BR112021001130A2 - usos de compostos de pirimidina na preparação de medicamentos para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólico e fibrose hepática - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se ao uso médico de um composto, de Fórmula Química 1, para tratar, aliviar ou prevenir a esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “USOS DE COMPOSTOS DE PIRIMIDINA NA PREPARAÇÃO DE MEDICA- MENTOS PARA PREVENIR OU TRATAR ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA E FIBROSE HEPÁTICA”. Campo Técnico
[001] A presente descrição refere-se a uma composição farma- cêutica, para tratar ou prevenir esteato-hepatite não alcoólica. A pre- sente descrição também se refere à uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir fibrose hepática. Antecedentes da Técnica
[002] A prevalência mundial de esteato-hepatite não alcoólica al- cança 2 a 4% (EUA 3 a 5%). Ao contrário a esteato-hepatite simples, tal como a esteato-hepatite não alcoólica, mostra descobertas patoló- gicas tais como degeneração por balonismo, morte de célula, e infiltra- ção inflamatória, e em alguns casos, fibrose tal como acumulação de colágeno, pode ser mostrada. É bem sabido que uma simples esteato- se mostra progressão histológica lenta, enquanto a esteato-hepatite não alcoólica mostra uma progressão histológica mais rápida e pode progredir para cirrose. Cerca de 5 a 10% da população descobriu ter fígado gordo que prova ter também esteato-hepatite (Metabolismo Clí- nico e Experimental 65 (2016) 1038-1048).
[003] Atualmente, não existe tratamento comercialmente disponí- vel para tratar tal esteato-hepatite, e devido à ausência de tratamento, outros tratamentos de síndrome metabólica tais como obesidade ab- dominal, hiperlipidemia, diabetes, por exemplo, drogas de melhora- mento da resistência à insulina, antioxidantes (por exemplo, vitaminas C, E), drogas de dislipidemia, drogas hepatoprotetoras etc. são usa- das, mas estas não são consideradAs tratamentos diretos para estea- to-hepatite não alcoólica.
[004] Enquanto isto, 2-((R)-4-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-2-
metilpiperazin-1-il)-N-((1R,2s,3S,5S,7S)-5-hidroxiadamantan-2- il)pirimidina-4-carboxamida representada pela Fórmula química 1 a seguir (daqui em diante, abreviada como 'pirimidina-4-carboxamida'), é um composto incluído na fórmula divulgada em PCT Publicação No. WO2011-139107. Fórmula Química 1
[005] O composto da Fórmula Química 1 é um inibidor de 11β- Hidroxiesteroide Deidrogenase Tipo 1 (11β-HSD1), que foi desenvolvi- do como um agente terapêutico para diabetes tipo 2. Entretanto, como com outros inibidores 11β-HSD1, seu desenvolvimento foi descontinu- ado por causa de uma administração única e uma administração com- binada com metformina (medicação para diabetes), não mostraram eficiência suficiente. Descrição Problema Técnico
[006] Desta maneira, o problema para ser solucionado pela pre- sente invenção, é fornecer uma composição farmacêutica útil para tra- tamento, alívio ou prevenção de esteato-hepatite não alcoólica. Além do mais, o problema a ser solucionado pela presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica útil para tratamento, alívio ou prevenção de fibrose do fígado. Solução Técnica
[007] A fim de solucionar os problemas acima, a presente descri- ção fornece uma composição farmacêutica para tratar, aliviar ou pre- venir a esteato-hepatite não alcoólica, compreendendo um composto de pirimidina-4-carboxamida de Fórmula Química 1 como um ingredi- ente ativo. Fórmula Química 1
[008] A presente descrição também fornece uma composição farmacêutica para aliviar, prevenir, ou tratar esteato-hepatite não al- coólica acompanhada por fibrose do fígado, compreendendo o com- posto de Fórmula Química 1 como um ingrediente ativo.
[009] A presente descrição também fornece uma composição farmacêutica para aliviar, prevenir ou tratar fibrose do fígado, compre- endendo o composto de Fórmula Química 1 como um ingrediente ati- vo.
[010] A presente descrição também fornece um método para ali- viar, tratar ou prevenir a esteato-hepatite não alcoólica (preferivelmen- te acompanhada pela fibrose do fígado), e/ou fibrose do fígado com- preendendo administrar para um sujeito com necessidade de trata- mento, alivio ou prevenção de esteato-hepatite não alcoólica e/ou fi- brose do fígado, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do composto da Fórmula Química 1.
[011] Isto é, a presente descrição fornece um uso médico do composto de Fórmula Química 1 para o tratamento, alívio ou preven- ção de esteato-hepatite não alcoólica (preferivelmente esteato-hepatite não alcoólica acompanhada por fibrose do fígado) e/ou fibrose do fí- gado.
