BR112017007076B1 - 17a,21-diésteres de cortexolona, composições farmacêuticas e usos dos mesmos no tratamento médico - Google Patents
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Abstract
17a,21-diésteres de cortexolona para uso no tratamento de tumores. a presente invenção fornece certos derivados de cortexolona de fórmula (i) e os mesmos para uso como ingredientes ativos antitumorais para o tratamento curativo ou adjuvante, ou neoadjuvante ou paliativo de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástase. outro aspecto da invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo derivados de cortexolona de fórmula (i) como ingredientes ativos e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, e para o uso das ditas composições farmacêuticas como produtos medicinais antitumorais.
Description
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade de acordo com 35 USC $ 119 ao Pedido de Patente Europeu No. 14188063.3, intitulado "17a-monoésteres e 17a,21-diésteres de cortexolona para uso no tratamento de tumores", depositado no dia 8 de outubro de 2014, cujo conteúdo na íntegra do mesmo é incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade.
[002] A presente invenção fornece certos derivados de cortexolona de fórmula (I):e o mesmo para uso como ingredientes ativos antitumorais para o tratamento curativo ou adjuvante, ou neoadjuvante ou paliativo de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástase.
[003] Outro aspecto da invenção refere-se às composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um derivado de cortexolona de fórmula (I) como ingrediente ativo com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, e às mesmas composições farmacêuticas para uso como produtos medicinais antitumorais para o tratamento curativo, adjuvante, neoadjuvante ou paliativo de lesões pré- cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo metástase e neoplasias malignas.
[004] Tumor, ou neoplasia, é definido como uma massa de tecido novo que persiste e cresce independentemente de suas estruturas adjacentes, e que não tem nenhum uso fisiológico (Doreland’s Medical Dictionary, 23a ed. 1960).
[005] Várias classificações estão disponíveis para tumores: para a exploração do presente pedido de patente, os mais importantes são os tumores epiteliais.
[006] Os tumores epiteliais são neoplasmas derivados das células epiteliais, o tipo de célula que reveste os órgãos internos ocos e as superfícies do corpo; este grupo inclui muitos dos cânceres mais comuns e inclui a maioria daqueles que se desenvolvem na mama, na próstata, no pulmão, no pâncreas e no trato gastrintestinal.
[007] Em alguns casos, os tumores epiteliais também podem ser caracterizados pela presença de receptores de hormônio específicos nas células tumorais, que conferem ao tumor uma sensibilidade ao hormônio.
[008] Os carcinomas, que são tumores malignos derivados de células epiteliais, correspondem a cerca de 85 de cada 100 cânceres (85%).
[009] Um exemplo de carcinoma epitelial é o carcinoma pancreático (também referido como câncer de pâncreas).
[0010] O câncer de pâncreas é uma das formas mais mortais de carcinomas. As células endócrinas e exócrinas do pâncreas formam tipos completamente diferentes de tumores. Os tumores de pâncreas exócrinos constituem o tipo mais comum de câncer de pâncreas (mais de 95%). Embora cistos benignos (não cancerosos) e tumores benignos (adenomas) podem se desenvolver no pâncreas, a maioria dos tumores de pâncreas exócrinos é maligna.
[0011] O carcinoma de pâncreas, particularmente o carcinoma de pâncreas exócrino e, muito mais particularmente, o mais frequente, que é o adenocarcinoma ductal, se enquadra nas cinco causas mais frequentes de morte em homens, e é a quarta causa de morte em mulheres. Ele é um dos tumores com o prognóstico desfavorável mais alto, com uma sobrevivência de apenas 5% em homens e de 6% em mulheres 5 anos após o diagnóstico. A maior incidência ocorre entre 60 e 70 anos de idade (AIOM. Linea Guida Carcinoma del Pancreas Esocrino, ed. 2013).
[0012] A etiologia do carcinoma de pâncreas exócrino é desconhecida. Existe uma predisposição genética reconhecida (familiaridade) e alguns fatores de risco, como tabagismo, gordura da dieta, diabetes mellitus tipo 2, pancreatite crônica e fatores ambientais, tais como solventes ou pesticidas.
[0013] O carcinoma do pâncreas exócrino é, em sua fase inicial, assintomático, e isto explica o atraso no diagnóstico, que geralmente é realizado quando a doença já está em estágio avançado, com exceção da detecção acidental durante os procedimentos de diagnóstico de outras doenças abdominais.
[0014] Os pacientes diagnosticados com câncer de pâncreas normalmente têm um prognóstico ruim: tendo em vista o atraso no diagnóstico acima descrito, somente cerca de 15% dos casos mostram o tumor limitado ao pâncreas, enquanto que, nos casos restantes, a difusão para os linfonodos locorregionais é detectada em cerca de 25% dos pacientes, e a presença de metástases é detectada em 60% dos casos.
[0015] A sobrevivência média a partir do diagnóstico do câncer é de aproximadamente três a seis meses, enquanto que uma sobrevivência de cinco anos é significativamente inferior a 5%.
[0016] A terapia do carcinoma do pâncreas é a cirurgia, quando possível, e também com fins paliativos.
[0017] A pancreatoduodenectomia radical é atualmente a única chance de cura, especialmente para a doença mínima.
[0018] A terapia médica, também associada com a radioterapia, é limitada aos casos irressecáveis, ou quando as metástases estão presentes, ou como tratamento adjuvante após a cirurgia. Apesar de haver relatos ocasionais de pacientes individuais, que respondem à gencitabina ou fluoruracila, ou regimes de combinação com doxorrubicina, metotrexato, cisplatina, oxaliplatina, irinotecano, erlotinibe e similares, os resultados da quimioterapia são geralmente insatisfatórios e, muitas vezes, não é melhor do que nenhum tratamento (Martindale, 31a ed., página 530).
[0019] Theve et al, em 1983, revisou possíveis efeitos dos hormônios sexuais sobre o pâncreas, com base em relatórios sobre proteínas de receptores esteroides no tecido pancreático, a alta capacidade de proteína de ligação ao estrogênio no pâncreas humano e capacidade do tecido pancreático humano para converter o principal estrogênio periférico, sulfato de estrona, no estradiol-17 beta com terminal biologicamente ativo.
[0020] Com este contexto, eles testaram o tamoxifeno (um antagonista do receptor de estrogênio) em pacientes com adenocarcinoma irressecável do pâncreas com alguns resultados preliminares semelhantes aos de Wong et al, em 1993.
[0021] A prática clínica nos anos subsequentes não deu os resultados esperados, mas a conclusão foi que, mesmo se os antiestrogênios não constituíam a forma ideal de terapia, outros tipos de manipulação hormonal devem ser testados no câncer de pâncreas.
[0022] Atendendo ao exposto, há uma forte necessidade de novas abordagens de tratamento do tumor e, em particular, para o tratamento de carcinomas, e ainda mais especialmente, para o tratamento de tumores epiteliais, especialmente de carcinoma prostático ou de carcinoma de pâncreas (de preferência, carcinoma de pâncreas exócrino).
[0023] Uma série de compostos conhecidos como 17α- monoésteres, 21-monoésteres e 17a,21-diésteres de cortexolona e os processos para a fabricação dos mesmos são conhecidos na técnica.
[0024] O documento WO03/014141 descreve compostos pertencentes à família dos esteroides estruturalmente relacionados com a cortexolona (também conhecida como 11- desoxicortisona) como tendo principalmente atividade antiandrogênica. Estes compostos, como o 17{FR0}-propionato de cortexolona, atuam por interferência com a ação direta dos hormônios androgênicos no receptor de andrógeno (AR) nos tecidos.
[0025] O documento WO2007/031349 divulga 17a-ésteres C3-C10 de 9,11-de-hidrocortexolona, um derivado estruturalmente relacionado com a cortexolona, como agente antigonadotrófico, que pode ser útil para o tratamento de distúrbios estreitamente relacionados ao excesso de produção de gonadotrofina.
[0026] O documento WO2009/019138 divulga um processo enzimático para a obtenção de 17a-monoésteres de cortexolona e de 9,11-de-hidrocortexolona; além disso, ele também revela a existência de várias formas cristalinas de 17α-propionato de cortexolona, a saber, da forma cristlaina I, da forma II, da forma III e da forma de hidrato IV, e certos processos para obtê-los.
[0027] O acetato de ciproterona (abreviado como CPA), é um esteroide sintético, que foi considerado como a terapia padrão para o tratamento de tumores sensíveis a andrógeno, especialmente de câncer de próstata. A terapia padrão com o acetato de ciproterona foi bastante ineficaz em tumores com expressão reduzida ou ausente do receptor de andrógeno (Br. J. Cancer (1989), 60, 789-792).
[0028] É conhecido na técnica que a presença da esterificação 17α confere aos 17a-ésteres de cortexolona diferentes atividades antiandrogênicas, tal como é demonstrado em animais (Celasco et al, 2005 Arzneim-Forsch 2005; 5: 581-7).
[0029] Agora foi surpreendentemente verificado que os 17α(alfa)-monoésteres, 21-monoésteres e 17α(alfa), 21- diésteres de cortexolona têm efeitos antitumorais inesperados, tanto em linhagens celulares de câncer isoladas in vitro como no modelo de xenoenxerto de câncer de próstata e de pâncreas in vivo nos animais.
[0030] O efeito antitumoral da invenção foi evidente, tanto em células de carcinoma com o receptor de andrógeno (AR+), como no caso de células do câncer de próstata LNCaP ou células de câncer de pâncreas Panc1, e, muito surpreendentemente, também em células com expressão ausente ou reduzida do receptor de andrógeno (AR-), como células do câncer de próstata PC3, ou as células do câncer de pâncreas MiaPaca. O efeito antitumoral da invenção também foi evidente em carcinomas mamários (AR-) e em carcinomas do trato gastrintestinal (AR-).
[0031] A invenção será agora descrita pelas seguintes figuras e exemplos não limitantes.
[0032] Figura 1: Mudança média de vezes no volume do tumor de pâncreas, medido em relação ao início do tratamento subcutâneo (SC), no modelo de xenoenxerto animal de camundongos sem pelo (linhagem celular pancreática MiaPaca) com 17α-benzoato de cortexolona (na figura referido como "06" e como "CB-03-06") em baixa dose (230 μM) e em alta dose (1150 μM). Referência ao "Veículo" é um grupo tratado com controle com 0,4% (v/v) de tween 80 e 0,5% (p/v) de carboximetilcelulose em solução salina normal. Os camundongos foram tratados com o composto e o veículo SC diariamente, durante 28 dias consecutivos. A seta de parada de tratamento refere-se ao dia quando o tratamento terminou.
[0033] Figura 2: Mudança média de vezes no volume do tumor de pâncreas, medido em relação ao início do tratamento SC, no modelo de xenoenxerto animal de camundongos sem pelo (linhagem celular pancreática MiaPaca) com 17α-valerato-21- propionato de cortexolona (na figura referido como "10" e como "CB-03-10") em baixa dose (230 μM) e em alta dose (1150 μM). Referência ao "Veículo" é um grupo tratado com controle com 0,4% (v/v) de tween 80 e 0,5% (p/v) de carboximetilcelulose em solução salina normal. Os camundongos foram tratados com o composto e o veículo SC diariamente, durante 28 dias consecutivos. A seta de parada de tratamento refere-se ao dia quando o tratamento terminou.
[0034] Figura 3: Mudança média de vezes no volume do tumor de pâncreas em relação ao início do tratamento SC no modelo animal de camundongos sem pelo (linhagem celular pancreática MiaPaca) tratados com acetato de ciproterona (na figura conhecido como CPA), 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (na figura referido como "10") e 17α-benzoato de cortexolona (na figura referido como "06") (cada composto em dose baixa e em dose alta) e com o grupo controle tratado com veículo (ou seja, com 0,4% (v/v) de tween 80 e 0,5% (p/v) de carboximetilcelulose em solução salina normal). Todos os camundongos foram tratados com o composto e o veículo SC diariamente, durante 28 dias consecutivos (dias de tratamento). A seta de parada de tratamento refere-se ao dia quando o tratamento terminou.
[0035] Figura 4: Gráfico mostrando os valores de P vs. o grupo controle tratado com veículo (ou seja, com 0,4% (v/v) de tween 80 e 0,5% (p/v) de carboximetilcelulose em solução salina normal) das melhores doses da figura 3. Todos os camundongos foram tratados com o composto e o veículo SC diariamente, durante 28 dias consecutivos (dias de tratamento). A seta de parada de tratamento refere-se ao dia quando o tratamento terminou.
[0036] Figura 5: Titulação de dose de citotoxicidade dos compostos derivados de cortexolona em linhagens celulares de câncer de próstata (a) e de pâncreas (b) humano.
[0037] Figura 6: Níveis de expressão do receptor de andrógeno nas linhagens de células cancerosas.
[0038] Figura 7: atividade antagonista de glicocorticoide CB-03-10 e CB-03-05. A mifepristona é usada como controle positivo (potente antagonista do glicocorticoide)
[0039] Figura 8: atividade agonista de glicocorticoide CB-03-10 e CB-03-05, dexametasona (Dex) é usada como controle positivo (agonista glicocorticoide potente)
[0040] Figura 9: indução da apoptose por CB-03-10 em células MiaPaca2.
[0041] Figura 10: Indução da interrupção do ciclo celular por diferentes concentrações de CB-03-10 nas células MiaPaca2.
[0042] Figura 11: Curso de tempo de ativação de caspases em células MiaPaca2 (8-24-48 horas). 20 μM (bares listradas) ou 50 μM (barras sólidas) indicam as concentrações do composto. A gencitabina é um potente fármaco citotóxico antipancreático usado e controle positivo.
[0043] Figura 12: Ativação de caspase em linhagens de células cancerosas de LNCaP da próstata.
[0044] Figura 13: Metabolismo in vitro do CB-03-10 e do CB-03-05 no plasma humano (A) e de rato (B).
[0045] Figura 14: Farmacocinética do CB-03-10 e do CB-03-05 avaliada in vivo no plasma de camundongos após a administração subcutânea e oral.
[0046] Figura 15: atividade antitumoral de CB-03-10 in vivo no modelo de xenoenxerto de camundongo do câncer de pâncreas, quando administrado subcutaneamente.
