JP2016506965A - 抗炎症、抗真菌、抗寄生生物及び抗癌活性を有するアミン化合物 - Google Patents

抗炎症、抗真菌、抗寄生生物及び抗癌活性を有するアミン化合物 Download PDF

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Abstract

炎症、真菌、単細胞の寄生性微生物、及び癌に対する活性を有するアミン化合物が記載されている。該化合物は、１、２又は３個の環窒素原子を有する単環式、二環式又は三環式芳香族環を含有する。

Description

単細胞生物にせよ、ヒトを含めた多細胞生物の構成要素にせよ、核のある真核細胞のほとんどは、細胞の維持及び機能に重要である酸性液胞を含む。哺乳動物細胞において、これらの液胞は、リソソーム、及び他のエンドソーム小胞オルガネラを含む。リソソーム内部のｐＨは、通常、約４．５〜５であり、液胞型のＡＴＰ依存性プロトンポンプによって、及びドナン平衡効果によっても維持される。リソソームは、細胞を酸性環境から保護する、サイトゾルのｐＨの緩衝に寄与するものであり、また、老化又は損傷したオルガネラ、例えば、ミトコンドリアの構成成分を分解し、リサイクルする、オートファジーとして知られる過程のための主要な場所でもある。リソソームの特徴が変わって病因の一因となる、いくつかの重要な病的状態が存在し、それは、薬物療法の潜在的な標的となる。
浸潤癌細胞の共通の表現型変化は、酵素を含む酸性内容物のエキソサイトーシスによる周囲の細胞の破壊に関与させる、リソソームへの再指示であることを示す一連の証拠が増えている。リソソームに通常存在するが、癌細胞により分泌されるタンパク質分解酵素、例えば、カテプシンは、細胞外マトリックスタンパク質を分解することができ、腫瘍の浸潤及び転移を容易にする。さらに、リソソーム及び他の酸性液胞オルガネラは、癌細胞において大きくなることが多く、そのことは、ｐＨの緩衝を助け、多くの固形腫瘍は、癌細胞が低い細胞外ｐＨをもたらすよう、且つそれに耐えるよう適応することを必要とする、浸潤に有利な酸性細胞外環境を生じさせる。浸潤能でインビトロで選択された癌細胞は、あまり攻撃的でない細胞より大きい、より酸性のリソソームを有する。電離放射線に曝された癌細胞は、リソソームの拡大及び酸性化を含む防御応答を起こす。生存優位性を獲得する癌細胞による、関連の防御応答は、損傷オルガネラ又は他の細胞残屑を含有するオートファゴソームとリソソームとの融合を含むオートファジーの活性化であり、オートファジーの崩壊は、癌細胞の生存能力を弱め得る。癌細胞の中には、薬物耐性のメカニズムとして、リソソームにおいて化学療法剤を隔離するものもある。哺乳動物のリソソームに蓄積する抗マラリア薬であるクロロキンは、いくつかのクラスの化学療法剤、並びに標的小分子及び抗体癌治療の抗癌活性を高めたり、それに対する感受性を回復させたりする。アクリジンオレンジなどのリソソーム染色蛍光色素を使用して、インサイテュでの腫瘍を周囲の組織と視覚的に区別することができ、それは、特異的リソソーム標的細胞毒性剤が選択的に癌細胞を死滅させるための、可能な明確な区別を示す。
リソソームの変化は、一般的な炎症性疾患、特に、活性化マクロファージが関与する炎症性疾患の重要な特色でもあり、そこで、リソソームにより処理及び放出されるリソソーム酵素、サイトカイン、及びいくつかの炎症性メディエーター、例えば、ＨＭＢＧ１のエキソサイトーシスは、組織損傷、並びに局所及び全身炎症の両方に関与し得る。グルココルチコイドシグナル伝達もリソソームとつながっており、したがって、リソソームの機能を低下させることは、グルココルチコイド効果を媒介する抗炎症経路を増強し得る。
ほとんどの真菌は、リソソームに似た酸性液胞を有する。これらの酸性液胞は、イオン及びｐＨホメオスタシス、アミノ酸の貯蔵、オートファジーに、並びに、いくつかのタンパク質を処理するのに重要である。液胞は、プロトンポンプ、すなわち、液胞型H+-ATPase、又は「V-ATPase」によって酸性化され、液胞の酸性化が損なわれる、V-ATPaseのサブユニットの不活性化変異を有する真菌はまた、毒性を失い、あまり成長しないことが知られている。主要な膜成分としての、哺乳動物細胞におけるコレステロールに類似した、真菌に特有のステロイドであるエルゴステロールは、V-ATPaseの構造及び活性に重要であり、V-ATPaseの機能障害は、いくつかのクラスの既存の抗真菌剤を含めたエルゴステロール合成阻害剤の抗真菌活性の主要なメカニズムであると思われる。特定のタンパク質に結合することにより作用する抗真菌剤、例えば、酵素阻害剤は、標的タンパク質をコードする遺伝子における、単一変異による薬物耐性の発達に対して本質的に弱い。カチオン捕捉による真菌の酸性液胞の十分に特異的な標的化及び破壊によって真菌を標的にする薬剤は、特定のタンパク質標的に結合することにより作用する薬物ほど、点変異による耐性の発達に影響を受けないことがある。なぜなら、液胞の酸性化が損なわれたときに、生存能力及び毒性が低下するからである。
臨床的に重要な抗マラリア薬は、酸性液胞及びリソソームに蓄積することが知られ、抗マラリア薬の生物学的活性は、マラリアにおいてだけでなく、炎症性疾患、いくつかの癌、並びに、真菌及び単細胞寄生生物及び寄生原虫による、マラリア以外の感染症においても、酸性液胞における抗マラリア薬の濃度によって大きく影響される。キノリンアナログ抗マラリア薬は、酸性消化胞におけるカチオン捕捉により、マラリア原虫を標的にし、そこで、細胞外空間においてよりも桁違いに高い濃度に蓄積することができる。クロロキン、メフロキン、キナクリン、及びいくつかのそれらの同類のもののモル分率の大部分は、約７．４という通常の細胞外ｐＨ及び７．１という細胞質ｐＨで無電荷であり、それにより、細胞膜及びオルガネラ膜を通過することができる。リソソーム又は真菌の酸性液胞の内部のような酸性環境において、これらの抗マラリア薬は、主にカチオンであり、それにより、液胞膜を自由に通過することができない。クロロキンなどの抗マラリア薬は、食胞での蓄積後、マラリア原虫に摂取されたヘモグロビンからのヘムの処理を妨げ、原虫に対するそれらの特異的毒性の大半を占める。しかし、クロロキン及び同様のキノリンアナログ抗マラリア薬は、哺乳動物のリソソーム及び真菌の酸性液胞において蓄積することができ、単に液胞を部分的に非酸性化する（deacidify）ことによってであっても、いくらかの臨床的利益をもたらすのに十分な程度まで、液胞の機能を弱めることができる。クロロキンは、慢性の自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス又は関節リウマチの治療に使用され、中程度の有効性を有する。特に、全身性クリプトコックス症の動物モデルにおける、単剤としての、又は他のクラスの抗真菌剤、例えば、フルコナゾールと組み合わせた、クロロキン又はキナクリンなどの抗マラリア薬について、ある程度の抗真菌活性が報告されている。しかし、それらの活性は、準最適であり、真菌成長阻害が不完全となる。最近の研究も、癌の動物モデルにおける、クロロキン、メフロキン、及び他の弱カチオン性薬物、例えば、シラメシンの中程度の成長阻害活性を実証している。したがって、抗マラリア性キノロン化合物などの既存のリソソーム向性（lysosomotropic）薬剤は、酸性液胞が発症の一因となる疾患の、いくらかの治療上関連する活性を示すことができる。しかし、そのような疾患における抗マラリア薬の活性及び効力は、限定される。なぜなら、標的細胞が、抗マラリア薬の比較的高い濃度の蓄積に耐える可能性があるからであり、マラリアにおけるキノリン化合物の特異的致死効果が、炎症性疾患、癌、又は真菌感染症の領域では適用できない細胞毒性メカニズムである、原虫の食胞内でのヘム処理の崩壊によるところが大きいからである。癌を治療するためにリソソームを標的にする強い可能性を示す一連の証拠にもかかわらず、既存薬剤は、ヒトにおいて癌を効果的に治療するのに十分な活性又は治療指数を示していない。
約１０〜１４個の炭素原子を有する単一のアルキル鎖をもつ弱カチオン性複素環部分を含む「リソソーム向性界面活性剤」は、哺乳動物細胞に強い細胞毒性があること、及び、インビトロで広域の抗真菌活性を示すことが報告された。このクラスの薬剤は、抗マラリア薬を濃縮させる同じタイプのカチオン捕捉過程により、リソソーム及び酸性液胞に蓄積し、それらは、液胞において臨界ミセル濃度に達したとき、界面活性剤として振る舞い、液胞膜を損傷する。それらは、ミセル微細構造の形成の結果として、特徴的なシグモイド用量反応曲線を示す。しかし、関連疾患の動物モデルにおける、インビボでのこのクラスの薬剤の活性又は安全性についての情報が存在しない。
本発明は、式Ｉ
Ｇ−ＮＨ−Ａ−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｚ Ｉ
（式中、
Ｇは、１個、２個又は３個の環窒素原子を有する、単環式、二環式又は三環式芳香族環である。Ｇは、置換されていない可能性もあるし、環炭素で、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メチル、ペルフルオロメチル、又は１〜１６個の炭素原子を有するアルキルによって置換されている可能性もあり、アルキルは、置換されていないか、ヒドロキシ、若しくは１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、又はアセトキシによって置換されている。或いは、Ｇは、環窒素で、１〜１６個の炭素原子を有するアルキルによって置換されている可能性があり、アルキルは、置換されていないか、ヒロドキシ、又は１〜８個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている。Ｎは窒素であり、Ｈは水素であり、ＮＨは、存在しない、又は存在する。Ａは、存在しない、又は存在し、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａが１個の炭素原子を有する場合、Ｑは、存在してはならず；Ｑは、存在しない、又は存在し、Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＮＨであり、ただし、Ａが存在しない場合、Ｑは存在してはならず、ＸもＹも存在しない場合、Ｑは、ＯでもＮＨでもあり得ない。Ｘは、存在しない、又は存在し、１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ｙが存在せず、Ｚがアルコキシ又はフェノキシである場合、Ｘは、２個以上の炭素原子を有しなければならない。Ｙは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、１又は２個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環である。Ｚは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａ、Ｑ、Ｘ及びＹのすべてが存在しない場合、Ｚは、６〜１２個の炭素原子を有するアルキルでなければならない）
により表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防するための使用又は方法であって、有効量の本発明の化合物又は塩を該対象に投与することを含む使用又は方法も提供する。本発明は、これらの化合物又は塩を含む組成物も提供する。また、本発明は、表面又は真菌を該化合物又は塩と接触させることを含む、エクスビボで真菌を阻害する方法を提供する。
理論に拘束されることを望むものではないが、本発明は、疾患に関係する変化を有するリソソーム又は他の酸性液胞を特色とする病原細胞が特徴である疾患を治療するための、化合物及びこれらの使用を提供し、そこでは、該リソソーム又は他の酸性液胞に本発明の化合物を蓄積しやすくさせ、次いで、該化合物が、そのような病原細胞を選択的に不活性化又は排除する。本発明の化合物は、その多くが、アミノキノリン誘導体及びアミノキナゾリン誘導体であり、該化合物が細胞における酸性液胞に蓄積したときに、リソソーム膜又は液胞膜の完全性を強力に破壊する構造的部分の結果としての、クロロキンなどの公知のアミノキノリン系薬を超える効力及び活性の大幅な改善を特色とする。抗マラリア性キノリン誘導体及びアナログに少なくとも中程度に応答する疾患は、概して、本発明の化合物でより効果的に治療される。そのような疾患は、炎症性疾患、血液癌と固形腫瘍の両方を含めた新生物形成性疾患、並びに、真菌及びいくつかのクラスの寄生原虫又は他の単細胞寄生生物を含めた真核病原体による感染症を広く含む。
定義
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖若しくは分岐鎖又は環状のアルキル基を意味する。ある数の炭素原子を有するものとして特定されるアルキル基は、特定数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピル又はイソプロピルである可能性があり、４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、又はｔ−ブチルである可能性がある。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードのうちの１又は２以上を指す。
本明細書で使用する場合、ペルフルオロメチルにおけるような用語「ペルフルオロ」は、当該の基が、すべての水素原子の代わりにフッ素原子を有することを意味する。
本明細書において、ある種の化学化合物を、それらの化学名、又は以下に示す２文字コードで呼ぶ。以下のものは、本発明の化合物である。
ＣＨ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＣＩ Ｎ−（８−ブトキシオクチル）キノリン−４−アミン
ＣＪ Ｎ−（８−メトキシオクチル）キノリン−４−アミン
ＣＫ Ｎ−［６−（ヘキシルオキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン
ＣＬ Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キノリン−４−アミン
ＡＬ Ｎ−［１０−（ヘキシルオキシ）デシル］キノリン−４−アミン
ＡＭ Ｎ−（１０−ブトキシデシル）キノリン−４−アミン
ＣＭ Ｎ−（５−メトキシペンチル）キノリン−４−アミン
ＡＶ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−メチルキノリン−４−アミン
ＡＷ ７−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＡＸ ８−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＡＹ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
ＣＮ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
ＢＢ Ｎ−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝キノリン−４−アミン
ＢＣ Ｎ−｛３−［５−（ヘキシルオキシ）ペンチルオキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
ＡＪ Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＢＤ Ｎ−［８−（２−プロポキシエトキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＣＯ Ｎ−［８−（ベンジルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＡＲ Ｎ−（６−フェノキシヘキシル）キノリン−４−アミン
ＡＮ Ｎ−（８−フェノキシオクチル）キノリン−４−アミン
ＣＰ Ｎ−｛２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
ＣＱ Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
ＣＲ Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
ＣＳ Ｎ−［３−（２−エトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン
ＣＴ Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン
ＣＵ Ｎ−｛３−［２−（ベニルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
ＢＨ Ｎ−［８−（３−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＣＶ Ｎ−｛４−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
ＡＺ Ｎ−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
ＣＷ Ｎ−｛２−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
ＡＤ Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＣＸ Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン
ＢＡ Ｎ−｛２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
ＣＹ Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
ＣＺ Ｎ−｛４−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
ＢＥ Ｎ−［８−（ｍ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＢＦ Ｎ−［８−（ｐ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＢＧ Ｎ−［８−（ｏ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＤＡ Ｎ−［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＢＪ Ｎ−［８−（４−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＢＩ Ｎ−［８−（３−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＤＢ Ｎ−［８−（２−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
ＤＣ Ｎ−（ビフェニル−４−イル）キノリン−４−アミン
ＡＯ Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−４−アミン
ＡＰ ヘキシル４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンゾエート
ＤＤ Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン
ＤＥ Ｎ−（３−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン
ＤＦ Ｎ−（２−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン
ＤＧ Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド
ＤＨ Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド
ＡＱ Ｎ−ヘキシル−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
ＢＶ Ｎ−ヘキシル−３−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
ＤＩ Ｎ−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−アミン
ＤＪ Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
ＤＫ Ｎ−（４−ブトキシフェニル）キノリン−４−アミン
ＤＬ Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
ＤＭ Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
ＤＮ Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
ＤＯ Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
ＤＰ Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
ＢＬ Ｎ−［２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
ＤＱ Ｎ−ベンジルキノリン−４−アミン
ＤＲ Ｎ−フェネチルキノリン−４−アミン
ＡＡ Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
ＡＣ Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
ＤＳ Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
ＢＫ Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
ＤＴ Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
ＤＵ Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
ＡＦ Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キノリン−４−アミン
ＢＵ Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
ＤＶ Ｎ−（３−フェネトキシベンジル）キノリン−４−アミン
ＤＷ Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミド
ＤＸ Ｎ−［６−（キノリン−４−イルアミノ）ヘキシル］ベンズアミド
ＤＹ Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
ＤＺ ３−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
ＥＡ ４−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
ＥＢ ２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル］ベンズアミド
ＥＣ ２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル］ベンズアミド
ＥＤ ２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミド
ＥＥ Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ピコリンアミド
ＥＦ Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ニコチンアミド
ＥＧ Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］イソニコチンアミド
ＢＺ Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン
ＢＹ Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン
ＥＨ Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン
ＥＩ Ｎ−ヘキシルキノリン−４−アミン
ＡＧ Ｎ−（デシル）キノリン−４−アミン
ＥＪ Ｎ−（ドデシル）キノリン−４−アミン
ＡＩ Ｎ１，Ｎ８−ジ（キノリン−４−イル）オクタン−１，８−ジアミン
ＥＫ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−６−アミン
ＥＬ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−３−アミン
ＥＭ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−８−アミン
ＥＮ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
ＥＯ ７−クロロ−Ｎ−デシルキノリン−４−アミン
ＥＰ ７−クロロ−Ｎ−ドデシルキノリン−４−アミン
ＡＨ Ｎ−（デシル）キナゾリン−４−アミン
ＥＱ Ｎ−ドデシルキナゾリン−４−アミン
ＥＲ Ｎ−デシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミン
ＥＳ Ｎ−ドデシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミン
ＥＴ ７−クロロ−Ｎ−デシルキナゾリン−４−アミン
ＥＵ ７−クロロ−Ｎ−ドデシルキナゾリン−４−アミン
ＥＶ Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キナゾリン−４−アミン
ＥＷ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キナゾリン−４−アミン
ＡＥ Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］キナゾリン−４−アミン
ＥＸ Ｎ−｛２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キナゾリン−４−アミン
ＥＹ Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キナゾリン−４−アミン
ＥＺ Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キナゾリン−４−アミン
ＦＡ Ｎ−［８−（キナゾリン−４−イルアミノ）オクチル］ニコチンアミド
ＡＫ Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
ＣＧ Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
ＢＭ Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キナゾリン−４−アミン
ＢＮ Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
ＡＢ Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
ＦＢ １−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
ＦＣ １−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）ペンチルアセテート
ＦＤ １−イソブチル−２−ペンタデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−オール
ＢＰ １−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＦＥ １−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＦＦ １−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
ＦＧ １−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＦＨ １−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
ＦＩ １−［６−（オクチルオキシ）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＣＤ １−（８−エトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＣＥ １−（８−メトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＢＱ １−（８−ブトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＦＪ １−［９−（ヘキシルオキシ）ノニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＦＫ １−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＢＯ ４−アミノ−１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジニウム塩
ＦＬ ４−（８−メトキシオクチルアミノ）−１−メチルピリジニウムヨージド
ＡＳ １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ＦＭ １−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ＡＴ １−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ＦＮ Ｎ−（８−メトキシオクチル）ピリジン−４−アミン
ＦＯ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−３−アミン
ＦＰ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−２−アミン
ＡＵ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミン
ＦＱ Ｎ−［８−ヘキシルオキシ）オクチル）ピリミジン−２−アミン
ＦＲ １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
ＦＳ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−１−アミン
ＦＴ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−５−アミン
ＦＵ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノキサリン−２−アミン
ＣＣ １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＦＶ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピラジン−２−アミン
ＦＷ １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−インドール
ＦＸ ３−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ＦＹ １−ドデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＦＺ １−［３−（デシルオキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＧＡ １−［４−（デシルオキシ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＧＢ １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＧＣ １−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
ＧＤ １−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
以下の化合物は、それらが試験された生物学的活性例において、活性が低かった。
ＢＲ Ｎ−（２−メトキシエチル）キノリン−４−アミン
ＢＳ Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］キノリン−４−アミン
ＢＴ Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル］ベンズアミド
ＢＷ Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
ＢＸ Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）キノリン−４−アミン
ＣＡ Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−８−（ヘキシルオキシ）オクタンアミド
ＣＢ Ｎ−（キノリン−６−イル）−８−（ヘキシルオキシ）オクタンアミド
ＣＦ １−｛３−［（５−（ヘキシルオキシ）ペントキシ］プロピル｝１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
本明細書で使用する場合、移行語「含む」は、オープンエンドである。この用語を利用する請求項は、そのような請求項において列挙された要素に加えて、要素を含み得る。
特許請求の範囲で使用する場合、単語「又は」は、そのように読むと文脈において意味をなさないということがなければ、「及び／又は」を意味する。したがって、例えば、式Ｉとの関連で、変更可能なＧは、環炭素において「又は」環窒素において置換できると述べる場合、Ｇは、環炭素において、環窒素において、又は環炭素と環窒素の両方において置換されていてもよい。
化学合成例及び本説明の他の部分で、以下の略語を使用する：
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィ
Ｈｅｘ ヘキサン
ＩＰＡ ２−プロパノール
ＬＡＨ テトラヒドリドアルミン酸リチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｐ 融点
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光法
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄膜クロマトグラフィ
化合物
式Ｉの化合物又は塩の一実施形態において、Ｇは、置換又は無置換キノリル、置換又は無置換キナゾリル、無置換イソキノリル、無置換キノキサリル、無置換ベンゾイミダゾリル、無置換ピリジル、無置換ピラジニル、無置換インドリル、置換又は無置換イミダゾキノリル、置換ピリジニウム、無置換イミダゾピリジン、無置換ピリミジル、及び置換イミダゾリルからなる群から選択される。式Ｉの化合物又は塩の別の実施形態において、Ａ−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、（ハロフェノキシ）アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ（ハロフェニル）、フェニルアルキル、アルコキシ（ハロフェニル）アルキル、（アルコキシベンズアミド）アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、Ｎ−（キノリルアミノ）アルキル、Ｎ−（キナゾリルアミノ）アルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
Ｇが無置換又は置換キノリルである本発明の化合物のいくつかは、式ＩＡによって表すことができる。
式中、Ａは、存在しない、又は存在し、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａが１個の炭素原子を有する場合、Ｑは、存在してはならない。Ｑは、存在しない、又は存在し、Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＮＨであり、ただし、Ａが存在しない場合、Ｑは存在してはならず、ＸもＹも存在しない場合、Ｑは、ＯでもＮＨでもあり得ない。Ｘは、存在しない、又は存在し、１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ｙが存在せず、Ｚがアルコキシ又はフェノキシである場合、Ｘは、２個以上の炭素原子を有しなければならない。Ｙは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、１又は２個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環である。Ｚは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａ、Ｑ、Ｘ及びＹのすべてが存在しない場合、Ｚは、６〜１２個の炭素原子を有するアルキルでなければならない。Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ１とＲ２の両方は水素である。式ＩＡの一実施形態において、Ａ−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、（ハロフェノキシ）アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ（ハロフェニル）、フェニルアルキル、アルコキシ（ハロフェニル）アルキル、（アルコキシベンズアミド）アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル及びＮ−（キノリルアミノ）アルキルからなる群から選択される。
Ｇがキノリルである化合物のより特定的な実施形態は、式ＩＡ１によって表すことができる。
式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり、ただし、ｐが１である場合、ｎは、０であっても１であってもならない。ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１である。Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される。Ｒ３は、置換されていない、又はａ）置換されていないか、フェノキシ、若しくは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニル、又は１若しくは２個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環、若しくはフェノキシ、若しくはｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである可能性があり、ただし、Ｒ３が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、２個以上の炭素原子を有しなければならない。或いは、Ｒ３は、置換されていない、又はハロによって置換されている、及び、置換されていない、又はａ）置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ｂ）置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ただし、フェノキシによって置換されている場合、アルコキシは、２個以上の炭素原子を有しなければならない）、ｃ）フェニル、ｄ）フェノキシ、若しくはｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）によって置換されている、フェニルである可能性がある。
式ＩＡ１の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素である。より特定的な実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｐは、１であり、Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−（８−ブトキシオクチル）キノリン−４−アミン、Ｎ−（８−メトキシオクチル）キノリン−４−アミン、Ｎ−［６−（ヘキシルオキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン、Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キノリン−４−アミン、Ｎ−［１０−（ヘキシルオキシ）デシル］キノリン−４−アミン、Ｎ−（１０−ブトキシデシル）キノリン−４−アミン、Ｎ−（５−メトキシペンチル）キノリン−４−アミンが挙げられる。
式ＩＡ１の化合物の別の実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｐは、１であり、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、水素であり、もう一方は、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−メチルキノリン−４−アミン、７−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、８−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミンが挙げられる。
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素である、式ＩＡ１の化合物の別の実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、ｐは、１であり、Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、Ｎ−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝キノリン−４−アミン、Ｎ−｛３−［５−（ヘキシルオキシ）ペンチルオキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン、Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［８−（２−プロポキシエトキシ）オクチル］キノリン−４−アミンが挙げられる。
式ＩＡ１の化合物のサブセットは、式ＩＡ１ａによって表すことができる。
式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、ただし、ｐが１である場合、ｎは、０であっても１であってもならない。Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される。Ｒ４は、水素又はハロである。Ｒ５は、水素；ハロ；置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する非分岐状若しくは分岐状アルキル；置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ただし、フェノキシによって置換されている場合、アルコキシは、２個以上の炭素原子を有しなければならない）；フェニル；フェノキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）からなる群から選択される。式ＩＡ１ａの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素である。より特定的な実施形態において、ｐは、１であり、Ｒ４は、水素である。さらにより特定的な実施形態において、Ｒ５は、水素である。そのような化合物の例としては、Ｎ−［８−（ベンジルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−（６−フェノキシヘキシル）キノリン−４−アミン、Ｎ−（８−フェノキシオクチル）キノリン−４−アミンが挙げられる。
式ＩＡ１ａの別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は共に、水素であり、ｑは、０であり、Ｒ５は、置換されていない、又はフェニルによって置換されている、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシである。より特定的な実施形態において、Ｒ５は、オルト位にある。そのような化合物の例としては、Ｎ−｛２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン、Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン、Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−（２−エトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛３−［２−（ベンジルオキシ（Benyloxy））フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミンが挙げられる。或いは、Ｒ５は、メタ位にある。そのような化合物の例としては、Ｎ−［８−（３−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛４−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン、Ｎ−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミンが挙げられる。或いは、Ｒ５は、パラ位にある。そのような化合物の例としては、Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン、Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン、Ｎ−｛４−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミンが挙げられる。
式ＩＡ１ａの別の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素であり、ｐは、１であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、１〜６個の炭素原子を有する非分岐状又は分岐状アルキルである。そのような化合物の例としては、Ｎ−［８−（ｍ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［８−（ｐ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［８−（ｏ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミンが挙げられる。或いは、Ｒ５は、フルオロである。そのような化合物の例としては、Ｎ−［８−（４−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［８−（３−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［８−（２−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミンが挙げられる。
式ＩＡ１ａの別の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素であり、ｐは、０である。より特定的な実施形態において、ｑは、０である。さらにより特定的な実施形態において、ｎは、０である。そのような化合物の例としては、Ｎ−（ビフェニル−４−イル）キノリン−４−アミン、Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−４−アミン、ヘキシル４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンゾエート、Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン、Ｎ−（３−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン、Ｎ−（２−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド、Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド、Ｎ−ヘキシル−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−ヘキシル−３−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミドが挙げられる。或いは、Ｒ５は、置換されていない、又はフェニルによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシである。そのような化合物の例としては、Ｎ−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、Ｎ−（４−ブトキシフェニル）キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミンが挙げられる。式ＩＡ１ａの別の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素であり、ｐは、０であり、ｑは、０であり、ｎは、１又は２である。そのような化合物の例としては、Ｎ−ベンジルキノリン−４−アミン、及びＮ−フェネチルキノリン−４−アミンが挙げられる。
式ＩＡ１ａの別の実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素であり、ｐは、０であり、ｑは、１である。より特定的な実施形態において、Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシである。そのような化合物の例としては、Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミンが挙げられる。或いは、Ｒ５は、フェノキシ、又は、フェニルによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシである。そのような化合物の例としては、Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キノリン−４−アミン、Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、Ｎ−（３−フェネトキシベンジル）キノリン−４−アミンが挙げられる。
Ｇがキノリルである化合物の別のより特定的な実施形態は、式ＩＡ２によって表すことができる。
式中、ｎは、２、３、４、５、６、７又は８であり、Ｒ１３は、置換されていない、又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニル；又は２−ピリジル、３−ピリジル、若しくは４−ピリジルである。一実施形態において、Ｒ１３は、無置換フェニルである。そのような化合物の例としては、Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミド、Ｎ−［６−（キノリン−４−イルアミノ）ヘキシル］ベンズアミド、Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミドが挙げられる。別の実施形態において、Ｒ１３は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されているフェニルである。そのような化合物の例としては、３−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド、４−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド、２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル］ベンズアミド、２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル］ベンズアミド、２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミドが挙げられる。或いは、Ｒ１３は、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルである。そのような化合物の例としては、Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ピコリンアミド、Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ニコチンアミド、Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］イソニコチンアミドが挙げられる。
式ＩＡの化合物の他の例としては、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン、Ｎ−ヘキシルキノリン−４−アミン、Ｎ−（デシル）キノリン−４−アミン、Ｎ−（ドデシル）キノリン−４−アミン、Ｎ１，Ｎ８−ジ（キノリン−４−イル）オクタン−１，８−ジアミンが挙げられる。Ｇがキノリルである式Ｉの化合物の他の例としては、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−６−アミン、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−３−アミン、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−８−アミン、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン、７−クロロ−Ｎ−デシルキノリン−４−アミン、７−クロロ−Ｎ−ドデシルキノリン−４−アミンが挙げられる。
Ｇが無置換又は置換キナゾリルである本発明の化合物のいくつかは、式ＩＢによって表すことができる。
式中、Ａは存在しない、又は存在し、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａが１個の炭素原子を有する場合、Ｑは、存在してはならない。Ｑは、存在しない、又は存在し、Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＮＨであり、ただし、Ａが存在しない場合、Ｑは、存在してはならず、ＸもＹも存在しない場合、Ｑは、ＯでもＮＨでもあり得ない。Ｘは、存在しない、又は存在し、１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ｙが存在せず、Ｚがアルコキシ又はフェノキシである場合、Ｘは、２個以上の炭素原子を有しなければならない。Ｙは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、１又は２個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環である。Ｚは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａ、Ｑ、Ｘ及びＹのすべてが存在しない場合、Ｚは、６〜１２個の炭素原子を有するアルキルでなければならない。Ｒ１は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される。
式ＩＢの一実施形態において、Ｒ１は、水素である。別の実施形態において、Ａ−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｚは、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、（ハロフェノキシ）アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ（ハロフェニル）、フェニルアルキル、アルコキシ（ハロフェニル）アルキル、（アルコキシベンズアミド）アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル、Ｎ−（キナゾリルアミノ）アルキル、及びＮ−（キノリルアミノ）アルキルからなる群から選択される。
式ＩＢの化合物のサブセットは、式ＩＢ１によって表すことができる。
式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり、Ｑは、存在しない、又は存在し、Ｏ又はＮＨＣ（Ｏ）であり、ただし、Ｑが存在する場合、ｎは、０でも１でもあり得ず、ただしＱが存在しない場合、（ＣＨ２）ｎＲ７は、６個以上の炭素原子を有しなければならない。Ｒ１は、水素又はハロである。Ｒ７は、水素；１〜６個の炭素原子を有するアルキル；及び、置換されていない、又は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、若しくは１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはフェニル、若しくはフェノキシによって置換されている、フェニル、又は１個の窒素原子を有する単環式芳香族環からなる群から選択される。一実施形態において、Ｑは、存在しない。そのような化合物の例としては、Ｎ−（デシル）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−ドデシルキナゾリン−４−アミン、Ｎ−デシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミン、Ｎ−ドデシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミン、７−クロロ−Ｎ−デシルキナゾリン−４−アミン、７−クロロ−Ｎ−ドデシルキナゾリン−４−アミンが挙げられる。別の実施形態において、Ｑは、Ｏ又はＮＨＣ（Ｏ）である。そのような化合物の例としては、Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］キナゾリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キナゾリン−４−アミン、Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キナゾリン−４−アミン、Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［８−（キナゾリン−４−イルアミノ）オクチル］ニコチンアミドが挙げられる。式ＩＢ１の実施形態において、ｎは、１であり、Ｑは、存在せず、Ｒ７は、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、又はフェノキシによって置換されている、フェニルである。そのような化合物の例としては、Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン、Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン、Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミンが挙げられる。
Ｇが無置換又は置換イミダゾキノリルである本発明の化合物のいくつかは、式ＩＣによって表すことができる。
式中、Ｒ１は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、又はＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ８は、水素、又は、置換されていない、又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはアセトキシによって置換されている、１〜１５個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ９は、置換されていない、又はヒドロキシ、若しくは１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜１６個の炭素原子を有する分岐状又は非分岐状アルキルであり、ただし、ヒドロキシ又はアルコキシによって置換されている場合、Ｒ９は、２個以上の炭素原子を有しなければならない。一実施形態において、Ｒ２は、水素である。そのような化合物の例としては、１−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、１−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）ペンチルアセテート、１−イソブチル−２−ペンタデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−オール、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−ドデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが挙げられる。式ＩＣの別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ９は、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、２〜１０個の炭素原子を有する非分岐状アルキルである。そのような化合物の例としては、１−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−［６−（オクチルオキシ）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−（８−エトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−（８−メトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−（８−ブトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−［９−（ヘキシルオキシ）ノニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−［３−（デシルオキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−［４−（デシルオキシ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが挙げられる。
Ｇが置換ピリジニウムである本発明の化合物のいくつかは、式ＩＤによって表すことができる。
式中、Ｒ１０は、置換されていない、又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、Ｒ１０は、２個以上の炭素原子を有しなければならない。Ｒ１１は、水素、又は、置換されていないか、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、Ｒ１１は、２個以上の炭素原子を有しなければならない。Ｘ−は、対イオンである。そのような化合物の例としては、４−アミノ−１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジニウム塩、及び４−（８−メトキシオクチルアミノ）−１−メチルピリジニウムヨージドが挙げられる。
本発明の一実施形態において、Ｇは、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンである。それらの化合物のいくつかは、式ＩＥによって表すことができる。
式中、Ｒ１２は、置換されていない、又は４〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、２〜１６個の炭素原子を有するアルキルである。そのような化合物の例としては、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンが挙げられる。
Ｇがピリジルである本発明の例としては、Ｎ−（８−メトキシオクチル）ピリジン−４−アミン、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−３−アミン、及びＮ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−２−アミンが挙げられる。
Ｇがピリミジルである本発明の例としては、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミン、及びＮ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−２−アミンが挙げられる。本発明の一実施形態において、Ｇは、５−アリール−１Ｈ−イミダゾリルである。そのような化合物の例としては、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールが挙げられる。Ｇがイソキノリルである本発明の化合物の例としては、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−１−アミン、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−５−アミンが挙げられる。Ｇがキノキサリルである化合物の例としては、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノキサリン−２−アミンが挙げられる。Ｇがベンゾイミダゾリルである化合物の例としては、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールが挙げられる。Ｇがピラジニルである化合物の例としては、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピラジン−２−アミンが挙げられる。Ｇがインドリルである化合物の例としては、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−インドールが挙げられる。本発明の一実施形態において、Ｇは、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである。そのような化合物の例としては、３−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンが挙げられる。
本発明のある種の実施形態において、以下の化合物、すなわち、イミキモド、４−（ｎ−デシルアミノ）キノリン［５８９１１−１４−１］、４−デシルアミノキナゾリン［２２７５４−１２−７］のうちの１又は２以上は、除外される。
本発明の化合物の一実施形態において、該化合物は、実質的に（少なくとも９８％）純粋な形態である。本発明は、上記の化合物及び塩のプロドラッグ、並びに、本明細書に記載する、それらの使用を提供する。フェニル環が置換されるときはいつでも、置換は、オルト位、メタ位、又はパラ位であり得る。
反応スキーム
本発明の化合物は、以下の反応スキームに従って作製することができる。
Ｇが、置換されていない、又は、環炭素において、ハロ、メチル、若しくはペルフルオロメチルによって置換されている、１又は２個の環窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環である、式Ｉの化合物は；
Ｎが、窒素であり、Ｈが、水素であり；
Ａが、存在しない、又は存在し、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり（ただし、Ａが１個の炭素原子を有する場合、Ｑは、存在してはならない）；
Ｑが、存在しない、又は存在し、Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＮＨであり（ただし、Ａが存在しない場合、Ｑは、存在してはならず、ＸもＹも存在しない場合、Ｑは、ＯでもＮＨでもあり得ない）；
Ｘが、存在しない、又は存在し、１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり（ただし、Ｙが存在せず、Ｚがアルコキシ又はフェノキシである場合、Ｘは、２個以上の炭素原子を有しなければならない）；
Ｙが、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、１個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり；
Ｚが、存在しない、又は存在し、ａ）水素、ｂ）置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、ｃ）置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、ｄ）フェニル、ｅ）フェノキシ、又はｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、ＸもＹも存在しない場合を除き、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）であり（ただし、Ａ、Ｑ、Ｘ、及びＹのすべてが存在しない場合、Ｚは、６〜１２個の炭素原子を有するアルキルでなければならない）；
スキーム１の反応スキームによって、式１の化合物と、ＬＧが、ハロゲン、スルホニルオキシ、シロキシ、又はボレートなどの脱離基である式２の化合物との反応から調製することができる。ＬＧが、窒素原子により活性化される芳香族環上の位置にある場合、ステップ（ａ）の反応は、触媒を使用することなく、熱により進行することができ、ＬＧがハロであることが好ましく、ＬＧがクロロであることが最も好ましい。Ｇは、好ましくは、無置換又は置換４−キノリル、４−キナゾリル、２−キノリル、２−キナゾリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリル、１−フタラジル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、及び２−ピラジニルからなる化合物の群から選択される。式１の化合物及び式２の化合物、及び適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジイソプロピルエチルアミンは、適切な溶媒、例えば、１−ペンタノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、又は適切な溶媒の混合物において加熱される。ＬＧが、窒素原子により活性化される芳香族環上の位置にない場合、反応は、触媒、例えば、遷移金属錯体触媒、例えば、パラジウム錯体又はニッケル錯体の使用によって進行することができる。
式７の化合物［式中、ＴはＣＨであり、Ｒ２は存在する、又は、ＴはＮであり、Ｒ２は存在せず；ａ）ｎは、２〜１２であり、ｐは、１である；又はｂ）ｎは、０若しくは１であり、ｐは、０であり；ｑは、０又は１であり、Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ３は、置換されていない、又はａ）１若しくは２個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環、若しくは、置換されていないか、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されているフェニル、若しくはｂ）１〜６個の炭素を有するアルコキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル（ただし、Ｒ３が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、１個の炭素原子を有し得ない）；置換されていない、又はハロによって置換されている、及び、置換されていない、又はａ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ｂ）置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ただし、フェノキシによって置換されている場合、アルコキシは、２個以上の炭素原子を有しなければならない）、ｃ）フェニル、ｄ）フェノキシ、若しくはｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）によって置換されている、フェニルである］は、スキーム２の反応スキームによって、式３の化合物から出発して又は式６の化合物から出発して調製することができる。
式３の化合物のいくつか及び式６の化合物のいくつかは、市販されている。式３の化合物を適切な塩基で処理し、次いで、式４の化合物と反応させるという、ステップ（ａ）の反応によって、式３の化合物は、式４の化合物と反応して、式５の化合物を与える。式４の化合物のブロミドの１つだけを置換する反応の選択性は、化学量論的過剰量の式３の化合物を使用することによって高めることができる。ｎが１である場合、アルコールをアルコキシドに変換するのによく使用される任意の塩基、例えば、水素化ナトリウム又はヒンダードアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムイソプロポキシド）が適切である。ｎが１である場合、塩基は、式４の化合物の添加が行われる前に、式３の化合物と完全に反応させなければならない。ｎが０である場合、フェノールをフェノキシドに変換するのによく使用される任意の塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムが適切である。ｎが０である場合、式４の化合物は、塩基を式３の化合物と反応させているときに存在してもよい。
式５の化合物は、ステップ（ｂ）の反応、すなわち、一級アミンのガブリエル合成によって、式６の化合物に変換される。式５の化合物は、従来的に使用される条件下でフタルイミドカリウムと反応して、フタルイミド中間体を与え、フタルイミド中間体は、還流下のエタノール中ヒドラジン一水和物のような従来的に使用される条件下で、式６の化合物に変換される。フタルイミドを開裂するための任意の方法を使用することができる。
式６の化合物が、高温で、適切な溶媒、例えば、ＴがＮの場合、還流加熱された２−プロパノール、又は、ＴがＣＨの場合、１３０〜１５０℃の還流加熱された１−ペンタノール、若しくはジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリジノン中で、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリプロピルアミンの存在下で、式７の化合物と反応するというステップ（ｃ）によって、式６の化合物は、式７の化合物に変換される。
式３の化合物［式中、ｑは、０又は１であり、Ｒ３は、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである（ただし、Ｒ３が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、１個の炭素原子を有し得ない）］は、スキーム３の反応スキームによって調製することができる。ステップ（ａ）において、ｎが２〜１１である式９の化合物は、アルコールをアルコキシドに変換するのによく使用される任意の塩基、例えば、水素化ナトリウム又はヒンダードアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムイソプロポキシド）で処理される。次いで、式１０の化合物（式中、Ｒ６は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルである）が添加される。式９の化合物のヒドロキシルの１つだけをアルキル化する反応の選択性は、化学量論的過剰量の式９の化合物を使用することによって高めることができる。
式３の化合物（式中、ｑは、０又は１であり、Ｒ３は、ハロ、置換されていないか、フェニル又はフェノキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニルである）は、式１１の化合物（式中、ｑは、０又は１であり、Ｒ４は、水素又はハロである）から、スキーム４の反応スキームによって調製することができる。式１１の化合物は、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムで処理され、式１０の化合物（式中、Ｒ６は、置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである）と反応させる。炭酸塩塩基を、ｑが１である式１１の化合物と使用すると、芳香族ヒドロキシルは、脂肪族ヒドロキシルの存在にもかかわらず、式１０の化合物と選択的に反応する。ｎが０である場合、化学量論的過剰量の式１１の化合物の使用により、ジアルキル化副生成物の量が最小限に抑えられる。
式６の化合物［式中、ｎは、０であり、ｐは、０であり、ｑは、０であり、Ｒ３は、置換されていない、又はハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）によって置換されている、フェニルである］は、スキーム５の反応スキームによって、式１２の化合物（式中、Ｒ４は、水素又はハロである）、及び式１３の化合物（式中、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）から出発して調製することができる。式１２の化合物は、市販のものであってもよいし、従来の方法を使用して、カルボン酸から調製することもできる。式１４の化合物［式中、Ｒ４は、水素又はハロであり、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）］は、ステップ（ａ）によって、塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンの存在下での、式１２の化合物と式１３の化合物の反応から調製される。カルボン酸又はこれらの誘導体とアルコールからカルボン酸エステルを調製するための従来の方法のいずれかを使用して、式１４の化合物を調製することができる。式１３の化合物がアミンアナログに代替された場合、反応スキームは、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨＲ６によって置換されている、式６の化合物を生成する。式１４の化合物は、ステップ（ｂ）によって、水素、及びパラジウム−炭素触媒を使用して、触媒還元により還元され、式６の化合物を形成する。カルボン酸エステル基の存在下で、選択的にニトロ基をアミノ基に還元する従来の方法のいずれかを、ステップ（ｂ）で使用することができる。
式６の化合物［式中、ｎは、０であり、ｐは、０であり、ｑは、０であり、Ｒ３は、置換されていない、又はハロ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）によって置換されている、フェニルである］は、スキーム５の反応スキームによって、式１５の化合物（式中、Ｒ４は、水素又はハロである）、及び式１６の化合物（式中、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）から出発して調製することができる。式１５の化合物及び式１６の化合物は、アミンとカルボン酸塩化物との反応からカルボキサミドを調製するための任意の従来的条件下で、ステップ（ａ）の反応によって、反応して、式１４の化合物［式中、Ｒ４は、水素又はハロであり、Ｒ５は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）］を生成することができる。式１４の化合物は、ステップ（ｂ）によって、水素、及びパラジウム−炭素触媒を使用して、触媒還元により還元され、式６の化合物を形成する。ニトロ基をアミノ基に還元するための従来の方法のいずれかを、ステップ（ｂ）で使用することができる。
式６の化合物（式中、ｎは、０であり、ｐは、０であり、ｑは、０であり、Ｒ３は、置換されていない、又はハロ、置換されていないか、１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニルである）は、スキーム７の反応スキームによって、式１７の化合物（式中、Ｒ４は、水素又はハロである）、及び式１０の化合物（式中、Ｒ６は、置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルである）から出発して調製することができる。式１７の化合物と式１０の化合物との混合物は、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、及び適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下で反応して、式１４の化合物（式中、Ｒ４は、水素又はハロであり、Ｒ５は、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシである）を与える。式１４の化合物は、ステップ（ｂ）によって、水素、及びパラジウム−炭素触媒を使用して、触媒還元により還元され、式６の化合物を形成する。ニトロ基をアミノ基に還元する従来の方法のいずれかを、ステップ（ｂ）で使用することができる。
式６の化合物［式中、ｎは、０であり、ｐは、０であり、ｑは、１であり、Ｒ３は、置換されていない、又は、ハロによって、及び、ａ）１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、ｂ）置換されていないか、１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、ｃ）フェニル、ｄ）フェノキシ、若しくはｅ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）によって置換されている、フェニル、又は、１若しくは２個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環である］は、スキーム８の反応スキームによって、式３の化合物［式中、ｑは、１であり、Ｒ３は、置換されていない、又は、ハロによって、及び、ａ）１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、ｂ）置換されていないか、１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、ｃ）フェニル、ｄ）フェノキシ、若しくはｅ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）によって置換されている、フェニル、又は、１若しくは２個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環である］から出発して調製することができる。式３の化合物は、塩化チオニルによる処理によって、ステップ（ａ）の反応によって、式１８の化合物に変換される。アルコール、特に、ベンジル型アルコールをハロゲン化物、特にベンジル型ハロゲン化物に変換するのに従来的に使用されている試薬及び反応のいずれかを、ステップ（ａ）で使用することができる。或いは、式３の化合物は、塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンで処理することによって、ステップ（ｂ）の反応によって、式１９の化合物に変換される。ステップ（ｂ）において、ヒドロキシルを脱離基に変換するのに従来的に使用される任意のスルホニル化試薬を、塩化メタンスルホニルの代わりに使用することができ、任意の適切な塩基を、トリエチルアミンの代わりに使用することができる。式１８の化合物又は式１９の化合物は、ステップ（ｃ）の反応、すなわち、一級アミンのガブリエル合成によって、式６の化合物に変換される。式１８の化合物又は式１９の化合物は、従来的に使用される条件下でフタルイミドカリウムと反応し、フタルイミド中間体を与え、フタルイミド中間体は、還流下のエタノール中ヒドラジン一水和物のような従来的に使用される条件下で、式６の化合物に変換される。フタルイミドを開裂するための任意の方法を使用することができる。
式２４の化合物［式中、ＴはＣＨであり、Ｒ２は存在する、又は、ＴはＮであり、Ｒ２は存在せず、ｎは、２、３、４、５、６、７又は８であり、Ｒ１及びＲ２は、水素であり、Ｒ１３は、置換されていない、又は、ａ）置換されていないか、１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、ｂ）置換されていないか、１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、ｃ）フェニル、若しくはｄ）フェノキシによって置換されている、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルである］は、スキーム９の反応スキームによって、式２０の化合物（式中、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子のアルキルである）から出発して、又は、市販されている場合、式２１の化合物（式中、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１３は、置換されていない、又は、ａ）置換されていないか、１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、ｂ）置換されていないか、１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、ｃ）フェニル、若しくはｄ）フェノキシによって置換されている、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルである）から出発して調製することができる。式２０の化合物は、ステップ（ａ）の反応によって、適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、式１０の化合物（式中、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）と反応する。２当量の式１０の化合物、及び２当量の適切な塩基を使用する場合、式２０の化合物の安息香酸誘導体を同様に出発材料として使用することができる。式２１の化合物は、ステップ（ｂ）の反応によって、式２２の化合物（式中、ｎは、２〜８である）と反応して、式２３の化合物を生成することができる。ステップ（ｂ）は、１００〜１３０℃の温度で、溶媒の非存在下で行うことができる。式２２の化合物のアミノ基の１つだけをアシル化する選択性は、化学量論的過剰量の式２２の化合物を使用することによって高めることができる。ステップ（ｃ）の反応によって、式２３の化合物は、式８の化合物と反応して、式２４の化合物を与えることができる。式２３の化合物と式７の化合物（式中、Ｔは、ＣＨであり、Ｒ１及びＲ２は、水素である）との混合物は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、１−ペンタノールにおいて還流で、又は、ジメチルホルムアミド、若しくはＮ−メチルピロリジノン、若しくはそれらの混合物において１３０〜１６０℃で加熱されて、式２４の化合物（式中、Ｔは、ＣＨである）を与える。式２３の化合物と式７の化合物（式中、Ｔは、Ｎであり、Ｒ１及びＲ２は、水素である）との混合物は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、２−プロパノールにおいて還流で加熱されて、式２４の化合物（式中、Ｔは、Ｎである）を与える。式２４の化合物の調製の代替法として、ステップ（ｄ）の反応によって、式８の化合物（式中、ＴはＣＨであり、Ｒ２は存在する、又は、ＴはＮであり、Ｒ２は存在しない）は、式２２の化合物と反応して、式２５の化合物（式中、ＴはＣＨであり、Ｒ２は存在する、又は、ＴはＮであり、Ｒ２は存在しない）を与えることができる。ステップ（ｄ）は、ステップ（ｃ）について記載したものと同じ溶媒、温度、及び塩基を使用して行われる。式２１の化合物は、ステップ（ｅ）の反応によって、式２６の化合物に変換させることができる。カルボン酸エステルをカルボン酸塩化物に変換する任意の従来的方法、例えば、塩基性鹸化、その後の、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、又は五塩化リンとの反応を、ステップ（ｅ）に使用することができる。カルボン酸塩化物及びアミンからカルボキサミドを形成するための従来的方法のいずれかを使用して、ステップ（ｆ）の反応によって、式２５の化合物（式中、Ｔは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１及びＲ２は、水素である）は、式２６の化合物と反応して、式２４の化合物（式中、Ｔは、ＣＨ又はＮである）を与えることができる。
式Ｉの化合物［式中、Ｇは、置換されていない、又は、環炭素において、ハロ、メチル、若しくはペルフルオロメチルによって置換されているイミダゾキノリルであり、ＮＨは、存在せず、Ｒ１は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、又はＮ（ＣＨ３）２であり、ａ）ＡＱＸＹＺは、Ｒ８によって表され、Ｒ９は、置換されていないか、ヒドロキシ、若しくは１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜１６個の炭素原子を有する分岐状又は非分岐状アルキルである（ただし、ヒドロキシ又はアルコキシで置換されている場合、Ｒ９は、１個の炭素原子を有し得ない）、又はｂ）ＡＱＸＹＺは、Ｒ９によって表され、Ｒ８は、水素、又は、置換されていないか、１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはアセトキシによって置換されている、１〜１５個の炭素原子を有するアルキルである］は、スキーム１０の反応スキームによって、式２７の化合物（式中、Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり、Ｒ２は、水素、ハロ、メチル、又はペルフルオロメチルである）から出発して調製することができる。ステップ（ａ）において、式２７の化合物（式中、Ｒ１は、水素又はヒドロキシである）は、熱い酢酸又はプロピオン酸中で硝酸を使用してニトロ化され、式２８の化合物を生成する。ステップ（ｂ）において、式２８の化合物は、塩素化剤、例えば、単独の、又は、五塩化リンと組み合わせた、若しくはフェニルホスホン酸ジクロリドと組み合わせた塩化ホスホリルで処理され、式２９の化合物（ここで、式２８の化合物がヒドロキシをＲ１としてもつ場合、Ｒ１は、クロロである）を生成する。ステップ（ｃ）において、式２９の化合物は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒において、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式３０の化合物と反応して、穏やかな昇温によって反応が促進され、式３１の化合物を生成する。式２９の化合物（式中、Ｒ１は、クロロである）の４−クロロは、よりアミンと反応しやすいことが、文献で十分に立証されている。本発明に記載するアミンのいずれかを、ステップ（ｃ）で使用することができる。式２９の化合物（式中、Ｒ１は、クロロである）を、まず、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンとの混合物において、式３０の化合物と共に撹拌し、次いで、ジクロロメタンをトルエンに取りかえて、混合物を還流加熱すると、Ｒ１がＮ（ＣＨ３）２である式３１の化合物が生成されることが発見された。ステップ（ｄ）において、式３１の化合物のニトロ基は、いくつかの方法のいずれかによって還元される。Ｒ１が水素又はクロロである場合、５％若しくは１０％のＰｄ−Ｃを使用する水素化、又は亜鉛末及び塩酸を使用する還元は、Ｒ１が水素である式３２の化合物を生成する。Ｒ１がクロロである場合、１０％のＰｔ−Ｃを使用する水素化は、Ｒ１がクロロである式３２の化合物を生成する。Ｒ１がジメチルアミノである場合、すべてのこれらの方法は、Ｒ１を変化させない。ステップ（ｅ）において、式３２の化合物のオルトジアミンは、式３３のカルボン酸化合物、又は式３４の化合物、すなわち、３３の化合物のオルトエステルと加熱され、式３５の化合物を生成する。式３３の化合物の任意のオルトエステルアナログが使用されてもよい。ステップ（ｆ）において、Ｒ１がクロロである式３５の化合物が、加水分解条件で処理された場合、Ｒ１がヒドロキシである式３６の化合物が生成される。ステップ（ｆ）において、Ｒ１がクロロである式３５の化合物が、アンモニア又は一級アミンで処理された場合、式３６の化合物のＲ１−アミノ誘導体が生成される。ステップ（ｆ）において、Ｒ１がクロロである式３５の化合物が、亜鉛末及び塩酸で処理された場合、Ｒ１が水素である式３６の化合物が生成される。式３５の化合物（式中、Ｒ１及びＲ２及びＲ８は、水素であり、Ｒ９は、有機リチウム塩基に安定である）は、有機リチウム塩基と反応して、次いで、有機ハロゲン化合物又はアルデヒドによってアルキル化されて、式３６の化合物（式中、Ｒ８は、アルキル化試薬の誘導体を含む）を与える。
式３３の化合物、又は式３４の化合物、又は式３７の化合物［式中、ｎは、０〜１２であり、ただし、ｐが１の場合、ｎは、０であっても１であってもならず、ｐは、０又は１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ３は、置換されていない、又はａ）置換されていないか、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている１若しくは２個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環、若しくはｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル（ただし、Ｒ３が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、２個以上の炭素原子を有していなければならない）；並びに、置換されていない、又はハロによって置換されている、及び、置換されていない、又はａ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ｂ）置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ただし、フェノキシによって置換されている場合、アルコキシは、２個以上の炭素原子を有しなければならない）、ｃ）フェニル、ｄ）フェノキシ、若しくはｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）によって置換されている、フェニルからなる群から選択される］が、市販されていない、又は合成中間体として入手できない場合、スキーム１１に示すスキームによって、式５の化合物を、式３７の化合物に変換し、したがって式３３の化合物に変換することができる、又は、式５の化合物を、ピナー反応により式３４の化合物に変換することができる。ステップ（ａ）において、式５の化合物は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒において、酢酸のアルカリ金属塩、例えば、酢酸カリウム、又は酢酸ナトリウム、又は酢酸リチウムと反応する。次いで、酢酸エステルは、中程度の塩基性ｐＨで加水分解されて、式３７の化合物を生成する。アルコールを酸化して酸とする多くの適切な方法のいずれか、例えば、ジョーンズ酸化を使用して、ステップ（ｂ）の反応によって、一級アルコールである式３７の化合物を、式３３のカルボン酸化合物に酸化させることができる。或いは、ステップ（ｃ）の反応によって、式５の化合物は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒において、アルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムと反応し、式３８の化合物を生成する。ステップ（ｄ）において、式３８の化合物を、メタノールなどのアルコール、及び塩酸などの酸触媒で処理して、式３４の化合物を形成する。
式ＩＤの化合物［式中、Ｒ１０は、置換されていない、又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、Ｒ１０は、２個以上の炭素原子を有しなければならず；Ｒ１１は、水素、又は、置換されていないか、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、Ｒ１１は、２個以上の炭素原子を有しなければならず；Ｘ−は、対イオンである］は、スキーム１２に示すスキームによって調製することができる。式４１の化合物が市販されていない場合、４−クロロピリジン塩酸塩である化合物３９を使用して、ステップ（ａ）の反応によって、式４１の化合物を調製することができる。化合物３９は、式４０の化合物と共に、三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、２−プロパノールなどのヒンダードアルコールにおいて、１３０〜１４０℃で加熱され、式４１の化合物を与える。ステップ（ｂ）の反応によって、式４１の化合物は、アセトンなどの適切な溶媒において、アルキルスルホネート、例えば、式４２の化合物と反応し、式ＩＤの化合物（式中、Ｘ−は、対イオン、例えば、メタンスルホン酸イオン、ヨウ化物イオン、臭化物イオン、又は塩化物イオンである）を与える。任意の、Ｒ１０のアルキルヨージド又はアルキルブロミド又はアルキルスルホネート誘導体を、ステップ（ｂ）の反応で使用することができる。
式４８の化合物（式中、Ｒ１２は、置換されていない、又は、４〜６個の炭素を有するアルコキシによって置換されている、２〜１６個の炭素原子を有するアルキルである）は、スキーム１３に示すスキームによって、化合物４３、すなわち、４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンから出発して調製することができる。化合物４３は、ステップ（ａ）の反応によって、適切なハロゲン化剤、例えば、フェニルホスホン酸ジクロリドと反応して、化合物４４、すなわち、４−クロロ−３−ニトロピリジンを与える。化合物４４は、ステップ（ｂ）の反応によって、ピリジンなどの適切な溶媒において、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で式４５の化合物と反応して、式４６の化合物を生成する。本発明に記載するアミンのいずれかを、ステップ（ｂ）で使用することができる。式４６の化合物のニトロ基は、ステップ（ｃ）の反応によって、触媒還元によって、式４７の化合物のアミノ基へと還元される。式４７の化合物は、ステップ（ｄ）の反応によって、オルトギ酸トリエチルにおいて加熱され、式４８の化合物を生成する。同じステップ（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）を使用するが、市販されている化合物４９、すなわち、２−クロロ−３−ニトロピリジンから出発して、式５２の化合物が調製される。
式５３の任意の化合物［式中、Ｇは、１、２、又は３個の環窒素原子（ここで、環窒素原子は、水素と結合している）を有する単環式、二環式、又は三環式芳香族環である］は、スキーム１４に示すスキームによって、式５５の化合物（式中、Ｂｒ−ＡＱＸＹＺは、一級臭化アルキルである）と反応して、式５４の化合物（式中、ＡＱＸＹＺは、式Ｉの化合物についての請求項１に示されている）を生成する。式５３の化合物は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒において、強塩基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムで処理され、得られたアミドアニオンは、ステップ（ａ）の反応によって、式５５の化合物で処理され、式５４の化合物を生成する。アミドアニオンが、近くの窒素と共鳴する場合、式５５の化合物によるアルキル化は、選択的に、より低ヒンダードな窒素において起こる。ステップ（ａ）の反応のために、ＡＱＸＹＺの一級アルキルヨージド、クロリド、アルカンスルホネート、又はアリールスルホネートを、式５５化合物の代わりに使用することができる。
式５８の任意の化合物（式中、Ｇは、請求項１で規定する１、２、又は３個の環窒素原子を有する単環式、二環式、又は三環式芳香族環であり、ここで、環炭素原子は、ＮＨ２基と結合している）は、スキーム１５に示すスキームによって、式５６の化合物（式中、（ＡＱＸＹＺ）は、一級アルコール基で終端するラジカルである）から出発して、アルキル化の手順を経て、式５９を有する化合物（式中、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、請求項１に規定した通りである）を生成することができる。式５８の多くの化合物は、市販されている。式５６の化合物（式中、ラジカル（ＡＱＸＹＺ）は、一級アルコール官能基で終端し、（ＡＱＸＹＺ）は別のアルコール基、又はアミノ基を含まない）は、ステップ（ａ）の反応によって、スワーン酸化、又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム／Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドによる酸化などの様々な従来的方法のいずれかによって酸化を受け、式５７の化合物を生成することができる。式５８の化合物は、テトラヒドロフラン中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるものなどの、アミンの還元的アルキル化のための任意の従来的方法を使用して、ステップ（ｂ）の反応によって、式５７の化合物による還元的アルキル化を受けることができる。或いは、式５８の化合物は、アミドを形成するための任意の従来的方法、例えば、カルボジイミド縮合、又はクロロギ酸イソプロピルを使用する混合酸無水物のアシル化を使用して、ステップ（ｄ）の反応によって、（ＡＱＸＹＺ）のカルボン酸ラジカルによるアシル化を受けることができる。また、ステップ（ｄ）は、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどの酸塩化物を調製するための任意の従来的な試薬を使用して生成することができる、式６０の化合物の酸塩化物誘導体を使用して行うことができる。式６０の化合物は、アルコールを酸化するための任意の適切な従来的試薬、例えば、ジョーンズ試薬を使用して、ステップ（ｃ）の反応によって、式５６の化合物から生成することができる。式６１の化合物（式中、（ＡＱＸＹＺ）は、エステル又は別のアミド基を含まない）のアミド基は、適切な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用して、ステップ（ｅ）の反応によって、式５９の化合物のアミノ基へと還元できる。
式５８の任意の化合物（式中、Ｇは、請求項１で規定する１、２、又は３個の環窒素原子を有する単環式、二環式、又は三環式芳香族環であり、ここで、環炭素原子は、ＮＨ２基と結合している）は、スキーム１６に示すスキームによって、式５６の化合物（式中、（ＡＱＸＹＺ）は、一級アルコール基で終端するラジカルである）から出発して、アルキル化の手順を経て、式５９を有する化合物（式中、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、請求項１に規定した通りである）を生成することができる。式５８の多くの化合物は、市販されている。式５６の化合物（式中、ラジカル（ＡＱＸＹＺ）は、一級アルコール官能基で終端し、（ＡＱＸＹＺ）は別のアルコール基、又はアミノ基を含まない）は、ステップ（ａ）の反応によって、塩化メタンスルホニル、及びアミン塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンを使用するスルホニル化反応を受け、式６２の化合物を生成することができる。式５８の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、又はＮ−メチルモルホリンの非存在又は存在下で、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドにおいて混合物を加熱するなどの、アミンのアルキル化のための任意の従来的方法を使用して、ステップ（ｂ）の反応によって、式６２の化合物による置換アルキル化を受け、式５９の化合物を生成することができる。メタンスルホネート基を、従来の良好な脱離基、例えば、ヨウ化物イオン、臭化物イオン、塩化物イオン、又は異なるスルホネート基に代えた、式６２の化合物のアナログを、ステップ（ｂ）において使用することができる。
使用、及び治療方法
本発明は、疾患に関係する変化を有するリソソーム又は他の酸性液胞を特色とする病原細胞が特徴である疾患を治療するための、以下に記載するある種の化合物を提供し、そこでは、該リソソーム又は他の酸性液胞に本発明の化合物を蓄積しやすくさせ、次いで、該化合物が、そのような病原細胞を選択的に不活性化又は排除する。本発明の化合物は、その多くが、アミノキノリン誘導体及びアミノキナゾリン誘導体であり、該化合物が細胞における酸性液胞に蓄積したときに、リソソーム膜又は液胞膜の完全性を強力に破壊する構造的部分の結果として、クロロキンなどの公知のアミノキノリン系薬を超える効力及び活性の大幅な改善を特色とする。抗マラリア性キノリン誘導体及びアナログに少なくとも中程度に応答する疾患は、概して、本発明の化合物でより効果的に治療される。そのような疾患は、炎症性疾患、血液癌と固形腫瘍の両方を含めた新生物形成性疾患、並びに、真菌及びいくつかのクラスの寄生原虫又は他の単細胞寄生生物を含めた真核病原体による感染症を広く含む。
抗炎症的使用
本発明の化合物の重要な作用は、抗炎症活性であり、それは、過剰な組織炎症に関係する疾患又は症状を治療又は予防するために利用される。本発明はまた、本発明の化合物を含有する組成物、並びに、炎症性疾患を治療又は予防する医薬を製造するための本発明の化合物の使用も提供する。本発明の化合物は、刺激を受けていないマクロファージにそれほど影響を与えることなく、刺激されて炎症誘発状態になったマクロファージを抑制又は不活性化する選択性を示す。活性化した炎症誘発性マクロファージは、多種多様な炎症性疾患及び自己免疫疾患の発症の一因となる。マクロファージは、抗原提示細胞でもあるし、自己反応性Ｔ細胞によって誘導される組織損傷のエフェクターでもあり、それらに限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患、及びアトピー性皮膚炎を含めた疾患における組織損傷及び機能障害に関与する。炎症性マクロファージは、自己免疫疾患、心血管及び代謝性疾患、並びに神経変性状態を含めた多くの全身性疾患に関与する。活性化マクロファージは、その後に破裂及び血栓性血管閉塞のリスクがある、動脈硬化プラークの不安定性における組織損傷において主要な役割を果たす。脂肪組織における活性化マクロファージは、インスリン耐性、２型糖尿病、及び他の肥満による結果を含めた、代謝異常の一因となる。破骨細胞は、骨粗鬆症における骨の変性を媒介する、並びに、骨に発生した又は転移した癌における骨の破壊及び「骨痛」に関与する、マクロファージ様細胞である。本発明の組成物は、活性化マクロファージが炎症性疾患の発症の一因となる、これら及び他の障害を治療するのに有用である。
いくつかのクラスの外用剤が、皮膚の炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、又は乾癬を治療するために使用されている。コルチコステロイドは、広く使用されているが、特に、長期間使用した場合、局所毒性及び全身毒性の両方の可能性を有する。コルチコステロイドは、皮膚の破壊につながる恐れがある局所的な皮膚の萎縮又は菲薄化、並びに毛細血管拡張症を引き起こす可能性がある。さらに、局所用コルチコステロイドは、全身性副作用を引き起こすのに十分な量で、全身的に吸収され得る。アトピー性皮膚炎を治療するための別のクラスの薬剤は、Ｔ細胞免疫抑制薬、例えば、カルシニューリン阻害剤のタクロリムス及びピメクロリムスである。それらの局所的及び全身的な免疫抑制効果は、黒色腫及びリンパ腫を含めた癌の免疫監視を低下させることへの懸念につながっている。
ビタミンＤアナログ、とりわけ、カルシポトリエンは、乾癬の局所治療で知られている。カルシポトリエンは、ケラチノサイトの過剰な増殖を阻害することによって作用する。正常な皮膚への塗布は、漂白効果を理由に、禁忌であり、全身的吸収による有害事象の可能性も存在する。皮膚の刺激又は痒みは、カルシポトリエンの副作用として知られている。本発明の化合物は、ビタミンＤ３への曝露により活性化されたマクロファージ前駆体に対して特に活性である。カルシポトリエンでの乾癬治療は、ケラチノサイトの増殖を阻害することによっていくらかの改善をもたらす一方で、局所のマクロファージを、公知の副作用、例えば、刺激の一因となり、最終的な治療効果を制限する炎症誘発状態に誘導し得る可能性がある。本発明の化合物が、下のいくつかの実施例に示す、ビタミンＤ３に刺激を受けた炎症誘発性マクロファージ前駆体を不活性化する能力は、本発明の化合物とビタミンＤアナログとの組合せ局所治療が、炎症性表皮過剰増殖の治療においても、ビタミンＤアナログの副作用としての刺激又は痒みの軽減においても、乾癬及び乾癬性皮膚炎における予期せぬ利益をもたらし得ることを示す。
本発明の化合物は、感染（真菌、細菌、アメーバ）によって引き起こされたものであれ、非感染性要因、例えば、角膜損傷若しくはコンタクトレンズによって引き起こされたものであれ、角膜炎を含めた眼の炎症を治療するのに有用である。本発明の化合物は、真菌性角膜炎に特に適しており、感染性真菌及びそれと同時に発生する炎症性損傷の両方に対抗する。本発明の化合物は、角膜血管新生、及び機械的又は化学的損傷に応答した他の炎症性変化を阻害する。
本発明の化合物は、それらに限定されないが、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び膿痂疹を含めた、様々な炎症性又は過剰増殖性皮膚状態又は病変を治療するのに有用である。膿痂疹は、表皮への炎症性損傷を伴う、表在性の細菌性皮膚感染症であり、本発明の化合物は、炎症を抑制し、かつ、それらに限定されないが、膿痂疹の原因である主要な生物、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及び化膿レンサ球菌（Staphylococcus pyogenes）を含めたグラム陽性細菌に、直接的な阻害効果又は殺菌効果を有する。本発明の化合物はまた、それらに限定されないが、日光角化症、脂漏性角化症、及びいぼを含めた、炎症及び新生物の両方の特徴を示すことが多い前新生物形成性及び新生物形成性の皮膚変化を阻害する。
実施例Ｅ及びＦは、ヒト皮膚障害の樹立マウスモデルにおける皮膚炎及び乾癬性皮膚炎の治療に対する、本発明の化合物の有効性を示す。
マクロファージ及び関連の細胞型は、抗原提示細胞としても、マクロファージをリクルートし、活性化する、インターフェロンγ及び他の炎症性メディエーターを分泌するＴ細胞による不適切な刺激後に組織を損傷するエフェクターとしても、適応免疫系が関与する自己免疫疾患の発症の一因となる。本発明の化合物は、マクロファージ及び樹状細胞による抗原提示を阻止し、さらには、組織を損傷する炎症誘発性エフェクターマクロファージを不活性化する。一般的な指針は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、又は他の抗マラリア性キノリンアナログが、ヒト又は関連の動物モデルにおいて活性を示し、炎症性疾患及びマラリア以外の感染性疾患における抗マラリア薬よりも一般的に強力で活性である、慢性又は突発性の自己免疫疾患を治療するのに、本発明の化合物が有用であるということである。そのような疾患としては、それらに限定されないが、関節リウマチ、全身性及び円板状エリテマトーデス、乾癬性関節炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、自己免疫肝炎、及び多発性硬化症が挙げられる。
マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ，Macrophage activation syndrome）は、特に、小児期発症状態、例えば、若年性特発性関節炎（ＭＡＳが患者の１０％超に影響を与える）における、さらには、炎症性腸疾患における、いくつかの自己免疫疾患の急性合併症である。ＭＡＳにおいて、マクロファージは、過剰に活性化され、造血系への損傷及び全身性炎症を引き起こし、ＭＡＳは、時には死を招く。本発明の化合物は、ＭＡＳの治療に有用であり、経口的に、又は静脈内注射若しくは点滴によって送達されてもよい。
実施例Ｇは、自己免疫疾患である多発性硬化症のマウスモデルに経口投与されたときの、本発明の化合物の有益な活性を示す。
慢性自己免疫障害の治療の場合、本発明の化合物は、全身的、好ましくは経口的に投与される。急性炎症性状態、又は自己免疫疾患の発赤の治療の場合、本発明の化合物による静脈内治療が、任意選択の適切な送達経路である。
自己免疫疾患又は炎症性疾患の経口又は静脈内治療の場合、本発明の化合物は、典型的には、１日１回の投与、又は１日２又は３回の分割投与で、１日１〜１０００ミリグラム、有利には、１日１００〜６００ミリグラムの範囲の用量で投与される。
抗真菌及び抗寄生生物的使用
本発明の化合物は、インビボ及びエクスビボの両方での真菌の成長を阻害するのに有用である。したがって、本発明はまた、哺乳動物対象、例えば、ヒトにおける真菌の成長を阻害するための方法及び使用も提供する。これらの方法は、真菌感染症を治療及び予防するのに使用することができる。エクスビボでは、本発明の化合物で表面を処理して、真菌の成長を阻害又は予防すること、又は農業若しくは園芸においては、価値のある植物に影響を与える真菌を予防又は処理することが有用である。本発明はまた、本発明の化合物を含有する組成物、並びに、真菌の成長を阻害する医薬を製造するための本発明の化合物の使用も提供する。
本発明は、本発明の化合物が、下記の生物学的活性例に示す通り、様々な真菌種の成長を阻害するのに有効であるという発見に一部基づいている。理論に拘束されることを望むものではないが、本開示の化合物は、真菌の酸性液胞の脆弱性を利用すると考えられる。それらは、カチオン捕捉により、酸性液胞に蓄積し、さらには、酸性液胞の構造及び機能を破壊することによって、抗真菌活性を発揮すると考えられる。
本発明によれば、全般的に、真菌の成長が阻害される。阻害され得る真菌の例としては、それらに限定されないが、カンジダ属（Candida）、サッカロミセス属（Saccharomyces）、トリコフィトン属（Trichophyton）、クリプトコッカス属（Cryptococcus）、アスペルギルス属（Aspergillus）、及びリゾプス属（Rhizopus）が挙げられる。本発明のより特定的な実施形態において、真菌は、カンジダ・アルビカンス種（Candida albicans）、カンジダ・グラブラタ種（Candida glabrata）、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）、トリコフィトン・ルブルム種（Trichophyton rubrum）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種（Cryptococcus neoformans）、例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型Ｄ及びＡ、並びに、アスペルギルス・フミガーツス種（Aspergillus fumigatus）が挙げられる。
本発明はまた、寄生生物感染症を治療及び予防する方法も提供する。本発明の化合物は、細胞中の酸性液胞内に入って蓄積する能力があるので、マクロファージ及び他の細胞型の酸性液胞内に棲む寄生性微生物による感染症を治療するのに有用である。結核菌（マイコバクテリア）、リステリア属（listeria）又はスタフィロコッカス属（staphylococcus）（グラム陽性細菌）、クリプトコッカス属（真菌）、並びに、リーシュマニア属（leishmania）及びトリパノソーマ属（trypanosomes）（アメーバ）、コクシエラ・バーネッティ種（Coxiella burnetii）（グラム陰性細菌）、並びに、マラリア原虫属（Plasmodium）（その中には、マラリアを引き起こすものもある）は、重要なそのような感染性生物の非限定的例であり、そこで、マクロファージ内の住処は、感染性微生物を細胞性又は液性免疫から保護したり、薬物治療の有効性を低下させたりすることができる。
本発明の化合物は、親油性部分を有し、概して、生理的ｐＨ（７．３）で部分的に中性であり、寄生生物の住処になっている酸性液胞内に自由に入ることができ、酸性環境（ｐＨ４〜６．５）におけるイオン化によって、そこで濃縮され、閉じ込められる。これらの化合物は、寄生生物にとって好適な場所である酸性液胞の構造及び機能を破壊し、さらには、多くの寄生性生物内に酸性液胞があるので、直接の抗寄生生物活性も有する。
その生存能力又は毒性が酸性液胞の完全性及び機能に左右される寄生生物も、本発明の化合物に対して弱く、そのことは、本発明の化合物の抗真菌活性の基礎と類似する。マラリア原虫の酸性液胞は、本発明の化合物の濃縮のための環境を与える。同様に、トリパノソーマ属は、周囲の栄養を利用するのに必要である大きな酸性液胞を有する。本発明の化合物は、マラリア及びトリパノソーマ感染症の治療又は予防に有用である。より広範には、寄生原虫は、一般に、食物の獲得及び消化のために酸性消化胞を使用しているので、本発明の化合物の抗寄生生物作用に弱い。
抗マラリア薬であるクロロキンは、それらに限定されないが、結核菌（マイコバクテリア）、クリプトスポリジウム属（cryptosporidium）、リーシュマニア属、及びクリプトコッカス属を含めた、宿主細胞の酸性液胞に棲む又はそれら自体が酸性液胞をもつ様々な生物に対して、抗寄生生物活性を有すると報告されている。一般に、クロロキンは、カチオン捕捉により酸性液胞に蓄積することによって作用する。したがって、クロロキンの活性は、本発明の化合物（その多くが、酸性液胞を標的にするために、アミノキノリン、又はクロロキンのものと同様の他のヘテロ環を含む）の可能性のある活性の指標であるが、実施例Ｋにおいてクリプトコッカス・ネオフォルマンス種で実証された（そこでは、クロロキンが、１００マイクロモルの濃度で５０％未満の成長阻害をもたらしたのに対し、本発明の多くの化合物は、はるかに低い濃度で、１００％の成長阻害をもたらした）通り、本発明の化合物は、クロロキンよりも実質的に強力で活性であるという点で異なる。クロロキンは、クリプトコッカス症の動物モデルの生存を延ばすことができることを示した報文にもかかわらず、インビトロで、Ｃ．ネオフォルマンス種の成長の上限約４０％の阻害を示すのに対して、本発明の化合物は、各薬物が蓄積される酸性液胞の膜の破壊に優れているので、クロロキンよりも実質的に強力であり、クリプトコッカス属の成長の１００％の阻害を引き起こすことができる。
真菌感染症又は寄生生物感染症の治療の場合、本発明の化合物は、媒体で、又は感染症の性質及び場所に適した投与経路によって投与される。皮膚又は爪の感染症の場合、本発明の化合物は、局所製剤で適用され、局所製剤は、ローション剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、又はスプレー剤であってもよい。眼の真菌感染症の場合、本発明の化合物は、点眼剤に製剤化される。全身感染症の場合、本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、液剤、又は懸濁剤で経口投与されるか、生理食塩水、脂肪乳剤、リポソーム、又は他の標準の非経口媒体での注射によって全身的に投与される。肺胞マクロファージに棲む生物が特に関与する、肺感染症は、本発明の化合物、及び吸入式薬物送達に許容されることが知られる適切な賦形剤の吸入式送達によって、治療されてもよい。全身感染症を治療するための静脈内又は経口投与の場合、本発明の化合物は、１日１０〜２０００ミリグラム、有利には、１日２００〜１０００ミリグラムの範囲の用量で投与される。
臨床使用における、他のクラスの抗真菌剤としては、エルゴステロール合成の阻害剤（それらに限定されないが、フルコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾールを含めた「アゾール」系抗真菌薬、及び、それに限定されないが、テルビナフィンを含めたアリルアミン系抗真菌薬）、真菌膜の構成成分、特に、エルゴステロールと結合することによって作用するポリエン系抗真菌薬（それらに限定されないが、アムホテリシンＢ又はニスタチンを含む）、エキノキャンディン系のグルカン合成阻害剤（それに限定されないが、カスポファンギンを含む）、及び、医療業務において活性抗真菌薬として知られている他の薬剤が挙げられる。本発明の化合物は、臨床的に重要な既存の抗真菌薬とは異なる作用機序によって作用し、抗真菌治療全体を高めるために、１又は２以上の他の抗真菌剤と同時投与されてもよい。本発明の化合物は、別個の医薬製剤として同時投与されるか、場合によっては、単一の配合薬製品に製剤化される。本発明の化合物とアゾール系抗真菌薬との組合せは、クリプトコッカス症に対する使用のための完全な経口投与計画として特に有利であり、そのようにしなければ、一般に、初期導入のために、アムホテリシンＢの注射又は点滴が必要となる。本発明の化合物はまた、アムホテリシンＢと同時投与されてもよい。アムホテリシンＢの１つの製剤化は、リポソームの膜を含む脂質に組み込むことを含む。本発明の化合物の多くは、脂質膜に挿入される親油性部分を有するので、単剤として、又はアムホテリシンＢ若しくは他の公知のポリエン系抗真菌剤と組み合わせて、有利に、リポソームに組み込まれる。
抗癌的使用
本発明は、浸潤癌を特徴づける一貫したリソソーム変化に基づく、癌の全身治療に有用な化合物を提供する。拡大及び酸性化を含む、癌におけるリソソーム変化は、酸性の細胞外環境における癌細胞の生存を容易にし、さらには、細胞外マトリックス成分を分解できるプロテアーゼ及びポリサッカリダーゼを含めた、リソソーム内容物のエキソサイトーシスによって周囲の組織に癌細胞が浸潤する能力も高める。しかし、ステレオタイプ化された、これらのリソソーム特性の変化は、正常組織に対して選択的に癌細胞中のリソソームに蓄積し、ダメージを与えるのに適した物理化学特性を有するリソソーム破壊性薬剤に対して、癌細胞を弱くすることができる。
本発明の化合物は、癌細胞中のリソソームに蓄積し、それらの完全性を破壊し、それによって、インビボ及びインビトロで、癌細胞に対する強力な選択的細胞毒性活性を示す。
様々な化学療法剤に対する癌細胞の耐性の１つの主要なメカニズムはリソソーム及び他の酸性液胞コンパートメントに化学療法剤を隔離することなので、本発明の化合物は、代謝拮抗薬、チロシンキナーゼ阻害剤、成長因子受容体に対する抗癌抗体、アントラサイクリン、白金化合物、アルキル化剤、及び抗体を含めた、様々なクラスの抗癌剤に対する癌細胞の感受性を回復させたり、増強したりすることができる。本発明の化合物は、通常、ほとんどの抗癌剤の用量制限毒性と重なる毒性を示さず、有効性及び治療指数を最終的に改善する、本発明の化合物と他のクラスの抗新生物薬との組合せを可能にする。
亜致死量の電離放射線に曝された癌細胞は、その後の照射に対する耐性を高める防御応答を行う。この防御応答の構成要素は、拡大したリソソーム又は他の酸性液胞オルガネラの形成であり、リソソームを酸性化する原因である液胞型ATPaseをバフィロマイシンＡによって阻害すると、亜致死量で照射された細胞の防御応答が妨げられ、電離放射線に対する癌細胞の感受性が高まる。リソソームの損傷は、癌細胞の放射線誘発死の重要なメディエーターである。リソソーム膜の完全性を破壊することによって、本発明の化合物は、治療的電離放射線に対する癌細胞の耐性を弱めること、及び電離放射線療法の抗癌効果を高めることに有用である。本発明の化合物は、癌の電離放射線療法（外部照射によるものであれ、抗体標的化放射性同位体の投与によるものであれ）の前に、放射線増感剤として投与されてもよいし、本発明の化合物は、酸性液胞の産生又は拡大を含む、非致死照射に対する防御応答を行った、生き残った癌細胞を攻撃するために、照射の後に与えられてもよい。
いくつかの癌に選択的な生存及び増殖優位性を与える１つのメカニズムは、オートファジーのアップレギュレーション、すなわち、損傷オルガネラ又は他の細胞残屑が、オートファゴソームによって取り込まれ、オートファゴソームが、構成分子を消化してリサイクルするリソソームと融合する過程である。リソソームにおいて濃縮し、リソソームを破壊することによって、本発明の化合物は、癌細胞におけるオートファジーを低下させ、それによって、癌細胞の生存能力、及び他の抗癌治療に対する耐性を弱める。
癌の治療の場合、本発明の化合物は、１日１０〜２０００ミリグラムの用量で、経口又は静脈内投与により投与される。本発明の化合物は、単剤として、又は、特定のタイプの癌に適した他の癌治療と組み合わせて、本発明の化合物が、実質的に用量を減らすことが必要となる、他のクラスの抗癌剤と重なる毒性を一般に有しないので、概して、そのような薬剤が単独で使用される場合の用量で、投与される。
医薬組成物
本発明は、本明細書に記載する生物学的に活性な薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを含む。不必要な重複を避けるために、それぞれのそのような薬剤及び薬剤の群を、繰り返して述べないが、それらは、あたかも繰り返して述べられているように、医薬組成物のこの説明に組み込まれる。
好ましくは、該組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で、経口投与に適合する。概して、該経口組成物は、１０〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含むことになる。それは、対象が、１日１又は２つの錠剤、コーティング錠、糖衣錠、又はゼラチンカプセル剤を飲み込むのに好都合である。しかし、該組成物は、例えば、坐剤の形態で、直腸内投与、例えば、注射液の形態で、非経口投与、又は経鼻投与を含めた、全身投与の任意の他の従来的手段による投与に適合することもできる。
生物学的に活性な化合物は、医薬組成物を製造するために、薬学的に不活性の、無機又は有機の担体で加工することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである。しかし、活性成分の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合には、通常、軟質ゼラチンそのもの以外、担体が必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、蝋、脂肪、半液状又は液状ポリオールなどである。
さらに、医薬組成物は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。医薬組成物はまた、本発明の化合物の効果の基礎にあるメカニズム以外のメカニズムを通して作用する、治療上有益なさらなる他の物質、特に、抗炎症剤又は抗真菌剤（患者において、炎症性疾患又は真菌感染症又は癌のどれが取り組まれているかに応じて）を含むこともできる。
癌の治療の場合、有利には、本発明の化合物と同時投与又は同時処方する（coformulate）ことができる好ましい追加の薬物は、経口的に活性な抗癌剤を含む。本発明の化合物は、他の抗癌薬にはない独特なメカニズムを通して作用するので、代謝拮抗薬、アントラサイクリン、チロシンキナーゼ阻害剤、白金薬、又はアルキル化剤を含む、多種多様な同時療法と適合する。そのような薬剤は、経口的に活性な場合、有効で、十分に忍容されると従前の臨床試験で決定された、薬物の量を送達するように投与又は同時処方される。
いくつかの癌、炎症性状態、及び真菌又は原虫感染症を含めた疾患の全身治療の場合、本発明の化合物は、静脈内注射又は点滴によって投与されてもよい。静脈内投与の場合、本発明の化合物は、忍容性が良好な静脈内製剤の成分及び組成物として当分野で公知である標準の賦形剤を使用して、液剤としての適切な静脈内製剤、又は脂肪乳剤に溶解される。
化合物の特定の要件、及び臨床試験で決定された病態に応じて、１日１０〜２０００ミリグラムの本発明の化合物の送達のために、適切な体積及び濃度が選択される。
本発明の化合物は、リポソーム製剤に組み込まれてもよい。本発明の化合物の親油性部分は、本発明の化合物がリポソームの脂質層に直接組み込まれることを可能にする。リポソーム剤は、非リポソーム製剤よりも、有効性が向上し、注入反応が軽度であるので、静脈内投与のためのいくつかの条件において有利である。リポソーム剤は、肺の真菌若しくは寄生生物感染症、又は肺及び気道の炎症を治療するための吸入送達にも適している。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、それらに限定されないが、抗真菌剤、例えば、リポソームアムホテリシンＢ、又は、抗癌剤、例えば、リポソームドキソルビシンを含めた、他の薬物とのリポソーム送達製剤に組み込まれる。
炎症性皮膚状態、又は皮膚若しくは爪の真菌感染症、又は鼻腔の真菌感染症の治療の場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される製剤で局所適用される。局所用組成物は、これらに限定されないが、液剤、スプレー剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、泥膏剤、又は、懸濁液、ローション、若しくはクリームの形態の乳剤を含めた、様々な形態であり得る。組成物はまた、医薬への皮膚の曝露を広げるために、必要とする患部上に適用できる皮膚用パッチ、又は包帯により適用することができ、そのような製剤においては、適切な標準の局所医薬用賦形剤及び媒体が、本発明の化合物を送達するのに適している。局所製剤の標準の構成成分は、当分野で公知であり、本発明の化合物の媒体として適している。軟膏剤基剤は、炭化水素（パラフィン蝋、軟パラフィン、微結晶蝋、又はセレシン）、吸収性基剤（羊毛脂又は蜜蝋）、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、又は植物油のうちの１又は２以上を含み得る。ローション剤及びクリーム剤は、油中水型又は水中油型乳剤であり、油成分は、長鎖脂肪酸、アルコール、又はエステルを含むことができ、生体適合性の非イオン性界面活性剤を含んでもよい。本発明の化合物は、０．０１％〜５％、好ましくは、０．０２〜１％の範囲の濃度で局所用媒体に組み込まれる。本発明の化合物は、状態の消散の速度に応じた持続期間で、１日１〜３回、皮膚病変に適用される。
真菌感染症、又は肺胞マクロファージに棲む寄生生物を含めた、いくつかの肺感染症を治療する場合、本発明の化合物の吸入製剤が適切である。賦形剤、及び吸入式薬物送達デバイスは、当分野で公知であり、クリプトコッカス属及び結核を含めた肺感染症を治療するために本発明の化合物を送達するのに有用である。
本発明の化合物は、特に、両方の薬物が同じ経路及び日程で適切に投与される場合、局所又は全身投与用の他の抗真菌又は抗炎症剤と有利に同時処方される。本発明の化合物は、それらに限定されないが、軟膏剤及び錠剤又はカプセル剤を含めた、他の局所用又は全身用抗真菌又は抗炎症剤に使用される標準の製剤及び賦形剤と適合する。局所用抗炎症製剤における組合せに有利な薬物の種類としては、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、及びビタミンＤアナログ、及び、炎症性皮膚状態において、独立した治療活性を有することが知られている他の薬剤が挙げられる。
以下の実施例を参照することによって、本発明がよりよく理解されるであろうが、実施例は、本明細書に記載する本発明を例示するものであり、限定するものではない。
［実施例］
化学合成実施例
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
４−クロロキノリン（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（５５８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（１０％、１２％、１４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭステップ勾配）により、生成物２７９ｍｇを固体として得た。Ｒｆ０．２６（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ６４．０〜６５．５℃（ＥＡ／Ｈｅｘから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３９〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．２６（ｍ，２０Ｈ）、０．８４（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（８−ブトキシオクチル）キノリン−４−アミン
８−ブトキシオクタン−１−オール
鉱油中６０％水素化ナトリウム（３．５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を、ヘキサン２０ｍＬで２回洗浄した。無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴で冷却し、１，８−オクタンジオール（５１．２ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、１−ブロモブタン（６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。２４時間後、混合物を濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏ（各４００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔ２Ｏ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、無色油状物３．９ｇを得た。Ｒｆ０．４（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６（ｔ，２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ，６Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１０Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
８−ブトキシオクチルメタンスルホネート
８−ブトキシオクタン−１−オール（３．９９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．４ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中混合物を、氷浴を用いて冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド（１．８７ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ及びＨ２Ｏ（各５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、無色油状物１．３ｇを得た。
１−ブトキシ−８−ヨードオクタン
８−ブトキシオクチルメタンスルホネート（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のアセトン１００ｍＬ中混合物を、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をＥＡ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブライン（各１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色液体１．３ｇを得た。
