BR122012017295B1

BR122012017295B1 - Solução para diálise transperitoneal e saco de dupla câmara

Info

Publication number: BR122012017295B1
Application number: BR122012017295-2A
Authority: BR
Inventors: Thomas Knerr
Original assignee: Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 2020-02-11
Also published as: JPH11197240A; ATE294597T1; BR9804330A; EP0935967B1; DE19748290A1; ES2241089T3; CA2250819A1; EP0935967A3; CA2250819C; EP0935967A2; JP3980200B2; DE19748290B8; DE59812766D1; DE19748290B4; US6277815B1

Abstract

patente de invenção: solução para diálise transperitoneal e saco de dupla câmara. a presente invenção refere-se a uma solução para diálise transperitoneal ou para infusão, constituídas de duas soluções individuais que, após esterilização a quente, são reunidas e administradas, sendo que a primeira solução individual contém íons de cálcio, sais eletrolíticos adicionais e gliucose em uma coccentração osmoticamente eficaz e a segunda solução individual contém bicarbonato e o sal de um ácido fraco com pka < 5, em que a primeira solução individual é acidificada com um ácido fisiologicamente compatível para um ph inferior a 3,2 e a segunda solução individual apresenta um teor de bicarbonato que não excede 10 mmol/l. ademais, a presente invenção refere-se a um saco de dupla câmara contendo a referida, em que o referido saco da dupla câmara consiste de uma daco de plástico, no qual uma primeira cãmara com a primeira solução e a segunda câmara com a segunda solução estão dispostas adjacentes uma à outra, ambas as câmaras estando separadas entre si por cordão de solda de dimensões tais que quando pressãi é aplicada um das câmaras enchidas de líquido, a costura de solda se abre, de modo que os conteúdos das duas cãmaras podem ser misturadas entre si.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SOLUÇÃO PARA DIÁLISE TRANSPERITONEAL E SACO DE DUPLA CÂMARA.

Dividido do PI9804330-7 depositado em 30.10.1998.

[001] A presente invenção refere-se a uma solução para diálise transperitoneal ou para infusão de acordo com a parte genérica da reivindicação 1.

[002] Uma solução para diálise transperitoneal geralmente contém três constituintes funcionais. Primeiro, ela contém eletrólitos, os quais neste caso são sais de cálcio, sódio e magnésio, os quais, em regra, são usados na forma de cloreto. Um tampão é proporcionado como o segundo constituinte funcional. O sistema tampão melhor tolerado consiste de bicarbonato que está em equilíbrio com o carbonato na região alcalina e com CO2 na região ácida. As substâncias que tamponam a um pH de aproximadamente 7, ou seja, um pH fisiológico, poderiam também ser usadas como tampões. Substâncias que podem facilmente ser metabolizadas ao bicarbonato no interior do corpo, tais como as lactatos, piruvatos ou substâncias similares, são preferidas. O terceiro constituinte funcional consiste de uma substância osmótica. Aqui, a glicose é freqüentemente usada, a qual, a uma concentração relativamente mais baixa, apresenta uma elevada osmolaridade e é bem tolerada. Particularmente, o seu preço favorável em comparação a outras substâncias que podem ser usadas como a substância osmótica favorece o uso da glicose.

[003] Uma solução para a diálise transperitoneal de acordo com a parte genérica da reivindicação 1 é conhecida, por exemplo, a partir da WO 96/01118. Aqui, o bicarbonato é usado em teores fisiológicos de 20 - 30 mEq/l junto com um ácido fraco em um teor de 10 - 20 mEq/l. Quando a referida solução de diálise transperitoneal é usada, é necessário que o bicarbonato contido e o cálcio contido sejam armazenados

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2/7 separadamente, pelo fato de que armazenando-os juntos, muito facilmente acarreta em precipitação do carbonato de cálcio insolúvel. Na região ácida, esta precipitação pode ser evitada, na medida em que o bicarbonato continua a estar em equilíbrio com o ácido carbono, e portanto com CO2, de modo que menos carbonato está presente. Entretanto, isto apresenta a desvantagem que uma pressão parcial de CO2 relativamente alta é criada. A referida pressão parcial de CO2 relativamente alta por sua vez requer uma película de saco com uma barreira de CO2 eficiente, de modo que os sacos especialmente adaptados com uma camada de barreira de CO2 relevante possam ser usados.

