BR112016021371B1

BR112016021371B1 - produto medicinal, seu processo de preparação, e kit-de-partes

Info

Publication number: BR112016021371B1
Application number: BR112016021371-8A
Authority: BR
Inventors: Gerhard RITZDORF; Thomas Hille; Petra Botzem; Gabriel Wauer; Marlene FUHRMANN
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 2014-03-19
Filing date: 2015-03-16
Publication date: 2020-12-01
Also published as: US20190262278A1; WO2015139830A1; EP3119444B1; ES2748243T3; JP2017511174A; EP3119444A1; US20170087098A1; CN106255497A; US10335377B2; EP2921184A1; US11583505B2; CA2943003A1; JP6698540B2

Abstract

PRODUTO MEDICINAL CONSISTINDO EM UM COMPARTIMENTO CENTRAL E UM SOBRE-EMPLASTRO COM COMPATIBILIDADE APERFEIÇOADA E UMA LONGA DURAÇÃO DE ADESÃO, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, SEU USO, KITS-DE-PARTES, E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a um produto medicinal, que consiste de um compartimento (3) adesivo central e um sobre-emplastro livre de substância ativa de uma camada de reforço (1) permeável ao vapor d'água e uma camada polimérica (2) livre de substância ativa, adesiva para uma duração de fixação de pelo menos 7 dias com uma boa compatibilidade com a pele, processo para sua preparação e kits-de-partes contendo laminados das camadas (1) e (2).

Description

DESCRIÇÃO

[001] A presente invenção se refere a produtos medicinais, que são colocados sobre a pele e que são fixados por um sobre-emplastro. Estes podem ser sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS), que além da parte contendo substância ativa apresentam adicionalmente um sobre-emplastro livre de substância ativa, que apresenta uma construção especial, mas também agentes diagnósticos ou cânulas, que são fixados por uma atadura do emplastro. São conhecidos medicamentos em forma de emplastros TTS, que são colados na pele e que devem fornecer, pelo menos durante todo o tempo de aplicação, um ingrediente ativo/substância ativa. Compreende-se por si só que esses produtos medicinais devem aderir bem, já que senão não poderia ocorrer a transferência de substância ativa para a pele, os agentes para diag-nóstico não funcionariam de modo confiável ou as cânulas deslizariam. Ao mesmo tempo devem ser evitadas irritações da pele, isto é, a própria adesividade dos TTS, agentes diagnósticos ou emplastros fixados por cânulas, devem ser apenas tão elevados quanto absolutamente necessário.

[002] Como se sabe, compreende-se por adesão a união de duas superfícies por meio de um adesivo que une as superfícies entre si em decorrência da adesão e coesão. O adesivo deve umidificar as respectivas superfícies. Segue a isto que, para uma boa adesão, são importantes não apenas o adesivo, mas também a natureza das superfícies. Assim muitos homens, particularmente os com idade avançada, possuem peles com diferentes superfícies, sendo que os tipos de pele reagem individualmente mais ou menos sensivelmente à irritação da pele. Apesar desta necessidade ser conhecida na técnica, ainda não existem produtos medicinais, que atendam a essa questão.

[003] São conhecidos da EP 1 992 363 um emplastro transdérmico com uma camada de reforço e uma camada adesiva, que por sua vez contém uma camada reservatório de substância ativa e uma camada aderente à pele. A camada reservatório de substância ativa contém um adesivo de acrilato, enquanto a camada aderente à pele contém um copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno.

[004] Na DE 10 2004 038 285 A1 é descrito um sistema de emplastros para liberação de óleos etéricos através do ar ambiente ou transdermicamente sem uma irritação das mucosas ou da pele. O sistema de emplastros compreende uma matriz polimérica, na qual pelo menos um óleo etérico é homogeneamente distribuído, uma camada carreadora e uma camada de proteção destacável. Adicionalmente, pode estar presente uma camada de bloqueio impermeável a óleos etéricos, uma membrana controladora da permeação ou uma camada adesiva.

[005] Objeto da DE 10 2006 054 731 A1, é descrito um sistema terapêutico transdérmico para administração de buprenorphin. Ele compreende uma camada de reforço impermeável para a substância ativa, uma camada matriz à base de polisiloxano ou poli-isobutileno, que além de buprenorphin contém pelo menos um ácido carboxílico, e uma camada de proteção destacável.

[006] Na EP 2 759 294 A1 é descrito um emplastro para administração transdérmica de fentanyl ou um homólogo de fentanyl. O emplastro compreende uma camada de cobertura (backing layer), uma camada de barreira, uma camada de substância ativa adesiva e uma camada protetora destacável (release layer). A camada contendo substância ativa contém fentanyl ou um homólogo de fentanyl, um agente para o aperfeiçoamento da permeação do fentanyl ou homólogos de fentanuyl assim como um adesivo de acrilato. O adesivo de acrilato ou é um adesivo de poliacrilato não funcional ou um adesivo de poliacrilato que contém grupos carboxila.

[007] Emplastros de poliacrilatos que podem ser utilizados por um período de uso de até pelo menos 7 dias, são conhecidos por exemplo da US 2009/0130190 A1. Tais emplastros, particularmente após um longo período de uso, ao serem destacados, levam em regra a dores consideráveis à pele afetada e ao visível aumento de resíduos na pele. Além disso, o uso convencional de gramaturas acima de 80 g/m2 tem a desvantagem de deixar maiores frações de monômeros residuais em todo o emplastro. Isto se deve, portanto, ao fato de que em sobre-emplastros, que são utilizados por pelo menos 7 dias, frequentemente são utilizados adesivos de poliacrilato (monômeros apresentam funções ácido livre), sem aditivos como óleos neutros, e portanto exercem uma adesão muito forte à pele.

