmol), 및 K2CO3(11.7 g, 85 mmol)을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 EA와 H2O, 0.1M HCl, H2O, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 10% EA/Hex로 세척하고(회수되는 출발 페놀 5.8g을 수득함) 37% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 무색의 고형 생성물을 수득하였다. 회수된 출발 물질은 시약으로 재처리되었다. 조합된 생성물의 산출량은 무색의 고형물 11.4 g이였다. Rf 0.20 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 6.83-6.81 (m, 4H, AA'BB'), 4.03 및 3.93 (m, 4H, A2B2), 3.90 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 4H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 153.9, 152.9, 115.8, 115.7, 70.2, 68.9, 61.8, 31.8, 29.6, 25.9, 22.8, 14.2.
2-[4-(헥실옥시)페녹시]에탄아민은 [3-(헥실옥시)페닐]메탄아민을 제조하는데 사용된 방법으로 제조되었다.
0℃에서 2-[4-(헥실옥시)페녹시]에탄올(11.4 g), 메탄설포닐 클로라이드(5.60 mL), TEA(11.0 mL), 및 DCM(150 mL)로 2-[4-(헥실옥시)페녹시]에틸 메탄설포네이트(13.9 g)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.85-6.81 (m, 4H, AA'BB'), 4.54 및 4.19 (m, 4H, A2B2), 3.90 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.08 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 4H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 154.3, 152.2, 116.0, 115.8, 68.9, 68.4, 66.9, 38.0, 31.8, 29.5, 25.9, 22.8, 14.2.
60℃에서 2-[4-(헥실옥시)페녹시]에틸 메탄설포네이트(13.9 g), 칼륨 프탈이미드(8.57 g), 및 DMF(40 mL)로 N-{2-[4-(헥실옥시)페녹시]에틸}프탈이미드(EtOH/H2O로 부터 재결정화 후 11.58 g)을 수득하였다. Rf 0.40 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 및 7.71 (m, 4H, AA'BB'), 6.79 (m, 4H, AA'BB'), 4.18 및 4.08 (m, 4H, A2B2), 3.86 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.73 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 4H), 0.89 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.4, 153.9, 152.6, 134.2, 132.3, 123.5, 115.9, 115.6, 68.8, 65.7, 37.7, 31.8, 29.5 25.9, 22.8, 14.2.
2-[4-(헥실옥시)페녹시]에탄아민 : 환류에서 N-{2-[4-(헥실옥시)페녹시]에틸}프탈이미드(11.6 g), 히드라진 모노하이드레이트(2.25 mL), IPA(125 mL), 및 EtOH(50 mL)로 무색 고형물(7.50 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.73 (s, 4H, AA'BB'), 3.80 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.79 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.93 (t, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.41-1.21 (m, 6H), 0.85-0.80 (m, 3H).
N-{2-[4-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민 : 조 2-[4-(헥실옥시)페녹시]에탄아민(7.40 g, 31.2 mmol)을 30 mL DMA 내에서 취하였고, 그 후 25 mL를 증발시켰다. 잔류물을 벽이 두꺼운 밀봉 튜브로 옮기고, 5 mL NMP, 4-클로로퀴놀린(5.09 g, 31.2 mmol), 및 DIEA(10.8 mL, 62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각한 후에, 5% Na2CO3와의 혼합물의 희석액은 침전물의 형성을 야기했다. 침전물을 여과하고 H2O로 세척하였다. 침전물은 MeOH/H2O로부터 재결정화되었고, 그 후 MeOH로부터 재결정화되어 7.50 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.20 (5% MeOH/DCM); mp 131.5-132.0 ; 1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=0.8, 8.4 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=0.8, 8.4 Hz), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.44 (ddd, 1H, J=1.5, 7.0, 8.5 Hz), 6.86 (m, 4H, AA'BB'), 6.49 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.60 (br s, 1H, NH), 4.25 (t, 2H), 3.90 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.70 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 4H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 154.2, 152.6, 151.0, 149.9, 148.5, 130.0, 129.4, 125.1, 119.7, 119.1, 115.9, 115.8, 99.2, 68.9, 66.9, 42.9, 31.8, 29.5, 25.9, 22.8, 14.2.
실시예 34: N-{3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00059
N-{3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로필}프탈이미드 : 4-(헥실옥시)페놀(1.04 g, 5.36 mmol), N-(3-브로모프로필)프탈이미드(1.44 g, 5.37 mmol), K2CO3(1.12 g, 8.12 mmol), 및 10 mL DMF의 혼합물을 26시간 동안 반응시켰다. 그 후, 혼합물을 EA로 희석하였고 H2O, 0.1M HCl, 및 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 20% EA/Hex를 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하였고, 여과물을 농축시켜 1.96 g의 옅은 노란색 고형물을 수득하였다. Rf 0.20 (15% EA/Hex), 0.38 20% EA/Hex + 2% DIEA); 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 및 7.69 (m, 4H, AA'BB'), 6.79-6.71 (m, 4H, AA'BB'), 3.96 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.91-3.81 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민 : 40 mL EtOH 내의 N-{3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로필}프탈이미드(1.96 g) 및 히드라진 모노하이드레이트(0.40 mL, 8.24 mmol)의 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 5% MeOH/DCM으로 세척한 후 5% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 632 mg의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.21 (5% MeOH/DCM + 25 DIEA); 1H NMR (CDCl3) δ 6.75 (br s, 4H), 3.92 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.83 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.00 (br m, 2H, NH 2), 2.82 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.43-1.23 (m, 6H), 0.83 (m, 3H).
N-{3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민 : 1 mL NMP 내의 3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민(476 mg, 1.90 mmol), 4-클로로퀴놀린(416 mg, 2.55 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.86 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 밀봉 튜브에서 150℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 EA와 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 2.5% MeOH/DCM로 세척한 후 7% MeOH/DCM으로 용리시킨, SPE로 633 mg의 고형물을 수득하였다. Rf 0.28 (10% MeOH/DCM); mp 84.5-86.0 (from EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.95 (dd, 1H, J=1.0, 8.5 Hz), 7.79 (m, 1H), 7.57 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.35 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.1 Hz), 6.82 (br s, 4H, AA'BB'), 6.38 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.97 (m, 1H, NH), 4.03 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.86 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.47 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.47-1.25 (m, 6H), 0.88 (m, 3H).
실시예 35: N-{4-[4-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00060
8 mL DMF 내의 1-(4-브로모부톡시)-4-(헥실옥시)벤젠 : 4-(헥실옥시)페놀(1.52 g, 7.84 mmol), 1,4-디브로모부탄(7.4 mL, 62 mmol), 및 K2CO3(1.22 g, 8.84 mmol)을 16시간 동안 혼합하였다. 혼합물을 EA 및 0.1M HCl 및 염수 사이에 분배하고, 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 1% EA/Hex으로 세척한 후 5% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 2.36 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.59 (15% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (br s, 4H, AA'BB'), 3.93 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.88 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.48 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
N-{4-[4-(헥실옥시)페녹시]부틸}프탈이미드 : 12 mL DMF 내의 1-(4-브로모부톡시)-4-(헥실옥시)벤젠(2.36 g, 7.17 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(2.0 g, 10.8 mmol)를 60시간 동안 혼합하였다. 혼합물을 EA와 0.1M HCl 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 5% EA/Hex로 세척한 후 15% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 2.64 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.31 (15% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 및 7.70 (m, 4H, AA'BB'), 6.78 (br s, 4H, AA'BB'), 3.92 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.87 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.75 (t, 2H, J=7.0 Hz), 1.92-1.68 (m, 6H), 1.48-1.22 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
4-[4-(헥실옥시)페녹시]부탄-1-아민 : 60 mL EtOH 내의 N-{4-[4-(헥실옥시)페녹시]부틸}프탈이미드(2.64 g, 6.68 mmol) 및 히드라진 모노하이드레이트(0.65 mL, 13.4 mmol)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하고, EA와 5% Na2CO3와 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 4% MeOH/DM으로 세척한 후 6% MeOH/DCM + 2% DIEA으로 용리시킨, SPE로 생성물 함유 분획물들을 수득하였다. 이 분획물들을 농축하고, DCM 내로 취하고, 5% Na2CO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 1.69 g의 무색의 고형물을 수득하였다. Rf 0.20 (5% MeOH/DCM + 2% DIEA, ninhydrin (+)); 1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (br s, 4H, AA'BB'), 3.93-3.85 (m, 4H), 2.75 (t, 2H, J=7 Hz), 1.87-1.26 (m, 14H), 0.89 (m, 3H).
N-{4-[4-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민 : 1 mL NMP 내의 4-[4-(헥실옥시)페녹시]부탄-1-아민(499 mg, 1.88 mmol), 4-클로로퀴놀린(3999 mg, 2.45 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.86 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 밀봉 튜브에서 150℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각하고 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 2.5% MeOH/DCM로 세척한 후 7% MeOH/DCM으로 용리시킨, SPE로 633 mg의 고형물을 수득하였다. Rf 0.25 (10% MeOH/DCM); mp 113.0-114.0 (from EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.95 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.58 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.34 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.2 Hz), 6.82 (br s, 4H, AA'BB'), 6.40 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.38 (br t, 1H, NH), 3.96 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.88 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.36 (br m, 2H), 1.92-1.90 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
실시예 36: N-[8-(m-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00061
1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠 : 20 mL NMP와 10 mL DME 내의 m-크레졸(1.00 mL, 9.54 mmol), 1,8-디브로모옥탄(15.0 mL, 81 mmol), 및 K2CO3(2.6 g, 18.8 mmol)의 혼합물을 환류에서 66시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각하고, DCM(20 mL)로 희석하고, 0.05N NaOH(150, 100 mL)와 1M HCl(100 mL)로 추출하였다. 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였고, 조합된 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 디브로마이드를 회수하기 위해 Hex로 세척한 후 3% EA/Hex으로 용리시킨, SPE로 1.7 g의 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠을 수득하였다. Rf 0.39 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (t, 1H), 6.8-6.65 (m, 3H), 3.95 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5-1.2 (m, 8H).
1-(8-아지도옥실옥시)-3-메틸벤젠(1.7 g)을 50 mL DMF 내의 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠(1.7 g, 5.69 mmol) 및 나트륨 아지드(740 mg, 11.4 mmol)로부터 10-부톡시데칸-1-아민의 제조 방법에 따라 제조하였다.
8-(m-톨릴옥시)옥탄-1-아민(0.6 g)을 1-(8-아지도옥실옥시)-3-메틸벤젠(1.7 g)으로부터 10-부톡시데칸-1-아민의 제조 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.1 (m, 1H), 6.6 (m, 3H), 3.9 (m, 2H), 2.7 (t, 1H), 2.3 (m, 4H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 8H).
N-[8-(m-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민(166 mg)을 8-(m-톨릴옥시)옥탄-1-아민(0.6 g), 4-클로로퀴놀린(840 mg), TEA(2 mL), 및 NMP(0.2 mL)으로부터, N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.8-6.6 (m, 3H), 6.4 (d, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 8H).
실시예 37 : N-[8-(p-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00062
1-(8-브로모옥틸옥시)-4-메틸벤젠(1.9 g)은 66시간 동안 가열된 20 mL NMP 및 10 mL DME 내의 p-크레졸(1.00 mL, 9.54 mmol), 1,8-디브로모옥탄(15.0 mL, 51 mmol), 및 K2CO3 (2.6 g, 18.8 mmol)을 사용하여, 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠에 대해 사용된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5-1.2 (m, 8H).
1-(8-아지도옥틸옥시)-4-메틸벤젠(1.9 g)은, 10-부톡시데칸-1-아민을 제조하는데 사용되는 방법에 따라, 50 mL DMF 내의 1-(8-브로모옥틸옥시)-4-메틸벤젠(1.9 g, 6.36 mmol) 및 나트륨 아자이드(830 mg, 12.7 mmol)로부터 제조되었다.
8-(p-톨릴옥시)옥탄-1-아민(0.6 g)은 10-부톡시데칸-1-아민을 제조하는데 사용되는 방법에 의해 1-(8-아지도옥틸옥시)-4-메틸벤젠(1.9 g)로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.05 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.9 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.35 (t, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.8-1.2 (m, 12H).
N-[8-(p-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민(161 mg)은, N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라, 8-(p-톨릴옥시)옥탄-1-아민(0.6 g), 4-클로로퀴놀린(840 mg), TEA(2 mL) 및 NMP(0.2 mL)로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.8 (m, 3H), 6.4 (d, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 8H).
실시예 38: N-[8-(o-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00063
1-(8-브로모옥틸옥시)-2-메틸벤젠(1.3 g)은 16시간 동안 가열된 12 mL NMP 및 12 mL DME 내의 o-크레졸(696 mg, 6.44 mmol), 1,8-디브로모옥탄(14 g, 81 mmol), 및 K2CO3(1.00 g, 7.25 mmol)을 사용하여 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠에 사용된 방법과 동일한 방법으로 제조되었다.
1-(8-아이오도옥틸옥시)-2-메틸벤젠(1.3 g)은 10-(헥실옥시)데칸-1-아민을 제조하는데 사용되는 방법에 따라 50 mL 아세톤 내의 1-(8-브로모옥틸옥시)-2-메틸벤젠(1.3 g, 4.35 mmol) 및 나트륨 요오다이드(652 mg, 4.35 mmol)로부터 제조되었다.
N-[8-(o-톨릴옥시)옥틸]프탈이미드(1.3 g)는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]프탈이미드에 대한 방법에 따라 50 mL DMF 내의 1-(8-아이오도옥틸옥시)-2-메틸벤젠(1.3 g) 및 칼륨 프탈이미드(1.0 g, 5.4 mmol)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 4H), 1.6-1.25 (m, 8H).
8-(o-톨릴옥시)옥탄-1-아민(390 mg)은 [3-(헥실옥시)페닐]메탄아민에 대한 방법에 따라 EtOH(50 mL) 내의 히드라진 모노하이드레이트(0.2 mL)를 사용하여 N-[8-(o-톨릴옥시)옥틸]프탈이미드(1.0 g, 2.74 mmol)로부터 제조되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.1 (m, 2H), 6.9-6.75 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 10H).
N-[8-(o-톨릴옥시)옥틸]퀴놀린-4-아민(300 mg)은 N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 8-(o-톨릴옥시)옥탄-1-아민(390 mg), 4-클로로퀴놀린(544 mg), TEA(2 mL), 및 NMP(0.2 mL)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 6.4 (d, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.8 (m, 4H), 1.6-1.3 (m, 8H).
실시예 39: N-[8-(4-tert-부틸페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00064
1-(8-브로모옥틸옥시)-4-tert -부틸벤젠(900 mg)은 24시간 동안 가열된 12 mL NMP 및 6 mL DME 내의 4-tert-부틸페놀(647 mg, 4.31 mmol), 1,8-디브로모옥탄(11.7 g, 43 mmol), 및 K2CO3(714 mg, 5.17 mmol)을 사용하여 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠에 사용된 방법과 동일한 방법으로 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.28 및 6.82 (m, 4H, AA'BB'), 3.93 (m, 2H), 3.40 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.46-1.22 (m, 8H), 1.29 (s, 9H).
1-tert-부틸-4-(8-아이오도옥틸옥시)벤젠(900 mg)은 10-(헥실옥시)데칸-1-아민을 제조하는 방법에 따라 50 mL 아세톤 내의 1-(8-브로모옥틸옥시)-4-tert-부틸벤젠(900 mg) 및 나트륨 요오다이드(400 mg)로부터 제조되었다.
N-[8-(4-tert-부틸페녹시)옥틸]프탈이미드(1.3 g)는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]프탈이미드를 제조하는 방법에 따라 50 mL DMF 내의 1-tert-부틸-4-(8-아이오도옥틸옥시)벤젠(900 mg) 및 칼륨 프탈이미드(860 mg)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 및 7.70 (m, 4H, AA'BB'), 7.3 및 6.8 (m, 4H, AA'BB'), 3.9 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.6-1.3 (m, 17H).
8-(4-tert-부틸페녹시)옥탄-1-아민(590 mg)은 [3-(헥실옥시)페닐]메탄아민을 제조하는 방법에 따라 50 mL EtOH 내의 N-[8-(4-tert-부틸페녹시)옥틸]프탈이미드(900 mg) 및 히드라진 모노하이드레이트(0.17 mL)로부터 제조되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.25 및 6.80 (m, 4H, AA'BB'), 3.9 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 19H).
N-[8-(4-tert-부틸페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민 : 8-(4-tert-부틸페녹시)옥탄-1-아민(510 mg, 1.84 mmol), 4-클로로퀴놀린(604 mg, 3.70 mmol), TEA(4.0 mL, 28 mmol), 및 0.4 mL NMP의 혼합물을 4일 동안 130℃에서 벽이 두꺼운 유리 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. FC(60% EA/Hex + 2% TEA)로 정제하여 320 mg의 고형물을 수득하였다. Mp 108-110 oC (from MeOH); 1H NMR (CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 및 6.8 (m, 4H, AA'BB'), 6.4 (d, 1H), 5.2 (br s, 1H, NH), 3.9 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.6-1.3 (m, 8H), 1.3 (s, 9H).
실시예 40: N-[8-(4-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00065
1-(8-브로모옥틸옥시)-4-플루오로벤젠(2.75 g)은 24시간 동안 가열된 20 mL NMP 및 10 mL DME 내의 4-플루오로페놀(1.33 g, 12.1 mmol), 1,8-디브로모옥탄(20 mL, 108 mmol), 및 K2CO3(1.77 g, 14.3 mmol)을 사용하여 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠에 사용된 방법과 동일한 방법으로 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.0-6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 3.89 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.40 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.6-1.2 (m, 8H).
1-플루오로-4-(8-아이오도옥틸옥시)벤젠은 10-(헥실옥시)데칸-1-아민을 제조하는데 사용되는 방법에 따라 70 mL 아세톤 내의 1-(8-브로모옥틸옥시)-4-플루오로벤젠(2.75 g, 9.08 mmol) 및 나트륨 요오다이드(1.63 g, 10.9 mmol)로부터 제조되었다.
N-[8-(4-플루오로페녹시)옥틸]프탈이미드(2.19 g)는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]프탈이미드에 대한 방법에 따라 12시간 동안 60 내지 80℃의 50 mL DMF 내의 1-플루오로-4-(8-아이오도옥틸옥시)벤젠 및 칼륨 프탈이미드(2.52 g, 13.6 mmol)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 8H).
8-(4-플루오로페녹시)옥탄-1-아민(657 mg, 2.75 mmol)은 [3-(헥실옥시)페닐]메탄아민에 대한 방법에 따라 EtOH(50 mL) 내의 히드라진 모노하이드레이트(0.43 mL)를 사용하여 N-[8-(4-플루오로페녹시)옥틸]프탈이미드(2.19 g, 5.94 mmol)로부터 제조되었다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.0-6.8 (m, 4H), 3.9 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.6-1.3 (m, 10H).
N-[8-(4-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민은 N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 5일동안 밀봉 튜브 내, 130℃에서 8-(4-플루오로페녹시)옥탄-1-아민(657 mg, 2.75 mmol), 4-클로로퀴놀린(676 mg), TEA(2 mL), 및 NMP(0.2 mL)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1-6.8 (m, 4H), 6.4 (d, 1H), 5.6 (br s, 1H, NH), 4.0 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.2 (m, 10H).
실시예 41: N-[8-(3-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00066
1-(8-브로모옥틸옥시)-3-플루오로벤젠(2.06 g)은 24시간 동안 가열된 25 mL NMP 및 12 mL DME 내의 3-플루오로페놀(1.60 g, 14.3 mmol), 1,8-디브로모옥탄(25 mL, 135 mmol), 및 K2CO3(2.56 g, 18.5 mmol)을 사용하여 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠에 사용되는 방법과 동일한 방법으로 제조되었다. Rf 0.42 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.2 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 3H), 3.9 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.6-1.2 (m, 8H).
1-플루오로-3-(8-아이오도옥틸옥시)벤젠은 10-(헥실옥시)데칸-1-아민을 제조하는데 사용되는 방법에 따라 60 mL 아세톤 내의 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-플루오로벤젠(2.06 g, 6.78 mmol) 및 나트륨 요오다이드(1.22 g, 8.13 mmol)로부터 제조되었다.
N-[8-(3-플루오로페녹시)옥틸]프탈이미드(1.85 g)는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]프탈이미드에 대한 방법에 따라 12시간 동안 60 내지 80℃의 50 mL DMF 내의 1-플루오로-3-(8-아이오도옥틸옥시)벤젠 및 칼륨 프탈이미드(1.9 g, 10.3 mmol)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.7-6.5 (m, 3H), 3.9 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 8H).
8-(3-플루오로페녹시)옥탄-1-아민(874 mg, 3.66 mmol)은 [3-(헥실옥시)페닐]메탄아민에 대한 방법에 따라 EtOH(50 mL) 내의 히드라진 모노하이드레이트(0.36 mL)를 사용하여 N-[8-(3-플루오로페녹시)옥틸]프탈이미드(1.85 g, 5.01 mmol)로부터 제조되었다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.25 (m, 1H), 6.8-6.6 (m, 3H), 3.9 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6-1.3 (m, 10H).
N-[8-(3-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민은 N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 5일 동안 밀봉 튜브 내, 130℃에서 8-(3-플루오로페녹시)옥탄-1-아민(874 mg, 3.66 mmol), 4-클로로퀴놀린(900 mg), TEA(2mL), 및 NMP(1 mL)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.7-6.5 (m, 3H), 6.5 (d, 1H), 5.6 (br s, 1H, NH), 3.9 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.6-1.3 (m, 8H).
실시예 42: N-[8-(2-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00067
1-(8-브로모옥틸옥시)-2-플루오로벤젠(2.97 g)은 24시간 동안 가열된 25 mL NMP 및 20 mL DME 내의 2-플루오로페놀(1.69 g, 15.1 mmol), 1,8-디브로모옥탄(38.3 g, 141 mmol), 및 K2CO3(2.76 g, 20 mmol)을 사용하여 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠에 사용되는 방법과 동일한 방법으로 제조되었다. Rf 0.33 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.10-6.83 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 3.38 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.91-1.76 (m, 4H), 1.47-1.32 (m, 8H).
1-플루오로-2-(8-아이오도옥틸옥시)벤젠(3.43 g)은 10-(헥실옥시)데칸-1-아민을 제조하는데 사용되는 방법에 따라 70 mL 아세톤 내의 1-(8-브로모옥틸옥시)-2-플루오로벤젠(2.97 g, 9.80 mmol) 및 나트륨 요오다이드(1.76 g, 11.7 mmol)로부터 제조되었다.
N-[8-(2-플루오로페녹시)옥틸]프탈이미드(2.84 g)는 N-[8-(헥실옥시)옥틸]프탈이미드에 대한 방법에 따라 12시간 동안 60 내지 80℃의 DMF 내의 1-플루오로-2-(8-아이오도옥틸옥시)벤젠(3.43 g) 및 칼륨 프탈이미드(2.72 g, 14.7 mmol)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 및 7.70 (m, 4H, AA'BB'), 7.10-6.80 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.55-1.25 (m, 8H).
8-(2-플루오로페녹시)옥탄-1-아민(1.27 g, 5.32 mmol)은 [3-(헥실옥시)페닐]메탄아민에 대한 방법에 따라 EtOH(50 mL) 내의 히드라진 모노하이드레이트(0.50 mL)를 사용하여 N-[8-(2-플루오로페녹시)옥틸]프탈이미드(2.84 g, 7.70 mmol)로부터 제조되었다.
N-[8-(2-플루오로페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민(100 mg)은 N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 5일 동안 밀봉 튜브 내, 130℃에서 8-(2-플루오로페녹시)옥탄-1-아민(1.27 g, 5.32 mmol), 4-클로로퀴놀린(1.3 g, 7.98 mmol), TEA(2 mL), 및 NMP(1 mL)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.0-6.7 (m, 4H), 6.4 (d, 1H), 5.9 (br s, 1H, NH), 3.9 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.9-1.2 (m, 12H).
실시예 43: N-(비페닐-4-일)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00068
1 mL NMP 내의 4-비페닐아민(200 mg, 1.18 mmol), 4-클로로퀴놀린(228 mg, ), 및 DIEA(0.25 mL, 1.43 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 150℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EA로 희석하고, 5% Na2CO3(2x) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 1%, 3%, 및 5% MeOH/DCM의 단계 구배로 용리시킨, SPE로 농축된 분획물을 수득하여, 갈색 고형물을 수득하였다. 고형물은 MeOH로 세척하였고 진공에서(in vacuo) 건조하였다. Rf 0.21 (5% MeOH/DCM); mp 222-226 oC; 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.38 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.06 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.67-7.26 (m, 11H), 6.98 (d, 1H, J=5.5 Hz).
실시예 44: N-(4-헥실페닐)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00069
1 mL NMP 내의 4-헥실아닐린(197 mg, 1.11 mmol), 4-클로로퀴놀린(210 mg) 및 DIEA(0.24 mL)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하였고, EA 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유가 상들을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. SPE(단계 구배 1, 2, 3, 5, 6% MeOH/DCM)로 정제하여 노란색 고형물을 산출하는 분획물들을 수득하였다. MeOH로부터 재결정화하여 229 mg의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.14 (5% MeOH/DCM); mp 132.5-133.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.03 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.64 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.1 Hz), 6.88-6.81 (m, 4H), 6.50 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.92 (br s, 1H, NH), 4.26 (t, 2H, J=5 Hz), 3.89 (t, 2H, J=6 Hz), 3.73 (q, 2H, J=5.2 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
실시예 45: 헥실 4-(퀴놀린-4-일아미노)벤조에이트
Figure 112015083279470-pct00070
두 평범한 단계들로 1-헥산올 및 4-니트로벤조일 클로라이드로부터 제조된, 헥실 4-아미노벤조에이트(282 mg)를 16시간 동안 밀봉 튜브 내, 160℃로 가열된 2 mL NMP 내의 4-클로로퀴놀린(322 mg) 및 DIEA(0.50 mL)와 반응시켰다. 혼합물을 냉각하고 EA 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 20% EA/Hex로 세척한 후 55% EA/Hex으로 용리시킨, SPE로 정제하여 노란색 고형물을 수득하였다. EA/Hex로부터 재결정화하여 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.14 (50% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.70 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.52 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J=5.2 Hz), 4.30 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
실시예 46: N-(4-페녹시페닐)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00071
1 mL NMP 내의 4-페녹시아닐린(182 mg, 0.98 mmol), 4-클로로퀴놀린(175 mg, 1.07 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.87 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 140 내지 150℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 50% EA/Hex로 세척하고 5% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로 고형물을 수득하였다. EA/Hex로부터 재결정화하여 111 mg의 황갈색(tan) 고형물을 수득하였다. 111 mg 밝은 황갈색 고형물의 두번째 수득물(second crop)을 MeOH로부터 수득하였다. 두번째 수득물은 비슷한 NMR 스펙트럼을 가졌다. Rf 0.19 (5% MeOH/DCM); mp 170-172 oC (from MeOH); 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.05 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J=1.3, 6.9, 8.2 Hz), 7.50 (ddd, 1H, J=1.3, 6.9, 8.2 Hz), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.22-6.99 (m, 5H), 6.83 (d, 1H, J=5.4 Hz).
실시예 47: N-(3-페녹시페닐)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00072
1 mL NMP 내의 3-페녹시아닐린(307 mg, 1.66 mmol), 4-클로로퀴놀린(296 mg, 1.82 mmol), 및 DIEA(0.32 mL, 1.84 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 140 내지 150℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 20% EA/Hex, 20% EA/Hex + 2% TEA, 및 35% EA/Hex + 2% TEA로 세척한 후 50% EA/Hex + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 208 mg의 노란색 고형물을 수득하였다. Rf 0.26 (7.5% MeOH/DCM); mp 189-192 oC (from MeOH); 1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.10-6.98 (m, 6H), 6.90 (t, 1H, J=2.2 Hz), 6.75 (dd, 1H, J=2.5, 8.1 Hz).
실시예 48: N-(2-페녹시페닐)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00073
0.5 mL NMP 내의 2-페녹시아닐린 (286 mg, 1.54 mmol), 4-클로로퀴놀린 (278 mg, 1.70 mmol), 및 4-메틸모르폴린 (0.19 mL, 1.73 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 130℃에서 벽이 두꺼운 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. FC(7.5% MeOH/DCM)로 잔류 4-메틸모르폴린을 함유하는 어두운 오일을 수득하였다. 오일을 30% EA/Hex + 2% TEA를 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하여, 402 mg의 고형물을 수득하였다. Rf 0.10 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.03 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.19-6.98 (m, 8H).
실시예 49: N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아마이드
Figure 112015083279470-pct00074
N-(4-니트로페닐)헥산아마이드 : 얼음 조에 의해 냉각된 5 mL 피리딘 및 15 mL DMF 내의 4-니트로아닐린(800 mg, 5.79 mmol)의 혼합물에 헥사노일 클로라이드(0.81 mL, 5.8 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 추가 2시간 후, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA(100 mL) 내에 취하고, 포화 NaHCO3(2x75 mL), H2O(2x50 mL), 0.1N HCl(2x25 mL), 및 H2O로 세척하였다. 유기 상을 진공에서 농축하여 1.50 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.2 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.4 (br s, 1H, NH), 2.4 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).
N-(4-아미노페닐)헥산아마이드 : 분석용 TLC로 관찰되는 것처럼, N-(4-니트로페닐)헥산아마이드(1.50 g), 10% Pd-C(200 mg), 및 75 mL MeOH의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 짙은 수소(a blanket of hydrogen) 하에서 교반하였다. 그 다음, 대기를 아르곤으로 정화하였고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 1.22 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.2 (m,3H), 7.0 (br s, 1H, NH), 6.6 (m, 2H), 3.6 (br s, 2H, NH 2), 2.3 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).
N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아마이드 : 4-클로로퀴놀린(358 mg, 2.20 mmol), N-(4-아미노페닐)헥산아마이드(300 mg, 1.46 mmol), 및 TEA(1 mL)의 혼합물을 5일 동안 밀봉 튜브 내, 130℃에서 가열하였다. 그 다음 희발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여, 329 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.3 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.04 (d, 2H, J=8.9 Hz), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.69 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.2 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.35 (q, 2H, J=7 Hz), 1.38 (t, 3H, J=7 Hz).
실시예 50: N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아마이드
Figure 112015083279470-pct00075
N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아마이드는 3-니트로아닐린(800 mg) 및 헥사노일 클로라이드(0.81 mL)로 출발하고, 4-클로로퀴놀린(358 mg)을 사용하여, N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아마이드에 대한 방법에 따라 제조하였다.
N-(4-니트로페닐)헥산아마이드(1.50 g) : 1H NMR (CDCl3) δ 8.4 (m, 1H), 8.0-7.9 (m, 2H), 7.8 (br s, 1H, NH), 7.5 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).
N-(4-아미노페닐)헥산아마이드(1.34 g) : 1H NMR (CDCl3) δ 7.4 (br s, 1H, NH), 7.2 (br s, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.5 (br s, 2H, NH 2), 2.3 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).
N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)페닐]헥산아마이드 : Rf 0.2 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CD3OD) δ 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.0-7.8 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 2.4 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).
실시예 51: N-헥실-4-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00076
N-헥실-4-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아마이드 : 두 평범한 단계들로 1-아미노헥산(0.70 mL) 및 4-니트로벤조일 클로라이드(450 mg)로부터 제조된, 4-아미노-N-헥실벤즈아마이드(220 mg)를 8일 동안 밀봉 튜브 내, 130 내지 180℃에서 가열된 1 mL IPA 내의 4-클로로퀴놀린(239 mg) 및 DIEA(0.50 mL)와 반응시켰다. 혼합물을 냉각하고, DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 3% MeOH/DCM로 세척한 후 15% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로 정제하여 105 mg의 고형물을 수득하였다. Rf 0.08 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.39 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.15 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.89 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.65 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.47 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.35 (m, 2H, AB), 1.57 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 6H), 0.84 (t, 3H, J=6 Hz).
N-헥실-4-니트로벤즈아마이드(467 mg) : 1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.00 (br s, 1H, NH), 3.39 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.4-1.1 (m, 6H), 0.81 (m, 3H).
4-아미노-N-헥실벤즈아마이드: Rf 0.22 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.56 (br s, 1H, NH), 4.12 (br s, 2H, NH 2), 3.57 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.47-1.22 (m, 6H), 0.84 (m, 3H).
실시예 52: N-헥실-3-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00077
N-헥실-3-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아마이드(117 mg)는 3-니트로벤조산(1.17 g) 및 1-헥실아민(1.02 mL)으로 출발하여, 4-클로로퀴놀린(225 mg)을 사용하여, N-헥실-4-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아마이드에 대한 방법에 따라 제조되었다.
N-헥실-3-니트로벤즈아마이드 : 1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.13 (ddd, 1H, J=1.2, 1.7, 7.7 Hz), 7.58 (t, 1H, J=7.9 Hz), 6.84 (br s, 1H, NH), 3.44 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.39-1.23 (m, 6H), 0.84 (t, 3H, J=7.0 Hz).
3-아미노-N-헥실벤즈아마이드(1.47 g) : Rf 0.25 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.00 (m, 3H), 6.71 (m, 1H), 6.42 (br s, 1H, NH), 3.80 (br s, 2H, NH 2), 3.34 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 6H), 0.84 (m, 3H).
N-헥실-3-(퀴놀린-4-일아미노)벤즈아마이드 : Rf 0.05 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.34 (d, 1H, J=5.6 Hz), 8.18 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 4H), 6.93 (d, 1H, J=5.7 Hz), 3.35 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 6H), 0.84 (m, 3H).
실시예 53: N-(4-메톡시페닐)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00078
p-아니시딘(138 mg, 1.12 mmol), 4-클로로퀴놀린(235 mg, 1.44 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, mmol)의 혼합물을 40시간 동안 밀봉 튜브 내, 130℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EA(3x) 및 5% Na2CO3(3x) 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 385 mg의 갈색 오일을 수득하였다. 제조용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 정치하는 동안(upon standing) 고형화되는 294 mg의 갈색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.96 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.64 (ddd, 1H, J=1.3, 7.0, 8.5 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J=5.2 Hz), 3.82 (s, 3H).
실시예 54: N-[4-(벤질옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00079
1 mL NMP 내의 4-(벤질옥시)아닐린(197 mg, 0.99 mmol), 4-클로로퀴놀린(169 mg, 1.04 mmol), 및 DIEA(0.18 mL, 1.03 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 150℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, EA(2x) 및 5% Na2CO3(2x) 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 분획물을 나누는(cutting) 동안 1% MeOH/DCM로 세척하고 5% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로 152 mg의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.18 (5% MeOH/DCM); mp 201-202 oC (from MeOH); 1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.02 (dd, 1H, J=1.0, 8.6 Hz), 7.91 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.66 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.51-7.31 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.71 (d, 2H, J=5.2 Hz), 5.09 (s, 2H).
실시예 55: N-(4-부톡시페닐)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00080
1 mL NMP 내의 4-부톡시아닐린(236 mg, 1.43 mmol), 4-클로로퀴놀린(236 mg, 1.45 mmol), 및 DIEA(0.26 mL, 1.49 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 150℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EA(2x) 및 5% Na2CO3(2x) 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 고형물을 수득하였다. 1% MeOH/DCM으로 세척하고 5% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로 농축 후 고형물을 제공하는 분획물을 수득하였다. MeOH로 재결정하여 177 mg을 수득하였다. Rf 0.18 (5% MeOH/DCM); mp 181-185 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.03 (dd, 1H, J=1.0, 8.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.67 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.1 Hz), 7.48 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.22 및 6.95 (m, 4H, AA'BB'), 6.67 (d, 1H, J=5.4 Hz), 3.98 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J=7.3 Hz).
실시예 56: N-[4-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00081
1-(헥실옥시)-4-니트로벤젠 : 5 mL DMF 내의 4-니트로페놀(480 mg, 3.45 mmol), 1-브로모헥산(0.43 mL, 3.08 mmol), K2CO3(481 mg, 3.57 mmol), 및 20 mg 나트륨 요오다이드의 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 수성 상이 무색이 될 때까지, 반복적으로, 냉각된 혼합물을 Et2O로 희석하고, 5% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 532 mg의 노란색 오일을 수득하였다. Rf 0.21 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.19-8.13 (m, 2H, AA'BB'), 6.94-6.88 (m, 2H, AA'BB'), 4.02 (t, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50-1.29 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
4-(헥실옥시)아닐린 : 20 mL MeOH 내의 1-(헥실옥시)-4-니트로벤젠(532 mg, 2.38 mmol) 및 5% Pd/C(60 mg)의 혼합물을 3시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여, 458 mg의 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.78-6.72 (m, 2H, AA'BB'), 6.65-6.59 (m, 2H, AA'BB'), 3.88 (t, 2H), 3.44 (br s, 2H, NH 2), 1.75 (m, 2H), 1.50-1.28 (m, 6H), 0.92 (m, 3H).
N-[4-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민 : 1 mL NMP 내의 4-(헥실옥시)아닐린(430 mg, 2.23 mmol), 4-클로로퀴놀린(431 mg, 2.64 mmol), 및 DIEA(1.0 mL, 5.74 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 160℃에서 벽이 두꺼운 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, EtOH로부터 재결정화되어 무색 고형물을 수득하는 고형물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (d, 1, J=5.2 Hz), 8.02 (dd, 1, J=0.7, 8.4 Hz), 7.91 (d, 1, J=8.4 Hz), 7.67 (ddd, 1, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.48 (ddd, 1, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.69 (d, 1, J=5.5 Hz), 6.64 (br s, 1H), 3.97 (t, 2H, J=6 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 6), 0.92 (m, 3).
실시예 57: N-[3-(벤질옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00082
1 mL NMP 내의 3-(벤질옥시)아닐린(312 mg, 1.57 mmol), 4-클로로퀴놀린(280 mg, 1.72 mmol), 및 DIEA(0.30 mL, 1.72 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 150℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 20% EA/Hex, 20% EA/Hex + 2% TEA, 및 35% EA/Hex + 2% TEA으로 세척한 후 50% EA/Hex + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 528 mg의 노란색 고형물을 수득했다. MeOH으로 재결정화하여 390 mg의 옅은 노란색 고형물을 수득하였다. Rf 0.26 (7.5% MeOH/DCM); mp 77-80 oC (from MeOH); 1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.04 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.98 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.53-7.24 (m, 8H), 6.94-6.79 (m, 4H), 5.08 (s, 2H).
실시예 58: N-[3-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00083
1-(헥실옥시)-3-니트로벤젠 : 5 mL DMF 내의 3-니트로페놀(553 mg, 3.98 mmol), 1-브로모헥산(0.50 mL, 3.58 mmol), 및 K2CO3(618 mg, 4.48 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 60 내지 80℃에서 가열하였다. 수성 상이 무색이 될 때까지, 반복적으로, 냉각된 혼합물을 Et2O로 희석하고, 5% Na2CO3 및 염수로 세척한 후, 0.1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여, 756 mg의 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (ddd, 1H, J=1.0, 2.0, 7.9 Hz), 7.70 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.19 (ddd, 1H, J=1.0, 2.4, 8.1 Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.58-1.30 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
3-(헥실옥시)아닐린 : 20 mL MeOH 내의 1-(헥실옥시)-3-니트로벤젠(756 mg, 3.39 mmol) 및 5% Pd/C(90 mg)의 혼합물을 3시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하여, 660 mg의 밝은 오렌지 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.04 (m, 1H), 6.34-6.23 (m, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.62 (br s, 2H, NH 2), 1.75 (m, 2H), 1.49-1.26 (m, 6H), 0.90 (m, 3H).
N-[3-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민 : 무수 피리딘(4 mL)을 조 3-(헥실옥시)아닐린(406 mg, 2.10 mmol)으로부터 증발시킨 후, 4-클로로퀴놀린(420 mg, 2.58 mmol), DIEA(0.80 mL, 4.59 mmol), 및 1.5 mL NMP을 첨가였고, 혼합물을 24시간 동안 벽이 두꺼운 밀봉 튜브 내, 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 20% EA/Hex로 세척한 후 50% EA/Hex + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 잔류 NMP를 함유하는 갈색 오일의 생성물을 수득하였다. EA/Hex로 결정화하여, 410 mg의 밝은 황갈색 고형물을 수득하였다. Rf 0.32 (50% 50% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1, J=5.2 Hz), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.63 (ddd, 1, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.43 (ddd, 1, J=1.2, 6.7, 8.2 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.04 (d, 1, J=5.5 Hz), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 3.90 (t, 2H, J=6 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 6), 0.89 (m, 3).
실시예 59: N-[2-(벤질옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00084
0.5 mL NMP 내의 2-(벤질옥시)아닐린(301 mg, 1.51 mmol), 4-클로로퀴놀린(268 mg, 1.64 mmol), 및 4-메틸모르폴린(0.18 mL, 1.64 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 130℃, 벽이 두꺼운 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(7.5% MeOH/DCM)로 잔류 4-메틸모르폴린이 함유된 어두운 오일을 수득하였다. 오일은 30% EA/Hex + 2% TEA을 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하여, 268 mg의 황갈색 고형물을 수득하였다. Rf 0.12 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.05 (dd, 1H, 1.0, 8.4 Hz), 7.88 (dd, 1H, J=0.8, 8.4 Hz), 7.66 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.15 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.07-6.98 (m, 3H), 5.17-5.10 (m, 2H, AB).
실시예 60: N-[2-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00085
1-(헥실옥시)-2-니트로벤젠 : 6 mL DMF 내의 2-니트로페놀(1.38 g, 9.93 mmol), 1-브로모헥산(1.30 mL, 9.30 mmol), 및 K2CO3(1.38 g, 10.0 mmol)을 3일 동안 실온에서 혼합하였다. 수성 상이 무색이 될 때까지, 혼합물을 Et2O로 희석하고 0.25N NaOH로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. Rf 0.39 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (dd, 1H, J=1.7, 8.2 Hz), 7.48 (ddd, 1H, J=1.8, 7.3, 8.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=1.0, 8.5 Hz), 6.97 (ddd, 1H, 1.2, 7.4, 8.2 Hz), 4.07 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.51-1.28 (m, 6H), 0.90 (m, 3H).
2-(헥실옥시)아닐린 : 15 mL MeOH 및 15 mL EA 내의 1-(헥실옥시)-2-니트로벤젠 및 5% Pd/C(94 mg)의 혼합물을 5시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 30% EA/Hex를 사용하여 실리카 겔을 통해 여과하여, NMR 분석으로 나타나는 바와 같이, 잔류 1-브로모헥산을 함유하는 1.51 g의 갈색 오일을 수득하였다. 헥산으로 세척하고 30% EA/Hex으로 용리시킨, SPE로 1.38 g의 적갈색 오일을 수득하였다. Rf 0.26 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 6.81-6.68 (m, 4H), 3.98 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.76 (br s, 2H, NH 2), 1.81 (m, 2H), 1.53-1.23 (m, 6H), 0.91 (m, 3H).
N-[2-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민 : 0.5 mL NMP 내의 2-(헥실옥시)아닐린(282 mg, 1.46 mmol), 4-클로로퀴놀린(258 mg, 1.58 mmol), 및 4-메틸모르폴린(0.18 mL, 1.64 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 130℃, 벽이 두꺼운 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(7.5% MeOH/DCM)로 잔류 4-메틸모르폴린을 함유하는 어두운 오일을 수득하였다. 오일은 30% EA/Hex + 2% TEA을 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하여, 416 mg의 황갈색 고형물을 수득하였다. Rf 0.13 (5% MeOH/DCM) 0.50 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (dd, 1H, J=6.3, 11.5 Hz), 8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.65 (ddd, 1H, J=1.3, 6.7, 9.7 Hz), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.06-6.91 (m, 3H), 3.99 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.45-1.17 (m, 6H), 0.83 (m, 3H).
실시예 61: N-[2-플루오로-4-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00086
2-플루오로-4-(헥실옥시)-1-니트로벤젠(2.6 g)은 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠에 대한 방법에 따라 3-플루오로-4-니트로페놀(5.0 g, 31.5 mmol), 60% 나트륨 하이드라이드(1.9 g), 1-브로모헥산(4.75 mL), 및 30 mL DMF로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6-1.3 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
2-플루오로-4-(헥실옥시)아닐린(1.6 g)은 8-(3-에톡시프로폭시)옥탄-1-아민에 대한 방법에 따라 2-플루오로-4-(헥실옥시)-1-니트로벤젠(2.6 g)으로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.75-6.5 (m, 3H), 3.85 (t, 2H), 3.4 (br s, 2H, NH 2), 1.75 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
N-[2-플루오로-4-(헥실옥시)페닐]퀴놀린-4-아민(114 mg)은 N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 5일 동안 밀봉 튜브, 130℃에서 2-플루오로-4-(헥실옥시)아닐린(1.6 g), 4-클로로퀴놀린(1.33 g), TEA(5 mL), 및 NMP(0.5 mL)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.4 (br s, 1H, NH), 3.95 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6-1.3 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
실시예 62: N-벤질퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00087
벤질아민(166 mg, 1.55 mmol), 4-클로로퀴놀린(268 mg, 1.64 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.87 mmol)의 혼합물을 40시간 동안 130℃, 벽이 두꺼운 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하였고, EtOH 및 H2O의 혼합물을 첨가하였고, 밀봉된 혼합물을 16시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, EA(3x) 및 5% Na2CO3(3x) 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 385 mg의 오일을 수득하였다. 제조용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여, 294 mg의 갈색 오일을 수득하였다. Rf 0.33 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=0.8, 8.4 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.61 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.42-7.27 (m, 6H), 6.41 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.76 (br s, 1H), 4.51 (m, 2H, AB).
실시예 63: N-페네틸퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00088
2-페네틸아민(177 mg, 1.46 mmol), 4-클로로퀴놀린(258 mg, 1.58 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.87 mmol)의 혼합물을 40시간 동안 밀봉된 튜브 내, 130℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EA (3x) 및 5% Na2CO3 (3x) 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 고형물을 수득하였다. Et2O로 세척하여, 230 mg의 적색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.98 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 6H), 6.48 (d, 1H, J=5.4 Hz), 5.17 (br s, 1H, NH), 3.60 (m, 2H), 3.06 (t, 2H, J=6.9 Hz).
실시예 64: N-[4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00089
150 mL DMF 내의 4-시아노페놀(25.2 g, 212 mmol), K2CO3(24.7 g, 233 mmol), 및 1-브로모헥산(29.6 mL, 212 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 24시간 동안 55℃에서 교반하였다. TLC에 의해 나타나는 바와 같이, 4-시아노페놀이 잔류되었다. Na2CO3(7.0 g, 66 mmol), 및 1-브로모헥산(3.0 mL, 21 mmol)을 첨가하고, 24시간 후에, 온도를 40℃까지 낮추고, 추가 Na2CO3(12.4 g, 117 mmol) 및 1-브로모헥산(10.0 mL, 72 mmol)을 첨가하였다. 그러나, 24시간 후에, 잔류 4-시아노페놀의 소모는 분명하지 않았다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 6 mL 농축된 NH4OH를 첨가하였다. 3일 동안 정치한 후에, 혼합물을 EA(3x250 mL) 및 H2O(300 및 200 mL), 1M HCl(100 mL), 및 염수(150 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. SPE(10% EA/Hex)로, 정치하는 동안 고형화되는, 35.8 g의 무색 오일을 수득하였다. Rf 0.63 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.55 및 6.92 (m, 4H, AA'BB'), 3.98 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 4H), 0.89 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.6, 134.1, 119.5, 115.4, 103.8, 68.6, 31.7, 29.1, 25.8, 22.7, 14.2.
[4-(헥실옥시)페닐]메탄아민 : 4-(헥실옥시)벤조니트릴(35.8 g, 176 mmol)을 350 mL THF 내에서 취하였고, 혼합물을 얼음 조로 냉각하였다. LAH(7 g, 184 mmol)를 조금씩 조심스럽게 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 환류에서 가열하였다. 15시간 후에, 혼합물을 얼음 조로 냉각하였다. 조심스럽게, 완전히 교반하면서, 조금씩 그리고 순서대로, 7 mL H2O, 7 mL 15% NaOH, 및 21 mL H2O를 얼음같이 찬(ice-cold) 혼합물에 첨가하였다. 결과로 생긴 불균일 혼합물을 350 mL IPA로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였고, 고형물들을 200 mL IPA로 세척하였다. 여과물을 농축하여, 잔류 IPA를 함유한 34.4 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.25 (5% MeOH/DCM + 2% TEA, ninhydrin (+)); 1H NMR (CDCl3) δ 7.17 및 6.83 (m, 4H, AA'BB'), 3.90 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.00 (br s, 2H, NH 2), 1.78 (m, 2H), 1.48-1.27 (m, 6H), 0.88 (m, 3H).
N-[4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민 : [4-(헥실옥시)페닐]메탄아민(166 mmol)을 400 mL 1-펜탄올 내에서 취하였고, 무수 조건이 되도록 150 mL의 휘발성 물질을 증류하여 제거하였다. 혼합물을 70℃까지 냉각하고, 트리프로필아민(63 mL, 330 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(28 g, 172 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 가열하여 재사용하였다(resumed). 16시간 후에, 분취물의 TLC는 닌하이드린 (+) 출발 물질이 매우 조금 잔류된 것을 나타내었다. 휘발성 물질은 증류하고 증발시켜 제거하였다. 냉각된 혼합물은 1:2 DCM/EA로 희석하고, 3N NaOH(60 mL), H2O, 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기 상들은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 50% EA/Hex로 용리시킨 후 15% EtOH/DCM로 용리시킨, SPE로 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 EA 내에서 취하고, 5% Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물에 EA(10 mL)를 첨가한 후 헥산(20 mL)를 첨가하였다. 침전물이 얻어졌다. 무색 침전물을 여과시켜 수집하고, 100 mL 50% EA/Hex로 세척한 후 50 mL 30% EA/Hex로 세척하였다. 두번째 수득물은 조합된 여과물로부터 얻어졌다. 수득물들을 조합하고 진공에서 건조하여, 38.4 g을 수득하였다. Rf 0.25 (5% MeOH/DCM); mp 103.5-104.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H, J=5.5 Hz) 8.00 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.98 (d, 1H, J=0.7 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 및 6.90 (m, 4H, AA'BB'), 6.46 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.33 (m, 1H), 4.43 (m, 2H, AB), 3.96 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.79 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 4H), 0.90 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.2, 151.4, 149.6, 148.7, 130.3, 129.5, 129.2, 129.1, 124.9, 119.5, 119.0, 115.2, 99.5, 68.4, 47.4, 31.8, 29.4, 25.9, 22.8, 14.2.
실시예 65: N-[3-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00090
3-(헥실옥시)벤즈알데하이드 : 90 mL DMF 내의 3-하이드록시벤즈알데하이드(10.3 g, 84.4 mmol), K2CO3(13.9 g, 100.7 mmol), 및 1-브로모헥산(11.2 mL, 80.0 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 30% EA/Hex에 넣고, H2O, 5% Na2CO3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수로 세척하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 15.8 g의 갈색 오일을 수득하였다. Rf 0.56 (20% EA/Hex), 1H NMR (CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 3.99 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.79 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 4H), 0.89 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 192.4, 159.9, 137.9, 130.1, 123.4, 122.1, 113.0, 68.4, 31.7, 29.2, 25.8, 22.7, 14.2.
[3-(헥실옥시)페닐]메탄올 : 3-(헥실옥시)벤즈알데하이드를 160 mL MeOH 내에서 취하였고, 혼합물을 얼음 조를 사용하여 냉각하였다. 가스가 혼합물로부터 방출되는 동안, NaBH4(3.17 g, 83 mmol)를 3회로 나눠 첨가하였다. 3시간 후, 최종 첨가물, 10 mL 아세톤을 첨가하였고, 혼합물을 3일 동안 정치하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 1:1 EA/Hex 및 H2O, 5% Na2CO3(2x), H2O, 0.1M HCl(2x), 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 15.3 g의 밝은 갈색 오일을 수득하였다. Rf 0.28 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.86 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.86 (br s, 1H, OH), 2.69 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 4H), 1.82 (t, 3H, J=7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 159.6, 142.7, 129.7, 119.1, 114.0, 113.1, 69.2, 65.4, 31.8, 29.4, 25.9, 22.8, 14.2.
3-(헥실옥시)벤질 메탄설포네이트 : [3-(헥실옥시)페닐]메탄올을 180 mL THF 및 100 mL EA 내에서 취하고 얼음 조를 사용하여 냉각하였다. TEA(12.4 mL, 88 mmol)를 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(6.30 mL, 80 mmol)를 첨가하였다. 백색 침전물이 빠르게 형성되었다. 2시간 후, 5 mL H2O을 첨가하였고, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA(3x300 mL) 및 H2O, 포화 NaHCO3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수(각 100 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 20.75 g의 밝은 갈색 오일을 수득하였다. Rf 0.50 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.3 (m, 1H), 6.9-6.8 (m, 3H), 5.2 (s, 2H), 4.0 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.9 (2s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 4H), 0.9 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.7, 134.9, 130.1, 120.9, 115.7, 114.9, 71.7, 68.3, 38.6, 31.7, 29.4, 25.9, 22.8, 14.2.
N-[3-(헥실옥시)벤질]프탈이미드 : 200 mL DMF 내의 3-(헥실옥시)벤질 메탄설포네이트 및 칼륨 프탈이미드(15.4 g, 83.2 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 기계적 교반기를 사용하여 교반한 후, 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 다음, H2O(100 mL)를 첨가하였고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3(2x), H2O, 0.1M HCl, 및 염수 사이에서 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. IPA로부터 결정화하여 20.74 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.56 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.9 및 7.7 (m, 4H, AA'BB'), 7.2 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.3-1.2 (m, 4H), 0.9 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.2, 159.6, 138.0, 134.2, 132.3, 129.8, 123.6, 120.8, 114.8, 114.1, 68.1, 41.8, 31.8, 29.4, 25.9, 22.8, 14.2.
[3-(헥실옥시)페닐]메탄아민 : 히드라진 모노하이드레이트(2.20 mL, 45.3 mmol)를 N-[3-(헥실옥시)벤질]프탈이미드(10.1 g, 30.0 mmol) 및 변성 EtOH의 혼합물에 기계적으로 교반하면서 첨가하였다. 무색 침전물이 형성되는 동안, 혼합물을 15시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 농축하였고, 잔류물을 DCM(150, 2x80 mL) 및 5% Na2CO3(2x100 mL) 사이에서 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 50% 이소프로필 아세테이트/Hex로 세척한 후 3% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 옅은 노란색 액체의 4.40 g의 생성물을 수득하였고, 이것은 추가 건조없이 수행되었다. Rf 0.26 (10% MeOH/DCM, ninhydrin (+)); 1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H, J=2.4, 8.0 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.82 (br s, 2H, AB), 1.76 (m, 2H), 1.59 (br s, 2H, NH 2), 1.47-1.29 (m, 6H), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz).
N-[3-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민 : [3-(헥실옥시)페닐]메탄아민(7.20 g, 34.8 mmol)을 100 mL 1-펜탄올 내의 취한 후, 25 mL 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 끓는점 아래로 냉각하고, 트리프로필아민(10.0 mL, 52.4 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(5.67 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 가열하여 재사용하였다. 26시간 후에, 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 혼합물을 DCM(350 mL)으로 희석하고, 1N NaOH(50 mL) 및 5% Na2CO3(50 mL)으로 세척하였다. 수성 상들을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 50% EA/Hex로 세척한 후 50% EA/Hex + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 조합되고 농축된 생성물 분획물을 수득하였다. 잔류물을 EA(400, 175 mL) 및 5% Na2CO3 및 염수(각 50 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 대략 50 mL로 농축하여, 그 결과 상당한 침전물을 형성하였다. 침전물을 가열 및 냉각하여 재결정화하고, 마지막에 20 mL 헥산을 첨가하였다. 밤새 정치한 후, 무색 침전물을 여과시켜 수집하고 30% EA/Hex으로 세척하였다. (모액(mother liquor)은 대략 2.4 g의 물질을 함유하지만, 추가로 처리되지 않는다.) 진공에서 건조하여, 4.05 g을 수득하였다. Rf 0.20 (10% MeOH/DCM); mp 109.5-110.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=1.1, 8.5 Hz), 7.65 (ddd, 1H, J=1.4, 6.9, 8.4 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H, J=1.8, 8.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J=5.2 Hz), 5.34 (t, 1H, NH), 4.50 (m, 2H, AB), 3.94 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 4H), 0.91-0.87 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 160.0, 151.4, 149.6, 148.8, 139.4, 130.4, 130.2, 129.2, 125.0, 119.8, 119.5, 119.1, 114.2, 113.9, 99.7, 68.3, 47.9, 31.8, 29.5, 25.9, 22.8, 14.2.
실시예 66: N-[2-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00091
[2-(헥실옥시)페닐]메탄올 : 3-하이드록시벤질 알콜(3.06 g, 24.7 mmol), 1-브로모헥산(3.20 mL, 22.9 mmol), K2CO3(3.50 g, 25.4 mmol), 및 10 mL DMF의 혼합물을 40시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 EA 및 H2O, 5% Na2CO3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 5% EA/Hex로 세척하고 15% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 2.86 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.31 (15% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.01 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2.45 (br s, 1H, OH), 1.81 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 6H), 0.91 (m, 3H).
N-[2-(헥실옥시)벤질]프탈이미드 : 얼음 조로 냉각시킨 25 mL 디옥산 및 10 mL EA 내의 [2-(헥실옥시)페닐]메탄올(2.86 g, 13.8 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(2.10 mL, 26.8 mmol)의 혼합물에 DIEA(4.90 mL, 28.1 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 EA 및 H2O 포화 NaHCO3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 50% EA/Hex을 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 조 2-(헥실옥시)벤질 메탄설포네이트를 수득하였다. 조 2-(헥실옥시)벤질 메탄설포네이트를 150 mL 아세톤 내에서 취하였고, 나트륨 요오다이드(3.1 g, 21 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 용매를 증발시켰고, 고형 잔류물을 EA 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 수성 Na2S2O3로 탈색시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 25% EA/Hex를 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하였고, 여과물을 농축하여 조 1-(헥실옥시)-2-(아이오도메틸)벤젠을 수득하였다. 12 mL DMF 내의 조 1-(헥실옥시)-2-(아이오도메틸)벤젠 및 칼륨 프탈이미드(3.8 g, 20 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 EA 및 H2O, 수성 Na2S2O3, H2O, 5% Na2CO3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상들을 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 5% EA/Hex로 세척하고 15% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 2.30 g의 오일을 수득하였다. 정밀(careful) TLC(중복 로딩을 피하고 더 긴 플레이트를 사용함)는 생성물이 거의 함께 이동하는 불순물을 함유하는 것을 나타내었다. Rf 0.37 (15% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 및 7.71 (m, 4H, AA'BB'), 7.27-7.14 (m, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.77 (p, 2H, J=6.7 Hz), 1.46-1.22 (m, 6H), 0.88 (m, 3H).
[2-(헥실옥시)페닐]메탄아민 : 히드라진 모노하이드레이트를 N-[2-(헥실옥시)벤질]프탈이미드 및 80 mL EtOH의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 20시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하였고, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 18% EA/Hex로 세척한 후 4% MeOH/DCM로 세척하고 6% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 닌하이드린 (+) 생성물을 수득하였다. Rf 0.61 (5% MeOH/DCM + 2% TEA).
N-[2-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민 : 1 mL NMP 내의 [2-(헥실옥시)페닐]메탄아민(417 mg, 2.01 mmol), 4-클로로퀴놀린(430 mg, 2.64 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.86 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 밀봉 튜브 내, 150℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 2.5% MeOH/DCM로 세척한 후 7% MeOH/DCM으로 용리시킨, SPE로 545 mg의 고형물을 수득하였다. Rf 0.20 (10% MeOH/DCM); mp 90-91 oC (from EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=1.0, 8.4 Hz), 7.61 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.39 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.1 Hz), 7.31-7.23 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.48 (d, 1H, J=5.2 Hz), 5.71 (bt, 1H, J=5.2 Hz, NH), 4.54 (m, 2H, AB), 4.02 (t, 2H, J=6.4 Hz), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.50-1.17 (m, 6H), 0.87-0.81 (m, 3H).
실시예 67: N-[3-플루오로-4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00092
3-플루오로-4-(헥실옥시)벤조니트릴(721 mg)은 1-(8-브로모옥틸옥시)-3-메틸벤젠에 대한 방법에 따라 3-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴(1.5 g, 10.9 mmol), 60% 나트륨 하이드라이드(654 mg), 1-브로모헥산(1.30 mL), 및 10 mL DMF로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.5 (t, 1H), 6.8-6.6 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
[3-플루오로-4-(헥실옥시)페닐]메탄아민(212 mg, 0.9 mmol)은 [4-(헥실옥시)페닐]메탄아민에 대한 방법에 따라 4시간 동안 0℃에서 그리고 12시간 동안 실온에서, THF (50 mL) 내의 3-플루오로-(4-헥실옥시)벤조니트릴(721 mg, 3.3 mmol) 및 LAH(6.6 mmol)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (t, 1H), 6.7-6.5 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 8H), 0.9 (m, 3H).
N-[3-플루오로-4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민(325 mg)은 N-[8-(3-에톡시프로폭시)옥틸]퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 5일 동안 밀봉 튜브 내, 130℃에서 [3-플루오로-4-(헥실옥시)페닐]메탄아민(486 mg, 2.2 mmol), 4-클로로퀴놀린(541 mg, 3.3 mmol), TEA(4 mL), 및 NMP(0.5 mL)로부터 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.6 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.8 (br s, 1H, NH), 4.5 (m, 2H, AB), 3.9 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
실시예 68: N-[4-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00093
4-(데실옥시)벤조니트릴 : 20 mL DMF 내의 4-하이드록시벤조니트릴(4.32 g, 36.3 mmol), 1-브로모데칸(6.80 mL, 32.9 mmol), 및 K2CO3 (6.61 g, 47.8 mmol)의 혼합물을 2일 동안 반응시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 50% EA/Hex(3x150 mL) 및 5% Na2CO3(3x80 mL), H2O(40 mL), 0.1M HCl(40 mL), 및 염수(80 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 정치시 고형화되는 8.30 g의 무색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.54 및 6.90 (m, 4H, AA'BB'), 3.97 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 12H), 0.86 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.6, 134.0, 119.4, 115.3, 103.7, 68.5, 32.0, 29.6, 29.4, 29.4, 29.1, 26.0, 22.8, 14.2.
[4-(데실옥시)페닐]메탄아민 : 얼음 조로 냉각된 4-(데실옥시)벤조니트릴(8.30 g, 32.0 mmol) 및 80 mL THF의 혼합물에 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.0 g, 53 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 2시간 후, 혼합물을 얼음 조로 냉각하였고, 2 mL H2O, 2 mL 15% NaOH, 및 6 mL H2O를 순서대로 조심히 첨가하였다. 결과로 생성된 고형물들을 여과하였고, 고형물들을 5% MeOH/DCM + 1% TEA로 세척하였다. 여과물을 농축한 후, DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 40% 이소프로필 아세테이트/Hex로 세척하고 3% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 닌하이드린 (+) 분획물들을 수득하였다. 이 분획물들을 농축하였고, 잔류물을 DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 7.61 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.11 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 7.18 및 6.83 (m, 4H, AA'BB'), 3.90 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.76 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H, NH 2), 1.43 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 12H), 0.87 (t, 3H, J=6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 158.1, 135.4, 128.2, 114.5, 68.0, 46.0, 32.0, 29.6, 29.6, 29.5, 29.4, 26.1, 22.7, 14.2.
N-[4-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민 : [4-(데실옥시)페닐]메탄아민(5.90 g, 22.4 mmol)을 100 mL 1-펜탄올 내에서 취하고, 25 mL를 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 약간 냉각하였고, 트리프로필아민(6.50 mL, 34.1 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(3.63 g, 22.3 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 가열을 24시간 동안 지속하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔로 농축하였다. 50% EA/Hex로 세척한 후 10% MeOH/DCM으로 용리시킨, SPE로 고형물을 수득하였다. 고형물을 DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 고형물을 수득하였다. EA/Hex로부터 재결정화되어, 3.70 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.13 (10% MeOH/DCM); mp 96.5-97.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.99 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 및 6.90 (m, 4H, AA'BB'), 6.47 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.30 (br s, 1H, NH), 4.44 (m, 2H, AB), 3.95 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 10H), 0.88 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.1, 151.3, 149.6, 148.7, 130.2, 129.4, 129.2, 129.2, 124.9, 119.5, 118.9, 115.1, 99.5, 68.3, 47.3, 32.1, 29.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.5, 26.2, 22.9, 14.3.
실시예 69: N-[3-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00094
3-(데실옥시)벤즈알데하이드 : 기계적 교반기를 사용하여 50℃에서 가열된 80 mL DMF 내의 3-하이드록시벤즈알데하이드(9.75 g, 79.9 mmol) 및 K2CO3(12.2 g, 88.4 mmol)의 혼합물에 1-브로모데칸(15.0 mL, 72.6 mmol)을 첨가하였다. 22시간 후에, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, EA(3x100 mL)로 추출하였고, 유기 상들을 5% Na2CO3 및 H2O(각 100 mL), 0.1M HCl(2x100 mL), 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 휘발성 성분들을 증발시켜, 갈색 오일인, 18.74 g의 생성물을 산출하였다. Rf 0.54 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 4.00 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.80 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 12H), 0.88 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 192.4, 159.9, 138.0, 130.2, 123.5, 122.2, 113.0, 68.5, 32.1, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 26.2, 22.9, 14.3.
[3-(데실옥시)페닐]메탄올 : 얼음 조로 냉각된 3-(데실옥시)벤즈알데하이드(18.74 g) 및 160 mL MeOH의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(2.63 g, 69.2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 잔류 하이드라이드를 H2O를 첨가하여 식히고, 80 mL 1M HCl를 천천히 첨가하여, 침전시켰다. 휘발성 성분들을 증발시키고, 잔류물을 50% EA/Hex 및 H2O, 5% Na2CO3(2x), H2O, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 밝은 갈색 고형물인, 21.05 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.11 (10% EA/Hex) 0.28 (1:4:5 EA/toluene/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.60 (br s, 2H, AB), 3.94 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.55 (br s, 1H, OH), 1.78 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 12H), 0.91 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.5, 142.7, 129.6, 119.0, 113.8, 113.0, 68.1, 65.2, 32.0, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 26.2, 22.8, 14.3.
3-(데실옥시)벤질 메탄설포네이트 : 얼음 조로 냉각된 120 mL THF 내의 [3-(데실옥시)페닐]메탄아민(21.05 g, mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(6.60 mL, 84.4 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(11.8 mL, 84.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 5 mL H2O를 첨가하였고, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA 및 H2O, 포화 NaHCO3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 정치시 고형화되는, 호박색 오일인, 23.53 g의 3-(데실옥시)벤질 메탄설포네이트를 수득하였다. Rf 0.45 (1:4:5 EA/toluene/Hex) 0.35 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.29 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 3H), 5.19 (m, 2H, AB), 3.95 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.90 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.36-1.28 (m, 12H), 0.88 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.6, 134.9, 130.1, 120.8, 115.6, 114.8, 71.7, 68.2, 38.4, 32.0, 29.7, 29.7, 29.5, 29.4, 29.4, 26.2, 22.8, 14.3.
N-[3-(데실옥시)벤질]프탈이미드 : 90 mL DMF 내의 3-(데실옥시)벤질 메탄설포네이트(23.53 g, 68.8 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(14.00 g, 75.7 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 그리고 3시간 동안 50 내지 60℃에서 반응시켰다. 혼합물을 냉각하고, 350 mL H2O로 희석하고, EA(3x400 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 H2O(3x200 mL) 및 염수(2x200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 무색 고형물을 수득하였다. 고형물을 분해하고, 10% EA/Hex로 세척하여, 무색 고형물인, 11.40 g의 고형물을 수득하였다. Rf 0.50 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 및 7.70 (m, 4H, AA'BB'), 7.21 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.81 (s, 2H, AB), 3.92 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 12H), 0.88 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.2, 159.6, 137.9, 134.2, 132.4, 129.9, 123.6, 120.8, 114.8, 114.1, 68.2, 41.8, 32.1, 29.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.5, 29.5, 26.2, 22.9, 14.3.
[3-(데실옥시)페닐]메탄아민 : 환류에서 가열된 N-[3-(데실옥시)벤질]프탈이미드(5.12 g, 13.0 mmol) 및 IPA의 혼합물에 히드라진 모노하이드레이트(3.90 mL, 80.3 mmol)를 3회로 나눠 첨가하였다. TLC에 의해 관찰된 것처럼 출발 물질이 소모된 후(30 hr), 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 50% 이소프로필 아세테이트/Hex로 세척한 후 3% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 닌하이드린 (+) 물질을 수득하였다. 부분적으로 농축하고, 여과물을 5% Na2CO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하여, 진공에서 건조한 후에 3.25 g의 노란색 오일을 수득하였다.
N-[3-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민 : 65 mL 1-펜탄올 내의 [3-(데실옥시)페닐]메탄아민(2.54 g, 9.66 mmol), 4-클로로퀴놀린(1.73 g, 10.62 mmol), 및 트리프로필아민(4.00 mL, 21.0 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 분석용 TLC는 상당한 양의 반응하지 않은 [3-(데실옥시)페닐]메탄아민을 나타내었다. 4-클로로퀴놀린(0.85 g, 5.21 mmol) 및 트리프로필아민(2.00 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 24시간 후에, 혼합물을 냉각하였고, 15 mL 1N NaOH를 첨가하였다. 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3으로 세척하였고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 상으로 증발하였다. 70% EA/Hex로 세척하고 50% EA/Hex + 2% TEA로 용리시킨, SPE로, IPA로 결정화시킨 후에 2.62 g의 백색 고형물을 수득하였다. 30% EA/Hex로부터 재결정화하여, 백색 가루질 고형물인, 2.00 g의 N-[3-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민을 수득하였다. Rf 0.24 (50% EA/Hex + 2% TEA) 0.40 (10% MeOH/DCM); mp 71.0-72.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.00 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.64 (ddd, 1H, J=1.5, 7.0, 8.5 Hz), 7.43 (ddd, 1H, J=1.5, 7.0, 8.5 Hz), 7.28 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H, J=1.8, 8.1 Hz), 6.45 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.38 (m, 1H, NH), 4.49 (m, 2H, AB), 3.94 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 10H), 0.87 (m, 3H); 159.9, 151.4, 149.6, 148.7, 139.3, 130.3, 130.2, 129.2, 125.0, 119.7, 119.5, 18.95, 114.1, 113.8, 99.6, 68.3, 47.8, 32.1, 29.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.5, 26.3, 22.9, 14.3.
실시예 70: N-(3-페녹시벤질)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00095
3-페녹시벤질 메탄설포네이트 : 180 mL THF 및 100 mL EA 내의 3-페녹시벤질 알콜(15.44 g, 77.2 mmol) 및 TEA(13.1 mL, 93.4 mmol)의 혼합물을 얼음 조를 사용하여 냉각시켰다. 그 다음, 메탄설포닐 클로라이드(6.60 mL, 84.4 mmol)를 첨가하였다. 백색 침전물이 빠르게 형성되었다. 2시간 후, 5 mL H2O를 첨가하였고, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA(3x300 mL) 및 H2O, 포화 NaHCO3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수(각 100 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 22.02 g의 무색 오일을 수득하였다. Rf 0.38 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.4-7.3 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 2H), 7.1-7.0 (m, 4H), 5.2 (m, 2H, AB), 2.9 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.0, 156.7, 135.5, 130.4, 130.1, 124.0, 123.4, 119.5, 119.4, 118.8, 71.0, 38.4.
N-(3-페녹시벤질)프탈이미드 : 200 mL NMP 내의 3-페녹시벤질 메탄설포네이트(22.5 g, 80.9 mmol) 및 칼륨 프탈이미드(16.4 g, 88.6 mmol)의 혼합물을 기계적 교반기를 사용하여 17시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 다음, H2O(100 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3(2x), H2O, 0.1M HCl, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. IPA로부터 결정화되어, 23.55 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.53 (30% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 및 7.73 (m, 4H, AA'BB'), 7.34-7.24 (m, 3H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.82 (m, 2H, AB); 13C NMR (CDCl3) δ 168.1, 157.6, 157.1, 138.4, 134.5, 134.2, 132.2, 130.2, 129.9, 123.8, 123.6, 123.6, 123.2, 119.1, 119.1, 118.1, 41.4.
(3-페녹시페닐)메탄아민 : 기계적 교반기를 사용하면서, N-(3-페녹시벤질)프탈이미드(6.28 g, 19.1 mmol) 및 200 mL IPA의 혼합물에 히드라진 모노하이드레이트(3.50 mL, 72.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류에서 가열하였다. 밤새 정치한 후, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 증발시켜 농축하였고, 잔류물을 이소프로필 아세테이트 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 50% 이소프로필 아세테이트/Hex로 세척한 후 3% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 닌하이드린 (+) 생성물을 함유하는 분획물들을 수득하였다. 조합된 생성 분획물들은 5% Na2CO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 3.25 g의 노란색 오일을 수득하였다. Rf 0.28 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.25 (m, 3H), 7.12-6.95 (m, 5H), 6.87 (ddd, 1H, J=1.0, 2.5, 8.2 Hz), 3.82 (br s, 2H), 2.15 (br s, 2H, NH 2).
N-(3-페녹시벤질)퀴놀린-4-아민 : (3-페녹시페닐)메탄아민(2.02 g, 10.2 mmol)을 60 mL 1-펜탄올에서 취하였고, 그 다음 15 mL 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 끓는점 이하로 냉각하고, 트리프로필아민(3.80 mL, 19.9 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(1.65 g, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 가열하여 재사용하였다. 66시간 후에, 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 혼합물을 DCM(150, 100 mL) 및 5% Na2CO3(80 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 고형물을 수득하였다. EA/Hex으로부터 재결정되서, 2.08 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.34 (10% MeOH/DCM); mp 163.0-164.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.54 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.00 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H, J=2.2, 8.0 Hz), 6.42 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.46 (br s, 1H, NH) 4.51 (m, 2H, AB); 13C NMR (CDCl3) δ 158.2, 156.9, 151.3, 149.5, 148.7, 139.9, 130.5, 130.3, 130.0, 129.3, 125.0, 123.8, 122.2, 119.5, 119.3, 118.9, 118.0, 117.8, 99.7, 47.4.
실시예 71: N-[3-(벤질옥시)벤질]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00096
3-(벤질옥시)벤조니트릴 : 2 mL DMF 내의 3-하이드록시벤조니트릴(504 mg, 4.24 mmol), 벤질 클로라이드(607 mg, 4.78 mmol), 및 K2CO3(605 mg, 4.38 mmol)을 42시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 50% EA/Hex로 희석하고, 5% Na2CO3(2x)로 세척하였고, 염수를 1M HCl로 산성화하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. FC(15% EA/Hex)로 780 mg의 무색 오일을 수득하였다. Rf 0.50 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.31 (m, 6H), 7.26-7.17 (m, 3H), 5.08 (m, 2H, AB).
[3-(벤질옥시)페닐]메탄아민 : 3-(벤질옥시)벤조니트릴 및 30 mL THF의 혼합물을 얼음 조로 냉각하였다. LAH(195 mg, 다음으로 190 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 24시간 후에, 혼합물을 얼음 조로 냉각하였고, 0.40 mL H2O, 0.40 mL 15% NaOH, 및 1.2 mL H2O를 연속하여 첨가하였다. 불균일 혼합물을 5% MeOH/DCM으로 희석하였고, 실리카 겔 상에 미리 로딩하였다(preloaded). 5% MeOH로 세척하고 10% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로, 정치시 고형화되는, 672 mg의 무색 오일을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.48-7.23 (m, 6H), 6.98-6.83 (m, 3H), 5.07 (m, 2H, AB), 3.83 (m, 2H, AB).
N-[3-(벤질옥시)벤질]퀴놀린-4-아민(600 mg)은 밀봉 튜브 내에서 가열된 0.5 mL DMF 내의 [3-(벤질옥시)페닐]메탄아민(670 mg, 3.14 mmol), 4-클로로퀴놀린(767 mg, 4.70 mmol), 및 DIEA(1.20 mL, 6.88 mmol)로부터 제조되었다. FC(7% MeOH/DCM)로 600 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.38 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.40-7.22 (m, 7H), 6.99-6.88 (m, 3), 6.53 (br s, 1H, NH), 6.34 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.99 (s, 2H), 4.48 (m, 2H, AB).
실시예 72: N-(3-페네톡시벤질)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00097
N-(3-페네톡시벤질)퀴놀린-4-아민은 60℃에서 가열된 2 mL DMF 내의 3-하이드록시벤조니트릴(561 mg, 4.71 mmol), 2-브로모에틸벤젠(1.34 g, 7.24 mmol), 및 K2CO3(1.00 g, 7.25 mmol)으로 출발하여, N-[3-(벤질옥시)벤질]퀴놀린-4-아민에 대한 방법으로 제조되었다.
3-(페네톡시)벤조니트릴 (454 mg): Rf 0.46 (20% EA/Hex): 1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.20 (m, 7H), 7.10 (m, 2H), 4.18 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.11 (t, 2H, J=6.9 Hz).
(3-(페네톡시페닐)메탄아민 (480 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.20 (m, 6H), 6.87 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.18 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.82 (m, 2H, AB), 3.10 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.16 (br s, 2H, NH 2).
3-(페네톡시)벤조니트릴 (454 mg): Rf 0.46 (20% EA/Hex): 1H NMR (CDCl3) δ 7.38-7.20 (m, 7H), 7.10 (m, 2H), 4.18 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.11 (t, 2H, J=6.9 Hz).
(3-(페네톡시페닐)메탄아민 (480 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.20 (m, 6H), 6.87 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.18 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.82 (m, 2H, AB), 3.10 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.16 (br s, 2H, NH 2).
실시예 73: N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)부틸]벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00098
N 1-(퀴놀린-4-일)부탄-1,4-디아민 : 1,4-부탄디아민(1.54 g, 17.5 mmol), 4-클로로퀴놀린(357 mg, 2.19 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.87 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA로 취하고, 5% Na2CO3(3x) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.33 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.86 (ddd, 1H, J=0.5, 1.5, 8.4 Hz), 7.81 (ddd, 1H, J=0.5, 1.2, 8.4 Hz), 7.53 (ddd, 1H, J=1.3, 6.7, 8.4 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 6.29 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.20 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.69 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)부틸]벤즈아마이드 : N 1-(퀴놀린-4-일)부탄-1,4-디아민(185 mg, 0.86 mmol)을 5 mL 피리딘 내에서 취하였고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 10 mL DCM 내에서 취하고, 얼음 조에서 냉각하였고, TEA(0.49 mL, 3.5 mmol) 그리고 다음에 벤조일 클로라이드(0.40 mL, 3.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 2시간 후, 3.43 mL 1N NaOH를 첨가하였고, 휘발성 성분들을 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 5% MeOH/DCM로 세척하고 15% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로 오일성 고형물을 수득하였다. 제조용 TLC(15% MeOH/DCM)로 재결정화하여, 고형물인 생성물을 수득하였다. Rf 0.21 (15% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.10 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.62 (ddd, 1H, J=1.2, 6.6, 8.4 Hz), 7.55-7.39 (m, 4H), 6.51 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.45 (q, 2H, J=7 Hz), 1.86-1.76 (m, 4H).
실시예 74: N-[6-(퀴놀린-4-일아미노)헥실]벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00099
N 1-(퀴놀린-4-yl)헥산-1,6-디아민 : 1,6-헥산디아민(2.05 g, 17.7 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(297 mg, 1.82 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA(3x) 및 5% Na2CO3(3x) 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.39 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.56 (ddd, 1H, J=1.3, 6.9, 8.4 Hz), 7.36 (m, 1H), 6.35 (d, 1H, J=5.4 Hz), 3.26 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 6H).
N-[6-(퀴놀린-4-일아미노)헥실]벤즈아마이드 : N 1-(퀴놀린-4-일)헥산-1,6-디아민(230 mg, 0.946 mmol)을 5 mL 피리딘에서 취하였고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 10 mL DCM에서 취하고, 얼음 조로 냉각하고, TEA(0.53 mL, 3.8 mmol) 그리고 다음에 벤조일 클로라이드(0.44 mL, 3.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 2시간 후, 3.78 mL 1N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 제조용 TLC(15% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 용리물의 농축물로부터의 잔류물은 DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 생성물을 수득하였다. Rf 0.23 (15% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (d, 1H, J=6.0 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 6.94 (t, 1H, J=6 Hz), 6.81 (br s, 1H), 6.24 (d, 1H, J=6.2 Hz), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 8H).
실시예 75: N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00100
N-(8-아미노옥틸)벤즈아마이드 : 1,8-옥탄디아민(3.27 g, 22.7 mmol) 및 메틸 벤조에이트(0.40 mL, 3.20 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 115℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 H2O 사이에 분배하였다. 1:1 몰비의 디아민 및 모노아마이드를 함유하는, 유기 상을 농축하였다. 20% MeOH/H2O로 세척하고 MeOH로 용리시킨, 역상 SPE로 생성물 분획물을 수득하였고, 이것은 농축되고, DCM 내의 취해지고, 5% Na2CO3으로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조되고, 농축되어, 698 mg의 생성물이 수득되었다. 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 7.64-7.59 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H, NH), 7.32-7.18 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.27-1.04 (m, 10H).
N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아마이드 : 1 mL NMP 내의 N-(8-아미노옥틸)벤즈아마이드(357 mg, 1.44 mmol), 4-클로로퀴놀린(312 mg, 1.91 mmol), 및 DIEA(0.50 mL, 2.87 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉 튜브 내, 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, DCM로 희석하고, 5% Na2CO3으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 5% MeOH/DCM으로 세척하고 2.5% MeOH/DCM + 2% TEA으로 용리시킨, SPE로 오일인 생성물을 수득하였고, 이것은 EtOH로부터 결정화되었다. Rf 0.33 (50% EA/Hex + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.58 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.48-7.34 (m, 4H), 6.38 (d, 1H, J=5.7 Hz), 3.38-3.26 (m, 4H), 1.74-1.35 (m, 12H).
실시예 76: 3-메톡시-N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00101
N-(8-아미노옥틸)-3-메톡시벤즈아마이드 : A mixture of 메틸 3-메톡시벤조에이트(863 mg, 5.20 mmol) 및 1,8-옥탄디아민(6.90 g)의 혼합물을 24시간 동안 110~120 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 EA(3x60 mL) 및 H2O, 2.5% Na2CO3(3x), 및 염수(각 60 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. NMR은 잔류물이 2.3:1 비의 아마이드 및 디아민으로 이루어져 있다는 것을 보여주었다. 20% MeOH/H2O로 세척한 후 MeOH로 용리시킨, ㅇ역(Reverse-phase) SPE(ODS-실리카 겔)로 1.43 g의 노란색 오일을 수득하였다. NMR 은 오일이 7.3:1 비의 아마이드 및 디아민으로 이루어져 있다는 것을 보여주었다..
3-메톡시-N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아마이드 : 2.5 mL NMP 내의 N-(8-아미노옥틸)-3-메톡시벤즈아마이드(540 mg, 1.94 mmol), 4-클로로퀴놀린(340 mg, 2.08 mmol), 및 DIEA(0.80 mL, 4.59 mmol)의 혼합물을 3일 동안 밀봉 튜브 내, 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA로 희석하고, 5% Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 1% MeOH/DCM로 세척한 후 7.5% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 고형물인 생성물을 수득하였다. Rf 0.19 (EA + 2% TEA); mp 162-165 oC (from MeOH); 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.38 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.04 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.92 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.40-7.21 (m, 4H), 6.95 (ddd, 1H, J=1.2, 2.7, 8.1 Hz), 6.85 (m, 1H), 6.36 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.31 (br s, 1H, NH), 3.75 (s, 3H), 3.41-3.25 (m, 4H), 1.72-1.16 (m, 12H).
실시예 77: 4-메톡시-N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00102
N-(8-아미노옥틸)-4-메톡시벤즈아마이드 : 메틸 4-메톡시벤조에이트(874 mg, 5.26 mmol) 및 1,8-옥탄디아민(6.18 g)의 혼합물을 4일 동안 110 내지 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA(3x60 mL) 및 H2O, 2.5% Na2CO3(3x), 및 염수(각 60mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 20% MeOH/H2O로 세척한 후 MeOH로 용리시킨, 역상 SPE(ODS-실리카 겔)로 오일을 수득하였다. 오일을 DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 533 mg의 끈적이는 노란색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.77 및 6.96 (m, 4H, AA'BB'), 4.88 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.13 (m, 1H, NH), 2.60 (m, 2H), 1.91 (2xs, 2H, NH 2), 1.62-1.33 (m, 12H).
4-메톡시-N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]벤즈아마이드 : N-(8-아미노옥틸)-4-메톡시벤즈아마이드(533 mg, 1.92 mmol) 및 7.5 mL 무수 피리딘의 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 그 다음, 2.5 mL NMP 내의 4-클로로퀴놀린(335 mg, 2.08 mmol) 및 DIEA(0.80 mL, 4.59 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 3일 동안 밀봉 튜브 내, 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA로 희석하고, 5% Na2CO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 1% MeOH/DCM로 세척한 후 7.5% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 고형물인 생성물을 수득하였다. Rf 0.00 (5% MeOH/DCM) 0.20 (EA + 2% TEA) ; 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.30 (d, 1H, J=5.7), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.65 및 6.82 (m, 4H, AA'BB'), 7.53 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 6.32 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.32-3.19 (m, 4H), 1.70-1.25 (m, 12H).
실시예 78: 2-(헥실옥시)-N-[2-(퀴놀린-4-일아미노)에틸]벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00103
메틸 2-(헥실옥시)벤조에이트 : 30 mL DMF 내의 메틸 살리실레이트(7.76 g, 51.1 mmol), K2CO3(8.8 g, 64 mmol), 및 1-브로모헥산(8.60 mL, 61.5 mmol)의 혼합물을 20.5시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 1:1 EA/Hex(3x150 mL) 및 0.2M HCl, 0.1M HCl, 및 염수(각 50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. Hex로 세척하고 20% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 11.7 g의 무색 액체를 수득하였다.
N-(2-아미노에틸)-2-(헥실옥시)벤즈아마이드 : 메틸 2-(헥실옥시)벤조에이트(2.11 g, 8.94 mmol) 및 1,2-에탄디아민(5.40 mL, 81.0 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 밀봉 튜브 내, 115℃에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 10 mL MeOH 내에서 취하고, 진공에서 증발시켜, 2.34 g의 호박색 액체를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.84 (m, 1H), 7.45 (ddd, 1H, J=1.9, 7.4, 9.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.02 (m, 1H), 4.13 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.47 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 4H), 0.93 (m, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 169.0, 158.5, 134.1, 132.0, 123.7, 122.0, 114.0, 70.4, 43.5, 42.3, 32.9, 30.4, 27.2, 23.9, 14.6.
2-(헥실옥시)-N-[2-(퀴놀린-4-일아미노)에틸]벤즈아마이드 : N-(2-아미노에틸)-2-(헥실옥시)벤즈아마이드(2.34 g, 8.86 mmol)를 65 mL 1-펜탄올 내에서 취하였고, 15 mL를 증류하여 제거하였다. 혼합물을 약간 냉각하고, 트리프로필아민(3.40 mL, 17.8 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(1.60 g, 9.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 63시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(5% MeOH/DCM + 2% TEA)로 1.84 g의 갈색 시럽을 수득하였고, 이것은 정치시 고형화된다. 고형물을 20%, 33%, 및 50% Et2O/Hex로 헹구고 진공에서 건조하여, 1.67 g의 고형물을 수득하였다. Rf 0.30 (5% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.56-8.51 (m, 2H), 8.28 (dd, 1H, J=1.8, 8.1 Hz), 7.92 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.77 (br s, 1H, NH), 6.33 (d, 1H, J=5.1 Hz), 4.06 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 6H), 0.87 (t, 3H, J=7 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 168.1, 157.3, 151.2, 150.3, 148.6, 133.5, 132.5, 129.8, 129.1, 124.9, 121.5, 120.9, 120.6, 119.1, 112.5, 98.1, 69.3, 46.1, 39.1, 31.5, 29.2, 26.0, 22.7, 14.2.
실시예 79: 2-(헥실옥시)-N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)프로필]벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00104
2-(헥실옥시)-N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)프로필]벤즈아마이드(1.6 g)는 메틸 2-(헥실옥시)벤조에이트(2.13 g) 및 1,3-디아미노프로판(6.00 mL)으로 출발하여, 4-클로로퀴놀린(1.70 g)을 사용하여, 2-(헥실옥시)-N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)부틸]벤즈아마이드에 대한 방법으로 제조되었다.
N-(3-아미노프로필)-2-(헥실옥시)벤즈아마이드: 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H, J=1.8, 7.7 Hz), 7.44 (ddd, 1H, J=1.8, 7.3, 9.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.02 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 4H), 0.93 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.8, 158.5, 134.1, 132.0, 123.6, 122.0, 114.0, 70.4, 40.0, 38.2, 33.9, 32.9, 30.4, 27.2, 23.9, 14.6.
2-(헥실옥시)-N-[3-(퀴놀린-4-일아미노)프로필]벤즈아마이드: Rf 0.08 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=1.8, 7.7 Hz), 8.24-8.20 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.58 (ddd, 1H, J=1.1, 7.0, 8.1 Hz), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.49-6.46 (t, 1H, J=6 Hz, NH), 6.39 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.03 (t, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.64 (br s, 1H, NH), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 6H), 0.89-0.86 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 166.8, 157.2, 151.0, 150.0, 148.7, 133.1, 132.4, 129.7, 129.1, 124.7, 121.4, 21.3, 120.4, 119.3, 112.4, 98.3, 69.2, 39.6, 39.6, 36.8, 31.6, 29.3, 28.7, 26.0, 22.7, 14.1.
실시예 80: 2-(헥실옥시)-N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)부틸]벤즈아마이드
Figure 112015083279470-pct00105
N-(4-아미노부틸)-2-(헥실옥시)벤즈아마이드 : 1,4-디아미노부탄(5.37 g, 61 mmol) 및 메틸 2-(헥실옥시)벤조에이트(1.80 g, 7.63 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 밀봉 튜브 내, 110℃에서 가열하였다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트(3x125 mL) 및 H2O(100 mL), 5% Na2CO3(2x100 mL), 및 염수(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 2.10 g의 무색 시럽을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (dd, 1H, J=7.7, 1.8 Hz), 8.01 (br s, 1H), 7.33 (ddd, 1H, J=9.2, 7.3, 1.8 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.04 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 4H), 1.32-1.25 (m, 4H), 1.12 (br, s, 2H), 0.86 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.3, 157.0, 132.6, 132.2, 121.6, 121.1, 112.2, 69.0, 42.0, 39.6, 31.6, 31.3, 29.3, 27.1, 26.0, 22.6, 14.0.
2-(헥실옥시)-N-[4-(퀴놀린-4-일아미노)부틸]벤즈아마이드 : N-(4-아미노부틸)-2-(헥실옥시)벤즈아마이드를 60 mL 1-펜탄올 내에서 취하였고, 15 mL 휘발성 액체를 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 약간 냉각하였고, 트리프로필아민(2.70 mL, 14.2 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(1.29 g, 7.91 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 가열하여 42시간 동안 재사용하였다. 냉각된 혼합물을 농축하고, DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 EA 내의 취한 후 다시 농축하였다. 결과로 생긴 오일은 정치시 고형화되었다. 고형물을 분해하고, 20%, 50%, 및 100% Et2O/Hex로 세척하였다. 진공에서 건조하여, 1.53 g의 회노란색 고형물을 수득하였다. Rf 0.21 (5% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (CD3OD) δ 8.53 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.24 (dd, 1H, J=1.9, 7.7 Hz), 8.16 (m, 1H, NH), 7.95 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.41 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.44 (br s, 1H, NH), 4.08 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 4H), 0.86 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 165.9, 157.2, 151.2, 149.9, 148.7, 133.0, 132.5, 130.1, 129.1, 124.8, 121.5, 121.4, 119.8, 119.0, 112.4, 98.9, 69.2, 43.2, 39.3, 31.7, 29.4, 28.0, 26.2, 26.1, 22.8, 14.2.
실시예 81: N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]피콜린아마이드
Figure 112015083279470-pct00106
N-(8-아미노옥틸)피콜린아마이드 : 1,8-옥탄디아민(8.19 g, 56.9 mmol) 및 메틸 피콜리네이트(970 mg, 7.08 mmol)의 혼합물을 60시간 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 메탄올 내에서 취하고, 실리카 겔 상으로 증발시켰다. 미리 로딩된 실리카 겔은 플래시 컬럼의 상부에 로딩되고, 15% MeOH/DCM + 2% TEA을 사용하여 용리되었다. 생성물을 함유하는 분획물들의 농축물로 1.28 g의 액체를 수득하였다. Rf 0.23 (15% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.5 (ddd, 1H, J=1.0, 1.7, 4.9 Hz), 8.2 (m, 1H), 8.0 (br s, 1H, NH), 7.8 (m, 1H), 7.4 (ddd, 1H, J=1.5, 4.9, 7.7 Hz), 3.43 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.17 (br s, 2H,NH 2), 1.65-1.28 (m, 12H).
N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]피콜린아마이드 : N-(8-아미노옥틸)피콜린아마이드(557 mg, 2.24 mmol), 4-클로로퀴놀린(544 mg, 3.34 mmol), DIEA(1 mL, 6 mmol) 및 0.5 mL DMF의 혼합물을 89시간 동안 밀봉 튜브 내, 140℃에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 FC(8% MeOH/DCM)으로 정제하여, 520 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.38 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.1-7.9 (m, 3H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.3 (d, 1H), 3.4-3.3 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.3-1.0 (m, 8H).
실시예 82: N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]니코틴아마이드
Figure 112015083279470-pct00107
N-(8-아미노옥틸)니코틴아마이드 : 1,8-디아미노옥탄(9.78 g, 67.0 mmol) 및 메틸 니코티네이트(1.50 g, 10.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 84℃에서 그리고 추가 56시간 동안 110 내지 120℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 SPE로 분리하고, 5% MeOH/DCM + 2% TEA로 세척하여 옥탄-1,8-비스(아마이드) 및 잔류 메틸 니코티네이트를 제거하였고, 15% MeOH/DCM + 2% TEA로 세척하여 닌하이드린 (+) 생성물 분획물들을 용리시켰다. 생성물 분획물들을 농축하였고, DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 건조하여, 2.07 g의 옅은 노란색 고형물을 수득하였다. Rf 0.10 (15% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (CD3OD) δ 8.95 (dd, 1H, J=0.8, 2.2 Hz), 8.67 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.38 (t, 2H, J=7.3 Hz), 2.60 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 10H); 13C NMR (CD3OD) δ 167.8, 152.7, 149.2, 137.1, 132.4, 125.3, 42.8, 41.3, 34.1, 30.7, 30.6, 28.2, 28.2, 22.2.