[004] Na EP 0.076.355 A, o bicarbonato, por exemplo, tem sido substituído pelo lactato como o tampão para evitar os problemas mencionados na manipulação da solução contendo o bicarbonato. Entretanto, o uso de lactato provoca outro problema durante a esterilização a quente, quando o lactato e a glicose, que estão também presentes na solução, reagem para formar acetaldeído. O acetaldeído, entretanto, danifica a parede peritoneal.

[005] Adicionalmente, a esterilização a quente pode também fazer com que a glicose seja caramelizada, isomerizada ou desmembrada em produtos que possam continuar a reagir irreversivelmente com proteínas no interior do corpo. Este e outros problemas conduziram, na EP 0.076.355 A, à substituição da glicose, por exemplo, por polímeros de glicose (tais como icodextrina), peptídios ou proteínas tais como albumina. A referida substituição de glicose, entretanto, conduz a um aumento considerável do preço do produto. Adicionalmente, as reações fisiológicas, tais como reações imunes, foram observadas com o uso dos referidos substituintes. Finalmente, problemas similares àqueles da glicose poderiam também ser observados com os polímeros de glicose durante a esterilização a quente, de modo que diferentes vias tiveram que ser encontradas para evitar o desmembramento da glicoPetição 870190094995, de 23/09/2019, pág. 6/18

3/7 se.

[006] Em relação a isto, WO 93/09820 ensina, por um lado, o armazenamento separado para o sistema correspondente e, por outro lado, aquecimento rápido, mas em elevada temperatura para o objetivo de esterilização. No caso de armazenamento separado, a glicose é amplamente armazenada em um recipiente separado para evitar as reações com outros constituintes, tais como lactato. De acordo com este ensinamento, a solução de glicose pode ser brevemente aquecida a uma temperatura muito alta, enquanto a solução, junto com outros constituintes, pode ser submetida sem qualquer problema às condições de esterilização normais.

[007] Outras maneiras de solucionar os problemas descritos com relação à EP 0.076.355 A está descrito em WO 91/08008, onde a esterilização pode ser realizada a valores de pH muito baixos, inferiores a

3. Isto mais uma vez conduz ao problema de que nesses valores de pH, um ácido fraco, tal como o ácido láctico ou seus sais, o lactato, é como uma base fraca não- suficiente para tamponar para se alcançar o pH fisiológico em torno de 7,2 a 7,4 em uma solução final.

[008] Isto leva ao objetivo de proporcionar uma solução para diálise transperitoneal ou infusão, a qual, por um lado, garante uma boa capacidade de armazenamento e fácil e segura manipulação, e por outro lado, uma boa biocompatibilidade.

[009] Dando-se seqüência a partir da solução de acordo com a parte genérica da reivindicação 1, este objetivo é solucionado pela combinação de características da parte caracterizante da reivindicação

1. Assim, a primeira solução única é acidificada por um ácido fisiologicamente compatível a um pH abaixo de 3,2. A segunda solução única tem um teor de bicarbonato que não excede a 10 mmol/L.

[0010] Aqui, um tampão de lactato e bicarbonato é proporcionado de acordo com a presente invenção. Em virtude da proporção de bi

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4/7 carbonato, um pH fisiológico em torno de 7,2 a 7,4 pode ser alcançado na solução final. É essencial que o teor de bicarbonato esteja abaixo de 10 mmol/L, uma vez que, surpreendentemente, em conseqüência da pressão de CO2 no interior do saco de armazenagem ser tão baixa, que a barreira de filme de poliolefina normal ou um filme de PVC normal é suficiente para manter constante a concentração de bicarbonato. Os problemas de dificuldade de manipulação da solução que geralmente contém bicarbonato e/ou as necessidades de um filme de barreira de CO2 podem assim ser evitadas. De modo a manter o teor de bicarbonato baixo, o tampão principal consiste de um sal de um ácido fisiologicamente fraco, de preferência lactato, cuja capacidade de tamponamento é meramente suportada pelo bicarbonato neste tampão combinado. Enquanto o bicarbonato e o lactato podem ser suportados em uma câmara no saco, glicose e eletrólitos - e junto com os eletrólitos os íons de cálcio - podem ser acidificados e esterilizados em uma segunda câmara a um pH inferior a 3,2. Após a esterilização, os teores de ambas as câmaras podem ser combinados, misturados e ministrados ao paciente.