[0047] Figura 16: atividade antitumoral in vivo de CB-03-10 em um modelo de enxerto de camundongo do câncer de próstata, quando administrado por gavagem oral. Enzalutamida (Anderson), um potente fármaco antipróstata citotóxico, é usado como controle positivo. Nossos resultados mostram que o CB-03-10 Vs. veículo é estatisticamente significativamente diferente do dia 7 até o dia 60. Ao contrário, a enzalutamida Vs. veículo é estatisticamente significativa apenas nos dias 14 e 25. Essa comparação mostra que o CB-03-10 atinge uma alta significância estatística em comparação com o veículo, enquanto que a enzalutamida não atingir significância estatística em comparação com o veículo.
[0048] Figura 17: inibição de CB-03-10 e de CB-03- 05 da secreção de PSA basal in vitro a partir das linhagens de células cancerosas LNCaP.
[0049] Figura 18: Expressão do receptor de andrógeno e glicocorticoide em diferentes linhagens de células cancerosas.
[0050] A menos que seja definido de outra forma, todos os termos da técnica, notações e outras terminologias científicas utilizadas na presente invenção devem ter os significados comumente compreendidos pelas pessoas versadas na técnica a quem esta divulgação diz respeito. Em alguns casos, termos com significados comumente compreendidos são definidos neste documento para fins de clareza e/ou para a pronta referência; assim, a inclusão de tais definições na presente invenção não deve ser interpretada para representar uma diferença substancial sobre o que é geralmente compreendido na técnica.
[0051] Em particular, os termos "excipiente fisiologicamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável", na presente invenção, se refere a uma substância desprovida de qualquer efeito farmacológico por si mesma, e que não produz reações adversas quando é administrada a um mamífero, de preferência, um ser humano. Excipientes fisiologicamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica e são divulgados, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edição (2009), aqui incorporado por referência.
[0052] O termo "alquil", conforme utilizado na presente invenção, significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturado.
[0053] O termo "aril", na presente invenção, refere- se a sistemas de anel mono ou policarbocíclico aromáticos, em que os anéis carbociclicos individuais nos sistemas de anel policarbocíclico podem ser fundidos ou ligados uns aos outros através de uma ligação simples. Grupos "aril" apropriados incluem, mas não se limitam, a fenil, naftil, bifenil e similares.
[0054] O termo "heteroaril”, na presente invenção, refere-se a um sistema de anel mono e policarbocíclico aromático compreendendo pelo menos um heteroátomo no sistema do anel, em que o dito heteroátomo é selecionado do grupo compreendendo, mas sem se limitar, a nitrogênio, enxofre, oxigênio e similares, e em que os anéis cíclicos individuais nos sistemas de anel policarbocíclico podem ser fundidos ou ligados entre si através de uma ligação simples. Grupos “heteroaril” adequados incluem, mas não se limitam, a piridil, imidazolil, pirrolil, furil, benzimidazolil, tiofuranil e similares.
[0055] Os grupos aril podem ser opcionalmente substituídos em pelo menos um dos átomos de carbono do anel com um grupo selecionado de alquil inferior, alquenil inferior, haloalquil inferior, haloalquenil inferior, alcóxi inferior, halcalquenil inferior, alquenilóxi inferior, halogênio, nitro, ciano, alquiltio inferior e similares.
[0056] Os grupos heteroaril podem ser opcionalmente substituídos em pelo menos um dos átomos de carbono ou em pelo menos um dos heteroátomos do anel com um grupo selecionado de alquil inferior, haloalquil inferior, alcóxi inferior, alquenil inferior, halcalquenil inferior, alquenilóxi inferior, halogênio, nitro, ciano, alquiltio inferior e similares.
[0057] O termo "aproximadamente", na presente invenção, refere-se a uma faixa do erro experimental que pode ocorrer em uma medição.
[0058] Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" devem ser interpretados como termos em aberto (ou seja, significando "incluindo, mas sem se limitar a”) e devem ser considerados como incluindo e/ou fornecendo suporte também para termos como "consiste essencialmente em", "consistindo essencialmente em, "consiste em" ou "consistindo em".
[0059] Os termos "consiste essencialmente em" e "consistindo essencialmente em" devem ser interpretados como termos semifechados, significando que não há outros ingredientes que materialmente afetam as características básicas e novas da invenção incluídos (excipientes opcionais, portanto, podem ser incluídos).
[0060] Os termos "consiste em", "consistindo em" devem ser interpretados como um termo fechado.
[0061] Conforme utilizado na presente invenção, os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” e “quantidade eficaz” se referem a uma quantidade suficiente para eliciar a resposta biológica desejada. Na presente invenção, a resposta biológica desejada é inibir, reduzir ou aliviar a gravidade, duração, progressão ou o surgimento de uma doença, distúrbio ou condição, prevenir o avanço, a recorrência ou a progressão de uma doença, distúrbio ou condição ou de um sintoma associado com uma doença, distúrbio ou condição. A quantidade precisa do composto administrado a um indivíduo dependerá do modo de administração, do tipo e da gravidade da doença, distúrbio ou condição e das características do indivíduo, como o estado geral de saúde, a idade, o sexo, o peso corporal e a tolerância aos fármacos. O profissional versado será capaz de determinar as dosagens adequadas, dependendo destes e de outros fatores. Dosagens adequadas são conhecidas pelos agentes aprovados e podem ser ajustadas pelo profissional versado de acordo com a condição do indivíduo, o tipo de condição/condições sendo tratada(s) e a quantidade de um composto descrito na presente invenção sendo usado. Nos casos onde não há quantidade expressamente anotada, deve presumir-se uma quantidade eficaz. Por exemplo, os compostos e as composições farmacêuticas descritos na presente invenção podem ser administrados a um indivíduo em um intervalo de dosagem de entre cerca de 0,01 a 100 mg/Kg de peso corporal/dia para o tratamento terapêutico.
[0062] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “tratar”, "tratamento" e "tratando" referem-se aos tratamentos terapêuticos e incluem a redução ou melhoria da progressão, gravidade e/ou duração de uma doença, distúrbio ou condição, ou a melhoria de um ou mais sintomas (especificamente, de um ou mais sintomas perceptíveis) de uma doença, distúrbio ou condição, resultantes da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, de um ou mais agentes terapêuticos como um composto ou composição da invenção). Em modalidades específicas, o tratamento terapêutico inclui a melhoria de pelo menos um parâmetro físico mensurável de uma doença, distúrbio ou condição. Em outras modalidades, o tratamento terapêutico inclui a inibição da progressão de uma condição, seja fisicamente, por exemplo, pela estabilização de um sintoma perceptível, fisiologicamente, por exemplo, pela estabilização de um parâmetro físico, ou ambos. Em outras modalidades, o tratamento terapêutico inclui a redução ou a estabilização de uma doença, distúrbio ou condição. O termo "tratamento curativo", conforme utilizado na presente invenção, refere- se a um tratamento que tem como objetivo curar uma doença ou melhorar os sintomas associados com uma doença.
[0063] O termo "tratamento paliativo", conforme utilizado na presente invenção, refere-se a um tratamento ou terapia que não visa a cura de uma doença, mas sim, proporcionar alívio.
[0064] O termo "tratamento adjuvante", conforme utilizado na presente invenção, refere-se a um tratamento que é dado além do tratamento primário, principal ou inicial.
[0065] O termo "tratamento neoadjuvante", conforme utilizado na presente invenção, refere-se a um tratamento que é dado antes de um tratamento principal, com o objetivo de reduzir o tamanho ou a extensão de um tumor, reduzindo assim as consequências de uma técnica de tratamento mais extensiva que seria necessária se o tumor não fosse reduzido em termos de tamanho ou extensão.
[0066] Conforme descrito na presente invenção, os compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, como é ilustrado de modo geral abaixo, ou como é exemplificado pela espécie particular da invenção. Será notado que a frase "opcionalmente substituído" é usada de modo intercambiável com a frase " substituído ou não substituído". Em geral, o termo "substituído", seja ele precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte especificado. A menos que seja indicado de outra forma, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo. Quando mais de uma posição em uma determinada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Quando o termo "opcionalmente substituído" precede uma lista, o dito termo refere-se a todos os grupos subsequentes substituíveis naquela lista. Se um radical ou estrutura substituinte não é identificado ou definido como "opcionalmente substituído", o radical ou estrutura substituinte não é substituído.
[0067] A seleção dos substituintes e combinações de substituintes vislumbradas por esta invenção são aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente concebíveis. O termo "estável", conforme utilizado na presente invenção, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições que permitem a sua produção, detecção e, especificamente, a sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos divulgados nesse documento. Em algumas modalidades, um composto estável ou um composto quimicamente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando é mantido a uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana. Somente aquelas escolhas e combinações de substituintes que resultam em uma estrutura estável são contempladas. Tais escolhas e combinações serão evidentes para as pessoas normalmente versadas na técnica e podem ser determinadas sem experimentação excessiva.
[0068] O termo "administração simultânea, separada ou sequencial" utilizado na presente invenção refere-se à administração do primeiro e do segundo composto ao mesmo tempo, ou de tal forma que os dois compostos atuem no corpo do paciente ao mesmo tempo, ou a administração de um composto após o outro composto, de forma a proporcionar um efeito terapêutico. Em algumas modalidades, os compostos são tomados com uma refeição. Em outras modalidades, os compostos são tomados após uma refeição, como 30 minutos ou 60 minutos após uma refeição. Em algumas modalidades, um composto é administrado a um paciente por um período de tempo seguido pela administração do outro composto.
[0069] Conforme utilizado na presente invenção, os termos “indivíduo” e “paciente” são usados de modo intercambiável. Os termos "indivíduo" e "paciente" referem- se a um animal (por exemplo, um pássaro, como uma galinha, codorna ou peru, ou um mamífero), especificamente um "mamífero" incluindo um não primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, carneiro, coelho, porquinho-da-índia, rato, gato, cachorro e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, chimpanzé e um ser humano) e, mais especificamente, um ser humano. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[0070] Foi agora surpreendentemente verificado que alguns derivados de cortexolona têm propriedades antitumorais terapeuticamente interessantes, contra tumores, e de preferência, tumores epiteliais e/ou tumores dependentes de hormônio.
[0071] De acordo com o conceito geral, a invenção é representada pelos compostos de fórmula (I)em que R é hidrogênio ou C(O)-R1, em que R1 é uma cadeia alquílica linear contendo 2 a 5 átomos de carbono, e em que R' é uma cadeia alquílica linear contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo aril opcionalmente substituído, ou um grupo heteroaril opcionalmente substituído.
[0072] Compostos preferenciais de fórmula (I) são aqueles em que R é hidrogênio ou C(O)-R1, em que R1 é CH2CH3 e em que R' é -(CH2)3-CH3 ou fenil.
[0073] Um objeto da presente invenção é representado pelos compostos de fórmula Iem que R é C(O)-R1, em que R1 é hidrogênio ou uma cadeia alquílica linear contendo 2 a 5 átomos de carbono, e em que R' é uma cadeia alquílica linear contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo aril opcionalmente substituído, ou um grupo heteroaril opcionalmente substituído em que R1 e R’ não são iguais.
[0074] Um objeto da presente invenção é representado pelos compostos de fórmula Iem que R é C(O)-R1, em que R1 é uma cadeia alquílica linear contendo 2 a 5 átomos de carbono, e em que R' é uma cadeia alquílica linear contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo aril opcionalmente substituído, ou um grupo heteroaril opcionalmente substituído em que R1 e R’ não são iguais.
[0075] Compostos preferenciais de fórmula (I) são aqueles em que R é C(O)-R1, em que R1 é hidrogênio ou CH2CH3 e em que R' é -(CH2)3-CH3 ou fenil, em que R1 e R’ não são iguais.
[0076] Compostos preferenciais de fórmula (I) são aqueles em que R é C(O)-R1, em que R1 é CH2CH3 e em que R' é -(CH2)3-CH3 ou fenil, em que R1 e R’ não são iguais. O composto mais preferencial de fórmula (I) é o composto em que R é C(O)-R1, em que R1 é CH2CH3 e em que R' é -(CH2)3- CH3, que é 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (aqui também referido como "10" ou como "CB-03-10"), cuja fórmula é descript17α-valerato-21-propionato de cortexolona (17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10))
[0077] A menos que seja indicado de outra forma, as estruturas descritas na presente invenção também se destinam a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, as formas enantioméricas, diastereoisomérica, cis-trans,conformacionais e rotacionais) da estrutura. Por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, os isômeros com ligação dupla (Z) e (E) e os isômeros conformacionais (Z) e (E) estão incluídos nesta invenção, a menos que apenas um dos isômeros seja representado especificamente. Como poderia ser compreendido por um técnico especialista no assunto, um substituinte pode girar livremente ao redor de quaisquer ligações giratórias. Portanto, os isômeros estereoquímicos individuais, bem como as misturas enantioméricas, diastereoisoméricas, cis/trans, conformacionais e rotacionais dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção.
[0078] A menos que seja indicado de outra forma, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
[0079] Além disso, a menos que seja indicado de outra forma, as estruturas descritas neste documento também se destinam a incluir compostos que diferem apenas quanto à presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos com as presentes estruturas, exceto para a substituição do hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C, estão dentro do escopo dessa invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos. Tais compostos, especialmente os análogos de deutério, também podem ser terapeuticamente úteis.
[0080] Os compostos da invenção são definidos na presente invenção por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido tanto por uma estrutura química como por um nome químico, e a estrutura química e o nome químico não correspondem, a estrutura química é determinante da identidade do composto.
[0081] Sais, solvatos, clatratos, pró-fármacos e outros derivados farmaceuticamente aceitáveis,
[0082] Os compostos descritos na presente invenção podem existir na forma livre, ou, se for o caso, como sais. Aqueles sais que são farmaceuticamente aceitáveis são de especial interesse, uma vez que eles são úteis para administrar os compostos descritos abaixo, para fins médicos. Os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis são úteis nos processos de fabricação, para fins de isolamento e purificação e, em alguns casos, para uso na separação de formas estereoisoméricas dos compostos da invenção ou seus intermediários.
[0083] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se aos sais de um composto que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e de animais inferiores sem efeitos colaterais excessivos, como toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e que são comensurados com uma razão benefício/risco aceitável.
[0084] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et a., descrevem detalhadamente sais farmaceuticamente aceitáveis em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, o qual é incorporado por referência na presente invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos na presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Estes sais podem ser preparados no local durante o isolamento e purificação final dos compostos.