N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]니코틴아마이드 : N-(8-아미노옥틸)니코틴아마이드(5.66 g, 22.7 mmol)를 100 mL 1-펜탄올 내에서 취한 후, 50 mL 휘발성 물질을 증류하여 제거하였다. 혼합물을 끓는점 이하로 냉각하였고, 트리프로필아민(9.50 mL, 49.8 mmol) 및 4-클로로퀴놀린(4.08 g, 25.0 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 가열하여 재사용하였다. 22시간 후에, 휘발성 물질을 증발시켜 제거하였다. 혼합물을 DCM(175, 2x100 mL) 및 25 mL 1N NaOH과 25 mL 5% Na2CO3의 조합물 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 진한(dark) 시럽을 수득하였다. MeOH/H2O로부터의 두 개의 결정화 및 P2O5 상에서 진공에서 건조하여, 2.31 g의 황갈색 고형물을 수득하였다. Rf 0.56 (15% MeOH/DCM + 2% TEA); mp 139.5-141.0 oC; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.61 (t, 1H, J=5.5 Hz), 8.35 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.19 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.14 (ddd, 1H, J=1.4, 2.2, 7.7 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=1.1, 8.5 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (ddd, 1H, J=1.4, 7.0, 8.4 Hz), 7.16 (t, 1H, J=5 Hz), 6.40 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.27-3.22 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.30 (m, 8H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 164.6, 151.6, 150.4, 150..2, 148.3, 148.0, 134.8, 130.1, 128.7, 123.7, 123.4, 121.7, 118.8, 98.0, 42.4, 39.2, 29.0, 28.8, 28.7, 27.8, 26.6, 26.4.
실시예 83: N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]이소니코틴아마이드
Figure 112015083279470-pct00108
N-(8-아미노옥틸)이소니코틴아마이드 : 1,8-디아미노옥탄(7.66 g, 53 mmol) 및 메틸 이소니코티네이트(910 mg, 6.64 mmol)의 혼합물을 60시간 동안 130℃에서 가열하였다. 냉각된 화합물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(15% MeOH/DCM + 2% TEA)로 539 mg의 오일성 고형물을 수득하였다. Rf 0.15 (15% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.59 및 7.66 (m, 4H, AA'BB'), 3.33 (m, 2H), 3.10 (m, 1H, NH), 2.78 (m, 2H), 1.85 (s, 2H, NH 2), 1.57-1.24 (m, 12H).
N-[8-(퀴놀린-4-일아미노)옥틸]이소니코틴아마이드 : N-(8-아미노옥틸)이소니코틴아마이드(539 mg, 2.16 mmol), 4-클로로퀴놀린(536 mg, 3.29 mmol), DIEA(2 mL, 12 mmol) 및 0.5 mL DMF의 혼합물을 89시간 동안 밀봉 튜브 내, 140℃에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 FC(8% MeOH/DCM)로 정제하여, 113 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.13 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.58 및 7.62 (m, 4H, AA'BB'), 8.35 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.83 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.71 (m, 1H), 7.55 (ddd, 1H, J=1.3, 7.0, 8.2 Hz), 7.35 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 6.34 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.37-3.21 (m, 4H), 1.70-1.22 (m, 12H).
실시예 84: N-(피리딘-4-일메틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00109
N-(피리딘-4-일메틸)퀴놀린-4-아민은 N-(피리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 제조되었다. Rf 0.29 (5% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.51-8.47 (m, 2H), 8.39 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=1.0, 8.4 Hz), 7.59 (ddd, 1, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.61 (br s, 1H), 6.19 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.56 (br s, 2H).
실시예 85: N-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00110
N-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-4-아민은 N-(피리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 제조되었다. Rf 0.36 (5% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.45 (dd, 1H, J=1.7, 5.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.98 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.91 (dd, 1H, J=1.0, 8.4 Hz), 7.61 (ddd, 1H, J=1.7, 2.0, 7.9 Hz), 7.54 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.2 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=5.0, 7.9 Hz), 6.61 (br s, 1H), 6.29 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.50 (m, 2H, AB).
실시예 86: N-(피리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00111
4-클로로퀴놀린(228 mg, 1.40 mmol), 2-(아미노메틸)피리딘(144 mg, 1.33 mmol), 및 DIEA(0.50 mL)의 혼합물을 48시간 동안 밀봉 튜브 내, 130℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. FC(3% MeOH/DCM + 2% TEA)로 생성물이 함유된 분획물들을 수득하였고, 이것은 농축되었다. 잔류물을 DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 생성물을 수득하였다. Rf 0.54 (5% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.57-8.54 (m, 1H), 8.46 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.37 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.1 Hz), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.32 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.52 (m, 2H, AB).
실시예 87: N-헥실퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00112
4-클로로퀴놀린(248 mg, 1.52 mmol) 및 1-헥실아민(2 mL, 15 mmol)의 혼합물을 2일 동안 100℃에서, 그리고 1일 동안 150℃에서 밀봉 튜브 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 25% EA/Hex로 세척하고 12% MeOH/DCM로 용리시킨, SPE로(이후 제조용 TLC(10% MeOH/DCM)로 재정제함) 오일인 생성물을 수득하였다. Rf 0.16 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.0, 8.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60 (ddd, 1H, J=1.5, 6.9, 8.4 Hz), 7.40 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 6.40 (d, 1H, J=5.7 Hz), 5.66 (br s, 1H, NH), 3.32 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.46-1.26 (m, 6H), 0.89 (m, 3H).
실시예 88: N-(데실)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00113
25 mL 1-펜탄올 내의 1-아미노데칸(4.36 g, 27.8 mmol), 트리프로필아민(8.00 mL, 42.0 mmol), 및 4-클로로퀴놀린(4.55 g, 27.9 mmol)의 혼합물을 3일 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 DCM(150 mL) 내에서 취하고, 5% Na2CO3(100 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM(100 mL)으로 추출하였고, 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여, 진한(dark) 액체를 수득하였다. 1% 그리고 이어서 5% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 생성물 분획물들을 수득하였고, 이것을 농축하고, DCM(150, 100 mL) 및 5% Na2CO3(100 mL) 사이에 분배하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. EA/Hex로부터 재결정화되어 4.14 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.30 (5% MeOH/DCM + 2% TEA); mp 79.0-80.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.1, 8.4 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.62 (ddd, 1H, J=1.4, 7.0, 8.4 Hz), 7.41 (m, 1H), 6.43 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.97 (br s, 1H, NH), 3.31 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 12H), 0.88 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 152.2, 149.9, 149.6, 129.2, 128.2, 125.0, 122.7, 121.0, 102.4, 62.0, 51.8, 32.6, 28.0, 25.7, 22.4, 14.0.
실시예 89: N-(도데실)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00114
30 mL 1-펜탄올 내의 4-클로로퀴놀린(3.25 g, 19.9 mmol), 1-도데실아민(3.80 g, 20.5 mmol), 및 트리프로필아민(5.90 mL, 30.9 mmol)의 혼합물을 16.5시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM(150, 100 mL), 및 1N NaOH과 5% Na2CO3(각 20 mL)의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 얼음같이 찬 10% EA/Hex로부터 결정화하고, 수집된 고형물을 얼음같이 찬 20% Et2O/Hex로 세척하여, 4.95 g의 무색 고형물(mp 81.5-82.0 ℃)을 수득하였다. LC/MS(230 nm)는 5 내지 10%의 불순물이 존재하는 것을 나타내었다. SPE(1% TEA/EA)는 NMR로 대부분의 아릴 수소를 갖는 불순물을 분리하였다. 생성물을 얼음같이 찬 10% EA/Hex로부터 재결정화시켜, 4.70 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.12 (10% MeOH/DCM); mp 80.5-81.5 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.56 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.1, 8.4 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.62 (ddd, 1H, J=1.5, 7.0, 8.5 Hz), 7.42 (ddd, 1H, J=1.5, 7.0, 8.5 Hz), 6.42 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.98 (br s, 1H, NH), 3.31 (m, 2H), 1.76 (p, 2H, J=7.3 Hz), 1.47 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 16H), 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 151.3, 149.8, 148.7, 130.3, 129.1, 124.7, 119.3, 118.9, 99.0, 43.5, 32.1, 29.8, 29.8, 29.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.2, 27.4, 22.9, 14.3.
실시예 90: N 1,N 8-Di(퀴놀린-4-일)옥탄-1,8-디아민
Figure 112015083279470-pct00115
NMP 내의 1,8-옥탄디아민 및 과량 4-클로로퀴놀린의 혼합물을 3일 동안 밀봉 튜브 내, 160℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 1% MeOH/DCM로 세척한 후 7.5% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 정제하여, 고형물인 생성물을 수득하였다. Rf 0.05 (EA + 2% TEA); 1H NMR (20% CD3OD/CDCl3) δ 8.32 (d, 2H, J=5.7 Hz), 7.85-7.80 (m, 4), 7.58 (ddd, 2H, J=1.2, 6.9, 8.2 Hz), 7.38 (ddd, 2H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 6.37 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.38-3.25 (m, 4H), 1.73-1.24 (m, 12H).
실시예 91: N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-6-아민
Figure 112015083279470-pct00116
8-(헥실옥시)옥탄산 : 대략 6.0 mL의 존스 시약(Jones reagent)을 얼음 조에서 냉각된 8-(헥실옥시)옥탄-1-올(2.1 g, 9.1 mmol) 및 50 mL DCM의 혼합물에 첨가하였고, 이 후 혼합물의 초록색은 지속되지 않았다. 그 다음, 혼합물을 H2O 및 0.1M HCl으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 5 mL MeOH로 희석하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 5% MeOH/DCM으로 패드를 세척하고, 농축하였다. FC(5% MeOH/DCM)로 1.6 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.3 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 3.4 (t, 4H), 2.3 (m, 2H), 1.7-1.4 (m, 6H), 1.4-1.2 (m, 12H), 0.9 (m, 3H).
8-(헥실옥시)-N-(퀴놀린-6-일)옥탄아마이드 : TLC로 관찰되는 것처럼, 출발 물질이 소모될 때까지, 20 mL DCM 내의 6-아미노퀴놀린(0.5 g, 3.5 mmol), 8-(헥실옥시)옥탄산(847 mg, 3.47 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(469 mg, 3.47 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(42 mg, 0.3 mmol), 및 EDC(663 mg, 3.47 mmol)의 혼합물을 반응시켰다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 EA 및 H2O, 5% Na2CO3, H2O, 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(50% EA/Hex)로 225 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.4 (50% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.8 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.9 (br s, 1H, NH), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.4 (t, 4H), 2.4 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.6-1.4 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 12H), 0.85 (m, 3H).
N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-6-아민 : 70 mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 첨가하기 전에, 8-(헥실옥시)-N-(퀴놀린-6-일)옥탄아마이드(171 mg, 0.46 mmol) 및 20 mL THF의 혼합물을 얼음 조로 냉각하였다. 혼합물을 밤새 실온까지 천천히 가온하였다. 그 다음, 혼합물을 재냉각하였고, 0.7 mL H2O, 0.7 mL 15% NaOH, 및 2.1 mL H2O을 조심히 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 5% MeOH/DCM로 세척하였고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(50% EA/Hex)로 100 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.3 (50% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 3.4 (t, 4H), 3.2 (t, 2H), 1.8-1.2 (m, 20H), 0.85 (t, 3H).
실시예 92: N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-3-아민
Figure 112015083279470-pct00117
N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-3-아민(66 mg)은 3-아미노퀴놀린(728 mg)으로 출발하여, N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-6-아민에 대한 방법에 따라 제조되었다.
8-(헥실옥시)-N-(퀴놀린-3-일)옥탄아마이드: 1H NMR (CDCl3) δ 9.05 (br s, 1H), 8.95 (br, s, 1H), 8.5 (br s, 1H, NH), 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7-7.5 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 2.5 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.2 (m, 16H), 0.85 (t, 3H).
206-181 N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-3-아민 1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 4.3 (br s, 1H, NH), 3.5-3.3 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 20H), 0.9 (m, 3H).
실시예 93: N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-8-아민
Figure 112015083279470-pct00118
N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-8-아민(58 mg)은 8-아미노퀴놀린(472 mg)으로 출발하여, N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-6-아민에 대한 방법에 따라 제조되었다.
8-(헥실옥시)-N-(퀴놀린-8-일)옥탄아마이드: Rf 0.7 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 9.8 (br s, 1H, NH), 8.85-8.75 (m, 2H), 8.2 (m, 1H), 7.6-7.4 (m, 3H), 3.4 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.2 (m, 16H), 0.9 (m, 3H).
N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-8-아민: Rf 0.6 (50% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.7 (d, 1H), 8.1 (br s, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 3.5-3.3 (m, 4H), 3.3 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.2 (m, 18H), 0.9 (m, 3H).
실시예 94: N-[8-(헥실옥시)옥틸]-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00119
1 mL NMP 내의 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(350 mg, 1.53 mmol), 4-클로로-2-트리플루오로메틸퀴놀린(420 mg, 1.81 mmol) 및 TEA(0.32 mL, 1.84 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 조제용 TLC로 정제하여 생성물을 수득하였다. Rf 0.38 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.62 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.4 Hz), 7.42 (ddd, 1H, J=1.2, 7.0, 8.4 Hz), 6.65 (s, 1H), 5.45 (m, 1H, NH), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 1.76-1.18 (m, 20H), 0.85 (m, 3H).
실시예 95: 7-클로로-N-데실퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00120
7-클로로-N-데실퀴놀린-4-아민(8.10 g)은 5.18 g의 1-데실아민 및 6.53 g의 4,7-디클로로퀴놀린으로 출발하여, 7-클로로-N-도데실퀴놀린-4-아민에 대한 방법에 따라 제조되었다. Mp 102.5-103.0 oC (EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 88.5 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.9 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.6 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.3 (m, 1H), 6.4 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.1 (br m, 1H, NH), 3.3 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.5-1.3 (m, 14H), 0.8 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 152.2, 149.9, 149.4, 134.9, 129.0, 125.4, 121.1, 117.3, 99.2, 43.5, 32.1, 29.7, 29.7, 29.6, 29.5, 29.1, 27.3, 22.9, 14.3.
실시예 96: 7-클로로-N-도데실퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00121
1-도데실아민(4.57 g, 24.7 mmol), 트리프로필아민(9.4 mL, 49 mmol), 4,7-디클로로퀴놀린(4.89 g, 24.7 mmol) 및 50 mL 1-펜탄올의 혼합물을 22시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. SPE(50% EA/Hex)로 노란색 고형물인 생성물을 수득하였다. 생성물을 DCM 내에서 취하고, 5% Na2CO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 얼음처럼 찬 20% EA/Hex로부터 결정화시켜, 7.50 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.30 (50% EA/Hex); mp 95.0-97.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.9 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.6 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.3 (m, 1H), 6.39 (d, 1H, J=5.5 Hz), 5.0 (br m, 1H, NH), 3.3 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 20H, 0.9 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 152.3, 149.9, 149.4, 135.0, 129.1, 125.4, 121.0, 117.3, 99.3, 43.5, 32.1, 29.8, 29.8, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.1, 27.3, 22.9, 14.3.
실시예 97: N-(데실)퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00122
50 mL IPA 내의 4-클로로퀴나졸린(6.90 g, 42.1 mmol), 1-데실아민(10.8 mL, 54.3 mmol), 및 TEA(8.90 mL, 62.7 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류에서 가열한 후 밤새 정치하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 DCM 내에서 취하고, 20 mL 1N NaOH 및 20 mL 5% Na2CO3의 혼합물로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 5% MeOH/DCM로 세척하였다. 여과물을 농축하여, 고형물을 수득하였다. 고형물을 20% Et2O/Hex를 25 mL 및 10 mL씩 세척한 후, 진공에서 건조하여, 11.22 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.41 (10% MeOH/DCM); mp 72.5-73.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H, J=1.1, 8.8 Hz), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 5.83 (br s, 1H, NH), 3.65 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 14H), 0.86 (t, 3H, J=7.0 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 159.7, 155.7, 149.6, 132.7, 128.8, 126.1, 120.6, 115.2, 41.6, 32.1, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 27.6, 22.9, 14.3.
실시예 98: N-도데실퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00123
1-도데실아민(4.20 g, 22.7 mmol)을 45 mL IPA 내에서 취하였고, 10 mL를 증류시켜 제거하였다. 그 다음, 혼합물을 약간 냉각하였고, TEA(6.5 mL, 46 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(3.72 g, 22.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 대부분의 휘발성 성분들을 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 DCM(150, 100 mL) 및 1N NaOH과 5% Na2CO3(각 20 mL)의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. SPE(30, 50, 및 60% EA/Hex 단계 구배)로 생성물을 포함하는 분획물들을 수득하였고, 이것을 농축하고 DCM으로 취하고, 5% Na2CO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 시럽이 되도록 농축하였다. 얼음처럼 찬 30% EA/Hex로 결정화하여, 6.05 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.20 (50% EA/Hex); mp 74.0-75.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 866 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H, NH), 3.65 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 18H), 0.87 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.6, 155.7, 149.6, 132.7, 128.9, 126.1, 120.6, 115.1, 41.6, 32.1, 29.8, 29.8, 29.8, 29.8, 29.6, 29.6, 29.5, 27.3, 22.9, 14.3.
실시예 99: N-데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00124
10 mL IPA 내의 1-데실아민(1.2 mL, 6.0 mmol), 4-클로로-7-플루오로퀴나졸린(1.1 g, 6.0 mmol), 및 TEA(1.3 mL, 9.3 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 DCM(400, 300 mL) 및 5% Na2CO3(400 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 10% MeOH/DCM로 세척하고, 농축하였다. 생성물을 EA/Hex로부터 결정화하였다.
실시예 100: N-도데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00125
N-도데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민은 N-데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민의 제조방법에 따라 10 mL IPA 내의 1-도데실아민(1.2 mL, 5.2 mmol), 4-클로로-7-플루오로퀴나졸린(1.0 g, 5.5 mmol), 및 TEA(1.2 mL, 8.6 mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 101: 7-클로로-N-데실퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00126
7-클로로- N-데실퀴나졸린-4-아민은 N-데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민의 제조방법에 따라 15 mL IPA 내의 1-데실아민(1.5 mL, 7.0 mmol), 4,7-디클로로퀴나졸린(1.4 g, 7.0 mmol), 및 TEA(2.0 mL, 14 mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 102: 7-클로로-N-도데실퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00127
7-클로로-N-도데실퀴나졸린-4-아민은 N-데실-7-플루오로퀴나졸린-4-아민의 제조방법에 따라 15 mL IPA 내의 1-도데실아민(1.3 g, 7.0 mmol), 4,7-디클로로퀴나졸린(1.4 g, 7.0 mmol), 및 TEA(2.0 mL, 14 mmol)으로부터 제조되었다.
실시예 103: N-(6-부톡시헥실)퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00128
6-부톡시헥산-1-아민(7.20 g, 41.1 mmol)을 200 mL 내에서 취하고, 50 mL를 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 약간 냉각하였고, TEA(17.4 mL, 124 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(11.11 g, 67.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 38시간 동안 환류에서 가열한 후, 3일 동안 실온에서 정치하였다. 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 DCM(150, 2x50 mL) 및 40 mL 1N NaOH과 40 mL 5% Na2CO3의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 실리카 겔 상으로 증발시켰다. 30% EA/Hex로 세척하고 60% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 노란색 시럽을 수득하였고, 이것을 -20℃에서 10% EA/Hex로부터 결정화하여, 4.64 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.25 (50% EA/Hex); mp 40-46 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H, J=1.4, 7.3, 8.4 Hz), 6.12 (br s, 1H, NH), 3.66 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.62-1.30 (m, 10H), 0.90 (t, 3H, J=7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 159.8, 155.2, 148.6, 133.0, 128.1, 126.3, 120.9, 115.0, 70.9, 70.9, 41.6, 32.0, 29.8, 29.4, 27.1, 26.2, 19.6, 14.1.
실시예 104: N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00129
8-(헥실옥시)옥탄-1-올 : 1,8-옥탄디올(201.4 g, 1.38 mol)을 1.3 L IPA 내에서 취하였고, 250 mL의 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 끓는점 이하로 냉각하였고, 짙은 아르곤이 유지되는 동안 나트륨 금속(6.9 g, 0.30 mol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 1시간 동안 끓인 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 1-브로모헥산(32.2 mL, 0.23 mol)을 느린 증기 내에 첨가하였다. 25시간 후, 혼합물을 서서히 가온하였다. 침전물이 생성되기 시작했다. 가온 2일 후, 혼합물을 가열하여 400 mL의 휘발성 물질을 증류하였다. 그 다음, 가열을 중단하였고, 48 mL H2O에 16 g의 NH4Cl을 첨가하였다. 1시간 후에, 증류를 다시 시작하였고, 450 mL의 증류물을 수집하였다. 가열을 중단하였고, 214 g의 실리카 겔을 뜨거운 혼합물에 첨가하였다. 따뜻한 혼합물을 잘 혼합하고 냉각하였다. 과량의 디올을 30% EA/Hex를 사용하여 SPE로 제거하였고, 이것은 원하는 생성물을 함유하는 25.9 g의 밝은 노란색 오일이 얻었다. Rf 0.19 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.63-3.58 (m, 2H), 3.37 (t, 4H, J=6.7 Hz), 1.66 (br s, 1H, OH), 1.57-1.50 (m, 6H), 1.30-1.28 (m, 14H), 0.87 (t, 3H, J=6.6 Hz). 1,8-옥탄디올을 5% MeOH/DCM으로 용리시켜 회수하고, 용매를 증발시키고 EA/Hex로부터 세 개의 수득물을 결정화하여, 182.4 g의 무색 고형물을 얻었다.
8-(헥실옥시)옥틸 메탄설포네이트 : 8-(헥실옥시)옥탄-1-올을 250 mL DCM 내에서 취하고 얼음 조를 사용하여 냉각시켰다. TEA(21.0 mL, 150 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(10.5 mL, 134 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 1.25시간 후에, 20 g의 얼음 조각들을 첨가하였다. 대부분의 휘발성 물질들을 증발시켰다. 잔류물을 1:1 EA/Hex(3x300 mL) 및 H2O, 포화 NaHCO3, H2O, 1M HCl, H2O, 및 염수(각 100 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. Rf 0.28 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 4.21 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.38 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.37 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.98 (s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.61-1.46 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 14H), 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz).
N-[8-(헥실옥시)옥틸]프탈이미드 : 톨루엔(100 mL)를 조 8-(헥실옥시)옥틸 메탄설포네이트와 혼합한 후 증발시켰다. 잔류물을 120 mL DMF 및 60 mL NMP 내에서 취하였다. 칼륨 프탈이미드(25.0 g, 135 mmol)를 첨가하였다. 21.5시간 동안 혼합한 후, 50 mL H2O을 첨가하였고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 EA(3x300 mL) 및 H2O (150 mL), 포화 NaHCO3(150 mL), 및 염수(2x150 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. Rf 0.50 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 및 7.68 (m, 4H, AA'BB'), 3.65 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.36 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.35 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.67-1.48 (m, 6H), 1.29-1.22 (m, 14H), 0.86 (t, 3H, J=6.8 Hz).
8-(헥실옥시)옥탄-1-아민 : IPA(100 mL)을 조 N-[8-(헥실옥시)옥틸]프탈이미드와 혼합한 후 증발시켰다. 잔류물을 450 mL EtOH 내에서 취하였고, 히드라진 모노하이드레이트(6.60 mL, 136 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 밤새 환류에서 가열하였다. 혼합물은 300 mL 휘발성 물질을 증류시켜 농축하였다. 가열을 중단하였고, 150 mL 1M HCl을 뜨거운 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 냉각하였다. 침전물을 여과시켜 제거하였고, 이것을 1:1 EtOH/H2O(2x100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 100 mL까지 농축하였고, NaOH 펠렛들을 사용하여 pH를 >10까지 조정하였다. 혼합물을 DCM(3x250 mL)으로 추출하였고, 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 27.6 g의 탁한 액체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.36 (t, 4H, J=6.7 Hz), 2.66 (t, 2H, J=6.9 Hz), 1.52 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 18H), 0.86 (m, 3H).
N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴나졸린-4-아민 : 조 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민을 400 mL IPA 내에서 취하였고, 250 mL 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 냉각시켰고, TEA(16.8 mL, 120 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(9.8 g, 60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 분취물의 TLC는 상당한 양의 닌하이드린 (+) 물질이 남아있는 것을 나타내었다. TEA(11.2 mL, 80 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(6.5 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 5시간 추가 가열 후, 혼합물을 냉각하고 12시간 교반하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 DCM(300, 2x150 mL) 및 1N NaOH 및 5% Na2CO3(각 100 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 20%, 30%, 및 50% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 생성물 분획물들을 수득했고, 이것을 조합하고 농축하였다. 잔류물을 300 mL EA 내에서 취하고, 여과하고, 농축하였다. 결과로 생긴 노란색 고형물을 10% EA/Hex로부터 두차례 재결정화하여, 30.3 g의 옅은 노란색 고형물을 수득하였다. Rf 0.11 (40% EA/Hex); mp 67.0-67.5 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 5.81 (br s, 1H, NH), 3.65 (dt, 2H, J=5.5, 7.4 Hz), 3.38 (t, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 4H), 1.46-1.24 (m, 14H), 0.87 (t, 3H, J=6.9 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 159.7, 155.6, 149.4, 132.8, 128.7, 126.2, 120.6, 115.1, 71.2, 71.1, 41.7, 41.5, 31.9, 30.0, 29.6, 29.6, 29.5, 27.2, 26.4, 26.1, 22.8, 14.3.
실시예 105: N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00130
8-(4-메톡시페녹시)옥탄-1-아민(4.03 g, 16.1 mm)을 125 mL IPA 내에서 취하였고, 50 mL 휘발성 성분들을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 약간 냉각시켰고, TEA(4.50 mL, 32.1 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(2.92 g, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 가열을 다시 시작하였다. 24시간 후, 혼합물을 냉각하였고, 15 mL 1N NaOH을 첨가하였다. 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 DCM로 희석하고, 5% Na2CO3로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 상으로 농축하였다. 50% EA/Hex로 세척하고 40% EA/Hex + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 생성물을 함유하는 분획물들을 수득하였고, 이것을 농축하고 DCM으로 취하고 5% Na2CO3으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 노란색 고형물을 수득하였다. EA/Hex로부터 재결정화하여, 3.93 g의 백색 고형물을 수득하였다. Rf 0.41 (50% EA/Hex + 2% TEA); mp 97.0-98.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.69 (ddd, 1H, J=1.5, 7.0, 8.5 Hz), 7.41 (ddd, 1H, J=1.5, 7.0, 8.4 Hz), 6.83-6.78 (m, 4H, AA'BB'), 6.09 (m, 1H, NH), 3.87 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.46-1.33 (m, 8H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.7, 155.6, 153.8, 153.4, 149.5, 132.6, 128.6, 126.0, 120.8, 115.6, 115.2, 114.8, 68.7, 55.9, 41.5, 29.5, 29.4, 29.4, 27.1, 26.1.
실시예 106: N-{2-[2-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00131
2-[2-(헥실옥시)페녹시]에탄아민(15.32 g, 64.6 mmol)을 350 mL IPA 내에서 취하였고, 50 mL를 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 약간 냉각시켰고, TEA(18.0 mL, 128 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(11.0 g, 67.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 TEA(18.0 mL, 128 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(11.0 g, 67.1 mmol) 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 고형물을 EA/Hex로부터 재결정화시켜, 16.0 g의 고형물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (s, 1H), 7.9-7.7 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.0-6.8 (m, 4H), 6.6 (br s, 1H, NH), 4.3 (m, 2H), 4.1-4.0 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.3-1.2 (m, 4H), 0.8 (m, 3H).
실시예 107: N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00132
2-(헥실옥시)페놀 : 120 mL NMP 및 240 mL DMF 내의 카테콜(47.5 g, 432 mmol), 1-브로모헥산(71.2 g, 432 mmol), 및 K2CO3(71.5 g, 518 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 슬러리를 EA(600, 2x250 mL) 및 H2O, 5% Na2CO3(2x), H2O, 0.1M HCl, 및 염수(각 150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하였고, 실리카 겔 상으로 증발시켰다. SPE(10% EA/Hex)로 75.5 g의 무색 액체를 수득하였고, 이것은 NMR 스펙트럼으로부터 계산되는 바와 같이, 몰비 2.5:1의 2-(헥실옥시)페놀 및 1,2-비스(헥실옥시)벤젠을 함유한다. 반응은 실온, 240 mL DMF 내의 카테콜(71.68 g, 652 mmol), 1-브로모헥산(91.0 mL, 651 mmol), 및 K2CO3(108 g, 783 mmol)을 사용하여 반복되었다. 반응으로 96.3 g의 옅은 노란색 액체를 수득하였고, 이것은 몰비 1:1의 2-(헥실옥시)페놀 및 1,2-비스(헥실옥시)벤젠을 함유한다.
N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}프탈이미드 : 100 mL DMF 내의 2-(헥실옥시)페놀 및 1,2-비스(헥실옥시)벤젠(47.2 g, 100 mmol의 페놀), K2CO3(18.7 g, 136 mmol), 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(26.8 g, 100 mmol)의 1:1 혼합물을 24시간 동안 55℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, 대부분의 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA(3x250 mL) 및 H2O(3x200 mL), 0.05M HCl(2x150 mL), 및 염수(150 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 5% EA/Hex로 세척하여 잔류 출발 물질들을 용리시킨 후 20% EA/Hex으로 생성물을 용리시킨, SPE로 29.8 g의 백색 고형물을 수득하였다. Rf 0.41 (20% EA/Hex).
3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민 : 300 mL EtOH 내의 N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}프탈이미드(29.8 g, 78.2 mmol) 및 히드라진 모노하이드레이트(4.80 mL, 101 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 가열을 중지하였고, 50 mL 2M HCl을 첨가하였다. 슬러리를 2시간 동안 혼합한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 100 mL 10% 수성 EtOH으로 세척하였다. 여과물을 NaOH 펠렛들을 사용하여 pH 10으로 조정하고 농축하였다. 3% MeOH/DCM으로 세척하고 8% MeOH/DCM + 2% TEA으로 용리시킨, SPE로 15.5 g의 노란색 오일을 수득하였다.
3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민(15.5 g, 61.8 mmol)을 250 mL IPA 내에서 취하였고, 50 mL를 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 약간 냉각하였고, TEA(10.5 mL, 74.8 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(11.1 g, 67.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 대부분의 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 EA(300, 2x250 mL) 및 5% Na2CO3 및 염수(각 150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 어두운 액체가 되도록 농축하였다. 얼음같이 찬 50% Et2O/Hex으로 2회 분쇄하여, 14.9 g의 밝은 황갈색 고형물을 수득하였다. Rf 0.20 (50% EA/Hex + 2% TEA) 0.28 (5% MeOH/DCM + 2% TEA); mp 67.0-67.5 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.70 (ddd, 1H, J=1.5, 7.0, 8.4 Hz), 7.38 (ddd, 1H, J=1.1, 6.9, 8.0 Hz), 7.11 (br s, 1H, NH), 7.00-6.89 (m, 4H), 4.24 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 4H), 0.81 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.7, 155.5, 149.5, 149.2, 148.6, 132.6, 128.3, 126.0, 122.5, 121.6, 121.3, 115.5, 115.3, 113.8, 70.5, 69.2, 40.9, 31.6, 29.2, 28.5, 25.8, 22.7, 14.1.
실시예 108: N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00133
4-[2-(헥실옥시)페녹시]부탄-1-아민(13.82 g, 52.2 mmol)을 300 mL IPA 내에서 취하였고, 50 mL를 증류시켜 제거하였다. 그 다음, 혼합물을 약간 냉각하였고, TEA(15 mL, 107 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(8.6 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 DCM 및 5% Na2CO3(각 500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 고형물을 EA/Hex로부터 재결정화시켜, 8.3 g의 무색 고형물을 수득하였다.
실시예 109: N-[8-(퀴나졸린-4-일아미노)옥틸]니코틴아마이드
Figure 112015083279470-pct00134
N-(8-아미노옥틸)니코틴아마이드(2.60 g, 10.4 mmol)를 65 mL IPA 내에서 취하였고, 30 mL 휘발성 성분들을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 냉각하였고, TEA(2.90 mL, 20.7 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(1.88 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 DCM 및 20 mL 1N NaOH와 20 mL 5% Na2CO3의 혼합물 사이에 분배하였다. 어두운 수성 상을 40 mL 1-부탄올로 추출하였다. 조합된 유기 상들을 농축하였다. 잔류물을 10% MeOH/DCM + 2% TEA 내에서 취하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여, 어두운 고형물을 수득하였다. 고형물을 10% 수성 MeOH로부터 재결정화시켜, 일부 색을 제거하였다. EtOH로부터 재결정화시켜, 비슷한 1H NMR 스펙트럼을 갖는 밝은 황갈색 고형물의 두 수득물들을 수득하였다; mp 173-176℃이고 LC(230 nm)에 의해 67%의 순도를 갖도록 수득물들을 조합하였다. FC(10% to 12% MeOH/DCM 단계 구배)하고 IPA/H2O로부터 재결정화시켜, LC(230 nm)에 의해 89%의 순도를 갖는 1.52 g의 옅은 노란색 고형물을 수득하였다. 얼음같이 찬 Et2O 그리고 이어서 실온에서 30% EA/Hex으로 분쇄하여, mp 172.5-176.0 ℃ 및 LC(230 nm)에 의해 90%의 순도를 갖는 고형물을 수득하였다. 1H NMR (40 oC, DMSO-d6) δ 8.96 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.66 (d, 1H, J=3.3 Hz), 8.56 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21-8.13 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 8H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 164.6, 159.3, 155.1, 151.6, 149.0, 148.3, 134.8, 132.3, 130.1, 127.4, 125.4, 123.4, 122.6, 114.9, 40.4, 39.2, 29.0, 28.8, 28.7, 28.5, 26.5, 26.4.
실시예 110: N-[3-(헥실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00135
[3-(헥실옥시)페닐]메탄아민(18.5 g 89.3 mmol)을 300 mL IPA 내에서 취하였고, 100 mL 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 냉각하였고, TEA(25.3 mL, 180 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(16.1 g, 98.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류에서 가열한 후 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 DCM(200 mL)에서 취하고, 1N NaOH(100 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 적갈색 고형물을 수득하였다. 20%, 30%, 및 50% EA/Hex으로 용리시킨, SPE로 생성물 분획물을 수득하였고, 이것을 조합하고 농축하여 갈색 고형물을 산출하였다. EA/Hex로부터 재결정화시켜, 무색 고형물인 21.8 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.21 (50% EA/Hex); mp 106.0-107.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H, J=2.2, 8.5 Hz), 6.18 (br s, 1H), 4.83 (m, 2H, AB), 3.92 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 4H), 0.89 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.8, 159.5, 155.8, 149.6, 139.7, 132.9, 130.1, 128.8, 126.3, 120.8, 120.2, 115.0, 114.5, 113.8, 68.2, 45.5, 31.8, 29.4, 25.9, 22.8, 14.2.
실시예 111: N-[3-(데실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00136
(3-(데실옥시)페닐)메탄올 : 60 mL NMP 및 120 mL DMF 내의 3-하이드록시벤질 알콜(36.2 g, 292 mmol), 1-브로모데칸(55.5 mL, 269 mmol), 및 K2CO3(44.3 g, 321 mmol)의 혼합물을 2일 동안 60℃에서 기계적 교반기를 이용하여 혼합하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 진공에서 제거하였다. 결과로 생긴 슬러리를 50% EA/Hex(300, 2x250 mL) 및 H2O(400 mL), 0.2N NaOH(150 mL), H2O(150 mL), 2M HCl(150 mL), H2O(150 mL), 및 염수(150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 실라키 겔 패드를 통해 여과하고, 67.8 g의 호박색 오일이 되도록 농축하였다. 오일은 발열하며 고형화된다. NMR은 잔류 1-브로모데칸 및 EA의 존재를 나타내었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.2 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 3.9 (br s, 2H, AB), 3.9 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.6 (br s, 1H, OH), 1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 12H), 0.9 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.5, 142.7, 129.6, 119.0, 113.8, 113.0, 68.1, 65.2, 32.0, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 26.2, 22.8, 14.3.
1-(클로로메틸)-3-(데실옥시)벤젠 : [3-(데실옥시)페닐]메탄올(58.4 g, 221 mmol) 및 150 mL 톨루엔의 혼합물을 티오닐 클로라이드(19.4 mL, 266 mmol) 및 50 mL 톨루엔의 혼합물에 적가하였다. 첨가하는 동안, 기체 발생이 관찰되었다. 16시간 후, 혼합물을 환류에서 가열하였다. 1시간 후, 150 mL 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였다. 그 다음, 잔류 휘발물들을 진공에서 증발시켰다.
N-[3-(데실옥시)벤질]프탈이미드 : 잔류물을 120 mL DMF 및 60 mL NMP 내에서 취하였고, 칼륨 프탈이미드(49.2 g, 266 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하였고, 50% EA/Hex 및 H2O(2x), 0.1M HCl, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 90.4 g의 호박색 오일이 되도록 농축하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 및 7.7 (m, 4H, AA'BB'), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 12H), 0.9 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 168.2, 159.6, 137.9, 134.2, 132.3, 129.9, 123.6, 120.8, 114.8, 114.1, 68.2, 41.8, 32.1, 29.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.5, 26.2, 22.9, 14.3.
[3-(데실옥시)페닐]메탄아민 : IPA(50 mL)를 잔류물과 혼합한 후 증발시켜 잔류 EA를 제거하였다. 잔류물을 400 mL EtOH 내에서 취하였고, 히드라진 모노하이드레이트(14.5 mL, 299 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 환류에서 가열하였다. 6시간 후, 혼합물을 냉각하였고, 150 mL 2M HCl를 첨가하였다. 고형 침전물을 분해하여 슬러리를 형성하였고, 이것을 여과하고 20% 수성 IPA로 세척하였다. 여과물을 NaOH 펠렛들을 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 그 다음, 혼합물을 농축하였다. 결과로 생긴 액체를 DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다.
N-[3-(데실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민 : 조 [3-(데실옥시)페닐]메탄아민을 400 mL IPA 내에서 취하였고, 100 mL 휘발성 성분들을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 약간 냉각하였다. TEA(39 mL, 278 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(22.4 g, 136 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하였고, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 혼합물을 DCM(350, 2x100 mL) 및 2N NaOH(150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였고, 150 mL MeOH를 첨가하였고, 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 분홍색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EA/Hex로부터 재결정화시켜 밝은 색상의 고형물을 수득하였다. 고형물을 IPA로부터 재결정화시켜 43.4 g의 무색 고형물을 수득하였다. Rf 0.47 (10% MeOH/DCM); mp 93.0-95.5 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.95 (br s, 1H, NH), 4.84 (m, 2H, AB), 3.94 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 12H), 0.87 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.8, 159.4, 155.6, 149.8, 139.8, 132.9, 130.1, 128.9, 126.3, 120.7, 120.2, 115.0, 114.6, 113.8, 68.3, 45.6, 32.1, 29.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.5, 26.3, 22.9, 14.3.
실시예 112: N-(3-페녹시벤질)퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00137
(3-페녹시페닐)메탄아민(1.55 g, 7.79 mmol)을 60 mL IPA 내에서 취하였고, 15 mL 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 냉각하고, 15 mL IPA 내의 TEA(1.50 mL, 10.7 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린(1.20 g, 7.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5.5시간 동안 환류에서 가열한 후 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 DCM(3x70 mL) 및 5% Na2CO3(40 mL) 사이에 분배하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 25% 그리고 이어서 55% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 생성물 분획물들을 수득하였고, 이것을 조합하고 농축하여 오렌지색 고형물을 산출하였다. EA/Hex로부터 재결정화하여 분홍색 고형물을 수득하였고, 이어서 MeOH으로부터 재결정화하여 1.29 g의 밝은 분홍색 고형물을 수득하였다. Rf 0.19 (50% EA/Hex); mp 146.5-148.0 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.71 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.44 (m, 1H, NH), 4.84 (m, 2H, AB); 13C NMR (CDCl3) δ 159.5, 157.9, 157.0, 155.5, 149.6, 140.4, 132.9, 130.3, 130.0, 128.7, 126.3, 123.7, 122.6, 120.9, 119.2, 118.3, 117.9, 115.1, 45.1.
실시예 113: N-[4-(데실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00138
4-(데실옥시)벤조니트릴 : 20 mL DMF 내의 4-하이드록시벤조니트릴( 4.32 g, 36.3 mmol), 1-브로모데칸 (6.80 mL, 32.9 mmol), 및 K2CO3 (6.61 g, 47.8 mmol)의 혼합물을 2일 동안 반응시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 50% EA/Hex(3x150 mL) 및 5% Na2CO3(3x80 mL), H2O(40 mL), 0.1M HCl(40 mL), 및 염수(80 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 8.30 g의 무색 오일을 수득하였고, 이것은 정치시 고형화된다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.54 및 6.90 (m, 4H, AA'BB'), 3.97 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 12H), 0.86 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 162.6, 134.0, 119.4, 115.3, 103.7, 68.5, 32.0, 29.6, 29.4, 29.4, 29.1, 26.0, 22.8, 14.2.
[4-(데실옥시)페닐]메탄아민(7.61 g)은 4-(데실옥시)벤조니트릴과 2 g의 LAH를 처리하여 [4-(헥실옥시)페닐]메탄아민에 대한 방법으로 무색 고형물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.2 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 3.90 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.76 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 10H), 0.87 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 158.1, 135.4, 128.3, 114.5, 68.0, 46.0, 32.0, 29.6, 29.6, 29.5, 29.4, 29.4, 28.1, 26.1, 22.7, 14.2.
N-[4-(데실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민(3.77 g)은 N-(3-페녹시벤질)퀴나졸린-4-아민에 대한 방법을 사용하여 [4-(데실옥시)페닐]메탄아민(3.04 g, 11.6 mmol), 4-클로로퀴나졸린(2.60 g, 15.8 mmol), TEA(3.40 mL, 24.2 mmol), 및 IPA(50 mL)으로부터 제조되었다. 생성물을 30% EA/Hex로부터 재결정화시켰다. Rf 0.24 (5% MeOH/DCM); mp 103.0-104.5 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H, J=0.7, 8.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.44 (ddd, 1H, J=1.1, 7.0, 8.1 Hz), 7.31 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 5.90 (br s, 1H, NH), 4.78 (m, 2H, AB), 3.95 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 12H), 0.88 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.6, 159.1, 155.7, 149.7, 132.8, 130.0, 129.7, 128.9, 126.2, 120.8, 115.0, 68.3, 45.2, 32.1, 29.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.4, 26.2, 22.9, 14.3.
실시예 114: N-[4-(헥실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00139
N-[4-(헥실옥시)벤질]퀴나졸린-4-아민(31.9 g)을 N-(3-페녹시벤질)퀴나졸린-4-아민의 제조방법에 따라 [4-(헥실옥시)페닐]메탄아민(32 g), 4-클로로퀴나졸린(19 g), TEA(32.5 mL), 및 IPA(250 mL)으로부터 제조되었다. Mp 109.0-111.0 oC (from IPA); 1H NMR (CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 2H, J=2.9, 4.8, 9.5 Hz, AA'BB'), 6.87 (m, 2H, J=2.9, 5.1, 9.5 Hz, AA'BB'), 6.11 (br s, 1H, NH), 4.77 (m, 2H, AB), 3.93 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4-1.3 (m, 4H), 0.89 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 159.4, 150.0, 155.6, 149.6, 132.8, 130.0, 129.6, 128.7, 126.2, 120.8, 115.0, 115.0, 68.3, 45.1, 31.8, 29.4, 25.9, 22.8, 14.2.
실시예 115: 1-[2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올
Figure 112015083279470-pct00140
3-니트로퀴놀린-4-올 : 70% 수성 질산(6.1 mL)을 환류에서 가열된 4-하이드록시퀴놀린(10 g, 69 mmol) 및 100 mL 아세트산의 혼합물에 적가하였다. 15분 후, 혼합물을 실온까지 냉각하였다. EtOH로 희석하여 침전물을 형성시켰고, 이것을 여과하고, EtOH, H2O, 및 EtOH로 연속하여 세척하였다. 여과물을 진공에서 건조시켜 4.62 g의 밝은 노란색 가루를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.2 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.9-7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 1H).
4-클로로-3-니트로퀴놀린 : 포스포러스 옥시클로라이드(2.5 mL, 27 mmol)를 3-니트로퀴놀린-4-올(4.6 g, 24 mmol) 및 100 mL DMF의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 100℃에서 가열한 후, 교반되는 얼음에 부었다. 슬러리를 고형 NaHCO3로 중화시키고, 침전물을 여과하고 포화 NaHCO3 및 H2O로 세척하였다. 여과물을 DCM 내에서 취하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 2.3 g의 고형물을 수득하였다.
2-메틸-1-(3-니트로퀴놀린-4-일)프로판-2-올 : 4-클로로-3-니트로퀴놀린(2.3 g, 11 mmol), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(1.0 g, 11 mmol), TEA(9.3 mL), 및 100 mL DCM의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 포화 NaHCO3 및 H2O로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여, 1.01 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.9 (br s, 1H, NH), 9.2 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 5.1 (s, 1H, OH), 3.8 (m, 2H, ABX), 1.2 (s, 6H).
1-(3-아미노퀴놀린-4-일아미노)-2-메틸프로판-2-올 : 2-메틸-1-(3-니트로퀴놀린-4-일)프로판-2-올(1.01 g, mmol), 10% Pd-C(200 mg), 및 20 mL 톨루엔을 출발 물질이 소모될 때까지 수소 대기 하에서 교반하였다. 수소를 아르곤으로 대체하였고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 농축하여 586 mg의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.3 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 2H, ABX), 1.2 (s, 6H).
1-[2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올 : 1-(3-아미노퀴놀린-4-일아미노)-2-메틸프로판-2-올(586 mg, 2.54 mmol) 및 0.4 mL 에톡시아세트산의 혼합물을 3시간 동안 130℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 5 mL H2O로 붓고 6N NaOH으로 염기성이 되게 했다. 결과로 생긴 고형물을 여과하여 수집하고, H2O로 세척하고, 진공에서 건조하여, 655 mg의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.1 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.7-7.5 (m, 2H), 4.9 (br s, 2H), 4.8 (br s, 2H), 3.6 (q, 2H), 1.3 (s, 6H), 1.2 (t, 3H).
실시예 116: 1-(4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)펜틸 아세테이트
Figure 112015083279470-pct00141
N-이소부틸-3-니트로퀴놀린-4-아민 : 4-클로로-3-니트로퀴놀린은 3-니트로퀴놀린-4-올(5.5 g, 28.8 mmol)으로부터 제조되었다. 이소부틸아민(3.2 mL, 32 mmol)을 4-클로로-3-니트로퀴놀린, TEA(24 mL, 170 mmol), 및 40 mL DCM의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 수성 산 내에서 취하고 여과하였다. 여과물을 진한 NH4OH를 첨가하여 pH 8-9로 조정하였고, 결과로 생긴 고형물을 여과하고 H2O로 세척하였다. 진공에서 건조하여 6.49 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.8 (br s, 1H, NH), 9.3 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.1 (d, 6H).
N 4-이소부틸퀴놀린-3,4-디아민 : 200 mL EA 내의 N-이소부틸-3-니트로퀴놀린-4-아민(19.0 g, 77.6 mmol) 및 10% Pd-C(700 mg)의 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 42 psi, 수소 대기 하에서 반응시켰다. 그 다음, 수소를 아르곤으로 대체하였고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 15.2 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.4 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 3.9-3.6 (br m, 3H, NH), 3.0 (d, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.0 (d, 6H).
1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 : N 4-이소부틸퀴놀린-3,4-디아민(2.33 g, 10.8 mmol) 및 17 mL 포름산의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 H2O로 희석하고 진한 NH4OH를 사용하여 염기성으로 만들고, DCM으로 추출하였다. 유기 용매를 Et2O로 대체하고 활성탄으로 처리하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. NMR은 출발 물질의 존재를 나타내었다. 조물질을 트리에틸 오르토포메이트와 혼합하고, 3시간 동안 100℃에서 가열하고 앞과 같이 진행하여, 1.4 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 2H), 4.3 (d, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.0 (d, 6H).
1-(1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)펜탄-1-올 : n-부틸리튬(핵산 내의 1.5M, 3.6 mL)을 얼음/IPA 조에서 건조하여 냉각시킨 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(1.4 g, 4.9 mmol) 및 25 mL THF의 혼합물에 첨가하였다. 15분 후, 발레르알데하이드(0.80 mL, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 3시간 후, H2O 및 Et2O를 첨가하였고, 유기 상을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. EA로 용리시킨, FC로 990 mg의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7-7.5 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.6-1.3 (m, 4H), 1.1 (d, 3H), 1.0-0.8 (m, 6H).
1-(1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)펜틸 아세테이트 : 아세트산 무수물(0.400 mL, 4.24 mmol) 및 TEA(0.510 mL, 3.64 mmol)을 1-(1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)펜탄-1-올(818 mg, 2.75 mmol) 및 20 mL DCM의 혼합물에 연속하여 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 DCM의 1부피로 희석하고, H2O 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하여, 1.00 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.75-7.55 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 4.5 (m, 2H, ABX), 2.3 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.5-1.3 (m, 4H), 1.1 (d, 3H), 1.0-0.8 (m, 6H).
2-(1-아세톡시펜틸)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드 : 20 mL EA 내의 1-(1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)펜틸 아세테이트(980 mg, 2.91 mmol) 및 32% 과아세트산(0.22 mL, 3.2 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 휘발성 성분들을 진공에서 증발시켰고, 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO3 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 고형물을 수득하였다. 고형물을 차가운 아세톤으로 슬러리화시키고, 여과하고, 건조하여, 750 mg의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.5 (br s, 2H, NH 2), 8.15 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 6.0 (dd, 1H), 4.5 (m, 2H, ABX), 2.3 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.5-1.3 (m, 4H), 1.1 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.9 (m, 3H).
1-(4-아미노-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-일)펜틸 아세테이트 : 4-톨루엔설포닐 클로라이드(447 mg, 2.34 mmol) 및 15 mL DCM의 혼합물을 얼음 조로 냉각된 2-(1-아세톡시펜틸)-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5-옥사이드(750 mg, 2.13 mmol) 및 8 mL 진한 NH4OH의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 650 mg의 무색 고형물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.1 (dd, 1H), 5.5 (br s, 2H, NH 2), 4.4 (m, 2H, ABX), 2.3 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.1 (s, 3), 1.5-1.3 (m, 4H), 1.1 (d, 3H), 1.0-0.8 (m, 6H).
실시예 117: 1-이소부틸-2-펜타데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올
Figure 112015083279470-pct00142
2-클로로-N-이소부틸-3-니트로퀴놀린-4-아민 : 10 mL 1:1 DMF/DCM 내의 이소부틸아민(10.0 mL, 101 mmol) 및 TEA(15.6 mL, 111 mmol)의 혼합물을 얼음 조로 냉각된 100 mL 4:1 DMF/DCM 내의 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(26.94 g, 111 mmol)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 EA 및 포화 NaHCO3 및 염수 사이에 분배하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. FC(15% EA/Hex)으로 오렌지색 고형물인 생성물을 수득하였다. EA/Hex로 재결정화시켜, 밝은 오렌지색 고형물인 생성물(17.97 g)의 세 수득물들을 수득했다.
2-클로로-N 4-이소부틸퀴놀린-3,4-디아민 : 15 mL MeOH 내의 2-클로로-N-이소부틸-3-니트로퀴놀린-4-아민(996 mg, 3.57 mmol) 및 35 mg의 5% Pt-C의 혼합물을 90분 동안 2개의 수소 대기 하에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 아르곤으로 덮고, 셀라이트 패드로 여과하고, 건조제로 농축하였다.
4-클로로-1-이소부틸-2-펜타데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 : 조 2-클로로-N 4-이소부틸퀴놀린-3,4-디아민 및 팔미트산(3.66 g, 14.3 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 180℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 부분적으로 냉각하였고, 혼합하면서 400 mL EA 및 10 mL 1M NaOH 및 40 mL 5% Na2CO3으로 희석하였다. 따뜻한 혼합물을 얼음 조에서 냉각하였고, 고형물(아마 나트륨 팔미테이트)을 형성하였다. 고체로부터 액체를 붓고, 층들을 분리하였고, 수성 층을 EA(2x150 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 5% Na2CO3(3x50 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. FC(4% MeOH/DCM)로 분획물들을 수득하였고, 이것은 생성물을 함유하고, TLC로 관찰된다. 분획물들을 농축하였고, 생성물(1.14 g)의 두 수득물들을 DCM/Hex로부터 결정화하였다. Rf 0.27 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 4.2 (d, 2H, ABX), 2.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 24H), 1.0 (d, 6H), 0.85 (t, 3H).
1-이소부틸-2-펜타데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올 : 5 mL 50% 진한 NH4OH/MeOH 내의 4-클로로-1-이소부틸-2-펜타데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(165 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 160℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물이 고형물 되도록 냉각하고 증발시켰다. 고형물은 포화 NaHCO3 및 H2O로 세척하고, 진공에서 건조하여, 160 mg의 밝은 회색 고형물을 수득하였다. Rf 0.29 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 12.1 (br s, 1H, OH), 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 4.2 (d, 2H, ABX), 2.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 24H), 1.0 (d, 6H), 0.85 (t, 3H).
실시예 118: 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00143
2,4-디하이드록시-3-니트로퀴놀린 : 진한 질산(12.4 mL)을 환류에서 160 mL 아세트산 내의 2,4-디하이드록시퀴놀린(20.2 g, 125 mmol)의 기계적 교반 혼합물에 첨가하였다. 20분 후, 가열을 중지했다. 추가 15분 후, 3 부피의 얼음 조각들을 첨가하였고, 혼합물을 30분 교반하였다. 침전물을 여과하고, 1 부피의 얼음같이 찬 H2O로 4회 세척하였다. 진공에서 건조한 후, 23.0 g의 오렌지색 고형물을 얻었다.
2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린 : 2,4-디하이드록시-3-니트로퀴놀린(5.08 g, 24.7 mmol) 및 페닐포스폰 디클로라이드(13.9 mL, 98.4 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 어느정도 냉각시킨 후, 150 mL 얼음같이 찬 H2O 내의 18.5 g NaHCO3에 첨가하였다. pH는 적어도 6이였다. 고형물을 여과하였고, H2O로 2회 세척하였다. 진공에서 건조한 후, 5.09 g의 황갈색 고형물을 얻었다.
2-클로로-3-니트로-N-옥틸퀴놀린-4-아민 : 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(1.0 g, 4.1 mmol), 1-옥틸아민(0.75 mL), TEA(3.5 mL), 및 20 mL DCM의 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 증발시켰고, 잔류물을 H2O 내에서 취하였고, 진한 HCl 및 진한 NH4OH로 pH를 8-9로 조정하였다. 침전물을 수집하고, H2O로 세척하였다. 진공에서 건조한 후, 1.65 g의 고형물을 얻었다.
N 4-옥틸퀴놀린-3,4-디아민(515 mg)은 N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리미딘-4-아민을 제조하는데 사용되는 조건들로 2-클로로-3-니트로-N-옥틸퀴놀린-4-아민(1.33 g)을 처리하여 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.1 (br s, 2H, NH 2), 3.5 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.6-1.1 (m, 10H), 0.85 (m, 3H).
1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(400 mg)은 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 제조하는데 사용되는 조건들로 N 4-옥틸퀴놀린-3,4-디아민(515 mg)을 처리하여 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.5-1.1 (m, 10H), 0.9 (m, 3H).
실시예 119: 1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00144
2-클로로-3-니트로-N-옥틸퀴놀린-4-아민 : 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(1.0 g, 4.1 mmol), 1-옥틸아민(0.75 mL), TEA(3.5 mL), 및 20 mL DCM의 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 증발시켰고, 잔류물을 H2O 내에서 취하였고, 진한 HCl 및 진한 NH4OH으로 pH를 8-9로 조정하였다. 침전물을 수집하고, H2O로 세척하였다. 진공에서 건조한 후, 1.65 g의 고형물을 얻었다.
N 4-옥틸퀴놀린-3,4-디아민(515 mg)은 N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리미딘-4-아민을 제조하는데 사용되는 조건들로 2-클로로-3-니트로-N-옥틸퀴놀린-4-아민(1.33 g)을 처리하여 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.1 (br s, 2H, NH 2), 3.5 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.6-1.1 (m, 10H), 0.85 (m, 3H).
1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(400 mg)은 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 제조하는데 사용되는 조건들로 N 4-옥틸퀴놀린-3,4-디아민(515 mg)을 처리하여 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.5-1.1 (m, 10H), 0.9 (m, 3H).
실시예 120: 1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00145
1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 환류에서 이미다졸 고리가 형성되는 동안 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(1.00 g), 1-헥사데실아민(1.00 g), 8 mL 트리에틸 오르토포메이트를 사용하여, 그리고 최종 반응에서 8 mL 무수 IPA 내의 1 mL 무수 NH3 용액을 사용하여, 1-이소부틸-2-펜타데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올의 제조방법에 따라 제조되었다. 최종 정제는 FC(5% MeOH/DCM, Rf 0.17)를 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 5.6 (br s, 1H, NH), 4.5 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 26H), 0.85 (t, 3H).
실시예 121: 1-[2-(도데실옥시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00146
2-(도데실옥시)에탄올 : 미네랄 오일 내의 60% 분산된 나트륨 하이드라이드(8.3 g, 208 mmol)를 Hex(2x)로 세척하였다. 그 다음, 250 mL DMF 및 25 mL DCM 내의 에틸렌 글리콜(17.4 mL, 312 mmol)의 혼합물을 얼음 조로 냉각시키는 동안 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 1-아이오도도데칸(104 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 24시간 후, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 EA 및 100 mL 1M HCl, 그리고 이어서 0.1M HCl 및 5% Na2S2O3, 이어서 0.1M HCl, 이어서 염수 사이에 분배하였고, 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 5% EA/Hex로 세척하고 40% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 10.15 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.48 (40% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.7 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 4H), 2.1 (br s, 1H, OH), 1.6 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 18H), 0.85 (t, 3H).
조 물질로서 2-(도데실옥시)에틸 메탄설포네이트는 200 mL THF 내의 2-(도데실옥시)에탄올(10.15 g, 44.1 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(4.3 mL, 53 mmol), 및 트리에틸아민(7.5 mL, 53 mmol)으로부터 제조되었고, Rf 0.56 (40% EA/Hex)에서 수행되었다.
1-(2-아이오도에톡시)도데칸(14.9 g)은 핀켈슈타인 반응으로 2-(도데실옥시)에틸 메탄설포네이트 및 12.9 g의 나트륨 요오다이드로부터 제조되었다. Rf 0.94 (40% EA/Hex) 0.46 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.7 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 18H), 0.85 (t, 3H).
조물질로서 1-(2-아지도에톡시)도데칸은 33 mL DMF 내의 1-(2-아이오도에톡시)도데칸(14.9 g, 43.8 mmol) 및 나트륨 아자이드(2.85g, 43.8 mmol)로부터 제조되었다. Rf 0.28 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.6 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 18H), 0.85 (t, 3H).
2-(도데실옥시)에탄아민은 150 mL MeOH 내의 1.5 g의 5% Pd-C을 사용하여 조 1-(2-아지도에톡시)도데칸의 촉매 수소화로 제조되었다. 50% EA/Hex로 세척하고 15% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 8.0 g의 생성물을 수득하였다.
1-[2-(도데실옥시)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(103 mg)은 2-(도데실옥시)에탄아민(2.73 g, 11.9 mmol) 및 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(2.94 g, 12.1 mmol)로 출발하여, 아연/HCl에 의한 니트로 클로라이드와 아릴 클로라이드 모두의 환원과 환류에서 7 mL 트리에틸 오르토포메이트를 사용하여 이미다졸 고리의 형성을 사용하여, 1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조방법으로 제조되었다. 최종 정제는 FC(5% MeOH/DCM, Rf 0.10)로 되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.3-1.1 (m, 18H), 0.8 (m, 3H).
실시예 122: 1-[2-(도데실옥시)에틸]-N,N-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
Figure 112015083279470-pct00147
N 4-[2-(도데실옥시)에틸]-N 2,N 2-디메틸-3-니트로퀴놀린-2,4-디아민 : 10 mL DMF 및 10 mL DCM 내의 화학량론적으로 과량의 2-(도데실옥시)에탄아민 및 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(486 mg, 2.0 mmol) 및 DIEA(0.38 mL, 2.18 mmol)을 2일 동안 실온에서 혼합하였다. TLC로 반응이 관찰되지 않았다. DCM을 증발시켰고, 톨루엔으로 대체하고, 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 반응물을 냉각시키고, EA 및 포화 NaHCO3 및 염수 사이에 분배하고, 유기 상은 Na2SO 상에서 건조하고 농축하였다. FC(10% 내지 20% EA/Hex 단계 구배)로, 오렌지색 오일인, 306 mg의 N 4-[2-(도데실옥시)에틸]-N 2,N 2-디메틸-3-니트로퀴놀린-2,4-디아민뿐 아니라, 오렌지색 오일인, 376 mg의 N 2,N 4-비스[2-(도데실옥시)에틸]-3-니트로퀴놀린-2,4-디아민을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (m, 2H), 7.6-7.55 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.5-3.4 (m, 4H), 3.0 (s, 6H), 1.6 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 18H), 0.85 (t, 3H).
1-[2-(도데실옥시)에틸]-N,N-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 : N 4-[2-(도데실옥시)에틸]-N 2,N 2-디메틸-3-니트로퀴놀린-2,4-디아민(306 mg, 0.70 mmol)의 니트로기를 아연/HCl을 사용하여 환원시켰고, 오르토 디아민을 환류에서 트리에틸 오르토포메이트와 반응시켜, FC(5%MeOH/DCM) 후, 197 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.15 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.6 (s, 6H), 3.3 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.3-1.1 (m, 18H), 0.85 (t, 3H).
실시예 123: 1-[6-(옥틸옥시)헥실]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00148
6-(옥틸옥시)헥산-1-올 : 나트륨 하이드라이드(6.38 g, 266 mmol)를 얼음 조에서 냉각된 1,6-헥산디올(47.2 g, 400 mmol) 및 120 mL DMF의 혼합물에 조심히 첨가하였다. 15분 후, 120 mL DCM 내의 1-아이오도옥탄(31.9 g, 133 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 EA 및 0.1M HCl, 5% Na2S2O3, H2O, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 2% EA/Hex로 세척하고 40% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 13.0 g의 무색 오일을 수득하였다. Rf 0.40 (50% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.59 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.36 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.35 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.02 (br s, 1H, OH), 1.56-1.47 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 14H), 0.84 (m, 3H).
2-클로로-3-니트로-N-[6-(옥틸옥시)헥실]퀴놀린-4-아민 : TEA(8.40 mL, 59.9 mmol)을 얼음 조로 냉각된 190 mL DME 내의 6-(옥틸옥시)헥산-1-올(7.60 g, 33.0 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(4.56 mL, 58.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 4시간 후, 5 mL H2O를 첨가하였고, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA(3x150 mL) 및 H2O, 포화 NaHCO3, H2O, 1M HCl, H2O, 및 염수(각 100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고 무색 오일이 되도록 농축하였다. 오일을 250 mL 아세톤 내에서 취하고, 나트륨 요오다이드(9.9 g, 66 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열하였다. 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 EA 및 H2O, 5% Na2S2O3, H2O, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. SPE(5% EA/Hex)로 보라색 오일을 수득하였다. 오일을 25 mL DMF 및 10 mL 톨루엔 내에서 취하고, 칼륨 프탈이미드(5.55 g, 30 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고 EA 및 0.1M HCl, 5% Na2S2O3, H2O, 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 5% EA/Hex로 세척하고 7.5% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 10.05 g의 무색 오일을 수득하였다. 오일을 500 mL 5% IPA/EtOH 내에서 취하였고, 히드라진 모노하이드레이트(2.0 mL, 41 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 50% EA/Hex로 세척하고 15% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 1.91 g의 무색 오일을 수득하였다. 오일을 9 mL DMA 및 9 mL 톨루엔, 및 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(2.16 g, 8.87 mmol)의 혼합물 내에서 취하였고, DIEA(1.45 mL, 8.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 88시간 동안 실온에서 그리고 2일 동안 환류에서 반응시켰다. 혼합물을 냉각하였고, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. SPE(20% EA/Hex)로 불순물을 갖고 생성물을 함유하는 분획물들을 수득하였다. FC(20% EA/Hex)로 2.06 g의 노란색 오일을 수득하였고, 이것은 정치시 고형화되었다. 고형물을 EA/Hex로 재결정화시켜, 1.70 g의 노란색 고형물을 수득하였다. Rf 0.22 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=1.2, 8.4 Hz), 7.63 (ddd, 1H, J=1.2, 6.9, 8.1 Hz), 7.42 (ddd, 1H, J=1.3, 7.0, 8.4 Hz), 5.98 (t, 1H, J=4.7 Hz, NH), 3.38-3.29 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 4H), 1.36-1.34 (m, 4H), 1.2-1.1 (m, 10H), 0.8 (m, 3H).
1-[6-(옥틸옥시)헥실]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 : 진한 HCl 및 MeOH의 4 mL 1:3 혼합물을 얼음 조로 냉각된 2-클로로-3-니트로-N-[6-(옥틸옥시)헥실]퀴놀린-4-아민(357 mg, 0.82 mmol), 아연 분말(320 mg), 및 20 mL DCM의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 16시간 후, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 75 mL DCM로 희석하고, 5% Na2CO3을 사용하여 pH를 >8로 조정하였다. 유기 상을 분리하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 트리에틸 오르토포메이트(5 mL)을 조 생성물에 추가하고, 혼합물을 6시간 동안 130℃로 가열하였다. 그 다음 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 DCM and 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(3% 및 5% MeOH/DCM 단계 구배)로 101 mg의 갈색 오일을 수득하였다. Rf 0.21 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 4.54 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.34 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.33 (t, 2H, J=6.7 Hz), 2.00 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 6H), 1.3-1.1 (m, 12H), 0.83 (m, 3H).
실시예 124: 1-(8-에톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00149
1-(8-에톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 1-옥틸아민을 8-에톡시옥탄-1-아민으로 치환하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하는데 사용되는 방법으로 제조되었다. 8-에톡시옥탄-1-아민은 출발물질로서 아이오도에탄 및 1,8-옥탄디올을 사용하여, 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민을 제조하는데 사용되는 방법으로 제조되었다.
실시예 125: 1-(8-메톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00150
1-(8-메톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 1-옥틸아민을 8-메톡시옥탄-1-아민으로 치환하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하는데 사용되는 방법으로 제조되었다.
실시예 126: 1-(8-부톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00151
1-(8-부톡시옥틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 1-옥틸아민을 8-부톡시옥탄-1-아민으로 치환하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하는데 사용되는 방법으로 제조되었다. 8-부톡시옥탄-1-아민은 출발 물질로서 1-브로모부탄 및 1,8-옥탄디올을 사용하여, 10-(헥실옥시)데칸-1-아민을 제조하는데 사용되는 방법으로 제조하였다.
실시예 127: 1-[9-(헥실옥시)노닐]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00152
8.79 g의 무색 오일로서, 9-(벤질옥시)노난-1-올은 27.1 g의 1,9-노난디올, 20 mL DME 내의 7.85 mL 벤질 클로라이드, 미네랄 오일 내 60% 분산된 1.80 g 나트륨 하이드라이드, 및 300 mL DMF을 사용하여, 8-(벤질옥시)옥탄-1-올을 제조하는데 사용되는 방법으로 제조되었다. Rf 0.12 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.22 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.45 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.36-1.21 (m, 10H).
{[9-(헥실옥시)노닐옥시]메틸}벤젠 : 나트륨 하이드라이드(920 mg, 38.3 mmol)를 9-(벤질옥시)노난-1-올(8.79 g, 35.2 mmol) 및 200 mL DME의 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 1-아이오도헥산(10.6 g, 50 mmol)을 첨가하였다. 40시간 후, TLC에 의한 분석은 작은 전환(conversion)을 나타내었다. 또 다른 양의 나트륨 하이드라이드를 첨가하였다. 8시간 후, 또 다른 양의 나트륨 하이드라이드 및 1-브로모헥산(7.0 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반한 후, 몇 주동안 정치하였다. 그 다음 6 mL 진한 NH4OH을 조심히 첨가하였다. 16시간 후, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA(3x250 mL) 및 H2O (100 mL), 5% Na2S2O3 (100 mL), H2O (100 mL), 0.1M HCl (2x100 mL), 및 염수 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. SPE(5% EA/Hex)로 8.47 g의 무색 오일을 수득하였다. Rf 0.75 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.23 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.48-3.36 (m, 6H), 1.68-1.51 (m, 6H), 1.5-1.2 (m, 16H), 0.88 (t, 3H, J+6.8 Hz).
1-(헥실옥시)-9-아이오도노난 : 150 mL DCM 내의 {[9-(헥실옥시)노닐옥시]메틸}벤젠(8.47 g, 25.4 mmol), 클로로트리메틸실란( 20 mL, 158 mmol), 및 나트륨 요오다이드(23.7 g, 158 mmol)의 혼합물을 60시간 동안 환류에서 가열한 후, 48시간 동안 실온에서 혼합하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA(3x250 mL) 및 포화 NaHCO3(100 mL), 5% Na2S2O3(100 mL), H2O(100 mL), 및 염수(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. TLC에 의한 분석은 낮은 Rf를 갖는 9-(헥실옥시)노난-1-올의 존재를 시사하였다. 혼합물을 25 mL 톨루엔 내에서 취한 후 농축하였다. 보라색 오일을 또 다른 25 mL 톨루엔 내에서 취하였고, 5 mL 포스포러스 옥시클로라이드를 첨가하였고, 혼합물을 TLC 분석에 의해 관찰되도록 의심스러운 알콜이 소모될 때까지 환류에서 가열하였다. 혼합물을 얼음 조로 냉각시키고, 가스 발생이 동반되도록 포화 NaHCO3를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EA(3x250 mL)로 추출하였고, 유기 상들을 H2O, 0.1M HCl, 및 염수(각 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. SPE(2% EA/Hex)로, 벤질 할라이드를 포함하는 초기 분획물들을 폐기하여, 호박색 오일인 3.76 g의 생성물을 수득하였다. Rf 0.53 (5% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 3.37 (t, 4H, J=6.7 Hz), 3.16 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 16H), 0.87 (m, 3H).
N-[9-(헥실옥시)노닐]프탈이미드 : 8 mL DMF 내의 1-(헥실옥시)-9-아이오도노난(3.80 g, 14.4 mmol), 및 칼륨 프탈이미드(2.70 g, 14.6 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 EA(3x250 mL) 및 5% Na2CO3, H2O, 5% Na2S2O3, H2O, 0.1M HCl, 및 염수(각 100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상들을 무수 MgSO4 상에서 건조하고 농축하였다. 5% EA/Hex로 세척하고 7.5% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 3.30 g의 고형물인 생성물을 수득하였다. Rf 0.26 (10% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 및 7.67 (m, 4H, AA'BB'), 3.64 (m, 2H), 3.35 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.34 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.77-1.47 (m, 6H), 1.28-1.22 (m, 16H), 0.86 (m, 3H).
9-(헥실옥시)노난-1-아민 : 50 mL 5% IPA/EtOH 내의 N-[9-(헥실옥시)노닐]프탈이미드(3.05 g, 8.18 mmol) 및 히드라진 모노하이드레이트(0.58 mL, 12 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 50% EA/Hex로 세척하고 15% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 1.08 g의 9-(헥실옥시)노난-1-아민 및 프탈하이드라자이드의 혼합물을 수득하였다. Rf 0.11 (15% MeOH/DCM + 2% TEA); 1H NMR (CDCl3) δ 4.6 (br s, 2H, NH 2), 3.4-3.3 (m, 4H), 2.7 (t, 2H), 1.7-1.1 (m, 22H), 0.8 (m, 3H).
2-클로로-N-[9-(헥실옥시)노닐]-3-니트로퀴놀린-4-아민 : 9-(헥실옥시)노난-1-아민 및 프탈하이드라자이드의 혼합물을 환류에서 가열된 9 mL DMF 및 16 mL 톨루엔 내의 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(1.11 g, 4.56 mmol) 및 TEA(0.63 mL, 4.49 mmol)과 반응시켰다. 24시간 후, 혼합물을 냉각하고, EA 및 H2O, 5% Na2CO3, 및 염수 사이에 분배하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 15% 그리고 이어서 20% EA/HexFC로 용리시킨, FC로 1.35 g의 오일인 노란색 생성물을 수득하였고, 이것은 정치시 고형화되었다. 차가운 EA/Hex로부터 재결정화시켜, 650 mg의 노란색 고형물을 수득하였다. Rf 0.18 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.87 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J=1.3, 9.5 Hz), 7.67.65 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.99 (t, 1H, J=4.7 Hz, NH), 3.39-3.31 (m, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 4H), 1.4-1.1 (m, 16H), 0.82 (m, 3H).
1-[9-(헥실옥시)노닐]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 : 진한 HCl 및 MeOH의 6 mL 1:3 혼합물을 얼음 조로 냉각된 2-클로로-N-[9-(헥실옥시)노닐]-3-니트로퀴놀린-4-아민(674 mg, 1.50 mmol), 아연 분말(585 mg), 및 25 mL DCM의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다 1시간 후, 휘발성 성분들을 증발시키고, 잔류물을 75 mL DCM으로 희석하고, 5% Na2CO3를 사용하여 pH를 >8으로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. Rf 0.41 (15% MeOH/DCM) 트리에틸 오르토포메이트(4 mL)를 조 생성물에 첨가하였고, 혼합물을 6시간 동안 130℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고 농축하였다. FC(3% 및 5% MeOH/DCM 단계 구배)로 273 mg의 갈색 오일을 수득하였다. Rf 0.27 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.16 (m, 1H),7.98 (m, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 4.38 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.27 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.26 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.86 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 4H), 1.4-1.1 (m, 16H), 0.78 (m, 3H).
실시예 128: 1-(10-부톡시데실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00153
1-(10-부톡시데실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 1-옥틸아민을 10-부톡시데칸-1-아민으로 치환하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하는데 사용되는 방법으로 제조되었다. 10-부톡시데칸-1-아민은 출발 물질로서 1-브로모부탄 및 1,10-데칸디올을 사용하여, 10-(헥실옥시)데칸-1-아민을 제조하는데 사용되는 방법으로 제조되었다. Rf 0.23 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 4.54 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.36 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.35 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.99 (m, 2H), 1.57-1.13 (m, 18H), 0.88 (t, 3H, J=7.3 Hz).
실시예 129: 4-아미노-1-[8-(헥실옥시)옥틸]피리디늄 염
Figure 112015083279470-pct00154
20 mL THF 내의 8-(헥실옥시)옥틸 메탄설포네이트(0.5 g, 1.62 mmol) 및 4-아미노피리딘(450 mg)의 혼합물을 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고 FC(5% MeOH/DCM)로 정제하여 396 mg의 오일성 고형물을 수득하였다. MeOH로부터 재결정화시켜 고형물을 수득하였다. Mp 108-110 oC; 1H NMR (CDCl3) δ 8.4 (br s, 1.4H), 7.8 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.4 (br s, 4.5H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 14H), 0.8 (m, 3H).
실시예 130: 4-(8-메톡시옥틸아미노)-1-메틸피리디늄 요오다이드
Figure 112015083279470-pct00155
4 mL 아세톤 내의 N-(8-메톡시옥틸)피리딘-4-아민(176 mg, 0.74 mmol) 및 아이오도메탄(0.5 mL, 8 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 밀봉 튜브 내, 80℃에서 가열한 후, 침전물이 형성되는 동안, 2일 동안 실온에서 방치하였다. 휘발성 성분들을 침전된 생성물로부터 증발시켰다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.35-3.21 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.54-1.28 (m, 10H).
실시예 131: 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112015083279470-pct00156
N-[8-(헥실옥시)옥틸]-3-니트로피리딘-4-아민 : 1 mL 페닐포스폰 디클로라이드 내의 3-니트로피리딘-4-올(510 mg, 3.64 mol)의 혼합물을 3시간 동안 170 내지 140℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, EA 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 조 4-클로로-3-니트로피리딘을 수득하였다. 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민을 10 mL 피리딘으로 취하였고, 5 mL 휘발성 물질을 혼합물로부터 증발시켰다. 혼합물을 얼음 조로 냉각시키고, TEA(0.44 mL, 3.14 mol)를 첨가한 후, 상기에서 제조된 클로로피리딘의 혼합물과 10 mL DCM의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 그 다음, 반응물을 증발시켜 농축하였고, 잔류물을 EA 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. FC(50% EA/Hex)로 정제하여, 노란색 오일인, 405 mg의 N-[8-(헥실옥시)옥틸]-3-니트로피리딘-4-아민을 수득하였다. Rf 0.28 (50% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.24 d, 1H, J=6.2 Hz), 8.12 (br s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=6.2 Hz), 3.38-3.25 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 4H), 1.39-1.18 (m, 14H), 0.84 (t, 3H, J=6.7 Hz).
N 4-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-3,4-디아민 : 30 mL MeOH 내의 N-[8-(헥실옥시)옥틸]-3-니트로피리딘-4-아민(405 mg, 1.15 mol) 및 45 mg의 10% Pd/C의 혼합물을 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 그 다음, 촉매를 셀라이트로 여과시켜 제거하였고, 여과물을 농축하였다. 10% MeOH/DCM로 세척한 후 15% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 정제하여, 216 mg의 N 4-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-3,4-디아민을 수득하였다. Rf 0.05 (15% MeOH/DCM, ninhydrin (+)); 1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.79 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.53 (br s, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.34 (t, 4H, J=6.7 Hz), 3.08 (m, 2H), 1.62-1.46 (m, 6H), 1.27-1.24 (m, 14H), 0.83 (t, 3H, J=6.8 Hz).
1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 : 2 mL 트리에틸 오르토포메이트 내의 N 4-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-3,4-디아민(216 mg, 0.67 mol)의 혼합물을 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였고, 잔류물을 EA 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. FC(7% MeOH/DCM)로 정제하여, 호박색 오일로서, 217 mg의 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다. Rf 0.11 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.08 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.30-3.25 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 4H), 1.22-1.19 (m, 14H), 0.78 (t, 3H, J=6.7 Hz).
실시예 132: 1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112015083279470-pct00157
N-헥사데실-3-니트로피리딘-4-아민 : 1-헥사데실아민을 10 mL 피리딘 내에서 취하였고, 6 mL 휘발성 성분들을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 냉각하였고, 10 mL DCM 및 10 mL DMF 내의 4-클로로-3-니트로피리딘의 혼합물을 첨가하였다. 그 다음, TEA(0.46 mL, 3.28 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 약한 환류에서 가열하였다. 16시간 후, 냉각된 혼합물을 EA 내에서 취하고, 포화 NaHCO3, H2O, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 10% EA/Hex로 세척하고 20% EA/Hex로 용리시킨, SPE로 626 mg의 고형물을 수득하였다. Rf 0.34 (50% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J=6.1 Hz), 8.15 (br s, 1H, NH), 6.68 (d, 1H, J=6.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.42-1.17 (m, 26H), 0.86 (m, 3H).
1-헥사데실-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 : 25 mL 1:1 EA/MeOH 내의 N-헥사데실-3-니트로피리딘-4-아민(626 mg, 1.79 mmol) 및 65 mg의 10% Pd-C을 40시간 동안 짙은 수소 하에서 교반하였다. 수소 대기를 아르곤으로 대체하였고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 10% MeOH/DCM로 세척하고 10% MeOH/DCM + 2% TEA로 용리시킨, SPE로 540 mg의 무색 고형물을 수득하였다. 고형물을 8 mL 트리에틸 오르토포메이트 내에서 취하고, 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 트리에틸 오르토포메이트의 새로운 8 mL 내에서 취하고, 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물(5% MeOH/DCM)의 FC로 375 mg의 황갈색 고형물을 수득하였다. Rf 0.10 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J=1.0, 5.7 Hz), 4.12 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 26H), 0.81 (t, 3H, J=6.6 Hz).
실시예 133: 1-(10-부톡시데실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112015083279470-pct00158
호박색 오일인 1-(10-부톡시데실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(231 mg)은 492 mg의 4-하이드록시-3-니트로피리딘 및 535 mg의 10-부톡시데칸-1-아민을 사용하여, 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘에 대한 방법에 따라 제조되었다.
N-(10-부톡시데실)-3-니트로피리딘-4-아민: Rf 0.30 (50% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=6.0 Hz), 8.14 (br s, 1H, NH), 6.68 (d, 1H, J=6.2 Hz), 3.39-3.26 (m, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 4H), 1.40-1.27 (m, 14H), 0.88 (t, 3H, J=7.2 Hz).
N 4-(10-부톡시데실)피리딘-3,4-디아민: Rf 0.08 (15% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.83 (s, 1H), 6.41 (d, 1H, J=6.4 Hz), 4.41 (br s, 1H, NH), 3.58 (br s, 2H, NH 2), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.11-3.10 (br m, 2H), 1.66-1.47 (m, 6H), 1.40-1.26 (m, 14H), 0.88 (t, 3H, J=7.2 Hz).
1-(10-부톡시데실)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘: Rf 0.15 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.88 (d, 1H), 7.28 (d, 1H, J=5.4 Hz), 4.12 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.36-1.20 (m, 14H), 0.84 (m, 3H).
실시예 134: N-(8-메톡시옥틸)피리딘-4-아민
Figure 112015083279470-pct00159
4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(1.50 g, 10.0 mmol), 8-메톡시옥탄-1-아민(894 mg, 5.62 mmol), TEA(1.80 mL, 10.4 mmol), 및 4 mL IPA의 혼합물을 48시간 동안 밀봉 튜브 내, 130 내지 140℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하였고, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(1% TEA + 0%, 2%, 3% MeOH/DCM 단계 구배)로 176 mg의 고형물을 수득하였다. Rf 0.13 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 3.3 (m, 5H), 3.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 8H).
실시예 135: N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-3-아민
Figure 112015083279470-pct00160
8-(헥실옥시)옥탄-1-올의 스원 산화(Swern oxidation)로 제조된, 8-(헥실옥시)옥타날(1.12 g, 4.91 mmol)은 5 mL 아세토니트릴 및 0.4 mL 1M HCl 내의 3-아미노피리딘(500 mg, 5.32 mmol)과 혼합되었다. 그 다음, THF 내의 0.37 mL의 1M 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 20시간 후, 혼합물을 EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(70% EA/Hex)로 160 mg의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 3.4 (t, 4H), 3.1 (t, 2H), 1.7-1.5 (m, 6H), 1.5-1.2 (m, 14H), 0.85 (m, 3H).
실시예 136: N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-2-아민
Figure 112015083279470-pct00161
20 mL THF 내의 2-아미노피리딘(458 mg, 4.8 mmol) 및 8-(헥실옥시)옥틸 메탄설포네이트(0.5 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 반응물을 냉각하고, N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리딘-3-아민에 대한 과정에 따라 수행하여, 100 mg의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.0 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.6 (br s, 1H, NH), 3.4 (t, 4H), 3.2 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 6H), 1.5-1.2 (m, 14H), 0.85 (m, 3H).
실시예 137: N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리미딘-4-아민
Figure 112015083279470-pct00162
6-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리미딘-4-아민 : 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(636 mg, 2.78 mmol)을 15 mL 피리딘 내에서 취한 후, 10 mL 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 15 mL DCM, 4,6-디클로로피리미딘(621 mg, 4.17 mmol), 및 TEA(0.47 mL, 3.35 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, TLC는 아민 출발 물질의 존재를 나타내었고, 따라서 두번째 다량의 4,6-디클로로피리미딘을 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하였고, 휘발성 물질을 증발시켰고, 잔류물을 EA 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. FC(30% EA/Hex)로 정제하여, 황갈색 고형물인, 767 mg의 6-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리미딘-4-아민을 수득하였다. Rf 0.18 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 6.30 (d, 1H, J=1.0 Hz), 5.36 (br s, 1H, NH), 3.37 (t, 4H, J=6.9 Hz), 3.24 (m, 2H, AB), 1.6-1.5 (m, 6H), 1.3-1.2 (m, 14H), 0.87 (m, 3H).
N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리미딘-4-아민 : 30 mL DCM 및 6.8 mL 2M HCl/IPA 내의 6-클로로-N-[8-(헥실옥시)옥틸] 피리미딘-4-아민(767 mg, 2.25 mmol)의 혼합물을 얼음 조를 사용하여 냉각하였다. 그 다음, 876 mg의 아연 분말을 첨가하였다. 45분 후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 DCM 및 5% Na2CO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(5%MeOH/DCM)로 정제하여, 무색 고형물인, 229 mg의 N-[8-(헥실옥시)옥틸]피리미딘-4-아민을 수득하였다. Rf 0.21 (5% MeOH/DCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.25 (dd, 1H, J=1.2, 5.9 Hz), 5.59 (br s, 1H), 3.33 (t, 4H, J=6.7 Hz), 3.21 (m, 2H, AB), 1.58-1.45 (m, 6H), 1.26-1.17 (m, 14H), 0.83 (m, 3H).
실시예 138: N-[8-헥실옥시)옥틸)피리미딘-2-아민
Figure 112015083279470-pct00163
10 mL DMF 내의 2-클로로피리미딘(272 mg, 2.39 mmol), 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(548 mg, 2.39 mmol), 및 TEA(0.34 mL, 2.42 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80 내지 90℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 EA 및 5% Na2CO3(2x) 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(50% EA/Hex)로, 노란색 고형물인, 227 mg의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.2 (d, 2H), 6.4 (d, 2H), 5.6 (br s, 1H, NH), 3.3 (m, 4H), 1.6-1.4 (m, 6H), 1.4-1.2 (m, 14H), 0.8 (m, 3H).
실시예 139: 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-4-페닐-1H-이미다졸
Figure 112015083279470-pct00164
4-페닐이미다졸(1.0 g, 6.9 mmol)을 얼음 조에서 냉각시킨 20 mL DMF 내의 나트륨 tert-부톡사이드(7.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 8-(헥실옥시)옥틸 메탄설포네이트(2.14 g, 6.95 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온이 되게 하였다. 6시간 후, 휘발성 성분들을 증발시켰다. 잔류물을 EA 내에서 취하고, 포화 NaHCO3, 0.1M HCl, 및 H2O로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(70% EA/Hex)로 2.5 g의 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-4-페닐-1H-이미다졸을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.4 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.6-1.5 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 14H), 0.9 (m, 3H).
실시예 140: N-[8-(헥실옥시)옥틸]이소퀴놀린-1-아민
Figure 112015083279470-pct00165
2 mL DMA 내의 1-클로로이소퀴놀린(390 mg, 2.38 mmol), 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(360 mg, 1.57 mmol), 및 트리에틸아민(0.22 mL, 1.57 mmol)을 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각하고, EA 및 5% Na2CO3 및 염수 사이에 분배하였고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(20% EA/Hex)로 87 mg의 생성물을 수득하였다. Rf 0.25 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (d, 1, J=6.0 Hz), 7.76-7.73 (m, 1), 7.67-7.64 (m, 1), 7.59-7.53 (m, 1), 7.47-7.41 (m, 1), 6.89 (d, 1, J=5.9 Hz), 5.25 (br s, 1), 3.62-3.55 (m, 2), 3.38 (t, 4, J=6.7 Hz), 1.77-1.67 (m, 2), 1.58-1.24 (m, 18), 0.89-0.84 (m, 4).
실시예 141: N-[8-(헥실옥시)옥틸]이소퀴놀린-5-아민
Figure 112015083279470-pct00166
N-[8-(헥실옥시)옥틸]이소퀴놀린-5-아민(123 mg)은 8-(헥실옥시)옥탄산(300 mg, 123 mmol) 및 5-아미노이소퀴놀린(174 mg, 1.21 mmol)으로 시작하여, N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴놀린-6-아민에 대한 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.14 (d, 1, J=0.7 Hz), 8.44 (d, 1, J=6.1 Hz), 7.57-7.54 (m, 1), 7.45 (t, 1, J=7.9 Hz), 7.30-7.25 (m, 1), 6.74 (dd, 1, J=0.7, 7.7 Hz), 4.35 (br s, 1), 3.41-3.35 (m, 4), 3.27-3.22 (m, 2), 1.80-1.70 (m, 2), 1.57-1.21 (m, 18), 0.89-0.84 (m, 3).
실시예 142: N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴녹살린-2-아민
Figure 112015083279470-pct00167
N-[8-(헥실옥시)옥틸]퀴녹살린-2-아민(238 mg)은 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(380 mg, 1.66 mmol) 및 2-클로로퀴녹살린(413 mg, 2.50 mmol)으로 출발하여, N-[8-(헥실옥시)옥틸]이소퀴놀린-1-아민에 대한 방법에 따라 제조하였지만, 반응은 4일 이상 실온에서 진행되었다. Rf 0.20 (20% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (s, 1), 7.80 (dd, 1, J=1.2, 8.1 Hz), 7.64 (m, 1), 7.50 (m, 1), 7.29 (m, 1), 5.24 (br t, 1), 3.46 (m, 2), 3.37-3.32 (m, 4), 1.66-1.47 (m, 6), 1.31-1.25 (m, 14), 0.84 (m, 3).
실시예 143: 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-벤즈이미다졸
Figure 112015083279470-pct00168
8-(헥실옥시)옥틸 메탄설포네이트(9.4 g, 31 mmol)를 100 mL DMF 내의 벤즈이미다졸(4.0 g, 31 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 6시간 후, 휘발성 성분들을 증발시켰고, 잔류물을 EA 및 포화 NaHCO3, 0.1M HCl, 및 H2O 사이에 분배하였고, 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. FC(70% EA/Hex)로 7.4 g의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.3 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 14H), 0.9 (m, 3H).
실시예 144: N-[8-(헥실옥시)옥틸]피라진-2-아민
Figure 112015083279470-pct00169
N-[8-(헥실옥시)옥틸]피라진-2-아민(102 mg)은 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(583 mg, 2.54 mmol) 및 2-클로로피라진(0.25 mL, 2.81 mmol)으로 시작하고, 5일 동안 70℃에서 가열하여, N-[8-(헥실옥시)옥틸]이소퀴놀린-1-아민에 대한 방법에 따라 제조되었다. Rf 0.26 (40% EA/Hex); 1H NMR (CDCl3) δ 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 4.8 (br s, 1H, NH), 3.4-3.2 (m, 6H), 1.6-1.4 (m, 6H), 1.4-1.2 (m, 14H), 0.8 (m, 3H).
실시예 145: 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-인돌
Figure 112015083279470-pct00170
1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-인돌(1.0 g)은 인돌(836 mg, 7.1 mmol), 8-(헥실옥시)옥틸 메탄설포네이트(1.1 g, 3.6 mmol), 및 7.1 mmol의 나트륨 tert-부톡사이드로 출발하여, 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-벤즈이미다졸에 대한 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.4 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.5 (m, 4H), 1.4-1.2 (m, 14H), 0.9 (m, 3H).
실시예 146: 3-[8-(헥실옥시)옥틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112015083279470-pct00171
3-[8-(헥실옥시)옥틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘은 2-클로로-3-니트로피리딘(479 mg, 3.0 mmol) 및 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민(0.69 g, 3.0 mmol)으로 출발하여, 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘에 대한 방법에 따라 제조되었다. 2-클로로-3-니트로피리딘을 상업적으로 이용할 수 있기 때문에, 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 제조의 첫 번째 단계(페닐포스폰 디클로라이드를 사용하여 염소화)를 수행하지 않았다. Rf 0.31 (5% MeOH/DCCM); 1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1, J=1.5, 4.7 Hz), 7.89 (s, 1), 7.87 (m, 1), 7.02 (dd, 1, J=4.7, 7.9 Hz), 4.09 (m, 2), 3.21-3.15 (m, 4), 1.74 (m, 2), 1.36-1.32 (m, 4), 1.14-1.10 (m, 14), 0.69 (m, 3).
실시예 147: 1-도데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00172
1-도데실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(510 mg)은 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(1.0 g, 4.1 mmol) 및 1-도데실아민(1.0 g, 4.5 mmol)으로 시작하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 제조방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.5 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5-1.1 (m, 18H), 0.8 (m, 3H).
실시예 148: 1-[3-(데실옥시)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00173
3-(데실옥시)프로판-1-아민(7.17 g의 고형물)은 240 mL 1:1 DCM/DMF 내에서 혼합된 1,3-프로판디올(26.3 mL, 363 mmol) 및 1-아이오도데칸(121 mmol)로 출발 하여, 8-부톡시옥탄-1-아민의 제조방법에 따라 제조하였다.
1-[3-(데실옥시)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(127 mg)은 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(1.94 g, 7.99 mmol) 및 3-(데실옥시)프로판-1-아민(1.72 g, 7.99 mmol)으로 출발하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 제조방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.9.3 (s, 1H), 8.3 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.7-7.5 (m 2H), 4.7 (t, 2H), 3.5-3.3 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 14H), 0.8 (t, 3H).
실시예 149: 1-[4-(데실옥시)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00174
4-(데실옥시)부탄-1-아민(2.42 g, 7.28 mmol)은 4-(데실옥시)부티로니트릴의 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원으로 제조되었고, 이것은 1-데칸올 및 4-브로모부티로니트릴의 나트륨 옥사이드로부터의 나쁜 산출량으로 제조되었다.
1-[4-(데실옥시)부틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(78 mg)은 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(1.77 g, 7.28 mmol) 및 4-(데실옥시)부탄-1-아민(2.42 g, 7.28 mmol)으로 출발하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 제조방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 3.5-3.3 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4-1.1 (m, 14H), 0.8 (t, 3H).
실시예 150: 1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00175
1-[8-(헥실옥시)옥틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 1-옥틸아민을 8-(헥실옥시)옥탄-1-아민으로 치환하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 제조하는데 사용되는 방법에 따라 제조되었다.
실시예 151: 1-{5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00176
1-{5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜틸}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(2.75 g의 갈색 오일)은 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(5.35 g, 22 mmol) 및 5-[3-(헥실옥시)프로폭시]펜탄-1-아민(4.90 g, 20 mmol)으로 출발하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하는데 사용되는 방법으로 제조되었다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 2H), 4.5 (t, 2H), 3.5-3.3 (m, 8H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.7-1.4 (m, 6H), 1.4-1.2 (m, 6H), 0.8 (m, 3H).
실시예 152: 1-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
Figure 112015083279470-pct00177
1-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(1.33 g의 갈색 오일)은 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(4.33 g, 17.8 mmol) 및 3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로판-1-아민(4.37 g, 17.8 mmol)으로 출발하여, 1-옥틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제조하는데 사용된 방법으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 8.3-8.1 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 6.6-6.4 (m, 3H), 4.7 (t, 2H), 3.95-3.80 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 6H), 0.8 (m, 3H).
생물학적 활성 실시예
항염증 실시예
실시예 A: 화합물 AC에 의한 LPS-활성 염증성 마크로파지의 선택적 사멸
요약: THP-1은 3~5일 동안 0.2 μM 비타민-D3(vit-D3) 처리에 의해 마크로파지 유사 세포로 유도될 수 있는 인간 AML 세포주이다. 염증 활성제(LPS: 박테리아 엔도톡신)의 부재시에, AC는 6시간 주기에 걸쳐서 THP-1 세포에서 세포 생존능(viability)에 거의 영향을 미치지 않았다. 유사하게, AC 부재시에 LPS는 적은 수준의 세포 사멸만을 유도하였다. 대조적으로, LPS와 AC의 양 성분들이 vit-D3 활성화 THP-1 세포들에 첨가된 경우, 다량의 세포독성이 6 시간 내에 관찰되었다. 이러한 관찰들은 염증 반응에 참여하는 자극된 마크로파지가 특히 AC를 이용한 불활성화를 위해 특히 표적이 될 수 있다는 것을 가리킨다.
실험 개요:
1. vit-D3 활성화 THP-1 세포들을 24-웰 디쉬의 웰에 옮겼다.
2. 화합물 AC, E. Coli 011l:B4 유래 LPS 또는 양 성분을 첨가하였다.
3. 37℃에서 6 시간 후에, 웰 생세포계수(viable cell count)를 FACS에 의해 수행하였다.
실험 과정
세포 배양:
0일 이전에 4일 동안 0.2 μM 비타민-D3(EMD 바이오사이언스)로 처리된 THP-1 세포들(ATCC)을 24-웰 디쉬의 웰에 옮겼다(1 ml cRPMI[RPMI(ATTC)+10% △FBS(ATTC) 중의 1 x 106 세포들). E.coli 0111:B4 유래 LPS(시그마-알드리히) 및 화합물 AC를 적절한 웰들에 첨가하였고 플레이트들은 37℃ 인큐베이터로 옮겼다. 6 시간 후, 웰들을 아넥신 V 세포자살 분석(Annexin V apoptosis assay)으로 처리하였다.
FACS 세포계수 및 생존능(viability) 분석:
6 시간 후, 각 웰에서 세포 현탁액 500 μl를 3 ml FACS 튜브로 옮겼고, 50μl CountBright 비즈(인비트로겐)을 각 튜브에 첨가하였다. 샘플들을 흔들고(vortexed), 2 μl 프로피디움 요오드(150 μl)(시그마-알드리히)가 첨가되고 이어서 FACSCalibur 상에서 얻었다.
결과:
표 1에 나타낸 것처럼, 제2 프로-염증 신호(LPS)의 부재시에, AC는 6시간 주기에 걸쳐서 THP-1 세포에서 세포 생존능에 거의 영향을 미치지 않았다. 유사하게, AC 부재시에 LPS는 적은 수준의 세포 사멸만을 유도하였다. 매우 대조적으로, LPS와 AC의 양 성분들이 vit-D3 활성화 THP-1 세포들에 첨가된 경우, 다량의 세포독성이 6 시간 내에 관찰되었다. 세포독성은 AC 용량 의존적인 방식으로 증가하였다.
표 1: LPS로 대비된 AC 처리 THP-1 세포들에서 용량 의존적 급성 세포 사멸
(0 시간부터 생존 세포율 변화)
화합물 AC 농도
 LPS 없음 LPS 첨가(100 ng/ml)
평균 SE 평균 SE
0(0.1% DMSO) 0.00 4.30 -21.47 3.50
0.5 μM AC -8.75 5.92 -55.63 4.61
1.0 μM AC -2.43 4.24 -65.93 3.13
2.0 μM AC -10.63 1.49 -77.43 3.44
표 2에 나타낸 것처럼, 제2 신호(LPS)의 부재시, 0.1 내지 2μM의 농도 범위에서, AC는 6시간 주기에 걸쳐서 THP-1 세포에서 세포 생존능에 대해 거의 영향을 미치지 않았다. 유사하게, AC 부재시에 LPS는 용량 의존적인 방식으로 증가하는 적은 수준의 세포 사멸을 유도하였다. 대조적으로, LPS와 AC의 양 성분들이 vit-D3 활성화 THP-1 세포들에 첨가된 경우, 다량의 세포독성이 6 시간 내에 관찰되었다. 세포독성은 사용된 LPS의 최소 용량(1 ng/ml)으로 최대 수준에 도달하였다.
표 2: THP-1 급성/5 시간 AC + LPS 유도된 세포 사멸 모델에서 LPS의 적정(titration) (0 시간부터 생존 세포율 변화)