[0011] A solução de acordo com a presente invenção pode ter um pH compatível e poucos produtos provenientes da ruptura da glicose. Assim, ela alcança elevada biocompatibilidade. É particularmente vantajoso que, com a solução de acordo com a presente invenção, a dor da administração possa ser também evitada para dualizar pacientes em virtude da redução da ruptura da glicose.

[0012] Modalidades vantajosas da presente invenção resultam a partir das reivindicações dependentes 2 a 11.

[0013] De acordo com uma modalidade particularmente vantajosa, a primeira solução única, que compreende íons de cálcio, sais eletrólitos adicionais e a glicose, têm um pH de 2,8 a 3,2, de preferência um pH 3. Em virtude da acidificação da referida solução única que contém

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5/7 a glicose, uma redução clara da ruptura da glicose é alcançada durante a esterilização. A segunda solução única, que contém bicarbonato e o sal de um ácido fraco, deve ter um pH de 8 a 8,5. Ao se misturar a solução única a uma proporção de 1 para 1, um pH de 7,2 a 7,4 é alcançado para a solução final.

[0014] Em adição aos íons de cálcio e à glicose, a primeira solução única pode também conter íons de sódio, íons de magnésio, íons de excedentes de H⁺ como eletrólitos adicionais. A segunda solução única pode conter íons carbonato de hidrogênio em adição aos íons de sódio e aos íons de lactato.

[0015] O ácido fisiologicamente compatível do ácido clorídrico para a acidificação a um pH inferior a 3,2 é também vantajoso.

[0016] Uma separação particularmente compatível da solução em duas soluções únicas é alcançada como se segue:

Primeira solução única:

Sódio [mmol/L]

Cálcio [mmol/L]

Magnésio [mmol/L]

Íons excedentes de H+ [mmol/L]

Cloreto [mmol/L]

Glicose [mmol/L]

166,5, 252 ou 472.

Segunda solução única:

Sódio [mmol/L]

Lactato [mmol/L]

Carbonato de hidrogênio [mmol/L]

180 - 200, de preferência 193

- 4, de preferência 2,5 ou 3,5

0,8 - 1,2, de preferência 1,0

0,9 - 1,1, de preferência 1,0

197 - 210, de preferência 203

100 - 500, de preferência

- 80, de preferência 75

- 75, de preferência 70

4-6, de preferência 5,0 [0017] Uma manipulação particularmente boa das duas soluções é obtida pelo uso de um saco de dupla câmara, o qual por exemplo consiste de poliolefina simples de acordo com a reivindicação 11. Assim, este saco de plástico consiste de uma primeira câmara para a primeira

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6/7 solução e de uma segunda câmara para a segunda solução disposta adjacente à outra com ambas as câmaras sendo separadas entre si por uma soldagem de determinadas dimensões que se abre sobre pressão a uma das câmaras preenchidas de fluido de modo que os conteúdos de ambas as câmaras podem ser misturados entre si.

[0018] Em princípio, sacos de câmaras duplas já são conhecidos na técnica. Entretanto, os mesmos possuem uma parte moldada à injeção como uma parte divisória entre as duas câmaras cuja parte moldada à injeção foi aberta por rompimento. Em regra, entretanto, isto abre passagens menores do que 10 mm. Na medida em que uma solução tem que ser pressionada a partir de uma câmara para a próxima e de volta para misturar as soluções, um procedimento de mistura demorado era necessário, o que reduziu a aceitação de sacos de câmaras duplas entre os pacientes. Estas desvantagens foram superadas por um novo saco de dupla câmara.

[0019] No que se segue, um exemplo de fabricação de uma solução de acordo com a presente invenção é dada:

[0020] Para se produzir uma primeira solução única, 11,279 g de cloreto de sódio, 0,5145 de cloreto de cálcio x 2H2O, 0,2033 de cloreto de magnésio x 6H2O, 33 g de monohidrato de glicose para fins de injeção e 0,130 ml de ácido clorídrico a 25% são reunidos em uma solução por agitação em 973 ml de água para fim de injeção. Qualquer correção necessária do pH pode ser realizada ao se adicionar ou omitir ácido clorídrico a 25% ou hidróxido de sódio. A solução assim ajustada exatamente ao pH desejado é filtrada através de pré-filtros de membrana e então através de filtros de membrana estéreis em um tanque de resfriamento. Após uma inspeção de preparação e liberação de uma solução, a última é preenchida em um saco de filme de múltiplas camadas de câmara dupla e fechada com conectores. O saco seco é então reembalado em um saco envoltório e então esterilizado a

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7/7 quente a 121°C.

