BR112016018654B1 - composições de silicato estabilizadas e seu uso como composições antiperspirantes - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES DE SILICATO ESTABILIZADAS E SEU USO COMO COMPOSIÇÕES ANTIPERSPIRANTES. Composições de silicato estabilizadas e métodos para a sua preparação e, mais particularmente, composições compreendendo ácidos polissilícicos, opcionalmente estabilizadas por um retardador de crescimento, e os seus usos como composições antiperspirantes.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a composições de silicato estabilizadas e métodos para a sua preparação e, mais particularmente, a composições compreendendo ácidos polissilícicos, opcionalmente estabilizadas por um retardador de crescimento, e os seus usos como composições antiperspirantes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Antiperspirantes são compostos que inibem a perspiração, tipicamente bloqueando a liberação do suor para fora do corpo ou, em alguns casos, inibindo a produção de suor1. Antiperspirantes não devem ser confundidos com desodorantes, os quais visam a reduzir ou mascarar o odor corporal causado pela perspiração em vez de propriamente reduzi-la. Por mais de 50 anos, compostos de alumínio têm sido o principal ingrediente ativo em antiperspirantes.

[003] Antiperspirantes à base de alumínio fiam-se nas propriedades químicas deste metal hidrolítico, o qual permanece solúvel em pHs baixos, mas se polimeriza na forma de um mineral sólido quando exposto a condições neutras ou ligeiramente ácidas presentes na pele. Quando usada como antiperspirante, o agente de alumínio ativo é formulado em pHs baixos, tipicamente pH <4 (alguns agentes requerem pHs tão baixos quanto 2), para garantir que ele permaneça solúvel durante o armazenagem. Uma vez aplicadas à pele, as espécies de alumínio solúveis difundem-se para o duto de suor écrino, onde encontram um pH por volta de 6, o que induz polimerização hidrolítica e, subsequentemente, a formação de um plugue de gel que bloqueia o poro e impede o suor de ser liberado. O aspecto chave deste processo de obstrução mecânica é que as espécies de alumínio permanecem solúveis na formulação antiperspirante (por exemplo, roll- on), polimerizando-se (e gelificando-se) somente quando no poro.

[004] US 7,303,767 (J.M. Huber Corporation) divulga o uso de metalossilicatos microparticulados, tais como silicato de cálcio, para uso em composições para cuidados pessoais. Estes materiais consistem em partículas grandes (> 1 μM) que são revestidas com um filme hidrofílico para adsorver cheiro quando usado, o revestimento também servindo para proteger a pele dos usuários do alto nível de pH do silicato de cálcio não revestido. Nestas composições, os metalossilicatos microparticulados servem como desodorantes, ao passo que os ingredientes ativos antiperspirantes são sais de alumínio ou de zircônio tradicionais, tais como haletos de alumínio, hidroxihaletos de alumínio, oxihaletos de zirconila e hidroxihaletos de zirconila.

[005] US 5,468,473 (Mullen) divulga o uso de silicatos como agentes gelificantes para bastões antiperspirantes. Os silicatos têm apenas um papel de formulação e, portanto, são usados em combinação com sais de alumínio ou de zircônio, os quais são, efetivamente, os únicos agentes ativos antiperspirantes nessas composições, a um pH na faixa de 5,8 a 6,0.

[006] US 2007/148113 (Lemoine et al.) usa sílica coloidal (SiO2) com superfícies estabilizadas com cátions, os quais, preferivelmente, são cátions alumínio, zircônio ou háfnio. O material divulgado é uma forma completamente condensada de ácido silícico, isto é, grupos -OH estão virtualmente ausentes e, portanto, é provável que seja biopersistente, uma característica indesejável. Adicionalmente, os materiais divulgados em US 2007/148113 são estáveis na sua forma coloidal a partir de pH 4,5 - pH 7 e não formam géis em pH 6.

[007] Outros metais hidrolíticos, com um comportamento químico similar ao do alumínio, têm sido experimentados como antiperspirantes. No entanto, a baixa eficácia (isto é, gel com propriedades físicas ruins), o alto custo e/ou a toxicidade potencial têm impedido o seu desenvolvimento. Atualmente, o zircônio é o único metal hidrolítico, além do alumínio, que é usado comercialmente como um antiperspirante, mas o seu uso é muito limitado devido a preocupações a respeito de sua toxicidade.