[012] Os presentes inventores completaram esta invenção con- firmando que a concentração do tecido do fígado era maior que a con-
centração de plasma, quando medindo a concentração do tecido do composto da Fórmula Química 1, 2 horas depois da administração oral para o camundongo (rato), e depois também confirmaram a eficiência da administração oral no modelo animal de esteato-hepatite não alcoó- lica (prevenção e tratamento).
[013] O composto de Fórmula Química 1 da presente invenção reduz o conteúdo de lipídeo do tecido do fígado, tem o efeito de tratar a inflamação do tecido do fígado, e tem o efeito de inibir a fibrose do tecido do fígado, desse modo pode ser de maneira útil usado para ali- viar, prevenir e tratar esteato-hepatite não alcoólica.
[014] Como usada aqui no presente, o termo "prevenção" inclui a prevenção da recorrência, disseminação ou começo de esteato- hepatite não alcoólica ou fibrose do fígado em um paciente.
[015] Como usado aqui no presente, o termo "tratamento" inclui a erradicação, remoção, modificação ou controle da esteato-hepatite não alcoólica ou fibrose do fígado; e minimizando ou retardando a dissemi- nação de esteato-hepatite não alcoólica ou fibrose do fígado.
[016] O composto de Fórmula Química 1 pode ser preparado pe- lo método divulgado no PCT Publicação No. WO2011-139107.
[017] Como usada aqui no presente, a frase "composto deste/a descrição" inclui o composto ou sal(ais) farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula Química 1, como também clatratos, hidratos, solvatos ou polimorfos dos mesmos.
[018] Como usado aqui no presente, o termo "polimorfo" se refere às formas cristalinas sólidas de um composto desta descrição ou com- plexo do mesmo. Diferentes polimorfos do mesmo composto podem exibir propriedades física, química e/ou espectroscópica diferentes. Propriedades físicas diferentes incluem, mas não são limitadas a esta- bilidade (por exemplo, ao calor ou luz), compressibilidade e densidade (importantes na formulação e fabricação do produto), e taxas de disso-
lução (que podem afetar a biodisponibilidade). Diferenças na estabili- dade podem resultar de mudanças na reatividade química (por exem- plo, oxidação diferencial, de tal maneira que uma forma de dosagem descolore mais rapidamente quando compreendida de um polimorfo, do que quando compreendida de outro polimorfo), ou características mecânicas (por exemplo, comprimidos se desintegram no armazena- mento, como um polimorfo cineticamente favorecido se converte para polimorfo termodinamicamente mais estável), ou ambos (por exemplo, comprimidos de um polimorfo são mais susceptíveis à quebra em umi- dade alta). Propriedades físicas diferentes de polimorfos, podem afetar seus processamentos. Por exemplo, um polimorfo poderá ser mais provável de formar solvatos, ou podem ser mais dificil de filtrar ou lavar livre de impurezas do que outro, por exemplo, a distribuição de forma e tamanho de partículas dele.
[019] Como usado aqui no presente, o termo "solvato" significa um composto, ou o sal dele, de acordo com esta descrição, que ainda inclui uma quantidade estoquiométrica ou não estoquiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Solventes preferidos são voláteis, não tóxicos, e aceitáveis para administração em seres humanos em quantidades de traços.
[020] Como usado aqui no presente, o termo "hidrato" significa um composto, ou o seu sal de acordo com esta descrição, que ainda inclui uma quantidade estoiquiométrica ou não estoiquiométrica de água, ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[021] Como usado aqui no presente, o termo "clatrato" significa um composto ou sal dele, na forma de um retículo de cristal, que con- tém espaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula convidada (por exemplo, um solvente ou água) presa dentro.
[022] Se qualquer composto (pro-medicamento) produz o com- posto ou o seu sal desta descrição depois de degradar in vivo, tal composto é incluído nesta descrição. Como usado aqui no presente, e a menos que de outra maneira indicado, o termo "pro-medicamento" significa um composto que pode hidrolizar, oxidar, ou de outra maneira reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo), para fornecer um composto ativo, particularmente um composto desta descrição. Exem- plos de pro-medicamentos incluem, mas não estão limitados a meta- bólitos, de um composto que inclui porções biohidrolizáveis tais como amidas biohidrolizáveis, ésteres biohidrolizaveis, carbamatos biohidro- lizáveis, carbonatos biohidrolizáveis, ureidas biohidrolizáveis e análo- gos de fosfato biohidrolizáveis. Preferivelmente, pro-medicamentos de compostos com grupos carboxila funcionais, são os ésteres de alquila mais baixa do ácido carboxílico. Os ésteres de carboxilato são conve- nientemente formados, esterificando qualquer uma das porções de ácido carboxílico presentes na molécula. Pro-medicamentos podem tipicamente ser preparados usando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) e Design and Ap- plication of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
[023] O composto da presente descrição é geralmente adminis- trado em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[024] O composto da presente descrição pode ser administrado por qualquer via apropriada, na forma de uma composição farmacêuti- ca adaptada para tal via, e em uma dose eficaz para o tratamento pre- visto. Uma dosagem eficaz é tipicamente na faixa de cerca de 0.01 a cerca de 50 mg por kg peso do corpo por dia, preferivelmente cerca de
0.05 a cerca de 20 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Depen- dendo da idade, espécie e doença ou condição a ser tratada, os níveis de dosagem abaixo do limite menor desta faixa, podem ser apropria- dos. Em outros casos, doses ainda maiores podem ser usadas sem o perigo de efeitos colaterais. Doses maiores podem também ser dividi- das em diversas doses menores, para administração através do dia todo. Métodos para determinar as doses apropriadas são bem conhe- cidas na técnica, à qual a presente descrição pertence. Por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000 pode ser usada.