[0021] Para a segunda solução única, 15,69 g de lactato de sódio como uma solução a 50% e 0,420 g de carbonato de hidróxido de sódio são dissolvidos por lento agitamento em 986 ml de água para fim de injeção que foi esfriada a 12 a 14°C. A temperat ura da solução não deve exceder a 20°C durante a preparação e tempo de armazenamento. Então a solução é filtrada através de pré-filtros de membrana e filtros de membrana estéreis em um tanque de resfriamento. Após o término da inspeção preparatória e liberação da solução, a última é preenchida em um saco de dupla câmara e fechada com conectores. O saco seco é reembalado em um saco envoltório. Então é esterilizado a 121*0.

[0022] Para uso, as duas soluções únicas são misturadas a uma proporção de 1 para 1.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Solução para diálise transperitoneal ou para infusão, constituídas de duas soluções individuais embaladas separadamente em sacos de dupla câmara, caracterizada por compreender: a) uma primeira solução individual contendo íons de cálcio, sais eletrolíticos adicionais e glicose em uma concentração que varia entre 100-500 mmol/L em pH inferior a 3,2 e, b) uma segunda solução individual que contém uma mistura de bicarbonato e lactato em pH na faixa de 8-8,5, onde a concentração de bicarbonato menor do que 10mmol/L e que a proporção de bicarbonato para lactato é de 4-6 mmol/L para 65-75 mmoL, onde, após misturadas soluções individuais, o pH da solução final está na faixa de 7,2 a 7,4.
2. Solução de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a primeira solução individual, que contém íons de cálcio, sais eletrolíticos adicionais e glicose, tem um pH de 2,8 a 3,2, de preferência um pH de 3 e a segunda solução individual, que contém bicarbonato e um ácido fraco, tem um pH de 8 a 8,5, de modo que, quando se misturam as soluções individuais em uma proporção de 1 para 1, a solução acabada está ajustada a um pH de aproximadamente 7,2 a 7,4.
3. Solução de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que íons sódio, íons magnésio, íons H+ excedentes e íons cloreto estão contidos na primeira solução individual em adição aos íons de cálcio e glicose.
4. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o ácido fisiologicamente compatível para a acidificação para um pH inferior a 3,2 é ácido clorídrico.

5. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a primeira solução individual compreende os seguintes constituintes:

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2/3

Sódio [mmol/L] 180 - 200 Cálcio [mmol/L] 2 - 4 Magnésio [mmol/L] 0,8 - 1,2 Íons H+ excedentes [mmol/L] 0,9 - 1,1 Cloreto [mmol/L] 197 - 210 Glicose [mmol/L] 100 - 500. 6. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a segunda solução única com- preende os seguintes constituintes: Sódio [mmol/L] 70 - 80 Lactato [mmol/L] 65 - 75 Hidrogeno carbonato [mmol/L] 4 - 6. 7. Solução de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a primeira solução individual compreende os seguin- tes constituintes: Sódio [mmol/L] 193 Cálcio [mmol/L] 2,5 ou 3,5 Magnésio [mmol/L] 1,0 Íons H+ excedentes [mmol/L] 1,0 Cloreto [mmol/L] 203 Glicose [mmol/L] 166,5, 252 ou 472. 8. Solução de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a segunda solução individual compreende os seguin- tes constituintes: Sódio [mmol/L] 75 Lactato [mmol/L] 70 Hidrogeno carbonato [mmol/L] 5,0.

9. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 8, caracterizada pelo fato de que as duas soluções únicas podem

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3/3 ser armazenadas separadamente em um saco dotado de dupla câmara.
10. Saco de dupla câmara contendo uma solução como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o referido saco de dupla câmara consiste de um saco de plástico, no qual uma primeira câmara com a primeira solução e a segunda câmara com a segunda solução estão dispostas adjacentes uma à outra, ambas as câmaras estando separadas entre si por cordão de solda de dimensões tais que quando pressão é aplicada uma das câmaras enchidas de líquido, a costura de solda se abre, de modo que os conteúdos das duas câmaras podem ser misturados entre si.