[008] Como camadas de contato com a pele, no caso de adesi vos de silicone contendo substâncias ativas, frequentemente são utilizados adesivos de silicone resistentes à amina. Esses apresentam frequentemente a desvantagem de que, devido a sua resistência à amina, apresentam uma menor adesão à pele, já que todos os grupos silanol terminais são terminados com grupos metila. Portanto, com os adesivos convencionais de silicone, frequentemente muito dificilmente atinge-se um período de uso de pelo menos 7 dias ou mais. Adicionalmente, os adesivos de polisiloxano resistentes à amina apresentam uma menor taxa de permeabilidade ao vapor d'água, do que no caso daquelas versões não resistentes à amina dos adesivos de polisiloxa- nos, de modo que o efeito de oclusão nesses é menos pronunciado. Quando se usa um sobre-emplastro, que adere pelo menos 7 dias à pele com uma boa compatibilidade, essa desvantagem pode ser compensada. Como um outro aspecto, como camada de reforço (backing layer) nos emplastros de silicone contendo substância ativa, frequen- temente é utilizada uma película siliconizada de um lado (por exemplo película PET com 19 ou 23 pm siliconizada de um lado). Aqui ocorre o efeito adverso, de que esse também apresenta do lado não siliconiza- do restos de silicone, já que os rolos são enrolados em si próprios, de forma que o lado não siliconizado entra em contato com o lado silico- nizado. Portanto, a adesão perante a camada de adesivo de silicone contendo substância ativa é boa, mas perante um sobre-emplastro à base de adesivos de acrilato é menor. Pode, portanto, resultar um desprendimento prematuro (ou uma má adesão) entre o sobre- emplastro e uma matriz contendo a substância ativa com uma camada separadora de uma película siliconizada de um lado (ou backing layer). Essa desvantagem pode ser compensada com um sobre-emplastro livre de substância ativa à base de adesivo de silicone não resistente à amina.

[009] Foi tarefa da presente invenção, portanto, a preparação de um sobre-emplastro livre de substância ativa, que não apresenta as desvantagens do estado da técnica ou apresenta as mesmas apenas em uma medida muito menor.

[0010] Essa tarefa foi solucionada por produtos medicinais com preendendo um compartimento central com um sobre-emplastro proeminente livre de substância ativa dos lados do compartimento central, já que por meio dessa construção são levadas em conta as exigências quanto ao processo de produção padronizado, dado que a parte essencial pode ser fabricada em grandes bateladas, enquanto que as variantes, que são requisitadas para os vários tipos de pele, são realizáveispor meio de diferentes sobre-emplastros. São preferidos, para a parte adesiva em contato direto com a pele, adesivos de silicone com elevada permeabilidade ao vapor d'água, e consequentemente, menores efeitos de oclusão, ou adesivos de poliacrilato com adição de óleo neutro. O adesivo de silicone, além disso, pode conter óleos de silicone como agente espessante. O adesivo de poliacrilato contém, para uma melhor tolerância com a pele, um óleo neutro para aperfeiçoar o desempenho adesivo, especialmente no redescolamento.

[0011] Como uma camada de reforço 1 pode ser utilizado um teci do elástico, permeável ao vapor d'água, para dar ao emplastro uma certa flexibilidade. Ela de preferência é feita de tecido de poliéster e, para melhor diferenciação dos tipos de sobre-emplastro, pode estar tingida respectivamente com cores diferentes. De preferência é utilizado um tecido de poliéster elástico alongável bidirecionalmente na direção da urdidura e da trama, em particular um tecido de tereftalato de polietileno. A capacidade de expansão desse tecido é > 35 %, de preferência > 45 %, especialmente cerca de 50 % na direção longitudinal e > 25 %, de preferência > 35 % na direção transversal, medido segundo DIN 61632. A gramatura é > 100 g/m2, de preferência > 120 g/m2, especialmente cerca de 130 g/m2. Karl Otto Braun GmbH & Co. KG (KOB) é um fabricante de um tal tecido.

[0012] Uma outra parte integrante da invenção é a utilização de revestimentos com os menores pesos possíveis. Surpreendentemente, mostrou-se assim que a quantidade de monômeros residuais que podem estar presentes nos adesivos de poliacrilato, após a secagem, pode ser mantida baixa, e o emplastro ainda permanece aderido por 7 dias. A variante do adesivo de silicone tem a vantagem de não está presente nenhum monômero residual. Como outros polímeros alternativos para o emplastro livre de substância ativa, também podem ser utilizados poli-isobutileno/butileno ou copolímeros em bloco de estire- no-isopreno (alternativamente: butadieno). Esses frequentemente, para o aumento do comportamento adesivo, podem ser empregados combinados com resinas de hidrocarboneto e/ou óleos hidrogenados, por exemplo em combinação com óleo de parafina. As resinas e óleos são, de preferência, empregados em um estado altamente purificado, com o que é aperfeiçoada a compatibilidade com a pele.

[0013] Esse sobre-emplastro serve, de preferência, para fixação de emplastros matriz contendo substâncias ativas consistindo de uma camada adesiva contendo uma substância ativa, na qual como adesivosão empregados adesivos de polisiloxanos resistentes à amina, adesivos de poliacrilato ou adesivos de poli-isobutileno. Essa camada adesiva está em contato direto com a pele. Como camada separadora para o sobre-emplastro livre de substância ativa, é empregada uma camada de barreira de película PET, que na maioria das vezes é sili- conisada de um só lado com sistemas adesivos de silicone. O sobre- emplastro é aplicado com bordas superpostas, de modo que a borda do sobre-emplastro, superposta, livre de substância ativa, garante uma fixação por um período de pelo menos 7 dias.