[0085] Deve ser entendido que esta invenção inclui misturas/combinações de diferentes sais farmaceuticamente aceitáveis e também de misturas/combinações de compostos na forma livre e sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0086] Além dos compostos descritos na presente invenção, solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidratos) e clatratos destes compostos também podem ser utilizados em composições para tratar ou prevenir os distúrbios identificados na presente invenção.
[0087] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “solvato farmaceuticamente aceitável” é um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas de solventes farmaceuticamente aceitáveis para um dos compostos descritos na presente invenção. O termo solvato inclui hidratos (por exemplo, hemi-hidrato, mono-hidrato, di- hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e similares).
[0088] Conforme utilizado na presente invenção, o termo "hidrato" significa um composto descrito na presente invenção ou um sal do mesmo que inclui, adicionalmente, uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[0089] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “clatrato” significa um composto descritos na presente invenção ou um sal do mesmo na forma de um retículo cristalino que contém espaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula externa (por exemplo, um solvente ou água) presa dentro dele.
[0090] Além dos compostos descritos na presente invenção, derivados ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis destes compostos também podem ser utilizados em composições para tratar ou prevenir os distúrbios identificados na presente invenção.
[0091] Um "derivativo ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer éster farmaceuticamente aceitável, sal de um éster ou outro derivado, ou sal do mesmo, de um composto descrito na presente invenção que, após a administração a um receptor, é capaz de fornecer, diretamente ou indiretamente, um composto descrito na presente invenção ou um metabólito inibidor ativo, ou resíduo do mesmo. Derivados ou pró- fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo que um composto administrado por via oral seja mais facilmente absorvido no sangue) ou que aumentam a liberação do composto original a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou o sistema linfático) em relação à espécie original.
[0092] Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos na presente invenção incluem, sem limitação, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, sais metálicos e ésteres de sulfonato.
[0093] Outro objeto da presente invenção é representado pelos compostos de fórmula (I) para uso como um medicamento.
[0094] Outro objeto da presente invenção é o 17α- valerato de cortexolona (aqui também referido como "05" ou como "CB-03-05"), representado por:CB-03-05 (17α-valerato de cortexolona).para uso como um medicamento.
[0095] Em uma modalidade, os compostos da invenção para uso como medicamento são o 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) e o 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05).
[0096] Em outra modalidade, a presente invenção compreende composições e composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula (I) para uso como um medicamento.
[0097] Em uma modalidade, a presente invenção são composições e composições farmacêuticas compreendendo os compostos 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03- 10) e o 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) para uso como medicamento.
[0098] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos ditos compostos de fórmula (I), incluindo 17α-valerato-21- propionato de cortexolona (CB-03-10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) para uso como um modulador do receptor de glicocorticoides (GR), de preferência, um antagonista de glicocorticoide.
[0099] Em outra modalidade, a presente invenção compreende composições e composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula (I) para uso como um modulador do receptor de glicocorticoides (GR), preferencialmente, um antagonista de glicocorticoide.
[00100] Em outra modalidade, a presente invenção compreende composições e composições farmacêuticas compreendendo 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB- 03-10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) para uso como um modulador do receptor de glicocorticoides (GR), de preferência, um antagonista de glicocorticoide.
[00101] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se aos ditos compostos de fórmula (I) para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por glicocorticoide. Em uma modalidade, os compostos da invenção no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por glicocorticoides são o 17α- valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) e o 17α- valerato de cortexolona (CB-03-05).
[00102] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos ditos compostos de fórmula (I), incluindo 17α-valerato-21- propionato de cortexolona (CB-03-10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) para uso no tratamento de lesões pré- cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases; de acordo com outro aspecto, tal tratamento pode ser curativo, adjuvante, neoadjuvante ou paliativo.
[00103] Idealmente, os compostos de fórmula (I), incluindo 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03- 10) e o 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) são para uso como um agente antitumoral.
[00104] Em uma modalidade, as ditas doenças tumorais são tumores sólidos, preferencialmente tumores epiteliais, tais como, a título de exemplo, carcinoma de próstata, carcinoma mamário, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pulmão, carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon), câncer de rim, carcinoma de tireoide, carcinoma uterino e carcinoma da adrenal, e similares. Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, os ditos tumores epiteliais são carcinoma de próstata, carcinoma de pâncreas (de preferência, carcinoma de pâncreas exócrino), carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon) e carcinoma mamário (de preferência, câncer de mama triplo negativo).
[00105] Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, as doenças tumorais são câncer de próstata. Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, o câncer de próstata é um adenocarcinoma. Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, as doenças tumorais são câncer de próstata com expressão ausente ou reduzida de AR. Em outra modalidade preferencial da invenção, as doenças tumorais são câncer de próstata com receptores de andrógenos modificados ou truncados.
[00106] Idealmente, os compostos de fórmula (I), incluindo 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03- 10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) são para uso como agente anti-tumoral, onde as doenças tumorais são o câncer de próstata comreceptores de andrógeno modificados ou truncados. Um uso particularmente vantajoso dos compostos de fórmula (I), incluindo 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03- 05) é para uso no tratamento de cânceres de próstata que são ou tornaram-se resistentes ao tratamento antiandrógeno, como a enzalutamida. Isto é uma modalidade particularmente vantajosa da invenção, uma vez que foi recentemente constatado que, após 6 meses de tratamento, 30% dos cânceres de próstata tornaram-se resistente à enzalutamida porque o AR sofreu mutação ou alteração. Curiosamente, estas células cancerosas resistentes suprarregulam o GR. Os compostos de fórmula (I), incluindo 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03- 05), podem ser usados para tratar tais cânceres, uma vez que a atividade também é mediada pelo GR.
[00107] Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, o carcinoma de pâncreas exócrino é um adenocarcinoma. Em uma modalidade preferencial, o câncer de pâncreas exócrino apresenta expressão de AR ausente ou reduzida.
[00108] Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, o dito tumor epitelial é carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon).
[00109] Ainda em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, o dito tumor epitelial é carcinoma mamário (de preferência, câncer de mama triplo negativo). Opcionalmente, o indivíduo ou o paciente sendo tratado é um que não response ou que sofreu reincidência à terapia convencional.
[00110] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece os compostos de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, em que R1 é hidrogênio ou CH2CH3 e R’ is -(CH2)3-CH3 ou um grupo fenil, em que R1 e R' não são iguais, para uso no tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases; de acordo com outro aspecto, tal tratamento pode ser curativo, adjuvante, neoadjuvante ou paliativo. Idealmente, o composto é para uso como um agente antitumoral.
[00111] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece os compostos de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, em que R1 é CH2CH3 e R’ is -(CH2)3-CH3 ou um grupo fenil, em que R1 e R' não são iguais, para uso no tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases; de acordo com outro aspecto, tal tratamento pode ser curativo, adjuvante, neoadjuvante ou paliativo. Idealmente, o composto é para uso como um agente antitumoral.
[00112] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, em que R1 é CH2CH3 e R’ is -(CH2)3-CH3, ou seja, 17α-valerato-21- propionato de cortexolona (também referida na presente invenção como “10” ou como “CB-03-10”) para uso no tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases; de acordo com outro aspecto, tal tratamento pode ser curativo, adjuvante, neoadjuvante ou paliativo. Idealmente, o composto é para uso como um agente antitumoral.
[00113] Em uma modalidade, as ditas doenças tumorais são tumores sólidos, preferencialmente tumores epiteliais, tais como, a título de exemplo, carcinoma de próstata, carcinoma mamário, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pulmão, carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon), câncer de rim, carcinoma de tireoide, carcinoma uterino e carcinoma da adrenal, e similares.
[00114] Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, os ditos tumores epiteliais são carcinoma de próstata, carcinoma de pâncreas (de preferência, carcinoma de pâncreas exócrino), carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon) e carcinoma mamário (de preferência, câncer de mama triplo negativo).
[00115] Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, as doenças tumorais são câncer de próstata. Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, o câncer de próstata é um adenocarcinoma. Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, as doenças tumorais são câncer de próstata com expressão modificada, ausente ou reduzida do AR.
[00116] Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, o carcinoma de pâncreas exócrino é um adenocarcinoma. Em uma modalidade preferencial, o câncer de pâncreas exócrino apresenta expressão de AR ausente ou reduzida.
[00117] Outro objeto da presente invenção é representado pelos compostos de fórmula (I) para uso na fabricação do medicamento para o tratamento de lesões pré- cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases; de acordo com outro aspecto, tal tratamento pode ser curativo, adjuvante, neoadjuvante ou paliativo. Em uma modalidade, os compostos da invenção são para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases, como 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03- 05). Idealmente, os compostos de fórmula (I) são para uso na fabricação de um agente antitumoral. Em uma modalidade, os compostos da invenção para uso na fabricação de agentes antitumorais são 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05).
[00118] Em uma modalidade, as ditas doenças tumorais são tumores sólidos, preferencialmente tumores epiteliais, tais como, a título de exemplo, carcinoma de próstata, carcinoma mamário, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pulmão, carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon), câncer de rim, carcinoma de tireoide, carcinoma uterino e carcinoma da adrenal, e similares.
[00119] Em outro aspecto, a invenção refere-se aos ditos compostos de fórmula (I) para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por glicocorticoide.
[00120] Em um aspecto, a invenção aqui divulgada fornece um método para o tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases, o dito método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I):em que R é C(O)-R1, em que R1 é hidrogênio ou uma cadeia alquílica linear contendo 2 a 5 átomos de carbono, e em que R' é uma cadeia alquílica linear contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo aril opcionalmente substituído, ou um grupo heteroaril opcionalmente substituído, em que R1 e R’ não são iguais, a um indivíduo que necessita disso. Preferencialmente, o dito indivíduo é um mamífero. Preferencialmente, o dito mamífero é um ser humano.
[00121] Em um aspecto, a invenção aqui divulgada fornece um método para o tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases, o dito método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I):em que R é C(O)-R1, em que R1 é uma cadeia alquílica linear contendo 2 a 5 átomos de carbono, e em que R' é uma cadeia alquílica linear contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo aril opcionalmente substituído, ou um grupo heteroaril opcionalmente substituído, em que R1 e R’ não são iguais, a um indivíduo que necessita disso. Preferencialmente, o dito indivíduo é um mamífero. Preferencialmente, o dito mamífero é um ser humano.
[00122] Em uma modalidade, as ditas doenças tumorais são tumores sólidos, particularmente tumores epiteliais, tais como, a título de exemplo, carcinoma de próstata, carcinoma mamário, carcinoma uterino, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pulmão, carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon), câncer de rim, carcinoma de tireoide e carcinoma da adrenal, e similares.
[00123] Em uma modalidade, as ditas doenças tumorais são tumores sólidos, particularmente tumores epiteliais, tais como, a título de exemplo, carcinoma de próstata, carcinoma mamário, carcinoma uterino, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pulmão, carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon), câncer de rim, carcinoma de tireoide, carcinoma uterino e carcinoma da adrenal, e similares.
[00124] Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, os ditos tumores epiteliais são carcinoma da próstata ou carcinoma de pâncreas, e mais preferencialmente, carcinoma de pâncreas exócrino ou carcinoma mamário, tal como o câncer de mama triplo negativo. Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, as doenças tumorais são câncer de próstata com expressão ausente ou reduzida de AR. Em outra modalidade preferencial da invenção, as doenças tumorais são câncer de próstata com receptores de andrógenos modificados ou truncados. Dessa forma, o câncer de próstata que pode ser tratado de acordo com a invenção pode ser ou tornar-se resistente à terapia direcionada de antiandrógeno, como a enzalutamida.
[00125] De acordo com uma modalidade preferencial, o dito método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, em que R1 é hidrogênio ou CH2CH3 e R' é -(CH2)3-CH3 ou um grupo fenil, em que R1 e R' não são iguais, a um mamífero que necessita disso.
[00126] De acordo com uma modalidade preferencial, o dito método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, em que R1 é CH2CH3 e R' é -(CH2)3-CH3 ou um grupo fenil, em que R1 e R' não são iguais, a um mamífero que necessita disso. Em uma modalidade mais preferencial, o dito método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, R1 é CH2CH3 e R' é-(CH2)3- CH3, que é 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03- 10).
[00127] Em um aspecto, a invenção aqui divulgada fornece um método para o tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases, o dito método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) a um indivíduo que necessita disso. Preferencialmente, o dito indivíduo é um mamífero. Preferencialmente, o dito mamífero é um ser humano.
[00128] Em uma modalidade, as ditas doenças tumorais são tumores sólidos, particularmente tumores epiteliais, tais como, a título de exemplo, carcinoma de próstata, carcinoma mamário, carcinoma uterino, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pulmão, carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon), câncer de rim, carcinoma de tireoide e carcinoma da adrenal, e similares.
[00129] Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, os ditos tumores epiteliais são carcinoma da próstata ou carcinoma de pâncreas, e mais preferencialmente, carcinoma de pâncreas exócrino ou carcinoma mamário, tal como o câncer de mama triplo negativo. Os compostos da presente invenção podem ser usados em diferentes aplicações terapêuticas, especialmente em aplicações oncológicas. Mais detalhadamente, foi verificado que os compostos de acordo com a invenção aqui divulgados são particularmente eficazes para o tratamento curativo, adjuvante, neoadjuvante ou paliativo de carcinoma de pâncreas, e preferencialmente de carcinoma de pâncreas exócrino, e de carcinoma prostático. Uma ilustração das propriedades farmacológicas dos compostos da invenção será encontrada adiante na seção experimental.
[00130] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com qualquer método convencional, por exemplo, pelos processos divulgados nos documentos WO03/014141 e em WO2009/019138, cujo conteúdo de cada um deles é aqui incorporado por referência em suas totalidades. De acordo com uma modalidade da invenção, o 17α-valerato-21- propionato de cortexolona (CB-03-10) e o 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) podem ser preparados de acordo com o método divulgado no exemplo 11.
[00131] Os compostos descritos na presente invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas que compreendem ainda um carreador, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção aqui descrito e um carreador, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador, diluente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, diluentes, excipientes ou veículos farmacêuticos devidamente selecionadas no que diz respeito à forma tencionada de administração, e consistente com as práticas farmacêuticas convencionais.
