ES2241089T3

ES2241089T3 - Solucion para la dialisis peritoneal.

Info

Publication number: ES2241089T3
Application number: ES98119299T
Authority: ES
Inventors: Thomas Dr. Knerr
Original assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-10-13
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2018-10-13
Also published as: CA2250819C; JPH11197240A; ATE294597T1; DE19748290B4; EP0935967B1; DE19748290A1; DE19748290B8; CA2250819A1; BR9804330A; JP3980200B2; EP0935967A2; US6277815B1; DE59812766D1; BR122012017295B1; EP0935967A3

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA SOLUCION PARA DIALISIS PERITONEAL O PARA LA INFUSION Y CONSTA DE DOS SOLUCIONES INDEPENDIENTES QUE DESPUES DE UNA ESTERILIZACION EN CALIENTE SE REUNEN Y SE APLICAN CONTENIENDO LA PRIMERA DE LAS SOLUCIONES INDIVIDUALES IONES DE CALCIO, OTRAS SALES DE ELECTROLITOS Y GLUCOSA EN UNA CONCENTRACION OSMOTICAMENTE EFICAZ, Y CONTENIENDO LA SEGUNDA SOLUCION INDIVIDUAL BICARBONATO Y UN ACIDO DEBIL CON PKA < 5. PARA OBTENER UNA SOLUCION BIOCOMPATIBLE, ESPECIALMENTE PARA USO COMO SOLUCION PARA DIALISIS PERITONEAL, SE ACIDULA LA PRIMERA SOLUCION INDIVIDUAL A UN VALOR PH INFERIOR A 3,2 UTILIZANDO UN ACIDO QUE SEA FISIOLOGICAMENTE COMPATIBLE. LA SEGUNDA SOLUCION INDIVIDUAL CONTIENE BICARBONATO EN UNA PROPORCION QUE NO REBASA LOS 10 MILIMOL/LITRO.

Description

Solución para la diálisis peritoneal.

La invención se refiere a una solución para la diálisis peritoneal o para la infusión según la parte introductoria de la reivindicación 1.

En una solución para la diálisis peritoneal están contenidos básicamente tres componentes funcionales. En primer lugar están contenidos electrolitos, constituidos en este caso por sales de calcio, de sodio y de magnesio que, por regla general, se emplean en forma de cloruros. Como segundo componente funcional se ha previsto un tampón. El sistema tampón más compatible está constituido por bicarbonato, que se encuentra en equilibrio en el intervalo básico con carbonato y, en el intervalo ácido, con CO_{2}. Como tampón podrían emplearse también productos que tamponen a un valor del pH de aproximadamente 7, es decir un tampón del valor del pH fisiológico. Son preferentes productos que puedan ser metabolizados fácilmente en el cuerpo para dar bicarbonato, tales como lactato, piruvato o productos similares. El tercer componente funcional está constituido por un osmótico. En este caso se emplea, frecuentemente, glucosa, que presenta una elevada osmolaridad a concentraciones relativamente bajas y que es perfectamente compatible. La ventaja en el precio hace que el empleo de la glucosa sea especialmente ventajoso frente a otros productos empleables posiblemente a modo de osmótico.

Se conoce una solución para la diálisis peritoneal según la parte introductoria de la reivindicación 1, por ejemplo, por la publicación WO 96/01118. En dicha publicación se emplea bicarbonato en cantidades fisiológicas de 20 a 30 meq/l junto con un ácido débil en una cantidad de 10 a 20 meq/l. Cuando se utiliza una solución para la diálisis peritoneal de este tipo es necesario almacenar separadamente el bicarbonato contenido y el calcio contenido puesto que en el caso de un almacenamiento conjunto se forma muy fácilmente un precipitado insoluble de carbonato de calcio. En el intervalo ácido puede evitarse ciertamente este precipitado puesto que el bicarbonato sigue encontrándose en equilibrio con el ácido carbónico y por lo tanto con el CO_{2} de manera que está presente una menor cantidad de carbonato. Sin embargo de aquí se desprende el inconveniente de que se forma una presión parcial de CO_{2} relativamente elevada. Esta presión parcial de CO_{2} elevada requiere, a su vez, una lámina de bolsa con una barrera eficaz contra el CO_{2} de manera que pueden emplearse bolsas adaptadas especialmente con una capa de barrera para el CO_{2} correspondiente.