Ｎ−（８−ブトキシオクチル）フタルイミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ブトキシ−８−ヨードオクタン（６．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（３．７３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を６０〜８０℃で１２時間混合した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をＥＡ（３×３００ｍＬ）並びに５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏ及びブライン（各１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、固体５．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８及び７．７（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．６（ｔ，２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、１．７〜１．２（ｍ，１６Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
８−ブトキシオクタン−１−アミン
ヒドラジン一水和物（０．９２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（８−ブトキシオクチル）フタルイミド（５．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を２時間加熱還流した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、よく撹拌しながらＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、有機相を濃縮して、琥珀色油状物３．９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．５〜３．４（ｍ，４Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）、１．７〜１．３（ｍ，１６Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
Ｎ−（８−ブトキシオクチル）キノリン−４−アミン
８−ブトキシオクタン−１−アミン（０．５６９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（７１０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、肉厚ガラス管中で密封し、１３０℃で４日間混合した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＦＣ（６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）により精製して、油状物２４４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、８．２〜８．１（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．３（ｍ，１４Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
Ｎ−（８−メトキシオクチル）キノリン−４−アミン
８−（ベンジルオキシ）オクタン−１−オール
水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散（５．３８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄して、油状物を除去した。氷浴で冷却しながら、１，８−オクタンジオール（２４．４９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物をゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。１時間後、塩化ベンジル（７．７０ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）中混合物を滴下添加した。２時間後、さらに塩化ベンジル（１．００ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、１Ｍ ＨＣｌで３回及びブラインで１回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル上に蒸発させた。５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで２０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、生成物１２．１９ｇを無色油状物として得た。（ＥＡで溶出することにより、ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化した後、１，８−オクタンジオール１２．１９ｇを回収した。）Ｒｆ０．５５（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）。
［（８−メトキシオクチルオキシ）メチル］ベンゼン
水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散（２．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄して、油状物を除去した。氷浴で冷却しながら、８−（ベンジルオキシ）オクタン−１−オール（９．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物をゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。１時間後、硫酸ジメチル（４．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、０．１Ｍ ＨＣｌで２回及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。１％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで１０％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、生成物８．６３ｇを油状物として得た。Ｒｆ０．６２（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、１．６２〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，８Ｈ）。
８−メトキシオクタン−１−オール
［（８−メトキシオクチルオキシ）メチル］ベンゼン（８．６０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（８６０ｍｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下４０時間撹拌した。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、セライトのパッドを通して濾過し、さらにＴＨＦで洗浄した。アリコートを分光用に蒸発乾固した。Ｒｆ０．２６（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．６０〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，８Ｈ）。
８−メトキシオクチルメタンスルホネート
８−メトキシオクタン−１−オール（３４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を、氷浴により冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．５０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．３０ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加し、白色沈殿物が素早く生成した。２時間後、混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。１０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで３０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより油状物７．３４ｇを得、これはＮＭＲにより決定されるように８−メトキシオクチルメタンスルホネート及び８−メトキシオクタン−１−オールを９：１モル比で含有していた。８−メトキシオクチルメタンスルホネートはＲｆ０．３１であった（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−（８−メトキシオクチル）フタルイミド
８−メトキシオクチルメタンスルホネート及び８−メトキシオクタン−１−オールの９：１混合物（４．１０ｇ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、カリウムフタルイミド（４．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０〜１００℃で４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌで２回及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲル上に濃縮した。３０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、生成物４．３２ｇを固体として得た。Ｒｆ０．５０（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１及び７．６７（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，８Ｈ）。
８−メトキシオクタン−１−アミン
ヒドラジン一水和物（１．００ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（８−メトキシオクチル）フタルイミド（４．３２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物に添加し、混合物を６時間加熱還流し、この間白色沈殿物が形成した。次いで、混合物を冷却し、６Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、ほとんどの揮発成分を蒸発させ、０．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間静置した。沈殿物を濾過し、０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた濾液をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で３回洗浄した。氷浴で冷却しながら固体のＮａＯＨを添加することにより、濾液のｐＨを１０以上に調節した。濾液をＤＣＭ（１５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、油状物２．１７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．２４（ｍ，１２Ｈ）、１．４１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）。
Ｎ−（８−メトキシオクチル）キノリン−４−アミン
４−クロロキノリン（３．００ｍｍｏｌ）、８−メトキシオクタン−１−アミン（２３３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．００）及びＩＰＡ（４ｍＬ）の混合物を、密封管中１３５℃で１６時間加熱した。混合物をさらに８−メトキシオクタン−１−アミン（３４３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに６４時間加熱した。次いで、混合物をさらに８−メトキシオクタン−１−アミン（１４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、さらに４８時間加熱した。混合物を冷却し、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物を１０％次いで１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＦＣを用いて精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、生成物６９４ｍｇを固体として得た。Ｒｆ０．２６（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３１〜３．２３（ｍ，７Ｈ）、１．６５，（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２５（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［６−（ヘキシルオキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製での方法に従い、１，６−ヘキサンジオールから出発して６−（ヘキシルオキシ）ヘキサン−１−アミンを作製した。
６−（ヘキシルオキシ）ヘキサン−１−オール Ｒｆ０．１６（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．５６〜１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．３６〜１．２５（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
６−（ヘキシルオキシ）ヘキシルメタンスルホネート Ｒｆ０．１６（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，６．４Ｈｚ）、３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Ｎ−［６−（ヘキシルオキシ）ヘキシル］フタルイミド Ｒｆ０．４０（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）。
６−（ヘキシルオキシ）ヘキサン−１−アミン１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．７８〜１．１９（ｍ，１６Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
６−（ヘキシルオキシ）ヘキサン−１−アミン（２３４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５０ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、１６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。４０％ＥＡ／Ｈｅｘ及び４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、生成物１３７ｍｇを固体として得た。Ｒｆ０．４２（７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ４１〜４４℃（ＥＡ／Ｈｅｘから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、６．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３７〜３．２２（ｍ，６Ｈ）、１．７２〜１．１９（ｍ，１６Ｈ）、０．８３（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キノリン−４−アミン
６−ブトキシヘキサン−１−オール
鉱油中６０％水素化ナトリウム（３．５６ｇ、８９ｍｍｏｌ）を、ヘキサン２０ｍＬで２回洗浄した。無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴で冷却し、１，６−ヘキサンジオール（４１．４ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、１−ブロモブタン（４．７１ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。２４時間後、混合物を濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏ（各４００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔ２Ｏ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、無色油状物６．５５ｇを得た。Ｒｆ０．４（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６（ｔ，２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ，６Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，６Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
６−ブトキシヘキシルメタンスルホネート
６−ブトキシヘキサン−１−オール（６．５５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．５１ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を、氷浴を用いて冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド（３．０６ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、混合物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ及びＨ２Ｏ（各５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、無色油状物９．２４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２（ｔ，２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．２（ｍ，１０Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
１−ブトキシ−６−ヨードヘキサン
６−ブトキシヘキシルメタンスルホネート（９．２３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のアセトン３００ｍｌ中混合物を、３時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をＥＡ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブライン（各１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色液体１０．４ｇを得た。
Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）フタルイミド
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の１−ブトキシ−６−ヨードヘキサン（１０．４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（６．７８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を６０〜８０℃で１２時間混合した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をＥＡ（３×３００ｍＬ）並びに５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏ及びブライン（各１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、固体７．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８及び７．７（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．６（ｔ，２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、１．７〜１．２（ｍ，１２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
６−ブトキシヘキサン−１−アミン
ヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）フタルイミド（６．７２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１６時間加熱還流した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、よく撹拌しながらＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、有機相を濃縮して、琥珀色油状物４．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．５〜３．４（ｍ，４Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）、１．７〜１．３（ｍ，１２Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キノリン−４−アミン
６−ブトキシヘキサン−１−アミン（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（７１１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、肉厚ガラス管中で密封し、１３０℃で４日間混合した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＦＣ（６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）により精製して、琥珀色油状物２２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｄ，１Ｈ）、８．３〜８．１（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．３（ｍ，１０Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
代替合成
６−ブトキシヘキサン−１−オール
水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散（１４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を、Ｈｅｘで５０ｍＬずつ２回に分けて洗浄し、次いで真空乾燥した。氷浴で冷却しながら、ＩＰＡ（５０ｍＬ）及び１，６−ヘキサンジオール（２００ｇ、１７００ｍｍｏｌ）を注意深く添加すると、ガス発生が観察された。混合物を室温に昇温し、１−ブロモブタン（２５．０ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で３日間昇温した。次いで、酢酸６．６ｍＬを添加し、ｂｐ９０℃が達成されるまで揮発成分の蒸留を行った。残留物をシリカゲル上に装填した。ＳＰＥ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）を２回行って、淡黄色液体３６．７ｇを得た。Ｒｆ０．４０（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）。
６−ブトキシヘキシルメタンスルホネート
６−ブトキシヘキサン−１−オール（３６．７ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を氷浴により冷却したＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（１９．８ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５．５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を添加すると、直ちに沈殿物が形成した。１．５時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及びブライン（各１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、淡黄色液体５２．２ｇを得た。Ｒｆ０．５５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７０．８、７０．７、７０．２、３７．４、３２．０、２９．７、２９．２、２５．８、２５．４、１９．５、１４．０。
１−ブトキシ−６−ヨードヘキサン
６−ブトキシヘキシルメタンスルホネート（５２．２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）のアセトン４００ｍｌ中混合物を、１時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏ及びブライン（各１５０ｍＬ）の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物を黄色液体として得、これは１３ｍｏｌ％の出発物質を含有していた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３８〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７０．８、７０．７、３３．６、３２．０、３０．５、２９．７、２５．３、１９．５、１４．１、７．２。
Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）フタルイミド
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の粗製の１−ブトキシ−６−ヨードヘキサン及びカリウムフタルイミド（４６ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を、室温で４１時間及び６０〜８０℃で２４時間混合した。冷却した混合物を濃縮し、残留物をＥＡ（３×３５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏ及びブライン（各１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。ＳＰＥ（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、無色液体５１．６ｇを得た。Ｒｆ０．３８（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７７及び７．６５（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３４〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．５、１３３．９、１３２．３、１２３．２、７０．８、７０．７、３８．０、３１．９、２９．７、２８．７、２６．８、２５．９、１９．４、１４．０。
６−ブトキシヘキサン−１−アミン
ヒドラジン一水和物（９．１ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）フタルイミド（５１．６ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（９００ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１２時間加熱還流し、室温で３日間静置した。次いで、揮発物質２５０ｍＬを蒸留により除去した。１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）をまだ温かいポットの残留物に添加した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過することにより除去し、５０％ＥｔＯＨ水溶液で２００ｍＬずつ３回に分けて洗浄した。濾液をＮａＯＨペレットを添加することによりｐＨ１０に調節し、濃縮し、ＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解した。水相を分離し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＤＣＭ及び５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋３％ＮＨ４ＯＨで溶出するＳＰＥにより、ニンヒドリン（＋）生成物フラクションを得た。生成物フラクションを濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色液体２９．１ｇを得た。Ｒｆ０．０９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４６〜１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．２６〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７０．７、７０．６、４２．１、３３．６、３１．８、２９．７、２６．７、２６．０、１９．３、１３．８。
Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キノリン−４−アミン
６−ブトキシヘキサン−１−アミン（６．０５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール１５０ｍＬに溶解し、１５ｍＬを蒸留により除去した。トリプロピルアミン（１５．８ｍＬ、８２．９ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（８．２０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５時間加熱還流し、室温で２日間静置した。次いで、ほとんどの揮発成分を蒸発させ、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル上に蒸発させた。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、茶褐色油状物を得た。０℃未満に冷却すると、油状物が固化した。固体を冷１０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、真空乾燥して、無色固体６．６２ｇを得た。Ｒｆ０．０７（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）０．３５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ６２．５〜６５．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０，８．４Ｈｚ）、７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，６．９，８．４Ｈｚ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．３１（ｍ，１０Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５０．５、１５０．３、１４７．８、１２９．５、１２９．４、１２４．９、１１９．６、１１８．８、９８．９、７０．９、７０．８、４３．４、３２．０、２９．９、２９．１、２７．２、２６．２、１９．６、１４．１。
Ｎ−［１０−（ヘキシルオキシ）デシル］キノリン−４−アミン
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−オール
鉱油中６０％水素化ナトリウム分散（１．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した。２−プロパノール（１５０ｍＬ）を最初にゆっくり添加した。次いで、１，１０−デカンジオール（３１．３ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をわずかに昇温すると均一になった。１−ブロモヘキサン（２．５０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を２時間加熱還流し、次いで揮発成分１００ｍＬを蒸留により除去した。１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、次いで残りの溶媒を蒸留により除去した。１２％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出する固相抽出により精製して、１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−オール１．２０ｇを無色液体として得た。Ｒｆ０．２２（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，１８Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）。
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミン
メタンスルホニルクロリド（０．５０ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却した１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−オール（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中混合物に添加した。１時間後、混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各５０ｍＬ）の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をアセトン１５０ｍＬに溶解し、ヨウ化ナトリウム（１．２７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡ（３×１００ｍＬ）並びに５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びＨ２Ｏ（各５０ｍＬ）の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解し、カリウムフタルイミド（１．６６ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣにより観察されるように、ヨウ化物が消費された後、混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）並びに０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各５０ｍＬ）の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をエタノール３０ｍＬに溶解し、ヒドラジン一水和物（０．６０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８時間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミン９６４ｍｇを油状物として得、これを静置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．４５〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．４５〜１．２５（ｍ，１８Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［１０−（ヘキシルオキシ）デシル］キノリン−４−アミン
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミン（２５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び小球化したＤＭＡＰ一粒のＤＩＥＡ（１．５ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で２４時間加熱した。冷却した混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで生成物を５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出する固相抽出により精製して、生成物１７５ｍｇを固体として得た。Ｒｆ０．４２（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋０．５％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．１Ｈｚ）、６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．２６（ｍ，２２Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（１０−ブトキシデシル）キノリン−４−アミン
１−ブロモ−１０−ブトキシデカン
鉱油中６０％水素化ナトリウム分散（１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した。氷浴で冷却しながら、１−ブタノール（１０ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物を、最初にゆっくり添加した。ガス発生が止んだ後、１，１０−ジブロモデカン（４７．１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）並びにＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物を一度に添加した。混合物を終夜で室温にした。次いで、ＤＣＭを蒸発させ、残留物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びに０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各１００ｍＬ）の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。過剰のジブロミドを回収するためにＨｅｘで洗浄し、次いで１０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより精製して、１−ブロモ−１０−ブトキシデカン１０．７ｇを得、これは１，１０−ジブトキシデカンを不純物として含んでいた。Ｒｆ０．３９（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４０〜３．３６（ｍ，６Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．４１〜１．２６（ｍ，１４Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
１０−ブトキシデカン−１−アミン
１−ブロモ−１０−ブトキシデカン（２１．１ｇ、７２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（５．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、ＴＬＣにより観察されるように、臭化物が消費されるまで室温で撹拌した。混合物をＥＡ（３×３５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１０％ＥＡ／Ｈｅｘを用いるＳＰＥにより精製して、アジド生成物１９．６ｇを得た。アルゴンのガスシール下、アジドをＥＡ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を添加し、ＴＬＣにより観察されるようにアジドが消費されるまで、混合物を水素雰囲気下で撹拌した。触媒を濾過することにより除去し、揮発成分を蒸発させた。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより精製して、１０−ブトキシデカン−１−アミン７．０ｇを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４０〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．５８〜１．２６（ｍ，２０Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（１０−ブトキシデシル）キノリン−４−アミン
１０−ブトキシデカン−１−アミン（３１２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（３７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール３ｍＬ中混合物を、１３０℃で３日間及び１６０℃で１日間加熱した。揮発成分を蒸発させた。混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。長いカラムのＦＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（１０−ブトキシデシル）キノリン−４−アミンを得た。Ｒｆ０．３４（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，８．２Ｈｚ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．４Ｈｚ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．４１〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．２８（ｍ，１８Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（５−メトキシペンチル）キノリン−４−アミン
１−ブロモ−５−メトキシペンタン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、氷浴で冷却しながらヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（６１．８ｍｍｏｌ）に滴下添加した。混合物を、１，５−ジブロモペンタン（９９．４４ｇ、０．４３２ｍｏｌ）並びに１：１ＭｅＯＨ及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に滴下添加した。４２時間後、ほとんどの溶媒を室温で蒸発除去した。次いで、穏やかに真空蒸留して、約２０ｍＬの液体にし、これは１，５−ジブロモペンタン及び１−ブロモ−５−メトキシペンタンの１：１混合物からなっていた。ポットをＤＣＭ及びＨ２Ｏの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、室圧で蒸発により濃縮して、１，５−ジブロモペンタン及びＤＣＭの２．１：１混合物９６ｇを得た。ジブロミドをナトリウムメトキシドで再度処理した。粗製の１−ブロモ−５−メトキシペンタン混合物を合わせ、１，５−ジブロモペンタンを回収するためにペンタンで洗浄し、１０％Ｅｔ２Ｏ／ペンタンで溶出するＳＰＥにより分離し、蒸留により濃縮した後、無色液体８．４０ｇを得た。Ｒｆ０．５３（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）０．４４（１０％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）。
１−アジド−５−メトキシペンタン
１−ブロモ−５−メトキシペンタン（２．７６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．１４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔ２Ｏ（３×７０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、混合物を使用した。Ｒｆ０．３６（１０％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）。
５−メトキシペンタン−１−アミン
Ｅｔ２Ｏ中の１−アジド−５−メトキシペンタン及び５％Ｐｄ−Ｃ（２８６ｍｇ）の混合物を、水素のガスシール下２４時間撹拌した。混合物をアルゴンでガスシールし、セライトのパッドを通して濾過した。ほとんどのＥｔ２Ｏを大気圧で蒸留することにより除去した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３５（ｔ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，６Ｈ）。
Ｎ−（５−メトキシペンチル）キノリン−４−アミン
５−メトキシペンタン−１−アミン、４−クロロキノリン（９００ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１３０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。４０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで洗浄し、８０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、固体を得た。Ｒｆ０．２０（８０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．２８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．１Ｈｚ）、６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．５５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５７〜１．４２（ｍ，４Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−メチルキノリン−４−アミン
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−メチルキノリン−４−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（４７９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、４−クロロキナルジン（５７５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．００ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１４０℃で４日間加熱した。次いで、揮発物質を蒸発させ、残留物をＦＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−メチルキノリン−４−アミン２１７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．７３〜１．２１（ｍ，２０Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
７−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
７−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（５３７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、４，７−ジクロロキノリン（５６５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を、密封管中１４０℃で２４時間加熱した。次いで、揮発物質を蒸発させ、残留物をＳＰＥ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで３０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）により精製して、７−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン３５８ｍｇを得た。Ｒｆ０．２０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、０．３１（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ）、６．３０ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＮＨ）、３．３３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．２３（ｍ，２０Ｈ）、０．８２（ｍ，３Ｈ）。
８−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
８−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（４５６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、４，８−ジクロロキノリン（４８０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を、密封管中１４０℃で２４時間加熱した。次いで、揮発物質を蒸発させ、残留物をＳＰＥ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで３０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）により精製して、８−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン３３８ｍｇを得た。Ｒｆ０．２８（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、０．３８（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＮＨ）、３．３８〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２０Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（５４６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン（７１１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を、密封管中１４０〜１５０℃で２４時間加熱した。次いで、残留物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥによる精製は失敗したが、ＦＣ（２５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、黄色油状物６２６ｍｇを得、これを静置すると固化した。Ｒｆ０．１０（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，１，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１９（ｓ，１）、７．８７（ｄ，１，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，１，Ｊ＝１．７，８．９Ｈｚ）、６．４２（ｄ，１，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．４７（ｍ，１）、３．３６〜３．３２（ｍ，４）、３．２５（ｍ，２）、１．８１〜１．１７（ｍ，２０）、０．８３（ｍ，３）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（５９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−８−（トリフルオロメチル）キノリン（７８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、厚肉密封管中１４０〜１５０℃で４８時間加熱した。次いで、残留物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、黄色油状物７９３ｍｇを得た。Ｒｆ０．２８（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，１，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９４（ｄ，１，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３５（ｍ，１）、６．４２（ｄ，１，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．２３（ｍ，１，ＮＨ）、３．３６（ｔ，４，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．２３（ｍ，２）、１．７４〜１．２５（ｍ，２０）、０．８５（ｍ，３）。
Ｎ−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝キノリン−４−アミン
３−（ヘキシルオキシ）プロパン−１−オール
１ｍｏｌのナトリウム金属を、氷浴により冷却した１，３−プロパンジオール２５０ｇに少しずつ添加し、アルゴンでガスシールした。金属が溶解した後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に混合した１−ヨードヘキサン０．４６６ｍｏｌを滴下添加した。混合物を室温に終夜昇温した。次いで、混合物を６０℃に２時間昇温した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で１時間処理した。次いで、混合物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（１．５Ｌ）＋Ｈ３ＰＯ４（ｐＨ約１０）、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、２×０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。１０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、３０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより精製して、３−（ヘキシルオキシ）プロパン−１−オール４４．２ｇを淡黄色液体として得た。Ｒｆ０．２８（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３９（ｔ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（５４０ｍＬ）中の３−（ヘキシルオキシ）プロパン−１−オール４４．２ｇ、ＴＥＡ（４３ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド２４ｍＬを用い、３−フェノキシベンジルメタンスルホネートの調製にて使用した方法により、３−（ヘキシルオキシ）プロピルメタンスルホネートを調製した。粗製物をアセトン４５０ｍＬに溶解し、還流状態でヨウ化ナトリウム５５．７ｇと４時間反応させた。次いで、混合物を冷却し、１容量のヘキサンで希釈した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解し、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（脱色用）及びＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製の１−（３−ヨードプロポキシ）ヘキサンを得た。
１，５−ペンタンジオール（２３０ｍＬ）をアルゴンでガスシールし、カリウム金属２２．６ｇを少しずつ添加した。氷浴で冷却することにより、発熱のガス発生を穏やかにした。次いで、室温で、粗製の１−（３−ヨードプロポキシ）ヘキサン及びＤＭＡ（１００ｍＬ）の混合物を滴下添加した。終夜撹拌した後、未反応のヨウ化物がＴＬＣにより観察された。水素化ナトリウム（７．４ｇ）を、氷浴により冷却しながら２グラムずつで添加した。混合物を室温で６０時間撹拌した。次いで、混合物を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌを添加することにより中和した。混合物をＥＡ及びＨ２Ｏの間で分配し、有機相を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（脱色用）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで３０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより精製して、５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンタン−１−オール３９．０ｇを無色油状物として得た。Ｒｆ０．１９（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）、０．３１（４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４８〜３．３４（ｍ，８Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．５（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンタン−１−オール３９．０ｇ、ＴＥＡ（２４．４ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド１３．６ｍＬ及びＤＣＭ（４２０ｍＬ）を用い、３−（ヘキシルオキシ）プロピルメタンスルホネートにて使用した方法により、５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチルメタンスルホネート（５１．０ｇ）を調製した。Ｒｆ０．３８（４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５〜３．３（ｍ，８Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．７〜１．４（ｍ，６Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，６Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
８−（３−エトキシプロポキシ）オクタン−１−アミンにて使用した方法に従い、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中で５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチルメタンスルホネート（５１ｇ）及びアジ化ナトリウム（１１．３ｇ）を室温にて反応させることから、５−アジドペンチル３−（ヘキシルオキシ）プロピルエーテル（２９．３ｇ）を製造した。Ｒｆ０．２０（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４〜３．３（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｔ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８４（ｔ，３Ｈ）。
［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンを調製するために使用した方法により、ＬＡＨを用いて５−アジドペンチル３−（ヘキシルオキシ）プロピルエーテルから、５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンタン−１−アミン（２６．４ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５〜３．３（ｍ，８Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８４（ｔ，３，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Ｎ−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝キノリン−４−アミン
５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンタン−１−アミン（４８２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（３４５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物を、密封管中１６０℃で３日間加熱した。次いで、混合物を冷却し、揮発物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、Ｎ−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝キノリン−４−アミン５０２ｍｇを琥珀色油状物として得た。Ｒｆ０．２０（６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，１．２，８．４Ｈｚ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．２Ｈｚ）、６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．４６〜３．２０（ｍ，１０Ｈ）、１．８３〜１．３９（ｍ，１０Ｈ）、１．３１〜１．１５（ｍ，６Ｈ）、０．８１（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛３−［５−（ヘキシルオキシ）ペンチルオキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
Ｎ−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝キノリン−４−アミンの調製にて使用した方法と同様の方法だが、２種のジオールを逆順で反応させることにより、Ｎ−｛３−［５−（ヘキシルオキシ）ペンチルオキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン（４２６ｍｇ）を作製した。Ｒｆ０．１８（６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．２４（ｍ，８Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．１６（ｍ，１４Ｈ）、０．８１（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
１−ブロモ−８−（３−エトキシプロポキシ）オクタン
水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散（１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）をヘキサン２０ｍＬで２回洗浄した。無水ＮＭＰ（５０ｍＬ）及びＤＭＥ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴で冷却し、３−エトキシ−１−プロパノール（２．００ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が止んだ後、１，８−ジブロモオクタン（２５．７ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で１６時間後、混合物を１．５時間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．０５Ｍ ＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。１，８−ジブロモオクタンを回収するためにヘキサンで洗浄し、次いで１０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、１−ブロモ−８−（３−エトキシプロポキシ）オクタン４．１５ｇを得た。Ｒｆ０．２８（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５０〜３．３１（ｍ，１０Ｈ）、１．８８〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，１０Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
１−アジド−８−（３−エトキシプロポキシ）オクタン
１−ブロモ−８−（３−エトキシプロポキシ）オクタン（４．１５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．０９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及び触媒のヨウ化ナトリウムを添加した。８８時間後、混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、無色液体２．５５ｇを得た。Ｒｆ０．３７（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５０〜３．４２（ｍ，６Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｂｒ ｍ，８Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
８−（３−エトキシプロポキシ）オクタン−１−アミン
１−アジド−８−（３−エトキシプロポキシ）オクタン（２．５５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、アルゴンを水素に置き換えた。ＴＬＣにより観察されるように出発物質が消費された際、水素をアルゴンにより置き換え、混合物をセライトを通して濾過し、ＥＡで洗浄した。濾液を濃縮して、黄色油状物１．０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６〜３．３（ｍ，８Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．１（ｍ，１５Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
８−（３−エトキシプロポキシ）オクタン−１−アミン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（１．４６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．２ｍＬ）の混合物を、肉厚ガラス管中で密封し、１３０℃で４日間混合した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＦＣ（６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）により精製して、琥珀色油状物１４７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｄ，１Ｈ）、８．１〜７．９（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６〜３．３（ｍ，１０Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，６Ｈ）、１．６〜１．２（ｍ，８Ｈ）、１．２（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（２−プロポキシエトキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンの調製における方法を用い、エチレングリコールモノプロピルエーテル（２．００ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（２５．７ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（１．４２ｇ）を用いて、Ｎ−［８−（２−プロポキシエトキシ）オクチル］キノリン−４−アミン（５５０ｍｇ）を作製した。
１−ブロモ−８−（２−プロポキシエトキシ）オクタン：Ｒｆ０．２９（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；３．５５（ｂｒ ｓ、４Ｈ、Ａ２Ｂ２）、３．４６〜３．３４（ｍ、６Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ、８Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
１−アジド−８−（２−プロポキシエトキシ）オクタン：Ｒｆ０．３７（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；３．５５（ｂｒ ｓ、４Ｈ、Ａ２Ｂ２）、３．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２２（ｍ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．６５〜１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．２９〜１．２０（ｍ、８Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｎ−［８−（２−プロポキシエトキシ）オクチル］キノリン−４−アミン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｂｒ ｓ，４Ｈ，Ａ２Ｂ２）、３．４５〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．２（ｍ，１２Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ベンジルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製において使用した方法に従い、８−（ベンジルオキシ）オクタン−１−オール（４．２３ｇ）から８−（ベンジルオキシ）オクタン−１−アミン（８８０ｍｇ）を調製した。
８−（ベンジルオキシ）オクタン−１−アミン（２３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（２ｍＬ）の混合物を、肉厚ガラス管中１５０℃で４日間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、生成物１５０ｍｇを黄色油状物として得た。Ｒｆ０．１３（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．０，８．５Ｈｚ）、７．４０〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．３７〜１．３２（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−（６−フェノキシヘキシル）キノリン−４−アミン
Ｎ−（８−フェノキシオクチル）キノリン−４−アミンの調製にて使用した方法に従い、１，６−ジブロモヘキサン（４．２５ｍＬ）及びフェノール（３２６ｍｇ）から出発して、Ｎ−（６−フェノキシヘキシル）キノリン−４−アミン（１８８ｍｇ）を調製した。
（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゼン（４０９ｍｇ）：Ｒｆ０．４６（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，３Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．０〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ，４Ｈ）。
（６−アジドヘキシルオキシ）ベンゼン（３４４ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，３Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．４（ｍ，６Ｈ）。
６−フェノキシヘキサン−１−アミン（２２４ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−（６−フェノキシヘキシル）キノリン−４−アミン：Ｒｆ０．１５（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．２Ｈｚ）、７．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．１Ｈｚ）、７．３０〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．４４（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−（８−フェノキシオクチル）キノリン−４−アミン
（８−ブロモオクチルオキシ）ベンゼン
フェノール（３２１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（５．００ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン６ｍＬ中混合物を、９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、エーテル（３×１７５ｍＬ）並びに０．１Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）及び１：１の０．１Ｍ ＨＣｌ／ブライン（７５ｍＬ）の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により精製して、（８−ブロモオクチルオキシ）ベンゼン５３３ｍｇを無色油状物として得た。Ｒｆ０．５０（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９１〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．２７（ｍ，８Ｈ）。
（８−ブロモオクチルオキシ）ベンゼン５３３ｍｇ及びアジ化ナトリウム１７０ｍｇを用い、１０−ブトキシデカン−１−アミンでの方法に従い、（８−アジドオクチルオキシ）ベンゼン（無色油状物４６０ｍｇ）、次いで８−フェノキシオクタン−１−アミン（無色固体３３９ｍｇ）を調製した。
（８−アジドオクチルオキシ）ベンゼン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３８（ｍ，８Ｈ）。
８−フェノキシオクタン−１−アミン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９１〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ、１０Ｈ）。
Ｎ−（８−フェノキシオクチル）キノリン−４−アミン
８−フェノキシオクタン−１−アミン（３３９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（３２８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５０ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、１６０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）により精製して、Ｎ−（８−フェノキシオクチル）キノリン−４−アミン４３１ｍｇを得た。Ｒｆ０．１８（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３０〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−｛２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタノール
２−（ヘキシルオキシ）フェノール（９．１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、エチレンカルボネート（６．４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、７０〜７５℃で１７時間、次いで９０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌで部分的に中和し、ＥＡ並びに１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ（２×）及びブラインの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、茶褐色油状物を得た。１０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで３７％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、淡黄色液体１０．７３ｇを得た。Ｒｆ０．１５（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．３１（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５０．２、１４８．６、１２２．８、１２１．３、１１７．２、１１３．９、７２．５、６９．３、６１．５、３１．８、２９．４、２５．９、２２．８、１４．２。
２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネート
粗製の２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタノール（１０．７３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン１７０ｍＬに溶解し、氷浴により冷却した。メタンスルホニルクロリド（４．９０ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（９．４０ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ並びにＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ（２×）及びブラインの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、無色固体１３．６７ｇを得た。Ｒｆ０．３７（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９〜６．８６（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４９．７、１４７．９、１２２．８、１２１．１、１１５．５、１１３．７、６９．１、６９．０、６７．６、３８．１、３１．８、２９．５、２５．９、２２．８、１４．２。
２−［２−（ヘキシルオキシ）エチル］フタルイミド
２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネート（１３．６７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（１５．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６１０ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、９０℃で２４時間加熱した。冷却した混合物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物を３０％ＥＡ／Ｈｅｘ中でのシリカゲルのパッドを通して濾過し、蒸発させて、固体を得た。ＥｔＯＨから再結晶化して、無色固体１０．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５及び７．７２（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．９４〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、４．２６及び４．１２（ｍ，４Ｈ，Ａ２Ｂ２）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．２７（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．３、１４９．８、１４８．６、１３４．１、１３２．４、１２３．５、１２２．３、１２１．１、１１５．６、１１４．３、６９．３、６６．４、３７．７、３１．８、２９．４、２５．８、２２．８、１４．２。
２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタンアミン
Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）エチル］フタルイミド（１０．４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間加熱還流した。加熱を止めた後、１Ｍ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）をまだ温かい混合物に添加し、混合物を冷却しながらよく撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで洗浄するＳＰＥにより、油状固体のニンヒドリン（＋）生成物６．８０ｇを含有するフラクションを得た。Ｒｆ０．４０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９４〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．５０〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
粗製の２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタンアミン（６．８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３０ｍＬ）に溶解し、２５ｍＬを真空で蒸発させた。残留物をＮＭＰ（５ｍＬ）で希釈し、４−クロロキノリン（４．２０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０．０ｍＬ、ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管中１６０℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（３×）及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、固体を得た。Ｅｔ２Ｏで摩砕し、乾燥して、無色固体３．１１ｇを得た。Ｒｆ０．３１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１０４．５〜１０６．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．２０（ｍ，４Ｈ）、０．８３（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
２−（ヘキシルオキシ）フェノール
カテコール（２８．９ｇ、２６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモヘキサン（２９．０ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１３０ｍＬ）中混合物を、機械撹拌しながら室温で２０時間反応させた。アリコートのＴＬＣは、多量のカテコールが存在していることを示した。混合物を８０℃で加熱し、アリコートのＴＬＣは、反応が良好に進行していることを示した。１−ブロモヘキサン（５．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、１０時間加熱を続けた。次いで、混合物を冷却し、ほとんどの揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各２００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、２−（ヘキシルオキシ）フェノール及び１，２−ビス（ヘキシルオキシ）ベンゼンの４：１混合物３４．８ｇを得、これは１Ｈ ＮＭＲにより決定された。試料をＨｅｘで洗浄するＳＰＥにより精製してジエーテルを得、次いで５％ＥＡ／Ｈｅｘを用いて２−（ヘキシルオキシ）フェノールを溶出した。Ｒｆ０．３８（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０〜６．８（ｍ，４Ｈ）、５．７（ｓ，１Ｈ）、４．０（ｔ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｔ，３Ｈ）。
Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フタルイミド
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１，２−ビス（ヘキシルオキシ）ベンゼン（９０ｍｏｌ％純度、６１．８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４３．６ｇ、３１６ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（７６．９ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を含有する２−（ヘキシルオキシ）フェノールの混合物を、機械撹拌しながら６０℃で２４時間加熱した。アリコートのＴＬＣ（５％ＥＡ、４５％トルエン、５０％Ｈｅｘ）は、多量の臭化物出発物質が残っていることを示したので、温度を１００℃に上げた。１６時間後、ＴＬＣにより示された通り、反応が完結した。次いで、混合物を冷却し、ほとんどの揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びにＨ３ＰＯ４を用いて中和したＨ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及びブライン（各２００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物８３ｇを薄黄褐色固体として得、これは１Ｈ ＮＭＲにより示されるように２−（ヘキシルオキシ）フェノール及び１，２−ビス（ヘキシルオキシ）ベンゼンを含有していた。Ｒｆ０．２１（１：９：１０ＥＡ／トルエン／Ｈｅｘ）０．１９（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２及び７．７１（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．９３〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．９６〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）。
３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン
粗製のＮ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フタルイミドを昇温ＩＰＡ（４５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２４．８ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を機械撹拌しながら８０℃で１２時間加熱し、次いで混合物を室温で４８時間静置した。固体を粉砕し、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、５０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、琥珀色液体７３ｇを得た。液体をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ及びＨ２Ｏ（各１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮した。混合物をＳＰＥにより分離した。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、２−（ヘキシルオキシ）フェノール及び１，２−ビス（ヘキシルオキシ）ベンゼンの混合物２０ｇを得た。次いで、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＮＨ４ＯＨで溶出して、生成物を得た。一部濃縮したフラクションをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、琥珀色液体３３．６ｇを得た。Ｒｆ０．０６（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ニンヒドリン（＋））；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１〜６．８７（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｑ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３１（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２１．５、１２１．２、１１４．４、１１４．１、６９．３、６７．９、４０．０、３３．４、３１．８、２９．５、２５．９、２２．８、１４．２。
Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン（２８．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール２３０ｍＬに溶解し、確実に無水状態にするために揮発物質７０ｍＬを蒸留することにより除去した。混合物を還流温度未満で冷却し、トリプロピルアミン（４３ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（２３．９ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を再開した。１５時間後、アリコートのＴＬＣは、ニンヒドリン（＋）出発物質が残っていないことを示した。室温で４８時間撹拌した後、揮発物質１２０ｍＬを蒸留により除去した。冷却した混合物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ及び５％Ｎａ２ＣＯ３（各１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３５０ｍＬ）で順に抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。４０、５０及び６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡのステップ勾配で溶出するＦＣにより精製して、ＴＬＣ及びＮＭＲにより示されるように純粋な生成物フラクションを得た。生成物混合物を濃縮し、ＥＡに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。Ｅｔ２Ｏ下に静置し、氷浴を用いて冷却して、無色沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、氷冷したＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥した後、生成物３３．９ｇを得た。ｍｐ６１．０〜６２．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，８．５Ｈｚ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，８．４Ｈｚ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．８７（ｍ，４Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＮＨ）、４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．２１（ｍ，４Ｈ）、０．８４（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．２、１５０．１、１４９．６、１４８．７、１４８．６、１３０．０、１２９．０、１２４．５、１２２．３、１２１．１、１２０．２、１１９．２、１１５．２、１１３．８、９８．７、６９．２、６９．２、４２．１、３１．６、２９．３、２８．５、２５．８、２２．７、１４．１。
Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド
１，４−ジブロモブタン（２２ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（１１．３５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を、室温で１日間混合した。次いで、反応混合物をヘキサン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。ヘキサンフラクションをＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、回収した１，４−ジブロモブタン及びＤＭＦの１：２．２モル混合物３０ｇを得た。この混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１日間カリウムフタルイミド（４．８０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を用いて再度処理した。ＤＭＦ中の２種の反応混合物を、１：１ＥＡ／Ｈｅｘ（３×１５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。０％及び１０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、無色固体１７．３ｇを得た。Ｒｆ０．５５（４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７３〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、１．９４〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．５、１３４．２、１３２．３、１２３．５、３７．２、３２．９、３０．１、２７．４。
Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝フタルイミド
Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１７．３ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、２−（ヘキシルオキシ）フェノール（１４．９ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中混合物を、８０℃で２０時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、４０％ＥＡ／Ｈｅｘ（３×３００ｍＬ）並びに０．２５Ｍ ＨＣｌ（３４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各１５０ｍＬ）の間で分配し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、４０％ＥＡ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、淡黄色固体２５．７ｇを得た。
４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブタン−１−アミン
粗製のＮ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝フタルイミドをＩＰＡ（４００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（４．４０ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間加熱した。次いで、混合物を冷却すると沈殿物が得られた。Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加し、不均一混合物をよく撹拌した。沈殿物をセライトを通して濾過することにより除去し、沈殿物をＥｔ２Ｏ（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。揮発成分を蒸発させて、無色固体１４．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８〜６．８３（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．８９〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．２３（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
粗製の４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブタン−１−アミン（１４．２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール４００ｍＬに溶解し、１００ｍＬを蒸留により除去した。混合物を沸点未満に冷却し、トリプロピルアミン（１５ｍＬ、７８．７ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（８．７５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を１８時間再開した。次いで、混合物を蒸留により濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、濃縮後、茶褐色油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）により精製し、溶媒を生成物フラクションから蒸発させ、次いでＭｅＯＨを蒸発させ、乾燥して、生成物３．７ｇを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，７．０，８．１Ｈｚ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜６．８８（ｍ，４Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．６３（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１１（ｔ，１Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．１６（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．３、１５０．０、１４９．５、１４８．８、１４８．８、１３０．１、１２９．１、１２４．６、１２１．８、１２１．１、１１９．８、１１９．１、１１４．４、１１３．７、９８．８、６９．２、６９．２、４２．８、３１．７、２９．４、２６．８、２５．９、２５．８、２２．８、１４．１。
Ｎ−［３−（２−エトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン
２−エトキシフェノール（１．５ｇ）及びＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２．９１ｇ）を出発物質として、Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミンの調製での方法に従い、Ｎ−［３−（２−エトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン（２１７ｍｇ）を調製した。
Ｎ−［３−（２−エトキシフェノキシ）プロピル］フタルイミド（２．５７ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５及び７．７５（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．９５〜６．８０（ｍ，４Ｈ）、４．１〜４．０（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｔ，３Ｈ）。
３−（２−エトキシフェノキシ）プロパン−１−アミン（０．７６ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９（ｍ，４Ｈ）、４．１〜４．０（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．４（ｔ，３Ｈ）。
Ｎ−［３−（２−エトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．０〜６．８（ｍ，４Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｑ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｔ，３Ｈ）。
Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン
２−メトキシフェノール（１．５ｇ）及びＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（３．２ｇ）を出発物質として、３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミンの調製での方法に従い、３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１−アミンを調製した。
Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］フタルイミド（３．１９ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８及び７．７（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．９〜６．８（ｍ，４Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）。
３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１−アミン（７７０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９〜６．８（ｍ，４Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）。
Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン
３−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１−アミン（７７０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（７７７ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．１５ｍＬ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）の混合物を、密封管中１３０℃で５日間加熱した。次いで、混合物を冷却し、真空で濃縮した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０〜６．９（ｍ，４Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｔ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
２−（ベンジルオキシ）フェノール（２．０ｇ）及びＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２．６８ｇ）を出発物質として、Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミンの調製での方法に従い、Ｎ−｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミンを調製した。
Ｎ−｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フタルイミド（３．６ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８及び７．７（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．５〜７．３（ｍ，４Ｈ）、７．０〜６．８（ｍ，５Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）。
３−［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン（１．９２ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５〜７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９〜６．８（ｍ，４Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−｛３−［２−（ベンジルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ，６Ｈ）、７．０〜６．９（ｍ，４Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
３−メトキシフェノール（６３８ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（１４．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８５２ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を用い、ＮＭＰ（１４ｍＬ）及びＤＭＥ（７ｍＬ）中で２４時間加熱して、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼンにて使用した同一の方法により、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メトキシベンゼン（１．２８ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．２（ｍ，８Ｈ）。
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製において使用した方法に従い、アセトン５０ｍＬ中の１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メトキシベンゼン（１．２８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６０１ｍｇ）から、１−（８−ヨードオクチルオキシ）−３−メトキシベンゼン（１．４７ｇ）を調製した。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］フタルイミドでの方法に従い、６０〜８０℃で１２時間、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（８−ヨードオクチルオキシ）−３−メトキシベンゼン（１．４７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（１．１３ｇ）から、Ｎ−［８−（３−メトキシフェノキシ）オクチル］フタルイミド（１．０ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、６．７〜６．５（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンでの方法に従い、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ）を用いて、Ｎ−［８−（３−メトキシフェノキシ）オクチル］フタルイミド（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から、８−（３−メトキシフェノキシ）オクタン−１−アミン（４３８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．１（ｍ，１Ｈ）、６．５〜６．４（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、２．７（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ，１０Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンでの方法に従い、８−（３−メトキシフェノキシ）オクタン−１−アミン（４３８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（５７２ｍｇ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＮＭＰ（０．２ｍＬ）から、Ｎ−［８−（３−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン（２００ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．５〜６．４（ｍ，４Ｈ）、５．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−｛４−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
１−（４−ブロモブトキシ）−３−（ヘキシルオキシ）ベンゼン
３−（ヘキシルオキシ）フェノール（１．２１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（７．００ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９５０ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の１：１ＮＭＰ／１，２−ジメトキシエタン１４ｍＬ中混合物を、４０時間穏やかに加熱還流した。混合物を冷却し、ＤＣＭ及び１Ｍ ＨＣｌの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、昇温しながら真空で濃縮して、過剰のジブロミドを除去した。残留物を、Ｈｅｘで洗浄し、次いで生成物を５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより分離して、１−（４−ブロモブトキシ）−３−（ヘキシルオキシ）ベンゼン（１．４２ｇ）を得た。Ｒｆ０．４０（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．５１〜６．４３（ｍ，３Ｈ）、３．９９〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．２９（ｍ，６Ｈ）、０．９２（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛４−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝フタルイミド
１−（４−ブロモブトキシ）−３−（ヘキシルオキシ）ベンゼン（１．４０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（１．１８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を、アリコートのＴＬＣにより観察されるように臭化物が消費されるまで室温で混合した。混合物をＥＡ並びにＨ２Ｏ及びブラインの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（１５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、生成物１．６０ｇを得た。Ｒｆ０．４０（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３及び７．７０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．４２（ｍ，３Ｈ）、３．９８〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９２〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．４９〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
４−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブタン−１−アミン
Ｎ−｛４−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝フタルイミド（１．６０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．３０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を、８時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｋ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、アミン１．０５ｇを無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．３７〜６．３２（ｍ，３Ｈ）、３．８３〜３．７６（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、１．７４〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．３４〜１．１７（ｍ，６Ｈ）、０．７７（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛４−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
４−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブタン−１−アミン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２８３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（１．５ｍＬ）の混合物を、肉厚ガラス管中で密封し、１８０℃で３日間混合した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、生成物２９３ｍｇを固体として得た。Ｒｆ０．２６（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９７（ｄ，１，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５３〜６．４７（ｍ，３）、６．４２（ｄ，１，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．９５（ｍ，４）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．３１（ｍ，６）、０．８９（ｍ，３）。
Ｎ−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
３−（ヘキシルオキシ）フェノール
レソルシノール（７．１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ）及び１−ブロモヘキサン（１．０ｍＬ）のＮＭＰ（６０ｍＬ）中混合物を、機械撹拌しながら５０〜６０℃で２０時間反応させた。次いで、混合物を冷却し、ほとんどの揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各２００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、３−（ヘキシルオキシ）フェノール１．２９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．４２〜６．３８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３１（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フタルイミド
３−（ヘキシルオキシ）フェノール（９．８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ）及びＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１５．５ｇ）の２−ブタノン１５０ｍＬ中混合物を、機械撹拌しながら２４時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、ほとんどの揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びにＨ３ＰＯ４を用いて中和したＨ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及びブライン（各２００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物７．５８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１及び７．６８（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，２．５，８．４Ｈｚ）、６．３９〜６．３２（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９１〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）。
３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン
粗製のＮ−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フタルイミド（１．２０ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．２２ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間加熱還流し、次いで混合物を室温で４８時間静置した。固体を粉砕し、エーテル５０ｍＬで希釈し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、５０％ＭｅＯＨ／エーテル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。液体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ及びＨ２Ｏ（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮した。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＮＨ４ＯＨで溶出するＳＰＥにより、生成物を得た。一部濃縮したフラクションをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、琥珀色液体７６３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．４９〜６．４３（ｍ，３Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．９０（ｔ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．９６〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン（７６３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（７４６ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物を、肉厚ガラス管中で密封し、１３０℃で４日間加熱した。混合物を冷却した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより生成物を得、これはニンヒドリン（＋）物質を不純物として含んでいた。ＦＣ（８％〜９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、部分的に精製した。ＳＰＥ（６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋１％ＴＥＡ）により、生成物３８９ｍｇを油状物として得、これを静置すると固化した。Ｒｆ０．２５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ）、７．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．５３〜６．４８（ｍ，３）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．２４（ｍ，６）、０．８９（ｍ，３）。
Ｎ−｛２−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
還流状態でアセトン（５０ｍＬ）中の３−（ヘキシルオキシ）フェノール（２．５ｇ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（３．２７ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．９５ｇ）、引き続き還流状態でＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中ヒドラジン一水和物（３．５ｍＬ）で処理して、ニンヒドリン（＋）２−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタン−１−アミン２２６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．５５〜６．４０（ｍ，３Ｈ）、４．００〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛２−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
２−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタン−１−アミン（２２６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２３３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１５ｍＬ）の混合物を、肉厚ガラス管中で密封し、１４０℃で撹拌し、５日間混合した。冷却した混合物を濃縮し、ＦＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により分離して、生成物１５０ｍｇをピンク色固体として得た。Ｒｆ０．３２（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．５４〜６．４７（ｍ，４）、６．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．２４（ｍ，６）、０．８８（ｔ，３，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
１−（８−ブロモオクチルオキシ）−４−メトキシベンゼン
４−メトキシフェノール（５．０８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．１２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を、１．２５時間撹拌した。次いで、１，８−ジブロモオクタン（８６．０ｇ、３１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を添加した。混合物を２４時間撹拌し、次いでこれを６日間静置した。混合物を１：１ＥＡ／Ｈｅｘ並びにＨ２Ｏ（３×）、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１０％ＥＡ／Ｈｅｘ中の残留物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、次いでほとんどの溶媒を蒸発させた。真空蒸留により過剰のジブロミドのほとんどを除去し、ポットの残留物はほぼ無色の固体及び少量の液体からなっていた。ポットをＨｅｘで２回濯ぎ、固体を真空乾燥した。Ｒｆ０．４２（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｓ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９０〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．３３（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］フタルイミド
粗製の１−（８−ブロモオクチルオキシ）−４−メトキシベンゼン及びカリウムフタルイミド（７．５９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６０ｍＬ）中混合物を、アリコートのＴＬＣ分析により示されるように臭化物が消費されるまで、室温で撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ほとんどの揮発物質を真空で蒸発させた。残留物を１：１ＥＡ／Ｈｅｘ並びにＨ２Ｏ及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、無色固体１４．８８ｇを得た。Ｒｆ０．１１（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）。
８−（４−メトキシフェノキシ）オクタン−１−アミン
ヒドラジン一水和物（４．００ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、機械撹拌を用いてＮ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］フタルイミド（１４．８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）及び変性ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１５時間加熱還流し、この間無色沈殿物が形成した。混合物を蒸発により濃縮し、残留物を酢酸イソプロピル（３００、２×１２５ｍＬ）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（２００、３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥した後、白色固体８．６３ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７９（ｓ，４Ｈ）、４．６６（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．３３（ｍ，１０Ｈ）。
Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
８−（４−メトキシフェノキシ）オクタン−１−アミン（４．６０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール１００ｍＬに溶解し、揮発物質３０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を沸点未満に冷却し、トリプロピルアミン（７．００ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（３．２８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を再開した。２６．２５時間後、混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。揮発物質を蒸発により除去した。混合物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）で希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより生成物フラクションを得、これを合わせ、濃縮した。残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。固体を氷冷した２０％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで摩砕し、真空乾燥した。固体はｍｐ１４１．０〜１４４．０℃を有していた。固体を最少量の熱ブタノンに溶解し、次いで混合物を室温に冷却した。氷浴中で２時間冷却した後、沈殿物を集め、氷冷したブタノンで洗浄して、黄褐色固体３．９８ｇを得た。Ｒｆ０．２３（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；ｍｐ１４３．０〜１４５．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．５Ｈｚ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．３９（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５３．９、１５３．５、１５１．３、１４９．８、１４８．７、１３０．３、１２９．１、１２４．８、１１９．３、１１８．９、１１５．６、１１４．８、９９．０、６８．８、５６．０、４３．４、２９．６、２９．５、２９．５、２９．２、２７．３、２６．２。
Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン
１−（６−ブロモヘキシルオキシ）−４−メトキシベンゼン
１，６−ジブロモヘキサン（２．４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（２４３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）及びＤＭＥ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間、８０℃で４時間及び室温で６４時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。Ｈｅｘで洗浄し、次いで１５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、生成物６２３ｍｇを無色固体として得た。Ｒｆ０．２９（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｓ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．３９（ｍ，４Ｈ）。
１−（６−アジドヘキシルオキシ）−４−メトキシベンゼン
１−（６−ブロモヘキシルオキシ）−４−メトキシベンゼン（６２３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２１０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、油状固体５００ｍｇを得た。Ｒｆ０．５０（１５％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８２（ｓ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．３６（ｍ，４Ｈ）。
６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサン−１−アミン
１−（６−アジドヘキシルオキシ）−４−メトキシベンゼン（５００ｍｇ）及び５％Ｐｄ−Ｃ（６５ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素のガスシール下１６時間撹拌した。混合物をアルゴンでガスシールし、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、油状物４４８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｓ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６４及び２．５６（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．３１（ｍ，６Ｈ）。
Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン
ピリジン４ｍＬを、６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキサン−１−アミン（４４８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）から蒸発させた。次いで、アミン、４−クロロキノリン（４２４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合物を、密封管中１６０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）により油状物を得、これはＮＭＲにより観察されたように、残ったＮＭＰを含有していた。ＮＭＰがＮＭＲにより検出されなくなるまで、ＥｔＯＨでの希釈及び高真空下での蒸発を繰り返した。Ｒｆ０．１２（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．２Ｈｚ）、６．８２〜６．８０（ｍ，４Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．２０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４９（ｍ，４Ｈ）。