[00132] Outro objeto da presente invenção é representado por uma composição farmacêutica, compreendendo, como ingrediente ativo, pelo menos, um composto de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, em que R1 é hidrogênio ou uma cadeia alquílica linear contendo 2 a 5 átomos de carbono, e em que R' é uma cadeia alquílica linear contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo aril opcionalmente substituído, ou um grupo heteroaril opcionalmente substituído, em que R1 e R’ não são iguais, em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
[00133] Outro objeto da presente invenção é representado por uma composição farmacêutica, compreendendo, como ingrediente ativo, pelo menos, um composto de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, em que R1 é uma cadeia alquílica linear contendo 2 a 5 átomos de carbono, e em que R' é uma cadeia alquílica linear contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo aril opcionalmente substituído, ou um grupo heteroaril opcionalmente substituído, em que R1 e R’ não são iguais, em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável. De acordo com uma modalidade preferencial da invenção, a dita composição farmacêutica compreende, como ingrediente ativo, pelo menos um composto de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, em que R1 é hidrogênio ou -CH2CH3 e R' é -(CH2)3-CH3 ou um grupo fenil, em que R1 e R' não são iguais.
[00134] De acordo com uma modalidade preferencial da invenção, a dita composição farmacêutica compreende, como ingrediente ativo, pelo menos um composto de fórmula (I), em que R é C(O)-R1, em que R1 é CH2CH3 e R' é -(CH2)3-CH3 ou um grupo fenil, em que R1 e R' não são iguais. De acordo com uma modalidade mais preferencial, a dita composição farmacêutica compreende, como ingrediente ativo, 17α- valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10), em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável. Outro objeto da presente invenção é representado por uma composição farmacêutica, que compreende, como ingrediente ativo, 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) em associação pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
[00135] Em um objeto adicional, os compostos e as composições farmacêuticas da invenção são para uso como um medicamente, preferencialmente, no tratamento de lesões pré- cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases; de acordo com outro aspecto, tal tratamento pode ser curativo, adjuvante, neoadjuvante ou paliativo. Dessa forma, eles são usados como agentes antitumorais. Preferencialmente, as ditas doenças tumorais são tumores sólidos. Mais preferencialmente, os ditos tumores sólidos são tumores epiteliais, tais como, a título de exemplo, carcinoma de próstata, carcinoma mamário, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pulmão, carcinoma do trato gastrintestinal (de preferência, carcinoma de cólon), câncer de rim, carcinoma de tireoide, carcinoma uterino e carcinoma da adrenal, e similares. Em uma modalidade preferencial da invenção aqui divulgada, os ditos tumores epiteliais são carcinoma da próstata e carcinoma de pâncreas, e mais preferencialmente, carcinoma de pâncreas exócrino ou carcinoma mamário, tal como o câncer de mama triplo negativo. Em outra modalidade preferencial da invenção, as doenças tumorais são câncer de próstata com receptores de andrógenos modificados ou truncados. Idealmente, as composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula (I), incluindo 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03- 10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) são para uso como agente antitumoral, onde as doenças tumorais são o câncer de próstata com receptores de andrógeno modificados ou truncados. Dessa forma, o câncer de próstata que pode ser tratado de acordo com a invenção pode ser ou tornar-se resistente à terapia direcionada de antiandrógeno, como a enzalutamida.
[00136] Como descrito acima, em outra modalidade, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem os compostos de fórmula (I), incluindo 17α-valerato-21- propionato de cortexolona (CB-03-10) e 17α-valerato de cortexolona (CB-03-05) para uso como um modulador do receptor de glicocorticoides (GR), de preferência, um antagonista de glicocorticoide.
[00137] As composições farmacêuticas da invenção podem estar na forma sólida, tais como, a título de exemplo, pós, pós liofilizados, grânulos, péletes, comprimidos ou cápsulas. Se desejado, certos agentes adoçantes, flavorizantes ou corantes também podem ser adicionados. Os compostos da invenção também podem estar na forma microencapsulada, com um ou mais excipientes. As formas de dosagem sólidas dos comprimidos, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e partes externas, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Os excipientes adequados para composições farmacêuticas sólidas podem ser escolhidos, sem qualquer limitação, entre as categorias conhecidas por um técnico especialista no assunto, como adsorventes, cargas, tensoativos, adjuvantes de compressão, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, diluentes, desagregantes, agentes de promoção da fluidez, agentes de liofilização, deslizantes, adjuvantes da liofilização, agentes de formação de filme, corantes, antioxidantes e similares. A título de exemplo, excipientes adequados para composições farmacêuticas sólidas podem ser selecionados, de forma não limitante, de fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose e seus derivados, polivinilpirrolidona, agentes de revestimento, corantes e cera. Qualquer mistura desses excipientes pode ser usada adequadamente, de acordo com a invenção.
[00138] De acordo com a invenção, composições farmacêuticas sólidas, como comprimidos, grânulos, péletes, cápsulas e similares, podem ser formuladas como formas de liberação imediata, como formas de liberação retardada, como formas de liberação controlada, como formas de liberação estendida ou como formas de liberação prolongada, e são adequadas para administração pela via de administração oral ou sublingual, ou como um implante.
[00139] A composição controlada, estendida e/ou prolongada pode ser preparada de acordo com a qualquer método ou sistema convencional, por exemplo, de acordo com o documento WO00/76478, incorporado por referência em sua totalidade.
[00140] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma líquida, por exemplo, soluções, emulsões, suspensões ou xaropes. Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não se limitam, a emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes como agentes umectantes, emulsionantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes e fragrâncias. Excipientes adequados para uma composição farmacêutica líquida podem ser selecionados, sem qualquer limitação, entre as categorias bem conhecidas por um técnico especialista no assunto, como solventes, cossolventes, veículos oleaginosos, agentes de tamponamento, tnesoativos, agentes emulsionantes, agentes realçadores da solubilidade, agentes de suspensão, agentes solubilizantes, agentes quelantes, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, antioxidantes, conservantes, agentes osmóticos, agentes de tonicidade, agentes de controle da viscosidade e similares. A título de exemplo, excipientes farmacêuticos adequados para uma preparação líquida podem ser selecionados de água para injeções, solventes orgânicos ou cossolventes, como etanol, glicóis e glicerol, e suas misturas, óleos naturais, como óleo de soja, triglicerídeos de cadeia média, 15- hidroxiestearato de polioxil, polissorbato 80, polioxil 35- óleo de castóreo, cloreto de sódio, fosfato de sódio, fosfato de potássio e similares. De acordo com a invenção, as ditas composições farmacêuticas líquidas podem ser estéreis ou não estéreis. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas líquidas são terminalmente esterilizadas por meio de uma técnica conhecida por uma pessoa versada na arte, como a esterilização através do calor seco, esterilização através do calor úmido, radiação gama, esterilização com feixe de elétrons e similares. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas líquidas são esterilizadas por filtração estéril e são assepticamente colocadas nos recipientes de embalagem primária final. As composições farmacêuticas líquidas de acordo com a invenção divulgada na presente invenção podem ser usadas para injeções, infusões ou perfusões, como para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou intratumoral. Métodos de Administração
[00141] Os compostos e as composições descritas na presente invenção podem ser administrados por via oral, por via parenteral, por pulverização de inalação, por via tópica, por via retal, por via nasal, por via bucal, por via vaginal ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral", conforme utilizado na presente invenção, inclui, mas não se limita, a técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana.
[00142] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de disprsão ou umidificação e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00143] As formas injetáveis estéreis dos compostos e das composições aqui descritas podem ser uma suspensão aquosa ou oleaginosa. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na arte, usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável.
[00144] Os compostos para uso nos métodos da invenção podem ser formulados na forma de dosagem de unitária. O termo “forma de dosagem unitária” refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagem unitária para indivíduos em tratamento, com cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, opcionalmente em associação com um veículo farmacêutico adequado. A forma de dosagem unitária pode ser para uma dose única diária ou para várias doses diárias (por exemplo, 1 a 4 ou mais vezes por dia). Quando várias doses diárias são usadas, a forma de dosagem unitária pode ser igual ou diferente para cada dose.
[00145] De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) ou as composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos são de preferência administrados por injeção intravenosa, e mais preferencialmente, através de uma bolsa de infusão ou seringa, ou um cateter de bomba, ou por injeção intramuscular, por injeção subcutânea ou pela boca, nas formas de comprimidos ou cápsulas.
[00146] De acordo com uma modalidade, a dita composição farmacêutica está na forma líquida e é apropriada para injeção, e compreende um composto derivado da cortexolona de fórmula (I) em uma quantidade que varia de 0,1% a 50,0% em razão de peso para volume (p/v), de preferência, de 0,25% a 25% p/v, mais preferencialmente, de 0,5% a 10% p/v, e muito mais preferencialmente, de 1% a 5% p/v.
[00147] De acordo com outra modalidade, a dita composição farmacêutica está na forma sólida e compreende um composto derivado de cortexolona, de fórmula (I), em uma quantidade que varia de 0,1% a 50% em razão de peso para peso (p/p), de preferência, de 0,5% a 40% p/p, e mais preferencialmente, de 1% a 30% p/p.
[00148] A quantidade de pelo menos um composto de fórmula (I) na dita composição farmacêutica é tal que um nível de dose eficaz pode ser obtido mediante a administração a um mamífero sofrendo de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástase. Os compostos de fórmula (I) e a composição farmacêutica, compreendendo os mesmos como ingredientes ativos antitumorais para uso no tratamento curativo, adjuvante, neoadjuvante ou paliativo de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, incluindo neoplasias malignas e metástases, são preferencialmente administrados a um mamífero, sendo o dito mamífero um ser humano ou um animal, de preferência, um ser humano.
[00149] De acordo com outra modalidade, os compostos, composições e composições farmacêuticas podem conter pelo menos um outro ingrediente ativo, de preferência, um ingrediente ativo quimioterápico, como uma combinação para a administração simultânea, separada ou sequencial.
[00150] Em certas modalidades, os compostos de fórmula (I) e a composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável de acordo com a invenção podem ser usados em terapia de combinação com pelo menos um outro fármaco, especialmente com um fármaco quimioterápico.
[00151] Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados simultaneamente com a administração de outro fármaco, especialmente um fármaco quimioterápico. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados antes ou após a administração de outro fármaco, especialmente de um fármaco quimioterápico. O dito pelo menos outro fármaco, especialmente um fármaco quimioterápico, pode ser eficaz para tratar uma doença, distúrbio ou condição igual ou diferente.
[00152] Os métodos da presente invenção incluem a administração de um ou mais compostos de fórmula (I) ou composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) da presente invenção e pelo menos outro fármaco, de preferência, um fármaco quimioterápico, contanto que a administração combinada não iniba a eficácia terapêutica de um ou mais compostos da presente invenção e/ou não produza efeitos de combinação adversos não aceitáveis.
[00153] Como descrito acima, outro objeto da presente invenção é o 17α-valerato de cortexolona (aqui também referido como "05" ou como "CB-03-05"), representado por: CB-03-05 (17α-valerato de cortexolona) para uso como um medicamento.
[00154] Idealmente, o 17α-valerato de cortexolona é para uso no tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, opcionalmente incluindo metástase e neoplasias malignas. Preferencialmente, o 17α- valerato de cortexolona é para uso como um agente antitumoral.
[00155] Preferencialmente, as doenças tumorais são tumores sólidos, de preferência, tumores epiteliais. Os tumores epiteliais podem ser selecionados de carcinoma da próstata; carcinoma mamário; carcinoma de pâncreas (preferencialmente, câncer de pâncreas exócrino); carcinoma de pulmão; carcinoma do trato gastrintestinal, como carcinoma de cólon; câncer de rim; carcinoma de tireoide; carcinoma uterino; e carcinoma da adrenal.
[00156] De acordo com uma modalidade, o tumor epitelial é um carcinoma da próstata. Em outra modalidade preferencial da invenção, as doenças tumorais são câncer de próstata com receptores de andrógenos modificados ou truncados. Dessa forma, o câncer de próstata que pode ser tratado de acordo com a invenção pode ser ou tornar-se resistente à terapia direcionada de antiandrógeno, como a enzalutamida.
[00157] De acordo com outra modalidade, os tumores epiteliais são carcinoma de pâncreas, e preferencialmente, carcinoma de pâncreas exócrino.
[00158] De acordo com uma modalidade, os tumores epiteliais são o carcinoma mamário, de preferência, o câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em uma modalidade, o carcinoma mamário é câncer de mama triplo negativo, e o indivíduo é um não respondedor ou que sofreu reincidência à terapia convencional.
[00159] De acordo com outra modalidade, os tumores epiteliais são carcinoma do trato gastrintestinal, como o carcinoma de cólon.
[00160] De acordo com outra modalidade, o 17α- valerato de cortexolona é para uso como um modulador do receptor de glicocorticoides (GR), de preferência, um antagonista de glicocorticoide.
[00161] De acordo com outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto com a seguinte fórmula estrutural:e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável para uso como um medicamento, de preferência, no tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, opcionalmente incluindo metástase e neoplasias malignas. Preferencialmente, as ditas doenças tumorais são tumores sólidos, preferencialmente tumores epiteliais, tais como carcinoma de próstata; carcinoma mamário, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pulmão, carcinoma do trato gastrintestinal, como carcinoma de cólon/ câncer de rim, carcinoma da tireoide, carcinoma uterino e carcinoma da adrenal.
[00162] De acordo com outra modalidade, o dito tumor epitelial é um carcinoma da próstata. Em outra modalidade preferencial da invenção, as doenças tumorais são câncer de próstata com receptores de andrógenos modificados ou truncados. Dessa forma, o câncer de próstata que pode ser tratado de acordo com a invenção pode ser ou tornar-se resistente à terapia direcionada de antiandrógeno, como a enzalutamida.
[00163] De acordo com outra modalidade, os tumores epiteliais são carcinoma de pâncreas, e preferencialmente, carcinoma de pâncreas exócrino.
[00164] De acordo com outra modalidade, os tumores epiteliais são o carcinoma mamário, de preferência, o câncer de mama triplo negativo (TNBC). Em uma modalidade, o carcinoma mamário é câncer de mama triplo negativo, e o indivíduo é um não respondedor ou que sofreu reincidência à terapia convencional.
[00165] De acordo com outra modalidade, os tumores epiteliais são carcinoma do trato gastrintestinal, como o carcinoma de cólon.
[00166] A composição farmacêutica também pode compreender pelo menos um outro ingrediente ativo, de preferência, um ingrediente ativo quimioterápico, para administração simultânea, sequencial ou separada.
[00167] De acordo com outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto com a seguinte fórmula estrutural:e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável para uso como um modulador do receptor de glicocorticoides (GR), de preferência, um antagonista de glicocorticoide.