En la publicación EP 0 076 355 A se ha reemplazado el bicarbonato por ejemplo por lactato a modo de tampón para evitar este problema de manipulación de la solución que contiene bicarbonato. El empleo de lactato conduce, sin embargo, durante la esterilización por calor, a otro problema puesto que el lactato y la glucosa, que también está presente en la solución, reaccionan para dar acetaldehído. Sin embargo, el acetaldehído daña las paredes peritoneales.

La esterilización por calor conduce además a que la glucosa se caramelice, se isomerice o se degrade para dar productos que pueden reaccionar ulteriormente en el cuerpo de manera irreversible con proteínas. Este y otros problemas hacen que en la publicación EP 0 076 355 A se haya substituido la glucosa, por ejemplo, por polímeros de glucosa (tal como icodextrina), por péptidos o por proteínas tal como albúmina. Esta substitución de la glucosa conduce sin embargo a un encarecimiento considerable del producto. Además se han observado, cuando se emplean estos substituyentes, reacciones fisiológicas, tales como por ejemplo reacciones inmunológicas. Finalmente se han detectado problemas similares a los que se presentan con la glucosa también con los polímeros de glucosa durante la esterilización en caliente de manera que tienen que buscarse otras vías para evitar la degradación de la glucosa.

A este respecto la publicación WO 93/09820 enseña, para un sistema correspondiente, en primer lugar un almacenamiento separado y, por otro lado, un calentamiento breve, pero sin embargo elevado, para la esterilización. Durante el almacenamiento separado se almacena la glucosa en su mayor parte en un recipiente especial para evitar reacciones con los otros componentes, tal como por ejemplo con el lactato. La solución de glucosa puede calentarse, según estas enseñanzas, brevemente y con gran intensidad, mientras que la solución con los otros componentes puede someterse, sin problemas, a las condiciones usuales de esterilización.

Otra posibilidad para resolver los problemas que han sido citados con relación a la publicación EP 0 076 355 A, ha sido descrita en la publicación WO 91/08008, según la cual puede llevarse a cabo una esterilización a valores del pH muy pequeños, por debajo de 3. En este caso se presenta nuevamente el problema de que a estos valores bajo del pH no es suficiente un ácido débil, tal como por ejemplo el ácido láctico o su sal, el lactato, como base débil, para el tamponado, como para alcanzar en una solución final un valor fisiológico del pH comprendido entre 7,2 y 7,4.

De aquí se desprende la tarea de poner a disposición una solución para la diálisis peritoneal o para la infusión, que por un lado garantice una buena aptitud al almacenamiento y una manipulación sencilla y segura y, por otro lado, una buena biocompatibilidad.

A partir de una solución según la parte introductoria de la reivindicación 1 se resuelve esta tarea mediante la combinación con las características de la parte caracterizante de la reivindicación 1. Por lo tanto se acidifica la primera solución individual con un ácido fisiológicamente compatible a un valor del pH por debajo de 3,2. La segunda solución individual presenta un contenido en bicarbonato que no sobrepasa de 10 mmoles/l.

Según la invención se prepara en este caso un tampón constituido por lactato y por bicarbonato. Como consecuencia de la proporción de bicarbonato puede alcanzarse en una solución final un valor fisiológico del pH próximo a 7,2 hasta 7,4. Es fundamental que el contenido en bicarbonato se encuentre por debajo de 10 mmoles/l puesto que, de este modo, sorprendentemente la presión del CO_{2} en el interior de la bolsa para la conservación es tan baja que es suficiente la barrera de una lámina de poliolefina normal o bien de una lámina de PVC normal para mantener constante la concentración de bicarbonato. El difícil problema de la manipulación de la solución que contiene usualmente bicarbonato o bien la necesidad de una lámina de barrera frente al CO_{2} puede obviarse de este modo. Para mantener el contenido en bicarbonato tan bajo, el tampón principal está constituido por una sal de un ácido débil fisiológico, preferentemente lactato, cuya capacidad de tampón únicamente es favorecida por el bicarbonato en este tampón combinado. Mientras que el lactato y el bicarbonato tienen que almacenarse en una cámara de la bolsa, pueden acidificarse y esterilizarse la glucosa y los electrolitos - y junto con los electrolitos el ión calcio - en una segunda cámara un pH por debajo de 3,2. Tras la esterilización pueden combinarse los contenidos de ambas cámaras, mezclarse y administrarse al paciente.