[025] Em outra modalidade, é fornecida uma composição farma- cêutica compreendendo o composto de Fórmula Química 1, ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, e um veículo ou aditivo far- maceuticamente aceitável.
[026] O termo “farmaceuticamente aceitável” significa apropriada para uso em preparações farmacêuticas, geralmente considerado co- mo seguro para tal uso, oficialmente aprovado por uma agência regu- ladora de um governo nacional para tal uso, ou sendo listado em South Korean ou na U. S. Pharmacopoeia para uso em seres huma- nos.
[027] Para o tratamento das doenças ou condições referidas aci- ma, o composto descrito aqui no presente, ou sais do mesmo farma- ceuticamente aceitáveis, desta maneira podem ser administrados co- mo a seguir: Administração oral
[028] O composto da presente descrição pode ser administrado oralmente, incluindo engolir, de maneira que o composto entra no trato gastrointestinal, ou é absorvido na corrente sanguínea diretamente da boca (por exemplo, administração bucal ou sublingual).
[029] Composições apropriadas para administração oral incluem formulações sólidas, líquidas, gel ou pó, e têm uma forma de dosagem tal como comprimido, pastilha, cápsula, grânulo ou pó.
[030] Composições para administração oral podem ser formula- das como liberação imediata ou modificada, incluindo liberação demo-
rada ou sustentada, opcionalmente com revestimento entérico.
[031] Formulações líquidas podem incluir soluções, xaropes e suspensões, que podem ser usadas em cápsulas macias ou duras. Tais formulações podem incluir um veículo farmaceuticamente aceitá- vel, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, celulose, ou um óleo. A formulação pode também incluir um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão.
[032] Em uma forma de dosagem de comprimido, a quantidade do ingrediente ativo presente pode ser de cerca de 0,05% a cerca de 95% em peso, mais tipicamente de cerca de 2% a cerca de 50% em peso da forma de dosagem. Em adição, os comprimidos podem conter um desintegrante, compreendendo de cerca de 0.5% a cerca de 35% em peso, mais tipicamente de cerca de 2% a cerca de 25% da forma de dosagem. Exemplos de desintegrantes incluem, mas não estão limitados a lactose, amido, glicolato de amido de sódio, crospovidona, sódio de croscaromelose, maltodextrina ou misturas dos mesmos.
[033] Lubrificantes apropriados para uso em um comprimido, po- dem estar presentes em quantidades de cerca de 0.1% a cerca de 5% em peso, e incluem, mas não são limitados a talco, dióxido de silicone, ácido esteárico, cálcio, zinco ou estearato de magnésio, fumarato de estearila de sódio e similares.
[034] Aglutinantes apropriados, para uso em um comprimido, in- cluem, mas não são limitados a gelatina, polietileno glicol, açúcares, gomas, amido, polivinil pirrolidona, celulose de hidroxipropil, celulose e hidroxipropilmetil e similares. Diluentes apropriados para uso em um comprimido, incluem, mas não são limitados a manitol, xilitol, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina e amido.
[035] Estabilizadores apropriados para uso em um comprimido, podem estar presentes em quantidades de cerca de 0.1% a cerca de 3% em peso, e incluem, mas não são limitados a polissorbatos, sulfato de laurila de sódio, sulfato de dodecila de sódio, propileno carbonato, dietileneglicol monoetil éter, dimetil isosorbida, polioxietileno glicólico (natural ou hidrogenado) óleo de mamona, HCORTM (Nikkol), éster de oleíla, GelucireTM, capríico/ácido caprílico mono/diglicerídeo, ésteres de ácido graxo de sorbitan, e Solutol HSTM. Administração Parenteral
[036] Compostos da presente descrição podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, músculo, ou órgãos internos. Mei- os apropriados para administração parenteral incluem intravenoso, in- tra-muscular, subcutâneo intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intra- craniano e similares. Dispositivos apropriados para a administração parenteral incluem injetores (incluindo injetores de agulha e sem agu- lha) e métodos de infusão.