[0014] A presente invenção se refere, portanto, a um produto me dicinal, consistindo de um compartimento central 3 e um sobre- emplastro livre de substância ativa de a) uma camada de reforço 1 permeável a vapor d'água e b) uma camada polimérica 2 livre de substância ativa, adesiva, não resistente à amina, fortemente permeável a vapor d'água, compreendendo polisiloxanos, poliacrilatos sem ou apenas com poucos grupos ácido livres, poli-isobutilenos, polibutilenos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno ou copolímeros em bloco de estireno-butadieno-estireno ou seus homopolímeros e/ou copolímeros, onde o compartimento 3 é adesivo e tem contato direto com a pele, após a remoção da camada de proteção 6, que é caracterizado pelo fato de que a composição da camada 2, dependendo das necessidades do tipo de pele especial do paciente, é selecionada de tal forma que o produto medicinal pode ser utilizado por um período de fixação de pelo menos 7 dias (período de uso sem a completa remoção do emplastro de pelo menos 7 dias na pele humana intacta), e ainda satisfaz as exigências de uma boa compatibilidade com a pele.

[0015] De preferência trata-se de um sistema terapêutico trans- dérmico (TTS), no qual o compartimento 3 consiste de c) pelo menos uma camada polimérica 5 adesiva no contato contendo uma substância ativa, que tem contato direto com a pele após a remoção da camada de proteção 6 destacável, e d) uma camada separadora 4 que cobre a camada 5, de preferência de poliéster.

[0016] O produto medicinal de acordo com a invenção pode se tra tartambém de um diagnóstico, no qual o dispositivo de diagnose está localizado no compartimento 3; ou ele pode se tratar de um emplastro de fixação de cânulas, no qual as cânulas estão localizadas no compartimento 3. Da US 2011/144470 A1 são conhecidos dispositivos de diagnose, que são colados à pele. Sistemas de fixação para fixação de cânulas na pele são descritos por exemplo na WO 87/07164 A1.

[0017] Os TTS preferidos são medicamentos aplicados à pele com a aparência de emplastros tradicionais, que contêm fármacos que penetram na pele. Um TTS pode conter um ou mais fármacos, que são continuamente administrados a uma taxa pré-determinada por um período de tempo definido em um local de aplicação fixo ("Heilmann, Klaus: "Sistemas Terapêuticos Conceito e Realização da Distribuição Programada da Administração de Medicamentos", 4a. edição, editora Ferdinand Enke Stuttgart, 1984, pág. 26).

[0018] A camada adesiva dos TTS contendo substâncias ativas consiste de uma matriz polimérica com um polímero de base e, se apropriado, os aditivos usuais. Polímeros apropriados são silicones, borrachas, homopolímeros, copolímeros ou polímeros em bloco sintéticos semelhantes a borracha, e ésteres de ácido poliacrílico e seus copolímeros e ésteres de colofônio hidrogenado. Em princípio são apropriados todos os polímeros empregados na preparação de adesivos e que são fisiologicamente inofensivos. São apropriados por exemplo aqueles, que consistem de copolímeros em bloco e à base de estireno e 1,3-dienos, poli-isobutilenos ou polímeros e copolímeros de acrilato e/ou metacrilato. Dentre os copolímeros em bloco à base de estireno e 1,3-dienos, são exemplos os copolímeros em bloco lineares de estireno-isopreno-estireno.

[0019] Como polímeros à base de acrilato, são preferidos por exemplo copolímeros de acrilato e de acrilato de 2-etil-hexila, acetato de vinila e ácido acrílico, com ou sem ésteres de titânio quelato. Como ésteres de colofônio hidrogenado são empregados de preferência seus metil ésteres e glicerol ésteres.

[0020] O tipo de amaciantes e adesivos possíveis como aditivos depende do polímero empregado. As substâncias fisiologicamente ino-fensivasaceitáveis são conhecidas. A adesividade da camada adesiva deve garantir o contato duradouro com a pele. Ela pode ser aplicada sobre a camada posterior pelo processo hotmelt, como solução ou como dispersão adesiva.

[0021] Como substâncias ativas são empregadas substâncias que, aplicadas na pele com ou sem reabsorção, causam um efeito local ou sistêmico.

[0022] Materiais com efeito local são por exemplo antitranspiran- tes, fungicidas, bactericidas e bacteriostáticos.

[0023] Materiais com ação sistêmica são por exemplo antibióticos, hormônios, antipiréticos, antidiabéticos, dilatadores coronarianos, gli- cosídeos cardioativos, espasmolíticos, anti-hipertônicos, psicofárma- cos, agentes contra enxaquecas, corticóides, analgésicos, anticontra- ceptivos, antirreumáticos, anticolinérgicos, simpatolíticos, simpatomi- méticos, vasodilatadores, anticoagulantes e antiarrítmicos.

[0024] Possíveis aditivos empregados, ligados aos polímeros e dependentes das substâncias ativas, são aditivos ou preenchedores amaciantes, adesivos, estabilizadores, carreadores, reguladores de difusão e reguladores de penetração. As substâncias ativas apropriadas fisiologicamente inofensivas são conhecidas.

[0025] A camada 2 pode conter de 0 até 5 % (g/g) de um óleo neutro, baseado no peso seco dessa camada, como compatibilizante. A camada 2 também pode conter de 0,5 até 5 % (g/g) de dexpanthe- nol, baseado no peso seco dessa camada.

[0026] A camada 2 também pode compreender um polímero de polisiloxano não resistente à amina, no qual, após a policondensação da fração de resina e dos grupos polidimetilsiloxano, os grupos silanol ainda restantes não foram terminados com grupos metila, e ao qual são adicionados 0 até 4% (g/g) de óleo de silicone, baseado no peso seco dessa camada.

[0027] A camada 2 ainda pode compreender poliacrilatos ou copolímeros de vinil acrilato que apresentam um índice de acidez menor do que 1.