La solución según la invención presenta un valor del pH compatible y una cantidad muy pequeña de productos de degradación de la glucosa. De este modo se consigue una elevada biocompatibilidad. Es especialmente ventajoso el que, con la solución según la invención pueda evitarse también los dolores de la irrigación intestinal debido a la disminución de la degradación de la glucosa.

Configuraciones ventajosas de la invención se desprenden de las reivindicaciones dependientes 2 hasta 11.

Según una forma de realización especialmente ventajosa, la primera solución individual, que contiene los iones calcio, otras sales electrolíticas y la glucosa, presenta un valor del pH desde 2,8 hasta 3,2, preferentemente un valor del pH de 3. Mediante la acidificación de esta solución individual, que contiene la glucosa, se obtiene una reducción clara de la descomposición de la glucosa durante la esterilización. En la segunda solución individual, que está constituida por el bicarbonato y por la sal de un ácido débil, corresponde un valor del pH de 8 hasta 8,5. En el momento de la mezcla de las soluciones individuales en la proporción de 1 a 1 se produce un valor del pH de 7,2 hasta 7,4 en la solución lista para su utilización.

En la primera solución individual pueden estar contenidos, además de iones calcio y glucosa, a modo de otros electrolitos, iones sodio, iones magnesio, iones H^{+} en exceso y iones cloruro. En la segunda solución individual pueden estar contenidos, además de los iones sodio y de los iones lactato, iones de bicarbonato.

Es ventajoso el ácido clorhídrico a modo de ácido fisiológicamente compatible para el acidificado hasta un valor del pH por debajo de 3,2.

Se obtiene una distribución especialmente compatible de la solución en las dos soluciones individuales de la manera siguiente:

1. Primera solución individual:

sodio [mmol/l]	180-200, preferentemente 193
calcio [mmol/l]	2-4, preferentemente 2,5 o 3,5
magnesio [mmol/l]	0,8-1,2, preferentemente 1,0
exceso de H^{+} [mmol/l]	0,9-1,1, preferentemente 1,0
cloruro [mmol/l]	197-210, preferentemente 203
glucosa [mmol/l]	100-500, preferentemente 166,5, 252 o 472

2. Segunda solución individual:

sodio [mmol/l]	70-80, preferentemente 75
lactato [mmol/l]	65-75, preferentemente 70
bicarbonato [mmol/l]	4-6, preferentemente 5,0.

Se consigue una manipulación especialmente buena de ambas soluciones cuando se utilice una bolsa con dos cámaras, que puede estar constituida, por ejemplo, por una poliolefina usual, según la reivindicación 11. Por lo tanto esta bolsa de material sintético está constituida por una primera cámara, para la primera solución y por una segunda cámara, para la segunda solución, que están dispuestas de manera contigua entre sí, estando separadas entre sí ambas cámaras por una costura soldada, que está dimensionada de tal manera que, cuando se ejerza presión sobre una de las cámaras rellena con líquido, ésta se abra de manera que se mezclen entre sí los contenidos de ambas cámaras.

Básicamente se conocían ya bolsas con dos cámaras en el estado de la técnica. Sin embargo éstas tenían como parte separadora entre ambas cámaras respectivamente una pieza colada por inyección, que se abría mediante rotura. Por regla general se requieren en este caso, sin embargo, únicamente orificios pasantes de menos de 10 mm. Puesto que ahora, para el mezclado de las soluciones, tiene que presionarse una solución desde una cámara hasta la otra y a la inversa, se produce obligatoriamente un procedimiento de mezcla que reduce la aceptación de la bolsa con dos cámaras por parte del paciente. Estos inconvenientes quedan eliminados por medio de la nueva bolsa de cámara doble.

A continuación se indicará un ejemplo para la obtención de una solución según la invención:

Para la obtención de la primera solución individual se disuelven 973 ml de agua para inyección, 11,279 g de cloruro de sodio, 0,5145 g de cloruro de calcio x 2H_{2}O, 0,2033 g de cloruro de magnesio x 6H_{2}O, 33 g de glucosa monohidrato para inyección y 0,130 ml de ácido clorhídrico al 25%, bajo agitación. Puede llevarse a cabo una corrección necesaria del valor del pH mediante la adición o bien mediante la eliminación de ácido clorhídrico al 25% o de hidróxido de sodio. La solución, ajustada de este modo al valor exacto del pH deseado se filtra a través de filtros con membrana y, a continuación, a través de filtros estériles de membrana en un tanque refrigerado. Tras los controles de sedimentación y de liberación de la solución se envasa ésta en una bolsa con láminas de varias capas, de doble cámara y se cierran con conectores. La bolsa seca se envasa a continuación en una bolsa de revestimiento y a continuación se esteriliza por calor a 121ºC.