Ｎ−｛２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
３−（ヘキシルオキシ）フェノールの調製にて使用した方法と同様の方法により、４−（ヘキシルオキシ）フェノールを調製した。８０〜１００℃にて４−（ベンジルオキシ）フェノール（１１．４５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（８．６８ｇ）、１−ブロモヘキサン（１０．４ｍＬ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）により、１−（ベンジルオキシ）−４−（ヘキシルオキシ）ベンゼン（１２．９７ｇ）を得た。Ｒｆ０．６８（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．９１〜６．７６（ｍ，４Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
４−（ヘキシルオキシ）フェノール
１−（ベンジルオキシ）−４−（ヘキシルオキシ）ベンゼン（１２．９７ｇ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）の１：１ＭｅＯＨ／ＥＡ（２００ｍＬ）中混合物を、水素下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析により見られるように、出発物質は消費された。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を１２％ＥＡ／Ｈｅｘに交換し、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、４−（ヘキシルオキシ）フェノール８．８４ｇを得た。Ｒｆ０．２１（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８０〜６．７２（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７９〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．９１〜０．８６（ｍ，３Ｈ）。
２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタノール
４−（ヘキシルオキシ）フェノール（１１．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）、エチレンカルボネート（７．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間加熱した。混合物をＥＡ並びにＨ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及びブラインの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。１０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し（これにより回収された出発物質のフェノール５．８ｇを得た）、３７％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、生成物を無色固体として得た。回収した出発物質を試薬で再度処理した。合わせた生成物の収量は無色固体１１．４ｇであった。Ｒｆ０．２０（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８３〜６．８１（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、４．０３及び３．９３（ｍ，４Ｈ，Ａ２Ｂ２）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５３．９、１５２．９、１１５．８、１１５．７、７０．２、６８．９、６１．８、３１．８、２９．６、２５．９、２２．８、１４．２。
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンの調製にて使用した方法により、２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタンアミンを調製した。
０℃にて２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタノール（１１．４ｇ）、メタンスルホニルクロリド（５．６０ｍＬ）、ＴＥＡ（１１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）により、２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネート（１３．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８５〜６．８１（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、４．５４及び４．１９（ｍ，４Ｈ，Ａ２Ｂ２）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５４．３、１５２．２、１１６．０、１１５．８、６８．９、６８．４、６６．９、３８．０、３１．８、２９．５、２５．９、２２．８、１４．２。
６０℃にて２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネート（１３．９ｇ）、カリウムフタルイミド（８．５７ｇ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）により、Ｎ−｛２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝フタルイミド（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶化した後１１．５８ｇ）を得た。Ｒｆ０．４０（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５及び７．７１（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．７９（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、４．１８及び４．０８（ｍ，４Ｈ，Ａ２Ｂ２）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２８（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．４、１５３．９、１５２．６、１３４．２、１３２．３、１２３．５、１１５．９、１１５．６、６８．８、６５．７、３７．７、３１．８、２９．５ ２５．９、２２．８、１４．２。
２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタンアミン
還流状態にてＮ−｛２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝フタルイミド（１１．６ｇ）、ヒドラジン一水和物（２．２５ｍＬ）、ＩＰＡ（１２５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）により、無色固体（７．５０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７３（ｓ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．８５〜０．８０（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
粗製の２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタンアミン（７．４０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３０ｍＬ）に溶解し、次いで２５ｍＬを蒸発させた。残留物を肉厚密封管に移し、ＮＭＰ（５ｍＬ）、４−クロロキノリン（５．０９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０．８ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で１６時間加熱した。冷却した後、混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３で希釈すると、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。沈殿物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから、次いでＭｅＯＨから再結晶化して、無色固体７．５０ｇを得た。Ｒｆ０．２０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１３１．５〜１３２．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、７．６６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０，８．５Ｈｚ）、６．８６（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５４．２、１５２．６、１５１．０、１４９．９、１４８．５、１３０．０、１２９．４、１２５．１、１１９．７、１１９．１、１１５．９、１１５．８、９９．２、６８．９、６６．９、４２．９、３１．８、２９．５、２５．９、２２．８、１４．２。
Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フタルイミド
４−（ヘキシルオキシ）フェノール（１．０４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１．４４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、２６時間反応させた。次いで、混合物をＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２０％ＥＡ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体１．９６ｇを得た。Ｒｆ０．２０（１５％ＥＡ／Ｈｅｘ）、０．３８（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＤＩＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３及び７．６９（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．７９〜６．７１（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．９１〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン
Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フタルイミド（１．９６ｇ）及びヒドラジン一水和物（０．４０ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、２０時間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させた。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、無色固体６３２ｍｇを得た。Ｒｆ０．２１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２５ＤＩＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．００（ｂｒ ｍ，２Ｈ，ＮＨ ２）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．２３（ｍ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン（４７６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（４１６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、固体６３３ｍｇを得た。Ｒｆ０．２８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ８４．５〜８６．０℃（ＥＡ／Ｈｅｘから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．１Ｈｚ）、６．８２（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．９７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛４−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
１−（４−ブロモブトキシ）−４−（ヘキシルオキシ）ベンゼン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−（ヘキシルオキシ）フェノール（１．５２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（７．４ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を１６時間混合した。混合物をＥＡ並びに０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、無色固体２．３６ｇを得た。Ｒｆ０．５９（１５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛４−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝フタルイミド
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１−（４−ブロモブトキシ）−４−（ヘキシルオキシ）ベンゼン（２．３６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を６０時間混合した。混合物をＥＡ並びに０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで１５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、無色固体２．６４ｇを得た。Ｒｆ０．３１（１５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８３及び７．７０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．７８（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９２〜１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．４８〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
４−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブタン−１−アミン
Ｎ−｛４−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝フタルイミド（２．６４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．６５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を、２０時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。４％ＭｅＯＨ／ＤＭで洗浄し、次いで６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＤＩＥＡで溶出するＳＰＥにより、生成物含有フラクションを得た。これらのフラクションを濃縮し、ＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、無色固体１．６９ｇを得た。Ｒｆ０．２０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＤＩＥＡ、ニンヒドリン（＋））；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９３〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７〜１．２６（ｍ，１４Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛４−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
４−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブタン−１−アミン（４９９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（３９９９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、固体６３３ｍｇを得た。Ｒｆ０．２５（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１１３．０〜１１４．０℃（ＥＡ／Ｈｅｘから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．２Ｈｚ）、６．８２（ｂｒ ｓ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３８（ｂｒ ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ｍ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼン
ｍ−クレゾール（１．００ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（１５．０ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）及びＤＭＥ（１０ｍＬ）中混合物を、６６時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、０．０５Ｎ ＮａＯＨ（１５０、１００ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ジブロミドを回収するためにＨｅｘで洗浄し、次いで３％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼン１．７ｇを得た。Ｒｆ０．３９（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．８〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，８Ｈ）。
１０−ブトキシデカン−１−アミンの調製での方法に従い、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼン（１．７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（７４０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）から、１−（８−アジドオクチルオキシ）−３−メチルベンゼン（１．７ｇ）を調製した。
１０−ブトキシデカン−１−アミンの調製にて使用した方法により、１−（８−アジドオクチルオキシ）−３−メチルベンゼン（１．７ｇ）から、８−（ｍ−トリルオキシ）オクタン−１−アミン（０．６ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｔ，１Ｈ）、２．３（ｍ，４Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンでの方法に従い、８−（ｍ−トリルオキシ）オクタン−１−アミン（０．６ｇ）、４−クロロキノリン（８４０ｍｇ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＮＭＰ（０．２ｍＬ）から、Ｎ−［８−（ｍ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン（１６６ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、６．８〜６．６（ｍ，３Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［８−（ｐ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
６６時間加熱したＮＭＰ（２０ｍＬ）及びＤＭＥ（１０ｍＬ）中のｐ−クレゾール（１．００ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（１５．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を用い、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼンにて使用した方法と同一の方法により、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−４−メチルベンゼン（１．９ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，８Ｈ）。
１０−ブトキシデカン−１−アミンの調製での方法に従い、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（８−ブロモオクチルオキシ）−４−メチルベンゼン（１．９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（８３０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）から、１−（８−アジドオクチルオキシ）−４−メチルベンゼン（１．９ｇ）を調製した。
１０−ブトキシデカン−１−アミンの調製にて使用した方法により、１−（８−アジドオクチルオキシ）−４−メチルベンゼン（１．９ｇ）から、８−（ｐ−トリルオキシ）オクタン−１−アミン（０．６ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｔ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．８〜１．２（ｍ，１２Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンでの方法に従い、８−（ｐ−トリルオキシ）オクタン−１−アミン（０．６ｇ）、４−クロロキノリン（８４０ｍｇ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＮＭＰ（０．２ｍＬ）から、Ｎ−［８−（ｐ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン（１６１ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｍ，３Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［８−（ｏ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
１６時間加熱したＮＭＰ（１２ｍＬ）及びＤＭＥ（１２ｍＬ）中のｏ−クレゾール（６９６ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（１４ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を用い、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼンにて使用した方法と同一の方法により、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−２−メチルベンゼン（１．３ｇ）を調製した。
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製において使用した方法に従い、アセトン５０ｍＬ中の１−（８−ブロモオクチルオキシ）−２−メチルベンゼン（１．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（６５２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）から、１−（８−ヨードオクチルオキシ）−２−メチルベンゼン（１．３ｇ）を調製した。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］フタルイミドでの方法に従い、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（８−ヨードオクチルオキシ）−２−メチルベンゼン（１．３ｇ）及びカリウムフタルイミド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［８−（ｏ−トリルオキシ）オクチル］フタルイミド（１．３ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，３Ｈ）、１．９〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．２５（ｍ，８Ｈ）。
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンでの方法に従い、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．２ｍＬ）を用い、Ｎ−［８−（ｏ−トリルオキシ）オクチル］フタルイミド（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）から、８−（ｏ−トリルオキシ）オクタン−１−アミン（３９０ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，１０Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンでの方法に従い、８−（ｏ−トリルオキシ）オクタン−１−アミン（３９０ｍｇ）、４−クロロキノリン（５４４ｍｇ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＮＭＰ（０．２ｍＬ）から、Ｎ−［８−（ｏ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン（３００ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
２４時間加熱したＮＭＰ（１２ｍＬ）及びＤＭＥ（６ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（６４７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（１１．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７１４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を用い、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼンにて使用した方法と同一の方法により、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（９００ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８及び６．８２（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９０〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．２２（ｍ，８Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製での方法に従い、アセトン５０ｍＬ中の１−（８−ブロモオクチルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（９００ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（４００ｍｇ）から、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（８−ヨードオクチルオキシ）ベンゼン（９００ｍｇ）を調製した。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］フタルイミドの調製での方法に従い、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（８−ヨードオクチルオキシ）ベンゼン（９００ｍｇ）及びカリウムフタルイミド（８６０ｍｇ）から、Ｎ−［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）オクチル］フタルイミド（１．３ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５及び７．７０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．３及び６．８（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，１７Ｈ）。
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンの調製での方法に従い、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）オクチル］フタルイミド（９００ｍｇ）及びヒドラジン一水和物（０．１７ｍＬ）から、８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）オクタン−１−アミン（５９０ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２５及び６．８０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，１９Ｈ）。
Ｎ−［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）オクタン−１−アミン（５１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（６０４ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．４ｍＬ）の混合物を、肉厚ガラス管中１３０℃で４日間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＦＣ（６０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）により精製して、固体３２０ｍｇを得た。Ｍｐ１０８〜１１０℃（ＭｅＯＨから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３及び６．８（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．４（ｄ，１Ｈ）、５．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，８Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ−［８−（４−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
２４時間加熱したＮＭＰ（２０ｍＬ）及びＤＭＥ（１０ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（１．３３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（２０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を用い、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼンにて使用した方法と同一の方法により、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−４−フルオロベンゼン（２．７５ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０〜６．９（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．２（ｍ，８Ｈ）。
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製において使用した方法に従い、アセトン７０ｍＬ中の１−（８−ブロモオクチルオキシ）−４−フルオロベンゼン（２．７５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．６３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）から、１−フルオロ−４−（８−ヨードオクチルオキシ）ベンゼンを調製した。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］フタルイミドでの方法に従い、６０〜８０℃で１２時間ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−（８−ヨードオクチルオキシ）ベンゼン及びカリウムフタルイミド（２．５２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［８−（４−フルオロフェノキシ）オクチル］フタルイミド（２．１９ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンでの方法に従い、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．４３ｍＬ）を用いて、Ｎ−［８−（４−フルオロフェノキシ）オクチル］フタルイミド（２．１９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）から、８−（４−フルオロフェノキシ）オクタン−１−アミン（６５７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．０〜６．８（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、２．７（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，１０Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンでの方法に従い、密封管中１３０℃で５日間、８−（４−フルオロフェノキシ）オクタン−１−アミン（６５７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（６７６ｍｇ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＮＭＰ（０．２ｍＬ）から、Ｎ−［８−（４−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１〜６．８（ｍ，４Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．２（ｍ，１０Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
２４時間加熱したＮＭＰ（２５ｍＬ）及びＤＭＥ（１２ｍＬ）中の３−フルオロフェノール（１．６０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（２５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を用い、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼンにて使用した方法と同一の方法により、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−フルオロベンゼン（２．０６ｇ）を調製した。Ｒｆ０．４２（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ，１Ｈ）、６．７〜６．６（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．２（ｍ，８Ｈ）。
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製において使用した方法に従い、アセトン６０ｍＬ中の１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−フルオロベンゼン（２．０６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．２２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）から、１−フルオロ−３−（８−ヨードオクチルオキシ）ベンゼンを調製した。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］フタルイミドでの方法に従い、６０〜８０℃で１２時間、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−３−（８−ヨードオクチルオキシ）ベンゼン及びカリウムフタルイミド（１．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［８−（３−フルオロフェノキシ）オクチル］フタルイミド（１．８５ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、６．７〜６．５（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンでの方法に従い、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．３６ｍＬ）を用い、Ｎ−［８−（３−フルオロフェノキシ）オクチル］フタルイミド（１．８５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）から、８−（３−フルオロフェノキシ）オクタン−１−アミン（８７４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８〜６．６（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、２．７（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，１０Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンでの方法に従い、密封管中１３０℃で５日間、８−（３−フルオロフェノキシ）オクタン−１−アミン（８７４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（９００ｍｇ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）から、Ｎ−［８−（３−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．７〜６．５（ｍ，３Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［８−（２−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
２４時間加熱したＮＭＰ（２５ｍＬ）及びＤＭＥ（２０ｍＬ）中の２−フルオロフェノール（１．６９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、１，８−ジブロモオクタン（３８．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用い、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼンにて使用した方法と同一の方法により、１−（８−ブロモオクチルオキシ）−２−フルオロベンゼン（２．９７ｇ）を調製した。Ｒｆ０．３３（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０〜６．８３（ｍ，４Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９１〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．３２（ｍ，８Ｈ）。
１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製において使用した方法に従い、アセトン７０ｍＬ中の１−（８−ブロモオクチルオキシ）−２−フルオロベンゼン（２．９７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．７６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）から、１−フルオロ−２−（８−ヨードオクチルオキシ）ベンゼン（３．４３ｇ）を調製した。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］フタルイミドでの方法に従い、６０〜８０℃で１２時間、ＤＭＦ中の１−フルオロ−２−（８−ヨードオクチルオキシ）ベンゼン（３．４３ｇ）及びカリウムフタルイミド（２．７２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［８−（２−フルオロフェノキシ）オクチル］フタルイミド（２．８４ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５及び７．７０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．１０〜６．８０（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．２５（ｍ，８Ｈ）。
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンでの方法に従い、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．５０ｍＬ）を用い、Ｎ−［８−（２−フルオロフェノキシ）オクチル］フタルイミド（２．８４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）から、８−（２−フルオロフェノキシ）オクタン−１−アミン（１．２７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を調製した。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンでの方法に従い、密封管中１３０℃で５日間、８−（２−フルオロフェノキシ）オクタン−１−アミン（１．２７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（１．３ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）から、Ｎ−［８−（２−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン（１００ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．０〜６．７（ｍ，４Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、５．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．９〜１．２（ｍ，１２Ｈ）。
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）キノリン−４−アミン
４−ビフェニルアミン（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２２８ｍｇ、）及びＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で２４時間加熱した。冷却した混合物をＥＡで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１％、３％及び５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのステップ勾配で溶出するＳＰＥによりフラクションを得、これを濃縮して、茶褐色固体を得た。固体をＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥した。Ｒｆ０．２１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ２２２〜２２６℃；１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．２６（ｍ，１１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−４−アミン
４−ヘキシルアニリン（１９７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２１０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（ステップ勾配１、２、３、５、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製してフラクションを得、黄色固体を得た。ＭｅＯＨから再結晶化して、無色固体２２９ｍｇを得た。Ｒｆ０．１４（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１３２．５〜１３３．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．１Ｈｚ）、６．８８〜６．８１（ｍ，４Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
ヘキシル４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンゾエート
２つの通常のステップにて１−ヘキサノール及び４−ニトロベンゾイルクロリドから調製されたヘキシル４−アミノベンゾエート（２８２ｍｇ）を、密封管中１６０℃で１６時間加熱してＮＭＰ（２ｍＬ）中の４−クロロキノリン（３２２ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ）と反応させた。混合物を冷却し、ＥＡ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで５５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより精製して、黄色固体を得た。ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、無色固体を得た。Ｒｆ０．１４（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０９〜８．０３（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン
４−フェノキシアニリン（１８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（１７５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１４０〜１５０℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、固体を得た。ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、黄褐色固体１１１ｍｇを得た。２番目のクロップとして薄黄褐色固体１１１ｍｇをＭｅＯＨから得た。２つのクロップは同等のＮＭＲスベクトルを有していた。Ｒｆ０．１９（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１７０〜１７２℃（ＭｅＯＨから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，６．９，８．２Ｈｚ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，６．９，８．２Ｈｚ）、７．４０〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．２２〜６．９９（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン
３−フェノキシアニリン（３０７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２９６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１４０〜１５０℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２０％ＥＡ／Ｈｅｘ、２０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ及び３５％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで洗浄し、次いで５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、黄色固体２０８ｍｇを得た。Ｒｆ０．２６（７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１８９〜１９２℃（ＭｅＯＨから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９８〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜６．９８（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ）。
Ｎ−（２−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン
２−フェノキシアニリン（２８６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２７８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．１９ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中混合物を、厚肉密封管中１３０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により暗色油状物を得、これは残った４−メチルモルホリンを含有していた。油状物を３０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡを用いるシリカゲルのパッドを通して濾過して、固体４０２ｍｇを得た。Ｒｆ０．１０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．８５〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜６．９８（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ニトロフェニル）ヘキサンアミド
ヘキサノイルクロリド（０．８１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却した４−ニトロアニリン（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍＬ及びＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物にゆっくり添加した。３０分後、混合物を室温に昇温した。さらに２時間後、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、０．１Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）及びＨ２Ｏで洗浄した。有機相を真空で濃縮して、生成物１．５０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（４−アミノフェニル）ヘキサンアミド
Ｎ−（４−ニトロフェニル）ヘキサンアミド（１．５０ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）及びＭｅＯＨ（７５ｍＬ）の混合物を、分析的ＴＬＣにより観察されたように出発物質が消費されるまで、水素のガスシール下で撹拌した。次いで、雰囲気をアルゴンでパージし、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させて、生成物１．２２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、２．３（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド
４−クロロキノリン（３５８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）ヘキサンアミド（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）の混合物を、密封管中１３０℃で５日間加熱した。次いで揮発成分を蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物３２９ｍｇを得た。Ｒｆ０．３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０５〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．２Ｈｚ）、７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド
３−ニトロアニリン（８００ｍｇ）及びヘキサノイルクロリド（０．８１ｍＬ）を出発物質とし、４−クロロキノリン（３５８ｍｇ）を用い、Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミドでの方法に従い、Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミドを調製した。
Ｎ−（４−ニトロフェニル）ヘキサンアミド（１．５０ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｍ，１Ｈ）、８．０〜７．９（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（４−アミノフェニル）ヘキサンアミド（１．３４ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、２．３（ｔ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド：Ｒｆ０．２（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．０〜７．８（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、２．４（ｔ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−ヘキシル−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
Ｎ−ヘキシル−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
２つの通常のステップにて１−アミノヘキサン（０．７０ｍＬ）及び４−ニトロベンゾイルクロリド（４５０ｍｇ）から調製された４−アミノ−Ｎ−ヘキシルベンズアミド（２２０ｍｇ）を、密封管中１３０〜１８０℃で８日間加熱してＩＰＡ（１ｍＬ）中の４−クロロキノリン（２３９ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ）と反応させた。混合物を冷却し、ＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより精製して、固体１０５ｍｇを得た。Ｒｆ０．０８（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．８０〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３５（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
Ｎ−ヘキシル−４−ニトロベンズアミド（４６７ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．１（ｍ，６Ｈ）、０．８１（ｍ，３Ｈ）。
４−アミノ−Ｎ−ヘキシルベンズアミド：Ｒｆ０．２２（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．８４（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−ヘキシル−３−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
３−ニトロ安息香酸（１．１７ｇ）及び１−ヘキシルアミン（１．０２ｍＬ）を出発物質とし、４−クロロキノリン（２２５ｍｇ）を用いて、Ｎ−ヘキシル−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミドでの方法に従い、Ｎ−ヘキシル−３−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド（１１７ｍｇ）を調製した。
Ｎ−ヘキシル−３−ニトロベンズアミド：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１．７，７．７Ｈｚ）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２３（ｍ，６Ｈ）、０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
３−アミノ−Ｎ−ヘキシルベンズアミド（１．４７ｇ）：Ｒｆ０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４〜７．００（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．８４（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−ヘキシル−３−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド：Ｒｆ０．０５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、０．８４（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−アミン
ｐ−アニシジン（１３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１３０℃で４０時間加熱した。冷却した混合物をＥＡ（３×）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（３×）及びブラインの間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、茶褐色油状物３８５ｍｇを得た。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、茶褐色油状物２９４ｍｇを得、これを静置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．０，８．５Ｈｚ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
４−（ベンジルオキシ）アニリン（１９７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（１６９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡ（２×）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、フラクションを分けながら５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、無色固体１５２ｍｇを得た。Ｒｆ０．１８（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ２０１〜２０２℃（ＭｅＯＨから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．６Ｈｚ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．５１〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）キノリン−４−アミン
４−ブトキシアニリン（２３６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２３６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で２４時間加熱した。冷却した混合物をＥＡ（２×）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）及びブラインの間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、固体を得た。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥによりフラクションを得、濃縮後、固体を得た。ＭｅＯＨから再結晶化して、１７７ｍｇを得た。Ｒｆ０．１８（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１８１〜１８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．７Ｈｚ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．１Ｈｚ）、７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．２２及び６．９５（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
１−（ヘキシルオキシ）−４−ニトロベンゼン
４−ニトロフェノール（４８０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサン（０．４３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム２０ｍｇのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水相が無色になるまで、５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで繰り返し洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色油状物５３２ｍｇを得た。Ｒｆ０．２１（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９〜８．１３（ｍ，２Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．９４〜６．８８（ｍ，２Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．２９（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
４−（ヘキシルオキシ）アニリン
１−（ヘキシルオキシ）−４−ニトロベンゼン（５３２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下３時間撹拌した。次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、油状物４５８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７８〜６．７２（ｍ，２Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．６５〜６．５９（ｍ，２Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．９２（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
４−（ヘキシルオキシ）アニリン（４３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（４３１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、厚肉密封管中１６０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して固体を得、これをＥｔＯＨから再結晶化して、無色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０２（ｄｄ，１，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４８（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．２５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９８〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，１，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３０（ｍ，６）、０．９２（ｍ，３）。
Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
３−（ベンジルオキシ）アニリン（３１２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２０％ＥＡ／Ｈｅｘ、２０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ及び３５％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで洗浄し、次いで５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、黄色固体５２８ｍｇを得た。ＭｅＯＨから再結晶化して、淡黄色固体３９０ｍｇを得た。Ｒｆ０．２６（７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ７７〜８０℃（ＭｅＯＨから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．２４（ｍ，８Ｈ）、６．９４〜６．７９（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
１−（ヘキシルオキシ）−３−ニトロベンゼン
３−ニトロフェノール（５５３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサン（０．５０ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、６０〜８０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水相が無色になるまで、５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで繰り返し洗浄し、次いで０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、油状物７５６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，２．０，７．９Ｈｚ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，２．４，８．１Ｈｚ）、４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
３−（ヘキシルオキシ）アニリン
１−（ヘキシルオキシ）−３−ニトロベンゼン（７５６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下３時間撹拌した。次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、薄オレンジ色油状物６６０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．３４〜６．２３（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．２６（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
無水ピリジン（４ｍＬ）を粗製の３−（ヘキシルオキシ）アニリン（４０６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）から蒸発させ、次いで４−クロロキノリン（４２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を厚肉密封管中１６０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、生成物を茶褐色油状物として得、これは残ったＮＭＰを含有していた。ＥＡ／Ｈｅｘから結晶化して、薄黄褐色固体４１０ｍｇを得た。Ｒｆ０．３２（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０３〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４３（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１．２，６．７，８．２Ｈｚ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．８７〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３０（ｍ，６）、０．８９（ｍ，３）。
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
２−（ベンジルオキシ）アニリン（３０１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２６８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．１８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中混合物を、厚肉密封管中１３０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により暗色油状物を得、これは残った４−メチルモルホリンを含有していた。油状物を３０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡを用いるシリカゲルのパッドを通して濾過して、黄褐色固体２６８ｍｇを得た。Ｒｆ０．１２（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ，１．０，８．４Ｈｚ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．５３〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．０７〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、５．１７〜５．１０（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）。
Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
１−（ヘキシルオキシ）−２−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ニトロフェノール（１．３８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサン（１．３０ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、室温で３日間混合した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水相が無色になるまで０．２５Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。Ｒｆ０．３９（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ）、７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３，８．９Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ）、６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，１．２，７．４，８．２Ｈｚ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．２８（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）。
２−（ヘキシルオキシ）アニリン
１−（ヘキシルオキシ）−２−ニトロベンゼン及び５％Ｐｄ／Ｃ（９４ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＥＡ（１５ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下５時間撹拌した。次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を３０％ＥＡ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルを通して濾過して、茶褐色油状物１．５１ｇを得、これはＮＭＲ分析により示されるように、残った１−ブロモヘキサンを含有していた。ヘキサンで洗浄し、３０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、赤茶褐色油状物１．３８ｇを得た。Ｒｆ０．２６（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８１〜６．６８（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．２３（ｍ，６Ｈ）、０．９１（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
２−（ヘキシルオキシ）アニリン（２８２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２５８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．１８ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中混合物を、厚肉密封管中１３０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により暗色油状物を得、これは残った４−メチルモルホリンを含有していた。油状物を３０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡを用いるシリカゲルのパッドを通して濾過して、黄褐色固体４１６ｍｇを得た。Ｒｆ０．１３（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）０．５０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１１．５Ｈｚ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，６．７，９．７Ｈｚ）、７．５０〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．１７（ｍ，６Ｈ）、０．８３（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼンでの方法に従い、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（１．９ｇ）、１−ブロモヘキサン（４．７５ｍＬ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）から、２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．６ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，６Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
８−（３−エトキシプロポキシ）オクタン−１−アミンでの方法に従い、２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．６ｇ）から、２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）アニリン（１．６ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７５〜６．５（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，６Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンでの方法に従い、密封管中１３０℃で５日間、２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）アニリン（１．６ｇ）、４−クロロキノリン（１．３３ｇ）、ＴＥＡ（５ｍＬ）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から、Ｎ−［２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン（１１４ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，６Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−ベンジルキノリン−４−アミン
ベンジルアミン（１６６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２６８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、厚肉密封管中１３０℃で４０時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＨ及びＨ２Ｏの混合物を添加し、密封した混合物を１６時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡ（３×）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（３×）及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、油状物３８５ｍｇを得た。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、茶褐色油状物２９４ｍｇを得た。Ｒｆ０．３３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４２〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）。
Ｎ−フェネチルキノリン−４−アミン
２−フェネチルアミン（１７７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（２５８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１３０℃で４０時間加熱した。冷却した混合物をＥＡ（３×）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（３×）及びブラインの間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、固体を得た。Ｅｔ２Ｏで洗浄して、赤色固体２３０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２４（ｍ，６Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
４−（ヘキシルオキシ）ベンゾニトリル
４−シアノフェノール（２５．２ｇ、２１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．７ｇ、２３３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモヘキサン（２９．６ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間次いで５５℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣにより示されるように、４−シアノフェノールが残っていた。Ｎａ２ＣＯ３（７．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモヘキサン（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間後、温度を４０℃に下げ、さらにＮａ２ＣＯ３（１２．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモヘキサン（１０．０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。しかしながら、２４時間後、残っている４−シアノフェノールが消費されていないのは明確であった。混合物を室温に冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を添加した。３日間静置した後、混合物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（３００及び２００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により無色油状物３５．８ｇを得、これを静置すると固化した。Ｒｆ０．６３（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５及び６．９２（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．６、１３４．１、１１９．５、１１５．４、１０３．８、６８．６、３１．７、２９．１、２５．８、２２．７、１４．２。
［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン
４−（ヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（３５．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴により冷却した。ＬＡＨ（７ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ添加した。１時間後、混合物を加熱還流した。１５時間後、混合物を氷浴で冷却した。注意深くよく撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２１ｍＬ）を氷冷した混合物に少しずつ順に添加した。得られた不均一混合物をＩＰＡ（３５０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトのベッドを通して濾過し、固体をＩＰＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物３４．４ｇを得、これは残ったＩＰＡを含有していた。Ｒｆ０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ、ニンヒドリン（＋））；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７及び６．８３（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．２７（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン（１６６ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール４００ｍＬに溶解し、確実に無水状態にするために揮発物質１５０ｍＬを蒸留することにより除去した。混合物を７０℃に冷却し、トリプロピルアミン（６３ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（２８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を再開した。１６時間後、アリコートのＴＬＣは、ほとんどニンヒドリン（＋）出発物質は残っていないことを示した。揮発物質を蒸留により除去し、蒸発させた。冷却した混合物を１：２ＤＣＭ／ＥＡで希釈し、３Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘ、次いで１５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、茶褐色油状物を得た。油状物をＥＡに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＥＡ（１０ｍＬ）次いでヘキサン（２０ｍＬ）を残留物に添加した。沈殿物が得られた。無色沈殿物を濾取し、５０％ＥＡ／Ｈｅｘ（１００ｍＬ）次いで３０％ＥＡ／Ｈｅｘ（５０ｍＬ）で洗浄した。２番目のクロップを合わせた濾液から得た。クロップを合わせ、真空乾燥して、３８．４ｇを得た。Ｒｆ０．２５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１０３．５〜１０４．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３０及び６．９０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．２、１５１．４、１４９．６、１４８．７、１３０．３、１２９．５、１２９．２、１２９．１、１２４．９、１１９．５、１１９．０、１１５．２、９９．５、６８．４、４７．４、３１．８、２９．４、２５．９、２２．８、１４．２。
Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
３−（ヘキシルオキシ）ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．３ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．９ｇ、１００．７ｍｍｏｌ）及び１−ブロモヘキサン（１１．２ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、３０％ＥＡ／Ｈｅｘ中に注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、茶褐色油状物１５．８ｇを得た。Ｒｆ０．５６（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．２８（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９２．４、１５９．９、１３７．９、１３０．１、１２３．４、１２２．１、１１３．０、６８．４、３１．７、２９．２、２５．８、２２．７、１４．２。
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタノール
３−（ヘキシルオキシ）ベンズアルデヒドをＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴を用いて冷却した。ＮａＢＨ４（３．１７ｇ、８３ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、この間ガスが混合物から発生した。最後の添加３時間後、アセトン１０ｍＬを添加し、混合物を３日間静置した。次いで、揮発物質を蒸発させ、残留物を１：１ＥＡ／Ｈｅｘ並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ（２×）及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、薄茶褐色油状物１５．３ｇを得た。Ｒｆ０．２８（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．６、１４２．７、１２９．７、１１９．１、１１４．０、１１３．１、６９．２、６５．４、３１．８、２９．４、２５．９、２２．８、１４．２。
３−（ヘキシルオキシ）ベンジルメタンスルホネート
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタノールをＴＨＦ（１８０ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて冷却した。ＴＥＡ（１２．４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）次いでメタンスルホニルクロリド（６．３０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。白色沈殿物が素早く形成した。２時間後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×３００ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、薄茶褐色油状物２０．７５ｇを得た。Ｒｆ０．５０（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，１Ｈ）、６．９〜６．８（ｍ，３Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９（２ｓ，３Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．７、１３４．９、１３０．１、１２０．９、１１５．７、１１４．９、７１．７、６８．３、３８．６、３１．７、２９．４、２５．９、２２．８、１４．２。
Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］フタルイミド
３−（ヘキシルオキシ）ベンジルメタンスルホネート及びカリウムフタルイミド（１５．４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を、機械撹拌器を用いて室温で４時間次いで５０℃で４時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、揮発物質を蒸発させた。残留物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。ＩＰＡから結晶化して、無色固体２０．７４ｇを得た。Ｒｆ０．５６（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９及び７．７（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．０〜６．９（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．３〜１．２（ｍ，４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．２、１５９．６、１３８．０、１３４．２、１３２．３、１２９．８、１２３．６、１２０．８、１１４．８、１１４．１、６８．１、４１．８、３１．８、２９．４、２５．９、２２．８、１４．２。
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン
ヒドラジン一水和物（２．２０ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を、機械撹拌しながらＮ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］フタルイミド（１０．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び変性ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１５時間加熱還流し、この間無色沈殿物が形成した。混合物を蒸発により濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５０、２×８０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％酢酸イソプロピル／Ｈｅｘで洗浄し、次いで３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、生成物４．４０ｇを淡黄色液体として得、これをさらには乾燥せずに使用した。Ｒｆ０．２６（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ニンヒドリン（＋））；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＡＢ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．４７〜１．２９（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン（７．２０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール１００ｍＬに溶解し、次いで揮発物質２５ｍＬを蒸留により除去した。混合物を沸点未満に冷却し、トリプロピルアミン（１０．０ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（５．６７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を再開した。２６時間後、揮発物質を蒸発により除去した。混合物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより生成物フラクションを得、これを合わせ、濃縮した。残留物をＥＡ（４００、１７５ｍＬ）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブライン（各５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して約５０ｍＬにすると直ぐに、多量の沈殿物が形成した。沈殿物を加熱し冷却することにより再結晶化し、再結晶化終了時にヘキサン２０ｍＬを添加した。終夜静置した後、無色沈殿物を濾取し、３０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄した。（母液は約２．４ｇの物質を含有していたが、さらには処理しなかった。）真空乾燥して、４．０５ｇを得た。Ｒｆ０．２０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１０９．５〜１１０．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，８．５Ｈｚ）、７．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ）、６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．３４（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．５０（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．９１〜０．８７（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６０．０、１５１．４、１４９．６、１４８．８、１３９．４、１３０．４、１３０．２、１２９．２、１２５．０、１１９．８、１１９．５、１１９．１、１１４．２、１１３．９、９９．７、６８．３、４７．９、３１．８、２９．５、２５．９、２２．８、１４．２。
Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタノール
３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．０６ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサン（３．２０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、４０時間反応させた。混合物をＥＡ並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、１５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、生成物２．８６ｇを得た。Ｒｆ０．３１（１５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３２（ｍ，６Ｈ）、０．９１（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］フタルイミド
ＤＩＥＡ（４．９０ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却した［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタノール（２．８６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２．１０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン２５ｍＬ及びＥＡ（１０ｍＬ）中混合物に添加した。２時間後、混合物をＥＡ並びにＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を５０％ＥＡ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製の２−（ヘキシルオキシ）ベンジルメタンスルホネートを得た。粗製の２−（ヘキシルオキシ）ベンジルメタンスルホネートをアセトン１５０ｍＬに溶解し、ヨウ化ナトリウム（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間加熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、固体の残留物をＥＡ及びＨ２Ｏの間で分配した。有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で脱色し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を２５％ＥＡ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製の１−（ヘキシルオキシ）−２−（ヨードメチル）ベンゼンを得た。粗製の１−（ヘキシルオキシ）−２−（ヨードメチル）ベンゼン及びカリウムフタルイミド（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間反応させた。混合物をＥＡ並びにＨ２Ｏ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、Ｈ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、１５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、油状物２．３０ｇを得た。注意深くＴＬＣ（過負荷を避け、長いプレートを用いて）を行うと、生成物はほぼ同時移動性の不純物を含有していることを示した。Ｒｆ０．３７（１５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４及び７．７１（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．２７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７７（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４６〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）。
［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン
ヒドラジン一水和物を、Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］フタルイミド及びＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の混合物に添加し、混合物を２０時間加熱還流した。混合物を冷却し、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１８％ＥＡ／Ｈｅｘ、続いて４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、ニンヒドリン（＋）生成物を得た。Ｒｆ０．６１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）。
Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン（４１７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（４３０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１５０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、固体５４５ｍｇを得た。Ｒｆ０．２０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ９０〜９１℃（ＥＡ／Ｈｅｘから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ）、７．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．１Ｈｚ）、７．３１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．７１（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＨ）、４．５４（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．１７（ｍ，６Ｈ）、０．８７〜０．８１（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
１−（８−ブロモオクチルオキシ）−３−メチルベンゼンでの方法に従い、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（６５４ｍｇ）、１−ブロモヘキサン（１．３０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）から、３−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（７２１ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５（ｔ，１Ｈ）、６．８〜６．６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，６Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンでの方法に従い、０℃で４時間及び室温で１２時間、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−（４−ヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（７２１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＬＡＨ（６．６ｍｍｏｌ）から、［３−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン（２１２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．７〜６．５（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．２（ｍ，８Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミンでの方法に従い、密封管中１３０℃で５日間、［３−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン（４８６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（５４１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４ｍＬ）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）から、Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン（３２５ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、６．６（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．５（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．２（ｍ，６Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
４−（デシルオキシ）ベンゾニトリル
４−ヒドロキシベンゾニトリル（４．３２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモデカン（６．８０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．６１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、２日間反応させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を５０％ＥＡ／Ｈｅｘ（３×１５０ｍＬ）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（３×８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、無色油状物８．３０ｇを得、これを静置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４及び６．９０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２５（ｍ，１２Ｈ）、０．８６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．６、１３４．０、１１９．４、１１５．３、１０３．７、６８．５、３２．０、２９．６、２９．４、２９．４、２９．１、２６．０、２２．８、１４．２。
［４−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却した４−（デシルオキシ）ベンゾニトリル（８．３０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に少しずつ添加した。次いで、混合物を室温に昇温した。２時間後、混合物を氷浴により冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）を順次及び注意深く添加した。得られた固体を濾過し、固体を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＴＥＡで洗浄した。濾液を濃縮し、次いでＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。４０％酢酸イソプロピル／Ｈｅｘで洗浄し、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、ニンヒドリン（＋）フラクションを得た。これらのフラクションを濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、無色固体７．６１ｇを得た。Ｒｆ０．１１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８及び６．８３（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２６（ｍ，１２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５８．１、１３５．４、１２８．２、１１４．５、６８．０、４６．０、３２．０、２９．６、２９．６、２９．５、２９．４、２６．１、２２．７、１４．２。
Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
［４−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミン（５．９０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール１００ｍＬに溶解し、２５ｍＬを蒸留により除去した。混合物を僅かに冷却し、トリプロピルアミン（６．５０ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（３．６３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を２４時間続けた。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル上に濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、固体を得た。固体をＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、固体を得た。ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、無色固体３．７０ｇを得た。Ｒｆ０．１３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ９６．５〜９７．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３０及び６．９０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４４（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．２７（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．１、１５１．３、１４９．６、１４８．７、１３０．２、１２９．４、１２９．２、１２９．２、１２４．９、１１９．５、１１８．９、１１５．１、９９．５、６８．３、４７．３、３２．１、２９．８、２９．８、２９．６、２９．５、２９．５、２６．２、２２．９、１４．３。
Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
３−（デシルオキシ）ベンズアルデヒド
１−ブロモデカン（１５．０ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を、機械撹拌を用いて５０℃で加熱した３−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．７５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中混合物に添加した。２２時間後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を５％Ｎａ２ＣＯ３並びにＨ２Ｏ（各１００ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。揮発成分を蒸発させて、生成物１８．７４ｇを茶褐色油状物として得た。Ｒｆ０．５４（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２３（ｍ，１２Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９２．４、１５９．９、１３８．０、１３０．２、１２３．５、１２２．２、１１３．０、６８．５、３２．１、２９．８、２９．７、２９．６、２９．５、２９．３、２６．２、２２．９、１４．３。
［３−（デシルオキシ）フェニル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（２．６３ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却した３−（デシルオキシ）ベンズアルデヒド（１８．７４ｇ）及びＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）の混合物に添加した。１時間後、残った水素化物をＨ２Ｏを添加することによりクエンチし、１Ｍ ＨＣｌ（８０ｍＬ）をゆっくり添加して沈殿物を得た。揮発成分を蒸発させ、残留物を５０％ＥＡ／Ｈｅｘ並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ及びブラインの間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、生成物２１．０５ｇを薄茶褐色固体として得た。Ｒｆ０．１１（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）０．２８（１：４：５ＥＡ／トルエン／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２４（ｍ，１２Ｈ）、０．９１（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．５、１４２．７、１２９．６、１１９．０、１１３．８、１１３．０、６８．１、６５．２、３２．０、２９．８、２９．７、２９．６、２９．５、２９．４、２６．２、２２．８、１４．３。
３−（デシルオキシ）ベンジルメタンスルホネート
トリエチルアミン（１１．８ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却した［３−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミン（２１．０５ｇ、ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（６．６０ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中混合物に添加した。沈殿物が素早く形成した。１時間後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ並びにＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、３−（デシルオキシ）ベンジルメタンスルホネート２３．５３ｇを琥珀色油状物として得、これを静置すると固化した。Ｒｆ０．４５（１：４：５ＥＡ／トルエン／Ｈｅｘ）０．３５（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．１９（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２８（ｍ，１２Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．６、１３４．９、１３０．１、１２０．８、１１５．６、１１４．８、７１．７、６８．２、３８．４、３２．０、２９．７、２９．７、２９．５、２９．４、２９．４、２６．２、２２．８、１４．３。
Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］フタルイミド
３−（デシルオキシ）ベンジルメタンスルホネート（２３．５３ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（１４．００ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間及び５０〜６０℃で３時間反応させた。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、無色固体を得た。固体を粉砕し、１０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄して、固体１１．４０ｇを無色固体として得た。洗液を部分的に濃縮して、さらに無色固体６．９５ｇを得た。Ｒｆ０．５０（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４及び７．７０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．２６（ｍ，１２Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．２、１５９．６、１３７．９、１３４．２、１３２．４、１２９．９、１２３．６、１２０．８、１１４．８、１１４．１、６８．２、４１．８、３２．１、２９．８、２９．８、２９．６、２９．５、２９．５、２９．５、２６．２、２２．９、１４．３。
［３−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミン
ヒドラジン一水和物（３．９０ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ）を、加熱還流したＮ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］フタルイミド（５．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＩＰＡの混合物に３回に分けて添加した。ＴＬＣにより観察されるように出発物質が消費された（３０時間）後、混合物を冷却し、濃縮した。残留物を酢酸イソプロピル並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５０％酢酸イソプロピル／Ｈｅｘで洗浄し、次いで３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、ニンヒドリン（＋）物質を得た。濾液を一部濃縮し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、真空乾燥した後、黄色油状物３．２５ｇを得た。
Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
［３−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミン（２．５４ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（１．７３ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）及びトリプロピルアミン（４．００ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）の１−ペンタノール６５ｍＬ中混合物を、１６時間加熱還流した。分析的ＴＬＣは、多量の未反応［３−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミンを示した。４−クロロキノリン（０．８５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びトリプロピルアミン（２．００ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル上に蒸発させた。７０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、ＩＰＡから結晶化した後、白色固体２．６２ｇを得た。３０％ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン２．００ｇを白色粉末状固体として得た。Ｒｆ０．２４（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）０．４０（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ７１．０〜７２．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０，８．５Ｈｚ）、７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０，８．５Ｈｚ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ）、６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．３８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４９（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２６（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）；１５９．９、１５１．４、１４９．６、１４８．７、１３９．３、１３０．３、１３０．２、１２９．２、１２５．０、１１９．７、１１９．５、１８．９５、１１４．１、１１３．８、９９．６、６８．３、４７．８、３２．１、２９．８、２９．８、２９．６、２９．５、２９．５、２６．３、２２．９、１４．３。
Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キノリン−４−アミン
３−フェノキシベンジルメタンスルホネート
３−フェノキシベンジルアルコール（１５．４４ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３．１ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）中混合物を、氷浴を用いて冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド（６．６０ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を添加した。白色沈殿物が素早く形成した。２時間後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×３００ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、無色油状物２２．０２ｇを得た。Ｒｆ０．３８（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．２〜７．１（ｍ，２Ｈ）、７．１〜７．０（ｍ，４Ｈ）、５．２（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、２．９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５８．０、１５６．７、１３５．５、１３０．４、１３０．１、１２４．０、１２３．４、１１９．５、１１９．４、１１８．８、７１．０、３８．４。
Ｎ−（３−フェノキシベンジル）フタルイミド
３−フェノキシベンジルメタンスルホネート（２２．５ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（１６．４ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２００ｍＬ）中混合物を、機械撹拌器を用いて５０℃で１７時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、揮発物質を蒸発させた。残留物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。ＩＰＡから結晶化して、無色固体２３．５５ｇを得た。Ｒｆ０．５３（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５及び７．７３（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．３４〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．９９〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．１、１５７．６、１５７．１、１３８．４、１３４．５、１３４．２、１３２．２、１３０．２、１２９．９、１２３．８、１２３．６、１２３．６、１２３．２、１１９．１、１１９．１、１１８．１、４１．４。
（３−フェノキシフェニル）メタンアミン
ヒドラジン一水和物（３．５０ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）を、機械撹拌を用いながらＮ−（３−フェノキシベンジル）フタルイミド（６．２８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（２００ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を７時間加熱還流した。終夜静置した後、沈殿物が形成した。混合物を蒸発により濃縮し、残留物を酢酸イソプロピル並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％酢酸イソプロピル／Ｈｅｘで洗浄し、次いで３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥによりフラクションを得、これはニンヒドリン（＋）生成物を含有していた。合わせた生成物フラクションを５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物３．２５ｇを得た。Ｒｆ０．２８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１２〜６．９５（ｍ，５Ｈ）、６．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，２．５，８．２Ｈｚ）、３．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）。
Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キノリン−４−アミン
（３−フェノキシフェニル）メタンアミン（２．０２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール６０ｍＬに溶解し、次いで揮発物質１５ｍＬを蒸留により除去した。混合物を沸点未満に冷却し、トリプロピルアミン（３．８０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（１．６５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を再開した。６６時間後、揮発物質を蒸発により除去した。混合物をＤＣＭ（１５０、１００ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、固体を得た。ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、無色固体２．０８ｇを得た。Ｒｆ０．３４（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１６３．０〜１６４．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）４．５１（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５８．２、１５６．９、１５１．３、１４９．５、１４８．７、１３９．９、１３０．５、１３０．３、１３０．０、１２９．３、１２５．０、１２３．８、１２２．２、１１９．５、１１９．３、１１８．９、１１８．０、１１７．８、９９．７、４７．４。
Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
３−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
３−ヒドロキシベンゾニトリル（５０４ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（６０７ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、４２時間反応させた。混合物を５０％ＥＡ／Ｈｅｘで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）及びブラインで洗浄し、１Ｍ ＨＣｌで酸性にした。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（１５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、無色油状物７８０ｍｇを得た。Ｒｆ０．５０（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、５．０８（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）。
［３−（ベンジルオキシ）フェニル］メタンアミン
３−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を、氷浴により冷却した。ＬＡＨ（１９５ｍｇ、次いで１９０ｍｇ）を添加した。混合物を室温に昇温した。２４時間後、混合物を氷浴により冷却し、Ｈ２Ｏ（０．４０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を連続して添加した。不均一混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上に予め装填した。５％ＭｅＯＨで洗浄し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、無色油状物６７２ｍｇを得、これを静置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、６．９８〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、５．０７（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．８３（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）。
密封管中で加熱したＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の［３−（ベンジルオキシ）フェニル］メタンアミン（６７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（７６７ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．２０ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン（６００ｍｇ）を調製した。ＦＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、生成物６００ｍｇを得た。Ｒｆ０．３８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０１〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、６．９９〜６．８８（ｍ，３）、６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）。
Ｎ−（３−フェネトキシベンジル）キノリン−４−アミン
６０℃で加熱したＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ヒドロキシベンゾニトリル（５６１ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルベンゼン（１．３４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミンでの方法により、Ｎ−（３−フェネトキシベンジル）キノリン−４−アミンを調製した。
３−（フェネトキシ）ベンゾニトリル（４５４ｍｇ）：Ｒｆ０．４６（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．２０（ｍ，７Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
（３−（フェネトキシフェニル）メタンアミン（４８０ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．２０（ｍ，６Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８２（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）。
Ｎ−（３−フェネトキシベンジル）キノリン−４−アミン（３５８ｍｇ）：Ｒｆ０．１２（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．１８（ｍ，６Ｈ）、６．９４〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミド
Ｎ１−（キノリン−４−イル）ブタン−１，４−ジアミン
１，４−ブタンジアミン（１．５４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（３５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１３０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３（３×）及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５，１．５，８．４Ｈｚ）、７．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５，１．２，８．４Ｈｚ）、７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，６．７，８．４Ｈｚ）、７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミド
Ｎ１−（キノリン−４−イル）ブタン−１，４−ジアミン（１８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解し、混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴により冷却し、ＴＥＡ（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、次いで塩化ベンゾイル（０．４０ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に昇温した。２時間後、１Ｎ ＮａＯＨ（３．４３ｍＬ）を添加し、揮発成分を蒸留により除去した。残留物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、油状固体を得た。分取ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再度精製して、生成物を固体として得た。Ｒｆ０．２１（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．８０〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．６，８．４Ｈｚ）、７．５５〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．４５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８６〜１．７６（ｍ，４Ｈ）。
Ｎ−［６−（キノリン−４−イルアミノ）ヘキシル］ベンズアミド
Ｎ１−（キノリン−４−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン
１，６−ヘキサンジアミン（２．０５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（２９７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１３０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ（３×）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（３×）及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３８（ｍ，６Ｈ）。
Ｎ−［６−（キノリン−４−イルアミノ）ヘキシル］ベンズアミド
Ｎ１−（キノリン−４−イル）ヘキサン−１，６−ジアミン（２３０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解し、混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴により冷却し、ＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）次いで塩化ベンゾイル（０．４４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に昇温した。２時間後、１Ｎ ＮａＯＨ（３．７８ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。分取ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物を得た。溶出液を濃縮して得られた残留物をＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物を得た。Ｒｆ０．２３（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５４（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）ベンズアミド
１，８−オクタンジアミン（３．２７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及び安息香酸メチル（０．４０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ及びＨ２Ｏの間で分配した。１：１モル比のジアミン及びモノアミドを含有する有機相を濃縮した。２０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｅＯＨで溶出する逆相ＳＰＥにより生成物フラクションを得、これを濃縮し、ＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物６９８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３２〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．０４（ｍ，１０Ｈ）。
Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）ベンズアミド（３５７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（３１２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、密封管中１６０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、生成物を油状物として得、これをＥｔＯＨから結晶化した。Ｒｆ０．３３（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７４〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４８〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３８〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、１．７４〜１．３５（ｍ，１２Ｈ）。
３−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）−３−メトキシベンズアミド
メチル３−メトキシベンゾエート（８６３ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及び１，８−オクタンジアミン（６．９０ｇ）の混合物を、１１０〜１２０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、２．５％Ｎａ２ＣＯ３（３×）及びブライン（各６０ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＮＭＲは、残留物が２．３：１比のアミド及びジアミンからなっていることを示した。２０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでＭｅＯＨで溶出する逆相ＳＰＥ（ＯＤＳ−シリカゲル）により、黄色油状物１．４３ｇを得た。ＮＭＲは、油状物が７．３：１比のアミド及びジアミンからなっていることを示した。
３−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）−３−メトキシベンズアミド（５４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（３４０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中混合物を、密封管中１６０℃で３日間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、生成物を固体として得た。Ｒｆ０．１９（ＥＡ＋２％ＴＥＡ）；ｍｐ１６２〜１６５℃（ＭｅＯＨから）；１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．２１（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，２．７，８．１Ｈｚ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、１．７２〜１．１６（ｍ，１２Ｈ）。
４−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）−４−メトキシベンズアミド
メチル４−メトキシベンゾエート（８７４ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び１，８−オクタンジアミン（６．１８ｇ）の混合物を、１１０〜１２０℃で４日間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、２．５％Ｎａ２ＣＯ３（３×）及びブライン（各６０ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでＭｅＯＨで溶出する逆相ＳＰＥ（ＯＤＳ−シリカゲル）により、油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粘着性黄色固体５３３ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７７及び６．９６（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、４．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．９１（２ｘｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．６２〜１．３３（ｍ，１２Ｈ）。
４−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）−４−メトキシベンズアミド（５３３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン７．５ｍＬの混合物を蒸発乾固した。次いで、ＮＭＰ（２．５ｍＬ）中の４−クロロキノリン（３３５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封管中１６０℃で３日間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、生成物を固体として得た。Ｒｆ０．００（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）０．２０（ＥＡ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７）、７．８２〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６５及び６．８２（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．２５（ｍ，１２Ｈ）。
２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル］ベンズアミド
メチル２−（ヘキシルオキシ）ベンゾエート
サリチル酸メチル（７．７６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモヘキサン（８．６０ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、５０℃で２０．５時間加熱した。混合物を１：１ＥＡ／Ｈｅｘ（３×１５０ｍＬ）並びに０．２Ｍ ＨＣｌ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各５０ｍＬ）の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。Ｈｅｘで洗浄し、２０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、無色液体１１．７ｇを得た。
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（ヘキシルオキシ）ベンズアミド
メチル２−（ヘキシルオキシ）ベンゾエート（２．１１ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）及び１，２−エタンジアミン（５．４０ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１１５℃で７２時間加熱した。次いで、揮発成分を真空で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、真空で蒸発させて、琥珀色液体２．３４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，７．４，９．２Ｈｚ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、０．９３（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１６９．０、１５８．５、１３４．１、１３２．０、１２３．７、１２２．０、１１４．０、７０．４、４３．５、４２．３、３２．９、３０．４、２７．２、２３．９、１４．６。
２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル］ベンズアミド
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（ヘキシルオキシ）ベンズアミド（２．３４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール６５ｍＬに溶解し、１５ｍＬを蒸留により除去した。混合物を僅かに冷却し、トリプロピルアミン（３．４０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（１．６０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６３時間加熱還流した。次いで、混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）により、茶褐色シロップ状物１．８４ｇを得、これは静置すると固化した。固体を２０％、３３％及び５０％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで濯ぎ、真空乾燥して、固体１．６７ｇを得た。Ｒｆ０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６〜８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．２３（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．１、１５７．３、１５１．２、１５０．３、１４８．６、１３３．５、１３２．５、１２９．８、１２９．１、１２４．９、１２１．５、１２０．９、１２０．６、１１９．１、１１２．５、９８．１、６９．３、４６．１、３９．１、３１．５、２９．２、２６．０、２２．７、１４．２。
２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル］ベンズアミド
メチル２−（ヘキシルオキシ）ベンゾエート（２．１３ｇ）及び１，３−ジアミノプロパン（６．００ｍＬ）を出発物質とし、４−クロロキノリン（１．７０ｇ）を用いて、２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミドでの方法により、２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル］ベンズアミド（１．６ｇ）を調製した。
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−（ヘキシルオキシ）ベンズアミド：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３，９．２Ｈｚ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、０．９３（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．８、１５８．５、１３４．１、１３２．０、１２３．６、１２２．０、１１４．０、７０．４、４０．０、３８．２、３３．９、３２．９、３０．４、２７．２、２３．９、１４．６。
２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル］ベンズアミド：Ｒｆ０．０８（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ）、８．２４〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，７．０，８．１Ｈｚ）、７．４４〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．４９〜６．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、３．６３〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１．９５〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．２７（ｍ，６Ｈ）、０．８９〜０．８６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６６．８、１５７．２、１５１．０、１５０．０、１４８．７、１３３．１、１３２．４、１２９．７、１２９．１、１２４．７、１２１．４、２１．３、１２０．４、１１９．３、１１２．４、９８．３、６９．２、３９．６、３９．６、３６．８、３１．６、２９．３、２８．７、２６．０、２２．７、１４．１。
２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（ヘキシルオキシ）ベンズアミド
１，４−ジアミノブタン（５．３７ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びメチル２−（ヘキシルオキシ）ベンゾエート（１．８０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１１０℃で４８時間加熱した。混合物を酢酸イソプロピル（３×１２５ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、無色シロップ状物２．１０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ）、８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，７．３，１．８Ｈｚ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．３２〜１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６５．３、１５７．０、１３２．６、１３２．２、１２１．６、１２１．１、１１２．２、６９．０、４２．０、３９．６、３１．６、３１．３、２９．３、２７．１、２６．０、２２．６、１４．０。
２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミド
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（ヘキシルオキシ）ベンズアミドを１−ペンタノール６０ｍＬに溶解し、揮発性液体１５ｍＬを蒸留により除去した。混合物を僅かに冷却し、トリプロピルアミン（２．７０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（１．２９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を４２時間再開した。冷却した混合物を濃縮し、ＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＥＡに溶解し、次いで再度濃縮した。得られた油状物は静置すると固化した。固体を粉砕し、２０％、５０％及び１００％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで洗浄した。真空乾燥して、黄灰色固体１．５３ｇを得た。Ｒｆ０．２１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ）、８．１６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２７（ｍ，４Ｈ）、０．８６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６５．９、１５７．２、１５１．２、１４９．９、１４８．７、１３３．０、１３２．５、１３０．１、１２９．１、１２４．８、１２１．５、１２１．４、１１９．８、１１９．０、１１２．４、９８．９、６９．２、４３．２、３９．３、３１．７、２９．４、２８．０、２６．２、２６．１、２２．８、１４．２。
Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ピコリンアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）ピコリンアミド
１，８−オクタンジアミン（８．１９ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）及びメチルピコリネート（９７０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で６０時間加熱した。混合物を冷却し、メタノールに溶解し、シリカゲル上に蒸発させた。予め装填したシリカゲルをフラッシュカラムの頂点に装填し、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡを用いて溶出した。生成物含有フラクションを濃縮して、液体１．２８ｇを得た。Ｒｆ０．２３（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．７，４．９Ｈｚ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．９，７．７Ｈｚ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．６５〜１．２８（ｍ，１２Ｈ）。
Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ピコリンアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）ピコリンアミド（５５７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（５４４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を、密封管中１４０℃で８９時間加熱した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＦＣ（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物５２０ｍｇを得た。Ｒｆ０．３８（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．１〜７．９（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．３（ｄ，１Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．３〜１．０（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ニコチンアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）ニコチンアミド
１，８−ジアミノオクタン（９．７８ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）及びニコチン酸メチル（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８４℃で１６時間及び１１０〜１２０℃でさらに５６時間加熱した。冷却した混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで洗浄するＳＰＥにより分離して、オクタン−１，８−ビス（アミド）及び残ったニコチン酸メチルを除去し、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡを用いてニンヒドリン（＋）生成物フラクションを溶出した。生成物フラクションを濃縮し、ＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、乾燥して、淡黄色固体２．０７ｇを得た。Ｒｆ０．１０（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，２．２Ｈｚ）、８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．３３（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１６７．８、１５２．７、１４９．２、１３７．１、１３２．４、１２５．３、４２．８、４１．３、３４．１、３０．７、３０．６、２８．２、２８．２、２２．２。
Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ニコチンアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）ニコチンアミド（５．６６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール１００ｍＬに溶解し、次いで揮発物質５０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を沸点未満に冷却し、トリプロピルアミン（９．５０ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（４．０８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を再開した。２２時間後、揮発物質を蒸発により除去した。混合物をＤＣＭ（１７５、２×１００ｍＬ）並びに１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）の組合せの間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、暗色シロップ状物を得た。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから２回結晶化し、Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥して、黄褐色固体２．３１ｇを得た。Ｒｆ０．５６（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；ｍｐ１３９．５〜１４１．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，２．２，７．７Ｈｚ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，８．５Ｈｚ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．０，８．４Ｈｚ）、７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２７〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．６、１５１．６、１５０．４、１５０．．２、１４８．３、１４８．０、１３４．８、１３０．１、１２８．７、１２３．７、１２３．４、１２１．７、１１８．８、９８．０、４２．４、３９．２、２９．０、２８．８、２８．７、２７．８、２６．６、２６．４。
Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］イソニコチンアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）イソニコチンアミド
１，８−ジアミノオクタン（７．６６ｇ、５３ｍｍｏｌ）及びイソニコチン酸メチル（９１０ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で６０時間加熱した。冷却した混合物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）により、油状固体５３９ｍｇを得た。Ｒｆ０．１５（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．５９及び７．６６（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、１．５７〜１．２４（ｍ，１２Ｈ）。
Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］イソニコチンアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）イソニコチンアミド（５３９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロキノリン（５３６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を、密封管中１４０℃で８９時間加熱した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＦＣ（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物１１３ｍｇを得た。Ｒｆ０．１３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．５８及び７．６２（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．０，８．２Ｈｚ）、７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．３７〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．２２（ｍ，１２Ｈ）。
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミンでの方法に従い、Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−４−アミンを調製した。Ｒｆ０．２９（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１〜８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０３〜８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ）、７．５９（ｄｄｄ，１，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．２８〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミンでの方法に従い、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−４−アミンを調製した。Ｒｆ０．３６（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）； １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ）、７．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．０，７．９Ｈｚ）、７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．２Ｈｚ）、７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ）、６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５０（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）。
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン
４−クロロキノリン（２２８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ピリジン（１４４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ）の混合物を、密封管中１３０℃で４８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）により、生成物含有フラクションを得、これを濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物を得た。Ｒｆ０．５４（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９９〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．１Ｈｚ）、７．２６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．５２（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）。
Ｎ−ヘキシルキノリン−４−アミン
４−クロロキノリン（２４８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び１−ヘキシルアミン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中１００℃で２日間、１２０〜１３０℃で２日間及び１５０℃で１日間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。２５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＳＰＥにより、続いて分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により再度精製して、生成物を油状物として得た。Ｒｆ０．１６（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．２６（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（デシル）キノリン−４−アミン
１−アミノデカン（４．３６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、トリプロピルアミン（８．００ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリン（４．５５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の１−ペンタノール２５ｍＬ中混合物を、３日間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、暗色液体を得た。１％次いで５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより生成物フラクションを得、これを濃縮し、ＤＣＭ（１５０、１００ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）の間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、無色固体４．１４ｇを得た。Ｒｆ０．３０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；ｍｐ７９．０〜８０．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，８．４Ｈｚ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．０，８．４Ｈｚ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２７（ｍ，１２Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５２．２、１４９．９、１４９．６、１２９．２、１２８．２、１２５．０、１２２．７、１２１．０、１０２．４、６２．０、５１．８、３２．６、２８．０、２５．７、２２．４、１４．０。
Ｎ−（ドデシル）キノリン−４−アミン
４−クロロキノリン（３．２５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、１−ドデシルアミン（３．８０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びトリプロピルアミン（５．９０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）の１−ペンタノール３０ｍＬ中混合物を、１６．５時間加熱還流した。次いで、揮発成分を真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１５０、１００ｍＬ）並びに１Ｎ ＮａＯＨ及び５％Ｎａ２ＣＯ３（各２０ｍＬ）の混合物の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。氷冷した１０％ＥＡ／Ｈｅｘから結晶化し、集めた固体を氷冷した２０％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで洗浄して、無色固体４．９５ｇ（ｍｐ８１．５〜８２．０℃）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２３０ｎｍ）は、５〜１０％の不純物が存在していることを示した。ＳＰＥ（１％ＴＥＡ／ＥＡ）により、ＮＭＲによる主にアリール水素を有する不純物を分離した。生成物を氷冷した１０％ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、無色固体４．７０ｇを得た。Ｒｆ０．１２（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ８０．５〜８１．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，８．４Ｈｚ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０，８．５Ｈｚ）、７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０，８．５Ｈｚ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２６（ｍ，１６Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．３、１４９．８、１４８．７、１３０．３、１２９．１、１２４．７、１１９．３、１１８．９、９９．０、４３．５、３２．１、２９．８、２９．８、２９．８、２９．８、２９．６、２９．５、２９．２、２７．４、２２．９、１４．３。
Ｎ１，Ｎ８−ジ（キノリン−４−イル）オクタン−１，８−ジアミン
１，８−オクタンジアミン及び過剰の４−クロロキノリン並びにＤＩＥＡのＮＭＰ中混合物を、密封管中１６０℃で３日間加熱した。混合物を冷却し、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより精製して、生成物を固体として得た。Ｒｆ０．０５（ＥＡ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．８５〜７．８０（ｍ，４）、７．５８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．２Ｈｚ）、７．３８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、６．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３８〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、１．７３〜１．２４（ｍ，１２Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−６−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン酸
ジョーンズ試薬約６．０ｍＬを、氷浴により冷却した８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−オール（２．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物に添加し、その後混合物の緑色が続かなかった。次いで、混合物をＨ２Ｏ及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、パッドを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。ＦＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、生成物１．６ｇを得た。Ｒｆ０．３（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４（ｔ，４Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．４（ｍ，６Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１２Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
８−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−（キノリン−６−イル）オクタンアミド
６−アミノキノリン（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、８−（ヘキシルオキシ）オクタン酸（８４７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６９ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６６３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、ＴＬＣにより観察されるように出発物質が消費されるまで反応させた。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＥＡ並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、生成物２２５ｍｇを得た。Ｒｆ０．４（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｔ，４Ｈ）、２．４（ｔ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１２Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−６−アミン
８−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−（キノリン−６−イル）オクタンアミド（１７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を氷浴により冷却した後、水素化アルミニウムリチウム７０ｍｇを添加した。混合物を室温に終夜ゆっくり昇温した。次いで、混合物を再度冷却し、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）を注意深く添加した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、生成物１００ｍｇを得た。Ｒｆ０．３（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｍ，１Ｈ）、７．９５〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｔ，４Ｈ）、３．２（ｔ，２Ｈ）、１．８〜１．２（ｍ，２０Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−３−アミン
３−アミノキノリン（７２８ｍｇ）を出発物質として、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−６−アミンでの方法に従い、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−３−アミン（６６ｍｇ）を調製した。
８−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−（キノリン−３−イル）オクタンアミド：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７〜７．５（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．２（ｍ，１６Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
２０６−１８１ Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−３−アミン １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．５〜３．３（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．２（ｍ，２０Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−８−アミン
８−アミノキノリン（４７２ｍｇ）を出発物質として、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−６−アミンでの方法に従い、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−８−アミン（５８ｍｇ）を調製した。
８−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−（キノリン−８−イル）オクタンアミド：Ｒｆ０．７（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８５〜８．７５（ｍ，２Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、７．６〜７．４（ｍ，３Ｈ）、３．４（ｍ，４Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．２（ｍ，１６Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−８−アミン：Ｒｆ０．６（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ，４Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．２（ｍ，１８Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン（４２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、１５０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。分取ＴＬＣにより精製して、生成物を得た。Ｒｆ０．３８（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．４Ｈｚ）、７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．０，８．４Ｈｚ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３８〜３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．１８（ｍ，２０Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
７−クロロ−Ｎ−デシルキノリン−４−アミン
１−デシルアミン５．１８ｇ及び４，７−ジクロロキノリン６．５３ｇを出発物質として、７−クロロ−Ｎ−ドデシルキノリン−４−アミンでの方法に従い、７−クロロ−Ｎ−デシルキノリン−４−アミン（８．１０ｇ）を調製した。Ｍｐ１０２．５〜１０３．０℃（ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．１（ｂｒ ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，１４Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５２．２、１４９．９、１４９．４、１３４．９、１２９．０、１２５．４、１２１．１、１１７．３、９９．２、４３．５、３２．１、２９．７、２９．７、２９．６、２９．５、２９．１、２７．３、２２．９、１４．３。
７−クロロ−Ｎ−ドデシルキノリン−４−アミン
１−ドデシルアミン（４．５７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、トリプロピルアミン（９．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）、４，７−ジクロロキノリン（４．８９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及び１−ペンタノール５０ｍＬの混合物を、２２時間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、生成物を黄色固体として得た。生成物をＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物を氷冷した２０％ＥＡ／Ｈｅｘから結晶化して、無色固体７．５０ｇを得た。Ｒｆ０．３０（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；ｍｐ９５．０〜９７．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．０（ｂｒ ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，２０Ｈ，０．９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５２．３、１４９．９、１４９．４、１３５．０、１２９．１、１２５．４、１２１．０、１１７．３、９９．３、４３．５、３２．１、２９．８、２９．８、２９．８、２９．７、２９．６、２９．５、２９．１、２７．３、２２．９、１４．３。
Ｎ−（デシル）キナゾリン−４−アミン
４−クロロキナゾリン（６．９０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、１−デシルアミン（１０．８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．９０ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中混合物を、６時間加熱還流し、次いで終夜静置した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、固体を得た。固体を２５ｍＬ及び１０ｍＬずつの２０％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで洗浄し、次いで真空乾燥して、無色固体１１．２２ｇを得た。Ｒｆ０．４１（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ７２．５〜７３．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，８．８Ｈｚ）、７．７３〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．２５（ｍ，１４Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．７、１５５．７、１４９．６、１３２．７、１２８．８、１２６．１、１２０．６、１１５．２、４１．６、３２．１、２９．８、２９．７、２９．６、２９．５、２７．６、２２．９、１４．３。
Ｎ−ドデシルキナゾリン−４−アミン
１−ドデシルアミン（４．２０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（４５ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬを蒸留により除去した。次いで、混合物を僅かに冷却し、ＴＥＡ（６．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（３．７２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７時間加熱還流した。次いで、ほとんどの揮発成分を蒸留により除去した。残留物をＤＣＭ（１５０、１００ｍＬ）並びに１Ｎ ＮａＯＨ及び５％Ｎａ２ＣＯ３（各２０ｍＬ）の混合物の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（３０、５０及び６０％ＥＡ／Ｈｅｘステップ勾配）により、生成物含有フラクションを得、これを濃縮し、ＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、シロップ状物を得た。氷冷した３０％ＥＡ／Ｈｅｘから結晶化して、無色固体６．０５ｇを得た。Ｒｆ０．２０（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；ｍｐ７４．０〜７５．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８６６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．２５（ｍ，１８Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．６、１５５．７、１４９．６、１３２．７、１２８．９、１２６．１、１２０．６、１１５．１、４１．６、３２．１、２９．８、２９．８、２９．８、２９．８、２９．６、２９．６、２９．５、２７．３、２２．９、１４．３。
Ｎ−デシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミン
１−デシルアミン（１．２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロキナゾリン（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）中混合物を、６時間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（４００、３００ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。生成物をＥＡ／Ｈｅｘから結晶化した。
Ｎ−ドデシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミン
Ｎ−デシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミンの調製での方法に従い、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の１−ドデシルアミン（１．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロキナゾリン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ドデシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミンを作製した。
７−クロロ−Ｎ−デシルキナゾリン−４−アミン
Ｎ−デシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミンの調製での方法に従い、ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の１−デシルアミン（１．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、４，７−ジクロロキナゾリン（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）から、７−クロロ−Ｎ−デシルキナゾリン−４−アミンを作製した。
７−クロロ−Ｎ−ドデシルキナゾリン−４−アミン
Ｎ−デシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミンの調製での方法に従い、ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の１−ドデシルアミン（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、４，７−ジクロロキナゾリン（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）から、７−クロロ−Ｎ−ドデシルキナゾリン−４−アミンを作製した。
Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キナゾリン−４−アミン
６−ブトキシヘキサン−１−アミン（７．２０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬに溶解し、５０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を僅かに冷却し、ＴＥＡ（１７．４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（１１．１１ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３８時間加熱還流し、次いで室温で３日間静置した。揮発成分を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１５０、２×５０ｍＬ）並びに１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の混合物の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル上に蒸発させた。３０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、６０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、黄色シロップ状物を得、これを１０％ＥＡ／Ｈｅｘから−２０℃で結晶化して、無色固体４．６４ｇを得た。Ｒｆ０．２５（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；ｍｐ４０〜４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７８〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．３，８．４Ｈｚ）、６．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．３０（ｍ，１０Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．８、１５５．２、１４８．６、１３３．０、１２８．１、１２６．３、１２０．９、１１５．０、７０．９、７０．９、４１．６、３２．０、２９．８、２９．４、２７．１、２６．２、１９．６、１４．１。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キナゾリン−４−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−オール
１，８−オクタンジオール（２０１．４ｇ、１．３８ｍｏｌ）をＩＰＡ（１．３Ｌ）に溶解し、揮発物質２５０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を沸点未満に冷却し、アルゴンのガスシールを維持しながらナトリウム金属（６．９ｇ、０．３０ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後、混合物を１時間沸騰させ、次いでこれを室温で終夜撹拌した。１−ブロモヘキサン（３２．２ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）をゆっくり添加した。２５時間後、混合物を穏やかに昇温した。沈殿物が形成し始めた。２日昇温した後、混合物を加熱して揮発物質４００ｍＬを蒸留した。次いで、加熱を止め、Ｈ２Ｏ（４８ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ）を添加した。１時間後、蒸留を再開し、蒸留物４５０ｍＬを集めた。加熱を止め、シリカゲル２１４ｇを加熱混合物に添加した。昇温した混合物を良くブレンドし、冷却した。過剰のジオールを３０％ＥＡ／Ｈｅｘを用いるＳＰＥにより除去して薄黄色油状物２５．９ｇを得、これは所望の生成物を含有していた。Ｒｆ０．１９（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６３〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．５７〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．３０〜１．２８（ｍ，１４Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、溶媒を蒸発させ、ＥＡ／Ｈｅｘから３つのクロップを結晶化することにより１，８−オクタンジオールを回収して、無色固体１８２．４ｇを得た。
８−（ヘキシルオキシ）オクチルメタンスルホネート
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−オールをＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて冷却した。ＴＥＡ（２１．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１０．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を順に添加した。１．２５時間後、氷片２０ｇを添加した。ほとんどの揮発物質を蒸発させた。残留物を１：１ＥＡ／Ｈｅｘ（３×３００ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及びブライン（各１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。Ｒｆ０．２８（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．２４（ｍ，１４Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］フタルイミド
トルエン（１００ｍＬ）を粗製の８−（ヘキシルオキシ）オクチルメタンスルホネートと混合し、次いで蒸発させた。残留物をＤＭＦ（１２０ｍＬ）及びＮＭＰ（６０ｍＬ）に溶解した。カリウムフタルイミド（２５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。２１．５時間混合した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、揮発物質を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×３００ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及びブライン（２×１５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。Ｒｆ０．５０（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８１及び７．６８（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６７〜１．４８（ｍ，６Ｈ）、１．２９〜１．２２（ｍ，１４Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン
ＩＰＡ（１００ｍＬ）を粗製のＮ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］フタルイミドと混合し、次いで蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（６．６０ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜加熱還流した。混合物を揮発物質３００ｍＬを蒸留することにより濃縮した。加熱を止め、１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加熱混合物に添加し、混合物を冷却した。沈殿物を濾過することにより除去し、これを１：１ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して１００ｍＬにし、ＮａＯＨペレットを用いてｐＨを１０を超えるように調節した。混合物をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、濁った液体２７．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．２８（ｍ，１８Ｈ）、０．８６（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キナゾリン−４−アミン
粗製の８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミンをＩＰＡ（４００ｍＬ）に溶解し、揮発物質２５０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を冷却し、ＴＥＡ（１６．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（９．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱還流した。アリコートのＴＬＣは、多量のニンヒドリン（＋）物質が残っていることを示した。ＴＥＡ（１１．２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（６．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。５時間さらに加熱した後、混合物を冷却し、１２時間撹拌した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３００、２×１５０ｍＬ）並びに１Ｎ ＮａＯＨ及び５％Ｎａ２ＣＯ３（各１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２０％、３０％及び５０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより生成物フラクションを得、これを合わせ、濃縮した。残留物をＥＡ（３００ｍＬ）に溶解し、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体を１０％ＥＡ／Ｈｅｘから２回再結晶化して、淡黄色固体３０．３ｇを得た。Ｒｆ０．１１（４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；ｍｐ６７．０〜６７．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７５〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．６５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，７．４Ｈｚ）、３．３８（ｔ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．２４（ｍ，１４Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．７、１５５．６、１４９．４、１３２．８、１２８．７、１２６．２、１２０．６、１１５．１、７１．２、７１．１、４１．７、４１．５、３１．９、３０．０、２９．６、２９．６、２９．５、２７．２、２６．４、２６．１、２２．８、１４．３。
Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］キナゾリン−４−アミン
８−（４−メトキシフェノキシ）オクタン−１−アミン（４．０３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１２５ｍＬ）に溶解し、揮発成分５０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を僅かに冷却し、ＴＥＡ（４．５０ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（２．９２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。加熱還流を再開した。２４時間後、混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。揮発成分を蒸発させた。残留物をＤＣＭで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル上に濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、４０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、生成物含有フラクションを得、これを濃縮し、ＤＣＭに溶解し、５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、黄色固体を得た。ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、白色固体３．９３ｇを得た。Ｒｆ０．４１（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）；ｍｐ９７．０〜９８．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０，８．５Ｈｚ）、７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０，８．４Ｈｚ）、６．８３〜６．７８（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．０９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．３３（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．７、１５５．６、１５３．８、１５３．４、１４９．５、１３２．６、１２８．６、１２６．０、１２０．８、１１５．６、１１５．２、１１４．８、６８．７、５５．９、４１．５、２９．５、２９．４、２９．４、２７．１、２６．１。
Ｎ−｛２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キナゾリン−４−アミン
２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エタンアミン（１５．３２ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３５０ｍＬ）に溶解し、５０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を僅かに冷却し、ＴＥＡ（１８．０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（１１．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３（各５００ｍＬ）の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。固体をＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、固体１６．０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｓ，１Ｈ）、７．９〜７．７（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．０〜６．８（ｍ，４Ｈ）、６．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、４．１〜４．０（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．３〜１．２（ｍ，４Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キナゾリン−４−アミン
２−（ヘキシルオキシ）フェノール
カテコール（４７．５ｇ、４３２ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサン（７１．２ｇ、４３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７１．５ｇ、５１８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２４０ｍＬ）中混合物を、６０℃で２４時間加熱した。次いで、揮発成分を蒸発させ、スラリー液をＥＡ（６００、２×２５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各１５０ｍＬ）の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル上に蒸発させた。ＳＰＥ（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により無色液体７５．５ｇを得、これはＮＭＲスペクトルから計算されるように２．５：１モル比の２−（ヘキシルオキシ）フェノール及び１，２−ビス（ヘキシルオキシ）ベンゼンを含有していた。ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中でカテコール（７１．６８ｇ、６５２ｍｍｏｌ）、１−ブロモヘキサン（９１．０ｍＬ、６５１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０８ｇ、７８３ｍｍｏｌ）を用い、室温で反応を繰り返した。反応により淡黄色液体９６．３ｇを得、これは１：１モル比の２−（ヘキシルオキシ）フェノール及び１，２−ビス（ヘキシルオキシ）ベンゼンを含有していた。
Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フタルイミド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（ヘキシルオキシ）フェノール及び１，２−ビス（ヘキシルオキシ）ベンゼンの１：１混合物（４７．２ｇ、フェノール１００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）並びにＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５５℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ほとんどの揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）、０．０５Ｍ ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄して残った出発物質を溶出し、次いで生成物を２０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、白色固体２９．８ｇを得た。Ｒｆ０．４１（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）。
３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン
Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝フタルイミド（２９．８ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（４．８０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中混合物を、１６時間加熱還流した。次いで、加熱を停止し、２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。スラリー液を２時間混合し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、１０％ＥｔＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＯＨペレットを用いてｐＨ１０に調節し、濃縮した。３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、黄色油状物１５．５ｇを得た。
３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン（１５．５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２５０ｍＬ）に溶解し、５０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を僅かに冷却し、ＴＥＡ（１０．５ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（１１．１ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間加熱還流した。次いで、ほとんどの揮発成分を蒸発させ、残留物をＥＡ（３００、２×２５０ｍＬ）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブライン（各１５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、暗色液体を得た。氷冷した５０％Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘで２回摩砕して、薄黄褐色固体１４．９ｇを得た。Ｒｆ０．２０（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ＋２％ＴＥＡ）０．２８（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；ｍｐ６７．０〜６７．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０，８．４Ｈｚ）、７．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，６．９，８．０Ｈｚ）、７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．００〜６．８９（ｍ，４Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．１７（ｍ，４Ｈ）、０．８１（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．７、１５５．５、１４９．５、１４９．２、１４８．６、１３２．６、１２８．３、１２６．０、１２２．５、１２１．６、１２１．３、１１５．５、１１５．３、１１３．８、７０．５、６９．２、４０．９、３１．６、２９．２、２８．５、２５．８、２２．７、１４．１。
Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キナゾリン−４−アミン
４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブタン−１−アミン（１３．８２ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３００ｍＬ）に溶解し、５０ｍＬを蒸留により除去した。次いで、混合物を僅かに冷却し、ＴＥＡ（１５ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（８．６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３（各５００ｍＬ）の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。固体をＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、無色固体８．３ｇを得た。
Ｎ−［８−（キナゾリン−４−イルアミノ）オクチル］ニコチンアミド
Ｎ−（８−アミノオクチル）ニコチンアミド（２．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（６５ｍＬ）に溶解し、揮発成分３０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を冷却し、ＴＥＡ（２．９０ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（１．８８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ並びに１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）の混合物の間で分配した。暗色水相を１−ブタノール４０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡに溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、暗色固体を得た。固体を１０％ＭｅＯＨ水溶液から再結晶化して、多少の着色を除去した。ＥｔＯＨから再結晶化して、薄黄褐色固体の２つのクロップを得、これは同等の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを有していた；クロップを合わせて２．０８ｇを得、これはｍｐ１７３〜１７６℃及びＬＣ（２３０ｎｍ）により６７％純度であった。ＦＣ（１０％〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭステップ勾配）により及びＩＰＡ／Ｈ２Ｏから再結晶化して、淡黄色固体１．５２ｇを得、これはＬＣ（２３０ｎｍ）により８９％純度であった。氷冷したＥｔ２Ｏ次いで室温にて３０％ＥＡ／Ｈｅｘで摩砕して固体を得、これはｍｐ１７２．５〜１７６．０℃及びＬＣ（２３０ｎｍ）により９０％純度であった。１Ｈ ＮＭＲ（４０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２１〜８．１３（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．６、１５９．３、１５５．１、１５１．６、１４９．０、１４８．３、１３４．８、１３２．３、１３０．１、１２７．４、１２５．４、１２３．４、１２２．６、１１４．９、４０．４、３９．２、２９．０、２８．８、２８．７、２８．５、２６．５、２６．４。
Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン（１８．５ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３００ｍＬ）に溶解し、揮発物質１００ｍＬを蒸留により除去した。混合物を冷却し、ＴＥＡ（２５．３ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（１６．１ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間加熱還流し、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、赤茶褐色固体を得た。２０％、３０％及び５０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより生成物フラクションを得、これを合わせ、濃縮して、茶褐色固体を得た。ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、生成物２１．８ｇを無色固体として得た。Ｒｆ０．２１（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；ｍｐ１０６．０〜１０７．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ）、６．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２８（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．８、１５９．５、１５５．８、１４９．６、１３９．７、１３２．９、１３０．１、１２８．８、１２６．３、１２０．８、１２０．２、１１５．０、１１４．５、１１３．８、６８．２、４５．５、３１．８、２９．４、２５．９、２２．８、１４．２。
Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
（３−（デシルオキシ）フェニル）メタノール
３−ヒドロキシベンジルアルコール（３６．２ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、１−ブロモデカン（５５．５ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４４．３ｇ、３２１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を、機械撹拌器を用いて６０℃で２日間混合した。次いで、揮発成分を真空で除去した。得られたスラリー液を５０％ＥＡ／Ｈｅｘ（３００、２×２５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（４００ｍＬ）、０．２Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、琥珀色油状物６７．８ｇを得た。油状物は発熱的に固化した。ＮＭＲは残った１−ブロモデカン及びＥＡが存在していることを示した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１２Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．５、１４２．７、１２９．６、１１９．０、１１３．８、１１３．０、６８．１、６５．２、３２．０、２９．８、２９．７、２９．６、２９．５、２９．４、２６．２、２２．８、１４．３。
１−（クロロメチル）−３−（デシルオキシ）ベンゼン
［３−（デシルオキシ）フェニル］メタノール（５８．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）及びトルエン１５０ｍＬの混合物を、塩化チオニル（１９．４ｍＬ、２６６ｍｍｏｌ）及びトルエン５０ｍＬの混合物に滴下添加した。添加の間、ガス発生が観察された。１６時間後、混合物を加熱還流した。１時間後、揮発物質１５０ｍＬを蒸留により除去した。次いで、残った揮発物質を真空で蒸発させた。
Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］フタルイミド
残留物をＤＭＦ（１２０ｍＬ）及びＮＭＰ（６０ｍＬ）に溶解し、カリウムフタルイミド（４９．２ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２４時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、５０％ＥＡ／Ｈｅｘ並びにＨ２Ｏ（２×）、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、琥珀色油状物９０．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８及び７．７（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１２Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．２、１５９．６、１３７．９、１３４．２、１３２．３、１２９．９、１２３．６、１２０．８、１１４．８、１１４．１、６８．２、４１．８、３２．１、２９．８、２９．８、２９．６、２９．５、２９．５、２６．２、２２．９、１４．３。
［３−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミン
ＩＰＡ（５０ｍＬ）を残留物と混合し、次いで蒸発させて、残ったＥＡを除去した。残留物をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１４．５ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流した。６時間後、混合物を冷却し、２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物を粉砕してスラリー液を形成し、これを濾過し、２０％ＩＰＡ水溶液で洗浄した。濾液をＮａＯＨペレットを添加することによりｐＨ１０に調節した。次いで、混合物を濃縮した。得られた液体をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。
Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
粗製の［３−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミンをＩＰＡ（４００ｍＬ）に溶解し、揮発成分１００ｍＬを蒸留により除去した。混合物を僅かに冷却した。ＴＥＡ（３９ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（２２．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、揮発成分を蒸発させた。混合物をＤＣＭ（３５０、２×１００ｍＬ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、ピンク色固体を得た。固体をＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、薄色固体を得た。固体をＩＰＡから再結晶化して、無色固体４３．４ｇを得た。Ｒｆ０．４７（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ９３．０〜９５．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．８４（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．２６（ｍ，１２Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．８、１５９．４、１５５．６、１４９．８、１３９．８、１３２．９、１３０．１、１２８．９、１２６．３、１２０．７、１２０．２、１１５．０、１１４．６、１１３．８、６８．３、４５．６、３２．１、２９．８、２９．８、２９．６、２９．５、２９．５、２６．３、２２．９、１４．３。
Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キナゾリン−４−アミン
（３−フェノキシフェニル）メタンアミン（１．５５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（６０ｍＬ）に溶解し、揮発物質１５ｍＬを蒸留により除去した。混合物を冷却し、ＩＰＡ（１５ｍＬ）中のＴＥＡ（１．５０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及び４−クロロキナゾリン（１．２０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５．５時間加熱還流し、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％次いで５５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより生成物フラクションを得、これを合わせ、濃縮して、オレンジ色固体を得た。ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化してピンク色固体を得、次いでＭｅＯＨから再結晶化して、薄ピンク色固体１．２９ｇを得た。Ｒｆ０．１９（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；ｍｐ１４６．５〜１４８．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．８４（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．５、１５７．９、１５７．０、１５５．５、１４９．６、１４０．４、１３２．９、１３０．３、１３０．０、１２８．７、１２６．３、１２３．７、１２２．６、１２０．９、１１９．２、１１８．３、１１７．９、１１５．１、４５．１。
Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
４−（デシルオキシ）ベンゾニトリル
４−ヒドロキシベンゾニトリル（４．３２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモデカン（６．８０ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．６１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、２日間反応させた。溶媒を真空で蒸発させた。残留物を５０％ＥＡ／Ｈｅｘ（３×１５０ｍＬ）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（３×８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、無色油状物８．３０ｇを得、これを静置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４及び６．９０（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．２５（ｍ，１２Ｈ）、０．８６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．６、１３４．０、１１９．４、１１５．３、１０３．７、６８．５、３２．０、２９．６、２９．４、２９．４、２９．１、２６．０、２２．８、１４．２。
４−（デシルオキシ）ベンゾニトリルをＬＡＨ（２ｇ）で処理することにより、［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミンでの方法により、［４−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミン（７．６１ｇ）を無色固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５８．１、１３５．４、１２８．３、１１４．５、６８．０、４６．０、３２．０、２９．６、２９．６、２９．５、２９．４、２９．４、２８．１、２６．１、２２．７、１４．２。
Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キナゾリン−４−アミンでの方法を用い、［４−（デシルオキシ）フェニル］メタンアミン（３．０４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、４−クロロキナゾリン（２．６０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．４０ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（５０ｍＬ）から、Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン（３．７７ｇ）を調製した。生成物を３０％ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化した。Ｒｆ０．２４（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；ｍｐ１０３．０〜１０４．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７，８．４Ｈｚ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．９Ｈｚ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，７．０，８．１Ｈｚ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７８（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１２Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．６、１５９．１、１５５．７、１４９．７、１３２．８、１３０．０、１２９．７、１２８．９、１２６．２、１２０．８、１１５．０、６８．３、４５．２、３２．１、２９．８、２９．８、２９．６、２９．５、２９．４、２６．２、２２．９、１４．３。
Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キナゾリン−４−アミンの調製での方法に従い、［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］メタンアミン（３２ｇ）、４−クロロキナゾリン（１９ｇ）、ＴＥＡ（３２．５ｍＬ）及びＩＰＡ（２５０ｍＬ）から、Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン（３１．９ｇ）を調製した。Ｍｐ１０９．０〜１１１．０℃（ＩＰＡから）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝２．９，４．８，９．５Ｈｚ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．８７（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝２．９，５．１，９．５Ｈｚ，ＡＡ’ＢＢ’）、６．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７７（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，４Ｈ）、０．８９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．４、１５０．０、１５５．６、１４９．６、１３２．８、１３０．０、１２９．６、１２８．７、１２６．２、１２０．８、１１５．０、１１５．０、６８．３、４５．１、３１．８、２９．４、２５．９、２２．８、１４．２。
１−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
３−ニトロキノリン−４−オール
７０％硝酸水溶液（６．１ｍＬ）を、加熱還流した４−ヒドロキシキノリン（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）及び酢酸１００ｍＬの混合物に滴下添加した。１５分後、混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＨで希釈すると沈殿物が形成し、これを濾過し、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＨで順次洗浄した。濾液を真空乾燥して、薄黄色粉体４．６２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、７．９〜７．７（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）。
４−クロロ−３−ニトロキノリン
オキシ塩化リン（２．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、３−ニトロキノリン−４−オール（４．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に滴下添加した。混合物を１００℃で１５分間加熱し、次いで撹拌しながら氷上に注ぎ入れた。スラリー液を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、沈殿物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄した。濾液をＤＣＭに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、固体２．３ｇを得た。
２−メチル−１−（３−ニトロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール
４−クロロ−３−ニトロキノリン（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．３ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物を、出発物質が消費されるまで加熱還流した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物１．０１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．２（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、７．９〜７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．８（ｍ，２Ｈ，ＡＢＸ）、１．２（ｓ，６Ｈ）。
１−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
２−メチル−１−（３−ニトロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（１．０１ｇ、ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）及びトルエン２０ｍＬを、出発物質が消費されるまで水素雰囲気下で撹拌した。水素をアルゴンにより置き換え、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、蒸発により濃縮して、生成物５８６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．０（ｍ，２Ｈ，ＡＢＸ）、１．２（ｓ，６Ｈ）。
１−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
１−（３−アミノキノリン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５８６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びエトキシ酢酸０．４ｍＬの混合物を、１３０℃で３時間加熱した。冷却した混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に注ぎ入れ、６Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性にした。得られた固体を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、生成物６５５ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．７〜７．５（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６（ｑ，２Ｈ）、１．３（ｓ，６Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。
１−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）ペンチルアセテート
Ｎ−イソブチル−３−ニトロキノリン−４−アミン
３−ニトロキノリン−４−オール（５．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）から、４−クロロ−３−ニトロキノリンを調製した。イソブチルアミン（３．２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−ニトロキノリン、ＴＥＡ（２４ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）の混合物にゆっくり添加した。混合物を３０分間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物を酸水溶液に溶解し、濾過した。濾液を濃ＮＨ４ＯＨを添加することによりｐＨ８〜９に調節し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。真空乾燥して、生成物６．４９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．３（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｄ，６Ｈ）。
Ｎ４−イソブチルキノリン−３，４−ジアミン
Ｎ−イソブチル−３−ニトロキノリン−４−アミン（１９．０ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（７００ｍｇ）のＥＡ（２００ｍＬ）中混合物を、出発物質が消費されるまで水素雰囲気下４２ｐｓｉで反応させた。次いで、水素をアルゴンにより置き換え、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物１５．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ，２Ｈ）、３．９〜３．６（ｂｒ ｍ，３Ｈ，ＮＨ）、３．０（ｄ，２Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
Ｎ４−イソブチルキノリン−３，４−ジアミン（２．３３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びギ酸１７ｍＬの混合物を、１００℃で３時間加熱した。揮発成分を真空で蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈し、濃ＮＨ４ＯＨを用いて塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機溶媒をＥｔ２Ｏで置き換え、活性炭で処理し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。ＮＭＲは出発物質が存在していることを示した。粗製物をオルトギ酸トリエチルと混合し、１００℃で３時間加熱し、これまで通りに処理して、生成物１．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．７〜７．５（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｄ，２Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）。
１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）ペンタン−１−オール
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ、３．６ｍＬ）を、ドライアイス／ＩＰＡ浴により冷却した１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に添加した。１５分後、バレルアルデヒド（０．８０ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に昇温した。３時間後、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏを添加し、有機相を分離し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＥＡで溶出するＦＣにより、生成物９９０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７〜７．５（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．３（ｍ，４Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）、１．０〜０．８（ｍ，６Ｈ）。
１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）ペンチルアセテート
無水酢酸（０．４００ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５１０ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を、１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）ペンタン−１−オール（８１８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に順次添加した。１６時間後、混合物を１容量のＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物１．００ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．１（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ，ＡＢＸ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，４Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）、１．０〜０．８（ｍ，６Ｈ）。
２−（１−アセトキシペンチル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド
１−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）ペンチルアセテート（９８０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び３２％過酢酸（０．２２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）のＥＡ（２０ｍＬ）中混合物を、１時間加熱還流し、室温で終夜撹拌した。揮発成分を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭ並びに飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏの間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、固体を得た。固体を冷アセトンでスラリー化し、濾過し、乾燥して、生成物７５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、６．０（ｄｄ，１Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ，ＡＢＸ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ，４Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
１−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）ペンチルアセテート
４−トルエンスルホニルクロリド（４４７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を、氷浴により冷却した２−（１−アセトキシペンチル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５−オキシド（７５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び濃ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ）の混合物にゆっくり添加した。混合物を室温に終夜昇温した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、無色固体６５０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、６．１（ｄｄ，１Ｈ）、５．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、４．４（ｍ，２Ｈ，ＡＢＸ）、２．３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｓ，３）、１．５〜１．３（ｍ，４Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）、１．０〜０．８（ｍ，６Ｈ）。
１−イソブチル−２−ペンタデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−オール
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−３−ニトロキノリン−４−アミン
イソブチルアミン（１０．０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．６ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）の１：１ＤＭＦ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、氷浴で冷却した４：１ＤＭＦ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２６．９４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。混合物を室温に終夜昇温した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＥＡ並びに飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（１５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、生成物をオレンジ色固体として得た。ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、３クロップの生成物（１７．９７ｇ）を薄オレンジ色固体として得た。
２−クロロ−Ｎ４−イソブチルキノリン−３，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−イソブチル−３−ニトロキノリン−４−アミン（９９６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｔ−Ｃ（３５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、水素の２気圧下９０分間撹拌した。次いで、混合物をアルゴンでガスシールし、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮乾固した。
４−クロロ−１−イソブチル−２−ペンタデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
粗製の２−クロロ−Ｎ４−イソブチルキノリン−３，４−ジアミン及びパルミチン酸（３．６６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で４時間加熱した。次いで、混合しながら混合物を部分的に冷却し、ＥＡ（４００ｍＬ）並びに１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）で希釈した。昇温した混合物を氷浴で冷却し、固体（おそらくパルミチン酸ナトリウム）が形成した。液体を固体からデカント除去し、層を分離し、水層をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を５％Ｎａ２ＣＯ３（３×５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりフラクションを得、これはＴＬＣにより観察される生成物を含有していた。フラクションを濃縮し、２クロップの生成物（１．１４ｇ）をＤＣＭ／Ｈｅｘから結晶化した。Ｒｆ０．２７（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ，ＡＢＸ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，２４Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
１−イソブチル−２−ペンタデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−オール
４−クロロ−１−イソブチル−２−ペンタデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の５０％濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、１６０℃で７２時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、蒸発させて、固体を得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、薄灰色固体１６０ｍｇを得た。Ｒｆ０．２９（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｄ，２Ｈ，ＡＢＸ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，２４Ｈ）、１．０（ｄ，６Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロキノリン
２，４−ジヒドロキシキノリン（２０．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の還流状態の酢酸１６０ｍＬ中混合物を機械撹拌しながら、この混合物に濃硝酸（１２．４ｍＬ）を添加した。２０分後、加熱を停止した。さらに１５分後、３容量の氷片を添加し、混合物を３０分撹拌した。沈殿物を濾過し、１容量の氷冷したＨ２Ｏで４回洗浄した。真空乾燥した後、オレンジ色固体２３．０ｇを得た。
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン
２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロキノリン（５．０８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及びフェニルホスホン酸ジクロリド（１３．９ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で３時間加熱した。混合物を多少冷却した後、これを氷冷したＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１８．５ｇ）に添加した。ｐＨは少なくとも６であった。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。真空乾燥した後、黄褐色固体５．０９ｇを得た。
２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−オクチルキノリン−４−アミン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、１−オクチルアミン（０．７５ｍＬ）、ＴＥＡ（３．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流した。次いで、揮発物質を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを濃ＨＣｌ及び濃ＮＨ４ＯＨで８〜９に調節した。沈殿物を集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。真空乾燥した後、固体１．６５ｇを得た。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミンを調製するために使用した条件を用いて２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−オクチルキノリン−４−アミン（１．３３ｇ）を処理することにより、Ｎ４−オクチルキノリン−３，４−ジアミン（５１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、３．５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．１（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを調製するために使用した条件を用いてＮ４−オクチルキノリン−３，４−ジアミン（５１５ｍｇ）を処理することにより、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｔ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．１（ｍ，１０Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
１−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−オクチルキノリン−４−アミン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、１−オクチルアミン（０．７５ｍＬ）、ＴＥＡ（３．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流した。次いで、揮発物質を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを濃ＨＣｌ及び濃ＮＨ４ＯＨで８〜９に調節した。沈殿物を集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。真空乾燥した後、固体１．６５ｇを得た。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミンを調製するために使用した条件を用いて２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−オクチルキノリン−４−アミン（１．３３ｇ）を処理することにより、Ｎ４−オクチルキノリン−３，４−ジアミン（５１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、３．５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．１（ｍ，１０Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを調製するために使用した条件を用いてＮ４−オクチルキノリン−３，４−ジアミン（５１５ｍｇ）を処理することにより、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｔ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．１（ｍ，１０Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
１−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
イミダゾール環形成のために還流状態で２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１．００ｇ）、１−ヘキサデシルアミン（１．００ｇ）、オルトギ酸トリエチル８ｍＬを用い、最後の反応において無水ＮＨ３（１ｍＬ）の無水ＩＰＡ（８ｍＬ）中溶液を用いて、１−イソブチル−２−ペンタデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−オールの調製での方法に従い、１−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを作製した。最後の精製はＦＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ０．１７）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、５．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．５（ｔ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，２６Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
１−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
２−（ドデシルオキシ）エタノール
水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散（８．３ｇ、２０８ｍｍｏｌ）をＨｅｘ（２×）中で洗浄した。次いで、エチレングリコール（１７．４ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）中混合物を、氷浴で冷却しながらゆっくり添加した。１時間後、１−ヨードドデカン（１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に昇温した。２４時間後、揮発成分を蒸発させ、残留物をＥＡ及び１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、次いで０．１Ｍ ＨＣｌ及び５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、次いで０．１Ｍ ＨＣｌ、次いでブラインの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、４０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、生成物１０．１５ｇを得た。Ｒｆ０．４８（４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１８Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（ドデシルオキシ）エタノール（１０．１５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（４．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）から２−（ドデシルオキシ）エチルメタンスルホネートを粗製物として調製し、使用した。Ｒｆ０．５６（４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）。
フィンケルシュタイン反応により、２−（ドデシルオキシ）エチルメタンスルホネート及びヨウ化ナトリウム１２．９ｇから、１−（２−ヨードエトキシ）ドデカン（１４．９ｇ）を調製した。Ｒｆ０．９４（４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）０．４６（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１８Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の１−（２−ヨードエトキシ）ドデカン（１４．９ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２．８５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）から、１−（２−アジドエトキシ）ドデカンを粗製物として調製した。Ｒｆ０．２８（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１８Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）を用いる粗製の１−（２−アジドエトキシ）ドデカンの触媒水素化により、２−（ドデシルオキシ）エタンアミンを調製した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、生成物８．０ｇを得た。
亜鉛／ＨＣｌによるニトロ及びアリールクロリドの両方の還元並びに還流状態でオルトギ酸トリエチル７ｍＬを用いるイミダゾール環の形成を用い、２−（ドデシルオキシ）エタンアミン（２．７３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２．９４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、１−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの調製での方法により、１−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１０３ｍｇ）を調製した。最後の精製はＦＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ０．１０）によってであった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７〜７．５（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．３〜１．１（ｍ，１８Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
１−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ４−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化学量論過剰の２−（ドデシルオキシ）エタンアミン及び２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（４８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）並びにＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を室温で２日間混合した。ＴＬＣにより反応は観察されなかった。ＤＣＭを蒸発させ、トルエンにより置き換え、混合物を６時間加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、ＥＡ並びに飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（１０％〜２０％ＥＡ／Ｈｅｘステップ勾配）により、Ｎ４−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン３０６ｍｇをオレンジ色油状物として得、Ｎ２，Ｎ４−ビス［２−（ドデシルオキシ）エチル］−３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン３７６ｍｇをオレンジ色油状物として共に得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ，２Ｈ）、７．６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．５〜３．４（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１８Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
１−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｎ４−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン（３０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のニトロ基を亜鉛／ＨＣｌを用いて還元し、オルトジアミンを還流状態でオルトギ酸トリエチルと反応させ、ＦＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）後に、生成物１９７ｍｇを得た。Ｒｆ０．１５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｓ，６Ｈ）、３．３（ｔ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．３〜１．１（ｍ，１８Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