LPS 농도		 0 시간부터 THP-1 생존 세포%
5 시간 처리
AC 없음 0.1 μM AC
평균 SE 평균 SE
0 ng/ml 0.00 0.80 -13.24 0.73
1 ng/ml -23.36 1.77 -53.79 2.57
5 ng/ml -30.23 2.57 -53.64 1.73
10 ng/ml -31.25 1.45 -58.85 0.79
20 ng/ml -40.17 1.38 -58.76 1.44
결론:
비자극 마크로파지에 비하여(with relative sparing of nonstimulated macrophages), AC는 프로-염증 LPS-활성화 마크로파지의 생존능을 선택적으로 감소시킨다. 매우 적은 용량의 LPS(1 ng/ml)는 마크로파지의 충분한 활성을 제공하여 그것들이 AC에 민감하게 만들었다.
실시예 B: 염증성 마크로파지의 불활성화에 대한 화합물 AC 및 클로로퀸의 상대적 효능
배경: THP-1은 비타민-D3(vit-D3) 처리에 의해 마크로파지 유사 세포로 유도될 수 있고 이어서 LPS(박테리아 내독소)로 자극되어 염증상태로 활성화될 수 있는 인간 AML 세포주이다. 마크로파지에서, 톨형 수용체 4(Toll-like recptor 4, TLR-4)와 결합한 LPS는 NF-κB 활성화를 유도하고 염증성 질환에서 조직 손상을 야기할 수 있는 염증성 사이토카인의 분비를 유도한다.
본 발명의 화합물은 산성 액포에 축적되고 그것들의 구조와 기능을 파괴함으로써 염증성 마크로파지를 불활성화시키고, 소포성 염증 매개체(vesicular inflammatory mediator)의 방출을 억제하고, 자식 작용(autophagy)의 억제를 포함하는 마크로파지의 기능장애 또는 마크로파지의 사멸을 촉발하는 세포질 변화를 유도한다; 자식 작용은 단핵구들(monocytes)의 마크로파지로의 분화에서 중요하다. 본 연구의 목적은 본 발명의 화합물인 AC와 클로로퀸의 상대적 효능을 비교하는 것이다. AC와 클로로퀸 양자는 4-아미노퀴놀린 유도체이고, 클로로퀸은 몇몇 임상적 염증 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
이 실험에서, 세포 생존능이 모니터링되었고, 아크리딘 오렌지, 리소좀향성(lysosomotropic) 형광 염료의 흡수 및 축적은 리소좀 산성화 및 일체성(integrity)를 평가하는데 사용하였다. JC-1 염료는 미토콘드리아 막 포텐셜(MMP)에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하는데 사용되었다: MMP의 감소는 세포자살적(apoptotic) 세포 사멸의 특징이다.
실험 과정:
1. Vit-D3 활성화 THP-1 세포들(2ml 중의 0.5 x 106 세포들)을 24-웰 디쉬의 웰에 옮겼다.
2. 화합물 AC를 0.5 μM, 1.0 μM 또는 5.0 μM 농도로 첨가하였다.
3. 클로로퀸을 25.0 μM, 50.0 μM 또는 100.0 μM의 농도로 첨가하였다.
4. E. Coli 011l:B4 유래 LPS(최종 농도 1 ng/ml)을 일부 웰들에 첨가하였다.
5. 5 시간 후에, 생세포계수, 아크리딘 오렌지(A.O.) 흡수 및 JC-1 미토콘드리아 적재를 형광-활성 세포 분류(fluorescence-activated cell sorting, FACS)에 의해 측정하였다.
세포주 정보:
THP -1: ATCC TIB-202 유기체: 인간, 남성, 1살 유아
기관: 말초 혈액 질병: 급성 단구성 백혈병(AML)
세포 형태: 단핵구 성장 특성: RPMI 플러스 10% FBS 중의 현탁액
시험 화합물
Figure 112015083279470-pct00178
세포 배양:
DMSO 중의 0.1 μM vit-D3(100 μM)으로 3일 동안 처리된 THP-1 세포(p39)를 계수하였고, 스핀다운하였고, 무혈청(serun-free) RPMI(Lonza 12-115F)에 재현탁시켰고 2개의 24-웰 디쉬의 웰에 옮겼다(2 ml 중 0.5 x 106 세포들). 화합물 AC를 0.1 μM, 0.5 μM 및 1.0 μM 로 추가하였고(3회), 클로로퀸 디포스페이트를 10.0 μM, 50.0 μM 및 100.0μM 로 추가하였다(3회). E. Coli 011l:B4 유래 조(crude)-LPS를일부 웰들에 추가하였고(최종 농도 1 ng/ml) 플레이트를 37℃ 인큐베이터에 놓았다. T=4 시간에 1μl의 Baf A1(최종 농도 50 nM)을 한 개의 웰(LPS 없음)에 추가하여 아크리딘 오렌지 적재에 대한 보상 대조군(compenstion control)으로 하였다. 5 시간 후에, 500 μl의 세포 분취물을 FACS 튜브들에 옮겼고 생세포계수, A.O.적재 및 JC-1 축적을 FACS에 의해 측정하였다.
아크리딘 오렌지(A.O.) 흡수 및 생존 세포 계수 분석-5시간 시점:
샘플들에 소용돌이를 일으키고 50 μg/ml A.O. 모액 2 μl를 첨가하였고(최종 200 ng/ml) 튜브들을 37℃에서 15분간 배양하였다. 튜브들을 DPBS로 2회 세척하였고, 500 μl DPBS에 재현탁하였고, FACSCalibur 상에서 획득하였다. 아크리딘 오렌지는 FL-1(녹색-RNA 결합) 및 FL-3(근적색-산성 리소좀) 모두에서 강한 형광을 나타낸다.
결과:
아래 표 3에 나타낸 것처럼, LPS 부재시에, 저용량의 AC는, 급성/(5 시간) 시점에서 농도 의존적인 방식으로 증가한, 낮은 직접 세포 독성 효과를 나타내었다. 이것을 통해 유사한 트렌드를 따르는 클로로퀸은 AC에 비하여 100배 이상의 약물을 획득하였다; 100 μM 클로로퀸은 1 μM AC와 대략 동등하였다.
저용량의 LPS(1 ng/ml)의 존재시에, 세포독성은 0.1 μM(100 nM)의 AC를 첨가하여 증가하였다. 10 μM, 50 μM 및 100 μM의 클로로퀸의 첨가는 1 μM의 AC의 첨가보다 더 작은 LPS-유도 세포 사멸 효과를 갖고, 이것은 LPS-자극된 것에 더하여 기본 THP-1 세포들을 불활성화시키기 위하여 클로로퀸보다 AC가 대략 100 배 더 강한 효능을 갖는다는 것을 가리킨다.
AC 및 클로로퀸 양자는 비타민 D3로 표지되고(primed) 0.1 ng/ml LPS로 활성화된 THP-1 세포들에서 아크리딘 오렌지 형광을 감소시켰고(표 4), 이것은 리소좀 일체성의 탈산성화 또는 붕괴(disruption)를 가리킨다. AC는 아크리딘 오렌지 형광를 감소시키는 것에 대하여 클로로퀸보다 대략 50 배 이상의 효능을 갖는다.
AC 처리는 미토콘드리아 탈분극의 용량 의존적인 감소를 야기하였고, 적색 JC-1 다이머들의 미토콘드리아 축적이 감소되게 하였다.
LPS 단독(1 ng/ml)은 미토콘드리아 일체성(integrity)에 아무런 영향이 없었지만 AC-유도 미토콘드리아 탈분극을 강화하였다(potentiate). 대조적으로, 클로로퀸은 LPS 존재 또는 부재시에 100 μM까지의 농도까지 미토콘드리아 일체성에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았다.
표 3: vit-D3 활성화 THP-1 세포들에서 +/- LPS 5 시간 후 세포 생존능에 대한 AC 및 클로로퀸의 효과
시험 화합물 농도