En el caso de la segunda solución individual se disuelven en 986 ml de agua para inyección, que se refrigera a 12 hasta 14ºC, 15,69 g de lactato de sodio en forma de solución al 50% y 0,420 g de bicarbonato de sodio, bajo lenta agitación. La temperatura de la solución no debe sobrepasar los 20ºC durante el tiempo de sedimentación y de almacenamiento. La solución se filtra a continuación a través de filtros de membrana y de filtros estériles de membrana en un tanque refrigerado. Tras la realización de los controles de sedimentación y de liberación de la solución se envasa ésta en la bolsa de cámara doble y se cierra con conectores. La bolsa seca se envasa en una bolsa de revestimiento. A continuación se esteriliza a 121ºC.

Para el empleo se mezclan ambas soluciones individuales en la proporción de 1 a 1.

Claims

1. Solución para la diálisis peritoneal o para la infusión constituida por dos soluciones individuales, que se reúnen tras una esterilización por calor y se administran, conteniendo la primera solución individual iones calcio, otras sales electrolíticas y glucosa en concentración osmóticamente activa, y conteniendo la segunda solución individual bicarbonato y la sal de un ácido débil con pka < 5,

caracterizada porque la primera solución individual se acidifica con un ácido fisiológicamente compatible hasta un valor del pH por debajo de 3,2 y porque la segunda solución individual presenta un contenido en bicarbonato que no sobrepasa de 10 mmoles/l.

2. Solución según la reivindicación 1, caracterizada porque la primera solución individual, que contiene calcio, otras sales electrolíticas y glucosa, presenta un valor del pH desde 2,8 hasta 3,2, preferentemente un valor del pH de 3, y porque la segunda solución individual, que contiene bicarbonato y un ácido débil, tiene un valor del pH de 8 hasta 8,5, de manera que en el momento de la mezcla de la soluciones individuales en la proporción de 1 a 1 se establezca en la solución acabada un valor del pH de aproximadamente 7,2 hasta 7,4.

3. Solución según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque en la primera solución individual están contenidos, además de iones calcio y glucosa, iones sodio, iones magnesio, iones H^{+} en exceso y iones cloruro.

4. Solución según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque en la segunda solución individual están contenidas, además de los iones sodio, sales de ácidos débiles por ejemplo iones piruvato, iones lactato y iones hidrocarbonato.

5. Solución según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el ácido fisiológicamente compatible, para el acidificado hasta un valor del pH por debajo de 3,2, es el ácido clorhídrico.

6.Solución según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la primera solución individual abarca los componentes siguientes:

sodio [mmol/l] 180-200 calcio [mmol/l] 2-4 magnesio [mmol/l] 0,8-1,2 exceso de H^{+} [mmol/l] 0,9-1,1 cloruro [mmol/l] 197-210 glucosa [mmol/l] 100-500.

7. Solución según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la segunda solución individual abarca los componentes siguientes:

sodio [mmol/l] 70-80 lactato [mmol/l] 65-75 bicarbonato [mmol/l] 4-6.

8. Solución según la reivindicación 6, caracterizada porque la primera solución individual abarca los componentes siguientes:

sodio [mmol/l] 193 calcio [mmol/l] 2,5 o 3,5 magnesio [mmol/l] 1,0 exceso de H^{+} [mmol/l] 1,0 cloruro [mmol/l] 203 glucosa [mmol/l] 166,5, 252 o 472.

9. Solución según la reivindicación 7, caracterizada porque la segunda solución individual abarca los componentes siguientes:

sodio [mmol/l] 75 lactato [mmol/l] 70 bicarbonato [mmol/l] 5,0.

10. Solución según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque las dos soluciones individuales pueden ser almacenadas separadamente en una bolsa de cámara doble.

11. Bolsa de cámara doble, que contiene una solución según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque está constituida por una bolsa de material sintético, en la que se han dispuesto, de manera contigua entre sí, una primera cámara, con la primera solución y una segunda cámara, con la segunda solución, estando separadas entre sí ambas cámaras por medio de una costura por soldadura, que se ha dimensionado de tal manera que se abra cuando se ejerza presión sobre una de las cámaras cargada con líquido, de tal manera que puedan mezclarse entre sí los contenidos de ambas cámaras.