１−［６−（オクチルオキシ）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
６−（オクチルオキシ）ヘキサン−１−オール
水素化ナトリウム（６．３８ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却した１，６−ヘキサンジオール（４７．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物に注意深く添加した。１５分後、１−ヨードオクタン（３１．９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中混合物を添加した。混合物を室温に終夜昇温した。次いで、揮発成分を蒸発させ、残留物をＥＡ並びに０．１Ｍ ＨＣｌ、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏ及びブラインの間で分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。２％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、４０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、無色油状物１３．０ｇを得た。Ｒｆ０．４０（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．５６〜１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．４０〜１．２０（ｍ，１４Ｈ）、０．８４（ｍ，３Ｈ）。
２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［６−（オクチルオキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン
ＴＥＡ（８．４０ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却した６−（オクチルオキシ）ヘキサン−１−オール（７．６０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４．５６ｍＬ、５８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１９０ｍＬ）中混合物に添加した。混合物を室温に昇温した。４時間後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ及びブライン（各１００ｍＬ）の間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、無色油状物を得た。油状物をアセトン２５０ｍＬに溶解し、ヨウ化ナトリウム（９．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。揮発成分を蒸発させ、残留物をＥＡ並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏ及びブラインの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により紫色油状物を得た。油状物をＤＭＦ（２５ｍＬ）及びトルエン１０ｍＬに溶解し、カリウムフタルイミド（５．５５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡ並びに０．１Ｍ ＨＣｌ、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏ及びブラインの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、７．５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、無色油状物１０．０５ｇを得た。油状物を５％ＩＰＡ／ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、無色油状物１．９１ｇを得た。油状物をＤＭＡ（９ｍＬ）及びトルエン９ｍＬの混合物に溶解し、２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（２．１６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４５ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８８時間及び還流状態で２日間反応させた。混合物を冷却し、揮発成分を蒸発させ、残留物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、不純物を含む生成物含有フラクションを得た。ＦＣ（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、黄色油状物２．０６ｇを得、これを静置すると固化した。固体をＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、黄色固体１．７０ｇを得た。Ｒｆ０．２２（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ）、７．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．９，８．１Ｈｚ）、７．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．０，８．４Ｈｚ）、５．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＮＨ）、３．３８〜３．２９（ｍ，６Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．２〜１．１（ｍ，１０Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
１−［６−（オクチルオキシ）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
濃ＨＣｌ及びＭｅＯＨの１：３混合物４ｍＬを、氷浴により冷却した２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−［６−（オクチルオキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン（３５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、亜鉛末（３２０ｍｇ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物にゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。１６時間後、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５％Ｎａ２ＣＯ３を用いて８を超えるように調節した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。オルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）を粗生成物に添加し、混合物を１３０℃で６時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（３％及び５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭステップ勾配）により、茶褐色油状物１０１ｍｇを得た。Ｒｆ０．２１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．３〜１．１（ｍ，１２Ｈ）、０．８３（ｍ，３Ｈ）。
１−（８−エトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
８−エトキシオクタン−１−アミンを１−オクチルアミンの代わりに用い、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製にて使用した方法により、１−（８−エトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを作製した。ヨードエタン及び１，８−オクタンジオールを出発物質として用い、８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミンの調製にて使用した方法により、８−エトキシオクタン−１−アミンを作製した。
１−（８−メトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
８−メトキシオクタン−１−アミンを１−オクチルアミンの代わりに用い、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製にて使用した方法により、１−（８−メトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを作製した。
１−（８−ブトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
８−ブトキシオクタン−１−アミンを１−オクチルアミンの代わりに用い、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製にて使用した方法により、１−（８−ブトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを作製した。１−ブロモブタン及び１，８−オクタンジオールを出発物質として用い、１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製にて使用した方法により、８−ブトキシオクタン−１−アミンを作製した。
１−［９−（ヘキシルオキシ）ノニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
１，９−ノナンジオール２７．１ｇ、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の塩化ベンジル７．８５ｍＬ、水素化ナトリウム１．８０ｇの鉱油中６０％分散及びＤＭＦ（３００ｍＬ）を用い、８−（ベンジルオキシ）オクタン−１−オールの調製にて使用した方法により、９−（ベンジルオキシ）ノナン−１−オールを無色油状物８．７９ｇとして作製した。Ｒｆ０．１２（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６５〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．２１（ｍ，１０Ｈ）。
｛［９−（ヘキシルオキシ）ノニルオキシ］メチル｝ベンゼン
水素化ナトリウム（９２０ｍｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を、９−（ベンジルオキシ）ノナン−１−オール（８．７９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ（２００ｍＬ）の混合物に添加した。１時間後、１−ヨードヘキサン（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。４０時間後、ＴＬＣによる分析は、ほとんど転化していないことを示した。さらに水素化ナトリウムを添加した。８時間後、さらに水素化ナトリウム及び１−ブロモヘキサン（７．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間撹拌し、次いで数週間静置した。次いで、濃ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を注意深く添加した。１６時間後、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びにＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、０．１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、無色油状物８．４７ｇを得た。Ｒｆ０．７５（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．４８〜３．３６（ｍ，６Ｈ）、１．６８〜１．５１（ｍ，６Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，１６Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＋６．８Ｈｚ）。
１−（ヘキシルオキシ）−９−ヨードノナン
｛［９−（ヘキシルオキシ）ノニルオキシ］メチル｝ベンゼン（８．４７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（２０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２３．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物を、６０時間加熱還流し、次いで室温で４８時間混合した。次いで、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びに飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＴＬＣによる分析は、低Ｒｆの９−（ヘキシルオキシ）ノナン−１−オールが存在していることを示した。混合物をトルエン２５ｍＬに溶解し、次いで濃縮した。紫色油状物をさらにトルエン２５ｍＬに溶解し、オキシ塩化リン５ｍＬを添加し、ＴＬＣ分析により観察されるように疑われるアルコールが消費されるまで、混合物を加熱還流した。混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり添加すると、ガス発生を伴った。混合物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＨ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＰＥ（２％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、ハロゲン化ベンジルを含む初期のフラクションを廃棄して、生成物３．７６ｇを琥珀色油状物として得た。Ｒｆ０．５３（５％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１６Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［９−（ヘキシルオキシ）ノニル］フタルイミド
１−（ヘキシルオキシ）−９−ヨードノナン（３．８０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びカリウムフタルイミド（２．７０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、１００℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、ＥＡ（３×２５０ｍＬ）並びに５％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏ、０．１Ｍ ＨＣｌ及びブライン（各１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。５％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、７．５％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、生成物３．３０ｇを固体として得た。Ｒｆ０．２６（１０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０及び７．６７（ｍ，４Ｈ，ＡＡ’ＢＢ’）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７７〜１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．２８〜１．２２（ｍ，１６Ｈ）、０．８６（ｍ，３Ｈ）。
９−（ヘキシルオキシ）ノナン−１−アミン
Ｎ−［９−（ヘキシルオキシ）ノニル］フタルイミド（３．０５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．５８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の５％ＩＰＡ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。５０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、９−（ヘキシルオキシ）ノナン−１−アミン及びフタルヒドラジドの混合物１．０８ｇを得た。Ｒｆ０．１１（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、３．４〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．７（ｔ，２Ｈ）、１．７〜１．１（ｍ，２２Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
２−クロロ−Ｎ−［９−（ヘキシルオキシ）ノニル］−３−ニトロキノリン−４−アミン
９−（ヘキシルオキシ）ノナン−１−アミン及びフタルヒドラジドの混合物を、加熱還流したＤＭＦ（９ｍＬ）及びトルエン１６ｍＬ中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１．１１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６３ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）と反応させた。２４時間後、混合物を冷却し、ＥＡ並びにＨ２Ｏ、５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１５％次いで２０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＦＣにより、黄色生成物１．３５ｇを油状物として得、これを静置すると固化した。冷ＥＡ／Ｈｅｘから再結晶化して、黄色固体６５０ｍｇを得た。Ｒｆ０．１８（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，９．５Ｈｚ）、７．６７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＮＨ）、３．３９〜３．３１（ｍ，６Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．１（ｍ，１６Ｈ）、０．８２（ｍ，３Ｈ）。
１−［９−（ヘキシルオキシ）ノニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
濃ＨＣｌ及びＭｅＯＨの１：３混合物６ｍＬを、氷浴により冷却した２−クロロ−Ｎ−［９−（ヘキシルオキシ）ノニル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（６７４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、亜鉛末（５８５ｍｇ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物にゆっくり添加した。混合物を室温に昇温した。１時間後、揮発成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを５％Ｎａ２ＣＯ３を用いて８を超えるように調節した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。Ｒｆ０．４１（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）を粗生成物に添加し、混合物を１３０℃で６時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮した。ＦＣ（３％及び５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭステップ勾配）により、茶褐色油状物２７３ｍｇを得た。Ｒｆ０．２７（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．１（ｍ，１６Ｈ）、０．７８（ｍ，３Ｈ）。
１−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
１０−ブトキシデカン−１−アミンを１−オクチルアミンの代わりに用い、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製にて使用した方法により、１−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを作製した。１−ブロモブタン及び１，１０−デカンジオールを出発物質として用い、１０−（ヘキシルオキシ）デカン−１−アミンの調製にて使用した方法により、１０−ブトキシデカン−１−アミンを作製した。Ｒｆ０．２３（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．１３（ｍ，１８Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
４−アミノ−１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジニウム塩
８−（ヘキシルオキシ）オクチルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び４−アミノピリジン（４５０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、１８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、ＦＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、油状固体３９６ｍｇを得た。ＭｅＯＨから再結晶化して、固体を得た。Ｍｐ１０８〜１１０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｂｒ ｓ，１．４Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｂｒ ｓ，４．５Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
４−（８−メトキシオクチルアミノ）−１−メチルピリジニウムヨージド
Ｎ−（８−メトキシオクチル）ピリジン−４−アミン（１７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５ｍＬ、８ｍｍｏｌ）のアセトン４ｍＬ中混合物を、密封管中８０℃で１．５時間加熱し、次いで室温で２日間静置し、その間沈殿物が形成した。揮発成分を沈殿した生成物から蒸発させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．２８（ｍ，１０Ｈ）。
１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−３−ニトロピリジン−４−アミン
３−ニトロピリジン−４−オール（５１０ｍｇ、３．６４ｍｏｌ）のフェニルホスホン酸ジクロリド１ｍＬ中混合物を、１７０〜１４０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＥＡ及び飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮して、粗製の４−クロロ−３−ニトロピリジンを得た。８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミンをピリジン１０ｍＬに溶解し、揮発物質５ｍＬを混合物から蒸発させた。混合物を氷浴で冷却し、ＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１４ｍｏｌ）を添加し、次いで上記調製したクロロピリジン及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を添加した。混合物を室温に終夜昇温した。次いで、反応物を蒸発により濃縮し、残留物をＥＡ及び飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により精製して、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−３−ニトロピリジン−４−アミン４０５ｍｇを黄色油状物として得た。Ｒｆ０．２８（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２４ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．３８〜３．２５（ｍ，６Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．３９〜１．１８（ｍ，１４Ｈ）、０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Ｎ４−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−３，４−ジアミン
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−３−ニトロピリジン−４−アミン（４０５ｍｇ、１．１５ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下５時間撹拌した。次いで、触媒をセライトを通して濾過することにより除去し、濾液を濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより精製して、Ｎ４−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−３，４−ジアミン２１６ｍｇを得た。Ｒｆ０．０５（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ニンヒドリン（＋））；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．２７〜１．２４（ｍ，１４Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ４−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−３，４−ジアミン（２１６ｍｇ、０．６７ｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル２ｍＬ中混合物を、６時間加熱還流した。次いで、揮発物質を蒸発により除去し、残留物をＥＡ及び飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン２１７ｍｇを琥珀色油状物として得た。Ｒｆ０．１１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３０〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．２２〜１．１９（ｍ，１４Ｈ）、０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
１−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ−ヘキサデシル−３−ニトロピリジン−４−アミン
１−ヘキサデシルアミンをピリジン１０ｍＬに溶解し、揮発成分６ｍＬを蒸留により除去した。混合物を冷却し、４−クロロ−３−ニトロピリジンのＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を添加した。次いで、ＴＥＡ（０．４６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を穏やかな加熱還流した。１６時間後、冷却した混合物をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１０％ＥＡ／Ｈｅｘで洗浄し、２０％ＥＡ／Ｈｅｘで溶出するＳＰＥにより、固体６２６ｍｇを得た。Ｒｆ０．３４（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．１７（ｍ，２６Ｈ）、０．８６（ｍ，３Ｈ）。
１−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ−ヘキサデシル−３−ニトロピリジン−４−アミン（６２６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（６５ｍｇ）の１：１ＥＡ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素のガスシール下４０時間撹拌した。水素雰囲気をアルゴンにより置き換え、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２％ＴＥＡで溶出するＳＰＥにより、無色固体５４０ｍｇを得た。固体をオルトギ酸トリエチル８ｍＬに溶解し、４時間加熱還流した。次いで、揮発成分を蒸発させた。残留物を新しいオルトギ酸トリエチル８ｍＬ分に溶解し、６時間加熱還流した。揮発成分を蒸発させた。残留物のＦＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、黄褐色固体３７５ｍｇを得た。Ｒｆ０．１０（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，５．７Ｈｚ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．１８（ｍ，２６Ｈ）、０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
１−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン４９２ｍｇ及び１０−ブトキシデカン−１−アミン５３５ｍｇを用い、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンでの方法に従い、１−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２３１ｍｇ）を琥珀色油状物として調製した。
Ｎ−（１０−ブトキシデシル）−３−ニトロピリジン−４−アミン：Ｒｆ０．３０（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．３９〜３．２６（ｍ，６Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．２７（ｍ，１４Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Ｎ４−（１０−ブトキシデシル）ピリジン−３，４−ジアミン：Ｒｆ０．０８（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ ２）、３．３９〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．１１〜３．１０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．４０〜１．２６（ｍ，１４Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
１−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：Ｒｆ０．１５（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．２０（ｍ，１４Ｈ）、０．８４（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−（８−メトキシオクチル）ピリジン−４−アミン
４−クロロピリジン塩酸塩（１．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、８−メトキシオクタン−１−アミン（８９４ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（４ｍＬ）の混合物を、密封管中１３０〜１４０℃で４８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、揮発成分を蒸発させた。残留物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（１％ＴＥＡ＋０％、２％、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭステップ勾配）により、固体１７６ｍｇを得た。Ｒｆ０．１３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，５Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，８Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−３−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−オールのスワーン酸化により調製した８−（ヘキシルオキシ）オクタナール（１．１２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）中で３−アミノピリジン（５００ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、ＴＨＦ中１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．３７ｍＬを添加した。２０時間後、混合物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（７０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、生成物１６０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｔ，４Ｈ）、３．１（ｔ，２Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ，６Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−２−アミン
２−アミノピリジン（４５８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び８−（ヘキシルオキシ）オクチルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、３時間加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−３−アミンでの手順に従って後処理して、生成物１００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．４（ｔ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ，６Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミン
６−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（６３６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をピリジン１５ｍＬに溶解し、次いで揮発物質１０ｍＬを蒸留により除去した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、４，６−ジクロロピリミジン（６２１ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を順次添加した。終夜撹拌した後、ＴＬＣはアミン出発物質が存在していることを示したので、第２の量の４，６−ジクロロピリミジンを添加し、混合物を３時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、揮発物質を蒸発させ、残留物をＥＡ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濃縮した。ＦＣ（３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により精製して、６−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミン７６７ｍｇを黄褐色固体として得た。Ｒｆ０．１８（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、５．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．２４（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、１．６〜１．５（ｍ，６Ｈ）、１．３〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８７（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミン
６−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミン（７６７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ／ＩＰＡ（６．８ｍＬ）中混合物を、氷浴を用いて冷却した。次いで、亜鉛末８７６ｍｇを添加した。４５分後、混合物を室温に昇温した。終夜撹拌した後、混合物をＤＣＭ及び５％Ｎａ２ＣＯ３の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミン２２９ｍｇを無色固体として得た。Ｒｆ０．２１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，５．９Ｈｚ）、５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２１（ｍ，２Ｈ，ＡＢ）、１．５８〜１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．２６〜１．１７（ｍ，１４Ｈ）、０．８３（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−２−アミン
２−クロロピリミジン（２７２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（５４８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８０〜９０℃で２時間加熱した。次いで、混合物をＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３（２×）及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、生成物２２７ｍｇを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｄ，２Ｈ）、５．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．３（ｍ，４Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ，６Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
４−フェニルイミダゾール（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、氷浴により冷却したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に添加した。３０分後、８−（ヘキシルオキシ）オクチルメタンスルホネート（２．１４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にした。６時間後、揮発成分を蒸発させた。残留物をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＨ２Ｏで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（７０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール２．５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．５（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−１−アミン
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の１−クロロイソキノリン（３９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（３６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を８０℃で２４時間加熱した。次いで混合物を冷却し、ＥＡ並びに５％Ｎａ２ＣＯ３及びブラインの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、生成物８７ｍｇを得た。Ｒｆ０．２５（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，１，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．７６〜７．７３（ｍ，１）、７．６７〜７．６４（ｍ，１）、７．５９〜７．５３（ｍ，１）、７．４７〜７．４１（ｍ，１）、６．８９（ｄ，１，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．２５（ｂｒ ｓ，１）、３．６２〜３．５５（ｍ，２）、３．３８（ｔ，４，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７７〜１．６７（ｍ，２）、１．５８〜１．２４（ｍ，１８）、０．８９〜０．８４（ｍ，４）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−５−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン酸（３００ｍｇ、１２３ｍｍｏｌ）及び５−アミノイソキノリン（１７４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を出発物質として、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−６−アミンでの方法に従い、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−５−アミン（１２３ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｄ，１，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、８．４４（ｄ，１，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．５７〜７．５４（ｍ，１）、７．４５（ｔ，１，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３０〜７．２５（ｍ，１）、６．７４（ｄｄ，１，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ）、４．３５（ｂｒ ｓ，１）、３．４１〜３．３５（ｍ，４）、３．２７〜３．２２（ｍ，２）、１．８０〜１．７０（ｍ，２）、１．５７〜１．２１（ｍ，１８）、０．８９〜０．８４（ｍ，３）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノキサリン−２−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（３８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び２−クロロキノキサリン（４１３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を出発物質とし、反応を室温で４日間かけて行った以外は、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−１−アミンでの方法に従い、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノキサリン−２−アミン（２３８ｍｇ）を調製した。Ｒｆ０．２０（２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１）、７．８０（ｄｄ，１，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ）、７．６４（ｍ，１）、７．５０（ｍ，１）、７．２９（ｍ，１）、５．２４（ｂｒ ｔ，１）、３．４６（ｍ，２）、３．３７〜３．３２（ｍ，４）、１．６６〜１．４７（ｍ，６）、１．３１〜１．２５（ｍ，１４）、０．８４（ｍ，３）。
１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
８−（ヘキシルオキシ）オクチルメタンスルホネート（９．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、ベンゾイミダゾール（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に添加した。６時間後、揮発成分を蒸発させ、残留物をＥＡ並びに飽和ＮａＨＣＯ３、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＨ２Ｏの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＦＣ（７０％ＥＡ／Ｈｅｘ）により、生成物７．４ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、３．３（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピラジン−２−アミン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（５８３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び２−クロロピラジン（０．２５ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を出発物質とし、７０℃で５日間加熱して、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−１−アミンでの方法に従い、Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピラジン−２−アミン（１０２ｍｇ）を調製した。Ｒｆ０．２６（４０％ＥＡ／Ｈｅｘ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．４〜３．２（ｍ，６Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ，６Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−インドール
インドール（８３６ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）、８−（ヘキシルオキシ）オクチルメタンスルホネート（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７．１ｍｍｏｌを出発物質として、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールでの方法に従い、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−インドール（１．０ｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、３．４（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．５（ｍ，４Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）。
３−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−クロロ−３−ニトロピリジン（４７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミン（０．６９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を出発物質として、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンでの方法に従い、３−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを調製した。２−クロロ−３−ニトロピリジンは市販されているので、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン調製における最初のステップ（フェニルホスホン酸ジクロリドを用いる塩素化）を行わなかった。Ｒｆ０．３１（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＣＭ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄｄ，１，Ｊ＝１．５，４．７Ｈｚ）、７．８９（ｓ，１）、７．８７（ｍ，１）、７．０２（ｄｄ，１，Ｊ＝４．７，７．９Ｈｚ）、４．０９（ｍ，２）、３．２１〜３．１５（ｍ，４）、１．７４（ｍ，２）、１．３６〜１．３２（ｍ，４）、１．１４〜１．１０（ｍ，１４）、０．６９（ｍ，３）。
１−ドデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び１−ドデシルアミン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製での方法に従い、１−ドデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５１０ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．１（ｍ，１８Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
１−［３−（デシルオキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
１：１ＤＣＭ／ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中で混合された１，３−プロパンジオール（２６．３ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）及び１−ヨードデカン（１２１ｍｍｏｌ）を出発物質として、８−ブトキシオクタン−１−アミンの調製での方法に従い、３−（デシルオキシ）プロパン−１−アミン（固体７．１７ｇ）を調製した。
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１．９４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）及び３−（デシルオキシ）プロパン−１−アミン（１．７２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を出発物質として、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製での方法に従い、１−［３−（デシルオキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１２７ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９．３（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７〜７．５（ｍ ２Ｈ）、４．７（ｔ，２Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，１４Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
１−［４−（デシルオキシ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
４−（デシルオキシ）ブチロニトリルの水素化アルミニウムリチウム還元により４−（デシルオキシ）ブタン−１−アミン（２．４２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を調製し、これは１−デカノールのナトリウムアルコキシド及び４−ブロモブチロニトリルから低収率で調製した。
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１．７７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及び４−（デシルオキシ）ブタン−１−アミン（２．４２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製での方法に従い、１−［４−（デシルオキシ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７８ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７〜７．５（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｔ，２Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．１（ｍ，１４Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
８−（ヘキシルオキシ）オクタン−１−アミンを１−オクチルアミンの代わりに用い、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製にて使用した方法により、１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを作製した。
１−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（５．３５ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンタン−１−アミン（４．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を出発物質として、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製にて使用した方法により、１−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（茶褐色油状物２．７５ｇ）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．７〜７．５（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｔ，２Ｈ）、３．５〜３．３（ｍ，８Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．４（ｍ，６Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ，６Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
１−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（４．３３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロパン−１−アミン（４．３７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、１−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの調製にて使用した方法により、１−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（茶褐色油状物１．３３ｇ）を作製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｓ，１Ｈ）、８．３〜８．１（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．７〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．６〜６．４（ｍ，３Ｈ）、４．７（ｔ，２Ｈ）、３．９５〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５〜１．２（ｍ，６Ｈ）、０．８（ｍ，３Ｈ）。
生物学的活性例
抗炎症例
例Ａ：化合物ＡＣによる、ＬＰＳ活性化炎症性マクロファージの選択的殺傷
概要：ＴＨＰ−１は、０．２μＭのビタミン−Ｄ３（ｖｉｔ−Ｄ３）での３〜５日間の処理によって、マクロファージ様細胞に誘導され得る、ヒトＡＭＬ細胞株である。炎症活性物質（ＬＰＳ；細菌内毒素）の非存在下で、ＡＣは、６時間にわたって、ＴＨＰ−１細胞の細胞生存性に対してほとんど効果を発揮しなかった。同様に、ＡＣの非存在下のＬＰＳは、低いレベルの細胞死しか誘発しなかった。対照的に、両方の成分、すなわち、ＬＰＳ及びＡＣを、ｖｉｔ−Ｄ３活性化ＴＨＰ−１細胞に添加すると、６時間以内に、大きな細胞毒性が観察された。これらの観察結果は、炎症反応に関与する刺激されたマクロファージを、特異的に、ＡＣによる不活性化の標的にすることができることを示す。
実験の概要：
１．Ｖｉｔ−Ｄ３活性化ＴＨＰ−１細胞を、２４ウェル皿のウェルに移した
２．化合物ＡＣ、大腸菌（E.coli）０１１１：Ｂ４由来のＬＰＳ、又はその両方の成分を添加した
３．３７℃で６時間後、ウェルの生存細胞のカウントをＦＡＣＳで行った
実験手順：
細胞培養：
０．２μＭのビタミン−Ｄ３（EMD Biosciences社）でＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ）を、０日目の前の４日間処理し、２４ウェル皿のウェルに移した（１ｍｌのｃＲＰＭＩ［ＲＰＭＩ（ＡＴＣＣ）＋１０％ΔＦＢＳ（ＡＴＣＣ）］中の１×１０６細胞）。大腸菌０１１１：Ｂ４由来のＬＰＳ（Sigma-Aldrich社）及び化合物ＡＣを、適切なウェルに添加し、プレートを、３７℃のインキュベーターの中に置いた。６時間後、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖアポトーシスアッセイのためにウェルを処理した。
ＦＡＣＳでの細胞のカウント及び生存性アッセイ：
６時間後、各ウェルから、５００μｌの細胞懸濁液を３ｍｌのＦＡＣＳのチューブに移し、５０μｌのＣｏｕｎｔＢｒｉｇｈｔビーズ（Invitrogen社）を各チューブに添加した。試料をボルテックスにかけ、２μｌのヨウ化プロピジウム（１５０μＭ）（Sigma-Aldrich社）を添加し、FACSCaliburに付した。
結果：
表１に示す通り、もう１つの炎症誘発性シグナル（ＬＰＳ）の非存在下で、ＡＣは、６時間にわたって、ＴＨＰ−１細胞の細胞生存性に対してほとんど効果を発揮しなかった。同様に、ＡＣの非存在下のＬＰＳは、低いレベルの細胞死しか誘発しなかった。それとは大きく異なって、ＬＰＳとＡＣの両方を、ｖｉｔ−Ｄ３活性化ＴＨＰ−１細胞に添加すると、６時間以内に、大きな細胞毒性が観察された。細胞毒性は、ＡＣの用量に依存して、増大した。
表２に示す通り、もう１つのシグナル（ＬＰＳ）の非存在下で、０．１〜２μＭの濃度範囲のＡＣは、６時間にわたって、ＴＨＰ−１細胞の細胞生存性に対してほとんど効果を発揮しなかった。同様に、ＡＣの非存在下のＬＰＳは、用量に依存して増大する、低いレベルの細胞死を誘発した。対照的に、両方の成分、すなわち、ＬＰＳ及びＡＣを、ｖｉｔ−Ｄ３活性化ＴＨＰ−１細胞に添加すると、６時間以内に、大きな細胞毒性が観察された。細胞毒性は、最も低い用量（１ｎｇ／ｍｌ）のＬＰＳの使用で、最大のレベルに達したようであった。
結論：
ＡＣは、刺激を受けていないマクロファージを相対的に残して、炎症誘発性のＬＰＳ活性化マクロファージの生存能力を選択的に低下させる。非常に低い用量のＬＰＳ（１ｎｇ／ｍｌ）が、ＡＣに対する感受性を示させるのに十分にマクロファージを活性化させた。
例Ｂ：炎症性マクロファージの不活性化に対する、化合物ＡＣ及びクロロキンの相対的効力
背景：ＴＨＰ−１は、ビタミン−Ｄ３（ｖｉｔ−Ｄ３）で、マクロファージ様細胞に誘導され、次いで、ＬＰＳ（細菌内毒素）での刺激によって、炎症状態に活性化され得る、ヒトＡＭＬ細胞株である。マクロファージにおいて、ＬＰＳとｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ−４，toll-like receptor 4）との結合は、炎症性疾患における組織損傷につながり得るＮＦ−κＢの活性化及び炎症性サイトカインの分泌をもたらす。
本発明の化合物は、酸性液胞に蓄積し、それらの構造及び機能を破壊し、小胞の炎症性メディエーターの放出を阻害し、オートファジーの阻害を含めた、マクロファージの死滅又は機能障害の引き金となる、サイトゾルの変化を誘発することによって、炎症性マクロファージを不活性化する。オートファジーは、単球のマクロファージへの分化に重要である。この研究の目的は、本発明の化合物ＡＣの相対的効力をクロロキンと比較することであった。ＡＣもクロロキンも４−アミノキノリン誘導体であり、クロロキンは、いくつかの臨床的な炎症性疾患の治療に有用であることが知られている。
この実験において、細胞生存性をモニタリングし、リソソーム染色蛍光色素であるアクリジンオレンジの取り込み及び蓄積を使用して、リソソームの酸性化及び完全性を評価した。JC-1色素を使用して、試験化合物のミトコンドリア膜電位（ＭＭＰ，mitochondrial membrane potential）への効果を測定した。ＭＭＰの低下は、アポトーシス細胞死の特色である。
実験手順：
１．Ｖｉｔ−Ｄ３活性化ＴＨＰ−１細胞（２ｍｌ中０．５×１０６細胞）を、２４ウェル皿のウェルに移した
２．化合物ＡＣを、０．５μＭ、１．０μＭ、又は５．０μＭの濃度で添加した
３．クロロキンを、２５．０μＭ、５０．０μＭ、又は１００．０μＭの濃度で添加した
４．大腸菌０１１１：Ｂ４由来のＬＰＳ（最終濃度１ｎｇ／ｍｌ）を、いくつかのウェルに添加した
５．５時間後、生存細胞数、アクリジンオレンジ（Ａ．Ｏ．，Acridine Orange）の取り込み、及びミトコンドリアのJC-1のローディングを、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ，fluorescence-activated cell sorting）によって決定した。
細胞株の情報：
ＴＨＰ−１：ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０２ 生物：ヒト、男性、１歳児
器官：末梢血 疾患：急性単球性白血病（ＡＭＬ，Acute Monocytic Leukemia）
細胞型：単球 成長特性：１０％ＦＢＳを加えたＲＰＭＩに懸濁
細胞培養：
ＤＭＳＯ中の０．１μＭのｖｉｔ−Ｄ３（１００μＭ）で３日間処理したＴＨＰ−１細胞（ｐ３９）をカウントし、沈降させ、無血清ＲＰＭＩ（Lonza社、１２−１１５Ｆ）に再懸濁し、２つの２４ウェル皿のウェルに移した（２ｍｌ中０．５×１０６細胞）。化合物ＡＣを、０．１μＭ、０．５μＭ、及び１．０μＭで（３連で）添加した。クロロキンジホスフェートを、１０．０μＭ、５０．０μＭ、及び１００．０μＭで（３連で）添加した。大腸菌０１１１：Ｂ４由来の粗製ＬＰＳをいくつかのウェルに添加し（最終濃度１ｎｇ／ｍｌ）、プレートを３７℃のインキュベーターに入れた。１μｌのＢａｆ Ａ１（最終濃度５０ｎＭ）を、Ｔ＝４時間で、１つのウェル（ＬＰＳ無し）に添加し、アクリジンオレンジローディングの補正対照として機能させた。５時間後、細胞の５００μｌアリコートをＦＡＣＳのチューブに移し、生存細胞数、Ａ．Ｏのローディング、及びJC-1の蓄積を、ＦＡＣＳによって決定した。
アクリジンオレンジ（Ａ．Ｏ．）の取り込み、及び生存細胞カウントアッセイ−５時間の時点：
試料をボルテックスにかけ、５０μｇ／ｍｌのＡ．Ｏ．保存溶液２μｌを添加し（最終的に２００ｎｇ／ｍｌ）、チューブを、３７℃で１５分間インキュベートした。チューブをＤＰＢＳ中で２度洗浄し、５００μｌのＤＰＢＳに再懸濁し、FACSCaliburに付した。アクリジンオレンジは、ＦＬ−１（緑−ＲＮＡ結合）とＦＬ−３（遠赤−酸性リソソーム）の両方において、強い蛍光を示す。
結果：
下の表３に示す通り、ＬＰＳの非存在下で、低用量のＡＣは、短時間／（５時間）の時点で、濃度に依存して増大する直接の細胞毒性効果が低かった。クロロキンも同様の傾向をたどったが、クロロキンは、ＡＣの１００倍の薬物を要し、１００μＭクロロキンは、１μＭ ＡＣにほぼ等しかった。
低用量のＬＰＳ（１ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、０．１μＭ（１００ｎＭ）のＡＣの添加により、細胞毒性が増大した。１０μＭ、５０μＭ、又は１００μＭのクロロキンの添加は、１μＭのＡＣよりも、ＬＰＳ誘発細胞死への効果が小さく、そのことは、ＬＰＳ刺激ＴＨＰ−１細胞並びに元のＴＨＰ−１細胞の不活性化について、ＡＣの効力が、クロロキンより約１００倍高いことを示す。
ＡＣとクロロキンの両方は、ビタミンＤ３に刺激され、０．１ｎｇ／ｍｌのＬＰＳで活性化されたＴＨＰ−１細胞におけるアクリジンオレンジの蛍光を低減させ（表４）、そのことは、非酸性化、又はリソソームの完全性の破壊を示す。ＡＣは、アクリジンオレンジの蛍光を低減させることについて、クロロキンの約５０倍強力であった。
ＡＣ処理は、ミトコンドリア脱分極の用量依存的低下につながり、結果として、赤JC-1二量体のミトコンドリア蓄積が減少した。
単独のＬＰＳ（１ｎｇ／ｍｌ）は、ミトコンドリアの完全性に効果を与えなかったが、ＡＣ誘発ミトコンドリア脱分極を助長した。それに対して、クロロキンは、ＬＰＳの非存在下又は存在下で、１００μＭまでの濃度で、ミトコンドリアの完全性にほとんど又は全く直接的な効果を与えなかった。
結論：
ＡＣは、刺激を受けていない細胞よりも、ＬＰＳ活性化マクロファージを不活性化する選択性を示す。ＡＣはまた、リソソームにおけるアクリジンオレンジの蓄積を減らし、そのことは、ＡＣが、リソソームの破壊を引き起こしたことを示す。ＡＣは、マクロファージを不活性化することについては、クロロキンよりも約１００倍強力であり、リソソームの完全性を破壊することについては、アクリジンオレンジの蓄積によって測定された通り、クロロキンよりも約５０倍強力であった。
例Ｃ：インビトロでの抗炎症活性についての、本発明の化合物の選別
背景：ＴＨＰ−１は、ビタミン−Ｄ３（ｖｉｔ−Ｄ３）によって、マクロファージ様細胞に誘導され得る、ヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ，acute myeloid leukemia）細胞株である。マクロファージにおいて、リポポリサッカリド（ＬＰＳ，lipopolysaccharide：内毒素）によるｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ−４）の刺激は、ＮＦ−κＢの活性化、及び炎症性サイトカインの分泌だけでなく、ＲＩＰ及びカスパーゼ８によるプログラム死経路のプライミングにもつながる。この複雑な調節ネットワークのバランスは、非常に特異的なキナーゼ、すなわち、ＡＴＰを必要とする酵素に依存する。サイトゾルのｐＨ、又はＡＴＰの利用可能性／エネルギーレベルの乱れは、この制御ネットワークを分離し、マクロファージを炎症性サイトカインの生産から離して、プログラム死事象に向かわせることができ、そのことは、炎症性損傷を制限するという最終的な効果を有する。
本発明の化合物は、マクロファージが、ＬＰＳで活性化された炎症誘発状態にされたとき、すぐに（５〜６時間以内に）マクロファージを不活性化することが分かっている。本発明の２００を超える化合物を、インビトロでのそれらの相対的効力及び活性を評価するために、ＴＨＰ−１系における抗炎症活性について選別した。
概要：
化合物で処理したマクロファージへのＬＰＳの添加は、短時間／５時間で細胞死を生じさせ、この活性は、濃度に依存して増大した。試験化合物だけによる処理は、低いレベルの急性細胞毒性しか示さなかった。
試験した化合物の大半は、特定のタンパク質標的との結合に依存しない、リソソーム破壊に関わる提示した作用機序に従って、炎症誘発性ＴＨＰ−１細胞を不活性化する顕著な能力を示した。試験した化合物の中で、７つ、すなわち、ＣＪ、ＡＭ、ＡＧ、ＣＸ、ＡＦ、ＢＭ及びＡＨが、基準の活性化合物ＡＣよりも高い活性を示した。
試験した最も低い濃度（０．１μＭ）で、７つの試験した化合物すべてが、ＬＰＳで処理された細胞の死を引き起こすことにおいて、ＡＣよりも活性が高かった。０．５μＭ以上の濃度で、ＡＣを含めたすべての化合物が、最大の活性閾値に達した。
結果：
試験化合物で処理したマクロファージへのＬＰＳの添加は、短時間／５時間で多数の細胞死を生じさせ、この活性は、濃度に依存して増大した（表６）。ＬＰＳによるマクロファージの炎症誘発活性のない、化合物のみでの処理は、低いレベルの急性細胞毒性しか示さなかった。
試験した最も低い濃度（０．１μＭ）で、７つの化合物が、細胞をＬＰＳ誘発細胞死に適した状態にすることにおいて、ＡＣよりも活性が高かった。０．５μＭ以上の濃度で、ＡＣを含む８つすべての化合物が、最大の活性閾値に達した。
化合物ＣＸは、短時間／５時間の時点で、最も有効な細胞毒性化合物であり、次がＣＪ、ＡＦ、３０００６及びＢＭを含む中程度の活性度群であった。ＡＧ及びＡＭは、細胞質調整に対して最も低い効果を発揮したが、それでもＡＣによって示されるものよりはるかに大きかった。
例Ｄ：本発明の化合物の抗炎症活性
本発明の化合物は、直接ＮＦ−κＢを阻害し、細胞内の酸性リソソームに損傷を与え、プロトン漏出、及び細胞質の酸性化をもたらし、また、ミトコンドリアに損傷を与え、細胞のエネルギーレベルを低下させることが分かっている。これらの作用が一緒になることによって、約４８時間にわたって、いくつかの脆弱な細胞型において、直接の細胞死が生じる。加えて、マクロファージにおいて、低濃度のＬＰＳにさらされたときに、本発明の化合物による細胞質酸性化及びエネルギーの枯渇は、細胞を不活性化に向かわせ、カスパーゼ駆動アポトーシスとＲＩＰ駆動ネクローシスの組合せによる、短時間（５時間）での細胞死事象につながる。
本発明の化合物を、ＬＰＳ誘発ＴＨＰ−１細胞死アッセイにおいて、対ＡＣで、０．１μＭで試験した。短時間／５時間の段階と、長時間／４８時間の段階の細胞死の両方を評価した。化合物を、陰性対照としてのＤＭＳＯ、及び高活性対照としてのＡＣと共に、数回に分けて選別した。基準の薬剤ＡＣよりも強力な薬剤を特定する観点で、化合物を、０．１μＭという低い濃度で試験し、より高い濃度、例えば、１μＭでは、本発明のほとんどの化合物が、このアッセイにおいて、細胞死を誘発することにおいて活性であった。このことは、１０倍低い薬物濃度においてほどＡＣとの明確な区別にならない。
結果／概要
化合物のうち７つ、すなわち、ＣＪ、ＡＭ、ＡＧ、ＣＸ、ＡＦ、ＢＭ及びＡＨは、短時間／５時間の時点（細胞調整）で、ＡＣと同等の活性を示しただけでなく、長時間／４８時間の時点（保持）でも、ＡＣよりも活性が高かった。
さらなる１５の試験した化合物、すなわち、ＣＩ、ＣＬ、ＡＬ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＢＨ、ＣＶ、ＡＪ、ＢＤ、ＢＵ、ＢＫ、ＥＷ、ＡＫ及びＡＥは、５時間と４８時間の両方の時点で、ＡＣと同等の活性を示した。
残りの１８７の化合物は、０．１μＭの試験濃度で、ＡＣよりも低い抗炎症活性を示した。しかし、この選別は、ライブラリにおいて最も強力な化合物を検出するために、準最適濃度で行った。このアッセイの場面における、０．１ｍＭの濃度での低い活性は、クロロキン又は他の抗マラリア薬と比較した場合、依然として、顕著及び強力な抗炎症活性と一致している。
例Ｅ：皮膚炎モデルにおける化合物ＡＣの抗炎症特性
目的：１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ,tetradecanoylphorbol-13-acetate）誘発慢性皮膚炎マウスモデルにおける、本発明の化合物の抗炎症特性を評価すること。局所適用された、ＴＰＡなどのホルボールエステルは、浮腫、マクロファージ及びＴ細胞浸潤、並びに表皮過形成を含む皮膚炎を誘発し（Alford JG, Stanley PL, Todderud G, Tramposch KM. (1992) Temporal infiltration of leukocyte subsets into mouse skin inflamed with phorbol ester. Agents Actions. 37(3-4):260-7）、このシステムは、ヒト炎症性皮膚障害の局面をまねた、皮膚炎の動物モデルとして使用されている。ＴＰＡはまた、腫瘍プロモーターとしても知られており、したがって、ＴＰＡの過剰増殖又は血管新生作用を阻害する薬剤は、腫瘍プロモーションを阻害する可能性がある。
方法
薬物製剤：化合物ＡＣを、指示した濃度で、ミリスチン酸イソプロピル：プロピレングリコール（１：１）＋０．９％ＤＭＳＯに溶解した。ＴＰＡを、アセトン：水（９９：１）に溶解した。デキサメタゾン（０．０６％）を、生理食塩水に溶解した。
マウス：ＨＳＤ−ＩＣＲ（ＣＤ−１Ｒ）、８〜１０週齢の雌のマウスをこの実験で使用した。
実験設計：マウスを、各１０匹のマウスの６つの群に分けた。２０μＬの０．０１％ＴＰＡを、０、２、４、７、９、１１、１３、１５、１８、２０、及び２２日目に各耳に投与した。様々な濃度の２０μＬのＡＣ、又は２０μＬのデキサメタゾン溶液を、耳の厚さの炎症性変化が確立した後、７日目から毎日耳に適用した。耳の厚さを、３日ごとにノギスで測定した。
結果
化合物ＡＣ処置は、ＴＰＡで処置したマウスの耳の炎症性肥厚を妨げた。組織学は、ＴＰＡ誘発浮腫及び表皮過形成の両方が、血管新生と同様に、ＡＣによって軽減したことを示した。ＡＣの効力は、デキサメタゾンの効力に匹敵し、顕著な活性が、１つの耳につき１日１２．５マイクログラムという最も低い用量のＡＣで観察された。
（参考文献）
Alford JG, Stanley PL, Todderud G, Tramposch KM. (1992) Temporal infiltration of leukocyte subsets into mouse skin inflamed with phorbol ester. Agents Actions. 37(3-4):260-7
例Ｆ：マウスの乾癬様皮膚炎に対する本発明の化合物の抗炎症効果
ｔｏｌｌ様受容体アゴニストである、局所用イミキモド（ＩＭＱ，Topical imiquimod）は、乾癬及びアトピー性皮膚炎を含めた炎症性皮膚疾患のモデルとして確立されている。局所用イミキモドで処置されるマウスにおける皮膚の炎症性変化及び遺伝子発現は、ヒト乾癬及び皮膚炎をまねている（van der Fits L, Mourits S, Voerman JS, Kant M, Boon L, Laman JD, Cornelissen F, Mus AM, Florencia E, Prens EP, Lubberts E. (2009) Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J Immunol. 182(9):5836-45; Swindell WR, Johnston A, Carbajal S, Han G, Wohn C, Lu J, Xing X, Nair RP, Voorhees JJ, Elder JT, Wang XJ, Sano S, Prens EP, DiGiovanni J, Pittelkow MR, Ward NL, Gudjonsson JE. (2011) Genome-wide expression profiling of five mouse models identifies similarities and differences with human psoriasis. PLoS One. 6(4):e18266）。本発明の一連の化合物の効果を、ヒトの皮膚炎の治療に使用される標準の薬剤と比べて、安全性及び有効性を評価するための比較用薬剤としての局所用タクロリムス及びデキサメタゾンと共に、イミキモド誘発皮膚炎のマウスモデルにおいて試験した。
抗炎症活性について試験しようとする化合物を、個別に、０．６％の濃度でエタノールに溶解し、次いで、９つの体積のワセリン（５０℃の温水浴で溶かした）と混合し、０．０６％の活性薬物を含有する軟膏を得た。デキサメタゾン軟膏を、同じように調製したが、最終濃度０．０３％とした。なぜなら、予備実験において局所適用した０．０６％のデキサメタゾンが、全身に吸収されたせいで、かなりの体重減少を引き起こしたからである。市販の０．１％のタクロリムス軟膏（ＰｒｏＴｏｐｉｃ（登録商標）；Novartis社）も、活性な比較用薬剤として使用した。１０％のエタノールを含有するワセリンを、対照の処置として使用した。
雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（８週齢）を、無作為化し、各５匹の動物の群に分けた。ポリエチレン製のカラーをマウスに固定し、マウスが自分の耳を容易に掻くことを防いだ。
５％のイミキモドを、各マウスの両耳（１つの耳につき２０マイクロリットル）に５日間毎日、その後、この研究が終わるまで、１日おきに適用した。耳の厚さが２倍になることを含む炎症性変化が、５日目までに明らかであった。イミキモドの開始後７日目に、局所用薬剤による処置を開始した。各マウスの両耳を、１匹のマウスにつき１種の化合物を有する試験軟膏で処置した。
耳の厚さ、及び乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ，Psoriasis Area and Severity Index、標準の乾癬点数化システム）評価を、研究の間にわたって、週２回記録した。ＰＡＳＩスコアは、０〜４のスケールでの腫脹、紅斑、及び落屑の評価の合計を含み、最大のＰＡＳＩスコアは、１２であり、最小は、罹患していない皮膚における、０である。
結果
イミキモド処置の結果、耳の厚さの増大及びＰＡＳＩスコアの変化を含む、顕著な炎症性変化が生じ、対照の耳は、重度の肥厚、紅斑、及び落屑により、ＰＡＳＩ点数化システムにおける、可能な最も大きい値に達した。軟膏剤基剤で局所適用した本発明の化合物は、ノギスによる厚さの測定値、及び見かけのＰＡＳＩ点数化によって評価されるように、マウスの耳に対するイミキモド誘発炎症性損傷を軽減した。比較用薬物であるタクロリムス及びデキサメタゾンも、耳の厚さ及びＰＡＳＩスコアを減少させた。とりわけ、ＡＦは、耳の厚さ及びＰＡＳＩスコアを減少させることにおいて、市販の臨床用形態の局所用０．１％タクロリムス（プロトピック軟膏）よりも優れていた。デキサメタゾンの抗炎症活性は、かなりの体重減少を伴うものであり、そのことは、デキサメタゾン吸収による全身毒性を示す。本発明の化合物もタクロリムスも、体重に影響を与えなかった。耳の炎症の誘発に加えて、マウスの耳から頭皮へのイミキモドの移動の結果、頭、耳の間から鼻にかけて、毛の喪失、及び乾癬様皮膚炎が生じた。デキサメタゾンで処置したマウスにおいて、この領域は、実験の最後に処置した後も、毛のないままであった。それに対して、ＡＦでの毎日の処置の間、この領域において、毛の成長が維持されており、そのことは、ＡＦが、組織の正常な組織維持を損なうことなく、病的炎症を阻害したことを示している。デキサメタゾン及び他の局所用コルチコステロイドでの処置の公知の副作用は、処置した領域が薄くなること、及び弱くなることであり、毛が再成長しないことは、局所用デキサメタゾンの副作用として知られている、皮膚萎縮という臨床的問題を反映しているものであり得る。ＡＦは、軟膏剤基剤で、０．０６％及び０．６％の濃度で、同等に有効であり、そのことは、治療濃度域が広いことを示している。本発明の試験した化合物のすべてが、ＩＭＱが誘発した、耳の厚さの変化を減少させており、したがって、そのことは、インビボでのそれらの抗炎症活性を実証している。
（参考文献）
Swindell WR, Johnston A, Carbajal S, Han G, Wohn C, Lu J, Xing X, Nair RP, Voorhees JJ, Elder JT, Wang XJ, Sano S, Prens EP, DiGiovanni J, Pittelkow MR, Ward NL, Gudjonsson JE. (2011) Genome-wide expression profiling of five mouse models identifies similarities and differences with human psoriasis. PLoS One. 6(4):e18266
van der Fits L, Mourits S, Voerman JS, Kant M, Boon L, Laman JD, Cornelissen F, Mus AM, Florencia E, Prens EP, Lubberts E. (2009) Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J Immunol. 182(9):5836-45
例Ｇ：多発性硬化症のマウスモデルにおける本発明の化合物の効果
多発性硬化症（ＭＳ，Multiple sclerosis）は、脳における、ニューロン軸索を囲む髄鞘の免疫系による破壊が関わって媒介される自己免疫疾患である。この疾患の確立された動物モデルは、ミエリン特異的タンパク質に対する免疫応答を誘発するタンパク質又はペプチドによる、マウスの免疫化によって誘発された、実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ，Experimental Autoimmune Encephalitis）である。
この実験において、ＥＡＥを、ＭＳにおける公知の抗原性標的であるプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ，proteolipid protein）からのペプチドによる、マウスの免疫化によって誘発した。本発明のいくつかの化合物を、経口投与して、ＥＡＥの経過に対するそれらの効果を、エンドポイントとしての疾患症状の量的評価で評価した。ＥＡＥモデルにおける公知の活性を有する小分子免疫調節剤であるリノミドを、比較用薬物として使用した。
材料及び方法
４１匹のマウスは、０日目に、２００μＬのＰＢＳ中の９０μｇのＰＬＰ１３９−１５１の皮下注射を受けた。
ＰＬＰを、１０ｍＬの不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ，incomplete Freund's adjuvant）と、４０ｍｇの結核菌Ｈ３７Ｒａ（結核菌の最終濃度４ｍｇ／ｍｌ）を混合することによって、ＩＦＡにおいて調製した。得られる混合物は、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ，complete Freund's adjuvant）である。
注射のために、ＰＬＰ１３９−１５１とＣＦＡとの乳濁液を、乳濁液を形成するために１５分間ボルテックスにかけながら、１ｍＬの保存溶液と、１ｍＬのＣＦＡとを混合することによって調製した。
マウスに、２週間の間、週３回、次いで１４日目からのさらなる４週間、１日１回の処置で、経口胃管栄養法によって、媒体、又は試験化合物（６０μｍｏｌ／ｋｇ；１％の水性ヒドロキシプロピルメチルセルロースに懸濁させた）を与えた。疾患の重症度を先入観なく読みとれるように、媒体を有するバイアル、及び化合物を有するバイアルを、文字（Ａ〜Ｅ）によって符号化した。
群１（ｎ＝７）媒体
群２（ｎ＝６）：ＡＺ
群３（ｎ＝７）：ＣＺ
群４（ｎ＝７）：ＣＰ
群５（ｎ＝７）：ＣＱ
群６（ｎ＝７）リノミド
マウスを、以下の評点システムに従って、臨床症状の発症について、１日おきにモニタリングした。
EAEの臨床的評価のための評点システム
結果
すべての群におけるマウスは、試験薬剤による経口処置を開始した時である、ＰＬＰ注射後１４日目までに、同等の軽度のＥＡＥ疾患症状を示した。この研究の最終日、すなわち４６日目に、媒体で処置されたマウスは、処置群よりも重い疾患症状スコアを示した。本発明の化合物は、陽性の対照化合物であるリノミドに匹敵する保護活性を示した。
抗真菌及び抗寄生生物例
例Ｈ：本発明の化合物の抗カンジダ活性
実験の概要
カンジダ・アルビカンス種の単一のコロニーを、５０ｍｌＹＰＤブロスにおいて、一晩中（１９時間）成長させた。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、ＹＰＤ培地における３．５×１０４ＣＦＵ／ｍｌのＣ．アルビカンス種（１４４μｌ／ウェル）を、９６ウェルプレートに入れた。次いで、試験化合物を、最終濃度として、５〜４０μＭの範囲の濃度で、各ウェルに添加した。プレートを、３０℃で一晩中（２４時間）インキュベートし、６００ｎｍでのＯＤを、酵母菌細胞の密度の指数として、インキュベーションの最後に読み取った。
結果
試験した化合物のほとんどは、カンジダ属の成長の阻害を示した。阻害曲線に基づき、化合物のＩＣ５０値（真菌成長の５０％の阻害）、及びＭＩＣ値（真菌成長の９９％の阻害）を、ＸＬｆｉｔを使用して算出し、以下の表に挙げた。より高い抗真菌活性を有する化合物は、より低い数値を有する。
手順：
パートＩ：カンジダ・アルビカンス種細胞の調製
１．接種の用意の１日前に、カンジダ・アルビカンス種株３１５３（ロット＃６１７９４）の単一のコロニーを、サブローデキストロース寒天培地プレートから、接種用ループを使用して取り出し、５０ｍｌのＹＰＤ成長培地を含む２５０ｍＬのフラスコに接種する
２．空気が入るようにして成長を促進するように蓋を緩めて、１５０ｒｐｍで振盪させながら、３０℃で少なくとも１８時間インキュベートする。
３．カンジダ細胞の形態について、及び細菌による汚染がないことについて、顕微鏡で一定分量の培養物を調べ、；カンジダ細胞の９５％超は、出芽型分生子であるべきである。
４．一晩の培養物２５ｍｌを、５０ｍｌのプラスチック製使い捨て遠心分離チューブに移し、１０００×ｇで２０分間遠心分離する。
５．上澄みを捨て、ペレットを４ｍｌのＰＢＳで３回洗浄する。１０分間、１０００×ｇでボルテックスにかけ、遠心分離する。
６．３回目の洗浄後、ペレットを２ｍｌのＰＢＳでディスペンスし、ボルテックスにかける。
７．１５ｍｌの培養チューブを使用して、２ｍｌの細胞懸濁液から、滅菌ＰＢＳ（１０−１、１０−２、１０−３）中で、３つの１：１０連続希釈液を作る。各チューブの最終体積は、５ｍｌである。
８．血球計算板上で、１０−３希釈チューブからの細胞懸濁液中の細胞の数をカウントする。
１ｍｌあたりの細胞濃度を計算するために：
１つの大きな正方形における細胞の平均数×希釈係数×１０４
１０４＝１０−４ｍｌから１ｍｌに変換する変換係数
１０−３の５０倍希釈液の細胞数は、１４×１０４ＣＦＵ／ｍｌであった
９．化合物を試験するために、１０−３細胞懸濁液の５０倍希釈液から、ＹＰＤ培地において、１：４希釈液を作る。
試験のための最終的なＣ．アルビカンス種の細胞の濃度：３．５×１０４ＣＦＵ／ｍｌ
１０．９６ウェルプレートに、上述の細胞希釈液１４４μｌ／ウェルを入れる。
パートＩＩ：化合物によるＣ．アルビカンス種の成長阻害試験
１．１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液から、化合物の連続希釈液を作り、０．１３、０．２５、０．４０、０．５５、０．７５、及び１．０ｍＭ溶液にする。
２．１ウェルあたり、各希釈化合物溶液６μｌを２連で添加する。最終濃度は、０、５、１０、１６、２２、３０、及び４０マイクロモルであった。
３．すべてのプレートを、３０℃で一晩中（約２４時間）インキュベートする。
４．各プレートについて、ＯＤ６００での吸光度を読み取る。
６．ＤＭＳＯ処理細胞に対する各化合物の阻害の％を計算する。
例Ｉ：出芽酵母に対する化合物の活性の評価
実験の概要
出芽酵母の一晩の培養物を、ＹＰＤブロスにおいて、４０，０００／ｍｌの濃度に希釈し、１５０μｌ／ウェルを、９６ウェルプレートに入れた。次いで、化合物を、最終濃度として、４〜５０μＭの範囲の濃度で、各ウェルに添加した。２２０ｒｐｍで振盪させながら、プレートに３０℃で一晩中接種し、１８時間のインキュベーション後、６００ｎｍでの吸光度を読み取った。
結果
出芽酵母に対してすべての効果的な化合物の中で、化合物ＡＬ、ＢＧ、及びＡＷが、最も有効なものであった。化合物ＡＩは、他の化合物が到達したように、高い濃度で、ほぼ１００％の死滅に到達できなかったが、ＸＬｆｉｔによる計算から、より低いＩＣ５０をもたらした。クロロキン（Ｃ．Ｑ，Chloroquine）は、５０μＭまでで、酵母菌の成長の阻害を全く示さなかった。阻害曲線に基づいて、（ＸＬｆｉｔを使用して算出した）化合物のＩＣ５０値（真菌の成長の５０％阻害）及びＭＩＣ値（真菌の成長の９９％の阻害）を以下に挙げる。
手順：
パートＩ：酵母菌細胞の調製
１．接種の用意の１日前に、サブローデキストロース寒天培地プレートから、出芽酵母の単一のコロニーを、接種用ループを使用して取り出し、１０ｍｌのＹＰＤ成長培地を含む５０ｍＬのチューブに接種する
２．空気が入るようにして、成長を促進するように蓋を緩めて、２２０ｒｐｍで振盪させながら、３０℃で２４時間インキュベートする。
３．酵母菌細胞の形態について、及び細菌による汚染がないことについて、顕微鏡で一定分量の培養物を調べる。
４．一晩の培養物を、ＹＰＤ培地で、１：３０の希釈（７０μｌ対２．１ｍｌ）で希釈し、４，２３０，０００／ｍｌとして細胞の数をカウントする。
５．６２０μｌの１：３０希釈液と、６４．４ｍｌのＹＰＤとを混合し、最終濃度を、４０，０００／ｍｌ細胞にする
６．４つの９６ウェルプレートに、１４４μｌ／ウェルを入れる。
パートＩＩ：酵母菌の成長阻害試験
１．１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液から、化合物の連続希釈液を作り、０．１、０．２、０．３、０．６３、及び１．２５ｍＭ溶液にする
２．１ウェルあたり、各希釈化合物溶液６μｌを２連で添加する。最終濃度は、０、４、８、１２、２５、及び５０マイクロモルであった。
３．２２０ｒｐｍで振盪させながら、すべてのプレートを、３０℃で一晩中（約１８時間）インキュベートする。
４．各プレートについて、スペクトラマックスプラスプレートリーダーで、ＯＤ６００での吸光度を読み取る。
５．ＤＭＳＯ処理細胞に対する各化合物の阻害の％を計算し、プロットする。
例Ｊ：本発明の化合物の抗トリコフィトン活性
トリコフィトン・ルブルム種は、持続的治療耐性の足指爪感染症の原因となる主要な真菌の１つである。
実験の概要
２つの寒天プレートで成長したトリコフィトン属を、はがして集め、１０ｍｌの生理食塩水に入れ、８μｍのフィルターに通して濾過した。濾過した溶液を、（１：７５）希釈し、９６ウェルプレートに入れ、本発明の選択された化合物で処理した。
結果
この実験は、この前の実験からのいくつかの活性化合物を含み、いくつかの未試験化合物を加えた。化合物ＡＷ、ＡＸ、ＡＴ、ＡＥ、又はＡＨによって処理した培養は、試験された最も低い濃度（６μＭ）でも、視認可能な真菌の成長を示しておらず、そのことは、トリコフィトン属の成長に対するそれらの最も強い阻害効果を示している。残りの化合物のほとんども、より高い濃度（１２〜１８μＭ）で真菌の成長を阻害した。ＡＯ、ＡＰ、ＡＦ、ＢＬ、ＡＱ及びＢＯは、試験された最も高い濃度（４０μＭ）で、真菌の成長に対して、部分的又は全く阻害を示さなかった。以下の表は、視認による採点に基づく、最大阻害濃度（ＭＩＣ）を挙げたものである。
手順
パートＩ：トリコフィトン・ルブルム種細胞の調製
ＡＴＣＣバイアルからはがした、凍ったトリコフィトン培養物を、１００μｌのＰＤＢに懸濁させ、次いで、ＰＤＡプレートに入れる。プレートを、３０℃で４日間インキュベートする。
プレートを、ほぼ完全に覆った。２つのプレートからコロニーをはがし取り、１０ｍｌの生理食塩水に入れ、２４ウェルのトランスウェルプレート（２つのウェルを使用した）において、８μｍのフィルターに通して濾過する。集めた溶液のＯＤを、５２０ｎｍ及び６００ｎｍで取る。
Ａ ５２０ｎｍ＝０．１３；Ａ ６００ｎｍ＝０．０９２ １×希釈無し
Ａ ５２０ｎｍ＝０．０６１；Ａ ６００ｎｍ＝０．０３７ １：２．５希釈
１．２ｍｌの細胞溶液を、８８．８ｍｌのＰＤＢと混合することによって、濾過した細胞懸濁液からＰＤＢブロスにおいて１：７５希釈液９０ｍｌを作り、５×９６ウェルプレートにおける、１４４μｌ／ウェルのアリコートを作る。
パートＩＩ：化合物によるトリコフィトン属の成長阻害試験
１．１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液から、化合物の連続希釈液を作り、０．１５、０．３、０．４５、０．６３、及び１ｍＭ溶液にする
２．１ウェルあたり、各希釈化合物溶液６μｌを３連で添加する。最終濃度は、０、６、１２、１８、２５、及び４０マイクロモルであった。
３．プレートをパラフィルムでラップし、すべてのプレートを３０℃で６日間インキュベートする。
KODAK社の撮像装置で、合計で２５．５秒の曝露の間、１．５秒／撮影の１７撮影で、プレートの写真を撮る。
例Ｋ：本発明の化合物の抗クリプトコッカス活性
実験の概要
クリプトコッカス・ネオフォルマンス種（血清型Ｄ）を、ＹＭ成長培地中、８×１０ｅ５ＣＦＵ／ｍｌの１４４μｌ／ウェルで、９６ウェルプレートに入れた。次いで、希釈した化合物を、最終濃度として４〜６０μＭの範囲の濃度で、２連で各ウェルに添加した。プレートに、３７℃で、合計４８時間接種した。６００ｎｍでの２つのＯＤの読み取りを、３０及び４８時間の処理後に測定した。
結果
このアッセイで試験したほとんどの化合物は、化合物ＡＬ、ＡＧ、ＡＷ、ＡＸ、ＡＡ、ＡＥ、ＡＨ、ＡＫ、ＢＭ、及びＢＮを最も有効なものとして、クリプトコッカス属の成長を阻害した。化合物ＡＡ及びＡＣが、カンジダ属及び出芽酵母に対しては比較的弱い活性であったことと比べて、クリプトコッカス属に対してかなり活性であったことは注目に値する。全体的に、クリプトコッカス属は、試験した他の真菌よりも、本発明の化合物に感受性が高いと思われる。クロロキンは、クリプトコッカス属に対して、非常に活性が弱く、１００マイクロモルの濃度で、最大成長阻害が４０％であり、したがって、そのＩＣ５０は、この濃度よりも高い。４８時間のＯＤの読み取りに基づいて、ＸＬｆｉｔを使用して計算した、ＩＣ５０（５０％の阻害のための濃度）及びＭＩＣ（最大９９％の阻害のための濃度）を、以下の表に挙げる。
手順
パートＩ：真菌細胞の調製
１．クリプトコッカス属の単一のコロニーを、ＹＭ寒天プレートから、接種用ループを使用して取り出し、２５ｍｌのＹＭ成長培地を含む１２５ｍｌのフラスコに接種する。
２．空気が入るようにして、成長を促進するように蓋を緩めて、２２０ｒｐｍで振盪させながら、３７℃で２４時間インキュベートする。
３．酵母菌細胞の形態について、及び細菌による汚染がないことについて、顕微鏡で一定分量の培養物を調べる。
４．一晩の培養物を、ＹＭ培地で、１：１００の希釈で希釈し、細胞の数を、１×１０６ｃｆｕ／ｍｌとしてカウントする。
５．ＹＭ培地において８×１０５ｃｆｕ／ｍｌの、最終濃度の細胞懸濁液を作る。
６．９６ウェルプレートに、８×１０５ｃｆｕ／ｍｌの細胞懸濁液を１４４μｌ／ウェル入れる。
パートＩＩ：化合物によるクリプトコッカス属の成長阻害試験
１．１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液から、化合物の連続希釈液を作り、０．１、０．２、０．３、０．５、１．０及び１．５ｍＭ溶液にする
２．１ウェルあたり、各希釈化合物溶液６μｌを２連で添加する。最終濃度は、０、４、８、１２、２０、４０、及び６０マイクロモルであった。
３．１５０ｒｐｍで振盪させながら、すべてのプレートを、３７℃で一晩中（３０時間）インキュベートする。
４．各プレートについて、ＯＤ６００での吸光度を読み取る。
５．プレートを、３７℃のインキュベーター中に１日放置し、化合物の阻害効果を確証するために、４８時間でのＯＤ６００での吸光度を再び読み取る。
６．未処理細胞に対する各化合物の阻害の％及びＩＣ５０を計算する。
例Ｌ：本発明の化合物の抗クリプトコッカス属（血清型Ａ）活性
実験の概要
クリプトコッカス・ネオフォルマンス種（血清型Ａ）を、ＹＰＤ成長培地中５×１０ｅ５ ＣＦＵ／ｍｌの１４４μｌ／ウェルで、９６ウェルプレートに入れた。次いで、希釈した化合物を、最終濃度として０．０５〜１０μＭの範囲の濃度で、２連で各ウェルに添加した。プレートに、３０℃で接種した。１８時間及び４８時間の処理後に、６００ｎｍでのＯＤの２つの読み取りを測定した。
結果
このアッセイで試験したほとんどの化合物は、ＡＸ、ＡＫ、ＢＭ、ＡＥ、及びＡＨを最も有効なものとして、クリプトコッカス属（血清型Ａ）の成長を阻害した。Ｃ１２−イミダゾールは、低い濃度で、クリプトコッカス属血清型Ａに対して比較的弱い活性であった。１８時間の読み取りは、低すぎたため、プロットしたデータは、２６時間の読み取りに基づいた。２６時間のＯＤの読み取りに基づいて、ＸＬｆｉｔを使用して計算した、ＩＣ５０（５０％の阻害のための濃度）及びＭＩＣ（最大９９％の阻害のための濃度）を、以下の表に挙げる。
Ｃ．ネオフォルマンス種（血清型Ａ）は、Ｃ．アルビカンス種、出芽酵母、トリコフィトン・ルブルム種、及びクリプトコッカス属血清型Ｄを含めた、他の試験した種と比較して、該化合物に対して、最も感受性のある真菌であることは、注目に値する。
手順
パートＩ：真菌細胞の調製
１．クリプトコッカス属の単一のコロニーを、サブローデキストロース寒天培地プレートから、接種用ループを使用して取り出し、２５ｍｌのＹＰＤ成長培地を含む１２５ｍｌのフラスコに接種する。
２．空気が入るようにして、成長を促進するように蓋を緩めて、２２０ｒｐｍで振盪させながら、３０℃で２４時間インキュベートする。
３．酵母菌細胞の形態について、及び細菌による汚染がないことについて、顕微鏡で一定分量の培養物を調べる。
４．一晩の培養物を、ＹＰＤ培地で、１：１００の希釈で希釈し、８×１０６ｃｆｕ／ｍｌとして細胞の数をカウントする。
５．保存培養物を、４℃で３日間保存した後、ＹＰＤ培地において５×１０５ｃｆｕ／ｍｌの、最終濃度の細胞懸濁液を作る。
６．９６ウェルプレートに、５×１０５ｃｆｕ／ｍｌの細胞懸濁液１４４μｌ／ウェルを入れる。
パートＩＩ：化合物によるクリプトコッカス属の成長阻害試験
１．１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液から、化合物の連続希釈液を作り、０．００１３、０．００２５、０．０１２５、０．０２５、０．０５、０．１２５、及び０．２５ｍＭ溶液にする。
２．１ウェルあたり、各希釈化合物溶液６μｌを２連で添加する。最終濃度は、０、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．０、５．０、及び１０マイクロモルであった。
３．１７５ｒｐｍで振盪させながら、すべてのプレートを、３０℃で一晩中インキュベートする。
４．各プレートについて、１８及び２６時間後のＯＤ６００での吸光度を読み取る。
５．未処理細胞に対する各化合物の阻害の％及びＩＣ５０を計算する。
例Ｍ：ＴＨＰ−１誘導マクロファージ抗真菌活性に対する、本発明の化合物の効果；貪食されたクリプトコッカス・ネオフォルマンス種の抗真菌スクリーンの発達
背景：前述の例において、化合物は、５μＭ未満の濃度で、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種に対しての直接の抗真菌活性を有することが分かっている。弱塩基性である化合物は、マクロファージの酸性リソソームコンパートメントにおいて濃縮される、リソソーム向性である。クリプトコッカス・ネオフォルマンス種などのいくつかの病原性真菌は、宿主の免疫系を避けようとして、マクロファージの酸性リソソームに棲んでいる（A sensitive high-throughput assay for evaluating host-pathogen interactions in Cryptococcus neoformans infection Srikanta, D et al (2011) PLoS ONE 6(7): e22773）。
別のリソソーム向性薬物、クロロキンは、Ｃ．ネオフォルマンス種において、はるかに高い濃度１００μＭで直接の抗真菌活性を有し、たった１０μＭで試験された時、Ｃ．ネオフォルマンス種に対するマクロファージの抗真菌活性を増強することが分かっている。この効果は、薬物が、酵母菌を棲まわせるリソソームに濃縮するからであることが分かっている（Conditional lethality of the diprotic weak bases Chloroquine and Quinacrine against Cryptococcus neoformans Harrison, T. S et al (2000) J Infect Disease 182: p283-289）。したがって、本発明の化合物が、クリプトコッカス属、又はマクロファージに棲む他の生物を攻撃するクロロキンと同じように、しかし、はるかに低い濃度で振る舞う可能性が存在する。
結果／概要
試験する化合物（ＡＭ、ＢＭ、ＡＨ及びＡＣ）はすべて、食作用及び溶菌の後、真菌の成長の明らかな用量依存的阻害を示した。ＡＨは、２μＭで真菌の成長をほぼ１００％阻害する最も高い効力を示した。
マクロファージの食作用後のＩＣ５０値は、以前の研究で報告されている、マクロファージの非存在下での真菌成長の直接の阻害についてのＩＣ５０値に匹敵した。
該化合物は、Ｃ．ネオフォルマンス種（血清型Ａ）が、生きているマクロファージ内にいるときでさえ、その真菌を死滅させることができた。
（参考文献）
1: A sensitive high-throughput assay for evaluating host-pathogen interactions in Cryptococcus neoformans infection Srikanta, D et al (2011) PLoS ONE 6(7): e22773
2: Conditional lethality of the diprotic weak bases Chloroquine and Quinacrine against Cryptococcus neoformansHarrison, T. S et al (2000) J Infect Disease 182: p283-289
結果：
マクロファージの２つの濃度（１×１０５及び２×１０５／ウェル）、並びにＣ．ネオフォルマンス種の高い濃度（４×１０６／ウェル）（ＭＯＩ値は、それぞれ、４０及び２０である）を、この実験で試験した。
試験した化合物のすべては、食作用及び溶菌の後、真菌の成長の明らかな用量依存的阻害を示した。マクロファージによる食作用は、本発明の化合物の抗真菌活性から真菌細胞を保護しなかった。
マクロファージの食作用後のＩＣ５０値は、マクロファージの非存在下での真菌成長の直接の阻害についてのＩＣ５０値に匹敵した。
実験手順
アッセイ開発プレート＃４の実験概要：
ＴＨＰ−１細胞を、ｃＲＰＭＩ＋ＰＭＡにおいて、５×１０５／ｍｌ又は１×１０６／ｍｌに調整した
２００μｌを平底９６ウェル皿（１×１０５及び２×１０５／ウェル）（３７℃で４８時間）に移した
培地を除去し、新しいｃＲＰＭＩ＋ＰＭＡを添加した（３７℃でさらに２４時間）
ＤＰＢＳ中のＣ．ネオフォルマンス種細胞を、ヒト血清でオプソニン化した（３０℃で６０分）
オプソニン化した酵母菌を、洗浄し（ＤＰＢＳ）、１×１０７／ｍｌ又は２×１０７／ｍｌでｃＲＰＭＩに再懸濁化した
１００μｌを、マクロファージプレート（１×１０６及び２×１０６／ウェル）に添加し（３７℃で４時間）、ＤＰＢＳで×４洗浄した
１００μｌのｃＲＰＭＩを、各ウェルに添加し（３７℃で１８時間）、化合物ＡＣをいくつかのウェルに添加した。
培地を除去し、洗わずに、２５μｌの０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を添加して、細胞を溶解した（３分、ＲＴ、揺らした）
１２５μｌのＹＰＤブロスを添加し、プレートをインキュベートした（３０℃で２４時間、次いで、３７℃で２４時間）
Ｃ．ネオフォルマンス種の成長を、２４及び４８時間後に、分光光度計（６００ｎｍ）で判定した
細胞株情報
ＴＨＰ−１：ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０２ 生物：ヒト、男性、１歳児
器官：末梢血 疾患：急性単球性白血病（ＡＭＬ）
細胞型：単球 成長特性：１０％ＦＢＳを加えたＲＰＭＩに懸濁
ＴＨＰ−１誘導マクロファージ分化プロトコール（ＰＭＡ）：
ｃＲＰＭＩ［ＲＰＭＩ（Lonza社１２−１１５Ｆ）＋１０％ΔＦＢＳ（Lonza社ＤＥ１４−７０１Ｆ）］中で成長したＴＨＰ−１細胞（ｐ１５）を、血球計算板上で、カウントした。細胞を、１，８００ｒｐｍ、ＲＴで５分間回転させ、上澄みをアスピレートし、ペレットを妨害し、次いで、０．２μｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）（１ｍｇ／ｍｌ、ＤＭＳＯ中、Sigma社Ｐ８１３９）を補給したｃＲＰＭＩ中で、５．０×１０５／ｍｌ及び１．０×１０６／ｍｌに調整した。２００μｌアリコートの各細胞濃縮物を、平底９６ウェル皿の４２ウェル（プレートの半分）に移し（１×１０５及び２×１０５／ウェル）、３７℃のインキュベーターの中に４８時間置き、次いで、培地を除去し、２００μｌの新しいｃＲＰＭＩ＋ＰＭＡを添加した。プレートを、３７℃でさらに２４時間インキュベートし、次いで、酵母菌の取り込みのために処理した。
酵母菌株情報：
クリプトコッカス・ネオフォルマンス種 ＡＴＣＣ ＭＹＡ−１０１７ 呼称 ＣＤＣ２１
単離：ニューヨークのホジキン病患者からのＨ９９株由来
抗原特性：血清型Ａ 成長特性：ＹＥＰＤブロス ２５℃において懸濁
クリプトコッカス・ネオフォルマンス種細胞のオプソニン化（ヒト血清のみ）
マクロファージの調製と平行して、Ｃ．ネオフォルマンス種細胞を、単一のコロニーから、２０ｍｌのＹＰＤブロス中で、一晩中３０℃で成長させた。１：１０に希釈した一晩の（ＯＮ，overnight）培養物の吸光度は、６００ｎｍで、０．８９ＯＤを与えた。このストックの推定濃度は、４×１０８細胞／ｍｌであった（以前の研究、クリプトコッカスマクロファージ開発プレート３ＭＬ１１３０１２では、２×１０８細胞／ｍｌは、０．４２６のＯＤ６００ｎｍを与えた）。細胞は、ＤＰＢＳで一回洗浄し、２ｍｌのＤＰＢＳに再懸濁させた。このストックの２３０μｌ（約６０×１０７細胞）を、エッペンチューブ内で、ＤＰＢＳにより５００μｌにした。オプソニン化のために、５００μｌのヒト血清（SIGMA社Ｓ７０２３）を添加して、オービタルシェーカーにかけ（orbital shaking）ながら、チューブを、３０℃で６０分間インキュベートした。オプソニン化した真菌細胞を、８００μｌのＤＰＢＳ（１，１００ｇ、２分間）で３回洗浄し、８００μｌのＤＰＢＳに再懸濁した。１：２００に希釈した細胞をカウントし（４．２５×１０６／ｍｌ）、１×ストックの８．５×１０８／ｍｌと同等であった。４７０μｌの１×ストックを、ｃＲＰＭＩによって、１０ｍｌとし、最終濃度を４×１０７／ｍｌにした。
マクロファージ媒介性抗真菌活性アッセイ
培地を、調製したマクロファージプレートからアスピレートし、１００μｌのオプソニン化真菌細胞の懸濁液をウェルに添加した。酵母菌を含まない培地を、各マクロファージの濃度のために、３連ウェルに添加し、バックグラウンドリーディングを与えた。３つの空のウェル（マクロファージ無し）に、洗浄対照として役立つ真菌を播種した。次いで、プレートを、３７℃で４時間インキュベートし、次いで、ＤＰＢＳで４回洗浄した（洗浄効率を上げるために、ＤＰＢＳを添加した後、プレートを少し振盪させた）。１４４μｌのｃＲＰＭＩを、各ウェルに添加し、化合物ＡＭ、ＢＭ、ＡＨ、及びＡＣの１２．５μＭ、２５μＭ、及び５０μＭストックの６μｌを、３連で添加し、最終濃度を、０．５μＭ、１μＭ、又は２μＭにした。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で１８時間インキュベートした。培地を除去し、ＤＰＢＳ中の０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（SIGMA社Ｔ−９２８４）２５μｌを、各ウェルに添加し、プレートをＲＴで、３分間揺らし、細胞を溶解した。次いで、１２５μｌのＹＰＤブロス（KD Medical社ＹＬＦ−３２６０）を各ウェルに添加し、プレートを、３０℃のインキュベーターの中に置いた。Ｃ．ネオフォルマンス種の細胞成長を、３０時間後、分光光度計（プログラムＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏを使用したSpectra Max Plus）で、６００ｎｍでの吸光度を測定することによって決定した。
例Ｎ：最小阻害及び殺真菌濃度によって決定される抗真菌活性
目的
この研究の目的は、カンジダ・アルビカンス種、Ｃ．グラブラタ種、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種、トリコフィトン・ルブルム種、アスペルギルス・フミガーツス種、及びリゾプス属を含めた、真菌単離株の代表的パネルに対する、８つの実験化合物の抗真菌活性を決定することであった。抗真菌活性は、最小阻害濃度（ＭＩＣ，minimum inhibitory concentration）、及び最小殺真菌濃度（ＭＦＣ，minimum fungicidal concentration）によって測定された。
材料
単離株
Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｙｃｏｌｏｇｙ、Ｃａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙでの培養物コレクションから得たそれぞれの種の３つの最近の臨床菌株を試験した。
抗真菌剤
粉末形態の化合物を、ＤＭＳＯに溶解した。次いで、各化合物の連続的希釈物を０．１２５〜６４μｇ／ｍｌの範囲で、ＲＰＭＩ−１６４０において調製した。
方法
ＭＩＣ試験を、それぞれ、酵母菌、及び糸状菌の感受性試験のための基準である、ＣＬＳＩ Ｍ２７−Ａ３、及びＭ３８−Ａ２に従って行った（CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard - Second Edition. CLSI document M27-A2 (ISBN 1-56238-469-4). CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2002、CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard- Second Edition. CLSI document M38-A2 [ISBN 1-56238-668-9]. CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2008）。試験用単離株を、凍結した斜面培養基からジャガイモデキストロース寒天プレートに継代培養し（トリコフィトン・ルブルム種を、分生子産生のためにオートミールプレートで継代培養し）、純度についてチェックした。次いで、接種材料を、ＲＰＭＩ−１６４０（クリプトコッカス属についてはＹＮＢ）において調製し、酵母菌については、０．５〜２．５×１０３コロニー形成ユニット（ＣＦＵ，colony-forming units）／ｍｌ、又は、糸状菌については、０．４〜５×１０４分生子／ｍｌという濃度にした。ＭＩＣのエンドポイントは、２４及び４８時間の両方での、成長対照と比較した５０％及び１００％阻害で読み取った（Ｃ．ネオフォルマンス種を７２時間インキュベートし、Ｔ．ルブルム種株を９６時間インキュベートした）。
ＭＦＣの決定を、Canton Eら並びにGhannoum及びIshamによって以前に記載されている修正に従って、行った（Canton E, Peman J, Viudes A, Quindos G, Gobernado M, Espinel-Ingroff A. 2003. Minimum fungicidal concentrations of amphotericin B for bloodstream Candida species. Diagn Microbiol Infect Dis. 45:203-6、Ghannoum MA, Isham N. 2007. Voriconazole and Caspofungin Cidality Against Non-Albicans Candida Species. Infectious Diseases in Clinical Practice. 15(4):250-253）。具体的には、ＭＩＣアッセイからのそれぞれきれいなウェルのすべての内容物を、ジャガイモデキストロース寒天培地に継代培養した。抗真菌の持ちこしを避けるために、一定分量を、寒天に入れ、次いで、乾燥したら単離のために画線し、こうして元の薬物から細胞を除去した。殺真菌活性は、接種開始時の数からの、コロニー形成ユニット（ＣＦＵ）／ｍｌの数の９９．９％以上の減少と定義し、ＭＦＣがＭＩＣの４希釈以内に入れば、化合物は、殺菌性と決定された。
結果
データは、すべての８つの化合物が、試験した菌株に対して、抗真菌活性を示したが、ＭＩＣ及びＭＦＣの結果は、菌株特異的であったことを示す。表２７で見られるように、化合物ＡＣは、Ｃ．アルビカンス種株に対して、５０％及び１００％の両方の阻害で、最も低いＭＩＣ値を示し、２４時間では（それぞれ、＜０．１２〜０．２５及び＜０．１２〜１μｇ／ｍｌ）及び４８時間では（それぞれ、＜０．１２〜１及び０．５〜２μｇ／ｍｌ）であった。重要なことに、化合物ＡＣは、試験した３つのＣ．アルビカンス種株の２つに対して殺菌性であった。化合物ＡＧは、Ｃ．アルビカンス種株に対して同じようなＭＩＣ及びＭＦＣ値を示した。
表２８は、化合物ＡＧ及びＡＣは、試験したＣ．グラブラタ種株に対しても最も活性が高かったことを示す。２４時間後、化合物ＡＧについて、５０％でのＭＩＣが０．２５〜１μｇ／ｍｌ、１００％では、０．５〜２であった。４８時間後、対応する化合物ＡＧの値は、両方０．５〜２μｇ／ｍｌであった。化合物ＡＣについて、２４時間後、５０％でのＭＩＣは、０．５〜１μｇ／ｍｌであり、１００％では、１〜２であった。４８時間後、対応する化合物ＡＣの値は、１〜２（５０％）であり、２〜４μｇ／ｍｌ（１００％）であった。化合物ＡＧ及びＡＣの両方は、試験したＣ．グラブラタ種株のすべてに対して殺菌性であった。
表２９に見られる通り、化合物ＡＸ及びＡＨは、試験したクリプトコッカス・ネオフォルマンス種株に対して最も大きい抗真菌活性を示した。化合物ＡＸは、５０％及び１００％阻害でのＭＩＣ値が、それぞれ、０．１２〜２及び０．５〜４μｇ／ｍｌであったのに対し、化合物ＡＨは、対応する値が０．００４〜２及び０．２５〜２μｇ／ｍｌであった。両方の化合物は、すべての３つのネオフォルマンス種単離株に対して殺菌性であった。
表３０は、アスペルギルス・フミガーツス種株に対して８つの化合物のＭＩＣ及びＭＦＣ値を示す。化合物ＡＥ、ＡＨ、及びＡＣは、同等の阻害活性を示しており、化合物ＡＥは、５０％及び１００％阻害でのＭＩＣ値が、２４時間後で、それぞれ、＜０．１２〜０．５及び＜０．１２〜１μｇ／ｍｌであることを示した。４８時間後は、化合物ＡＥについて対応する値が、０．５〜２、及び１〜４μｇ／ｍｌであった。化合物ＡＨは、５０％及び１００％阻害でのＭＩＣ値が、２４時間後で、それぞれ、０．１２未満及び０．２５〜０．５μｇ／ｍｌであったことを示した。４８時間後、化合物ＡＨについて対応する値は、０．２５〜１及び０．２５〜４μｇ／ｍｌであった。化合物ＡＣについて、２４時間でのＭＩＣ値は、５０％及び１００％阻害それぞれに対して０．１２μｇ／ｍｌ未満、０．２５〜０．５μｇ／ｍｌ一方で、４８時間での対応する値が、０．５〜１及び１μｇ／ｍｌであった。しかし、化合物ＡＬ、ＡＭ、及びＡＧのみが、Ａ．フミガーツス種株のうちの１つ（ＭＲＬ２８３９７）に対して殺菌性であった。
表３１において、化合物ＡＥ、ＡＨ、及びＡＣは、リゾプス属株に対して最も活性であったことが分かる。２４時間で、化合物ＡＥは、５０％及び１００％阻害について、ＭＩＣ値が、それぞれ、０．１２未満及び１〜２μｇ／ｍｌであり、対応する４８時間の値が、１〜２及び１〜４μｇ／ｍｌであったことを示した。化合物ＡＨは、５０％及び１００％阻害について、２４時間で、ＭＩＣ値は、それぞれ、０．２５〜０．５及び２μｇ／ｍｌであり、４８時間でのエンドポイントの読み取りは、両方とも２μｇ／ｍｌであったことを示した。２４時間で、化合物ＡＣは、ＭＩＣ値は、５０％及び１００％阻害について、それぞれ、＜０．１２〜０．２５及び０．５μｇ／ｍｌであり、対応する４８時間の値は、０．５及び０．５〜１μｇ／ｍｌであったことを示した。全般的に、試験したリゾプス属株に対して、殺菌性を示したものはなかった。
最後に、表３２は、Ｔ．ルブルム種に対する８つの化合物のＭＩＣ及びＭＦＣ値を示す。５０％阻害のエンドポイントで、化合物ＡＧ、ＡＸ、ＡＥ、ＡＨ、及びＡＣは、同等の活性（すべて＜０．１２〜４μｇ／ｍｌ）を示した。１００％阻害のエンドポイントでは、化合物ＡＧ、ＡＨ、及びＡＣは、同等であり（すべて０．２５〜４μｇ／ｍｌ）、化合物ＡＸ及びＡＥは、わずかに高い範囲であった（０．２５〜１６μｇ／ｍｌ）。殺菌性の定義（ＭＩＣの４希釈内のＭＦＣ）内で、すべての化合物は、Ｔ．ルブルム種株に対して殺菌性と考えられるが、ＭＦＣは、いくつかの菌株において高かった（８〜１６μｇ／ｍｌ）。
全体的に、化合物ＡＥ、ＡＨ、及びＡＣは、試験したほとんどの真菌株に対して、最も大きい阻害活性を示すように思われた。
（例Ｎの参考文献）
1. CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard - Second Edition. CLSI document M27-A2 (ISBN 1-56238-469-4). CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2002.
2. CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard- Second Edition. CLSI document M38-A2 [ISBN 1-56238-668-9]. CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2008.
3. Canton E, Peman J, Viudes A, Quindos G, Gobernado M, Espinel-Ingroff A. 2003. Minimum fungicidal concentrations of amphotericin B for bloodstream Candida species. Diagn Microbiol Infect Dis. 45:203-6.
4. Ghannoum MA, Isham N. 2007. Voriconazole and Caspofungin Cidality Against Non-Albicans Candida Species. Infectious Diseases in Clinical Practice. 15(4):250-253.
抗癌的例
例Ｏ：マウスにおける同系乳癌の成長を阻害する本発明の化合物
マウス癌モデルは、一般に、免疫適格マウスにおける同系マウス腫瘍、又は免疫欠陥マウスにおけるヒト腫瘍の異種移植を含む。マウスにおいてマウス腫瘍を使用することの重要な面は、腫瘍と宿主が、マウスにおけるヒト異種移植よりもはるかに近い遺伝子的類似性を有し、したがって、正常な組織よりも癌細胞の増殖を阻害する薬剤の選択性の非常に厳密な試験となり得るということである。４Ｔ１は、同系癌モデルとしてよく使用されている乳癌細胞株である。試験化合物は、インビトロで、正常なマウスの乳房細細胞株よりも、４Ｔ１マウス乳房乳癌細胞を選択的に死滅させるその能力に基づいて選択された。
雌のＢａｌｂ／Ｃマウスを、無作為に処置群に分け、４／２８／１０（０日目）に、１０３の４Ｔ１細胞をＰＢＳ０．１ｍＬ中各マウスの乳房脂肪体に注射した。マウスに、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の試験化合物を２日目から３０日目まで、強制経口投与した。腫瘍成長を、週２回ノギスによる測定、及び剖検後の腫瘍の重量により評価し、体重もモニタリングした。
処置群は
１．媒体（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース：ＨＰＭＣ）
２．ＣＩ（１２０μｍｏｌ／ｋｇ／日）
３．ＢＡ（１２０μｍｏｌ／ｋｇ／日）
４．ＣＰ（１２０μｍｏｌ／ｋｇ／日）
５．ＣＱ（１２０μｍｏｌ／ｋｇ／日）
６．ＡＡ（１２０μｍｏｌ／ｋｇ／日）
７．ＡＣ（１２０μｍｏｌ／ｋｇ／日）であった。
本発明の化合物は、許容される毒性（１０％未満の体重減少）で、３３日間の１２０μＭ／ｋｇ／日という用量の毎日の経口投与後、媒体処置マウスよりも、腫瘍の成長を低下させた。ＣＱは、この実験で試験した化合物の中で、４Ｔ１乳癌モデルにおいて、最も活性な化合物であった。化合物は、正常なマウス乳房細胞株より４Ｔ１マウス乳房乳癌細胞を選択的に死滅させる、インビトロでのその能力に基づいて、インビボ試験のために選択されており、これは、インビトロでの癌細胞株への細胞毒性と、本発明の化合物のインビボでの抗癌活性との間の一致を示している。
例Ｐ：ヒトのホルモン非依存性前立腺癌を異種移植されたマウスにおける化合物ＡＣの効果
実験手順
前立腺癌の標準のモデルは、ヒト前立腺癌細胞株の皮下への異種移植を使用する。局部の測定可能な腫瘍を、細胞を注射する部分に生じさせ、それらは、重要な組織、例えば、骨、肺、及び肝臓に転移する。このモデルの死亡は、組織の機能を低下させる転移によるものである。本発明の化合物を、進行したアントロゲン非依存性段階の前立腺癌をまねている、ＰＣ−３前立腺癌モデルにおける腫瘍成長の阻害、及び死亡の減少又は遅延について評価した。
１０匹の雌ヌードマウス（雌Ｈｓｄ：無胸腺のヌード−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）に、ＰＣ−３細胞（ＰＢＳ０．１ｍＬ中、マウス１匹につき５×１０６個）を、右後ろ脇腹に皮下注射した。８日後腫瘍は、明白に見え、マウスを、ほぼ等しい平均腫瘍径によって２つの群に分けた。マウスに、腹腔内（ｉ．ｐ．intraperitoneal）注射で、７９日目までＡＣ又は媒体（生理食塩水）を１日１回与えた。
１．媒体（０．９％生理食塩水）：処置前腫瘍体積の平均５５．７ｍｍ３；体重２６．６±０．９ｇ）
２．化合物ＡＣ：１２０μｍｏｌ／ｋｇ／日。処置前腫瘍体積の平均５９．６ｍｍ３；体重２６．８±０．５ｇ）
腫瘍を、１週間に２回ノギスで測定し、体重及び死亡もモニタリングした。
結果
媒体で処置した５匹のマウスはすべて、３５日目までに死亡し（個々の死亡の日、２０、２４、２４、２６、及び３５日目）。ＡＣ処置群のうち、１匹のマウスは、６５日目に死亡したが、残りの４匹は、研究が終わる７９日目まで生存した。
最も長く生きた、媒体で処置したマウスにおいて、腫瘍体積は、３５日目の死亡時、処置開始時よりも、３００７％大きかった。媒体で処置した他のマウスはすべて、より小さい原発腫瘍径を有する転移性疾患で死亡した。ＡＣで処置したマウスのうち、腫瘍は、７７日目で、最初の大きさの、平均９４９％に拡大し、研究の最後まで生き残ったマウスのうち２匹は、７７日目で腫瘍が全く検出されず、完全な退縮である思われ、１匹は、最初の腫瘍サイズより５０％超退縮した。ＡＣで処置したマウスは、研究の最終日に、平均体重が２８．９±１．３ｇであり、群の最初の体重２６．８±０．５ｇよりも体重が減らずに増えたということは、処置が、良好に忍容されたことを示す。したがって、ホルモン非依存性前立腺癌を有するマウスにおいて、毎日のＡＣの注射は、完全な及び部分的な退縮をもたらすことを含めて、大幅に生存率を延ばし、腫瘍径を減少させた。
例Ｑ：ヒト大腸癌の肝臓転移マウスモデルにおける本発明の化合物の効果
大腸癌患者の罹患率及び死亡率の主な原因は、腫瘍の肝臓への転移である。大腸癌は、原発巣からうまく取り除くことができることが多いが、肝臓への転移は、手術による治療を受けづらい。無胸腺（ヌード）マウスの脾臓に注入されたＨＣＴ−１１６結腸腺癌細胞を使用して、大腸癌が肝臓に転移したマウスモデルが確立されている。ＨＣＴ−１１６癌細胞は、自発的に、血液循環によって、脾臓から肝臓に広がり、それらが、肝臓で腫瘍を形成する（Ishizu, K., Sunose, N., Yamazaki, K., Tsuruo, T., Sadahiro, S., Makuuchi, H., and Yamori, T. Development and Characterization of a Model of Liver Metastasis Using Human Colon Cancer HCT-116. Biol. Pharm. Bull. 2007, 30(9):1779-1783）。
化合物ＣＱ及びＡＡを、転移性大腸癌のモデルＨＣＴ−１１６における抗腫瘍活性について試験した。
方法
マウス（雌、Ｈｓｄ無胸腺ヌード−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）を、キシラジン／ケタミンの腹腔内注射で麻酔をかけ、その後、左側の肋骨下領域を約１０ｍｍ切開し（エタノールで消毒した部分）、腹膜を曝す。腹膜を、脾臓に近い約８ｍｍについて開き、５０μＬのＰＢＳ中の２．５×１０６細胞を、３０Ｇ針を使用して脾臓に注入した。脾臓を元の場所に戻し、手術部分を、縫合糸及びクリップを使用して閉じた。
細胞を与えた後、マウスを、無作為に体重に基づいて、５匹の群に分け、およそ等しい平均体重の群にする。脾臓に細胞を注入した４８時間後に、マウスに、単回の経口１日用量の試験物又は媒体（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を与えた。
研究の終了時、ＨＣＴ−１１６細胞注入後２８日目に体重を記録し、脾臓及び肝臓を摘出して計量し、１０％のホルマリンで固定した。肝臓を断面に切って、染色した。量的面積測定ソフトウェアをもつ組織学部門で正常及び腫瘍組織の相対面積を定量化した。
結果
組織学部門での量的面積測定により評価された通り、媒体対照群における腫瘍は、肝臓の１４％を占めていた。化合物ＣＱ及びＡＣの両方は、転移癌細胞により侵された肝臓の面積を著しく縮小させた。媒体群は、ＣＱ又はＡＣで処置された群よりも、肝臓の重量／体重比が１２％高くなっており、そのことは、媒体群において、腫瘍が肝臓の合計質量を増やしたことを示す組織学の面積測定結果を裏付けた。体重は、媒体で処置されたマウスの群と化合物で処置されたマウスの群との間に有意差はなく、そのことは、本発明の化合物が、２８日間、２４０μｍｏｌ／ｋｇ／日の用量で良好に忍容されたことを示す。
例Ｒ：ヒト肝細胞癌腫マウスモデルにおける、本発明の化合物、ソラフェニブ、及びその組合せの効果
肝細胞癌腫（ＨＣＣ，Hepatocellular carcinoma）は、世界中で最もよく見られ、命を脅かす癌の１つであり、一般に、Ｂ型又はＣ型肝炎ウィルスによる慢性感染症の結果として発症している。チロシンキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは、進行したＨＣＣの治療に使用されているマルチキナーゼ阻害剤であり、直接的な抗腫瘍特性及び抗血管新生特性の両方を有している。本発明の化合物は、ソラフェニブ又は他のキナーゼ阻害剤とは異なる作用機序によって作用する。したがって、本発明の化合物が、ＨＣＣ及び他の癌において、単独の薬剤活性を発揮することに加え、ソラフェニブ及び他の標準の治療の有効性も増強し得る可能性がある。
Ｈｅｐ３Ｂ肝細胞癌腫細胞株は、ヒト由来であり、Ｂ型肝炎ウィルスの遺伝子的形跡を有し、原発性ＨＣＣモデルとしての無胸腺免疫欠陥マウスの肝臓に注入できる。経口ソラフェニブは、このモデルにおいて活性であり、陽性対照処置として及び本発明の一揃いの化合物との併用療法のパートナーとしての両方で使用された。試験化合物は、すべて、経口投与された。
方法
粒径を最小化する、及び懸濁液の均一性を最大にするミクロチップを備えた超音波発生装置を使用して、本発明の試験化合物を、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ，hydroxypropylmethylcellulose）に懸濁した。ソラフェニブは、６０℃で１分間加熱することによって、クレモフォールＥＬとエタノールの１：１の混合物に溶解させた後、１０分間超音波処理をして、十分に懸濁させた。
体重約２５ｇの雌のヌードマウス（Ｈｓｄ：無胸腺ヌード−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）を、ケタミン／キシラジンで、麻酔し、あおむけに寝かせ、左上腹部の皮膚及び腹膜を１ｃｍ横切開をした。腹部に穏やかな圧力を加えることにより、肝中葉を曝した。２０μＬ体積のマトリゲル：ＥＭＥＭ（血清無し）（１：１）中の１．５〜２×１０６のＨｅｐ３Ｂ細胞を、Hamilton製シリンジの２７ゲージ針を使用して、漿膜下注射によって肝臓にゆっくり移植した。肝臓を元の位置に戻させて、腹膜を、縫合糸及び創傷クリップで閉じた。
マウスを８つの群のマウスに分け、各マウスに細胞を注入した。媒体／媒体群は、１２匹のマウスからなり、他の群は、８又は９匹のマウスからなるものであった。マウスに、細胞注入して４８時間後に、経口試験薬処置をし始めた。
試験化合物、ソラフェニブ、及び媒体を、強制経口投与した。ソラフェニブ、又はそのクレモフォア含有媒体は、朝に与え、本発明の化合物、又はそのＨＰＭＣ媒体は、毎日午後に投与した。すべてのマウスは、薬物又は適切な媒体の２つの強制経口投与処置を受けた。唯一の活性試験薬剤としてソラフェニブを用いた群において、１日の用量は、３０ｍｇ／ｋｇであり、本発明の化合物と組み合わせた場合は、ソラフェニブの用量は、２０ｍｇ／ｋｇに減らした。なぜなら、併用の忍容度が不明だったからであり、より高い用量のソラフェニブ単独よりも、より低い用量のソラフェニブと組み合わせた本発明の化合物の、可能な改善された抗癌活性は、本発明の化合物の有利な活性をより明確に示すことになるからである。
媒体で処置した初回の１２匹マウスのうちの２匹が、腫瘍の進行で死亡した後、マウスを、３５日目に屠殺した。肝臓を取り出して、撮影し、測定と重量測定のために腫瘍を切り離した。
結果
媒体で処置したマウスはすべて、腫瘍が進行し、屠殺時には、平均重量が約２ｇであった。単剤としてのソラフェニブ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）は、腫瘍径を５０％超縮小させた。単独の化合物ＡＣ及びＡＢも、腫瘍径を５０％超縮小させ、単独のＡＫは、媒体に対して、数値的に有意であるが、統計的に有意でない、腫瘍径の縮小をもたらした。本発明の化合物へのソラフェニブ（２０ｍｇ／ｋｇ／日）の添加の結果、ソラフェニブを単独で３０ｍｇ／ｋｇ／日用いて達成された、腫瘍成長の阻害よりも良好な阻害がもたらされた。ＤＤ又はＡＢと、ソラフェニブとの組合せは、単剤処置よりも完全な退縮をもたらした（生存腫瘍は、剖検で検出されなかった）。併用処置を含めたすべての処置は、研究の全期間を通した体重の維持で示される通り、良好に忍容された。
例Ｓ：４Ｔ１マウス乳癌及びＰＣ−３ヒト前立腺癌に対する抗癌活性についてのインビトロでの選別
本発明の化合物を、経口又は腹腔内投与後に良好に忍容される用量で、インビボで抗癌効果を示す化合物のサブセットに関するインビボでの研究の補完として、インビトロで、癌細胞株を死滅させる、又はその増殖を阻害する能力について選別した。
４Ｔ１マウス乳癌細胞に対する抗癌活性を、１×１０４細胞／ウェルを平底培養プレートに播種し、プレーティング後１８時間、選択された１μＭ又は５μＭの濃度の化合物で処理することによって、インビトロで評価した。次いで、細胞死のテトラゾリウム色素指示薬である、１０μＬのWst1色素試薬をウェルに添加して、約２時間インキュベートしてから、Biotek社のEL800 Universal microplate reader（４５０ｎｍ、基準６３０ｎｍ）でアッセイした。
インビトロでのPC3ヒト前立腺癌に対する活性を、同様の方法で評価した。ＰＣ−３前立腺癌細胞を、２×１０４細胞／ウェルで、平底９６ウェル組織培養プレートに入れ、媒体、又は、表３７の右の行にある特定の化合物について示された０．４、０．５又は２．５μＭの濃度の試験化合物と共に約２０時間インキュベートした。試料を、４５０ｎｍ、基準波長６３０ｎｍで、EL800 Universal Microplate Readerで、３連で分析した。
表３７の数値は、示された濃度で、媒体で処置された細胞に対する癌細胞生存率の割合を表し、１００未満の値は、試験された薬物濃度での抗癌細胞毒性活性を示す。
例Ｔ：インビトロでの、細胞毒性化学療法剤へのヒト前立腺癌細胞の耐性の本発明の化合物の効果
癌療法は、単独の細胞毒性抗癌剤に対する、腫瘍の自然又は獲得耐性によって妨げられる。化学療法剤、例えば、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、白金化合物、ビンカアルカロイド、タキサン、及びいくつかのチロシンキナーゼ阻害剤に対する癌細胞の耐性の１つのメカニズムは、抗癌剤をリソソーム又は関連する酸性液胞内に隔離することである。インビトロ及びインビボでＰＣ−３前立腺癌細胞が比較的耐性である、いくつかの他のクラスの抗癌剤に対する感受性を高める能力について、本発明の化合物をインビトロで試験した。
ＰＣ−３前立腺癌細胞を、２×１０４細胞／ウェルで、平底９６ウェル組織培養プレートに入れ、約２０時間インキュベートした。細胞を、単剤として細胞殺滅に準最適と思われる濃度の試験化合物で、約３０分間処理した。化学療法剤（ＰＣ−３細胞の殺滅に準最適濃度のドキソルビシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、又はビンクリスチン）を添加し、ＰＣ−３細胞をさらなる７２時間インキュベートしてから、Wst1試薬を使用してアッセイした。１０分の１の体積のWst1色素をウェルに添加して、細胞培養インキュベーターにおいて２時間インキュベートした。試料を、４５０ｎｍ、基準波長６３０ｎｍで、EL800 Universal Microplate Readerで、３連で分析した。
表３８において、「化学療法剤無し」の縦の行にある数値は、その行の左に示した濃度の本発明の化合物に曝した後の、細胞生存率の割合を示す。４つの化学療法剤の名前が上にある縦の行において、対応する「化学療法剤無し」の値より低い値は、どちらのクラスの単独の化合物によって得られたものに比べて、本発明の化合物と組み合わせた細胞毒性剤の特定の組合せの良好な抗癌活性を示す。示した濃度で、７２時間の曝露の間の化学療法剤単独の最小の活性を、本発明の化合物の相乗又は相加的効果を明確にするために、１００％に正規化した。結果は、試験した濃度で、広い範囲の本発明の化合物が、試験した細胞毒性化学療法剤、すなわち、ドキソルビシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、又はビンクリスチンの１又は２以上に対する、癌細胞の感受性を高めることを示す。