[0028] A camada 2 também pode finalmente compreender copolí- meros em bloco de estireno-isopreno-estireno ou copolímeros em bloco de estireno-butadieno-estireno em combinação com resinas de hidrocarbonetos e/ou óleos hidrogenados, tais como óleo de parafina.

[0029] Em particular, os TTS preferidos apresentam as camadas mencionadas uma vez cada, e consistem de preferência das referidas camadas. Ambas as camadas adesivas mencionadas, baseado em sua composição polimérica e/ou espessura, podem ser iguais ou diferentes. A camada polimérica adesiva a ser aplicada na pele é de preferência adicionalmente equipada com uma camada protetora para adesivos de acrilato e poli-isobutileno, p. ex. papel siliconado ou filme siliconado (p. ex. filme PET). Em adesivos de silicone é aplicada uma camada protetora PET revestida com flúor polímero. Os emplastros individuais são embalados de uma maneira convencional, por exemplo em sacos retangulares lacrados em uma embalagem composta de po- liacrilonitrila, laminado de alumínio e papel.

[0030] A camada polimérica 2 em contato com a pele, aderente e compatível com a pele, contém de preferência polisiloxanos, poliacrilatos ou poli-isobutilenos não resistentes à amina. De preferência essa cama-dapolimérica contém ou consiste de um ou mais copolímeros de acetato de vinila-acrilatos, seus monômeros não apresentam ou apresentam poucos grupos ácidos livres e, portanto, um índice de acidez menor do que 1. Particularmente preferido, essa camada consiste de preferência de uma polisiloxano não resistente à amina, que pode conter, para aumento da aderência, pequenas quantidades de óleo de silicone.

[0031] É uma característica particular do sobre-emplastro de acor do com a invenção, que a camada polimérica 2 em contato com a pele, aderente e compatível com a pele, também pode conter polisiloxa- nos não resistentes à amina, com ou sem óleo de silicone, para aumento da adesão, em quantidades muito pequenas e em uma forma de execução preferida.

[0032] É uma outra característica particular do sobre-emplastro de acordo com a invenção que, no uso de um poliacrilato, este poliacrilato consiste do grupo dos copolímeros de vinilacetato-acrilatos e que, após a polimerização, não estão presentes ou estão pouco presentes grupos ácidos livres e, adicionalmente, é utilizado um óleo neutro para um aumento da suavidade com a pele, especialmente na remoção do mesmo.

[0033] A camada de separação 4 impermeável entre a camada contendo a substância ativa e o sobre-emplastro pode consistir de di-versospolímeros. São preferidos aqui poliésteres e desses, em particular, tereftalato de polietileno. A camada 4 é empregada, tão logo uma unidade doadora de substância ativa tenha que ser separada da unidade do emplastro livre de substância ativa.

[0034] Polímeros bem aderentes são, por exemplo, os poliacrila- tos. Particularmente bem aderentes à pele são aqueles poliacrilatos, que foram preparados com o emprego de ácido acrílico livre. Entretanto esses levam a irritações da pele e a dores consideráveis na remoção. Em testes de desgaste foram utilizados poliacrilatos sem ácido acrílico livre para comprovar o período de uso com concomitante boa suavidade na pele. Esses testes, no contexto dos planos de testes fator 22, tiveram êxito. Portanto podem ser utilizados de preferência polímeros com índices de acidez < 1.

[0035] As mesmas formas de realização aplicam-se em princípio também a polisiloxanos, onde nesses polímeros não ocorrem monô- meros ácidos devido a sua construção química diferente. Eles, portanto, aderem confiavelmente por um período de pelo menos 7 dias apenas quando eles são preparados com adesivos de polisiloxano não resistentes à amina "padrão PSA", para apresentar estruturas suficientementehidrófilas com elevada afinidade de ligação com a pele.

[0036] Dexpanthenol, que pode ser igualmente utilizado no sobre- emplastro, é convertido no corpo em ácido pantotênico. Ácido pantotê- nico é uma vitamina do grupo das vitaminas B (vitamina B5). Ácido pantotênico é constituinte da coenzima A e desempenha assim um papel importante no metabolismo. Devido a sua hidrofilia, o dexpan- thenol não é empregado, no contexto dessa invenção, entre os polímerosnão polares, tais como poli-isobutileno e polisiloxano, já que deveria ocorrer um processamento por meio de um solvente hidrófilo, p. ex. etanol ou outros álcoois (dexpanthenol é praticamente insolúvel em solventes muito não polares, como pode ser visto em adesivos de poli- isobutileno /polibutileno e polisiloxanos, por exemplo n-heptano). A preparação exigiria um tipo de emulsão com desvantagens conhecidas, tais como separação de fases, coalescência etc. No emprego em poliacrilatos um processamento de dexpanthenol foi simples, já que esse é empregado em solventes polares com misturas de acetato de etila e etanol. Um emprego em poliacrilatos levaria, em elevadas concentrações, visivelmente a resíduos na pele após o uso, já que a coesão diminui. Adicionalmente, em concentrações de por exemplo 5 % [p/p], o período de uso cai abaixo de 7 dias devido a suas propriedades amaciantes.

[0037] Mostrou-se que um TTS, com um sobre-emplastro livre de substância ativa de acordo com a invenção, apresenta uma tendência significativamente menor à cristalização da substância ativa/substân- cias ativas na camada polimérica 5 adesiva contendo substância ativa. Há uma tendência, além disso, em uma escala bem menor, a um escoamento frio. Isto faz com que o TTS permaneça raramente colado na superfície da embalagem e seja, portanto, facilmente destacável do saco de bordas lacradas.

[0038] A invenção se refere, portanto, também, ao emprego de um sobre-emplastro livre de substância ativa para impedir a cristalização da substância ativa/substâncias ativas na camada polimérica 5 de um TTS contendo substância ativa, e ao emprego de um sobre-emplastro livre de substância ativa para redução do escoamento frio em um TTS.