[008] O uso regular de antiperspirantes à base de alumínio leva a altos níveis na pele deste metal não essencial, o qual, de maneira preocupante, é conhecido por ser sistemicamente tóxico. Além disso, uma vez que antiperspirantes são usados regularmente, e durante décadas, o risco percebido associado ao seu uso está aumentando progressivamente e estudos têm relacionado o uso de antiperspirantes ao câncer de mama e doença de Alzheimer2,3. Contudo, atualmente, não há alternativas ao alumínio e, assim, a pressão para se passar a outros agentes antiperspirantes tem sido, até agora, muito limitada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Em termos gerais, a presente invenção baseia-se no discernimento dos inventores de que os silicatos (ou composições de ácido polissilícico) são altamente biocompatíveis e têm a capacidade de formar géis claros, fortes, o que os tornaria adequados para uso em antiperspirantes, pois seriam superadas algumas das desvantagens associadas ao uso de sais de alumínio e de zircônio. No entanto, a fim de aproveitar as propriedades desejáveis dos silicatos na formação de géis biocompatíveis estáveis, a presente invenção trata de um problema fundamental, qual seja, de que a química de silicatos não faça deles um material antiperspirante óbvio, uma vez que permanecem solúveis somente acima de pH de 10,5 a 11,0 e tais soluções cáusticas não podem ser diretamente aplicadas à pele. Por outro lado, se o pH das soluções de silicato é baixado a níveis mais toleráveis (por exemplo, pH 8,0), verifica-se que a polimerização prossegue rapidamente e ocorreria dentro do material antiperspirante formulado, em vez de ocorrer nos poros sudoríparos. Além disso, mesmo se a solubilidade dos silicatos pudesse ser estendida a fim de baixar a alcalinidade, existe o desafio adicional de que a capacidade de tamponamento da pele é muito menor para soluções moderadamente alcalinas do que para soluções ácidas, tais como aquelas de antiperspirantes de alumínio, de modo que o mudança de pH necessária para induzir a polimerização nos poros sudoríparos é mais difícil de alcançar do que aquela necessária quando se usam sais de alumínio e de zircônio. Consequentemente, em um aspecto, a presente invenção diz respeito a uma composição antiperspirante que compreende uma composição de silicato estabilizada que compreende ácidos polissilícicos, em que a aplicação da composição antiperspirante em um sujeito provoca uma mudança de pH que induz o crescimento de ácidos polissilícicos de modo a formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperspirante.

[010] Os presentes inventores trataram destas questões percebendo que é possível produzir composições de silicato em que o silicato é estabilizado como ácido polissilícico em pHs moderadamente ácidos, tais como pH de 2,5 ou 3,0 a 5,0. Os métodos aqui divulgados implicam que é possível reduzir a cinética do processo de crescimento dos ácidos polissilícicos que leva à formação de um gel, de modo que a composição é suficientemente estável para ser formulado como uma composição antiperspirante. No entanto, quando o pH é aumentado para cerca de pH 6,0 ou acima disto, tal como acontece quando a composição é aplicada à pele, a inibição do crescimento é revertida e a composição de silicato forma um gel, a reação durando, tipicamente, entre 5 e 30 minutos. Para se evitarem dúvidas, os materiais aqui divulgados formam géis in situ, isto é, sob as condições da pele, e são distintas das composições em que os silicatos são aplicadas como um gel pré-formado. Além disso, as composições antiperspirantes da presente invenção podem ter uma ou mais das seguintes vantagens sobre a técnica anterior, em particular o uso de sais hidrolíticos de alumínio e de zircônio.

[011] Em primeiro lugar, as composições de silicato estabilizadas da presente invenção são diferentes da sílica coloidal (SiO2) com superfícies estabilizadas com cátions divulgada em US 2007/148113. Este último material é completamente condensado e, portanto, não tem a capacidade de formar um gel em resposta a uma mudança de pH quando aplicado à pele de um sujeito a pH 6. Geralmente, também se prefere que, em contraste com a sílica coloidal (SiO2) com superfícies estabilizadas com cátions divulgada em US 2007/148113, preferivelmente os ácidos polissilícicos da presente invenção têm alguns grupos hidroxila de superfície presentes na superfície, mesmo quando opcionalmente modificados com cátions. A título de exemplo, preferivelmente pelo menos 0,01% dos grupos de oxigênio da superfície estarão presentes como grupos hidroxila (-OH), mais preferivelmente pelo menos 0,1%, mais preferivelmente pelo menos 1%, mais preferivelmente pelo menos 5% e mais preferivelmente pelo menos 10%.

[012] As propriedades das composições de silicato estabilizadas da presente invenção estão bem adaptadas para uso como antiperspirantes. A segurança das composições é excelente, uma vez que ácidos polissilícicos são toleradas pela pele e, ao contrário dos sais de alumínio, não haveria problemas de segurança relativos a toxicidade sistêmica. Além disso, o pH da composição inicial (2,5 ou 3,0 a 5,0) e o pH no qual ocorre a formação de gel, isto é, pH 6, estão em condições fisiologicamente aceitáveis. Além disso, a reação de formação de gel acontece dentro de um curto período de tempo, tipicamente entre 5 e 30 minutos. O gel produzido pela mudança de pH da composição é inodoro e incolor e, portanto, não deixa manchas visíveis na pele ou na roupa. Adicionalmente, materiais de silicato amorfos são considerados de baixa toxicidade e qualquer absorção sistêmica será dissolvida a ácido silícico, o que é considerado biologicamente desejável para a saúde do tecido conjuntivo, por exemplo. A mudança de pH pode a um pH acima de 5 e abaixo de 8, preferivelmente 5,5 a 6,5, e mais preferivelmente a um pH de cerca de 6,0.