Claims (135)

  1. 式Ｉ
    Ｇ−ＮＨ−Ａ−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｚ Ｉ
    （式中、
    Ｇは、置換されていないか、
    環炭素において、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メチル、ペルフルオロメチル、若しくは、置換されていないか、ヒドロキシ、若しくは１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはアセトキシによって置換されている、１〜１６個の炭素原子を有するアルキルによって、又は、
    置換されていないか、環窒素において、ヒドロキシ、若しくは、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜１６個の炭素原子を有するアルキルによって、
    置換されている、１個、２個又は３個の環窒素原子を有する、単環式、二環式又は三環式芳香族環であり
    Ｎは窒素であり、Ｈは水素であり、ＮＨは、存在しない、又は存在し、
    Ａは、存在しない、又は存在し、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａが１個の炭素原子を有する場合、Ｑは、存在してはならず、
    Ｑは、存在しない、又は存在し、Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＮＨであり、ただし、Ａが存在しない場合、Ｑは存在してはならず、ＸもＹも存在しない場合、Ｑは、ＯでもＮＨでもあり得ず、
    Ｘは、存在しない、又は存在し、１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ｙが存在せず、Ｚがアルコキシ又はフェノキシである場合、Ｘは、２個以上の炭素原子を有しなければならず、
    Ｙは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、１又は２個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり、
    Ｚは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａ、Ｑ、Ｘ及びＹのすべてが存在しない場合、Ｚは、６〜１２個の炭素原子を有するアルキルでなければならない）
    により表される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｇが、置換又は無置換キノリル、置換又は無置換キナゾリル、無置換イソキノリル、無置換キノキサリル、無置換ベンゾイミダゾリル、無置換ピリジル、無置換ピラジニル、無置換インドリル、置換又は無置換イミダゾキノリル、置換ピリジニウム、無置換イミダゾピリジン、無置換ピリミジル、及び置換イミダゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. Ａ−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｚが、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、（ハロフェノキシ）アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ（ハロフェニル）、フェニルアルキル、アルコキシ（ハロフェニル）アルキル、（アルコキシベンズアミド）アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、Ｎ−（キノリルアミノ）アルキル、Ｎ−（キナゾリルアミノ）アルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  4. Ｇが、無置換又は置換キノリルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  5. 式ＩＡ