[037] Composições para administração parenteral podem ser formuladas como liberação imediata ou modificada, incluindo liberação demorada ou sustentada.
[038] A maioria das formulações parenterais são soluções aquo- sas, contendo excipientes, incluindo sais, agentes e tamponamento e agentes isotônicos.
[039] Formulações parenterais podem também ser preparadas de uma forma desidratada (por exemplo, por liofilização), ou como solu- ções não aquosas estéreis. Estas formulações podem ser usadas com um veículo apropriado, tal como água estéril. Agentes de intensificar a solubilidade podem também ser usados, na preparação de soluções parenterais. Administração Tópica
[040] O composto da presente descrição pode ser administrado topicamente para a pele, ou transdermicamente. Formulações para esta administração tópica podem incluir loções, soluções, cremes, géis, hidrogéis, unguentos, espumas, implantes, emplastros e simila-
res. Veículos farmaceuticamente aceitáveis para formulações de ad- ministração tópica podem incluir água, álcool, óleo mineral, glicerina, polietileno glicol e similares. A administração tópica pode também ser realizada por eletroporação, iontoforese, fonoforese e similares.
[041] Composições para administração tópica podem ser formu- ladas como liberação imediata ou modificada, incluindo liberação de- morada ou sustentada. Referências para a preparação de composições farmacêuticas Métodos para preparar composições farmacêuticas, para tratar ou pre- venir uma doença ou condição, são bem conhecidos na técnica à qual a presente descrição pertence. Por exemplo, com base nos Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.), ou Sustained and Controlled Release Drug Deli- very Systems (1978), excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veícu- los, aditivos e assim por diante, podem ser selecionados e depois mis- turados com os compostos da presente descrição, para fazer as com- posições farmacêuticas. Efeitos Vantajosos
[042] A presente descrição fornece uma composição farmacêuti- ca útil para aliviar, tratar ou prevenir esteato-hepatite não alcoólica ou fibrose do fígado, compreendendo o composto da Fórmula Química 1 como um ingrediente ativo. Isto é, a presente descrição fornece um uso médico do composto de Fórmula Química 1, que é útil para aliviar, tratar ou prevenir esteato-hepatite não alcoólica ou fibrose do fígado. Breve Descrição dos Desenhos
[043] Nas figuras a seguir, os dados estão presentes como meio±S.D (G1: controle Normal, G2: controle de Veículo, G3: controle Positivo 10 mg/kg/dia, G4: Composto de Teste 10 mg/kg/dia, G5: Composto de teste composto 30 mg/kg/dia).
[044] A Figura 1 mostra os resultados da análise bioquímica do sangue, depois de 6 semanas de administração em um modelo de do- ença de esteato-hepatite não alcoólica.
[045] ***/**: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.001/p<0.01, respectivamente, comparado à G1.
[046] ###/##/#: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.001/p<0.01/p<0.05, respectivamente, comparado à G2.
[047] $$: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.01 comparado à G3.
[048] A Figura 2 é um resultado de medição LDH (Lactato de Deidrogenase).
[049] *: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.05 comparado ao G1.
[050] A Figura 3 mostra o peso absoluto e o peso relativo do fí- gado, respectivamente.
[051] ***/*: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.001/p<0.05, respectivamente, comparado ao G1.
[052] ##/#: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.01/p<0.05, respectivamente, comparado ao G2.
[053] $: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.05 comparado ao G3.
[054] A Figura 4 é um resultado da medição do colesterol total e triglicerídeos no tecido do fígado usando ELISA. Pode ser visto que TCHO e TG diminuídos de uma maneira dependente da dose, no gru- po de teste de administração do composto.
[055] ***: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.05 comparado ao G1.
[056] ###/##/#: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.001/p<0.01/p<0.05, respectivamente, comparado ao G2.
[057] A Figura 5 é um resultado do teste histopatológico.
[058] ***/**/*: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.001/p<0.01/p<0.05, respectivamente, comparado ao G1.
[059] ###/##/#: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.001/p<0.01/p<0.05, respectivamente, comparado ao G2.
[060] A Figura 6 é um resultado da análise de triglicerídeos em hepatócitos, em um modelo de teste para avaliar o efeito de prevenção do composto da presente invenção.
[061] *: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.05 comparado ao G1.
[062] **: Existe uma diferença significativa no nível de p<0.05 comparado ao G2. Modo para a Invenção
[063] Daqui em diante, a presente descrição será descrita em consideráveis detalhes, com exemplos para ajudar aqueles versados na técnica a entenderem a presente descrição. Entretanto, os exem- plos a seguir são oferecidos a título de ilustração, e não são destina- dos a limitar o escopo da invenção. É evidente que várias mudanças podem ser feitas, sem se afastar do espírito e escopo da invenção, ou sacrificando todas as suas vantagens materiais.