[013] Consequentemente, em um aspecto, a presente invenção fornece um método para a produção de ácidos polissilícicos estabilizados, sendo que o método compreende: (a)a preparação de uma solução de silicato alcalina com um pH > 9,5; (b)opcionalmente, a adição de um retardador de crescimento à solução de silicato alcalina; (c)a redução do pH para < 4,0 pela adição de um ácido para formar uma composição compreendendo ácidos polissilícicos; (d)opcionalmente, a adição de um cátion multivalente; (e)o aumento do pH da composição a um pH fisiológico aceitável pela adição de uma base, formando, assim, a composição estabilizada compreendendo ácidos polissilícicos; (f)opcionalmente, a adição de um retardador de crescimento que tem a capacidade de aumentar a estabilidade da composição; (g)opcionalmente, a adição de um solvente não aquoso que tem a capacidade de aumentar a estabilidade da composição; e (h)opcionalmente, a incorporação a uma composição antiperspirante ou a uma formulação de formulação cosmética.

[014] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para produzir uma composição antiperspirante, método o qual compreende ter produzido uma composição de silicato estabilizada de acordo com o método da presente invenção, o passo adicional de formulação da composição de silicato coloidal estabilizada com um ou mais componentes adicionais para produzir uma composição antiperspirante.

[015] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição de silicato estabilizada tal como se pode obter pelos métodos aqui divulgados

[016] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição antiperspirante compreendendo uma composição de silicato estabilizada tal como se pode obter pelos métodos aqui divulgados.

[017] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição antiperspirante que compreende uma composição de silicato estabilizada que compreende ácidos polissilícicos, em que a composição antiperspirante tem um pH entre 2,5 (ou 3,0) e 5,0 e em que a aplicação da composição antiperspirante em um sujeito provoca uma mudança de pH na composição que induz o crescimento de ácidos polissilícicos de modo a formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperspirante.

[018] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de uma composição antiperspirante, tal como aqui divulgado em um processo cosmético para o tratamento de perspiração em um sujeito humano, em que a aplicação da composição antiperspirante no sujeito provoca uma alteração do pH na composição que induz o crescimento dos ácidos polissilícicos de modo a formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperspirante.

[019] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um processo cosmético para o tratamento de perspiração humana, que compreende a aplicação à superfície da pele de um sujeito humano de uma quantidade efetiva de uma composição antiperspirante, tal como aqui divulgado, em que a aplicação da composição antiperspirante no sujeito provoca uma alteração do pH na composição que induz o crescimento dos ácidos polissilícicos de modo a formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperspirante.

[020] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição antiperspirante para uso em um método de tratamento de uma condição médica caracterizada por perspiração excessiva, sendo que método compreende a aplicação à superfície da pele de um sujeito de uma quantidade efetiva de uma composição antiperspirante, tal como aqui divulgado, em que a aplicação da composição antiperspirante no sujeito provoca uma alteração do pH na composição que induz o crescimento dos ácidos polissilícicos de modo a formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperspirante.

[021] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de uma composição antiperspirante, tal como aqui divulgado, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição médica caracterizada por perspiração excessiva.

[022] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma condição médica caracterizada por sudorese excessiva, compreendendo o método a aplicação de uma composição antiperspirante, tal como aqui definido a um sujeito com necessidade de tratamento para a condição médica caracterizada por perspiração excessiva.

[023] Modalidades da presente invenção serão agora descritas a título de exemplo e não de limitação com referência às figuras anexas. No entanto, vários aspectos e modalidades adicionais da presente invenção serão evidentes para para os conhecedores da técnica em vista da presente divulgação [disclosure] .

[024] "e/ou", onde aqui usado, deve ser tomado como divulgação [disclosure] específica de cada uma das duas características ou componentes especificados com ou sem o(a) outro(a). Por exemplo, "A e/ou B" deve ser tomado como divulgação [disclosure] específica de cada um de (i) A, (ii) B e (iii) A e B, tal como se cada um fosse aqui definido individualmente.

[025] A menos que o contexto dite de outra forma, as descrições e definições das características acima expostas não estão limitados a qualquer aspecto ou modalidade particular da invenção e são igualmente aplicáveis a todos os aspectos e modalidades que são descritos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[026] Figura 1. Solubilidade de ácido silícico em água versus pH a 25°C.

[027] Figura 2. Efeito do pH sobre soluções de silicato. Soluções de silicato (0,5 M) permanecem solúveis indefinidamente a pH 11,5, mas se gelificam quase imediatamente depois de serem ajustadas para um pH de 8,0. A partir de uma inspeção visual, o gel formado a pH 8,0 foi mais forte do que um gel à base de alumínio.

[028] Figura 3. Influência da taxa de diminuição do pH sobre o crescimento de ácidos polissilícicos. O pH das soluções de silicato (0,5 M) foi baixado de pH 12 a pH 4 em menos de 5 s, 1 min ou 2 min. O aumento da viscosidade está relacionado com o crescimento gradual de ácidos polissilícicos, o que leva à formação de um gel.