[00168] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais em um indivíduo que necessita disso, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a seguinte fórmula estrutural:ou uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto para o dito indivíduo.
[00169] De acordo com uma modalidade, as doenças tumorais são neoplasias malignas ou metástase.
[00170] Preferencialmente, o indivíduo é um mamífero. Idealmente, o mamífero é um ser humano.
[00171] De acordo com uma modalidade, as doenças tumorais são tumores sólidos. Opcionalmente, os tumores sólidos são tumores epiteliais. Os tumores epiteliais podem ser selecionados de carcinoma da próstata, carcinoma mamário, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pulmão; carcinoma do trato gastrintestinal (preferencialmente, carcinoma de cólon), câncer de rim; carcinoma da tireoide; carcinoma uterino e carcinoma da adrenal, e similares.
[00172] De acordo com outra modalidade, os tumores epiteliais são carcinoma da próstata, carcinoma de pâncreas, carcinoma de pâncreas exócrino ou carcinoma mamário.
[00173] De acordo com outra modalidade, o dito tumor epitelial é um carcinoma da próstata. Em outra modalidade preferencial da invenção, as doenças tumorais são câncer de próstata com receptores de andrógenos modificados ou truncados. Dessa forma, o câncer de próstata que pode ser tratado de acordo com a invenção pode ser ou tornar-se resistente à terapia direcionada de antiandrógeno, como a enzalutamida.
[00174] De acordo com outra modalidade, os tumores epiteliais são carcinoma de pâncreas, e preferencialmente, carcinoma de pâncreas exócrino.
[00175] De acordo com outra modalidade, o carcinoma mamário é câncer de mama triplo negativo. Em uma modalidade, o carcinoma mamário é câncer de mama triplo negativo, e o indivíduo é um não respondedor ou que sofreu reincidência à terapia convencional.
[00176] De acordo com outra modalidade, os tumores epiteliais são carcinoma do trato gastrintestinal, como o carcinoma de cólon.
[00177] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por glicocorticoide, em um indivíduo que necessita disso, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 17α-valerato de cortexolona ou de uma composição farmacêutica que compreende o 17α-valerato de cortexolona.
[00178] O experimento foi realizado para testar e definir a atividade antitumoral in vitro do 17α-benzoato de cortexolona no LNCaP (AR+) e PC3 (AR-), representativos das linhagens de células cancerosas da próstata com expressão positiva ou negativa do receptor de andrógeno (AR), respectivamente. O método experimental consistiu em: 1. 3000 células cancerosas foram semeadas em placas de fundo plano de 96 poços em meio completo contendo 2% de soro bovino extraído em carvão vegetal. 2. Após 24 horas, DHT (di-hidrotestosterona) 10 nM, com ou sem compostos antiandrógeno, ou veículo DMSO (controle negativo) foram adicionados às culturas. 3. Depois de 3 dias, o número de células viáveis foi quantificado usando um ensaio de proliferação dependente de ATP.
[00179] O objetivo do teste foi determinar a concentração em que cada composto mata 50% das células cancerosas (IC50) tendo em conta a potencial aplicação do composto no teste com animais in vivo.
[00180] Os dados do experimento 1 foram filtrados por meio de curvas de resposta de dose sigmoidal e analisados usando o software de análise estatística Prism. Os dados do experimento 2 foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de análise estatística Prism.
[00181] O valor de IC50 encontrado para cada linha é relatado na tabela a seguir, em comparação com os comparadores bem conhecidos, sendo o mais potente o esteroide antiandrogênico CPA, e enzalutamida, um inibidor do receptor de andrógeno oral capaz de prolongar a sobrevivência em homens com câncer de próstata resistente à castração metastático atualmente utilizado para tratar câncer de próstata. Os resultados dos 2 conjuntos de experiências experimentos estão mostrados a seguir.
[00182] Os resultados foram ajustados por meio de curvas de resposta de dose sigmoidal no software de análise estatística Prism.
[00183] Os valores de IC50 mostram que a atividade antitumoral do 17α-benzoato de cortexolona, ainda que apresente uma fraca tendência de correlação, poderia não ser considerada estritamente dependente da expressão do receptor de andrógeno, diferentemente dos comparadores.
[00184] Os resultados abaixo incluem experimentos adicionais ao experimento 1. Os resultados foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de análise estatística Prism.
[00185] O experimento foi realizado para testar e definir a atividade antitumoral in vitro do 17α-valerato-21- propionato de cortexolona (CB-03-10) na LNCaP (AR+) e PC3 (AR-), representativas das linhagens de células cancerosas da próstata com expressão positiva ou negativa do AR, respectivamente. O método experimental consistiu em: 1. 3000 células cancerosas foram semeadas em placas de fundo plano de 96 poços em meio completo contendo 2% de soro bovino extraído em carvão vegetal. 2. Após 24 horas, DHT (di-hidrotestosterona) 10 nM, com ou sem compostos antiandrógeno, ou veículo DMSO (controle negativo) foram adicionados às culturas. 3. Depois de 3 dias, o número de células viáveis foi quantificado usando um ensaio de proliferação dependente de ATP.
[00186] O objetivo do teste foi determinar a concentração em que cada composto mata 50% das células cancerosas (IC50) tendo em conta a potencial aplicação do composto no teste com animais in vivo.
[00187] Os dados do experimento 1 foram filtrados por meio de curvas de resposta de dose sigmoidal e analisados usando o software de análise estatística Prism. Os dados do experimento 2 foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de análise estatística Prism.
[00188] O valor de IC50 encontrado para cada linhagem é relatado na tabela a seguir, em comparação com os comparadores bem conhecidos, sendo o mais potente o esteroide antiandrogênico CPA, e enzalutamida, um antagonista do AR oral capaz de prolongar a sobrevivência em homens com câncer de próstata resistente à castração metastático.
[00189] Os resultados foram ajustados por meio de curvas de resposta de dose sigmoidal no software de análise estatística Prism.
[00190] Os resultados abaixo incluem experimentos adicionais ao experimento 1. Os resultados foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de análise estatística Prism.
[00191] Os valores de IC50 mostram que a atividade antitumoral do 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) poderiam ser correlacionados com a expressão do receptor de andrógeno nas linhagens celulares.
[00192] O experimento foi realizado para testar e definir a atividade antitumoral in vitro do 17α-benzoato de cortexolona em duas linhagens celulares tumorais pancreáticas, Panc1 (AR+) e MiaPaca2 (AR baixo), representativo das linhagens de células cancerosas pancreáticas.
[00193] As linhagens também foram classificadas como positivas (AR+) ou negativas/baixas (AR+/-) para a presença e a expressão do receptor de andrógeno.
[00194] O método experimental consistiu em: 1. 3000 células cancerosas foram semeadas em placas de fundo plano de 96 poços em meio completo contendo 2% de soro bovino extraído em carvão vegetal 2. Após 24 horas, DHT (di-hidrotestosterona) 10 nM, com ou sem compostos antiandrógeno, ou veículo DMSO (controle negativo) foram adicionados às culturas. 3. Depois de 3 dias, o número de células viáveis foi quantificado usando um ensaio de proliferação dependente de ATP.
[00195] O objetivo do teste foi determinar a concentração em que cada composto mata 50% das células cancerosas (IC50) tendo em conta a potencial aplicação do composto no teste com animais in vivo.
[00196] Os dados do experimento 1 foram ajustados por meio de curvas de resposta de dose sigmoidal e analisados usando o software de análise estatística Prism. Os dados do experimento 2 foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de análise estatística Prism.
[00197] O valor de IC50 encontrado para cada linhagem é relatado na tabela a seguir, em comparação com os comparadores bem conhecidos, sendo o mais potente o esteroide antiandrogênico CPA, e enzalutamida, um potente antagonista do AR oral
[00198] Os resultados foram ajustados por meio de curvas de resposta de dose sigmoidal no software de análise estatística Prism.
[00199] Os resultados abaixo incluem experimentos adicionais ao experimento 1. Os resultados foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de análise estatística Prism.
[00200] Os valores de IC50 mostram que a atividade antitumoral do 17α-benzoato de cortexolona é pelo menos duas vezes maior do que a atividade dos comparadores (CPA e enzalutamida). Como MiaPaca2 são caracterizadas por uma expressão de AR baixa/nula, a atividade anticâncer do composto não está diretamente correlacionada com a expressão do receptor de andrógeno nas linhagens de células cancerosas. Exemplo 4: atividade antitumoral in vitro de 17α-valerato- 21-propionato de cortexolona (CB-03-10) em linhagens de células cancerosas pancreáticas
[00201] O experimento foi realizado para testar e definir a atividade antitumoral in vitro do 17α-valerato-21- propionato de cortexolona (CB-03-10) em linhagens celulares representativas dos tumores pancreáticos, a saber, Panc1 (AR+) e MiaPaca2 (AR baixo), representativas das linhagens de células cancerosas pancreáticas.
[00202] As linhagens também foram classificadas como positivas (AR+) ou negativas/baixas (AR+/-) para a presença e a expressão do receptor de andrógeno.
[00203] O método experimental consistiu em: 1. 3000 células cancerosas foram semeadas em placas de fundo plano de 96 poços em meio completo contendo 2% de soro bovino extraído em carvão vegetal 2. Após 24 horas, DHT (di-hidrotestosterona) 10 nM, com ou sem compostos antiandrógeno, ou veículo DMSO (controle negativo) foram adicionados às culturas. 3. Depois de 3 dias, o número de células viáveis foi quantificado usando um ensaio de proliferação dependente de ATP.
[00204] O objetivo do teste foi determinar a concentração em que cada composto mata 50% das células cancerosas (IC50) tendo em conta a potencial aplicação do composto no teste com animais in vivo.
[00205] Os dados do experimento 1 foram ajustados por meio de curvas de resposta de dose sigmoidal e analisados usando o software de análise estatística Prism. Os dados do experimento 2 foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de análise estatística Prism.
[00206] O valor de IC50 encontrado para cada linhagem é relatado na tabela a seguir, em comparação com os comparadores conhecidos: o esteroide antiandrogênico mais potente, CPA, e enzalutamida, um antagonista do AR oral.
[00207] Os resultados foram ajustados por meio de curvas de resposta de dose sigmoidal no software de análise estatística Prism.
[00208] Os resultados abaixo incluem experimentos adicionais ao experimento 1. Os resultados foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de análise estatística Prism.
[00209] Os valores de IC50 mostram que a atividade antitumoral do 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) não é correlacionado com a expressão do receptor de andrógeno nas linhagens de células cancerosas pancreáticas.
[00210] A atividade do 17α-benzoato de cortexolona (CB-03-06) no crescimento tumoral de xenoenxerto pancreático em camundongos machos nus foi avaliada em comparação com o mais potente esteroide antiandrogênico, o acetato de ciproterona (CPA).
[00211] O 17α-benzoato de cortexolona e o acetato de ciproterona foram separadamente diluídos em DMSO/2- hidroxipropil β-ciclodextrina (veículo).
[00212] O ensaio foi realizado comparando a atividade antitumoral do 17α-benzoato de cortexolona em duas dosagens diferentes (8,0 mg/Kg, correspondendo aproximadamente a 230 μM e 40 mg/Kg, correspondendo aproximadamente ao 1150 μM), em comparação com o veículo (ou seja, 0,4% (v/v) de tween 80 e 0,5% (p/v) de carboximetilcelulose em solução salina normal) e em comparação com o comparador acetato de ciproterona em duas dosagens diferentes (7,4 mg/Kg e 37 mg/Kg).
[00213] 1 x 106 células MiaPaca-2 suspensas em matrigel foram injetadas por via subcutânea em camundongos sem pelo atímicos de 6 semanas de idade.
[00214] O tratamento com os compostos testados, com o veículo e com o composto comparativo foi iniciado após o volume do tumor atingir 50 mm3 após o transplante. Todos os compostos foram injetados a 100 μL/camundongo por via subcutânea de solução de baixa dose (aproximadamente 230 μM) ou 100 μL/camundongo de solução de alta dose (aproximadamente 1150 μM) de 17α-benzoato de cortexolona, veículo e acetato de ciproterona, respectivamente. Os compostos e os controles foram administrados por via subcutânea diariamente durante 28 dias.
[00215] Os tumores foram medidos a cada 4 dias com um paquímetro digital.
[00216] Os resultados estão representados graficamente na figura 1 como a variação média no volume do tumor em relação ao início do tratamento. O volume do tumor foi calculado de acordo com a fórmula 0,5236(r1)2(r2), onde r1 < r2.
[00217] As barras de erro são o erro padrão das médias para 7 a 10 camundongos por grupo de tratamento. Os valores de P foram calculados de acordo com o teste t de Student.
[00218] A alta dose de 17α-benzoato de cortexolona manteve o aumento de tamanho do tumor de pâncreas a menos de 5 vezes do tamanho do tumor quando o tratamento iniciou. Ao contrário, o tumor médio nos grupos de tratamento com veículo e com acetato de ciproterona apresentaram aumento de tamanho de até 12 vezes. A partir destes dados, a atividade antitumoral do composto da presente invenção, 17α-benzoato de cortexolona, é evidente.
[00219] A atividade do 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) no modelo de xenoenxerto de tumoral pancreático em camundongos machos nus foi avaliada em comparação com o acetato de ciproterona esteroide antiandrogênico (CPA).
[00220] O 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) e o acetato de ciproterona foram separadamente diluídos em DMSO/2-hidroxipropil β-ciclodextrina (veículo).
[00221] O ensaio foi realizado comparando a atividade antitumoral do 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) em duas diferentes dosagens (aproximadamente 8,6 mg/Kg e 43 mg/Kg) em comparação com o veículo (ou seja, 0,4% (v/v) de tween 80 e 0,5% (p/v) de carboximetilcelulose em solução salina normal) e em comparação com o comparador acetato de ciproterona em duas dosagens diferentes (7,4 mg/Kg e 37 mg/Kg).
[00222] 1 x 106 células MiaPaca-2 suspensas em matrigel foram injetadas por via subcutânea em camundongos sem pelo atímicos de 6 semanas de idade.
[00223] O tratamento com o composto testado, com o veículo e com o composto comparativo foi iniciado após o tumor atingir um volume de 50 mm3 após a implantação, injetar por via subcutânea 100 μL/camundongo de solução de baixa dose (aproximadamente 230 μM) ou 100 μL/camundongode solução de alta dose (aproximadamente 1150 μM) de 17α-valerato-21- propionato de cortexolona (CB-03-10), veículo e acetato de ciproterona, respectivamente. Os compostos e os controles foram administrados por via subcutânea diariamente durante 28 dias.