    （式中、Ａは、存在しない、又は存在し、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａが１個の炭素原子を有する場合、Ｑは、存在してはならず、
    Ｑは、存在しない、又は存在し、Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＮＨであり、ただし、Ａが存在しない場合、Ｑは存在してはならず、ＸもＹも存在しない場合、Ｑは、ＯでもＮＨでもあり得ず、
    Ｘは、存在しない、又は存在し、１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ｙが存在せず、Ｚがアルコキシ又はフェノキシである場合、Ｘは、２個以上の炭素原子を有しなければならず、
    Ｙは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、１又は２個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり、
    Ｚは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａ、Ｑ、Ｘ及びＹのすべてが存在しない場合、Ｚは、６〜１２個の炭素原子を有するアルキルでなければならず、
    Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される）
    によって表される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  6. Ｒ１及びＲ２が水素である、請求項５に記載の化合物又は塩。
  7. Ｒ１がクロロである、請求項５に記載の化合物又は塩。
  8. Ｒ１がペルフルオロメチルである、請求項５に記載の化合物又は塩。
  9. Ｒ２がメチルである、請求項５に記載の化合物又は塩。
  10. Ａ−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｚが、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、（ハロフェノキシ）アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ（ハロフェニル）、フェニルアルキル、アルコキシ（ハロフェニル）アルキル、（アルコキシベンズアミド）アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル及びＮ−（キノリルアミノ）アルキルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  11. 式ＩＡ１