 0 시간부터 THP-1 생세포계수/웰 비율 변화
LPS 없음 1 ng/ml LPS
평균 ± SE 평균 ± SE
DMSO (비히클) 0.00 ± 2.37 -10.20 ± 6.47
0.1 μM AC -17.46 ± 2.84 -32.77 ± 1.98
0.5 μM AC -17.01 ± 2.27 -40.99 ± 5.01
1.0 μM AC -31.20 ± 2.71 -49.63 ± 0.96
10.0 μM C.Q. -7.34 ± 0.53 -17.38 ± 4.44
50.0 μM C.Q. -17.11 ± 2.70 -30.13 ± 1.23
100.0 μM C.Q. -31.44 ± 1.37 -43.98 ± 1.73
표 4: vit-D3 활성화 THP-1 세포들에서 +/- LPS 5 시간 후 아크리딘 오렌지 형광에 대한 AC 및 클로로퀸의 효과
시험 화합물 농도

 LPS 없는 DMSO로부터 A.O. PL-3 형광(MFI) 비율 변화
LPS 없음 1 ng/ml LPS
평균 ± SE 평균 ± SE
DMSO 0.00 ± 3.89 -21.06 ± 0.45
0.1 μM AC -27.64 ± 9.68 -54.72 ± 2.74
0.5 μM AC -54.59 ± 4.05 -68.24 ± 2.39
1.0 μM AC -69.52 ± 2.50 -81.11 ± 2.65
10.0 μM C.Q. -49.37 ± 6.16 -64.76 ± 3.01
50.0 μM C.Q. -63.45 ± 2.36 -72.28 ± 0.78
100.0 μM C.Q. -91.25 ± 0.60 -88.28 ± 1.60
표 5: vit-D3 활성화 THP-1 세포들에서 +/- LPS 5 시간 후 미토콘드리아에서의 JC-1 축적에 대한 AC 및 클로로퀸의 효과
처리 (LPS 없는) DMSO로부터 JC-1 적색 세포(기능성 미토콘드리아) 비율 변화
LPS 없음 1 ng/ml LPS
평균 ± SE 평균 ± SE
DMSO 0.00 ± 1.59 -0.33 ± 0.69
0.1 μM AC 1.18 ± 0.91 -1.66 ± 0.96
0.5 μM AC -4.39 ± 1.40 -7.19 ± 1.52
1.0 μM AC -10.40 ± 2.08 -16.41 ± 2.60
10.0 μM C.Q. 2.58 ± 0.81 4.39 ± 0.81
50.0 μM C.Q. -0.70 ± 1.24 2.21 ± 0.63
100.0 μM C.Q. -1.40 ± 0.67 1.07 ± 0.39
결론:
AC는 비자극 세포들에 비하여(versus) LPS-활성 마크로파지를 불활성화시키는 것에 선택도를 나타낸다. AC는 또한 리소좀에서 아크리딘 오렌지 축적을 약화시키고, 이것은 리소좀 붕괴를 야기한다는 것을 가리킨다. AC는 마크로파지를 불활성화시키는데 있어서 클로로퀸보다 대략 100배 이상의 효능을 나타내고, 아크리딘 오렌지 축적에 의해 측정된 것처럼 리소좀 일체성을 붕괴시키는데 클로로퀸보다 50 배 이상의 효능을 나타낸다.
실시예 C: 시험관 내에서 항염증 활성에 대한 본 발명의 화합물의 스크린
배경: THP-1은, 비타민-D3(vit-D3)로 마크로파지 유사 세포로 유도될 수 있는, 인간 급성 골수 백혈병(AML) 세포주이다. 마크로파지에서, 톨형 수용체 4(TLR-4)의 LPS(지질다당류; 내독소) 축적은 NF-κB 활성화와 염증성 사이토카인의 분비를 유도하지만 또한 RIP 및 카스페이스(Caspase) 8을 통한 프로그램화된 사멸 경로의 프라이밍(priming)을 유도한다. 이러한 복합 조절 네트워크의 균형은 ATP를 요구하는 높은 특이적 키나아제, 효소에 의존적이다. 세포질 pH 또는 ATP 가용성/에너지 수준 중 어느 하나의 붕괴가 이러한 조절 네트워크를 분리시키고, 마크로파지는 프로그램화된 사멸 이벤트로 향하는 염증성 사이토카인의 생산으로부터 변화될 수 있고, 이것은 염증성 손상을 제한하는 네트 효과(net effect)를 갖는다.
마크로파지가 LPS로 활성화된 프로-염증성 상태에 들어가 있는 경우에, 본 발명의 화합물은 마크로파지를 신속하게(5 내지 6 시간 이내에) 불활성화시키는 것을 보여준다. 시험관 내에서 상대적인 효능 및 활성을 평가하기 위하여, 본 발명의 200개 이상의 화합물들을 THP-1 시스템에서 항-염증 활성에 대하여 스크린 하였다.
요약:
LPS를 화합물-처리 마크로파지에 첨가하는 것은 급성/5-시간 세포 사멸을 초래하였다: 이러한 활성은 농도 의존적인 방식으로 증가하였다. 시험 화합물들로만 처리하는 것은 낮은 수준의 급성 세포독성만을 나타내었다.
시험된 화합물들의 대부분은 리소좀 붕괴를 포함하는 작용의 제안된 메카니즘과 일치하게 프로-염증성 THP-1 세포를 불활성화시키는데 상당한 활성을 나타내었고, 이것은 특정 단백질 타겟과의 결합에 의존적이지 않다. 시험된 화합물들 중에서, 7개가 활성 기준(benchmark) 화합물 AC보다 더 높은 활성을 나타내었다: CJ, AM, AG, CX, AF, BM 및 AH.
시험된 가장 낮은 농도(0.1 μM)에서, 7개의 모든 시험된 화합물들은 LPS로 처리된 세포의 사멸을 유도하는데 있어서 AC 보다 더 활성을 나타내었다. 0.5 μM의 농도와 AC를 포함하는 상기 모든 화합물들에서, 최대 활성 역가(threshold)에 도달하였다.
결과:
LPS를 화합물-처리 마크로파지에 첨가하는 것은 대량의 급성/5-시간 세포 사멸을 초래하였다: 이러한 활성은 농도 의존적인 방식으로 증가하였다(표 6). LPS를 이용한 마크로파지의 프로-염증 활성화 없이 화합물 단독으로만 처리하는 것은 낮은 수준의 급성 세포독성만을 나타내었다.
시험된 가장 낮은 농도(0.1 μM)에서, 7개의 화합물들은 LPS 유도 세포 사멸을 조절하는데 있어서 AC 보다 더 활성을 나타내었다. 0.5 μM의 농도와 상기에서, AC를 포함하는 모든 8개의 화합물들은 최대 활성 역가(threshold)에 도달하였다.
화합물 CX는 급성/5-시간 시점에서 가장 효과적인 세포독성 화합물이었고, CJ, AF, 30006 및 BM을 포함하는 중간 활성 그룹이 그 뒤를 따랐다. 비록 AC에 의해 나타난 것보다 훨씬 더 클지라도, AG 및 AM은 세포질 조절에 가장 낮은 영향을 미쳤다.
표 6: 화합물 스크린: 5 시간 동안 시험 화합물들로 처리한 후 0 시간부터 THP-1 생세포계수(비율 변화)에서의 감소