[00224] Os tumores foram medidos a cada 4 dias com um paquímetro digital.
[00225] Os resultados estão representados graficamente na figura 2 como a variação média no volume do tumor em relação ao início do tratamento. O volume do tumor foi calculado de acordo com a fórmula 0,5236(r1)2(r2), onde r1 < r2.
[00226] As barras de erro são o erro padrão das médias para 7 a 10 camundongos por grupo de tratamento. Os valores de P foram calculados de acordo com o teste t de Student.
[00227] A alta dose de 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) manteve o aumento de tamanho do tumor de pâncreas menor que 5 vezes o tamanho de tumor inicial durante o período de tratamento. Além disso, quando o tratamento foi interrompido, o tamanho do tumor tendeu a aumentar novamente, mas com uma baixa taxa e extensão. Ao contrário, o tumor médio nos grupos de tratamento com veículo e com acetato de ciproterona aumentou de tamanho até 12 vezes ou mais, causando a necessidade de suprimir alguns dos animais destes grupos por razões éticas. A partir desses dados, a atividade antitumoral do composto da presente invenção, 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03- 10), é evidente.
[00228] A partir dos dados dos exemplos 5 e 6, a atividade antitumoral in vivo de 17α-benzoato de cortexolona e de 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) in vivo contra o tumor pancreático foi confirmada, e ambos os compostos tinham uma atividade antitumoral maior do que o acetato de ciproterona no mesmo modelo animal (consulte a figura 3).
[00229] A fim de avaliar a segurança dos compostos a serem testados nos experimentos de viabilidade das linhagens celulares, todos os fatores que impactam na sobrevivência e viabilidade celular devem ser levados em consideração. Neste sentido, a avaliação da toxicidade intrínseca do composto e dos comparadores é muito importante. A razão de IC50 dos compostos nas células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e a IC50 nas linhagens de células cancerosas constituem o índice terapêutico, e indicam qual é o composto mais seguro a ser testado.
[00230] As IC50 no PBMC foram testadas em 2 status de ativação diferentes: estimulada - células ativamente em divisão Repouso - quiescente, células que não encontram-se em divisão
[00231] Os resultados estão relatados nas tabelas abaixo, respectivamente relevantes para a PBMC estimulada e PBMC em repouso: IC50 (microM) nas PBMC estimuladas Experimento 1 Experimento 2
[00232] Em parale o, os mesmos experimentos foram repetidos em PBMC em repouso, obtendo os resultados abaixo. IC50 (microM) em PBMC em repouso Experimento 1 Experimento 2
[00233] O índice terapêutico resultante (TI) calculado em PBMC estimuladas, está relatado nas tabelas abaixo: TI em PBMC estimuladas Experimento 1
Experimento 2 e o índice terapêutico resultante calculado em PBMC em repouso está relatado nas tabelas abaixo: TI em PBMC em repouso Experimento 1 Experimento 2
[00234] Nas tabelas, o valor 0 indica maior toxicidade nas PBMC do que nas linhagens de células cancerosas
[00235] O experimento foi realizado para testar e definir a atividade anticâncer in vitro do 17α-benzoato de cortexolona e do 17α-valerato-21-propionato de cortexolona nas linhagens celulares representativas dos tumores intestinais epiteliais, ou seja, HT29. O método do experimento consistiu em: 1. Uma monocamada de células HT-29 foi plaqueada em: placas de 96 poços na densidade de 2 x 104 células/mL. As células plaqueadas foram mantidas a 37 °C em CO2 a 5% e foram deixadas em repouso para se ligar durante 24 h. 2. Depois disso, as células foram incubadas durante 72 h com os compostos de teste nas concentrações de 0,16, 0,8, 4, 20, 100 e 500 mM. 3. Após 72 h de tratamento, o ensaio colorimétrico com MTT foi realizado.
[00236] O objetivo do teste foi determinar a concentração em que cada composto mata 50% das células cancerosas (IC50) tendo em conta a potencial aplicação do composto no teste com animais in vivo.
[00237] Os dados foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de análise estatística Prism.
[00238] O valor de IC50 encontrado para cada linhagem é relatado na tabela a seguir.
[00239] Inibição (%) em concentração micromolar diferente para os dois produtos em HT29
[00240] Os valores de IC50 calculados para os dois produtos (aqui relatados abaixo) mostram que os dois compostos mostram uma evidente atividade anticâncer sobre a HT29.IC50 calculada (concentração micromolar)
[00241] A fim de avaliar a segurança dos compostos a serem testados nos experimentos de viabilidade das linhagens celulares, todos os fatores que impactam na sobrevivência e viabilidade celular devem ser levados em consideração. Neste sentido, a avaliação da toxicidade intrínseca do composto e dos comparadores é muito importante. A razão entre a IC50 dos compostos em PBMC e a IC50 nas linhagens de células cancerosas constitui o índice terapêutico, um parâmetro importante para definir a eficácia do produto em condições seguras.
[00242] As IC50 nas PBMC foram testadas em 2 status de ativação diferentes: Estimulada - células ativamente em divisão Repouso - células quiescentes, que não se encontram em divisão
[00243] O índice terapêutico resultante (TI) calculado em PBMC estimuladas e em repouso, está relatado nas tabelas abaixo:Experimento 1 Experimento 2
[00244] A partir desses dados, a atividade antitumoral e a segurança do composto da presente invenção, 17α-valerato-21-propionato de cortexolona, foi confirmada em comparação com as células cancerosas intestinais epiteliais.
[00245] O 17α-benzoato de cortexolona foi preparado de acordo com um esquema de síntese, incluindo as etapas a seguir:
[00246] Na etapa 1, a cortexolona foi dissolvida em um solvente adequado (por exemplo, acetato de etil). Tosilato de piridínio ou ácido p-toluenossulfônico foi adicionado em uma quantidade catalítica (1 a 10% em mol), seguido pelo ortobenzoato de trialquil (R = metil ou R = etil). A mistura reacional foi aquecida até 80 °C durante 3 a 6 horas.
[00247] Após a remoção do solvente e cristalização em solvente alcoólico, o ortobenzoato de cortexolona 1 foi obtido como um sólido.
[00248] Na etapa 2, o ortobenzoato de cortexolona 1_ (R = metil ou R = etil) foi dissolvido em um solvente alcoólico (por exemplo, em metanol) e tratado com tampão de ácido acético 0,1 N sob refluxo. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado pelo tratamento com água desmineralizada e o benzoato de 17-α-cortexolona foi recuperado como um sólido.
[00249] O 17α-valerato-21-propionato de cortexolona (CB-03-10) foi preparado de acordo com o seguinte esquema sintético:
[00250] Etapa 1: A cortexolona foi dissolvida em um solvente adequado (por exemplo, acetato de etila). Tosilato de piridínio ou ácido p-toluenossulfônico foi adicionado em uma quantidade catalítica (1 a 10% em mol), seguido pelo ortovalerato de trialquila (R = metil ou R = etil). A mistura reacional foi aquecida até 80 °C durante 3 a 5 horas e, depois da remoção do solvente e cristalização em solvente alcoólico, ortovalerato de cortexolona 1 foi obtido.
[00251] Na etapa 2, o ortovalerato de cortexolona 1 (R = metil ou R = etil) foi dissolvido em um solvente alcoólico (por exemplo, metanol) e tratado com tampão ácido acético 0,1 N (pH 3 a 3,9) sob refluxo. Após a remoção do solvente, seguido por um tratamento com água purificada, o 17α-valerato de cortexolona 2 foi recuperado como um sólido.
[00252] Na etapa 3, o 17α-valerato de cortexolona 2 foi dissolvido em piridina e adicionado com 1 equivalente de cloreto de propionila. Quando a conversão foi concluída, a mistura foi diluída com água e o produto 3 foi recuperado como um sólido e purificado por cristalização com álcoois. Exemplo 12 - Análise da atividade anticâncer in vitro docomposto derivado da cortexolona CB-03-10
[00253] A capacidade do CB-03-10 para inibir o crescimento de linhagens de células cancerosas estabelecido in vitro foi testada.
[00254] AS linhagens de células cancerosas foram semeadas a 3000 células em placas de fundo plano de 96 poços em meio completo contendo 2% de soro bovino extraído em carvão vegetal. Após 24 horas, os compostos de teste ou DMSO/veículo (concentração final de 0,1% como controle negativo) foram adicionados. CPA e enzalutamida, dois potentes antiandrógenos reconhecidos, foram utilizados como controle positivo para a citotoxicidade celular. Depois de 3 dias, o número de células viáveis foi quantificado usando um ensaio de viabilidade celular dependente de ATP (Promega Cell Titer Glo). Na figura 5, é mostrada uma titulação de dose da atividade de citotoxicidade dos compostos derivados de cortexolona nas linhagens celulares humanas e pancreáticas.
[00255] A determinação da concentração em que cada composto mata 50% das células (IC50) foi realizada para expressar a capacidade de CB-03-10 e de outros compostos para inibir o crescimento de células cancerosas. Cada composto foi titulado de 3 uM a 200 uM. Depois de 3 dias, o número de células viáveis foi quantificado usando um ensaio de proliferação dependente de ATP. Os dados mostrados na tabela 1 foram analisados utilizando o ajuste de curva pelos mínimos quadrados de regressão não linear no software de estatística Prism.Tabela I. IC50 de CB-03-10 testada in vitro em linhagens de células cancerosas pancreáticas e da próstata
[00256] É evidente a partir dos dados mostrados na figura 5 e da tabela I que os compostos derivados da cortexolona matam as células cancerosas em várias concentrações e IC50. O CB-03-10 mata as células do câncer de próstata (painel a) melhor do que o potente antiandrógeno CPA. Mais importante, o CB-03-10 inibiu o crescimento in vitro das células de câncer de próstata melhor do que a enzalutamida, um novo e potente fármaco antiandrógeno usado atualmente na clínica como primeira escolha para cânceres de próstata dependentes de andrógeno.
[00257] Curiosamente, o CB-03-10 inibe o crescimento de linhagens celulares pancreáticas (painel b) que são conhecidas por expressar o receptor de andrógeno (AR) a níveis muito baixos. Estes dados sugerem um mecanismo independente de ação relacionado à citotoxicidade e, em seguida, à atividade antiandrógeno.
[00258] Um ensaio de FACS foi realizado em linhagens celulares de próstata e de pâncreas testadas na tabela I, para compreender melhor a relação entre a expressão do AR em linhagens de células cancerosas e a capacidade de o CB-03- 10 inibir o crescimento de células cancerosas.
[00259] A figura 6 mostra o nível de expressão do AR nas células cancerosas testadas. Como esperado, a expressão do AR na análise de FACS em linhagens celulares do pâncreas e próstata é consistente com os níveis de expressão publicados: LNCaP > Panc1 > PC3 = MiaPaca2.
[00260] Para melhor esclarecer a correlação entre o AR e a IC50, a Tabela I foi implementada adicionando a expressão do AR das linhagens de células cancerosas testadas (Tabela II).
Tabela II. Expressão do AR das linhagens de células cancerosas pancreáticas e da próstata e IC50 de compostos derivados de cortexolona
[00261] Como esperado, a inibição do crescimento demonstrada pelo potentes antiandrógenos CPA e enzalutamida correlaciona-se com a expressão do AR nas células do câncer de próstata. As atividades inibidoras do CB-03-10 também se correlacionam (menos estritamente) com a expressão do AR nas células do câncer de próstata. No entanto, há uma correlação inversa entre a expressão do AR e as atividades inibitórias nas células cancerosas do pâncreas. Todos os compostos testados foram mais ativos no AR inferior expressando MiaPaca2 (AR +/-) em comparação com as células Panc1 (AR+). Este resultado indica um possível mecanismo de ação independente do AR no câncer de pâncreas. O CB-03-10 é um dos mais potentes compostos da série. Notavelmente, o CB-03- 10 é mais potente do que a enzalutamida nas linhagens de células cancerosas de próstata.
[00262] Como a atividade citotóxica do CB-03-10 parecia não se correlacionar com a expressão do AR, uma amostra maior de tumores sólidos foi testada. MCF7, uma linhagem celular de câncer de mama (AR+/-), uma linhagem celular pancreática adicional com maior expressão de AR (BxPC3) e linhagem celular de câncer intestinal (AR-) foram adicionadas ao painel anterior. Os resultados estão mostrados na tabela III.
Tabela III. IC50 de CB-03-10 nas linhagens de células cancerosas caracterizada pela expressão de AR e GR
[00263] O CB-03-10 inibe fortemente a viabilidade celular de várias linhagens de células cancerosas de diferentes origens epiteliais. A atividade de citotoxicidade do composto não está correlacionada com a expressão do AR. Além disso, o CB-03-10 é mais potente do que a enzalutamida em todas as linhagens de células cancerosas testadas.
[00264] O índice terapêutico (TI) (também referido como a janela terapêutica ou janela de segurança, ou às vezes, como razão terapêutica) é uma comparação da quantidade de um agente terapêutico que provoca o efeito terapêutico com a quantidade que causa toxicidade. A IC50 dos compostos foi determinada em células frescas isoladas do sangue humano (PBMC). A toxicidade dos compostos foi determinada como a seguir:
Tabela IV. Índice terapêutico dos compostos derivados de cortexolona em um painel de linhagens de células cancerosas.
[00265] Todos os compostos derivados de cortexolona mostram um perfil de segurança robusto. O CB-03-10 apresenta um elevado índice terapêutico. Isto revela que o CB-03-10 tem um perfil mais seguro em relação ao CPA e à enzalutamida. Exemplo 16 - Afinidade de ligação do CB-03-10 ao receptor de andrógeno
[00266] Os experimentos anteriores demonstraram uma forte atividade de citotoxicidade do CB-03-10 em linhagens de células cancerosas derivadas de tumores de diferentes origens. Essa atividade citotóxica não se correlacionou completamente com a expressão antirreceptor de andrógeno das células cancerosas testadas. Com base nessas evidências, ensaios para testar a afinidade do composto para o AR foram concebidos. Para determinar as afinidades de ligação relativas do CB-03-10 ao AR tipo selvagem, utilizou-se um ensaio de competição usando o kit de triagem Polar, disponível junto à Life Technologies. Em suma, o AR foi adicionado a um ligante de andrógeno fluorescente (Fluormone™ AL Green) para formar o complexo AR-LBD. Os competidores deslocaram o ligante verde Fluormone™ AL fluorescente do AR-LBD, fazendo com que o ligante fluorescente diminuísse rapidamente durante o seu tempo de vida de fluorescência, resultando em um valor baixo de polarização. Nenhum competidor irá deslocar o ligante fluorescente do complexo, de modo que o valor de polarização permanece alto. A mudança no valor de polarização na presença dos compostos de teste é usada para determinar a afinidade relativa dos compostos de teste para o AR-LBD.