[064] Exemplo 1. Administração de composto de teste e indução de doença em um modelo de tratamento de esteato-hepatite não al- coólica.
[065] O modelo MCD, que é um modelo animal de esteato- hepatite, foi usado. Camundongos C57BL/6 foram supridos com uma dieta MCD (deficiente de metionina-colina) por 5 dias, segidos por uma dieta normal por 2 dias. Desta maneira, por 10 semanas, a dieta MCD e a dieta normal foram alternativamente supridas. Os animais foram identificados usando marcas na cauda, durante o período de aclimati- zação (azul), período de dosagem e observação (vermelho). Cartões de identificação individual, distinguidos pela cor, foram acoplados à caixa de reprodução, e um registro do uso da sala do animal foi aco- plado à entrada da sala de reprodução.
[066] Durante o período de aclimatização, testes da bioquímica do sangue e medições de peso do corpo foram realizados. Os camun- dongos foram aleatoriamente distribuídos, de tal maneira que a média de cada grupo foi distribuída o mais uniformemente possível, de acor- do com o ALT formado e os níveis de peso do corpo. [10 animais no grupo de alimentação normal (G1), 40 animais no gruo de dieta MCD (G2-G5)]
[067] O efeito de melhoramento que apareceu, quando o com- posto de teste foi repetidamente administrado por 6 semanas para a esteatohepatita não alcoólica C57BL/6, o modelo de camundongo in- duzido durante 10 semanas com a dieta MCD foi avaliado. O compos- to de teste foi administrado uma vez por dia durante 6 semanas. Como um controle positivo, o ácido obeticólico (daqui em diante referido co- mo OCA), que está atualmente sendo submetido a uma fase de estudo clínico 3, com esteato-hepatite não alcoólica como uma indicação, foi usado.
[068] No caso de um composto de controle (ácido obeticólico, 10 mg/kg/dia), uma quantidade apropriada foi pesada e depois diluída em água destilada estéril e administrada. No caso do composto de teste, depois de pesar a quantidade apropriada, ela foi diluída com 0.5 % em peso de solução aquosa de celulose de metila, para a qual 1 % em peso de Tween 80 foi adicionado. Durante a administração oral, o pe- so do camundongo foi medido, e os animais foram fixados usando o método de fixação da pele cervical, e cada composto de teste foi ad- ministrado usando uma sonde para a administração oral.
[069] Exemplo 2. Itens de observação e teste em um modelo de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (1) Medição do peso
[070] Ele foi medido no início da administração, e uma vez por semana e no dia da autopsia depois do início da administração. (2) Ingestão de alimento
[071] Ele foi medido logo antes do início da administração, e uma semana depois do início da administração do composto de teste. Quanto ao método de medição, a quantidade de alimento restante foi medida por unidade da caixa de reprodução no dia seguinte, depois da alimentação quantitativa, a diferença foi calculada, e a média de inges- tão por camundongo foi calculada. (3) Teste bioquímico do sangue
[072] Os itens a seguir foram testados usando um analisador de bioquímica do sangue (7180 Hitachi, Japão) com sangue coletado e separado, logo antes e na 6a semana (o dia da autopsia) depois da administração do composto de teste.
[073] Itens de teste antes da administração: ALT (alanina tran- saminase), AST (aspartato transaminase)
[074] Seis semanas depois da administração do composto de teste: ALT (alanina transaminase), AST (aspartato transaminase), TG (triglicerídeo), TCHO (colesterol total), HDL (lipoproteína de alta densi- dade), LDL (lipoproteína de baixa densidade), GGT (Gamma- glutamil- transferase), LDH (Lactato de deidrogenase) (4) Autopsia
[075] No dia da autopsia, pimonidazol foi diluído em salino em uma concentração de 30 mg/ml, e depois administrado intravenosa- mente em uma dose de 60 mg/kg. Os animais foram eutanizados 90 minutos depois da administração. Em cada autopsia, os animais foram inalados com éter, e quando a anestesia foi confirmada, o sangue foi para a posterior veia cava usando uma seringa. Depois disso, a aorta abdominal e a veia cava posterior foram cortadas, sangradas e mortas. O sangue foi injetado em um tubo vacutainer contendo um ativador de coágulo, deixando para ficar na temperatura ambiente por cerca de 15 minutos para coagular e depois centrifugada a 3.000 rpm por 10 minu- tes para separar o soro. O soro foi armazenado em um conjunto de congelamento a -70°C ou menos, antes da análise, e foi usado para testes de bioquímica do sangue.