화합물		 화합물 (0.1 μM) 화합물 (1.0 μM)
LPS 추가 LPS 없음 LPS 추가 LPS 없음
평균 ± SE 평균 ± SE 평균 ± SE 평균 ± SE
비히클 -7.42 ± 3.07 0.00 ± 4.71 -7.42 ± 3.07 0.00 ± 4.71
AC -15.14 ± 2.06 -7.48 ± 5.82 -44.25 ± 2.53 -9.60 ± 1.96
CJ -30.15 ± 4.41 -5.53 ± 3.89 -41.62 ± 1.80 -6.99 ± 1.55
AM -19.80 ± 1.96 -5.57 ± 2.67 -44.05 ± 1.38 -8.47 ± 3.31
AG -21.28 ± 1.52 -6.24 ± 0.69 -38.58 ± 0.73 -4.02 ± 2.83
CX -38.09 ± 0.41 -8.00 ± 1.41 -49.57 ± 2.44 -9.20 ± 3.09
AF -27.32 ± 4.69 -8.99 ± 2.00 -44.82 ± 2.46 -6.02 ± 2.31
BM -25.80 ± 3.26 -3.96 ± 0.82 -39.17 ± 2.18 -4.18 ± 2.46
AH -26.55 ± 0.95 -9.66 ± 1.34 -35.51 ± 3.90 -7.87 ± 0.98
실시예 D: 본 발명의 화합물들의 항염증 활성
본 발명의 화합물들은 NF-κB, 양성자 누출을 초래하는 손상 세포내(intracelluar) 산성 리소좀 및 세포질의 산성화 및 또한 세포 에너지 수준을 감소시키는 손상 미토콘드리아를 직접적으로 억제하는 것을 보여주었다. 이러한 작용들은 함께 일부 취약 세포 형태들에서, 약 48 시간의 기간에 걸쳐, 직접적인 세포 사멸을 초래한다. 추가로 마크로파지에서, 본 발명의 화합물에 의한 세포질 산성화 및 에너지 고갈은, 낮은 농도의 LPS에 노출될 때 세포가 불활성화되는 것을 대비하고, 카스페이스-중심 세포자살(Caspase-driven apoptosis) 및 RIP-중심 괴사(necrosis)의 조합을 통한 급성(5-시간) 세포 사멸 이벤트를 야기한다.
본 발명의 화합물들은 LPS-촉발 THP-1 세포 사멸 분석에서 AC와 비교하여 0.1 μM에서 시험되었다. 세포 사멸의 급성/5-시간 및 만성/48-시간 상(phase)의 양자를 분석하였다. 화합물들은 음성 대조군으로서 DMSO와 고활성 대조군으로서 AC를 이용하여 배치(batch)에서 스크린되었다. 기준(benchmark) 화합물 AC보다 더 강한 효능을 갖는 작용제(agent)를 확인할 목적으로, 화합물들은 0.1 μM의 낮은 농도에서 시험되었고; 더 높은 농도, 예를 들어 1 μM에서, 본 발명의 대부분의 화합물들은 이 분석에서 세포 사멸을 유도하는데 있어 활성이고, 이것은 AC로부터의 분화를 10배 더 적은 약물 농도에서보다 덜 명확하게 한다.
결과/요약:
7개의 화합물들은 급성/5-시간 시점(세포 조절(conditioning))에서 AC와 동등한 활성을 나타낼 뿐만 아니라 만성/48-시간 시점(유지(retention))에서 AC 보다 더 활성을 나타내었다:CJ, AM, AG, CX, AF, BM 및 AH.
추가 시험된 15개의 화합물들은 5-시간 및 48-시간 모두에서 AC와 동등한 활성을 나타냈다:CI, CL, AL, AR, AN, AD, BH, CV, AJ, BD, BU, BK, EW, AK 및 AE.
나머지 187개의 화합물들은 시험 농도 0.1 μM에서 AC 보다 더 낮은 항염증 활성을 나타냈다. 그러나 이러한 스크린은 라이브러리에서 가장 강력한 화합물들을 검출하기 위하여 차선의 농도에서 수행되었다; 클로로퀸 또는 다른 항말라리아제와 비교한 경우, 이 분석의 맥락에서 0.1 mM의 농도에서의 낮은 활성이 유의적이고 강력한 항염증 활성과 여전히 일치한다.
표 7 요약: 화합물 스크린: THP-1 세포 사멸 분석에서 5 시간 및 48 시간 후 생세포 비율 변화(10 ng/ml LPS 0.1 μM 시험 화합물)