[029] Figura 4. Crescimento de ácidos polissilícicos (0,5 M) a pH 4. Baixou-se o pH da solução de pH 12 para pH 4 em menos de 5 s. O aumento da viscosidade está correlacionada com o crescimento gradual dos ácidos polissilícicos e uma viscosidade maior que 8 mPa.s corresponde a um gel completamente formado.

[030] Figura 5. Aumento da viscosidade em função do tempo, na presença de diferentes retardadores. Nenhuma retardador de crescimento foi adicionado ao controle, enquanto ácido glucônico 0,1 M, ácido adípico 0,1 M ou ácido succínico 0,05 M foram adicionados a uma solução 0,5 M de silicato antes de se baixar o pH para 4.

[031] Figura 6. Formação de um gel ao se aumentar o pH de 4,0 para 6,0 em uma composição de ácido polissilícico estabilizada. A composição de ácido polissilícico (0,5 M) foi estabilizada por xilitol (1,5 M) a pH 4 antes do aumento de pH. Note-se que não foi adicionado etanol, uma vez que se pretendia que o ensaio imitasse a aplicação com um borrifador (“spray”), no qual etanol 20% v/v teria evaporado. No entanto, a gelificação teria ocorrido a pH 6, independentemente de estar presente etanol.

[032] Figura 7. Mudança do tamanho das partículas logo após o aumento do pH de uma suspensão não estabilizada de ácidos polissilícicos (0,5 M)de pH 1,0 a pH 4,0.

[033] Figura 8. Estabilidade transiente do tamanho das partículas a pH 4,0 de uma suspensão de ácidos polissilícicos (0,5 M) estabilizada com sacarose (1,5 M).

[034] Figura 9. Comparação das taxas de dissolução de ácidos polissilícicos (triângulos) da presente invenção estabilizados com PEG (síntese: Si 0,5 M e PEG 1,0 M) e silicatos condensados comerciais (Ludox SM30®). A taxa de dissolução foi determinada por um ensaio de ácido molíbdico aqui descrito.

[035] Figura 10: Curvas de crescimento de E. coli ao longo do tempo, na presença de diferentes ácidos polissilícicos contendo cobre estabilizados versus ácidos polissilícicos não estabilizados e não contendo cobre.

DESCRIÇÃO DETALHADA Composições de silicato estabilizadas

[036] Como é bem conhecido na técnica existe um equilíbrio entre o ácido silícico e espécies de silicato cada vez mais condensadas, a saber, os ácidos di- e tri- ssilícicos, ácidos polissilícicos e partículas de sílica. O processo de formação e crescimento a partir de soluções de ácido silícico envolve o crescimento onde a unidade individual cresce em tamanho e em paralelo e, dependendo das condições de síntese, arranjo estrutural em mais condensado (isto é, menos lábil, solúvel e/ou dissolúvel) e, portanto, com menor capacidade de retornar a Si(OH)4 na ausência álcali adicionado. Crescimento pode compreender polimerização, aglomeração, agregação ou aumento do tamanho devido à deposição superficial de espécies solúveis. O crescimento de ácidos polissilícicos, por fim, leva à formação de gel, sob condições adequadas. Por exemplo, sob condições de pH < 9,5, se as concentrações de Si forem relativamente altas (~ > 150 mM), espécies particuladas adquirem uma estrutura de gel. Estes fatores fazem com que seja extremamente difícil estabilizar composições de silicato acima destas concentrações de silicato aquoso e em pHs fisiologicamente relevantes.

[037] As composições de ácido polissilícico da presente invenção compreendem silicato sob a forma de aglomerados (“clusters”) de ácido polissilícico ou nanopartículas polissilícicas ou coloides. Em alguns casos, as composições de ácido polissilícico estarão sob a forma de aglomerados em nanoescala. Aglomerados (“clusters”) de ácido polissilícico são polímeros de silicato que compreendem dois ou mais monômeros de silicato (ácido silícico). Preferivelmente, o raio dos aglomerados (“clusters”) poliméricos é relativamente pequeno, de modo que os silicatos são relativamente não condensados, por exemplo onde o raio de um aglomerado (“cluster”) polimérico não seja maior do que 10 Â. Preferivelmente, os ácidos polissilícicos da presente invenção estão presentes como um sol, dispersão coloidal ou dispersão em que os ácidos polissilícico particulados estejam presentes como partículas discretas, não agregadas, que possuam, preferivelmente, um diâmetro médio menor que 100 nm, mais preferivelmente de 10 nm ou menos, mais preferivelmente de 5 nm ou menos, de 4 nm ou menos, de 3 nm ou menos, de 2 nm ou menos, ou de 1 nm. As composições de ácido silícico polimérico da presente invenção compreendem ácido polissilícico solúvel e nanopartículas de ácido silícico polimérico tendo diâmetros médios de 20 nm ou menos e, em alguns casos, diâmetros médios que são mais preferivelmente menores que 10 nM, mais preferivelmente menores que que 5 nm, 4 nm, 3 nm, 2 nm ou 1 nm. Em algumas modalidades, as partículas podem ter desde cerca de 1 nm a cerca de 2 nM, ou desde cerca de 1 nm a cerca de 3 nm, ou desde cerca de 1 nm a cerca de 4 nM, ou desde cerca de 1 nm a cerca de 5 nm, ou desde cerca de 1 nm a cerca de 10 nm, ou desde cerca de 1 nm a cerca de 15 nm1 nm, ou desde cerca de 1 nm a cerca de 20 nm, ou desde cerca de 5 nm a cerca de 20 nm, ou desde cerca de 5 nm a cerca de 15 nm, ou desde cerca de 5 nm a cerca de 10 nm, ou desde cerca de 10 nm a cerca de 15 nm, ou desde cerca de 10 nm a cerca de 20 nm, ou desde cerca de 15 nm a cerca de 20 nm. Geralmente, prefere-se que as partículas tenham diâmetros médios de 5 nM ou menos. Pequenos tamanhos dos ácidos polissilícico poliméricas (por exemplo, menos de 5 nm) são geralmente desejáveis, uma vez que facilitam a rápida difusão de ácidos polissilícico para o duto sudoríparo, aumentando a eficácia antiperspirante. No entanto, pode haver tipos de uso onde tamanhos maiores sejam desejáveis. Estes são realizáveis por um aumento temporário do pH de ácidos polissilícicos não estabilizados (Figura 7). A estabilidade a longo prazo é subsequentemente conseguida através de uma diminuição do pH e/ou adição de um estabilizador.