[076] Na autopsia, o fígado foi excisado e pesado, o lóbulo direito do fígado foi fixado em 10% de solução de formalina tamponada neu- tra, e o lóbulo esquerdo foi dividido ao meio e rapidamente congelado usando nitrogênio líquido. As espécies congeladas rápido foram arma- zenadas em um conjunto de freezer criogênico a -70°C ou menos até a análise de ELISA. (5) Análise ELISA
[077] Os conteúdos de TG e TCHO no tecido do fígado, foram analisados usando o fígado extraído na autopsia. A análise foi realiza- da usando um kit ELISA comercialmente disponível. (6) Exame Histopatológico
[078] O tecido fixado foi preparado por exame histopatológico, através de processos processando o tecido geral tais como adorno, desidratação, embebendo parafina e cortando, e depois Hematoxilina & Eosina (H&E), manchando de Óleo-Vermelho-O e manchando de Masson tricroma foram realizados. E mudanças histopatológicas foram observadas usando um microscópio óptico (Olympus BX53, Japão). (7) Análise etatística
[079] A normalidade dos dados foi assumida para os resultados do experimento, e a análise foi realizada usando procedimentos de comparação paramétrica múltipla, ou procedimentos de comparação não paramétrica múltipla.
[080] Se o resultado de uma-via paramétrica ANOVA foi significa- tivo, um teste de comparação post-hoc foi realizado usando o teste de comparação múltipla de Dunnett, e se o resultado do teste não-
paramétrico de Kruskal-Wallis'H foi significativo, o teste de compara- ção múltipla de Dunn' foi usado para o teste de comparação post-hoc.
[081] A análise estatística foi realizada usando Prism 5.03 (Gra- phPad Software Inc., San Diego, California, EUA), e um valor p de menos do que 0,05 foi determinado para ser estatisticamente significa- tivo.
[082] Exemplo 3. Resultados de teste em um modelo de trata- mento de esteato-hepatite não alcoólica (1) Medição do peso
[083] Como um resultado da medição do peso do corpo, o nível de peso do corpo de todos os grupos de dieta MCD (G2-G5), durante o período todo do experimento, foi significativamente mais baixo do que o do grupo de controle normal (G1) (p<0.001). Este é um fenôme- no comumente observado quando alimentando em uma dieta MCD. (2) Ingestão de alimento
[084] Como um resultado da medição da ingestão de alimento, nenhuma diferença significativa foi observada em todos os grupos de teste, em comparação ao grupo de controle normal (G1), o grupo de controle do veículo (G2), e o grupo de controle positivo (G3) durante o período de experimento inteiro. (3) Teste de bioquímica do sangue
[085] Como um resultado dos testes de bioquímica do sangue, os níveis de ALT e AST de todos os grupos de dieta MCD (G2-G5) foram significativamente maiores do que aqueles do grupo de controle nor- mal (G1), no início da administração da substância de teste (p<0.001), e os níveis de TG, TCHO e HDL foram estatisticamente significativos mais baixos do que o grupo de controle normal (G1) (p<0.001). Em 6 semanas depois da administração do composto de teste, os níveis de ALT e AST de todos os grupos de dieta MCD (G2-G5) foram significa- tivamente mais altos do que aquele do grupo de controle normal (G1)
(p<0.001 ou p<0.01), e os níveis de ALT e AST de G5 foram significa- tivamente mais baixos do que aquele do grupo de controle do veículo (G2) (p<0.001 ou p<0.05). Em 6 semanas depois da administração do composto de teste, os níveis de ALT de G3 e G4 foram significativa- mente mais baixos do que aqueles do grupo de controle do veículo (G2) (p<0.05), e os níveis de TG, TCHO e HDL dos grupos de dieta MCD (G2-G5), foram significativamente mais baixos do que aqueles do grupo de controle normal (G1) (p<0.001). Em 6 semanas depois da administração do composto de teste, os níveis de LDL de todos os grupos de dieta MCD (G2-G5) foram significativamente mais baixos do que do grupo de controle normal (G1) (p<0.001 ou p<0.01), e os níveis de LDL de G4 e G5 foram significativamente mais baixos do que aque- les do grupo de controle do veículo (G2) e do grupo de controle positi- vo (G3) (p<0.01). Em 6 semanas depois da administração do compos- to de teste, o nível de LDH de G3 foi significativamente mais alto do que aquele do grupo de controle normal (G1) (p<0.05).
[086] Os resultados estão resumidos e mostrados nas figuras 1 e
2.
[087] A Figura 1 mostra os resultados da análise bioquímica do sangue depois de 6 semanas da administração em um modelo de do- ença de esteato-hepatite não alcoólica. Os índices de função do fíga- do, ALT e AST, mostraram uma diminuição estatisticamente significati- va de uma maneira dependente da dose no grupo de teste, e o coles- terol LDL mostrou uma diminuição estatisticamente significativa em comparação ao G1, G2 e G3.