화합물		 세포 사멸 시점
급성/5-시간 만성/48-시간
평균 SE 평균 SE
DMSO -19.09 6.46 52.22 6.74
AC -34.96 3.83 27.70 4.12
CH -23.58 1.41 53.55 7.24
CI -33.19 2.15 28.46 1.27
CJ -39.08 0.63 15.44 4.55
CK -22.60 1.68 42.23 4.37
CL -33.77 2.31 29.43 0.86
CO -27.62 2.37 43.95 1.27
AR -38.07 4.48 28.75 5.34
AN -38.87 4.25 31.66 1.43
AD -43.47 4.88 26.01 3.24
CX -39.48 1.53 8.50 4.04
BH -44.02 2.43 34.77 8.01
CV -39.94 1.23 23.02 5.00
AZ -24.00 1.47 50.12 1.11
CW -26.47 0.71 43.71 2.34
DA -25.97 2.71 43.55 6.40
DB -25.73 0.25 20.47 3.28
BA -20.15 1.07 41.79 6.41
CY -29.18 1.70 47.86 2.06
CZ -29.41 1.34 53.70 1.63
CP -21.87 1.68 49.81 4.04
CR -24.54 2.32 40.02 10.49
BG -26.46 3.81 38.39 10.97
표 8 요약: 화합물 스크린: THP-1 세포 사멸 분석에서 5 시간 및 48 시간 후 생세포 비율 변화(10 ng/ml LPS 0.1 μM 시험 화합물)

화합물		 세포 사멸 시점
급성/5-시간 만성/48-시간
평균 SE 평균 SE
DMSO -15.79 2.35 81.91 10.05
AC -30.98 2.63 38.84 7.90
CS -15.04 2.29 66.27 4.64
BT -15.61 1.14 66.98 2.63
DW -23.38 1.66 73.97 0.81
DX -13.66 2.36 59.95 3.73
DZ -12.39 0.38 73.5 1.3
EA -30.40 2.34 73.48 17.34
EG -30.80 2.11 60.59 8.29
ED -29.12 1.27 81.40 4.16
DC -30.73 2.07 87.66 9.59
DI -32.79 1.21 82.24 3.39
DK -31.72 1.43 73.60 7.17
DL -35.64 1.88 61.01 4.54
DN -29.63 2.37 77.15 7.16
DS -14.93 2.00 56.67 7.09
AF -33.78 3.20 13.79 3.87
BK -30.96 3.05 43.69 3.12
CG -24.24 4.35 54.66 1.13
BM -39.97 2.41 29.97 2.15
BN -17.24 0.92 60.91 2.81
AE -37.73 3.86 4.11 2.24
AB -20.14 0.71 56.56 5.96
표 9 요약: 화합물 스크린: THP-1 세포 사멸 분석에서 5 시간 및 48 시간 후 생세포 비율 변화(10 ng/ml LPS 0.1 μM 시험 화합물)

화합물		 세포 사멸 시점
급성/5-시간 만성/48-시간
평균 SE 평균 SE
DMSO -23.30 0.40 35.66 3.27
AC -34.70 1.94 14.24 1.47
AL -36.59 2.17 19.14 4.63
EI -16.40 1.18 39.53 5.09
BE -27.08 2.45 33.86 1.63
BF -31.22 2.14 31.64 4.04
BG -24.51 2.07 31.07 8.11
BJ -22.42 4.07 18.03 3.64
BI -17.04 2.14 27.30 8.06
CT -15.13 3.87 34.36 2.98
CU -14.30 1.56 41.84 3.25
AI -22.65 2.45 28.60 12.70
DY -15.92 2.80 45.25 2.74
EE -17.77 1.15 24.32 3.49
EB -19.41 4.94 35.89 2.24
EC -13.74 0.73 47.40 8.60
표 10 요약: 화합물 스크린: THP-1 세포 사멸 분석에서 5 시간 및 48 시간 후 생세포 비율 변화(10 ng/ml LPS 0.1 μM 시험 화합물)

화합물		 세포 사멸 시점
급성/5-시간 만성/48-시간
평균 SE 평균 SE
DMSO -15.51 0.95 28.09 5.15
AC -28.61 0.31 11.13 3.65
AO -18.86 0.91 25.19 0.81
DP -10.67 2.78 42.36 6.73
AP -8.73 2.99 37.38 8.16
DD -22.24 4.26 44.34 4.25
DE -16.91 3.02 25.65 6.11
DF -14.22 3.09 39.26 1.86
DJ -13.11 1.57 22.32 6.35
DM -13.85 3.09 34.67 10.04
DO -16.45 3.36 36.46 8.92
DR -30.11 7.00 27.12 5.64
DQ -14.50 6.72 32.31 4.28
BU -30.95 2.44 18.10 2.50
DV -15.76 0.16 24.69 2.29
BL -14.15 1.42 32.33 5.20
DT -15.01 3.02 16.12 2.95
DU -19.46 3.16 17.10 2.36
FR -7.33 2.48 15.96 2.96
AV -12.93 2.26 38.76 3.70
AX -12.47 1.73 18.20 4.10
표 11 요약: 화합물 스크린: THP-1 세포 사멸 분석에서 5 시간 및 48 시간 후 생세포 비율 변화(10 ng/ml LPS 0.1 μM 시험 화합물)

화합물		 세포 사멸 시점
급성/5-시간 만성/48-시간
평균 SE 평균 SE
DMSO -19.10 0.94 -4.46 1.11
AC -28.75 2.33 -23.17 2.92
BR -16.15 2.85 -5.72 1.19
CM -30.79 4.75 -6.80 3.16
BB -19.89 2.07 0.65 3.12
BC -18.89 1.94 6.40 11.50
BD -28.12 0.36 -17.21 4.61
BS -17.29 1.13 -6.51 2.77
표 12 요약: 화합물 스크린: THP-1 세포 사멸 분석에서 5 시간 및 48 시간 후 생세포 비율 변화(10 ng/ml LPS 0.1 μM 시험 화합물)

화합물		 세포 사멸 시점
급성/5-시간 만성/48-시간
평균 SE 평균 SE
DMSO -38.16 2.40 -9.13 2.21
AC -46.72 3.21 -24.59 1.48
FD -34.27 2.34 -3.68 4.14
FB -43.02 2.59 -10.18 3.14
FC -34.17 7.15 -20.85 1.63
FH -29.93 1.60 -5.12 4.01
FF -25.50 0.78 -4.74 0.92
FE -28.83 3.01 -11.23 1.97
FY -35.57 2.74 -1.84 3.24
BP -26.04 1.33 -3.39 7.15
FG -24.92 3.17 1.15 3.75
FZ -23.87 1.56 -5.31 3.01
표 13 요약: 화합물 스크린: THP-1 세포 사멸 분석에서 5 시간 및 48 시간 후 생세포 비율 변화(10 ng/ml LPS 0.1 μM 시험 화합물)

화합물		 세포 사멸 시점
급성/5-시간 만성/48-시간
평균 SE 평균 SE
DMSO -24.88 2.82 26.90 5.17
AC -36.91 0.49 -9.22 3.97
GA -22.33 1.00 16.51 4.55
FI -23.79 2.33 12.70 1.85
GB -25.77 0.93 19.29 4.19
CD -28.27 0.57 7.55 2.55
CE -30.76 3.40 4.71 2.96
BQ -23.07 1.07 13.70 1.17
FJ -31.23 2.21 27.44 2.43
FK -27.64 1.45 16.57 2.59
GC -27.62 3.64 19.30 7.07
CF -26.02 1.80 27.26 3.66
FO -20.14 1.51 20.18 2.47
FP -29.59 2.59 30.44 4.50
FQ -31.29 0.86 25.62 3.30
AU -29.50 3.48 16.86 3.41
FV -31.34 0.29 17.51 2.28
EK -22.83 2.09 15.50 2.40
표 14 요약: 화합물 스크린: THP-1 세포 사멸 분석에서 5 시간 및 48 시간 후 생세포 비율 변화(10 ng/ml LPS 0.1 μM 시험 화합물)

화합물		 세포 사멸 시점
급성/5-시간 만성/48-시간
평균 SE 평균 SE
DMSO -40.83 3.04 9.11 9.96
AC -43.44 2.32 -16.35 2.21
EL -32.95 1.57 -3.09 6.02
FS -28.46 1.15 -0.47 2.36
EM -35.35 1.22 -1.83 3.18
FT -27.22 1.21 3.59 3.14
FU -30.02 1.79 -2.75 1.97
CB -34.76 1.69 10.62 5.40
CC -31.14 1.04 -1.09 0.38
FW -34.49 1.96 1.27 3.15
FX -31.28 2.66 -3.62 2.06
AS -32.02 3.71 3.86 1.52
EN -27.16 2.48 6.64 2.20
AY -36.14 1.27 7.71 4.95
CN -32.16 2.34 3.70 2.76
FN -27.54 2.71 3.54 4.49
FM -46.22 2.64 9.74 2.98
표 15 요약: 화합물 스크린: THP-1 세포 사멸 분석에서 5 시간 및 48 시간 후 생세포 비율 변화(10 ng/ml LPS 0.1 μM 시험 화합물)