[038] As composições de ácido polissilícico da presente invenção podem ser contrastadas com formas mais condensadas de silicatos, compreendendo nanopartículas maiores (por exemplo, tendo, preferivelmente, um tamanho médio maior do que 50 nm e, mais preferivelmente, maior do que 20 nm), géis de ácido polissilícico e dióxido de silício (SiO2), a forma completamente condensada de ácido silícico, em que grupos -OH estão virtualmente ausentes. O tamanho das partículas dos ácidos polissilícicos pode ser determinada usando-se espalhamento de luz dinâmico e prefere-se que as medições sejam feitas com amostras recém-preparadas. Tal como será entendido pelos conhecedores da técnica, os ácidos polissilícicos estarão em equilíbrio com outras espécies de silicato. Por exemplo, e dependendo das condições precisas presentes, isto pode incluir pequenas quantidades de ácido silícico solúvel.

[039] Preferivelmente, as composições de silicato polimérico da presente invenção têm a propriedade de serem reabsorvíveis, isto é, eles são silicatos amorfos pouco condensados que têm a capacidade de sofrer dissolução, dentro de escalas de tempo terapeuticamente úteis, logo após administração. A natureza amorfa das composições de ácido silicato polimérico e diferentes níveis de condensação e o correspondente arranjo estrutural da fase sólida, que podem ser exibidos por fases minerais amorfas, talvez sejam indistinguíveis através da análise de DRX (ou equivalente). Consequentemente, na presente invenção, o nível de condensação pode ser determinada por ensaios de dissolução in vitro apropriados, em que os silicatos amorfos pouco condensados exibem velocidades de dissolução mais rápidas em comparação com os silicatos amorfos condensados de tamanho de partícula equivalente.

[040] Em um exemplo, um ensaio de dissolução pode envolver a coleta de uma amostra de uma composição de silicato polimérico e sua diluição em tampão. Um ensaio de ácido molíbdico pode ser usado para determinar a concentração de silicato solúvel presente numa alíquota do tampão ao longo do tempo do ensaio. Como mostrado nos exemplos, a composição pode ser diluída em tampão HEPES 10 mM e ajustado para pH 6,7-7,0. Um exemplo de ensaio de ácido molíbdico emprega 100 μL da solução teste ou padrão (preparado a partir do padrão de Sigma Aldrich Si ICP, 1000 mg/L) e 200 μL de solução de coloração de ácido molíbdico (0,6105 g NH4Mo7 4H20, 15 mL de H2SO4 0,5 N, 85 mL de H2O ). A solução de ensaio é transferida para uma placa com poços e misturada durante 10 minutos. Após a incubação, a absorbância (405 nm) pode ser medida e a concentração de ácido silícico solúvel determinada usando-se uma curva padrão. A título de exemplo, uma composição de silicato polimérico “pouco condensada” será reabsorvível, por exemplo, como determinado em um ensaio de dissolução in vitro, no qual pelo menos 25% da composição, e mais preferivelmente pelo menos 30%, e mais preferivelmente pelo menos 35%, e mais preferivelmente pelo menos 40% e mais preferivelmente pelo menos 50% da composição se dissolvem em tampão HEPES em 24 horas.