[0039] A invenção se refere também a processos para a prepara ção do produto medicinal de acordo com a invenção, que é caracterizado pelo fato de que - o compartimento 3 é preparado de uma maneira propriamente conhecida, e sua superfície adesiva do lado da pele é coberta com uma camada de reforço 6 saliente, destacável, que e estende por pelo menos 4 mm em todos os lados, - o tipo de pele do paciente é classificado por exemplo segundo W. E. Roberts e, com o auxílio dessa classificação, aqueles polímeros são selecionados de polisiloxanos, não resistentes à amina, fortemente permeáveis ao vapor d'água, poliacrilatos sem ou apenas com poucos grupos ácidos, poli-isobutilenos, polibutilenos, copolíme- ros em bloco de estireno-isopreno-estireno ou copolímeros em bloco de estireno-butadieno-estireno ou seus grupos compreendendo homo- polímeros e/ou copolímeros, e se apropriado são selecionados aqueles aditivos, dentre os aditivos reivindicados nas reivindicações abaixo mencionadas, que são requisitados para que o produto medicinal possa ser utilizado para fixação por um período de pelo menos 7 dias, para que com isso sejam satisfeitas as exigências de uma boa tolerância cutânea, - a massa de revestimento é preparada a partir desses e esses são revestidos e secados sobre um carreador intermediário, - a camada de reforço 1 é laminada sobre o laminado da camada 2 assim obtido e o carreador intermediário, e a partir da mesma, é estampado um sobre-emplastro de uma tal dimensão e forma, que ele ultrapassa o compartimento 3, em todos os lados, em pelo menos 4 mm, e - o sobre-emplastro assim obtido finalmente, após a remoção do carreador intermediário do lado voltado para a superfície adesiva do lado da pele, adere de tal forma ao compartimento 3 que ele ultrapassa o compartimento em todos os lados em pelo menos 4 mm.

[0040] O sistema de classificação do tipo de pele de W.E. Robert foi introduzido em tempos recentes para possibilitar uma divisão do tipo de pele por exemplo em tratamentos cosméticos (ver p. ex. Roberts, J. Drugs Dermatol. 2008 maio; 7(5): 452 - 456 e Robert, Dermatol. Clin. 2009 Oct; 27(4): 529 - 533). Trata-se aqui de um sistema de quatro partes, que não determina apenas as propriedades do tipo da pele, mas também informações para a prognose das reações da pele.

[0041] A invenção se refere também a um kit de partes, compre endendo - um compartimento 3 equipado com uma camada de reforço 6 redestacável, com uma superfície adesiva do lado da pele, que é definida de acordo com uma das reivindicações de 1 até 4, e - pelo menos um sobre-emplastro livre de substância ativa laminado sobre um carreador intermediário de a) uma camada de reforço 1 permeável a vapor d'água e b) uma camada polimérica 2, livre de substâncias ativas, adesiva, não resistentes à amina, fortemente permeáveis ao vapor d' água, compreendendo polisiloxanos, poliacrilatos sem ou com apenas alguns poucos grupos ácidos livres, poli-isobutilenos, polibutilenos, co- polímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno, ou copolímeros em bloco de estireno-butadieno-estireno ou seus homopolímeros e/ou co- polímeros. De preferência, o kit compreende, conforme definido, pelo menos dois sobre-emplastros, livres de substância ativa, laminados sobre um carreador intermediário, que se diferenciam tendo em vista a composição da camada 2, por sua dimensão e/ou sua forma. Com essa forma de execução preferida, o usuário recebe um "kit de construção", que permite a ele combinar, em um procedimento padronizado, um sobre-emplastro apropriado com um compartimento 3 preenchido com formulações farmacêuticas prontas e determinadas, para que o produto medicinal possa ser utilizado com uma duração fixa de pelo menos 7 dias, e satisfaça aqui as exigências de uma boa compatibilidade com a pele.

[0042] A invenção se refere, além disso, a um kit de partes, com preendendo - pelo menos dois sobre-emplastros livres de substâncias ativas laminados sobre um carreador intermediário de a) uma camada de reforço 1 permeável a vapor d'água e b) uma camada polimérica 2 livre de substâncias ativas, adesiva, fortemente permeáveis ao vapor d'água, não resistentes à amina, compreendendo polisiloxanos, poliacrilatos sem ou apenas com poucos grupos ácidos livres, poli-isobutilenos, polibutilenos, copo- límeros em bloco de estireno-isopreno-estireno ou copolímeros em bloco de estireno-butadieno-estireno ou seus homopolímeros e/ou co- polímeros, sendo que os sobre-emplastros, tendo em vista a composição da camada 2, diferenciam-se nas suas dimensões e/ou sua forma.

[0043] Também com esse kit o usuário obtém um “kit de constru- ção“, que permite a ele combinar um sobre-emplastro apropriado com um compartimento 3 preenchido com formulações farmacêuticas prontas e determinadas, em um processo padronizado, para que o produto medicinal possa ser utilizado com uma duração fixa de pelo menos 7 dias e satisfaça aqui as exigências de uma boa compatibilidade com a pele.

[0044] A invenção se refere finalmente ao emprego de um kit de partes anteriormente descrito em um processo para preparação de um produto medicinal, consistindo de um compartimento central 3 e um sobre-emplastro livre de substâncias ativas de a) uma camada de reforço 1 permeável a vapor d'água e b) uma camada polimérica 2 livre de substâncias ativas, adesiva, não resistente à amina, fortemente permeável ao vapor d'água compreendendo polisiloxanos, poliacrilatos sem ou com apenas poucos grupos ácidos livres, poli-isobutilenos, polibutilenos, copo- límeros em bloco de estireno-isopreno-estireno ou copolímeros em bloco de estireno-butadieno-estireno ou seus homopolímeros e/ou co- polímeros, sendo que o compartimento 3 é adesivo e, após a remoção da camada protetora 6 redestacável, entra em contato direto com a pele, com o que um sobre-emplastro livre de substâncias ativas laminado sobre um carreador intermediário, após a remoção do carreador intermediário, é aderido a um compartimento 3.