[00267] A afinidade do CB03-10 para o receptor de AR foi igual a 1,1 e-06 (IC50 molar); no mesmo ensaio, a afinidade da di-hidrotestosterona (um potente ligante do receptor AR) foi igual a 1,1 e-08.
[00268] A afinidade de ligação do CB-03-10 ao receptor do AR, em comparação com o DHT, é baixa e caracteriza o CB- 03-10 como um ligante potencial do AR
[00269] Os hormônios andrógenos e glicocorticoides provocam efeitos divergentes e, muitas vezes, opostos em células, tecidos e em animais. Uma vasta gama de evidências fisiológicas e de biologia molecular sugerem que os receptores que medeiam estes efeitos, os receptores de andrógeno e glicocorticoides (AR e GR, respectivamente), influenciam a atividade de transcrição uns dos outros. As atividades do antagonista e do agonista de CB-03-10 GR foram testadas em um ensaio in vitro. Em suma, as células epiteliais de rim humano foram transfectadas com o constructo de DNA contendo sítios de ligação ao GR ligados à molécula repórter de base luminescente. Depois de 24 horas, as células foram tratadas sob os modos antagonista ou agonista. Depois de mais 24 horas, a luminescência, que é proporcional à atividade de transcrição agonista ao GR foi quantificada.
[00270] O ensaio do antagonista baseou-se na inibição da luminescência induzida pela dexametasona (Dex).
[00271] A atividade antagonista do CB-03-10 foi comparada com um conhecido antagonista do GR, mifepristona (também chamada de RU486), conforme é mostrado na figura 7.
[00272] Ensaio de agonista - baseou-se na indução de luminescência pelo CB-03-10
[00273] A atividade agonista do CB-03-10 foi comparada com um RU486, que é conhecido por não ter atividade agonista. Como mostrado na figura 8.
[00274] Como mostrado na figura 7, o CB-03-10 é um potente antagonista (10 vezes menor do que o RU486). Em contrapartida, o CB-03-10 é essencialmente ineficaz como agonista do GR, uma vez que concentrações muito elevadas são necessárias para induzir uma atividade que é 20% a da Dex 50 nM.
[00275] Foi demonstrado que a maioria dos fármacos anticâncer citotóxicos em uso atualmente induzem a apoptose em células suscetíveis. O fato de que diferentes agentes, que interagem com alvos diferentes, induzem a morte celular com algumas características comuns, sugere que a citotoxicidade é determinada pela capacidade da célula para exercer a chamada morte celular “programada”. O CB-03-10 foi avaliado para determinar se o mecanismo de citotoxicidade nas linhagens de células cancerosas foi mediado por apoptose e por interrupção do ciclo celular. As linhagens de células cancerosas foram semeadas em placas de fundo plano de 6 poços. Após 24 horas, os compostos de teste ou veículo DMSO (controle negativo) foram adicionados. Depois de mais 24 horas, as células foram retiradas e coradas com anexina V conjugada com fluoresceína e iodeto de propídio, e analisadas por citometria de fluxo.
[00276] A figura 9 mostra claramente como o CB-03-10 é capaz de induzir a apoptose em linhagens de células cancerosas pancreáticas. O CB-03-10 induz a apoptose em um total de 28% de células (apoptose precoce e tardia) vs apenas 11% pelo controle.
[00277] A apoptose pode ocorrer na transição G1/S ou na transição G2/M do ciclo celular. As células foram tratadas com CB-03-10 durante 24 horas, em seguida, elas foram fixas com paraformaldeído e coradas com iodeto de propídio. Os dados na figura 10 indicam que o CB-03-10 induz um bloco de fase S em concentrações mais baixas do que um bloco G2/M em concentrações mais elevadas. A falta do bloco G1 indica ausência de efeito no p53. Os blocos S e G2/M podem indicar atividade sobre moléculas de ponto de verificação do ciclo celular. Para a fase S, um possível alvo é a quinase 2 dependente de ciclina (CDK2). Gemzar e cisplatina são fármacos exemplares que atuam na fase S. Para o G2, um possível alvo é a CDK1.
[00278] Foi determinado, a partir de estudos anteriores, que o CB-03-10 induz a apoptose usando a coloração com anexina V em células MiaPaca2. Para analisar melhor o fenômeno, as atividades enzimáticas da caspase 8 (caspase iniciadora para a via extrínseca) da caspase 9 (caspase iniciadora para a via intrínseca) e das caspases 3 e 7 (caspases efetoras) foram medidas.
[00279] Para este efeito, as cpelulas MiaPaca2 foram semeadas em placas de cultura de fundo plano de 96 poços. Após 24 horas, os compostos de teste foram adicionados às células, gemcitabina (um agente quimioterápico contra o câncer de pâncreas conhecido) e DMSO foram usados, respectivamente, como controle positivo e negativo. Após 8, 24 e 48 horas de incubação com os compostos de teste, as células foram lisadas em tampão contendo o substrato da caspase 3/7 ou 8 ou 9, e uma luciferase estável nos tampões proprietários. Os lisados foram transferidos para placas opacas brancas antes de medir a luminescência em um instrumento da Tecan Safire. Placas em paralelo tratadas de forma idêntica foram utilizadas para determinar as células viáveis. Todas as atividades da caspase foram corrigidas quanto ao número de células viáveis. Os resultados são mostrados na figura 11.
[00280] As atividades das caspases 8 e 9 (painéis A e B) foram induzidas por CB-03-10. Esta indução foi rápida, relacionada com a dose e evidente após 8 horas, e foi tão elevada quanto um aumento de 7 vezes em comparação com o controle.
[00281] Gemcitabina (um agente quimioterápico usado para o tratamento de câncer de pâncreas) induziu também as atividades da caspase 8 e 9, mas com uma resposta retardada e menos potente em relação ao CB-03-10. O aumento de 2, 3 vezes na atividade da caspase 8 e 9 não é observado antes de 48 horas da marcação.
[00282] As caspases 3/7 (painel C) foram induzidas por CB-03-10, também neste caso, já em 8 horas, e a um nível efetivamente alto após 48 horas de incubação. Curiosamente, o CB-03-05 não apresenta um bom perfil para a ativação da caspase. O aumento na atividade da caspase 3/7 pela gencitabina não é observado até a marca de 48 horas.
[00283] O mesmo ensaio foi repetido usando as linhagens de células cancerosas LNCaP da próstata (Figura 12). Neste caso, o controle positivo é a enzalutamida, um potente e inovador anti-antiandrogênio utilizado atualmente na clínica para tratar pacientes com câncer de próstata. Os resultados são mostrados na figura 12 em 24 horas de incubação, quando as atividades da caspase atingiram um máximo.
[00284] O experimento mostra claramente que o CB-03- 10 induziu as atividades da caspase iniciadora (8 e 9) e efetora (3/7) melhor do que a enzalutamida (usada como controle positivo). Estes resultados mostraram uma forte indução pelo CB-03-10 da atividade das caspases em linhagens de células cancerosas de próstata, afetando tanto as vias intrínsecas como as extrínsecas, e confirmando a inibição observada nas linhagens celulares de MiaPaca2.
[00285] Para obter algumas percepções sobre o metabolismo do CB-03-10 no plasma de seres humanos e de ratos, um ensaio específico foi concebido. Em suma, o composto foi incubado em diferentes momentos no plasma humano e de rato a 37 °C. Após a incubação, as amostras foram testadas quanto à presença do composto intacto por cromatografia líquida. O curso de tempo e a concentração estão mostrados na figura 13.
[00286] Os resultados mostram que o CB-03-10 é rapidamente degradada em CB-03-05 no plasma humano, e se degrada mais rapidamente no plasma de ratos em comparação com o plasma humano.
[00287] A farmacocinética do CB-03-10 foi avaliada no plasma de camundongos após a administração intravenosa (IV), subcutânea (SC) e oral (PO).
[00288] Os camundongos (3 por grupo) foram administrados com as doses a seguir, e o sangue foi coletado na quantidade de vezes indicada. As amostras de plasma foram analisadas por HPLC-MS/MS.
[00289] O CB-03-10 era indetectável no plasma mesmo depois de 1 hora, independentemente da via de administração. No entanto, o CB-03-10 foi metabolizado para CB-03-05 com uma exposição no corpo de 189 (SC) e 47 (PO) hora/ng/mL (figura 14).
[00290] A partir de estudos anteriores, observou-se que o CB-03-10 inibe fortemente o crescimento in vitro das linhagens de células pancreáticas MiaPaca2 (AR+/-). Foi realizada uma investigação para verificar se este resultado poderia ser traduzido em um modelo de xenoenxerto de câncer de pâncreas in vivo. CPA, um antiandrógeno bem conhecido, foi usado como controle. <segment 1328> Os tumores foram medidos a cada 4 dias com um paquímetro digital. O volume do tumor foi calculado de acordo com a fórmula 0,5236(r1)2(r2), onde r1 < r2. O tratamento com CB-03-10 e com os compostos de controle foi iniciado depois que o tumor atingiu 50 mm3. Os compostos diluídos em DMSO/2-hidroxipropil b- ciclodextrina (veículo) foram injetados por via subcutânea (SC) diariamente (100 μL/camundongo) a uma concentração de 40 mg/Kg diariamente durante 28 dias consecutivos. A figura 15 mostra o aumento médio de tumor no modelo de xenoenxerto in vivo após a injeção SC do CB-03-10, em comparação com o veículo.
[00291] Na figura 15, o CB-03-10 mostra uma atividade antitumoral pancreática forte e significativa in vivo, em comparação com os controles. Ele também indica uma atividade antitumoral significativa (p < 0,5) em comparação com apenas veículo ou CPA (não mostrado).
[00292] Durante o período de tratamento, o CB-03-10 manteve o aumento do tamanho do tumor de pâncreas abaixo de 5 vezes em relação ao tamanho inicial. Em contraste, o tumor médio nos grupos de tratamento com veículo ou CPA aumentou de tamanho até 12 vezes. O CB-03-10, além de inibir o crescimento tumoral, também mostrou um benefício na sobrevida dos camundongos. Importantemente, 14 dias após o tratamento ser interrompido, camundongos tratados com CB-03- 10 ainda mantiveram tumores significativamente menores em comparação apenas ao grupo veículo (6 vezes vs. 14 vezes, respectivamente)
[00293] A sobrevida mediana foi de 70 dias para os camundongos tratados com CB-03-10 em comparação com 60 dias para os camundongos tratados com veículo, ou 40 dias com CPA. Esta diferença é significativa, com um risco de morte de 2 a 4 vezes maior no grupo tratado com veículo.
[00294] A partir de estudos anteriores, observou-se que o CB-03-10 também é eficaz na inibição in vitro do crescimento das linhagens de células de câncer LNCaP da próstata. Foi realizada uma investigação para verificar se este resultado poderia ser traduzido em um modelo de xenoenxerto de câncer de próstata in vivo. 3 x 106 células LNCaP suspensas em matrigel foram injetadas por via subcutânea (no flanco direito) em camundongos sem pelo atímicos machos de 6 semanas de idade. Os tumores foram medidos conforme descrito acima. O tratamento com CB-03-10 e com os compostos de controle foi iniciado depois que o tumor atingiu 50 mm3. As formulações para dosagem foram preparadas em 15% de vitamina E-TPGS e 65% de uma solução a 0,5% p/v de CMC em tampão citrato 20 mM (pH 4). A dosagem oral foi diária (100 mg/Kg em 200 μL/camundongo) durante 28 dias consecutivos. Os resultados foram representados graficamente como a variação média no volume do tumor em relação ao início do tratamento. A figura 16 mostra os resultados obtidos com o modelo de xenoenxerto de câncer de próstata após a administração por via oral do CB-03-10. Enzalutamida, um novo e potente antiandrógeno, foi usado como controle positivo.
[00295] O CB-03-10 administado por via oral mostrou uma melhor atividade antitumoral do que a enzalutamida, durante o período de tratamento de 28 dias. O volume do tumor aumentou até apenas 2 vezes com o CB-03-10 e 3 vezes com a enzalutamida em comparação com as 10 vezes, no grupo controle negativo.
[00296] O CB-03-10 também é mais eficaz do que a enzalutamida na manutenção de um pequeno aumento do tamanho do tumor de próstata após o tratamento ser interrompido (alteração de 5 vezes vs 8 vezes). Até 6 semanas após o tratamento ser interrompido, o volume médio do tumor no grupo CB-03-10 foi 3,6 vezes menor do que no grupo veículo.
[00297] O antígeno específico da próstata, ou PSA, é uma proteína produzida pelas células da glândula prostática.O teste de PSA mede o nível de PSA no sangue de um homem. O nível sanguíneo do PSA é frequentemente elevado em homens com câncer de próstata e é usado como marcador substituto para testar a progressão do câncer de próstata na população humana. Após observar que o CB-03-10 foi capaz de inibir in vivo o crescimento do câncer de próstata, a capacidade do composto de inibir a secreção de PSA in vitro de células cancerosas foi determinada. As células LNCaP foram semeadas em placas de cultura de fundo plano com 96 poços em meio contendo soro extraído com carvão vegetal, com ou sem DHT 10 nM. Após 24 horas, os compostos de teste são adicionados às células, usando DMSO como o controle negativo de veículo e enzalutamida como controle positivo. Após 48 horas de incubação com os compostos de teste, os sobrenadantes foram coletados e testados com um ensaio de Elisa para PSA e as mesmas células foram lisadas para avaliação da viabilidade celular.