[041] Os materiais de silicato estabilizados da presente invenção são metaestáveis, isto é, as composições possuem uma estabilidade que é adequada para fins de prazo de validade (“shelf-life”) de seu uso pretendido, por exemplo como antiperspirantes, e não crescem em extensão significativa para formar géis até que sejam aplicados em um sujeito. No entanto, a aplicação da composição antiperspirante em um sujeito provoca uma mudança de pH que induz o crescimento dos ácidos polissilícicos para formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperpirante através da formação de gel nos poros sudoríparos do sujeito. A título de ilustração, prefere-se que as composições de silicato da presente invenção sejam estáveis durante mais de 6 meses, preferivelmente 12 meses ou mais, e mais preferivelmente 24 meses ou mais. Assim, os ácidos polissilícicos da presente invenção podem ser produzidos por condensação parcial moléculas de ácido silícico (ou silicato). Estes materiais são metaestáveis como ácidos polissilícicos discretos, não agregados, e sofrem um processo de crescimento, levando à formação de um gel quando expostos a um desencadeador fisiológico. Este desencadeador fisiológico será tipicamente uma mudança no pH, por exemplo como ocorre quando as composições de silicato são aplicadas à pele de um sujeito, mas será evidente para os conhecedores da técnica que outros desencadeadores, tais como, mas não se limitando a, mudanças na força iônica, composição salina, aumento da temperatura ou a exposição a moléculas produzidas endogenamente (por exemplo, ácido láctico) também poderiam ser empregados.

[042] Convenientemente, o progresso do crescimento rumo à formação de gel e, disso, à estabilidade das composições de silicato, pode ser determinado medindo-se a viscosidade das composições. Nos experimentos aqui descritos, uma viscosidade acima de 8,0 mPa.s a 25°C corresponde a um gel completamente formado. Preferivelmente, as composições de silicato estabilizadas da presente invenção têm uma viscosidade medida a 25°C menor que 4,0 mPa.s, mais preferivelmente menor que 3,0 mPa.s e ainda mais preferivelmente menor 2,0 mPa.s. Como é bem conhecido na técnica, a viscosidade pode ser medida usando-se um método de vibração de baixa frequência, por exemplo, usando um Viscosímetro SV-10 Vibro (da A & D Ltd, Japão), em que duas pás banhadas a ouro estão em uma disposição de diapasão a 30Hz. A amplitude da oscilação depende da viscosidade do material, a qual é medida em tempo real. Prefere-se que as medições sejam feitas com amostras recém-preparadas.

[043] As composições aqui descritas são produzidas através de um processo de policondensação de ácido ortossilícico. Este processo de condensação é incompleto e produz materiais que são distintos do dióxido de silício (SiO2) e que podem ser definidos pela seguinte fórmula composicional geral: [SiOx(OH)4-2x] n onde 0<x<2.

Métodos de produção de composições de silicatos estabilizadas

[044] A presente invenção baseia-se em um método para a produção de um método para a produção de ácidos polissilícicos estabilizados, sendo que o método compreende: (a)a preparação de uma solução de silicato alcalina com um pH > 9,5; (b)opcionalmente, a adição de um retardador de crescimento à solução de silicato alcalina; (c)a redução do pH para < 4,0 pela adição de um ácido para formar uma composição compreendendo ácidos polissilícicos; (d)opcionalmente, a adição de um cátion multivalente; (e)o aumento do pH da composição a um pH fisiológico aceitável pela adição de uma base, formando, assim, a composição estabilizada compreendendo ácidos polissilícicos; (f)opcionalmente, a adição de um retardador de crescimento que tem a capacidade de aumentar a estabilidade da composição; (g)opcionalmente, a adição de um solvente não aquoso que tem a capacidade de aumentar a estabilidade da composição; e (h)opcionalmente, a incorporação a uma composição antiperspirante ou a uma formulação cosmética.

[045] Será evidente para os conhecedores da técnica que talvez seja possível reordenar alguns dos passos do método acima e/ou que alguns dos passos ocorram simultaneamente. Outros dos passos são opcionais, como indicado acima e explicado mais abaixo.

[046] No trabalho que conduziu à presente invenção, os inventores descobriram que diverso fatores contribuem para a estabilidade das composições de silicato, incluindo-se a velocidade com a qual o pH da solução alcalina de silicato é baixado, a inclusão de compostos que, conforme se verificou, funcionam como retardadores de crescimento, a adição de cátions multivalentes e/ou a adição de um solvente não aquoso. Consequentemente, os métodos da presente invenção podem empregar estas abordagens, isoladamente ou em qualquer combinação, para produzir composições de silicato que têm uma estabilidade suficiente para o uso, por exemplo, como antiperspirantes.

[047] Destes fatores, os experimentos abaixo demonstram que a taxa em que o pH da solução alcalina de silicato é baixado no passo (c) tem um efeito significativo sobre a estabilidade das composições de ácido polissilícico resultantes. Preferivelmente, o pH é baixado ao longo de um período de menos que 60 segundos, mais preferivelmente menos que 30 segundos, mais preferivelmente menos que 10 segundos ou mais preferivelmente menos que 5 segundos.

[048] Será evidente para os conhecedores da técnica que pode haver envenenamento dos eletrodos de vidro causado pela presença de ácidos polissilícicos (isto é, agregados (“clusters”), coloides, etc.), dando, assim, resultados de pH errôneos. Portanto, muito cuidado deve ser tomado durante a execução destas medidas e os resultados de pH devem ser confirmada usando-se tiras de pH de alta qualidade como foi feito no trabalho aqui descrito.