[0045] As formas de execução particularmente preferidas da pre sente invenção, os desenhos e os exemplos de execução seguintes, servem apenas para ilustrar a invenção, sem serem limitadas a elas. Além do mais, toda a combinação de características (individuais) que fazem sentido para o especialista, independentemente de se elas são mencionadas na descrição, nos exemplos ou nas reivindicações, são compreendidas pela presente invenção.

[0046] No desenho:

[0047] A Fig. 1 mostra um corte através do produto medicinal de acordo com a invenção.

[0048] A Fig. 2 mostra um corte através do TTS preferido de acor do com a invenção.

[0049] Nas Fig. 1 e 2 as espessuras das camadas para maior cla rezasão apresentadas de modo exagerado. Na Fig. 1 o compartimento 3 central adesivo é esquematicamente ilustrado com um corte transversal retangular. A real seção transversal pode variar.

[0050] Como pode ser observado na Fig. 1, o compartimento 3 re pousa sobre a camada de reforço 6 destacável e é coberto pelo sobre- emplastro formado pela camada de reforço 1 permeável ao vapor d'água e a camada polimérica 2 livre de substâncias ativas adesivas. Pode ser constatado que o compartimento 3 é ultrapassado por todos os lados pela camada de reforço 1 e pela camada polimérica 2.

[0051] Como pode ser visto na Fig. 2, o TTS compreende uma camada polimérica 5 contendo substância ativa adesiva, que encima a camada de proteção 6 destacável e é coberto pelo sobre-emplastro formado pela camada de reforço 1 permeável ao vapor d'água e pela camada polimérica 2 livre de substância ativa adesiva. A camada de separação 4 separa assim a camada 5 contendo substância ativa da camada polimérica 2 livre de substância ativa adesiva. Pode ser visto que o laminado formado a partir das camadas 4 e 5 é ultrapassado por todos os lados pela camada de reforço 1 e a camada polimérica 2.

[0052] Nas formas de execução preferidas, a camada polimérica 2 livre de substância ativa bem compatível com a pele compreende (aqui e a seguir as dimensões de teor percentuais indicadas são partes em massa [p/p]): - um adesivo de polisiloxano não resistente à amina "PSA padrão"com uma fração de óleo de silicone opcional (p. ex. óleo de silicone 12500 cST) para o aumento da adesão < 4 % e uma gramatu- ra < 80g/m2; - um adesivo de poliacrilato sem grupos ácidos livres com um teor de óleo neutro (por exemplo Miglyol) < 5 % e uma gramatura < 80g/m2; - um adesivo de poliacrilato sem grupos ácidos livres com um teor de dexpanthenol < 5 % e uma gramatura < 80g/m2; - um adesivo de poli-isobutileno/polibutileno opcionalmente com um teor de óleo neutro ou teor de óleo de silicone (p. ex. Miglyol ou óleo de silicone 12500 cST) < 5 % e uma gramatura < 80g/m2; ou - um adesivo à base de copolímero em bloco de estireno- isopreno (alternativamente: butadieno)-estireno (SIS) (Esses são frequentemente empregados para o aumento do comportamento adesivo em combinação com resinas de hidrocarboneto e/ou óleos hidrogena- dos, tais como óleo de parafina. O teor de copolímero em bloco de es- tireno-isopreno-estireno (alternativamente isopreno-butadieno-estire- no) pode estar entre 15 - 100 %, o teor de resina até 70%, o teor de óleo até 50%. A gramatura é < 90g/m2.)

[0053] Em formas de execução particularmente preferidas, a ca madapolimérica 2 livre de substância ativa e bem compatível com a pele compreende: - um adesivo de polisiloxano não resistente à amina "PSA padrão"com um teor de óleo de silicone opcional (p. ex. óleo de silicone 12500 cST) para o aumento da adesão < 1 % e uma gramatura < 70g/m2; - um adesivo de poliacrilato sem grupos ácidos livres com um teor de óleo neutro (por exemplo Miglyol) < 2 % e uma gramatura < 75g/m2; - um adesivo de poliacrilato sem grupos ácidos livres com um teor de dexpanthenol < 2,5 % e uma gramatura < 75g/m2; - um adesivo de poli-isobutileno /butileno opcionalmente com um teor de óleo neutro ou teor de óleo de silicone (p. ex. Miglyol ou óleo de silicone) < 2 % e uma gramatura < 70g/m2; ou - um adesivo à base de copolímero em bloco de estireno- isopreno-estireno (alternativamente isopreno-butadieno-estireno). (Esses são frequentemente empregados para o aumento do comportamento de adesão em combinação com resinas de hidrocarboneto e/ou óleos hidrogenados, como óleo de parafina. O teor de copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno (alternativamente isopreno- butadieno-estireno) pode estar entre 25 - 100%, o teor de resina até 55 %, o teor de óleo até 38 %. A gramatura é < 75g/m2.)

[0054] A camada de separação 4 entre unidade 5 desprendedora de substância ativa e o sobre-emplastro formado pelas camadas 1 e 2 consiste de preferência de uma camada de tereftalato de polietileno (PET) com uma espessura de 19 - 23 pm. Ela pode ser siliconizada na utilização com adesivos de polisiloxano.

Exemplos de preparação: Exemplos 1 - 5a (DoE1) com adesivo de poliacrilato + óleo neutro:

[0055] Preparação da massa para o sobre-emplastro livre de substância ativa com adesivo de poliacrilato + óleo neutro:

[0056] Uma solução de copolímero de acetato de vinila-acrilato em acetato de etila/etanol/heptano com um teor de sólidos de 40 - 43% [p/p] é adicionada com uma solução de óleo neutro (Miglyol), e todo o teor de sólido da solução é ajustado com etanol a 40%.