[088] A Figura 2 é um resultado da medição de LDH (Desidroge- nase de Lactase). É sabido que LDH é muitas vezes aumentado em hepatite isquêmica, e está associado com o dano do fígado. Pode ser visto que o composto de teste de Fórmula Química 1 tende a diminuir o comparado LDH em comparação ao grupo de controle positivo, e em particular, no grupo de administração de dose alta, exibe uma concen- tração similar àquela do grupo normal. (4) Medição de peso do fígado
[089] Os valores resultantes, peso absoluto e peso relativo, são mostrados na figura 3. Como um resultado da medição do peso do fí- gado, o nível do peso do fígado de todos os grupos de alimentação da dieta MCD, foi significativamente menor do que aquele do grupo de controle normal (G1) (p<0.001), e o nível de peso do fígado de G5 foi significativamente mais baixo do que o do grupo de controle de veículo (G2) (p <0.05). O nível de peso do fígado relativo de G2 foi significati- vamente mais alto do que aquele do grupo de controle normal (G1) (p<0.05), e o nível de peso do fígado relativo de G5 foi significativa- mente mais baixo do que aquele do grupo de controle do veículo (G2) e do grupo de controle positivo (G3) (p< 0.01 ou p<0.05). (5) Análise de gordura no tecido do fígado
[090] Os resultados da análise são mostrados na figura 4. Como um resultado da análise de ELISA, os níveis de TG e TCHO de todos os grupos de dieta MCD (G2-G5), foram significativamente mais altos do que aqueles do grupo de controle normal (G1) (p<0.001), e os ní- veis de TG e TCHO de G4 e G5 foram significativamente mais baixos do que aquele do grupo de controle de veículo (G2) (p<0.001, p<0.01, ou p<0.05). (6) Exame histopatológico
[091] Os resultados do exame histopatológico são mostrados na figura 5. Esteatose microvesicular e níveis de inflamação de todos os grupos de dieta MCD (G2-G5) foram significativamente mais altos do que aqueles do grupo de controle normal (p<0.01 ou p<0.05), e o nível de esteatose microvesicular de G5 foi observado ser significativamente mais baixo do que aquele do grupo de controle do veículo (p<0.05).
[092] Os níveis da área de coloração O e Tricroma Masson de todos os grupos induzidos de esteato-hepatite não alcoólica (G2-G5), foram significativamente mais altos do que aquele do grupo de contro- le normal (p<0.001), e níveis da área de coloração vermelha O de G4 e G5 foram significativamente mais baixos do que aquele do grupo de controle do veículo (p<0.01).
[093] Os níveis da área de expressão de hidroxiprolina de G2, G3 e G4 foram significativamente mais altos do que aquele do grupo de controle normal (G1) (p<0.001 ou p<0.05), e os níveis da área de ex- pressão de hidroxiprolina em G3, G4 e G5 foram significativamente mais baixos do que aquele do grupo de controle do veículo (G2) (p<0.001 ou p<0.01).
[094] Em geral, como um resultado do exame histopatológico, o nível de esteatose microvesicular no grupo de dose alta do composto de teste, foi significativamente mais baixo do que aquele do grupo de controle do veículo, e o resultado da medição da área de gordura, usando Óleo vermelho e a coloração O e a área de expressão de hi- droxiprolina, um indicador de fibrose do fígado, foi também observado ser significativamente mais baixo do que aqueles do grupo de controle do veículo. Por outro lado, o grupo de administração do composto de teste mostrou níveis mais baixos de inflamação do que o grupo de controle do veículo. (7) Opinião geral
[095] Sob estas condições de teste, quando o composto de teste foi repetidamente administrado por 6 semanas para o modelo de ca- mundongo de esteato-hepatite não alcoólica C57BL/6, induzido por metionina e dieta deficiente de colina (MCD) os níveis de ALT, AST e LDL, que são valores relacionados com a função do fígado, do com- posto do grupo de teste, mostraram uma mudança estatisticamente significativa de uma maneira correlacionada à dose, em comparação ao grupo de controle do veículo. Além disso, o nível de peso relativo do fígado do grupo de composto de teste foi observado ser significati- vamente mais baixo de uma maneira dependente da dose, do que aquele do grupo de controle do veículo. Em adição, como um resulta- do do exame histopatológico, uma diminuição significativa no nível de esteatose microvesicular, nível da área de óleo O vermelho, e nível de hidroxiprolina foi observado, e como um resultado da análise de TG e TCHO no tecido do fígado, os níveis de TCHO e TG no tecido do fíga- do do grupo do composto de teste, foi observado ser significativamen- te mais baixos do que aqueles do grupo de controle do veículo. Em particular, no caso do grupo de administração de dose alta do compos- to de teste, um número de itens tais como bioquímica do sangue, peso relativo do fígado, conteúdos de TG e TCHO no tecido do fígado, e nível de esteatose microvesicular foram mais baixos do que aqueles do grupo de controle positivo.
[096] Para esse fim, foi confirmado que a administração repetida do composto de teste sob esta condição de teste, tem o efeito de alivi- ar a esteato-hepatite não alcoólica, e o efeito do composto de teste 30 mg/kg/dia foi confirmado ser superior àquele do composto de controle positivo.