[049] No passo (a), prefere-se que a concentração da solução alcalina de silicato se situe entre 0,05 M e 1,0 M, e mais preferivelmente entre 0,1 M e 1,0 M. Prefere-se, também, o uso de valores de pH mais altos do que 9,5 a fim de manter a solubilidade dos silicatos e, preferivelmente no passo (a), o pH da solução alcalina de silicato é de cerca de 10,5 ou mais alto, e, ainda mais preferivelmente, é de cerca de 11,5 ou mais alto.

[050] A presente invenção é também baseada na descoberta de que a inclusão de pelo menos um retardador de crescimento na solução de silicato antes de o pH ser baixado ajuda a promover a estabilidade das composições. O perito pode realizar testes de rotina para determinar quais os retardadores de crescimento funcionam melhor em qualquer situação particular e é possível empregar combinações de mais de um retardador de crescimento diferente, por exemplo dois, três, quatro ou cinco ou mais retardadores de crescimento, por exemplo adicionando-os no passo (b). A título de exemplo, retardadores de crescimento incluem ácidos carboxílicos, incluindo os ácidos policarboxílicos, tais como ácido poliacrílico, aminoácidos, ânions inorgânicos, polióis, tais como um polialquilenoglicol e/ou um íon de amônio quaternário, tal como colina. Retardadores de crescimento são geralmente adicionados em uma concentração entre 0,01 M e 3,0 M, e mais preferivelmente entre 0,1 M e 1,5 M.

[051] Em modalidades da presente invenção que usam ácidos carboxílicos como retardadores de crescimento, o ácido carboxílico pode ser um ácido carboxílico C2-10, por exemplo, um ácido dicarboxílico, tal como ácido oxálico, ácido malônico, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido adípico ou ácido pimélico, ou suas formas ionizadas (iso é, o carboxilato correspondente), tal como adipato. Ou, por exemplo, um ácido monocarboxílico, tal como o ácido glucônico. Exemplos adicionais de retardadores de crescimento são ácidos dicarboxílicos, os quais podem ser representados pela fórmula HOOC-R1-COOH (ou uma sua forma ionizada), em que R1 é um grupo alquila C1-10 , alcenila C1-10 ou alcinila C1-10 opcionalmente substituído. Em geral, prefere-se o uso de ácidos carboxílicos em que R1 é um grupo alquila C1-10, e mais preferivelmente é um grupo alquila C2-6. Os substituintes opcionais preferidos do grupo R1 incluem um ou mais grupos hidroxila, por exemplo como presentes no ácido málico. Em modalidades preferidas, o grupo R1 é um grupo alquila de cadeia linear. Um grupo mais preferido de ácidos carboxílicos inclui o ácido adípico (ou adipato), ácido glutárico (ou glutarato), ácido pimélico (ou pimelato), ácido succínico (ou succinato) e ácido málico (ou malato). Se o ácido carboxílico está presente como o ácido ou parcialmente ou se está completamente ionizado e presente na forma de um ânion carboxilato dependerá de uma gama de fatores, tais como o pH no qual o material é produzido e/ou recuperado, o uso de tratamento pós-produção ou passos de formulação e como o ácido carboxílico se torna incorporado à composição de ácido polissilícico estabilizada. Para se evitarem dúvidas, o uso de retardadores de crescimento de ácidos carboxílicos de acordo com a presente invenção compreende todas estas possibilidades, isto é, o retardador de crescimento presente como um ácido carboxílico, em uma forma não ionizada, em uma forma parcialmente ionizada (por exemplo, se o retardador do crescimento for um ácido dicarboxílico) ou completamente ionizado como um íon carboxilato e suas misturas.

[052] Exemplos de retardadores de crescimento de aminoácidos adequados incluem ácido aspártico. Exemplos de retardadores de crescimento que são polióis, isto é, álcool multiplamente hidroxilado, incluem um poliol monomérico, tal como glicerol, etileno glicol, xilitol, propilenoglicol, ou um polialquilenoglicol, tal como polietilenoglicol ou polipropilenoglicol. Exemplos de retardadores de crescimento que são açúcares (sacarídeos) incluem açúcares monoméricos, diméricos, triméricos e poliméricos, tais como glicose, frutose, manose, sacarose, treitol, eritritol, sorbitol, manitol, galactitol ou adonitol.

[053] Na presente invenção, as composições de silicato poliméricos incluem um retardador de crescimento que é um polialquilenoglicol. Polialquilenoglicóis são uma família de compostos de poliéter que compreende polietilenoglicol (PEG) e polipropilenoglicol. Em algumas modalidades, é possível empregar combinações de mais de um polialquilenoglicol diferente, por exemplo dois, três, quatro ou cinco ou mais açúcares ou polialquilenoglicóis, por exemplo adicionando-os no passo (a) e/ou (b). Retardadores de crescimento de polialquilenoglicol são geralmente adicionados a uma concentração entre 0,01 M e 3,0 M, e mais preferivelmente entre 0,03 e 2,0 M, e o mais preferivelmente entre 0,1 M e 1,5 M. O perito pode realizar testes de rotina para determinar quais as combinações de açúcares e/ou polialquilenoglicóis funcionam melhor em qualquer situação particular.