화합물		 세포 사멸 분석
급성/5-시간 만성/48-시간
평균 SE 평균 SE
DMSO -28.93 2.75 40.68 6.03
AC -41.20 2.33 16.40 3.98
DG -25.02 0.28 37.90 7.88
DH -27.53 1.35 50.89 5.57
AQ -26.78 1.89 24.71 1.45
BV -27.24 2.50 42.14 2.90
BW -34.15 0.75 36.08 4.32
BX -34.84 1.60 25.10 6.23
EH -29.46 3.65 32.85 4.45
BY -29.40 1.20 39.64 5.24
BZ -27.55 2.27 30.72 2.28
AT -32.45 1.49 30.34 2.30
BO -32.29 1.45 28.35 4.70
FL -30.26 2.85 38.59 1.87
실시예 E: 피부 염증 모델에서 화합물 AC의 항염증 특성
목적: 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate, TPA)에서 본 발명의 화합물의 항염증 특성을 평가하기 위하여 만성 피부 염증 마우스 모델을 유도하였다. TPA와 같은 국소 적용 포르볼 에스테르를 국소적으로 도포하여 수종(edema), 마크로파지 및 T-세포 침윤(infiltration) 및 상피 이상증식(epidermal hyperplasia)을 포함하는 피부 염증을 유도하고(Alford et al., 1992), 이 시스템을, 인간 염증성 피부 질환의 양상을 모방하는, 피부염에 대한 동물 모델로서 사용하였다. TPA는 또한 종양 프로모터로서 알려져 있고, TPA의 과증식 또는 혈관신생 작용(angiogenic action)을 억제하는 작용제는 종양 촉진을 억제할 수 있다.
방법
약물 제형: 화합물 AC를 지시된 농도에서 이소프로필 미리스테이트:프로필렌 글리콜(1:1) + 0.9% DMSO에 용해시켰다. TPA는 아세톤:물(99:1)에 용해시켰다. 텍사메타손(0.06%)은 정상 식염수에 용해시켰다.
마우스: HSD-ICR(CD-1R) 8~10 주령의 암컷 마우스를 이 실험에 사용하였다.
실험 설계: 마우스들을 10 마리씩 6개 그룹으로 만들었다. 20 μL의 0.01% TPA를 0, 2, 4, 7, 9, 11, 13, 15, 18, 20, 및 22일에 각각의 귀에 투여하였다. 귀 두께에서 염증성 변화가 발생한 후, 다양한 농도에서 AC 20 μL 또는 덱사메타손 용액 20 μL를 7 일차부터 매일 귀에 도포하였다. 귀 두께는 매 3일 마다 칼리퍼스(calipers)로 측정하였다.
결과
화합물 AC 처리는 TPA로 처리된 마우스 귀의 염증성 비대화를 방지하였다. 조직학은, 혈관형성 때문에, TPA-유도 수종과 상피 이상증식 모두가 AC에 의해 감소되었음을 나타낸다. AC의 효능은 덱사메타손의 효능과 비교할 수 있었고, 1일당 1개의 귀에서 최소 용량인 12.5 마이크로그램의 AC에서 유의적인 활성이 관찰되었다.
표 16: 비히클 및 화합물-처리 마우스의 귀 두께: 22 일차
처리 귀 두께 (mm)
비히클 0.646 ± 0.1161
덱사메탄손, 0.05 mg/ear 0.301 ± 0.0722
AC, 0.0125 mg/ear 0.362 ± 0.0394
AC, 0.025 mg/ear 0.390 ± 0.0319
AC, 0.05 mg/ear 0.391 ± 0.0334
AC, 0.075 mg/ear 0.395 ± 0.0438
참조
Alford JG, Stanley PL, Todderud G, Tramposch KM. (1992) Temporal infiltration of leukocyte subsets into mouse skin inflamed with phorbol ester. Agents Actions. 37(3-4):260-7
실시예 F: 마우스에서의 건선형 피부염(psoriasiform dermatitis)에 대한 본 발명의 화합물의 항염증 효과
국소 이미퀴모드(imiquimod, IMQ), 톨형 수용체 작용제(agonist)는 건선 및 아토피 피부염을 포함하는 염증성 피부 질환의 모델로서 확립되어 있다. 국소 이미퀴모드로 처리된 마우스에서의 피부 염증 변화들 및 유전자 발현은 인간 건선 및 피부염과 유사하다(van der Fits et al., 2009; Swindell et al., 2011). 본 발명의 일련의 화합물들의 효과는, 인간의 피부염을 치료하는데 사용되는 표준 약제와 비교하여 안전성 및 효능을 평가하기 위한 비교물로서 국소 탁크로리무스 및 덱사메타손을 이용하여, 이미퀴모드-유도 피부염의 마우스 모델에서 시험되었다.
항염증 활성을 위하여 시험되는 화합물들을 0.6% 농도로 에탄올에 개별적으로 용해시켰고 이어서 광유(petrolatum) 9 부피(volume)와 혼합하였고(50℃에서 가열된 수조에서 용융됨), 0.06% 활성 약물을 함유하는 연고를 제조하였다. 덱사메타손 연고를 유사하게 제조하였고, 선행 연구에서 0.06%의 덱사메탄손을 국소적으로 도포하였을 때 전신적인 흡수에 기하여 상당한 체중 손실을 야기하였기 때문에 최종 농도를 0.03%로 하였다. 시판되는 0.1% 탁크로리무스 연고(ProTopicTM: 노바티스)를 또한 활성 비교장치로서 사용하였다. 10% 에탄올을 함유하는 광유를 대조군 처리로서 사용하였다.
암컷 Balb/C 마우스(8 주령)을 무작위로 추출하여 5 마리씩 그룹으로 나누었다. 자기의 귀를 쉽게 할퀴는 것을 방지하기 위하여 폴리에틸렌 칼라(callars)를 마우스에 부착하였다. 5% 이미퀴모드를 5일 동안 매일 각 마우스의 양 귀에 도포하고(귀마다 20 마이크로리터), 이어서 연구의 전체 기간 동안 격일로 도포하였다. 귀 두께의 2배를 포함하는, 염증성 변화가 5일까지 명확하게 나타났다. 이미퀴모드 개시 후 7 일차에, 국소 약제로 처리하기 시작하였다. 각 마우스의 양 귀를 마우스 당 하나의 화합물과 함께, 시험 연고를 처리하였다.
귀 두께 및 PASI 평가(건선 영역 및 중증도 지수, 표준 건선 점수 시스템, Psoriasis Area and Severity Index, a standard psoriasis scoring system)을 연구 전체 기간 동안 1주당 2회 기록하였다. PASI 점수는 0 내지 4의 점수로 부어오름, 홍반, 및 크기의 평가의 합계를 포함한다;최대 PASI 점수는 12이고, 영향을 받지 않은 피부에서, 최소값은 0이다).
결과
이미퀴노드 처리는, 귀 두께의 증가와 PASI 점수의 변화를 포함하여, 상당한 염증 변화를 초래한다; 대조군 귀는, 심한 비대화(thickening), 홍반 및 크기를 가지면서, PASI 점수 시스템에서 가능한 최대값에 도달하였다. 본 발명의 화합물들은 연고 기제로 국소적으로 도포되었고, 두께의 칼리퍼 측정과 외관의 PASI 점수화에 의해 평가된 바, 마우스의 귀에 대한 이미퀴노드-유도 염증성 손상을 감소시켰다. 비교 약물들인 탁크로리무스와 덱사메탄손도 귀 두께와 PASI 점수를 감소시켰다. 주목할만 하게, AF는, 귀 비대화와 PASI 점수를 감소시키는데 있어서, 국소 0.1% 탁크로리무스(프로토픽 연고)의 상업적 임상 형태보다 우수하였다. 덱사메타손의 항염증 활성은, 덱사메타손 흡수에 기인한 전신 독성을 나타내는, 상당한 체중 손실을 수반하였다. 본 발명의 화합물들이나 탁크로리무스 중 어느 것도 체중에는 영향을 미치지 않았다. 귀 염증의 유도에 더하여, 이미퀴노드를 마우스의 귀에서부터 두피로 옮기는 것은, 털(hair) 손실과, 머리, 귀들 사이에서부터, 코 방향으로 건선형 피부염을 초래하였다. 덱사메타손으로 처리된 마우스에서, 이 영역은 처리 후 시험이 종료된 때에 털이 없는 상태로 남아있었다; 대조적으로, AF로 매일 처리되는 동안에 이 영역에서 털 성장이 유지되었고, 이것은 또한 정상 조직 유지 조직 손상 없이 AF가 병적인 염증을 억제하는 것을 가리킨다. 덱사메타손 및 다른 국소 코르티코스테로이드 처리의 알려진 부작용은 처리된 부위의 얇아짐(thinning)과 약화(weakening)이다; 털 재성장의 결핍은 국소 덱사메타손의 부작용으로 알려진 피부 위축(skin atrophy)의 임상적인 문제를 반영할 수 있다. AF는 연고 기제에서 0.06%와 0.6% 농도 모두에서 동일하게 효과적이었고, 이것은 넓은 치료 범위(therapeutic window)를 가리킨다. 시험된 본 발명의 모든 화합물들은 귀 두께에서 IMQ 유도 변화를 감소시켰고, 이로 인해 생체 내에서 그들의 항 염증 활성을 나타내었다.
표 17: 이미퀴노드-유도 피부염을 앓는 마우스의 귀 두께
처리 평균 ± SEM
미처리 (IMQ 없음) 0.220 ± 0.004
대조군 1.355 ± 0.004
AF 0.06% 0.355 ± 0.005 *
AF 0.6% 0.390 ± 0.008 *
AC 0.501 ± 0.030 *
BM 0.577 ± 0.019 *
EF 0.613 ± 0.010 *
DD 0.589 ± 0.018 *
DU 0.607 ± 0.027 *
DE 0.593 ± 0.016 *
AE 0.846 ± 0.023 *
덱사메타손 0.305 ± 0.111 *
탁크로리무스 0.1% 0.428 ± 0.007 *
*=대조군 귀 두께 이하, p<.05
표 18: 이미퀴노드-유도 건선형 피부염을 앓는 마우스의 PASI 점수
처리 평균 ± SEM
미처리 (IMQ 없음) 0.000 ± 0.000
대조군 12.000 ± 0.000
AF 0.06% 3.575 ± 0.158 *
AF 0.6% 4.875 ± 0.155 *
AC 7.150 ± 0.221 *
BM 9.250 ± 0.183 *
EF 7.275 ± 0.199 *
DD 7.450 ± 0.322*
DU 7.975 ± 0.621 *
DE 7.250 ± 0.183 *
AE 11.550 ± 0.281
덱사메타손 4.525 ± 0.375 *
탁크로리무스 0.1% 6.075 ± 0.0990 *
*=대조군 PASI 점수 이하, p<.05
표 19: 이미퀴노드-유도 건선형 피부염을 앓는 마우스의 체중
처리 체중 (평균 ± SEM)
초기 (g) 최종 (g) D BW (g)
대조군 21.2 ± 0.8 21.9 ± 0.7 + 0.7
AF 0.06% 20.5 ± 0.8 20.9 ± 0.6 + 0.4
AF 0.6% 20.8 ± 0.6 20.4 ± 0.6 - 0.4
AC 21.1 ± 0.7 21.3 ± 0.6 + 0.2
BM 20.8 ± 0.7 20.9 ± 0.6 + 0.1
EF 21.5 ± 0.6 21.3 ± 0.2 - 0.2
DD 20.9 ± 0.8 20.7 ± 0.6 - 0.2
DU 20.4 ± 0.7 20.9 ± 0.5 + 0.5
DE 20.6 ± 0.5 20.5 ± 0.5 - 0.1
AE 20.9 ± 0.5 21.3 ± 0.4 + 0.4
덱사메타손 20.5 ± 0.6 18.1 ± 0.5 * -2.4 *
탁크로리무스 0.1% 20.9 ± 0.7 20.4 ± 0.6 -0.5
*=초기 체중 이하, p<.02
참고문헌
Swindell WR, Johnston A, Carbajal S, Han G, Wohn C, Lu J, Xing X, Nair RP,
Voorhees JJ, Elder JT, Wang XJ, Sano S, Prens EP, DiGiovanni J, Pittelkow MR,
Ward NL, Gudjonsson JE. (2011) Genome-wide expression profiling of five mouse models identifies similarities and differences with human psoriasis. PLoS One. 6(4):e18266
van der Fits L, Mourits S, Voerman JS, Kant M, Boon L, Laman JD, Cornelissen F, Mus AM, Florencia E, Prens EP, Lubberts E. (2009) Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J Immunol. 182(9):5836-45
실시예 G: 다발성 경화증의 마우스 모델에서 본 발명의 화합물들의 효과
다발성 경화증(Multiple sclerosis, MS)은 뇌에서 뉴런 축색돌기들을 둘러싸는 미엘린 수초의 면역 체계에 의한 파괴를 포함하여 매개된 자가면역 질환이다. 이 질환에 대한 확립된 동물 모델은, 미엘린 특이적 단백질에 대한 면역 반응을 유도하는 펩티드 또는 단백질을 이용하여 마우스를 면역처리(immunization)함으로써 유도된, 실험적 자가면역 뇌염(Experimental Autoiimune Encephalitis. EAE)이다.
이 실험에서, EAE는, MS에서 공지된 항원 타겟인, 프로테오리피드 단백질(proteolipid protein, PLP) 유래 펩타이드로 마우스를 면역처리하여 유도되었다. 종점(endpoint)으로서 질병 증상의 정량 평가와 함께, EAE의 과정에 대한 효과를 평가하기 위하여, 본 발명의 몇몇 화합물들은 구강으로 투여되었다. EAE 모델에서 공지된 활성을 갖는 소분자 면역조절제인, 리노마이드를 비교 약물로서 사용하였다.
재료 및 방법
41 마리의 마우스들은 0일 차에 200 μL PBS 중의 90 μg의 PLP139-151를 피하 주사로 투여받았다.
10 ml IFA와 40 mg M.tuberculosis H37Ra(최종 농도 4 mg/ml M.tuberculosis)와 혼합하여 불완전한 프로이드 어주번트(incomplete Freund's adjuvant, IFA)에서 PLP를 제조하였다. 최종 혼합물이 완전한 프로이드 어주번트(CFA)이다.
주입을 위하여, 1 mL의 모액과 1 mL의 CFA를 15분 동안 저으면서(vortexing) 혼합하여 에멀젼을 형성함으로써 PLP139-151과 CFA의 에멀젼을 제조하였다.
마우스들에 비히클 또는 시험 화합물(60 μmol/kg; 1% 수성 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 중에 현탁됨)을 경구 섭식(oral gavage)으로 2주 동안 1주 당 3회씩 투여하였고, 이어서 14일 차에 시작하여, 추가 4주 동안 매일 1회 처리하였다. 질환 중증도의 블라인드 판독을 얻기 위하여, 비히클과 화합물의 유리병(vial)에 문자(A-E)를 기입하였다.
그룹 1 (n=7) 비히클
그룹 2 (n=6): AZ
그룹 3 (n=7): CZ
그룹 4 (n=7): CP
그룹 5 (n=7): CQ
그룹 6 (n=7) 리노마이드
아래의 등급 체계에 따라 임상적 증상의 진행사항에 대해 격일로 마우스를 모니터링하였다.
EAE의 임상적 평가에 대한 등급 체계
Figure 112015083279470-pct00179
a 축 쳐진 꼬리(Limp tail): 완전히 무기력한 꼬리, 그리고 마우스를 잡았을 때 꼬리 단부의 컬링(curling)이 없음.
b 뒷다리 약화(Hind limb weakness): 동요성 보행(waddling gait)이 관찰되고, 걸을 때, 마우스의 뒷다리가 철사 우리(wire cage) 상부로 빠지는 객관적 징후.
c 부분적인 뒷다리 마비(Partial hind limb paralysis): 마우스가 엉덩이 자세(rump posture)를 유지하거나 걷기 위하여 더 이상 뒷다리를 사용할 수 없지만 어느 정도까지 하나 또는 두 개의 뒷다리를 여전히 움직일 수 있음.
d 완전한 뒷다리 마비(Complete hind limb paralysis): 뒷다리의 움직임이 완전히 없어짐; 마우스는 자신의 앞다리만을 스스로 끌고 간다. 이 단계에서 마우스는 우리 바닥, 긴 빨대 튜브로 먹이를 공급받고, 탈수에 의해 사망하는 것을 예방하기 위하여 피하로 식염수를 매일 주입받는다.
결과:
모든 그룹의 마우스들은 PLP주입 후 14일까지 비교적 약한 EAE 질환 증상을 나타내었고, 이 시점에서 시험 약제들의 구강 처리를 시작하였다. 연구의 종료시인, 46일 차에, 비히클 처리 마우스가 치료 그룹보다 더 중증의 질환 증상을 나타내었다. 본 발명의 화합물들은 양성 대조군 화합물 리노마이드에 필적하는 예방 활성을 나타내었다.
처리 14일차의 EAE 점수
(처리 전)		 46일차의 EAE 점수
비히클 0.71 ± 0.18 3.57 ± 0.48
리노마이드 0.93 ± 0.19 2.29 ± 0.48
AZ 0.83 ± 0.41 2.50 ± 0.29
CZ 1.00 ± 0.00 2.29 ± 0.20
CP 0.86 ± 0.14 1.86 ± 0.34
항진균 및 항기생충 실시예
실시예 H: 본 발명의 화합물의 항칸디다(anti-candida) 활성
시약 제조사/카탈로그 # 로트 #
칸디다 알비칸스 균주 3153 ATCC 28367 61794
YPD 배양액 KD Medical YLF-3260 032111-03
Sabouraud Dextrose Agar KD Medical #YPL-1050 C21-03
멸균 PBS, pH7.4 Quality Biological Inc;#114-058-131
DMSO Sigma;cat#D2650
시험 개요:
칸디다 알비칸스의 단일 콜로니를 50 ml의 YPD 배양액에서 하룻밤(19 시간) 성장시켰다. 세포들을 PBS로 세척하고 96 웰 플레이트에 YPD 배지의 C. 알비칸스 3.5 x 104 CFU/ml(144 μl/well)를 위치시켰다. 이어서 시험 화합물들을 최종 농도로서 5 내지 40 μM 범위의 농도로 각 웰에 첨가하였다. 플레이트들을 30℃에서 하룻밤(24시간) 배양하였고, 이스트(yeast) 세포 밀도의 지수로서 배양 마지막에 600 nm의 OD를 측정하였다.
결과:
시험된 대부분의 화합물들을 칸디다 성장의 억제를 나타내었다. 억제 곡선에 근거하여, 화합물들의 IC50(진균 성장의 50% 억제) 및 MIC(진균 성장의 99% 억제) 값을 XLfit을 사용하여 계산하였고 아래 표에 나타내었다. 높은 항진균 활성을 갖는 화합물들은 낮은 수치를 갖는다.
표 21: 50% 억제(IC50) 및 최대 억제 농도(MIC) 값
Figure 112015083279470-pct00180
* 불충분한 데이터 지점 때문에 이들 화합물들에 대한 MIC는 계산할 수 없다.
과정:
Ⅰ부: 칸디다 알비칸스 세포들의 제조
1. 접종물 제조 하루 전에, 접종 루프를 이용하여 사보라우드 덱스트로즈 아가 플레이트(Sabouraud Dextrose Agar plate)에서 칸디다 알비칸스 균주 3153(로트# 61794)의 단일 콜로니를 취하고 YPD 성장 배지 50 ml를 함유하는 250 ml 플라스크에 접종한다.
2. 공기가 들어가고 성장이 용이하게 되도록 뚜껑을 느슨하게 하여, 적어도 18 시간 동안 150 rpm으로 흔들면서 30℃에서 배양한다.
3. 칸디다 세포 형태와 박테리아 오염의 결핍에 대하여 현미경 아래에서 배양물의 분취량(aliquot)을 검사한다; >95%의 칸디다 세포가 출아형 분생자(blastoconidia)이어야 한다.
4. 25ml의 하룻밤 배양물을 50-ml 플라스틱 처리 원심분리용 튜브로 옮기고, 20분 동안 1,000 Xg에서 원심분리한다.
5. 상층액을 버리고 4 ml의 PBS로 펠렛을 3회 세척한다. 소용돌이 시키고, 10분 동안 1,000Xg에서 원심분리한다.
6. 3회 세척 후, 2ml PBS를 이용하여 펠렛을 나누고 소용돌이 시킨다.
7. 15 ml 배양 튜브들을 이용하여 2ml 세포 현탁액으로부터 멸균 PBS 중의 3개의 1:10 계열 희석물(10-1, 10-2, 10-3)을 만든다. 각 튜브의 최종 부피는 5 ml이다.
8. 혈구 계산기(hemocytometer)에서 10-3 희석액 튜브로부터 세포 현탁액의 세포 수를 계수한다.
ml 당 세포 농도를 계산하기 위하여:
하나의 큰 사각형 x 희석 인자 x 104에서의 평균 세포수
104= 10-4 ml를 1 ml로 변환하기 위한 변환 인자
10-3의 50배 희석액 중의 세포 수는: 14 x 104 CFU/ml 였다.
9. 시험 화합물들을 위하여 10-3 세포 현탁액의 50배 희석액으로부터 TPD 배지 중의 1:4 희석액을 만든다.
시험을 위한 최종 C. 알비칸스 세포 농도: 3.5 x 104 CFU/ml
10. 96-웰 플레이트에 상기 세포 희석액 144 ul/well을 배치함
Ⅱ부: 화합물들을 이용한 C. 알비칸스 성장 억제 시험
1. 10 mM DMSO 모액으로부터, 화합물의 계열 희석물을 0.13, 0.25, 0.40, 0.55, 0.75 및 1.0 mM 용액으로 만든다.
2. 희석된 화합물 용액을 6 ul씩 웰 당 2개(in duplicates) 첨가한다. 최종 농도는 0, 5, 10, 16, 22, 30 및 40 마이크로몰이었다.
3. 모든 플레이트들은 30℃에서 하룻밤 동안(약 24 시간) 배양한다.
4. 각 플레이트의 OD600에서의 흡광도를 판독한다.
6. DMSO 처리 세포와 비교하여(against) 각 화합물의 % 억제율을 계산한다.
실시예 I: 사카로마이세스 세레비시애에 대한 화합물의 활성 평가
시약 제조사/카탈로그 # 로트 #
Baker's yeast Red Star
YPD 배양액 KD Medical YLF-3260 032111-03
Sabouraud Dextrose Agar KD Medical #YPL-1050 C21-03
멸균 PBS, pH7.4 Quality Biological Inc;#114-058-131
DMSO Sigma;cat#D2650
실험 개요:
S. 세레비시애(cereviseae)의 하룻밤 배양물을 40,000/ml의 농도로 YPD 배양액에 희석시켰고, 150 μl/well을 96 웰 플레이트에 배치하였다. 이어서 화합물들을 최종 농도로서 4 내지 50 μM 범위의 농도로 각 웰에 첨가하였다. 플레이트들을 30℃에서 하룻밤 동안 220 rpm으로 흔들면서 배양하였고, 배양 18 시간 후에 600 nm에서의 흡광도를 판독하였다.
결과
S. 세레비시애에 대한 모든 효과 화합물들 중에서, 화합물 AL, BG, 및 AW가 가장 효과적인 것들이었다. 화합물 AI는, 비록 다른 화합물들과 유사하게 높은 농도에서 거의 100%의 사멸에 도달하지 못하였지만, XLfit 계산에서 더 낮은 IC50을 산출하였다. 클로로퀸(C.Q.)은 50 uM까지는 이스트 성장에 대하여 어떠한 억제도 나타내지 않았다. 이하에서 억제 곡선에 근거하여 화합물들의 IC50(진균 성장의 50% 억제율) 및 MIC(진균 성장의 99% 억제율) 값을 도시하였다.
표 22: 항-S. 세레비시애-50% 억제율(IC50) 및 최대 억제 농도(MIC) 값
Figure 112015083279470-pct00181
* 불충분한 데이터 지점 때문에 이들 화합물들에 대한 MIC는 계산할 수 없다.
과정
Ⅰ부: 이스트 세포의 제조
1. 접종물 제조 하루 전에, 접종 루프를 이용하여 사보라우드 덱스트로즈 아가 플레이트(Sabouraud Dextrose Agar plate)에서 S. 세레비시애의 단일 콜로니를 취하고 YPD 성장 배지 10 ml를 함유하는 50 ml 튜브에 접종한다.
2. 공기가 들어가고 성장이 용이하게 되도록 뚜껑을 느슨하게 하여, 24 시간 동안 220 rpm으로 흔들면서 배양한다.
3. 이스트 세포 형태(morphology)와 박테리아 오염의 결핍에 대하여 현미경 아래에서 배양물의 분취량을 검사한다.
4. 1:30 희석물(70 ul 내지 2.1 ml)에서 YPD 배지를 이용하여 하룻밤 배양물을 희석하고 4,230,000/ml로서 세포 수를 계수한다.
5. 1:30 희석물 620 μl와 YPD 64.4ml를 혼합하여 40,000/ml 세포의 최종 농도를 제조한다.
6. 4개의 96-웰 플레이트에 144 μl/well을 배치한다.
Ⅱ부: 이스트 성장 억제 시험
1. 10 mM DMSO 모액으로부터, 화합물의 계열 희석물을 0.1, 0.2, 0.3, 0.63 및 1.25 mM 용액으로 만든다.
2. 희석된 화합물 용액을 6 ul씩 웰 당 2개(in duplicates) 첨가한다. 최종 농도는 0, 4, 8, 12, 25 및 50 마이크로몰이었다.
3. 모든 플레이트들은 30℃에서 하룻밤(약 18 시간) 동안 220 rpm으로 흔들면서 배양한다.
4. 각 플레이트의 OD600에서의 흡광도를 스펙트라 맥스 플러스 플레이트 판독기에서 판독한다.
6. DMSO 처리 세포와 비교하여(against) 각 화합물의 % 억제율을 계산하고 그래프로 나타낸다(plot).
실시예 J: 본 발명의 화합물들의 항-백선균(anti-trichophyton) 활성
트리코파이톤 루브룸(Tricophyton rubrum)은 지속적인, 치료 저항성 발톱 감염의 원인이 되는 주요 진균 중 하나이다.
시약 제조사/카탈로그 # 로트 #
트리코파이톤 루브룸 ACTT, MYA-4438 59404737
PDB(potato dextrose broth) VWR 61000-102 0000130316
PDA(potato dextrose agar) VWR 90008-416 2214381
멸균 PBS, pH7.4 Quality Biological Inc;#114-058-131
DMSO Sigma;cat#D2650
트랜스웰 플레이트 VWR 29442-120 04709006
(Costar 3422, 24well with 8μm)
실험 개요:
2개의 아가 배지에서 성장한 트리코파이톤을 10 ml 식염수로 긁어서 모았고 8 μm 필터를 통과하여 여과하였다. 여과된 용액을 희석하였고(1:75) 96 웰 플리에트에 놓고 선택된 본 발명의 화합물로 처리하였다.
결과:
이 실험은 이전 실험들에서 일부 활성인 화합물들을 포함하고 몇몇 미시험 화합물들을 추가하였다. 화합물 AW, AX, AT, AE 또는 AH에 의해 처리된 배양물은 시험된 가장 낮은 농도(6 μM)에서 조차도 가시적인 진균 성장을 나타내지 않았고, 이것은 그것들이 트리콘파이톤 성장에 대하여 강한 억제 효과가 있다는 것을 보여준다. 나머지 화합물들 대부분도 더 높은 농도(12~18 μM)로 진균 성장을 억제하였다. AO, AP, AF, BL, AQ 및 BO는 시험된 가장 높은 농도(40 μM)로 진균 성장에 대해 부분적인 억제만 나타내거나 전혀 억제를 나타내지 않았다. 아래의 표는 눈으로 점수화한 것에 근거하여 최대 억제 농도(MIC)를 기재하였다.
화합물 MIC,μM 화합물 MIC, μM 화합물 MIC, μM
AL 12 AO >40 AX 6
AM 12 AP ~40 AT 6
AG 18 AC 18 BO >40
AN 18 AF >40 BP 12
AZ 18 BL >40 AK 18
BE 12 AQ >40 BM 18
BF 18 AU 12 AE 6
BG 12 AS 25 AH 6
BJ 18 AV 25 AB 18
BI 18 AW 6 C12-Im 18
과정
Ⅰ부- 트리코파이톤 루브룸 세포의 제조
ATCC로부터 동결 트리코파이톤 루브룸 배양물을 긁어내고 100 μl PDB에 현탁시키고, 이어서 PDA 플레이트에 배치시킨다. 4일 동안 30℃에서 배양한다.
플레이트는 거의 전체가 덮혔다. 10ml 식염수로 2개의 플래이트에서 콜로니들을 긁어내고 24웰 트랜스웰 플레이트(2개 웰 사용)에서 8 μm 필터를 통과시켜 여과한다. 520 nm 및 600 nm에서 수집된 용액의 OD를 측정한다:
A 520 nm = 0.13; A 600 nm = 0.092 1x 희석 없음
A 520 nm = 0.061; A 600 nm = 0.037 1:2.5 희석
1.2 ml의 세포 용액과 88.8 ml의 PDB를 혼합하여 여과된 세포 현탁액으로부터 PDB 배양액 중의 1:75 희석액 90 ml를 만들고 5 x 96 웰 플레이트에 144 μl/well을 분취한다.
Ⅱ부-화합물들로 시험한 트리코파이톤 성장 억제
1. 10 mM DMSO 모액으로부터, 화합물의 계열 희석물을 0.15, 0.3, 0.45, 0.63 및 1 mM 용액으로 만든다.
2. 희석된 화합물 용액을 6 μl씩 웰 당 3개(in triplicates) 첨가한다. 최종 농도는 0, 6, 12, 18, 25 및 40 마이크로몰이었다.
3. 모든 플레이트들을 파라필름으로 감싸고 30℃에서 6일 동안 모든 플레이트들을 배양한다.
총 25.5초 노출에서 1.5 sec/capture의 17개의 캡쳐로 KODAK 영상기에서 플레이트들의 사진을 찍는다.
실시예 K: 본 발명의 화합물들의 항-크립토코커스 활성
시약 제조사/카탈로그 # 로트 #
크립토코커스 네오포르만스 균주 ID 52 ATCC 24067 4282211
YM 배양액 TEKNOVA #Y0731 Y073105J1101
Sabouraud Dextrose Agar KD Medical #YPL-1050 C21-03
멸균 PBS, pH7.4 Quality Biological Inc;#114-058-131
DMSO Sigma;cat#D2650
실험 개요:
크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans , serotype D)는 YM 배양 배지에 8 x 10-5 CFU/ml의 144 μl/well로 96 웰 플레이트에 놓았다. 이어서 희석된 화합물들을 최종 농도로서 4 내지 60 μM 범위의 농도로 각 웰에 2개를 첨가하였다. 플레이트들을 37℃에서 총 48 시간 동안 접종하였다. 600 nm에서의 2개의 OD판독물을 30 시간 및 48 시간 처리 후 측정하였다.
결과:
이 분석에서 시험된 대부분의 화합물들은 크립토코커스의 성장을 억제하였고, 가장 효과적인 것들은 화합물 AL, AG, AW, AX, AA, AE, AH, AK, BM, 및 BN이었다. 화합물 AA 및 AC가, 칸디다 및 S.세레비시애에 대한 그들의 상대적인 약한 활성과 비교하여, 크립토코커스에 대하여 상당히 활성이었다는 것은 주목할 만하다. 전체적으로 크립토코커스는 시험된 다른 진균보다 본 발명의 화합물들에 보다 민감한 것으로 보인다. 클로로퀸은 크립토코커스에 대하여 매우 약한 활성을 갖고 있고, 100 마이크로몰의 농도에서 40%의 최대 성장 억제를 나타내고, 그것의 IC50은 이 농도보다는 더 크다. IC50(50% 억제의 농도) 및 MIC(최대 99% 억제의 농도)를 48 시간 판독의 OD에 기초하여 XLfit을 사용하여 계산하고 아래 표에 나타낸다.
Figure 112015083279470-pct00182
과정:
Ⅰ부: 진균 세포의 제조
1. 접종 루프를 이용하여 YM 아가 플레이트에서 크립토코커스의 단일 콜로니를 취하고 YM 성장 배지 25 ml를 함유하는 125 ml 플라스크에 접종한다.
2. 공기가 들어가고 성장이 용이하게 되도록 뚜껑을 느슨하게 하여, 24 시간 동안 220 rpm으로 흔들면서 37℃에서 배양한다.
3. 이스트 세포 형태와 박테리아 오염의 결핍에 대하여 현미경 아래에서 배양물의 분취량을 검사한다.
4. 1:100 희석물에서 YM 배지를 이용하여 하룻밤 배양물을 희석하고 1 x 106 cfu/ml로서 세포수를 계수한다.
5. YM 배지에서 8 x 105 cfu/ml로 세포 현탁액의 최종 농도를 만든다.
6. 96-웰 플레이트에 8 x 105 cfu/ml의 144 μl/well을 배치한다.
Ⅱ부: 화합물들을 이용한 크립토코커스 성장 억제 시험
1. 10 mM DMSO 모액으로부터, 화합물의 계열 희석물을 0.1, 0.2, 0.3, 0.5. 1.0 및 1.5 mM 용액으로 만든다.
2. 희석된 화합물 용액을 6 ul씩 웰 당 3개(in triplicates) 첨가한다. 최종 농도는 0, 4, 8, 12, 20, 40 및 60 마이크로몰이었다.
3. 모든 플레이트들을 37℃에서 하룻밤(30 시간) 동안 150 rpm으로 흔들면서 배양한다.
4. 각 플레이트에 대하여 OD600에서 흡광도를 판독한다.
5. 다음날 동안 37℃ 인큐베이터에 플레이트를 놓아두고, 화합물의 억제 효과를 확인하기 위하여 48 시간에 다시 OD600에서 흡광도를 판독한다.
6. 미처리 세포들과 비교하여 각 화합물의 % 억제율 및 IC50을 계산한다.
실시예 L: 본 발명의 화합물의 항-크립토코커스(혈청형 A) 활성
시약 제조사/카탈로그 # 로트 #
Cryptococcus neoformans serotype A ATCC MYA-1017 58178990
YPD 배양액 KD Medical YLF-3260 032111-03
Sabouraud Dextrose Agar KD Medical #YPL-1050 C21-03
멸균 PBS, pH7.4 Quality Biological Inc;#114-058-131
DMSO Sigma;cat#D2650
실험 개요:
크립토코커스 네오포르만스 혈청형 A(Cryptococcus neoformans serotype A)를 YPD 배양 배지 중의 5 x 10-5 CFU/ml의 144 μl/well로 96 웰 플레이트에 놓았다. 이어서 희석된 화합물들을 최종 농도로서 0.05 내지 10 μM 범위의 농도로 각 웰에 2개를 첨가하였다. 플레이트들을 30℃에서 접종하였다. 600 nm에서의 2개의 OD 판독물을 18 시간 및 48 시간 처리 후에 측정하였다.
결과:
이 분석에서 시험된 대부분의 화합물들은 크립토코커스(혈청형 A)의 성장을 억제하였고, 가장 효과적인 것들은 화합물 AX, AK, BM, AE 및 AH이었다. C 12-이미다졸을 낮은 농도에서 크립토코커스 혈청형에 대하여 상대적으로 약한 활성을 갖는다. 18 시간 판독이 너무 낮았기 때문에 표시된 데이터는 26 시간 판독에 기초하였다. IC50(50% 억제의 농도) 및 MIC(최대 99% 억제의 농도)를 26 시간 판독의 OD에 기초하여 XLfit을 사용하여 계산하고 아래 표에 나타낸다.
표 25: 50% 억제(IC50) 및 최대 억제 농도(MIC) 값
Figure 112015083279470-pct00183
C.네오포르만스(혈청형 A)가, C. 알비칸스, S.세레비시애, 트리코파이톤 루브럼, 및 크립토코커스 혈청형 D를 포함하는 다른 시험 종과 비교하여, 화합물들에 대하여 가장 민감한 진균이라는 것은 주목할 만하다.
과정:
Ⅰ부: 진균 세포 제조
1. 접종 루프를 이용하여 사보우라우드 덱스트로즈 아가 플레이트에서 크립토코커스의 단일 콜로니를 취하고 YPD 성장 배지 25 ml를 함유하는 125 ml 플라스크에 접종한다.
2. 공기가 들어가고 성장이 용이하게 되도록 뚜껑을 느슨하게 하여, 24 시간 동안 220 rpm으로 흔들면서 30℃에서 배양한다.
3. 이스트 세포 형태와 박테리아 오염의 결핍에 대하여 현미경 아래에서 배양물의 분취량을 검사한다.
4. 1:100 희석물에서 YPD 배지를 이용하여 하룻밤 배양물을 희석하고 8 x 106 cfu/ml로서 세포 수를 계수한다.
5. 3일 동안 4℃에서 스톡(stock) 배양물을 저장한 후에 YPD 배지 중의 5 x 105 cfu/ml로 세포 현탁액의 최종 농도를 만든다.
6. 96-웰 플레이트에 5 x 105 cfu/ml의 144 μl/well을 배치한다.
Ⅱ부: 화합물들을 이용한 크립토코커스 성장 억제 시험
1. 10 mM DMSO 모액으로부터, 화합물의 계열 희석물을 0.0013, 0.0025, 0.0125, 0.05. 0.125 및 0.25 mM 용액으로 만든다.
2. 희석된 화합물 용액을 6 ul씩 웰 당 2개(in triplicates) 첨가한다. 최종 농도는 0, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.0 및 10 마이크로몰이었다.
3. 모든 플레이트들을 30℃에서 하룻밤 동안 175 rpm으로 흔들면서 배양한다.
4. 각 플레이트에 대하여 18 시간 및 26 시간 후에 OD600에서 흡광도를 판독한다.
5. 미처리 세포들과 비교하여 각 화합물의 % 억제율 및 IC50을 계산한다.
실시예 M: THP-1-유도 마크로파지 항진균 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과; 포식작용(phagocytosed) 크립토코커스 네오포르만스 항진균 스크린의 거동(development)
배경: 실시예의 진행에서, 화합물들은 5 μM 이하의 농도에서 크립토코커스 네오포르만스에 대하여 직접적인 항진균 활성을 갖고 있는 것으로 밝혀졌다. 약염기성인, 화합물들은 리소좀향성(lysosomotropic)이고, 마크로파지의 산성 리소좀 구획에 농축된다. 크립토코커스 네오포르만스와 같은 일부 병원성 진균들은 숙주 면역 체계를 피하기 위한 노력의 일환으로 마크로파지의 산성 리소좀에 존재한다(Srikanta et al., 2011).
또 다른 리조솜향성 약물인 클로로퀸은, C. 네오포르만스에서 100 μM의 매우 높은 농도에서 얼마의 직접적인 항진균 활성을 가지며, 단지 10 μM에서 시험되는 경우 C. 네오포르만스에 대하여 항진균 활성이 향상되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 효과는 이스트를 포함하는(housing) 리소좀에 농축된 약물 때문인 것으로 밝혀졌다(Harrison et al., 2000). 따라서 본 발명의 화합물들이 마크로파지에 존재하는(하지만, 훨씬 낮은 농도에서) 크립토코커스 또는 기타 유기체들을 공격하는데 클로로퀸과 유사한 방식으로 행동할 잠재성이 존재한다.
결과/요약:
시험된 화합물들(AM, BM, AH 및 AC) 모두는 식균 작용(phagocytosis) 및 용해 후에 진균 성장을 용량 의존적으로 억제한다는 것을 명확하게 나타내었다. AH는 2 μM에서 거의 100%의 진균 성장 억제의 강력한 효능을 나타내었다.
마크로파지의 식균 작용 후 IC50 값은, 초기 연구에서 보고된 마크로파지의 부재시에, 진균 성장의 직접적인 억제에 대한 IC50 값과 비교할 만하였다.
화합물들은 살아있는 마크로파지 내에 진균이 위치하는 경우에도 C. 네오포르만스(혈청형 A)을 죽일 수 있었다.
참고문헌:
1: A sensitive high-throughput assay for evaluating host-pathogen interactions in Cryptococcus neoformans infection Srikanta, D et al (2011) PLoS ONE 6(7): e22773
2: Conditional lethality of the diprotic weak bases Chloroquine and Quinacrine against Cryptococcus neoformans Harrison, T. S et al (2000) J Infect Disease 182: p283-289
결과:
마크로파지의 2개의 농도(1 x 105 및 2 x 105/well)와 C. 네오포르만스의 고농도(4 x 106/well)(각각 40 및 20의 MOI 값)를 이 실험에서 시험하였다. 시험된 모든 화합물들은 식균 작용(phagocytosis) 및 용해 후에 진균 성장을 용량 의존적으로 억제한다는 것을 명확하게 나타내었다. 마크로파지에 의한 식균 작용은 본 발명의 화합물의 항진균 활성으로부터 진균 세포들을 보호하지 않았다.
마크로파지의 식균 작용 후의 IC50 값은, 마크로파지의 부재시에, 진균 성장의 직접적인 억제에 대한 IC50 값과 비교할 만하였다.
표 26: 직접적인 또는 마크로파지의 식균 작용 후의 진균 성장 억제에 대한 IC50
화합물 IC50 값(μM)
마크로파지 없음 1x105 마크로파지 2x105 마크로파지
AM 1.57 1.13 0.85
BM 0.69 1.80 1.31
AH 0.39 0.29 0.25
AC 1.15 1.29 1.35
실험 과정:
분석 진행 플레이트 #4에 대한 실험 개요:
THP-1 세포들을 cRPMI + PMA에서 5x105 /ml 또는 1x106/ml로 조절하였다.
200 μl를 평평한 바닥을 갖는 96-웰 디쉬로 옮겼다(1x105 및 2x105/well)(37℃에서 48 시간)
배지를 제거하고 새로운 cRPMI + PMA를 추가하였다(추가로 37℃에서 24시간).
DPBS 중의 C. 네오포르만스 세포를 인간 혈청으로 옵소닌화(opsonized)하였다(30℃에서 60분)
옵소닌화된 이스트를 세척하였고(DPBS) cRPMI에서 1x107/ml 또는 2x107/ml로 재현탁하였다.
100 μl를 마크로파지 플레이트에 첨가하였고(1x106/ml 및 2x106/ml)(37℃에서 4시간) DPBS로 X4 세척하였다.
100 μl의 cRPMI를 각 웰에 첨가하였고(37℃에서 18시간) 화합물 AC를 일부 웰들에 첨가하였다.
배지를 제거하였고, 세척하지 않고, 25 μl의 0.05% 트리톤 X-100을 추가하여 세포를 용해시켰다(3분 RT rocking).
125 μl의 YD 배양액을 첨가하였고 플레이트를 배양하였다(30℃에서 24시간 이어서 37℃에서 24시간).
C. 네오포르만스 성장을 24시간 및 48시간 후에 분광광도계(600 nm)로 측정하였다.
세포주 정보:
THP -1: ATCC TIB-202 유기체: 인간, 남성, 1살 유아
기관: 말초 혈액 질환: 급성 단핵구성 백혈병(AML)
세포 형태: 단핵구 성장특성: RPMI 플러스 10% FBS 중 현탁액
THP-1-유래 마크로파지 분화 프로토콜(PMA):
cRPMI[RPMI(Lonza 12-115F) 플러스 10% △FBS(Lonza DE14-701F)]에서 성장한 THP-1 세포(p15)를 혈구계수기(hemacytometer)에서 계수하였다. 세포들은 5분 동안 1,800 rpm, RT에서 회전시켰고, 상층액을 흡입하였고, 펠렛을 흩뜨리고(disturb) 이어서 cRPMI에서 5.0x105/ml 및 1.0x106/ml로 조절하고 0.2μg/ml 포르볼 12-미리스태이트 13-아세테이트(phorbol 12-myristate 13-acetate, PMA)를 보충하였다(DMSO 시그마 P8139에서 1 mg/ml). 각 셀 농축물의 200 μl 분취물을 평평한 바닥을 갖는 96-웰 디쉬의 42 웰(플레이트 절반)에 옮겼고(1x105/ml 및 2x105/well) 48 시간 동안 37℃ 인큐베이터에 두었고, 이어서 배지를 제거하고 200 μl 의 새로운 cRPMI + PMA를 추가하였다. 플레이트를 37℃에서 추가 24 시간동안 배양하였고 이어서 이스트 흡수(uptake)를 실시하였다.
이스트 균주 정보:
크립토코커스 네오포르만스 : ATCC MYA-1017 명칭: CDC21
분리: 뉴욕, 홉킨스 질환을 앓는 환자의 균주 H99에서 유래됨
항원 특성: 혈청형-A 성장 특성: YEPD 배양액 25℃ 중의 현탁액
크립토코커스 네오포르만스 세포의 옵소닌화(인간 혈청 만):
마크로파지 제조와 병행하여, C. 네오포르만스 세포들을 30℃ 하룻밤 동안 20 ml YPD 배양액에서 단일 콜로니로부터 성장시켰다. 하룻밤(ON) 배양물의 1:10 희석물의 흡광도는 OD600 nm에서 0.89 OD를 얻었다. 이 스톡(stock)의 평가 농도는 4x108 cells/ml이었다(2x108 cells/ml는 초기 연구 크립토코커스 마크로파지 개발 플레이트 3 ML113012에서 0.426의 OD 600를 얻었다). 세포들을 DPBS로 한 번 세척하였고 2ml DPBS에 재현탁시켰다. 이 스톡의 230 μl(약 60x107 cells)를 에펜도르프 튜브에서 DPBS를 이용하여 500 μl까지 증량시켰다. 옵소닌화(opsonization)를 위하여, 인간 혈청(SIGMA S7023) 500 μl를 추가하였고, 튜브를 일정하게(orbital) 흔들면서 60분 동안 30℃에서 배양하였다. 옵소닌화된 진균 세포들을 800 μl의 DPBS로 3회 세척하였고(2분 동안 1,100g) 800 μl의 DPBS에 재현탁시켰다. 세포들의 1:200 현탁액을 계수하였고(4.25x106/ml), 1X 스톡의 8.5x108/ml와 같다. 1X 스톡의 470 μl를 cRPMI를 이용하여 10 ml까지 증량하여 최종 농도 4x107/ml로 하였다.
마크로파지 매개 항진균 활성 분석:
제조된 마크로파지 플레이트에서 배지를 흡입하고 옵소닌화된 진균 세포 현탁액 100 μl를 웰들에 추가하였다. 배경 판독을 제공하기 위하여 각 마크로파지 농도의 3개(triplicate)의 웰에 이스트가 없는 배지를 추기하였다. 세척 대조군을 제공하기 위하여 3개의 빈 웰(마크로파지 없음)에 진균을 종균하였다. 이어서 플레이트들을 4시간 동안 37℃에서 배양하였고, DPBS로 4회 세척하였고(플레이트들은 세척 효율을 높이기 위하여 DPBS 추가 후에 살짝 흔들었다). cRPMI 144 μl를 각 웰에 추가하였고, 화합물 AM, BM, AH, 및 AC의 스톡 12.5 μM, 25 μM 및 50 μM 중 6 μl를 최종 농도 0.5 μM, 1 μM 또는 2 μM을 위하여 3번 추가하였다. 플레이트를 18 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 배지를 제거하였고, DPBS 중의 0.05% 트리톤 X-100(SIGMA T-9284) 25 μl를 각 웰에 추가하였고 플레이트를 3분 동안 RT에 고정하여 세포를 용해시켰다. 이어서 125 μl YPD 배양액(KD Medical YLF-3260)을 각 웰에 추가하였고, 30℃ 인큐베이터에 플레이트를 배치하였다. 30분 후, C. 네오포르만스 세포 성장은 분광광도계(Spectra Max Plus using program SoftMax Pro)에서 600 nm에서의 흡광도를 측정하여 결정하였다.
실시예 N: 최소 억제 및 살균 농도에 의해 측정된 항진균 활성
목적
이 연구의 목적은, 칸디다 알비칸스( Candida albicans ), C. 글라브라타(C. glabrata), 크립토코커스 네오포르만스( Cryptococcus neoformans ), 트리코파이톤 루브럼(Trichophyton rubrum ), 아스퍼질러스 푸미가투스( Aspergillus fumigatus), 및 리조푸스( Rhizopus ) spp.를 포함하는, 진균 분리물의 대표 패널에 대한, 8개의 시험 화합물의 항진균 활성을 측정하는 것이다. 항진균 활성은 최소 억제 농도(MIC)와 최소 살균 농도(MFC)로 측정되었다.
재료
분리물(Isolates)
케이스 웨스턴 대학교의 Center for Medical Mycology의 배양 수집물에서 얻은, 각 종의 3개의 최신 임상 균주를 시험하였다.
항진균제
분말 형태의 화합물들을 DMSO에 용해시켰다. 이어서 각 화합물의 계대 희석물들을 0.125~64 μg/ml 범위에서 RPMI-1640에 제조하였다.
방법
MIC 시험은 이스트와 곰팡이(filamentous fungi) 각각의 민감성 시험을 위하여(1, 2) CLSI M27-A3 및 M38-A2 표준에 따라 수행하였다. 시험 분리물을 감자 덱스트로오즈 아가 플레이트(Trichophyton rubrum은 분생자(conidia) 생산을 위하여 오트밀 플레이트 위에서 계대배양되었다)의 동결 사면(slant)으로부터 계대배양하였고, 순도를 점검하였다. 이어서 이스트와 곰팡이 각각에 대하여 0.5 ~ 2.5 x 103 콜로니-형성 유닛(CFU)/ml 또는 4.5 ~ 5 x 104 분생자/ml의 농도로 RPMI-1640(크립토코커스를 위한 YNB)에 접종을 준비하였다. 24 시간 및 48 시간 모두에서, 성장 대조군과 비교하여, MIC 종점을 50% 및 100% 억제율에서 판독하였다(C.네오포르만스는 72 시간 동안 배양되었고, T.루브룸 균주는 96 시간 동안 배양되었다).
MFC 측정은 Canton et al. 및 Ghannoum과 Isham에 의해 이전에 기술된 변형에 따라 수행되었다.(3,4) 구체적으로, MIC 분석에서 각각의 깨끗한 웰의 총 내용물은 감자 덱스트로오즈 아가 위에서 계대배양되었다. 항진균 이월효과(carryover)를 방지하기 위하여, 분취물은 아가에 담그었고 이어서 분리 1회 건조를 위하여 줄무늬를 만들었고, 이로 인해 약물 공급원으로부터 세포들을 제거하였다. 살균 활성은 출발 접종 계수로부터 콜로니 형성 유닛(CFU)/ml의 개수에서 a≥99.9% 감소로 정의되었고, 화합물들은, MFC가 MIC의 4개의 희석물 중에 있는 경우, 살균력(cidal)이 있는 것으로 평가되었다.
결과
데이터는, 비록 MIC 및 MFC 결과들이 균주 특이적이지만, 8개의 모든 화합물들이 시험된 균주들에 대하여 항진균 활성을 나타내는 것을 보여준다. 표 27에 나타낸 것처럼, 화합물 AC는 C. 알비칸스 균주에 대하여 24시간(각각 <0.12~0.25 및 <0.12~1μg/ml) 및 48시간(각각 <0.12~0.25 및 <0.12~1μg/ml)에서 50% 및 100% 억제율 모두가 가장 낮은 MIC 값을 나타냈다. 중요하게도, 화합물 AC는 시험된 3개의 C. 알비칸스 균주 중 2개에 대하여 활성이었다. 화합물 AG는 C. 알비칸스 균주에 대하여 유사한 MIC 및 MFC 값을 나타내었다.
표 28은 화합물 AG 및 AC가 또한 시험된 C. 글라브라타 균주에 대하여 가장 활성이었다는 것을 보여준다. 24 시간 후, 화합물 AG에 대한 50%에서의 MIC는 0.25~1 μg/ml이고 100%에서는 0.5~2 μg/ml이었다. 48 시간 후, 대응하는 화합물 AG 값은 모두 0.5~2 μg/ml이었다. 24 시간 후, 화합물 AC에 대한 50% 에서의 MIC는 0.5~1 μg/ml이고 100%에서는 1~2 μg/ml이었다. 48 시간 후, 대응하는 화합물 AC 값은 1~2 μg/ml(50%)이고 2~4 μg/ml(100%) 이었다. 양 화합물 AG 및 AC는 시험된 모든 C.글라브라타 균주에 대하여 살균력(cidal)이 있었다.
표 29에서 볼 수 있는 바와 같이, 화합물 AX 및 AH는 시험된 크립토코커스 네오포르만스 균주에 대하여 최대 항진균 활성을 나타냈다. 화합물 AX는 50% 및 100% 억제율에서 각각 0.12~2 μg/ml과 0.5~4 μg/ml를 가졌지만, 화합물 AH는 각각 0.004~2 μg/ml과 0.25~2 μg/ml의 대응값을 가졌다. 양 화합물들은 3개의 모든 네오포르만스 분리물에 대하여 살균력(cidal)이 있었다.
표 30은 MIC는 아스퍼질러스 푸미가투스 균주에 대한 8개의 화합물의 MIC 및 MFC 값을 보여준다. 화합물 AE, AH 및 AC는 동등한 억제 활성을 나타냈고, 화합물 AE는 24 시간 후, 50% 및 100%에서 각각 <0.12~0.5 μg/ml와 <0.12~1 μg/ml의 MIC 값을 나타냈다. 48 시간 후, 화합물 AE에 대한 대응 값은 0.5~2 μg/ml 및 1~4 μg/ml이었다. 화합물 AH는 24 시간 후, 50% 및 100% 억제율에서 각각 <0.12와 0.25~0.5 μg/ml의 MIC 값을 나타냈다. 48 시간 후, 화합물 AH에 대한 대응 값은 0.25~1 μg/ml 및 0.25~4 μg/ml이었다. 화합물 AC에서, 24 시간에서의 MIC 값은 50% 및 100% 억제율에서 각각 <0.12 μg/ml 및 0.25~0.5 μg/ml이었지만, 48 시간의 대응 값은 0.5~1 μg/ml 및 1 μg/ml이었다. 그러나, 화합물 AL, AM 및 AG만이 A. 푸미가투스 균주(MRL 28397) 중 하나에 대해 살균력(cidal)이 있었다.
표 31에서, 화합물 AE, AH 및 AC는 리조푸스( Rhozopus ) 균주에 대하여 가장 활성을 나타내었다. 24 시간에, 화합물 AE는 50% 및 100% 억제율에서 각각 <0.12 μg/ml 및 1~2 μg/ml의 MIC 값을 나타냈고, 상응하는 48시간 값은 1~2 μg/ml 및 1~4 μg/ml 이었다. 화합물 AH는 24 시간에, 50% 및 100% 억제율에서 각각 0.25~0.5 μg/ml 및 2 μg/ml의 MIC 값을 나타냈고, 48시간에 양 종점 판독값은 2 μg/ml 이었다. 24 시간에, 화합물 AC는 50% 및 100% 억제율에서 각각 <0.12~0.25 μg/ml 및 0.5 μg/ml의 MIC 값을 나타냈고, 상응하는 48시간 값은 0.5 μg/ml 및 0.5~1 μg/ml 이었다. 일반적으로 시험된 리조푸스 균주에 대하여 살균 활성을 나타내지 않았다.
마지막으로, 표 32는 T. 루브룸( rubrum )에 대한 8개 화합물들의 MIC 및 MFC 값을 보여준다. 50% 억제율 종점에서, 화합물 AG, AX, AE, AH 및 AC는 동일한 활성을 나타냈다(<0.12~4 μg/ml 전체). 100% 억제율 종점에서, 화합물 AG, AH 및 AC는 동일했고(0.25~4 μg/ml), 화합물 AX 및 AE는 다소 높은 범위였다(0.25~16 μg/ml). 살균력의 정의 내에서(MIC의 4개 희석물 중의 MFC) 모든 화합물들은 T. 루브룸 균주에 대하여 상당한 살균력이 있었지만, MFC는 일부 균주들에서 높았다(8~16 μg/ml)
전반적으로, 화합물 AE, AH 및 AC는 시험된 모든 진균 균주들에 대하여 최대 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
실시예 N에 대한 참고문헌
1. CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard - Second Edition. CLSI document M27-A2 (ISBN 1-56238-469-4). CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2002.
2. CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard- Second Edition. CLSI document M38-A2 [ISBN 1-56238-668-9]. CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2008.
3. Canton E, Peman J, Viudes A, Quindos G, Gobernado M, Espinel-Ingroff A. 2003. Minimum fungicidal concentrations of amphotericin B for bloodstream Candida species. Diagn Microbiol Infect Dis. 45:203-6.
4. Ghannoum MA, Isham N. 2007. Voriconazole and Caspofungin Cidality Against Non-Albicans Candida Species. Infectious Diseases in Clinical Practice. 15(4):250-253.
표 27: 칸디다 알비칸스 균주에 대한 MIC 및 MFC 범위(μg/ml)
Figure 112015083279470-pct00184
표 28: 칸디다 글라브라타 균주에 대한 MIC 및 MFC 범위(μg/ml)
Figure 112015083279470-pct00185
표 29: 크립토코커스 네오포르만스 균주에 대한 MIC 및 MFC 범위(μg/ml)
Figure 112015083279470-pct00186
표 30: 아스퍼길러스 푸미가투스 균주에 대한 MIC 및 MFC 범위(μg/ml)
Figure 112015083279470-pct00187
표 31: 리조푸스 균주에 대한 MIC 및 MFC 범위(μg/ml)
Figure 112015083279470-pct00188
표 32: 트리코파이톤 루브룸 균주에 대한 MIC 및 MFC 범위(μg/ml)
Figure 112015083279470-pct00189
항암 실시예
실시예 O: 본 발명의 화합물들은 마우스에서 동계(syngeneic) 유방암을 억제한다.
마우스의 암 모델은 일반적으로 면역생성능력(immunocompetent)이 있는 마우스의 동계 뮤린 종양 또는 면역능력이 약화된(immunocompromised) 마우스의 인간 종양의 이종조직(xenograft)을 포함한다. 마우스의 뮤린 종양을 사용하는 것의 중요한 측면은, 종양과 숙주가 마우스에서의 인간 이종조직보다 훨씬 더 유사한 유전적 유사성을 갖고 그리하여 정상 세포와 대비하여 암 세포의 증식을 억제하기 위한 작용제의 선택도에 대한 매우 철저한 시험일 수 있다는 것이다. 4T1은 동계 암 모델로서 일반적으로 사용되는 유방암 세포주이다. 시험 화합물들은 시험관 내에서 정상 마우스 유선 세포주와 비교하여 4T1 마우스 유선 유방암 세포를 선택적으로 죽이는 그것들의 능력에 기초하여 선택하였다.
암컷 Balb/C 마우스는 치료 그룹으로 무작위로 분류되었고 4/28/19(0 일차)에 0.1 mL PBS 중에서 각 마우스의 유선 지방 패드(pad)로 103 4T1 세포들을 주입하였다. 마우스는 2 일차부터 30 일차까지 1% 하이드록시프로필메틸셀룰루오스로 경구 섭식(oral gavage)에 의해 시험 화합물들을 공급받았다. 종양 성장은 주당 2회씩 칼리퍼 측정에 의해 평가되었고, 부검 후 종양 중량을 평가하고 체중도 모니터링하였다.
치료 그룹은:
1. 비히클 (1% 하이드록시프로필메틸셀룰루오스; HPMC)
2. CI (120 μmol/kg/day)
3. BA (120 μmol/kg/day)
4. CP (120 μmol/kg/day)
5. CQ (120 μmol/kg/day)
6. AA (120 μmol/kg/day)
7. AC (120 μmol/kg/day)
결과
치료 최종 종양 부피(mm3) 초기 체중 (g) 최종 체중 △BW %
비히클 906 ± 316 22.2 ± 1.1 21.8 ± 0.7 -1.7 %
CI 702 ± 244 21.8 ± 0.8 20.6 ± 0.6 -5.5 %
BA 641 ± 159 25.5 ± 1.5 24.8 ± 2.0 -2.7 %
CP 352 ± 114 24.1 ± 0.9 24.1 ± 1.3 -0.0 %
CQ 140 ± 60 24.9 ± 0.6 24.4 ± 0.9 -2.0 %
AA 563 ± 175 21.4 ± 1.0 20.3 ± 1.3 -5.1 %
AC 723 ± 185 21.5 ± 1.0 19.7 ± 1.1 -8.4 %
본 발명의 화합물들은, 허용가능한 독성을 가지면서(10% 이하의 체중 감소), 33일동안 120 μM/kg/day의 용량으로 매일 경구 투여한 후, 비히클-처리 마우스와 비교하여 종양 성장을 감소시겼다. CQ는 4T1 유방암 모델의 이 실험에서 시험 화합물 중 가장 활성을 나타냈다. 화합물들은 시험관 내 정상 마우스 유선 세포주와 비교하여 4T1 마우스 유선 유방암을 선택적으로 죽이는 그것들의 능력에 기초하여 시험하여 생체 내를 위하여 선택되었고, 이것은 시험관 내 암 세포주 세포독성과 본 발명의 화합물의 생체 내 항암 활성 사이의 관련성(correspondence)을 가리킨다.
실시예 P: 인간 호르몬 의존성 전립선암의 이종조직을 갖는 마우스에서의 화합물 AC의 효과
실험 과정
전립선 암의 표준 모델은 인간 전립선 암 세포주의 피하 이종조직을 사용한다. 부분 측정가능한 종양이 세포의 주입 부위에 생겼고, 그것들은 뼈, 폐 및 간과 같은 임계 조직(critical tissues)으로 전이된다. 이 모델에서 치사율(Mortality)은 조직 기능을 손상시키는 전이 때문이다. 본 발명의 화합물들은 종양 성장 억제율과 PC-3 전립선 암 모델에서의 치사율의 감소 또는 지연에 대해 평가되었고, 이것은 발전된, 전립선 암의 안드로겐-의존성 단계와 유사하다.
10 마리의 암컷 누드 마우스(암컷 Hsd:athymic nude-Foxn1nu)는 PC-3 세포들(0.1 mL PBS 중의 마우스 당 5x106)으로 오른쪽 뒷 옆구리에 피하 주입으로 투여받았다. 8일 후, 종양이 만져졌고, 마우스는 대략 동일한 평균 종양 크기를 갖는 2개의 그룹으로 나누었다. 마우스에 AC 또는 비히클()를 79일차 까지 하루에 한 번 복강내(intraperitoneal, i.p.) 투여하였다.
1. 비히클(0.9% 식염수): 평균 전처리 종양 부피 55.7 mm3; 체중 26.6±0.9g)
2. 화합물 AC: 120 μmol/kg/day. 평균 전처리 종양 부피 59.6 mm3; 체중 26.8±0.5g)
종양은 주 당 2회 칼리퍼로 측정하였고, 체중 및 치사율도 모니터링하였다.
결과
비히클로 처리된 5 마리 모두 35일까지 죽었다(개별 사망 일자: 20, 24, 24, 26, 및 35). AC 처리된 그룹에서 마우스 한 마리는 65 일차에 죽었고, 남은 4 마리는 79 일차에 연구가 종료될 때까지 생존하였다.
가장 오래 생존한 비히클 처리 마우스에서, 종양 부피는 치료 초기보다 35 일차의 사망 시점에서 3007% 더 컸다; 모든 다른 비히클 처리 동물들은 더 작은 1차 종양 크기를 갖는 전이성 질병으로 사망하였다. AC로 처리된 마우스 중에서, 종양은 77 일차에 평균 초기 크기의 949%로 커졌다; 연구 종료시까지 생존한 2 마리의 마우스는 그 시점에 종양이 검출되지 않았고 완전히 퇴행된 것으로 여겨졌고, 한 마리는 초기 종양 크기의 50% 이상 퇴행되었다. AC-처리 마우스는 연구 종료시 28.9±1.3g의 평균 체중을 갖고; 26.8±0.5g의 초기 그룹 체중에서 체중 감소가 아니라 체중 증가라는 것은 치료를 잘 견뎠다는 것을 가리킨다. 그러므로, AC의 매일 주입은, 호르몬 의존성 전립선 암을 포함하는 마우스에서, 주목할 만하게 생존율을 개선하였고, 완전한 및 부분적인 퇴행을 포함하여, 종양 크기를 감소시켰다.
실시예 Q: 인간 직장암(colorectal cancer)의 간 전이의 마우스 모델에서 본 발명의 화합물 효과
직장암을 앓는 환자의 질병율(morbidity) 및 사망율의 주요 원인은 종양의 간으로의 전이이다; 직장암은 종종 1차 부위에서 성공적으로 절제되지만, 간으로의 전이는 수술 치료의 접근이 훨씬 용이하지 않다. 직장암의 간 전이의 마우스 모델은, 무흉선(athymic) (nude) 마우스의 비장(spleen)에 주입시킨 HCT-116 콜론 선암 세포(adenocarcinoma cell)를 이용하여, 만들 수 있다. HCT-116 암 세포는 비장으로부터 간으로 순환을 통해 자발적으로 퍼지고, 그것들은 간에서 종양을 형성한다(Ishizu, K., Sunose, N., Yamazaki, K., Tsuruo, T., Sadahiro, S., Makuuchi, H., and Yamori, T. Development and Characterization of a Model of Liver Metastasis Using Human Colon Cancer HCT-116. Biol . Pharm . Bull. 2007, 30(9):1779-1783).
화합물 CQ 및 AA는 전이성 직장암의 HCT-116 모델에서 항종양 활성에 대하여 시험되었다.
방법:
마우스(암컷 Hsd:athymic nude-Foxn1nu)는 자일라진(xylazine)/케타민을 복강내 주입하여 마취시켰고, 이어서 늑골 아래 영역의 왼쪽(에탄올로 소독된 영역)을 약 10 mm 절개하여 복막을 노출시켰다. 비장 근처 약 8 mm에서 복막이 노출되었고, 50 μL PBS 중 2.5x106 세포들을 30G 바늘을 이용하여 비장으로 주입하였다. 비장을 재위치시키고(reposition), 수술 부위는 봉합과 클립으로 막았다.
Figure 112015083279470-pct00190
세포를 주입받은 이후의 날에, 마우스는 대략 동일한 평균 체중을 갖는 그룹을 제공하기 위하여 체중에 기초하여 5개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 마우스는, 48 시간에 시작하여 단일의 매일 경구 용량의 시험 제품 또는 비히클(1% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)을 투여받았고, 이어서 비장으로 세포 주입을 하였다.
HCT-116 세포 주입 후 28 일차의 연구 종료 시에, 체중을 기록하였고, 비장과 간을 제거하고, 중량을 측정하고 10% 포르말린에 고정하였다. 간은 절개하여 염색하였다; 정상 조직와 종양 조식의 상대적인 영역을 정량 면적 측정 소프트웨어(quantitative planimetry software)를 이용하여 조직학적 영역에서 정량화시켰다.
결과:
비히클 대조군 그룹의 종양은 조직학적 영역에서 정략 면적측정에 의해 평가된 바 간의 14%를 차지하였다. 화합물 CQ 및 AC 모두는 전이성 암세포에 의해 침범된 간 영역을 주목할 만하게 감소시켰다. 비히클 그룹은 CQ 또는 AC로 처리된 그룹보다 12% 더 높은 간 중량/체중 비를 갖고, 조직학적 면적측정을 확증하는 것은 종양이 비히클 그룹에서 총 간 덩어리(mass)를 증가시켰다는 것을 가리킨다. 체중은 비히클 처리 마우스 그룹과 시험 화합물 처리 마우스 그룹 사이에서 유의적인 차이가 없었고, 이것은 본 발명의 화합물이 28일 동안 240 μmol/kg/day의 용량에서 잘 견디었다는 것을 가리킨다.
처리 전체 간(liver)의
종양 면적%		 비히클 그룹의
종양 면적%		 체중 중
간 중량%		 최종 체중
g
비히클 14 ± 5.6% 100% 6.1 ± 0.3% 27.4 ± 0.9
CQ 0.02 ± 0.01%* 0.15%% 5.3 ± 0.1% 26.2 ± 0.9NS
AA 0.2 ± 0.26%* 1.5%* 5.3 ± 0.2% 28.2 ± 1.5NS
* = 비히클 그룹 이하, P<.02
실시예 R:인간 간세포 암의 마우스 모델에서, 본 발명의 화합물, 소라페닙(sorafenib) 및 조합물의 효과
간세포 암(Hepatocellular carcinoma, HCC)은 전세계에서 가장 일반적이고 치명적인 것 중 하나이고, 일반적으로 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스의 만성간염의 결과로서 진행된다. 티로신 키나아제 억제제인 소라페닙이 후기(advanced) HCC의 치료에 사용되는 멀티키아나제 억제제이고, 직접적인 항종양 특성과 혈관형성 억제 특성 모두를 갖는다. 본 발명의 화합물은 소라페닙 또는 다른 키나아제 억제제들과는 다른 메카니즘에 따라 작용한다;따라서 본 발명의 화합물은, 단일 작용제 활성을 나타내는 것에 더하여, HCC 및 다른 암들에서 소라페닙 또는 다른 표준 치료의 효능을 또한 증가시킬 가능성이 있다.
Hep3B 간세포 암 세포주는 인간 기원이고, B형 간염 바이러스의 유전적 자취를 포함하고, 1차 HCC 모델로서 무흉선 면역 손상 마우스의 간에 주입될 수 있다. 경구용 소라페닙은 이 모델에서 활성이고, 양성 대조군 처리로서 및 본 발명의 화합물 중 선택된 것과의 조합 치료를 위한 파트너로서 사용되었다. 시험 화합물들은 모두 경구로 투여되었다.
방법:
본 발명의 시험 화합물들은 입자 크기를 최소화하고 현탁액의 균일화를 최대화하기 위하여 마이크로팁이 구비된 초음파발생장치를 이용하여 1% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)에 현탁시켰다. 소라페닙은 1분 동안 60℃까지 가열하여 크로포모어 EL과 에탄올의 1:1 혼합물에 용해시켰고, 이어서 10분 동안 초음파처리하여 충분히 현탁시켰다.
대략 25g 중량의 암컷 누드 마우스(Hsd:athymic nude-Foxn1nu)를 케타민/자일라진으로 마취시키고, 등으로 눕히고 피부를 통과하여 왼쪽 상부 복부의 복막을 1 cm 횡 절개하였다. 복부를 부드럽게 눌러서 간의 중간엽(mediant lobe)을 노출시켰다. 마트리겔(matrigel):EMEM 무혈청(1:1)의 20 μL 부피 중의 1.5~2x106 Hep3B 세포를 해밀튼 주사기의 27-게이지 나들을 이용하여 장막하(subserosal) 주입에 의해 간으로 천천히 주입하였다. 간은 살짝 돌려서 위치시켰고, 복막은 봉합과 상처 클립으로 막았다.
세포 주입에 이어서 마우스를 8개의 마우스 그룹으로 나누었다; 비히클/비히클 그룹은 12 마리의 마우스를 포함하였고 다른 그룹들은 8 또는 9 마리를 포함하였다. 마우스는 세포 주입 후 48 시간에 경구로 시험약물 처리를 받았다.
그룹 No. 동물 수 처리 일일 용량
1 12 1% HPMC 비히클;
크레모포어 비히클		 N/A
2 9 소라페닙;
1% HPMC 비히클		 30 mg/kg/day
3 8 AC;
크레모포어 비히클		 180 μmol/kg/day
4 8 AC + 소라페닙 180 μmol/kg/day;20mg/kg/day
5 8 AK;
크레모포어 비히클		 360 μmol/kg/day
6 9 AK + 소라페닙 360 μmol/kg/day; 20mg/kg/day
7 8 AB;
크레모포어 비히클		 360 μmol/kg/day
8 9 AB + 소라페닙 360 μmol/kg/day; 20mg/kg/day
시험 약물들, 소라페닙, 및 비히클은 경구 섭식으로 투여되었다. 소라페닙 또는 그것의 크레모포어 함유 비히클은 아침에 공급되었고, 본 발명의 화합물들 또는 그것들의 HPMC 비히클은 각 일의 오후에 투여되었다; 모든 동물들은 매일 2개의 약물 또는 적절한 비히클의 섭식 처리를 투여받았다. 유일한 활성 시험 작용제로서 소라페닙을 이용한 그룹에서, 일일 용량은 30 mg/kg이었다;본 발명의 화합물과 조합하는 경우, 조합의 내성(tolerability)이 알려져 있지 않기 때문에, 그리고 또한 고용량의 소라페닙 단독 보다(over) 저용량의 소라페닙과 조합된 본 발명의 화합물의 가능한 개선 항암 활성이 본 발명의 화합물의 유리한 활성을 명확하게 나타낼 것이기 때문에, 소라페닙 용량을 20 mg/kg으로 감소시켰다.
초기 12 마리의 비히클 처리 마우스 중 2 마리가 종양 진행으로 사망한 후 35 일차에 마우스들을 희생시켰다; 간을 제거하고 사진을 찍었고, 측정 및 중량 측정을 위해 종양을 절개하였다.
결과
모든 비히클 처리 마우스는, 희생 시점에 약 2 그램의 평균 중량을 갖는 종양이 발달하였다. 단일 작용제로서 소라페닙(30 mg/kg/day)은 종양 크기를 50% 이상까지 감소시켰다. 화합물 AC 및 AB 단독은 또한 종양 크기를 50% 이상까지 감소시켰다; AK 단독은 비히클과 비교하여 수치상으로, 하지만 통계적으로는 유의적이지 않은 종양 크기 감소를 산출하였다. 본 발명의 화합물에의 소라페닙의 추가(20 mg/kg/day)는 30 mg/kg/day의 소라페닙 단독 보다 더 향상된 종양 성장 억제를 야기했다. DD 또는 AB와 소라페닙의 조합은 단일 작용제 치료보다 보다 완전한 퇴행(부검에서 활성 종양 검출 없음)을 산출하였다. 조합을 포함한 모든 치료는 연구의 전체 기간에 걸쳐 체중의 유지에 의해 나타난 것처럼 내성이 좋았다.
표 36: 누드 마우스에서 간세포 암의 성장에 대한 본 발명의 화합물 단독 및 소라페닙과의 조합의 효과
처리 N 종양 중량(g)
평균 ± SEM		 완전한
퇴행		 체중(g) 평균 ± SEM
시작 최종
비히클 10 2.03 ± 0.37 0 26.0 ± 0.4 26.4 ± 0.5
소라페닙 9 0.81 ± 0.20 * 1 25.9 ± 0.7 24.9 ± 0.4
AC 8 0.49 ± 0.17 * 2 25.4 ± 0.5 25.6 ± 0.7
AC + 소라페닙 8 0.17 ± 0.07 *+ 4 24.9 ± 0.5 25.2 ± 0.9
AK 8 1.56 ± 0.39 2 25.9 ± 0.7 24.9 ± 0.9
AK + 소라페닙 9 0.48 ± 0.22 * 2 25.1 ± 0.7 25.1 ± 1.3
AB 8 0.88 ± 0.33 * 2 26.2 ± 0.7 26.0 ± 0.9
AB + 소라페닙 9 0.38 ± 0.18 * 6 25.3 ± 0.7 25.7 ± 0.8
* = 비히클 그룹 이하, P<.02 + = 소라페닙 그룹 이하, p<.02
실시예 S: 4T1 뮤린 유방암과 PC-3 인간 전립선암에 대한 항암 활성의 생체 내 스크린
본 발명의 화합물들은, 경구 또는 복강내 투여 후 내성이 좋은 투여량에서, 생체 내에서 항암 효능을 나타내는 화합물들의 하위집합에 대한 생체 내 연구의 보충물로서, 시험관 내에서 암 세포주의 사멸 또는 증식 억제 능력에 대하여 스크린하였다.
4T1 뮤린 유방암 세포에 대한 항암 활성을, 평평한 바닥의 배양 플레이트에 1x104 cells/well을 시딩(seeding)하고, 이어서 플레이팅 후 18 시간 동안, 선택된 1 μM 또는 5 μM 농도의 화합물로 처리함으로써, 시험관 내에서 평가하였다. 이어서, 세포 사멸에 대한 테트라졸륨 염료 지시약인, Wst1 염료 시약 10 μL을 추가/웰 하였고, Biotek EL800 Universal 마이크로플레이트 리더(450 nm, 참조 630 nm)에서 분석하기 전에 대략 2 시간 배양하였다.
시험관 내에서 PC3 인간 전립선 암에 대한 활성을 유사한 방법으로 평가하였다. PC-3 전립선 암 세포를 96 웰의 바닥이 평평한 조직 배양 플레이트에 2x104 cells/well을 플레이트 하고, 표 37의 오른쪽 컬럼의 특정 화합물로 나타낸 것처럼 비히클 또는 0.4, 0.5 또는 2.5 μM의 농도의 시험 화합물과 함께 대략 20 시간 동안 배양하였다. Wst1 염료의 1/10th 부피를 추가/웰 하였고 세포 배양 인큐베이터에서 2 시간 동안 배양하였다. 샘플들을 450 nm, 참조 파장 630 nm에서 EL 800 Universal 마이크로플레이트 리더로 3회 분석하였다.
표 37의 수치들은, 시험된 약물 농도에서 항암 세포독성을 나타내는 100 이하의 값을 갖는, 지시된 농도에서 비히클 처리 세포와 비교하여 암 세포의 생존율을 나타낸 것이다.
화합물 4T1 1μM 4T1 5μM PC-3, [μM]
대조군 (100 %) (100 %) (100%) 0
CH 45.2 27.2 102 0.4 μM
CI 28.3 19.1 77.9 0.4 μM
CJ 22.6 24.1 53.7 0.4 μM
CK 62.5 45.3 51.4 0.5 μM
CL 25.6 19.5 58.1 0.4 μM
AL 16.6 18.3 61.6 0.4 μM
AM 24.3 29.5 58.5 0.4 μM
EI 95 45.8 31.2 2.5 μM
AG 18.4 2.5 μM
CO 28.4 55.6 77.1 0.4 μM
AR 25.4 47 57 0.4 μM
AN 26.6 50.3 75.9 0.4 μM
AD 21.6 51.1 54.7 0.4 μM
CX 25.1 20.7 45.9 0.4 μM
BH 21 19.3 98.5 0.4 μM
CV 25.7 16.9 73.8 0.5 μM
AZ 52.2 29.1 95.4 0.4 μM
CW 25.1 18.4 98.5 0.4 μM
BE 23.1 18.7 99.1 0.4 μM
BF 17.2 19 92.8 0.4 μM
BG 17.4 17.8 99.1 0.4 μM
DA 17.6 18.4 95.7 0.4 μM
BJ 16.9 31.3 23.9 0.4 μM
BI 30 17.3 110.9 0.4 μM
DB 20.1 22.2 24.7 0.4 μM
BA 71.7 219.6 42.4 1.5 μM
CY 24.5 29.1 40.5 0.4 μM
CZ 50.6 28.3 96.7 0.4 μM
CP 82.6 38 35.6 2.5 μM
CQ 71.9 57.9 95.8 2.5 μM
CR 109.9 31.8 53.2 2.5 μM
CS 41.3 2.5 μM
CT 34.5 2.5 μM
CU 37.6 2.5 μM
BR 105.5 122.4
CM 104.5 221.4 37.8 5 μM
BB 59.6 41.1 16.3 2.5 μM
BC 96.9 47.2 26 2.5 μM
AJ 22.4 21.1 18.5 0.4 μM
BD 25.5 27.7 29.3 0.4 μM
BS 104.8 117.4
BT 119.2 120.9
DW 102.4 193.9
DX 112.2 104.8
AI 16.2 17.9 36.4 0.4 μM
DY 88.9 60.5 16.1 5 μM
DZ 23.7 17.4 84.8 0.4 μM
EA 31.1 36.8 108 0.4 μM
EE 24 18.1 34 0.4 μM
EF 15.6 23.7 16.7 0.4 μM
EG 34.7 27.7 92.2 0.4 μM
EB 94.4 2.5 μM
EC 94.6 2.5 μM
DC 110.3 96.7
AO 28.9 18.6 35 0.4 μM
DI 107.5 126.1
DK 101.8 87.6
DL 70.9 21 43 2.5 μM
DN 103.5 56.7 31.7 2.5 μM
DP 72.5 25.4 37.5 2.5 μM
AP 109.7 246.1
DD 97.4 104.1
DE 60.1 28.6 42 2.5 μM
DF 27.1 20.8 101.9 0.4 μM
DJ 89 66.9 85.9 2.5 μM
DM 128.1 47.8 45.6 2.5 μM
DO 116.2 35.2 59.2 2.5 μM
DR 77.9 27.2 31.5 2.5 μM
DQ 99.5 122.3
AA 69.1 31.2 82.6 1.5 μM
AC 23.3 19.3 61.5 0.4 μM
DS 35.6 25.5 70 0.4 μM
AF 24.7 25.6 19.1 0.4 μM
BU 17.6 21.4 24 0.4 μM
BV 23.7 23.3 31.6 0.4 μM
BK 29.2 0.4 μM
BL 106.3 0.4 μM
DG 105.2 94.7
DH 96.6 112.3
AQ 94.8 92.7
BV 115 100.6
BW 122.6 235.7
BX 116.3 116
EH 115.8 128
BY 107.4 209.4 96.6 2.5 μM
BZ 122.2 259.8
CA 107.6 108.6
FO 106.2 145.9
FP 116.2 116.2
FQ 110 98
AU 93 23.2 32.4 2.5 μM
FV 104.1 101.2
EK 116.4 114.2
EL 108 39.4 41.8 2.5 μM
FS 121.5 107.3
EM 105.7 93
FT 112.8 27.6 41.1 2.5 μM
EW 21.2 18.9 14.1 0.4 μM
FU 118.3 105.5
CB 104.6 102.1
CC 109.5 99.5
FW 98.1 5 μM
FX 111.6 96.6
AS 94.6 23.1 31.1 2.5 μM
FR 100.9 2.5 μM
AV 136.2 30 38.2 2.5 μM
AW 44.2 18 38.2 0.4 μM
AX 24.3 18 31.2 0.4 μM
EN 93.3 89.8
AY 131.3 34.5 50.4 2.5 μM
CN 32.5 18.8 0.4 μM
FN 92.9 79.4
FM
AT 31.7 18.7 34.6 0.4 μM
BO 20.7 18.6 13.4 0.4 μM
FL 27.7 21.4 41.2 0.4 μM
FD 106.2 111.7 112.1 5 μM
FB 92.7 90 97.7 2.5 μM
FC 115.4 122.9
FH 100.9 102 89 5 μM
FF 103.4 102.2 93 5 μM
FE 107.5 31.7 34.2 5 μM
FY 95.2 26.8 36 2.5 μM
BP 33.6 23.3 50.5 0.5 μM
FG 85.7 25.5 39.2 1.5 μM
FZ 91.4 56.6 32.7 5 μM
GA 97.1 35.5 41.3 1.5 μM
FI 26.5 26.7 35.2 0.5 μM
GB 97 22.6 36.4 1.5 μM
CD 16.6 2.5 μM
CE 16.2 2.5 μM
BQ 21.4 2.5 μM
FJ 38.1 24.5 38.6 0.5 μM
FK 23.6 15.6 35.5 0.5 μM
GC 84.8 21.1 19.8 2.5 μM
CF 96.7 28.6 126.4 2.5 μM
GD 24.3 2.5 μM
실시예 T: 시험관 내에서 세포독성 화학요법제에 대한 인간 전립선암 세포의 내성의 본 발명의 화합물의 효과
암 치료법은 단일 세포독성 항암제에 대한 종양의 선천성 또는 후천성 내성에 의해 방해를 받는다. 안트라실린(anthracyline), 백금 화합물, 빙카 알칼로이드, 탁산(taxanes), 및 일부 티로신 키나아제 억제제와 같은 화학요법제에 대한 암 세포 저항의 한 가지 메카니즘은 리소좀 또는 관련 산성 액포에 항암 작용제를 격리시키는 것이다. 본 발명의 화합물들에 대해, PC-3 전립선 암 세포들이 시험관 내 및 생체 내에서 상대적으로 저항성을 갖는 항암 작용제의 몇몇 다른 분류에 대한 민감도를 증가시키는 그것들의 능력을 시험관 내에서 시험하였다.
PC-3 전립선 암 세포를 96 웰의 평평한 바닥의 조직 배양 플레이트에 2x104으로 플레이트하였고, 대략 20 시간 동안 배양하였다. 세포들을 대략 30분 동안 단일 작용제로서 세포 사멸을 위한 시험 화합물들의 예상되는 차선의 농도로 처리하였다. 화학요법 작용제(PC-3 세포 사멸을 위한 차선 농도의 독소루비신, 옥살리플라틴, 팍클리탁셀 또는 빈크리스틴)을 추가하였고 PC-3 세포들을 Wst1 시약을 이용하여 분석하기 전에 추가 72 시간 동안 배양하였다. Wst1의 1/10th 부피를 추가/웰 하였고, 세포 배양 인큐베이터에서 2 시간 동안 배양하였다. 샘플들을 450 nm, 참조 파장 630 nm에서 EL800 Universal 마이크로플레이트 리더로 3회 분석하였다.
표 38에 "No chemo" 컬럼의 수치는 컬럼의 왼쪽에 나타낸 농도로 본 발명의 화합물에 노출된 후 세포 생존율을 나타낸다. 4개의 화학요법 작용제의 명칭으로 나타낸 칼럼에서, 대응하는 "No Chemo" 값보다 작은 값은, 화합물 단독의 임의의 분류에서 얻어진 것보다 본 발명의 화합물과 조합된 세포독성 작용제의 특정 조합이 더 우수한 항암 활성이라는 것을 나타낸다. 나타낸 농도에서, 72 시간 노출 동안 화학요법 작용제 단독의 최소 활성은, 본 발명의 화합물의 상승 효과 또는 부가 효과를 명확하게 나타내기 위하여, 100%로 정규화되었다. 시험된 농도에서, 결과들은 본 발명의 화합물이 넓은 범위에서 시험된 세포독성 화학요법 작용제, 독소루비신, 옥살리플라틴, 팍클리탁셀 또는 빈크리스틴 중 하나 이상에 대한 암 세포의 민감도를 향상시키는 것을 가리킨다.
표 38: 본 발명의 화합물 단독 및 세포독성 화학요법 작용제와 조합된 차선의 농도의 세포독성
화합물 [M] No Chemo 독소루비신
3.5 μM		 옥살리플라틴
100 μM		 팍클리탁셀
50 μM		 빈크리스틴 100 nM
비히클 (100) (100) (100) (100) (100)
CH 0.4μM 102 62.8 101.1 84.6 67.4
CI 0.4μM 77.9 67.6 21.8 48.7 33.8
CJ 0.4μM 53.7 18.9 19.7 51.7 16.9
CK 0.5μM 51.4 111.6 143 64.2 138.2
CL 0.4μM 58.1 22.6 23.2 50.3 27.7
AL 0.4μM 61.6 21.9 21.9 51.8 28.1
AM 0.4μM 58.5 24.7 25.4 54.8 26
EI 2.5μM 31.2 66.1 75.1 50.1 69.5
AG 2.5μM 18.4 21.1 27.1 21.8 17.1
CO 0.4μM 77.1 28.4 29.2 51.6 32.8
AR 0.4μM 57 22.4 24.1 54.1 24.2
AN 0.4μM 75.9 28.2 24.7 45.8 67.3
AD 0.4μM 54.7 23.9 23.1 46.1 46.7
CX 0.4μM 45.9 21.7 22.2 48.2 38.1
BH 0.4μM 98.5 35.7 30.6 61 71.6
CV 0.5μM 73.8 36.2 30.6 21.4 36.1
AZ 0.4μM 95.4 33.6 26.9 54.1 71.2
CW 0.4μM 98.5 31.9 26.6 55.9 69.4
BE 0.4μM 99.1 44.1 41.2 64 74.9
BF 0.4μM 92.8 40.9 37.2 57.1 74.1
BG 0.4μM 99.1 40.1 36.2 59.2 71.1
DA 0.4μM 95.7 82.8 91.3 100.8 19.1
BJ 0.4μM 23.9 56.8 64.1 50.2 50.8
BI 0.4μM 110.9 76.6 84.3 71.7 81.7
DB 0.4μM 24.7 56 62.3 40.3 29.6
BA 1.5μM 42.4 167.3 146.7 145.7 148.7
CY 0.4μM 40.5 76.6 84.3 71.7 81.7
CZ 0.4μM 96.7 89.1 91.1 101.9 90.3
CP 2.5μM 35.6 72.4 76.5 74.5 48.2
CQ 2.5μM 95.8 86.5 93.8 34.8 47.1
CR 2.5μM 53.2 87.6 89.3 93.4 86.9
CS 2.5μM 41.3 79 84.2 69.7 82.8
CT 2.5μM 34.5 63.2 71.9 46.3 46.3
CU 2.5μM 37.6 65 74.9 100.2 56.7
CM 5μM 37.8 72.6 78.1 74.8 81.3
BB 2.5μM 16.3 20.4 24.7 25 17.2
BC 2.5μM 26 32.6 32.3 29.8 28.9
AJ 0.4μM 18.5 33.1 22.5 20.8 20.1
BD 0.4μM 29.3 66.1 61.3 28.4 33.3
AI 0.4μM 36.4 80.8 89 96.1 64.9
DY 5μM 16.1 21.2 20.6 23.3 18.3
DZ 0.4μM 84.8 85.6 86.7 71.8 89
EA 0.4μM 108 87.8 89 73.5 84.5
EE 0.4μM 34 66.4 70.8 45.3 47.1
EF 0.4μM 16.7 31.3 21.7 24.3 23.4
EG 0.4μM 92.2 91.3 96.2 95.3 88.5
EB 2.5μM 94.4 93.4 98.8 143.3 98.2
EC 2.5μM 94.6 82.8 100.4 136.8 91.6
AO 0.4μM 35 80.7 91 93.1 91.1
DL 2.5μM 43 193.5 172.6 164.8 164.9
DN 2.5μM 31.7 64.1 78 64.7 72.3
DP 2.5μM 37.5 65.3 77.4 64.6 74.1
DE 2.5μM 42 69.3 84.7 68.6 74
DF 0.4μM 101.9 88.7 96.5 89.4 95.4
DJ 2.5μM 85.9 116.2 137.1 137.1 115.3
DM 2.5μM 45.6 79.2 91.1 105.4 92.1
DO 2.5μM 59.2 79.9 89.9 93.4 90.1
DR 2.5μM 31.5 59.9 68.7 49.2 35.5
AA 1.5μM 82.6 38.6 31 22.2 43
AC 0.4μM 61.5 32.8 30 14 34.1
DS 0.4μM 70 86.4 97 97.1 98.6
AF 0.4μM 19.1 35 32.4 25.2 22.6
BU 0.4μM 24 48.1 57.2 31 26.7
DV 0.4μM 31.6 76.7 61.9 23.3 32.2
BK 0.4μM 29.2 32.1 27.3 20.6 28.3
BL 0.4μM 106.3 135.5 120 141.4 111.2
BY 2.5μM 96.6 98.4 101.1 99.9 94.1
AU 2.5μM 32.4 25.7 41.1 34.2 32
EL 2.5μM 41.8 73.7 99.4 86.1 70.8
FT 2.5μM 41.1 74.4 94.2 85.2 78.3
EW 0.4μM 14.1 20 16.6 21.9 14.8
FW 5μM 98.1 102.7 109.6 128.5 104.6
AS 2.5μM 31.1 51.1 55.5 36.8 30.8
FR 2.5μM 100.9 93.2 102.5 102.5 99.1
AV 2.5μM 38.2 62.6 59.3 34.4 37.2
AW 0.4μM 38.2 59.5 70 51.3 33.6
AX 0.4μM 31.2 57.9 49.5 26.7 31.5
AY 2.5μM 50.4 78.9 92 90.1 78.7
AT 0.4μM 34.6 65.4 76.8 57.4 32.9
BO 0.4μM 13.4 82.4 28.4 28.2 18.4
FL 0.4μM 41.2 81.3 87.9 92.8 69.7
FD 5μM 112.1 101 85.3 95.6 98.7
FB 2.5μM 97.7 89.1 95.5 93.2 98.6
FH 5μM 89 79.6 82.3 131.8 114.9
FF 5μM 93 90.7 95.2 136.1 110.1
FE 5μM 34.2 46.8 67.6 113.7 37.3
FY 2.5μM 36 74.6 91.5 91 80.1
BP 0.5μM 50.5 79.1 113.6 95.1 93
FG 1.5μM 39.2 65.7 85.5 47.2 41
FZ 5μM 32.7 39.6 67.7 114.8 38.5
GA 1.5μM 41.3 82.2 91.8 109.2 84.2
FI 0.5μM 35.2 79.8 91.4 84 73.7
GB 1.5μM 36.4 52.8 76.2 24 38.8
CD 2.5μM 16.6 19.5 20.1 23.2 17.1
CE 2.5μM 16.2 44.3 18.8 23.5 15.6
BQ 2.5μM 21.4 48.5 25.1 26.9 21.4
FJ 0.5μM 38.6 75.1 93 97.3 82.2
FK 0.5μM 35.5 47.4 62 18 39
GC 2.5μM 19.8 59.5 63.2 30.3 26.4
CF 2.5μM 126.4 68.8 83.5 70.3 75.3
GD 2.5μM 24.3 39.5 26.7 27 23.5