    ［式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり、ただし、ｐが１である場合、ｎは、０であっても１であってもならず、
    ｐは、０又は１であり、
    ｑは、０又は１であり、
    Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、
    置換されていない、又はａ）置換されていないか、フェノキシ、若しくは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニル、又は１若しくは２個の窒素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環、若しくはフェノキシ、若しくはｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル（ただし、Ｒ３が、アルコキシによって置換されているアルキルである場合、アルキルは、２個以上の炭素原子を有しなければならない）、並びに
    置換されていない、又はハロによって置換されている、及び、置換されていない、又はａ）置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ｂ）置換されていないか、フェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ただし、フェノキシによって置換されている場合、前記アルコキシは、２個以上の炭素原子を有しなければならない）、ｃ）フェニル、ｄ）フェノキシ、若しくはｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）によって置換されている、フェニル
    からなる群から選択される］
    によって表される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  12. Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素である、請求項１１に記載の化合物又は塩。
  13. ｎが、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    ｐが、１であり、
    Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである
    請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（８−ブトキシオクチル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（８−メトキシオクチル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［６−（ヘキシルオキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［１０−（ヘキシルオキシ）デシル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（１０−ブトキシデシル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（５−メトキシペンチル）キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物又は塩。
  15. ｎが、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    ｐが、１であり、
    Ｒ１及びＲ２のうちの一方が、水素であり、もう一方が、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである
    請求項１１に記載の化合物又は塩。
  16. Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−メチルキノリン−４−アミン、
    ７−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    ８−クロロ−Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物又は塩。
  17. ｎが、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり、
    ｐが、１であり、
    Ｒ３が、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、２〜５個の炭素原子を有するアルキルである
    請求項１２に記載の化合物又は塩。
  18. Ｎ−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛３−［５−（ヘキシルオキシ）ペンチルオキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（３−エトキシプロポキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（２−プロポキシエトキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物又は塩。
  19. 式ＩＡ１ａ

    ［式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、
    ｐは、０又は１であり、ただし、ｐが１である場合、ｎは、０であっても１であってもならず、
    ｑは、０又は１であり、
    Ｒ１及びＲ２のうちの一方は、水素であり、もう一方は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素又はハロであり、
    Ｒ５は、水素；ハロ；置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する非分岐状若しくは分岐状アルキル；置換されていない、又はフェニル若しくはフェノキシによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ（ただし、フェノキシによって置換されている場合、前記アルコキシは、２個以上の炭素原子を有しなければならない）；フェニル；フェノキシ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、又はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）からなる群から選択される］
    によって表される、請求項１１に記載の化合物又は塩。
  20. Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素である、請求項１９に記載の化合物又は塩。
  21. ｐが１であり、Ｒ４が水素である、請求項２０に記載の化合物又は塩。
  22. Ｒ５が水素である、請求項２１に記載の化合物又は塩。
  23. Ｎ−［８−（ベンジルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（６−フェノキシヘキシル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（８−フェノキシオクチル）キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物又は塩。
  24. ｑが０であり、Ｒ５が、置換されていない、又はフェニルによって置換されている、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項２１に記載の化合物又は塩。
  25. Ｒ５がオルト位にある、請求項２４に記載の化合物又は塩。
  26. Ｎ−｛２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［３−（２−エトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛３−［２−（ベニルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物又は塩。
  27. Ｒ５がメタ位にある、請求項２４に記載の化合物又は塩。
  28. Ｎ−［８−（３−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛４−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛２−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物又は塩。
  29. Ｒ５がパラ位にある、請求項２４に記載の化合物又は塩。
  30. Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛２−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛３−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キノリン−４−アミン、
    Ｎ−｛４−［４−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物又は塩。
  31. Ｒ５が、１〜６個の炭素原子を有する非分岐状若しくは分岐状アルキルである、請求項２１に記載の化合物又は塩。
  32. Ｎ−［８−（ｍ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（ｐ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（ｏ−トリルオキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物又は塩。
  33. Ｒ５がフルオロである、請求項２１に記載の化合物又は塩。
  34. Ｎ−［８−（４−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（３−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（２−フルオロフェノキシ）オクチル］キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  35. ｐが０である、請求項２０に記載の化合物又は塩。
  36. ｑが０である、請求項３５に記載の化合物又は塩。
  37. ｎが０である、請求項３６に記載の化合物又は塩。
  38. Ｎ−（ビフェニル−４−イル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−４−アミン、
    ヘキシル４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンゾエート、
    Ｎ−（４−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（２−フェノキシフェニル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド、
    Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）フェニル］ヘキサンアミド、
    Ｎ−ヘキシル−４−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−ヘキシル−３−（キノリン−４−イルアミノ）ベンズアミド
    からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物又は塩。
  39. Ｒ５が、置換されていない、又はフェニルによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項３７に記載の化合物又は塩。
  40. Ｎ−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（４−ブトキシフェニル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［２−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）フェニル］キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物又は塩。
  41. ｎが１又は２である、請求項３６に記載の化合物又は塩。
  42. Ｎ−ベンジルキノリン−４−アミン、
    Ｎ−フェネチルキノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物又は塩。
  43. ｑが１である、請求項３５に記載の化合物又は塩。
  44. Ｒ５が、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項４３に記載の化合物又は塩。
  45. Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［２−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物又は塩。
  46. Ｒ５が、フェノキシ、又は、フェニルによって置換されている、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項４３に記載の化合物又は塩。
  47. Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）ベンジル］キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−フェネトキシベンジル）キノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物又は塩。
  48. 式ＩＡ２

    （式中、ｎは、２、３、４、５、６、７又は８であり、
    Ｒ１３は、置換されていない、又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、フェニル；又は２−ピリジル、３−ピリジル、若しくは４−ピリジルである）
    によって表される、請求項５に記載の化合物又は塩。
  49. Ｒ１３が、無置換フェニルである、請求項４８に記載の化合物又は塩。
  50. Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（キノリン−４−イルアミノ）ヘキシル］ベンズアミド、
    Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド
    からなる群から選択される、請求項４９に記載の化合物又は塩。
  51. Ｒ１３が、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されているフェニルである、請求項４８に記載の化合物又は塩。
  52. ３−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ベンズアミド、
    ２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［２−（キノリン−４−イルアミノ）エチル］ベンズアミド、
    ２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［３−（キノリン−４−イルアミノ）プロピル］ベンズアミド、
    ２−（ヘキシルオキシ）−Ｎ−［４−（キノリン−４−イルアミノ）ブチル］ベンズアミド
    からなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物又は塩。
  53. Ｒ１３が、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルである、請求項４８に記載の化合物又は塩。
  54. Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ピコリンアミド、
    Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］ニコチンアミド、
    Ｎ−［８−（キノリン−４−イルアミノ）オクチル］イソニコチンアミド
    からなる群から選択される、請求項５３に記載の化合物又は塩。
  55. Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−ヘキシルキノリン−４−アミン、
    Ｎ−（デシル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ−（ドデシル）キノリン−４−アミン、
    Ｎ１，Ｎ８−ジ（キノリン−４−イル）オクタン−１，８−ジアミン
    からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又は塩。
  56. Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−６−アミン、
    Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−３−アミン、
    Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノリン−８−アミン、
    Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン、
    ７−クロロ−Ｎ−デシルキノリン−４−アミン、
    ７−クロロ−Ｎ−ドデシルキノリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物又は塩。
  57. Ｇがキナゾリルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  58. 式ＩＢ

    （式中、Ａは、存在しない、又は存在し、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａが１個の炭素原子を有する場合、Ｑは、存在してはならず、
    Ｑは、存在しない、又は存在し、Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＮＨであり、ただし、Ａが存在しない場合、Ｑは、存在してはならず、ＸもＹも存在しない場合、Ｑは、ＯでもＮＨでもあり得ず、
    Ｘは、存在しない、又は存在し、１〜５個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ｙが存在せず、Ｚがアルコキシ又はフェノキシである場合、Ｘは、２個以上の炭素原子を有しなければならず、
    Ｙは、存在しない、又は存在し、置換されていない、又はハロによって置換されているフェニルであるか、１又は２個の窒素原子を有する単環式又は二環式芳香族環であり、
    Ｚは、存在しない、又は存在し、水素、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、置換されていない、又は１つのフェニル基若しくはフェノキシ基によって置換されている、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル、フェノキシ、又は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、若しくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ６、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、Ａ、Ｑ、Ｘ及びＹのすべてが存在しない場合、Ｚは、６〜１２個の炭素原子を有するアルキルでなければならず、
    Ｒ１は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択される）
    によって表される、請求項５７に記載の化合物又は塩。
  59. Ｒ１が水素である、請求項５８に記載の化合物又は塩。
  60. Ａ−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｚが、アルコキシフェニルアルキル、アルコキシフェニル、アルコキシフェノキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、フェノキシフェニル、フェノキシフェニルアルキル、フェニルアルコキシフェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルアルコキシアルキル、アルキルフェノキシアルキル、アルキル、（ハロフェノキシ）アルキル、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニル、アルコキシ（ハロフェニル）、フェニルアルキル、アルコキシ（ハロフェニル）アルキル、（アルコキシベンズアミド）アルキル、ピコリンアミドアルキル、ニコチンアミドアルキル、イソニコチンアミドアルキル、フェニルアルコキシフェノキシアルキル、アルキルアルコキシフェニル、フェニルアルコキシフェニル、ピリジルアルキル、Ｎ−（キナゾリルアミノ）アルキル、及びＮ−（キノリルアミノ）アルキルからなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物。
  61. 式ＩＢ１

    （式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり、
    Ｑは、存在しない、又は存在し、Ｏ又はＮＨＣ（Ｏ）であり、ただし、Ｑが存在する場合、ｎは、０でも１でもあり得ず、
    Ｒ１は、水素又はハロであり、
    Ｒ７は、
    水素、
    １〜６個の炭素原子を有するアルキル、及び
    置換されていない、又は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、若しくは１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはフェニル、若しくはフェノキシによって置換されている、フェニル、又は１個の窒素原子を有する単環式芳香族環
    からなる群から選択され、
    ただし、Ｑが存在しない場合、（ＣＨ２）ｎＲ７は６個以上の炭素原子を有しなければならない）
    によって表される、請求項５７に記載の化合物又は塩。
  62. Ｑが存在しない、請求項６１に記載の化合物又は塩。
  63. Ｎ−（デシル）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−ドデシルキナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−デシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−ドデシル−７−フルオロキナゾリン−４−アミン、
    ７−クロロ−Ｎ−デシルキナゾリン−４−アミン、
    ７−クロロ−Ｎ−ドデシルキナゾリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項６２に記載の化合物又は塩。
  64. Ｑが、Ｏ又はＮＨＣ（Ｏ）である、請求項６１に記載の化合物又は塩。
  65. Ｎ−（６−ブトキシヘキシル）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（４−メトキシフェノキシ）オクチル］キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−｛２−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］エチル｝キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−｛３−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−｛４−［２−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］ブチル｝キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（キナゾリン−４−イルアミノ）オクチル］ニコチンアミド
    からなる群から選択される、請求項６４に記載の化合物又は塩。
  66. ｎが１であり、Ｑが存在せず、Ｒ７が、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、又はフェノキシによって置換されている、フェニルである、請求項６１に記載の化合物又は塩。
  67. Ｎ−［３−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［３−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−（３−フェノキシベンジル）キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（デシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン、
    Ｎ−［４−（ヘキシルオキシ）ベンジル］キナゾリン−４−アミン
    からなる群から選択される、請求項６６に記載の化合物又は塩。
  68. Ｇが、無置換又は置換イミダゾキノリルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  69. 式ＩＣ

    （式中、Ｒ１は、水素、ＯＨ、ＮＨ２、又はＮ（ＣＨ３）２であり、
    Ｒ２は、水素、ハロ、メチル、及びペルフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｒ８は、水素、又は、置換されていない、又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、若しくはアセトキシによって置換されている、１〜１５個の炭素原子を有するアルキルであり、
    Ｒ９は、置換されていない、又はヒドロキシ、若しくは１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜１６個の炭素原子を有する分岐状又は非分岐状アルキルであり、ただし、ヒドロキシ又はアルコキシによって置換されている場合、Ｒ９は、２個以上の炭素原子を有しなければならない）
    によって表される、請求項６８に記載の化合物又は塩。
  70. Ｒ２が水素である、請求項６９に記載の化合物又は塩。
  71. １−［２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
    １−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）ペンチルアセテート、
    １−イソブチル−２−ペンタデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−オール、
    １−オクチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−ドデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−｛５−［３−（ヘキシルオキシ）プロポキシ］ペンチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−｛３−［３−（ヘキシルオキシ）フェノキシ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
    からなる群から選択される、請求項７０に記載の化合物又は塩。
  72. Ｒ９が、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、２〜１０個の炭素原子を有する非分岐状アルキルである、請求項７０に記載の化合物又は塩。
  73. １−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−［２−（ドデシルオキシ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、
    １−［６−（オクチルオキシ）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−（８−エトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−（８−メトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−（８−ブトキシオクチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−［９−（ヘキシルオキシ）ノニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−［３−（デシルオキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−［４−（デシルオキシ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、
    １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
    からなる群から選択される、請求項７２に記載の化合物又は塩。
  74. Ｇが置換ピリジニウムである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  75. 式ＩＤ

    （式中、Ｒ１０は、置換されていない、又は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、Ｒ１０は、２個以上の炭素原子を有しなければならず、
    Ｒ１１は、水素、
    又は、置換されていないか、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、１〜８個の炭素原子を有するアルキルであり、ただし、アルコキシによって置換されている場合、Ｒ１１は、２個以上の炭素原子を有しなければならず、
    Ｘ−は、対イオンである）
    によって表される、請求項７４に記載の化合物又は塩。
  76. ４−アミノ−１−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジニウム塩、及び４−（８−メトキシオクチルアミノ）−１−メチルピリジニウムヨージドからなる群から選択される、請求項７５に記載の化合物又は塩。
  77. Ｇが、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  78. 式ＩＥ

    （式中、Ｒ１２は、置換されていない、又は４〜６個の炭素原子を有するアルコキシによって置換されている、２〜１６個の炭素原子を有するアルキルである）
    によって表される、請求項７７に記載の化合物又は塩。
  79. １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
    １−ヘキサデシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、
    １−（１０−ブトキシデシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。
    からなる群から選択される、請求項７８に記載の化合物又は塩。
  80. Ｇがピリジルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  81. Ｎ−（８−メトキシオクチル）ピリジン−４−アミン、
    Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−３−アミン、
    Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリジン−２−アミン
    からなる群から選択される、請求項８０に記載の化合物又は塩。
  82. Ｇがピリミジルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  83. Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピリミジン−４−アミン、
    Ｎ−［８−ヘキシルオキシ）オクチル）ピリミジン−２−アミン
    からなる群から選択される、請求項８０に記載の化合物又は塩。
  84. Ｇが、５−アリール−１Ｈ−イミダゾリルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  85. １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールである、請求項８４に記載の化合物又は塩。
  86. Ｇがイソキノリルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  87. Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−１−アミン、
    Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］イソキノリン−５−アミン
    からなる群から選択される、請求項８６に記載の化合物又は塩。
  88. Ｇがキノキサリルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  89. Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］キノキサリン−２−アミンである、請求項８８に記載の化合物又は塩。
  90. Ｇがベンゾイミダゾリルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  91. １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールである、請求項９０に記載の化合物又は塩。
  92. Ｇがピラジニルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  93. Ｎ−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］ピラジン−２−アミンである、請求項９２に記載の化合物又は塩。
  94. Ｇがインドリルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  95. １−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−１Ｈ−インドールである、請求項９４に記載の化合物又は塩。
  96. Ｇが、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである、請求項２に記載の化合物又は塩。
  97. ３−［８−（ヘキシルオキシ）オクチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである、請求項９６に記載の化合物又は塩。
  98. 炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防するための方法であって、請求項１〜９７のいずれかに記載の有効量の化合物又は塩を前記対象に投与することを含む方法。
  99. 炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防する際に使用される、請求項１〜９７のいずれかに記載の化合物又は塩。
  100. 炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防するための、請求項１〜９７のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
  101. 炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防する医薬の製造における、請求項１〜９７のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
  102. 炎症性疾患、真菌感染症、単細胞寄生生物感染症、及び新生物形成性疾患からなる群から選択される、哺乳動物対象における状態を治療又は予防する際に使用するための、請求項１〜９７のいずれかに記載の化合物又は塩を含む組成物。
  103. 哺乳動物対象が、ヒト対象である、請求項９８〜１０２のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  104. 状態が、炎症性疾患である、請求項９８〜１０２のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  105. 炎症性疾患が、炎症性皮膚状態である、請求項１０４に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  106. 炎症性皮膚状態が、乾癬、乾癬性皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、及び膿痂疹からなる群から選択される、請求項１０５に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  107. 炎症性疾患が、全身性自己免疫障害である、請求項１０４に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  108. 全身性自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性及び円板状エリテマトーデス、乾癬性関節炎、血管炎、シェーグレン症候群、強皮症、自己免疫肝炎、及び多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  109. 状態が、真菌感染症である、請求項９８〜１０２のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  110. 真菌が、カンジダ属、サッカロミセス属、トリコフィトン属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、及びリゾプス属からなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  111. カンジダ属が、カンジダ・アルビカンス種、又はカンジダ・グラブラタ種である、請求項１１０に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  112. サッカロミセス属が、出芽酵母である、請求項１１０に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  113. トリコフィトン属が、トリコフィトン・ルブルム種である、請求項１１０に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  114. クリプトコッカス属が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種である、請求項１１０に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  115. クリプトコッカス・ネオフォルマンス種が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型Ｄ又はクリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型Ａである、請求項１１４に記載の方法、使用、又は組成物。
  116. アスペルギルス属が、アスペルギルス・フミガーツス種である、請求項１１０に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  117. 状態が、単細胞の寄生性微生物による感染症である、請求項９８〜１０２のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  118. 寄生生物感染症が、対象の細胞中の酸性液胞内に棲む寄生性微生物による感染症である、請求項１１７に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  119. 寄生性微生物が、マイコバクテリア、グラム陽性細菌、アメーバ、及びグラム陰性細菌からなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  120. 寄生性微生物が、結核菌、リステリア属、リーシュマニア属、トリパノソーマ属、コクシエラ・バーネッティ種、及びマラリア原虫属からなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  121. 状態が、新生物形成性疾患である、請求項９８〜１０２のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  122. 新生物形成性疾患が、血液癌である、請求項１２１に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  123. 新生物形成性疾患が、固形腫瘍である、請求項１２１に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  124. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１０２に記載の組成物。
  125. 化合物又は組成物が、対象に局所的に投与される、請求項９８〜１０２のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  126. 化合物又は組成物が、対象に全身的に投与される、請求項９８〜１０２のいずれかに記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  127. 化合物又は組成物が、経口、直腸内、非経口、又は経鼻投与される、請求項１２６に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  128. 表面又は真菌を、請求項１〜９７のいずれかに記載の化合物又は塩と接触させることを含む、エクスビボで真菌を阻害する方法。
  129. 真菌が、カンジダ属、サッカロミセス属、トリコフィトン属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属、及びリゾプス属からなる群から選択される、請求項１２８に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  130. カンジダ属が、カンジダ・アルビカンス種、又はカンジダ・グラブラタ種である、請求項１２９に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  131. サッカロミセス属が、出芽酵母である、請求項１２９に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  132. トリコフィトン属が、トリコフィトン・ルブルム種である、請求項１２９に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  133. クリプトコッカス属が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種である、請求項１２９に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
  134. クリプトコッカス・ネオフォルマンス種が、クリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型Ｄ又はクリプトコッカス・ネオフォルマンス種の血清型Ａである、請求項１３３に記載の方法、使用、又は組成物。
  135. アスペルギルス属が、アスペルギルス・フミガーツス種である、請求項１２９に記載の方法、使用するための化合物、使用、又は組成物。
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