[0057] Depois mistura-se até que se origine uma solução homogênea.

[0058] Essa solução adesiva (massa) é utilizada para a preparação do sobre-emplastro livre de substância ativa, do lado voltado para a pele (camada 2).

[0059] Revestimento e secagem da massa sobre carreador intermediário:

[0060] A massa é revestida de tal modo sobre um papel siliconiza-do PE, que, após a evaporação do solvente em estufa de secagem ou canal de secagem a no máximo 100°C, forma-se uma camada adesiva com uma gramatura de 50 - 110 g/m2.

[0061] As composições empregadas das soluções adesivas para osobre-emplastro, dependendo da formulação, nos testes DoE1 (Design of Experiment) foram:Tabela 1:

Exemplos 6 - 10 (DoE2) com adesivo de poliacrilato + dexpanthenol:

[0062] Preparação da massa para o sobre-emplastro livre de substância ativa com adesivo de poliacrilato + dexpanthenol:

[0063] A uma solução de copolímero de acetato de vinila-acrilato em etilacetato/etanol/heptano com um teor de sólidos de 40 - 43% [p/p] adiciona-se dexpanthenol, e o teor total de sólidos da solução é ajustado com etanol a 40%.

[0064] Depois agita-se, até que se origine uma solução homogênea.

[0065] Essa solução adesiva (massa) é utilizada para a preparação do sobre-emplastro livre de substâncias ativas, voltado para o lado da pele (camada 2).

[0066] Revestimento e secagem da massa sobre carreadores intermediários:

[0067] A massa é revestida de tal modo sobre um papel siliconiza-do PE, que após a evaporação do solvente na estufa de secagem, que após a evaporação do solvente na estufa de secagem ou canal de secagem, a no máximo 100°C origina-se, uma camada adesiva com uma gramatura de 50 - 110 g/m2.

[0068] As composições da solução adesiva empregadas para o sobre-emplastro dependendo da formulação, nos DoE2 (Design of Experiment) Experimentos (Exemplos 6 - 10), importaram:Tabela 2:

[0069] Exemplos 11 - 15 (DoE3) e 16 - 20 (DoE4) com adesivos de polisiloxano não resistentes à amina + óleo de silicone:

[0070] Preparação da massa para o sobre-emplastro livre de substância ativa com adesivos de polisiloxano não amino resistentes + óleo de silicone:

[0071] Uma solução de adesivo de polisiloxano não resistente à amina em heptano (alternativamente acetato de etila) com um teor de sólidos de 50-70% p/p] é adicionada com óleo de silicone, se apropriado com n-heptano (ou adesivos de polisiloxano não resistentes à amina dissolvidos em acetato de etila com acetato de etila) a 60 - 70% e então agitados até que se origine uma solução homogênea.

[0072] Essa solução adesiva (massa) é utilizada para a preparação livre de substâncias ativas, do lado voltado para a pele (camada 2), do sobre-emplastro utilizado.

[0073] Revestimento e secagem da massa sobre carreadores intermediários:

[0074] A massa é assim em um polímero de flúor revestido com laminado PET (camada de proteção ou camada intermediária), que, após a evaporação do solvente na estufa ou canal de secagem no máximo a 100°C, origina uma camada adesiva com uma gramatura de 50 - 80 g/m2.

[0075] As composições empregadas das soluções adesivas para o sobre-emplastro dependendo da formulação, nos experimentos DoE3 (Design of Experiment), foram:Tabela 3:

[0076] As composições empregadas das soluções adesivas para o sobre-emplastro, nos experimentos DoE4 (Design of Experiment), foram:Tabela 4:

[0077] A superfície adesiva seca é coberta elasticamente com uma camada de reforço 1 permeável a vapor d'água, p. ex. tecido de poliéster. Este é por exemplo um tecido de tereftalato de polieti- leno elástico bidirecionalmente estirável na direção da trama e da urdidura, cuja estirabilidade é cerca de 50 % na direção longitudinal, > 35 % na direção transversal (medido segundo DIN 61632) e sua gramatura é de cerca de 130 g/m2 (fabricante: Karl Otto Braun GmbH & Co. KG (KOB)).

[0078] A partir dos laminados assim resultantes, que consistem de um carreador intermediário, de uma camada polimérica 2 seca e de uma camada de reforço 1, são então estampados os sobre-emplastros de tamanho apropriado para colá-los, por exemplo, sobre a camada separadora 4, quando utilizados em combinação com uma camada 5 que fornece a substância ativa. A estampagem do laminado de sobre- emplastro ocorre de modo que todas as camadas são separadas do carreador intermediário. A largura do sobre-emplastro, em comparação com a unidade fornecedora de substância ativa inclusive a camada separadora, determina decisivamente o tamanho da borda de sobreposição, que possibilita a fixação no contato direto com a pele. A largura da porção da borda que se sobrepõe não deveria ser menor do que 0,4 cm, para garantir uma fixação suficiente por 7 dias.

Testes de armazenamento

[0079] Para preparação de um TTS para realização dos testes de armazenamento, cobriu-se uma matriz de copolímero de acetato de vinila-acrilato com 16 cm2 de tamanho e 0,1 mm de espessura, contendo 3,2 mg de hemihidrato de estradiol e 11,2 mg de norethisterol, com um sobre-emplastro que se estende por todos os lados consistindo de adesivo acrilato e coberto por um tecido elástico bidirecional PES. Os curativos preparados desta forma foram embalados em um saco lacrado de Surlyn ou PET/AL/PAN (Barex).