Claims (135)

  1. 화학식 IA1a로 나타낸 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112020116675833-pct00193

    (여기에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
    p는 1이고;
    q는 0이고;
    R1은 수소이고 및 R2는 수소이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이고; 또는
    여기에서, n은 0이고;
    p는 0이고;
    q는 1이고;
    R1은 수소이고 및 R2는 수소이고;
    R4는 수소 또는 할로이고;
    R5는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 페녹시, 또는 페닐에 의해 치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IA1a로 나타내고,
    n은 0이고;
    p는 0이고;
    q는 1이고;
    R1은 수소이고 및 R2는 수소이고;
    R4는 수소 또는 할로이고;
    R5는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 페녹시, 또는 페닐에 의해 치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시인, 화합물 또는 그 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 N-[3-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 그 염
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 N-(3-페녹시벤질)퀴놀린-4-아민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 그 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-{3-[2-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민, N-{2-[2-(헥실옥실)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민, N-{4-[2-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민, N-[3-(2-에톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민, N-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]퀴놀린-4-아민, N-{3-[2-(베닐옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민, N-[8-(3-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-{4-[3-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민, N-{3-[3-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민, N-{2-[3-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민, N-[8-(4-메톡시페녹시)옥틸]퀴놀린-4-아민, N-[6-(4-메톡시페녹시)헥실]퀴놀린-4-아민, N-{2-[4-(헥실옥시)페녹시]에틸}퀴놀린-4-아민, N-{3-[4-(헥실옥시)페녹시]프로필}퀴놀린-4-아민, N-{4-[4-(헥실옥시)페녹시]부틸}퀴놀린-4-아민, N-[4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[2-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[3-플루오로-4-(헥실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[4-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[3-(데실옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-[3-(벤질옥시)벤질]퀴놀린-4-아민, N-(3-페네톡시벤질)퀴놀린-4-아민으로 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 화합물 또는 그 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 포유 동물 대상에서 염증성 질병, 종양 질환 및 진균 감염으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 용도를 갖는, 화합물 또는 그 염.
  7. 포유 동물 대상에서 염증성 질병, 종양 질환 및 진균 감염으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 용도를 갖는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 포유 동물 대상은 인간 대상인, 화합물 또는 그 염.
  9. 제6항에 있어서, 상기 질환은 염증성 질병인, 화합물 또는 그 염.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염증성 질병은 염증성 피부 질환 또는 전신성 자가면역질환인, 화합물 또는 그 염.
  11. 제10항에 있어서, 상기 전신성 자가면역질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 및 원반 모양의 홍반성 낭창(systemic and discoid lupus erythematosis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 혈관염(vasculitis), 쇼그렌 증후군(Sjogrens syndrome), 피부 경화증(scleroderma), 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis), 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 화합물 또는 그 염.
  12. 제6항에 있어서, 상기 질환은 종양 질환인, 화합물 또는 그 염.
  13. 제12항에 있어서, 상기 종양 질환은 혈액 암(hematologic cancer) 또는 고형암인, 화합물 또는 그 염.
  14. 제6항에 있어서, 상기 질환은 진균 감염인, 화합물 또는 그 염.
  15. 제14항에 있어서, 상기 진균은 칸디다(Candida), 사카로마이세스(Saccharomyces), 트리코파이톤(Trichophyton), 크립토코커스(Cryptococcus), 아스퍼질러스(Aspergillus), 및 리조푸스(Rhizopus)로 이루어진 군에서 선택된 것인, 화합물 또는 그 염.
  16. 제15항에 있어서, 상기 칸디다는 칸디다 알비칸스(Candida anbicans) 또는 칸디다 글라브라타(Candida glabrata)이고, 상기 사카로마이세스는 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)이고, 상기 트리코파이톤은 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum)이고, 상기 크립토코커스는 크립토코커스 네오포르만스, 선택적으로 크립토코커스 네오포르만스 혈청형 D 또는 크립토코커스 네오포르만스 혈청형 A이고, 상기 아스퍼질러스는 아스퍼질러스푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 화합물 또는 그 염.
  17. 제6항에 있어서, 국소 투여용으로 조제된 것인, 화합물 또는 그 염.
  18. 제6항에 있어서, 전신 투여용으로 조제된 것인, 화합물 또는 그 염.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 염과 표면 또는 진균을 접촉시키는 단계를 포함하는 생체 외(ex vivo)에서 진균을 억제하는 방법.
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