[00298] Como esperado, a enzalutamida antiandrógena pura é potente para inibir a secreção de PSA com uma IC50 < 3 μM; o CB-03-10 também é um potente inibidor de PSA (IC50 9 μM). No entanto, a atividade da enzalutamida não titula tão bem como a do CB-03-10. É importante notar que a cortexolona, o metabólito original e final de todos os compostos testados, é essencialmente inativo na secreção de PSA (IC50 de 612 μM). Quando foi testada a viabilidade celular destas células, a enzalutamida mostrou uma IC50 de 61 μM e o CB-03-10 mostrou uma IC50 de 11 μM. Isto confirma a forte atividade inibitória do crescimento de ambos os compostos. De modo importante e interessante, a cortexolona, o metabólito original e final de todos os compostos testados, inibiu a viabilidade de LNCaP apenas em concentrações muito elevadas (IC50 de 153 μM) e ela é essencialmente inativa como um composto citotóxico para as linhagens de células cancerosas.
[00299] O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é responsável por cerca de 20% dos cânceres de mama invasivos recém-diagnosticados. Este subtipo de câncer não é suportado pelos hormônios estrogênio e progesterona, e nem pela presença de muitos receptores HER2, e por esta razão, os pacientes não respondem à terapia convencional (por exemplo, com tamoxifeno ou herceptina). Consequentemente, esse tipo de câncer é caracterizado por resistência à quimioterapia e à baixa taxa de sobrevivência em pacientes.
[00300] Existe uma correlação entre esta resistência do câncer e a alta expressão de GR (Cancer therapy 2013). Há ensaios clínicos testando um antagonista do GR (mifepristona/RU486) em combinação com a quimioterapia para o tratamento de TNBC. No entanto, o uso clínico da mifepristona está comprometido devido à polifarmacologia atrelada ao antagonismo do receptor de progesterona (PR). Para avaliar se o CB-03-10 pode ser usado como um potencial tratamento para o câncer de mama, e em particular para o TNBC, ensaios citotóxicos foram realizados usando linhagens celulares de câncer de mama caracterizadas por várias expressões do receptor de hormônios.
[00301] As linhagens celulares de câncer de mama selecionadas para este ensaio foram: Células de câncer de mama MCF7 (ER+PR+Her2+, GR+/-) Células de TBNC MDA-MB-231 (ER-PR-Her2-, GR++)
[00236] Antes de testar a inibição do crescimento celular, as células de câncer de mama foram caracterizadas quanto à expressão do receptor de AR e GR por FACS, como foi descrito anteriormente. Os dados mostrados na figura 18 confirmam a expressão do receptor, conforme é indicado na literatura.
[00237] Para o ensaio de citotoxicidade: as células foram semeadas em placas de cultura de fundo plano de 96 poços em meio contendo soro extraído com carvão vegetal. Após 24 horas, os compostos de teste foram adicionados às células. O DMSO foi usado como o controle negativo de veículo e RU486 como o controle positivo. Após 72 horas de incubação, as células foram coletadas e lisadas, e a viabilidade foi determinada usando o ensaio de titulação por brilho de célula, para averiguar a viabilidade.
[00238] A tabela VI mostra a IC50 do CB-03-10 nas linhagens de células de câncer de mama mencionadas acima
[00239] O CB-03-10 é ativo em ambas as linhagens celulares de câncer de mama, no entanto, ele parece mais ativo em células MCF7 do que em MDA-MB-231, talvez sugerindo que o GR não é o único alvo deste composto. A RU486, mifepristona (antagonista de GR/PR), como esperado, não afeta a viabilidade das células GR+/- MCF7, enquanto inibe, em grau muito baixo, a viabilidade das células de TNBC GR+ MDA-MB-231 até um máximo de 25% a 100 μM. Curiosamente, o CB-03-05 é ativo apenas em MCF7, e não em MDA-MB-231. Não está claro qual receptor é responsável por este efeito diferencial porque estas células são diferentes para pelo menos 4 receptores. Se não for o GR, então poderia ser o ER (receptor de estrogênio) (ER), o PR (receptor de progesterona) ou o Her2, que são expressos em MCF7, mas não em MDA MDA-MB-231.
[00240] Estes exemplos demonstram que o 17α-valerato- 21-propionato de cortexolona (CB-03-10), em particular, tem uma atividade superior, além de outros compostos conhecidos derivados da cortexolona. Foram observados resultados aprimorados, tanto in vitro como in vivo, em termos, por exemplo, de: I) atividade antitumoral in vitro geral; II) atividade antitumoral in vitro não diretamente correlacionada com a expressão do AR; III) atividade antitumoral in vitro diretamente correlacionada com a expressão do GR; IV) índice terapêutico (TI); e V) atividade antitumoral in vivo contra tumores do pâncreas e da próstata; VI) é evidente a partir dos dados mostrados na tabela I abaixo que os compsotos derivados de cortexolona matam as células cancerosas em várias concentrações e IC50. No entanto, o CB-03-06 e o CB-03-10 apresentam a melhor IC50 quando comparado com os outros compostos da série derivada de cortexolona nas linhagens de células cancerosas de diferentes origens. Até mesmo o metabólito CB-03-05 de CB- 03-10 apresenta um bom valor de IC50 nas células de câncer LNCaP da próstata (IC50 igual a 32 microM). O IC50 indica uma atividade antitumoral in vitro mais forte.Tabela I. IC50 dos compostos derivados da cortexolona testados nas linhagens de células cancerosas pancreáticas e da prostate II) A expressão do AR foi testada nas linhagens de células cancerosas, consulte a tabela II
[00241] Nas linhagens de células de câncer de próstata, como esperado, a inibição do crescimento demonstrada pelos potentes antiandrógenos, como CPA e enzalutamida, correlaciona-se com a expressão do AR nas células do câncer de próstata (quanto maior é a expressão do AR, melhor é a atividade citotóxica, expressada como uma IC50 menor). Da mesma forma, o CB-03-04 mostra uma IC50 igual a 46, quando testado em LNCaP (linhagem celular de câncer de próstata que expressa um alto nível de receptor de andrógeno), mas uma IC50 muito maior (135) quando testada em PC3, que expressa pouco ou nenhum AR. Notavelmente, a atividade citotóxica do CB-03-06 e do CB-03-10 não é evidentemente influenciada pela expressão do receptor de andrógeno em células do câncer de próstata. CB-03-06 e CB- 03-10 são caracterizados por uma IC50 muito boa, quase que independente da expressão de AR.
[00242] Nas linhagens de células cancerosas pancreáticas, onde a expressão do AR foi baixa ou quase nula, o CB-03-06 e CB-03-10 mostram uma potente atividade citotóxica, maior do que a do CPA e da enzalutamida. A maior atividade poderia ser devido a um mecanismo adicional de ação relacionado com a ligação aos receptores adicionais.Tabela II. Expressão do AR das linhagens de células cancerosas pancreáticas e da próstata e IC50 de compostos derivados de cortexolonaIII) O índice terapêutico (TI) (também referido como a janela terapêutica, janela de segurança ou razão terapêutica) é uma comparação da quantidade de um agente terapêutico que provoca o efeito terapêutico com a quantidade que causa toxicidade. A IC50 dos compostos foi determinada em células frescas isoladas do sangue humano (PBMC). A toxicidade do composto foi determinada como a seguir:Índice terapêutico = segurança/potência = IC50 de PBMC estimuladas/IC50 das células cancerosas
[00243] Os resultados são mostrados na Tabela VII. Todos os compostos derivados de cortexolona mostram um perfil de segurança robusto, em termos de toxicidade. No entanto, o CB-03-06 e o CB-03-10 mostraram o mais alto índice terapêutico, quando foram testados em todas as 7 linhagens de células cancerosas testadas in vitro.
Tabela VII. Índice terapêutico dos compostos derivados de cortexolona em um painel de linhagens de células cancerosas IV) câncer de mama triplo negativo (TNBC), conforme mostrado no exemplo 25. A atividade citotóxica mostrada pelo CB-03- 10 é particularmente impressionante, porque geralmente agentes terapêuticos convencionais não funcionam em linhagens de células de câncer de mama triplo negativo (TNBC). A TNBC é definida como a ausência da expressão do receptor de estrogênio e progesterona, bem como a amplificação do ERBB2. Ela não tem nenhuma resposta às terapias endócrinas ou anti-ERBB2. Recentes estudos encontraram alguns alvos terapêuticos em potencial para a TNBC. No entanto, ela ainda tem um resultado ruim. Levando em consideração a atividade citotóxica e o excelente perfil de segurança do CB-03-10; o CB-03-10 é um candidato novo e melhorado para o tratamento clínico deste tipo de câncer.
[00244] A invenção será agora descrita pelas modalidades numeradas a seguir. 1. Em uma modalidade, a invenção é um composto de fórmula (I) em que R é hidrogênio ou C(O)-R1, em que R1 é uma cadeia alquílica linear contendo 2 a 5 átomos de carbono, e em que R' é uma cadeia alquílica linear contendo 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo aril opcionalmente substituído, ou um grupo heteroaril opcionalmente substituído. 2. Em outra modalidade, a invenção é um composto de fórmula (I) de acordo com a afirmação 1, em que o grupo aril opcionalmente substituído é fenil. 3. Em outra modalidade, a invenção é um composto de fórmula (I), de acordo com a afirmação 1, em que R1 é hidrogênio ou CH2CH3 e R' é -(CH2)3-CH3 ou fenil. 4. Em outra modalidade, a invenção é um composto de acordo com a afirmação 1, tendo a fórmula: 5. Em outra modalidade, a invenção é um composto de acordo com a afirmação 1, tendo a fórmula: 6. Em outra modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma das afirmações 1 a 5, para uso como um medicamento. 7. Em outra modalidade, a invenção é um composto de acordo com qualquer uma das afirmações 1 a 5, para uso no tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais. 8. Em outra modalidade, a invenção é um composto para uso de acordo com a afirmação 7, caracterizada pelo fato de que a dita doença tumoral inclui neoplasias malignas e metástase. 9. Em outra modalidade, a invenção é um composto para uso de acordo com a afirmação 8, caracterizado pelo fato de que as ditas doenças tumorais são tumores sólidos, preferencialmente tumores epiteliais, como carcinoma da próstata; carcinoma mamário; carcinoma do pâncreas; carcinoma de pulmão; carcinoma do trato gastrintestinal, como carcinoma de cólon; câncer de rim; carcinoma da tireoide; carcinoma uterino; e carcinoma da adrenal. 10. Em outra modalidade, a invenção é um composto para uso de acordo com a afirmação 9, caracterizado em que disse que os ditos tumores epiteliais são carcinoma da próstata ou carcinoma de pâncreas, e preferencialmente, carcinoma de pâncreas exócrino. 11. Em outra modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica, compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das afirmações 1 a 5, em associação pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável. 12. Em outra modalidade, a invenção compreende composições farmacêuticas de acordo com a afirmação 11, caracterizadas pelo fato de que elas estão na forma sólida ou na forma líquida. 13. Em outra modalidade, a invenção compreende composições farmacêuticas na forma sólida, de acordo com a afirmação 12, caracterizadas pelo fato de serem pós, pós liofilizados, grânulos, péletes, comprimidos ou cápsulas. 14. Em outra modalidade, a invenção compreende composições farmacêuticas na forma líquida, de acordo com a afirmação 12, caracterizadas pelo fato de serem soluções, emulsões, suspensões ou xaropes. 15. Em outra modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das afirmações 11 a 14, caracterizada pelo fato de conter pelo menos outro ingrediente ativo, de preferência, um ingrediente ativo quimioterápico, como uma combinação para a administração simultânea, separada ou sequencial. 16. Em outra modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica de acordo com as afirmações 11 a 15 para uso no tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais. 17. Em outra modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica para uso de acordo com a afirmação 16, caracterizada pelo fato de que as ditas doenças tumorais incluem metástase e neoplasias malignas. 18. Em outra modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica para uso de acordo com a afirmação 17, caracterizado pelo fato de que as ditas doenças tumorais são tumores sólidos, preferencialmente tumores epiteliais, como carcinoma da próstata; carcinoma mamário; carcinoma do pâncreas; carcinoma de pulmão; carcinoma do trato gastrintestinal, como carcinoma de cólon; câncer de rim; carcinoma da tireoide; carcinoma uterino; e carcinoma da adrenal. 19. Em outra modalidade, a invenção é uma composição farmacêutica para uso de acordo com a afirmação 18,fato de que os ditos tumores epiteli próstata ou carcinoma de pâncreas, carcinoma de pâncreas exócrino.
Claims (12)
1. Composto de fórmula (I): caracterizado pelo fato de que: R é C(O)-R1; R1 é um hidrogênio ou cadeia alquílica linear contendo de 2 a 5 átomos de carbono; e R' é uma cadeia alquílica linear contendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um grupo aril, ou um grupo heteroaril; em que o grupo aril é selecionado do grupo que consiste em fenil, bifenil e naftil; em que o grupo heteroaril é selecionado do grupo que consiste em piridil, imidazolil, pirrolil, furil, benzimidazolil e tiofuranil; e em que R1 e R' não são iguais.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo aril é fenil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou CH2CH3, e R' é -(CH2)3-CH3 ou fenil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:17α-valerato-21-propionato de cortexolona.
5. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um excipiente fisiologicamente aceitável.
6. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de lesões pré-cancerosas, displasias, metaplasias e doenças tumorais, opcionalmente incluindo neoplasias malignas e metástases.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a o composto ou a composição farmacêutica atua como um agente antitumoral.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que as referidas doenças tumorais são tumores sólidos, preferencialmente tumores epiteliais, mais preferencialmente em que os tumores epiteliais são carcinoma da próstata, carcinoma mamário, carcinoma pancreático, carcinoma pulmonar, carcinoma do trato gastrointestinal, tais como carcinoma do cólon, câncer renal, carcinoma da tireoide, carcinoma uterino ou carcinoma adrenal.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os tumores epiteliais são: carcinoma da próstata, preferencialmente em que o carcinoma da próstata é ou se torna resistente à terapia direcionada a anti-andrógeno, tal como enzalutamida; carcinoma pancreático, de preferência carcinoma pancreático exócrino; carcinoma mamário, de preferência câncer de mama triplo negativo (TNBC), de preferência em que o carcinoma mamário é câncer de mama triplo negativo e o indivíduo sofreu reincidência ou não responde à terapia convencional; ou carcinoma do trato gastrointestinal, como carcinoma do cólon.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto é 17α- valerato-21-propionato de cortexolona.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto ou a composição farmacêutica atua como um modulador do receptor de glicocorticóide (GR), de preferência como um antagonista de glicocorticóide.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:17α-valerato-21-propionato de cortexolona.
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