[0080] Os curativos embalados foram então armazenados por 1,5, 3, 4, 5 ou 6 meses a 40°C e sob umidade do ar normal, isto é, a 40°C e alta umidade. Em seguida eles foram retirados dos sacos lacrados. Aqui, verificou-se a adesão com o material do saco e avaliou-se o escoamento frio. Além disso, os curativos foram examinados microscopicamente para detecção de cristais.Resultados e Discussão Tabela 5:

Conclusão: 1. O escoamento a frio pode ser interrompido com êxito pelo sobre-emplastro. 2. A cristalização das substâncias ativas pode ser amplamente impedida pelo sobre-emplastro. Após 6 meses a 40°C e umidade normal do ar, após 6 meses encontrou-se um cristal em apenas um caso. Em curativos, que foram armazenados a 40°C e a elevada umidade do ar, não foram detectados cristais.

Claims

1. Produto medicinal, que consiste em um compartimento central (3) e um sobre-emplastro livre de fármaco de: (a) uma camada de reforço (1) permeável a vapor d’água; e (b) uma camada polimérica adesiva (2), livre de substâncias ativas, sendo que o compartimento (3) é adesivo sensível à pressão e que tem contato direto com a pele após a remoção da camada de proteção (6) destacável, o referido produto sendo caracterizado pelo fato de que o sobre-emplastro fixa o compartimento (3) central e se projeta além dele em todos os lados, e sendo que a camada polimérica (2), a qual é livre de ingredientes ativos, compreende polímeros de polisiloxano não resistente à amina, no qual, após a policondensação do componente resina e dos grupos polidimetilsiloxanol, os grupos silanol ainda remanescente não foram terminados com grupos metila.

2. Produto medicinal, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é um sistema terapêutico transdérmico (TTS), no qual o compartimento (3) consiste em: (a) pelo menos uma camada polimérica (5), sensível à pressão, contendo uma substância ativa adesiva, a qual entra em contato direto com a pele após a remoção da camada de proteção (6) destacável, e (b) uma camada de separação (4), que cobre a camada (5), de preferência, de poliéster.

3. Produto medicinal, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é um agente diagnóstico, e sendo que o dispositivo diagnóstico está localizado no compartimento (3).

4. Produto medicinal, de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é um curativo para fixação de cânulas, e a cânula está localizada no compartimento (3).

5. Produto medicinal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a camada (2) contém 0 a 4 % (p/p) de óleo de silicone, com base no peso seco da dita camada.

6. Produto medicinal, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a camada de reforço (1) compreende um tecido elástico, o qual é permeável ao vapor d'água, preferencialmente, um tecido de poliéster.

7. Processo para preparar um produto medicinal, de como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: (a) o compartimento (3) é fabricado de uma maneira propriamente conhecida, e sua superfície adesiva do lado da pele é coberta com uma camada de proteção (6) destacável, que se projeta por pelo menos 4 mm em todos os lados; (b) o tipo de pele do paciente é classificado, por exemplo, segundo W. E. Roberts e, com o auxílio dessa classificação, aqueles polímeros são selecionados de polisiloxanos, não resistentes à amina, fortemente permeáveis ao vapor d'água, no qual, após a policondensa- ção da fração de resina e dos grupos polidimetilsiloxanol, os grupos silanol ainda livres não foram “terminados” com grupos metila, e, aqueles polímeros são selecionados e, se necessário, aditivos, dentre os aditivos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, são selecionados, os quais são necessários para que o produto medicinal possa ser utilizado para fixação por um período de pelo menos 7 dias, e para atender as exigências de uma boa compatibilidade cutânea; (c) a massa de revestimento é produzida a partir desses e revestida sobre um carreador intermediário e seca, (d) a camada de reforço (1) é laminada sobre o laminado da camada (2) assim obtido e o carreador intermediário, e sobre a mesma é estampado um emplastro de uma tal dimensão e forma, que ultrapassa o compartimento (3), em todos os lados, em pelo menos 4 mm, e (e) após a remoção do carreador intermediário, fixar o emplastro assim obtido no lado do compartimento (3) voltado à superfície adesiva do lado da pele, de tal forma que se projeta pelo menos 4 mm além do compartimento em todos os lados.

8. Kit-de-partes, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) um compartimento (3), fornecido sobre a superfície adesiva do lado da pele com uma camada protetora (6) removível, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e (ii) pelo menos dois sobre-emplastros livres de fármacos, laminados sobre um suporte intermediário feito de: (a) uma camada de reforço (1) permeável a vapor d'água, e (b) uma camada polimérica adesiva (2), livre de substância ativa, compreendendo adesivo sensível à pressão, polímeros de poli- siloxano não resistentes a amina, os quais são altamente permeáveis ao vapor d’água e nos quais, após a policondensação da fração de resina e dos grupos polidimetilsiloxano, os grupos silanol ainda livres não foram terminados com grupos metila, sendo que o sobre- emplastro é tão grande que se projeta além do compartimento (3) por todos os lados.

9. Kit-de-partes, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende: pelo menos dois sobre-emplastros, livres de farámacos, laminados sobre um suporte intermediário, como definido na reivindicação 8, que, o qual difere na composição da camada (2), se diferenciam por seu tamanho e/ou sua forma.

10. Kit-de-partes, caracterizado pelo fato de que compreen- de: pelo menos dois emplastros, livres de substância ativa, laminados sobre um suporte intermediário, feito de: (a) uma camada de reforço (1) permeável a vapor d'água, e (b) uma camada polimérica (2), livre de substância ativa, adesiva, compreendendo adesivo sensível à pressão, polímeros de polisiloxano não resistente à amina, que são fortemente permeáveis ao vapor d'água, e nos quais, após a policondensação da fração de resina e dos grupos polidimetilsiloxano, os grupos silanol ainda livres não foram “terminados” com grupos metila.