[097] Em particular, considerando o fato de que OCA, um contro- le positivo, mostrou dor no estômago e fadiga em mais de 10% de su- jeitos em testes de estudo clínico, e em cerca de 10% de sujeitos, os efeitos colaterais como batimentos cardíacos irregulares, pela seca, constipação, dor nas juntas, edema periférico, dor de garganta, irregu- laridade de hormônio da tireoide, erupção da pele etc. ocorreram, a utilidade do Composto Formula 1 da presente invenção é considerada ser muito grande.
[098] Exemplo 4. Indução e administração de doença em um mo- delo de prevenção de esteato-hepatite não alcoólica
[099] A eficiência do composto de teste para prevenir esteato-
hepatite não alcoólica foi avaliado. Usando camundongos com 7 se- manas de idade (C57BL/6), o grupo normal (G1) foi suprido com ali- mentação geral, e o grupo de controle do veículo (G2), o grupo de con- trole positivo (G3), e os grupos de teste (G4, G5) foram supridos com a alimentação MCD por 12 semanas. Simultaneamente com a dieta MCD, os compostos de teste e controles foram administrados oralmen- te uma vez por dia. Os camundongos foram divididos em cinco grupos, e um total de 75 camundongos, 15 camundongos por cada grupo, fo- ram usados para o experimento.
[0100] A fim de avaliar a eficiência profilática, o composto de teste foi administrado por 12 semanas ao mesmo tempo, como indução com a dieta MCD, e a eficácia do composto de teste para a prevenção de esteato-hepatite foi avaliada.
[0101] Cada quantidade apropriada do composto de controle (áci- do Obeticholic, 10 mg/kg/dia) e o composto de teste foi pesado, e de- pois diluído em 0.5% em peso de solução de metil celulose aquosa, ao qual 1% em peso de Tween 80 foi adicionado. Durante a administra- ção oral, o peso do camundongo foi medido, e os animais foram fixa- dos usando o método de fixação da pele cervical, e cada substância de teste foi administrada usando uma sonda para administração oral.
[0102] Exemplo 5. Resultados do teste em um modelo de preven- ção de esteato-hepatite não alcoólica (1) Medição do peso
[0103] Como um resultado da medição do peso do corpo, o nível de peso do corpo de todos os grupos de dieta MCD (G2-G5), durante o pe- ríodo inteiro do experimento, foi significativamente mais baixo do que aquele do grupo de controle normal (G1) (p<0.001). Este é um fenômeno comumente observado quando alimentado em uma dieta MCD. (2) Ingestão de alimentação
[0104] Como um resultado da medição de ingestão de alimento,
nenhuma diferença significativa foi observada em todos os grupos de teste, em comparação ao grupo de controle normal (G1), o grupo de controle do veículo (G2), e o rupo de controle positivo (G3) durante o período inteiro do experimento. (3) Análise de triglicerídeos no tecido do fígado
[0105] Os tecidos de fígado dos camundongos foram extraídos de 5 grupos, amostras foram extraídas usando o equipamento Lipid Ex- traction Kit (Kit de Extração de Lipídeo) (Cell biolabs, EUA), e triglicerí- deos no tecido do fígado foram analisados usando um analisador bio- químico (7020, hitachi, Japão).
[0106] Os resultados experimentais são expressos usando meios e desvio padrão, e para comparação entre os grupos, a análise de ANOVA é realizada usando o Software StatView (Versão 4.51, Abacus Concepts, Berkeley, CA), e se importância é recohecida, o teste de comparação post-hoc é realizado por Fisher's PLSD. A importância foi verificada em um nível de importância de 5% através da comparação dos grupos.
[0107] Os resultados da análise depois de 12 semanas de admi- nistração são mostrados na figura 6. Como um resultado da análise depois de 12 semanas de administração, uma diminuição estatistica- mente significativa em triglicerídeos, foi descoberta no grupo de con- trole positivo (G3) e no grupo de teste (G4, G5), em comparação ao grupo de controle do veículo (G2). Estes resultados indicam que o composto de Fórmula Química 1 dependentemente da dose, inibe a acumulação de triglicerídeos em hepatocitese, em um modelo de pre- venção da doença para esteato-hepatite não alcoólica. (4) Opinião geral
[0108] A partir dos resultados acima, foi confirmado que o compos- to de acordo com a presente invenção tem um efeito profilático sobre a esteato-hepatite não alcoólica.
Claims (3)
1. Uso do composto de pirimidina-4-carboxamida da Fórmu- la Química 1: Fórmula Química 1 , caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de esteato-hepatite não alcoólica.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento alivia os sintomas de fibrose do fígado.
3. Uso do composto de pirimidina-4-carboxamida da Fórmu- la Química 1: Fórmula Química 1 , caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de fibrose hepática.
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