[054] Sem desejarem estar limitados por qualquer teoria particular, os presentes inventores não acreditam que estes materiais atuam como ligantes no sentido convencional de terem uma forte interação envolvendo a doação de um ou mais pares de elétrons entre um ligante (doador) e um átomo central (aceptor) para formar um complexo de coordenação, mas que, antes, têm uma interação mais fraca, a qual, todavia, tem a capacidade de estabilizar as composições de silicato sob a forma de ácidos polissilícicos.

[055] No passo (c), prefere-se que o pH da composição seja baixado para um pH < 1,5 a fim de inibir o crescimento de ácidos polissilícicos que, de outra forma, ocorreria abaixo de um pH de cerca de 9,0 e levaria à formação descontrolada de géis de silicato.

[056] Em algumas modalidades, os ácidos polissilícicos podem ser postos em contato com cátions multivalentes, tais como Ca2+, Mg2+, Cu2+, Fe3+ e/ou Zn2+, uma vez que os inventores verificaram que isto ajuda a estabilizar as composições. Sem desejarem estar limitados por qualquer teoria particular, os presentes inventores acreditam que os cátions revestem os ácidos polissilícicos através da interação com grupos silanol (-OH) livres presentes nos materiais. A título de orientação, prefere-se que o cátion multivalente seja adicionado para fornecer uma concentração final entre 0,01 M e 1,0 M e, mais preferivelmente, o cátion multivalente seja adicionado para fornecer uma concentração final entre 0,05 M e 0,5 M. A adição de Cu2+ ou Ag+ às composições de ácido polissilícico estabilizadas da presente invenção tem a vantagem adicional de limitar o crescimento bacteriano (aqui ilustrado com um modelo de E. coli). A limitação do crescimento bacteriano é particularmente vantajosa, uma vez que está associado com a liberação de odor axilar causado pela ação de bactérias da flora da pele que degradam os componentes lipídicos do suor. Como observado acima, a inclusão de Al3+ geralmente não é preferida.

[057] No passo (e), uma vez que o crescimento de ácidos polissilícicos tenha sido inibido, prefere-se que o pH da composição seja aumentado para um pH fisiológico para adaptar a formulação de modo que ela possa ser usada em composições antiperspirantes, preferivelmente para um pH entre 2,5 (ou 3,0) e 5,0, mais preferivelmente para um pH entre 2,5 e 4,5, mais preferivelmente para um pH entre 3,0 e 4,5, e mais preferivelmente para um pH entre 3,5 e 4,0. Convenientemente, isto pode ser feito adicionando-se uma base, tal como hidróxido de sódio ou carbonato de sódio.

[058] Os presentes inventores também verificaram, surpreendentemente, que as composições de ácido polissilícico da presente invenção podem ser adicionalmente estabilizadas pela adição de um solvente não aquoso, tal como um álcool. Um exemplo preferido de um álcool é etanol. A título de ilustração, o solvente não aquoso pode ser adicionado entre 5 e 70% v/v, ou entre 10 e 60% v/v, ou entre 10 e 50% v/v, ou entre 20 e 50% v/v ou entre 10 e 20% v/v. Além disso, em alguns casos, os presentes inventores verificaram que a combinação de polióis (tais como um polialquilenoglicol) com álcool era particularmente efetiva para estabilizar as composições. Composições antiperspirantes

[059] Composição antiperspirante da presente invenção pode ser formulada de acordo com qualquer abordagem conhecida na técnica, por exemplo, para liberação por um dispositivo de aerossol, uma garrafa com dispensador de bomba, um “roll-on”, um dispositivo equipado com uma parede perfurada, ou um bastão (“stick”). À medida que o ativo antiperspirante é fornecido pelos silicatos estabilizados da presente invenção, preferivelmente a composição não compreende sais de alumínio ou de zircônio como ativo antiperspirante adicional.

[060] Além disso, as composições antiperspirantes da presente invenção podem compreender um ou mais de um agente ativo antiperspirante adicional, um desodorante, um óleo volátil ou não-volátil silicone e óleos emolientes à base de hidrocarbonetos, um agente de suspensão, um pó orgânico, uma fase líquida orgânica imiscível com água e, pelo menos, um agente para estruturar a dita fase e/ou um perfume ou fragrância, agente solubilizante de perfume ou agente de enxágue.

[061] Além disso, uma composição compreendendo as partículas de ácido polissilícico estabilizadas da presente invenção pode ser incorporada a uma composição antiperspirante ou uma formulação cosmética compreendendo um polialquilenoglicol, tal como PEG. Polialquilenoglicóis, tais como PEG, são especialmente apropriados para a liberação tópica de silicato, uma vez que ele facilmente forma um creme ou uma pomada adequados para formulação em uma composição antiperspirante e está disponível em uma gama de pesos moleculares diferentes, permitindo adaptação sob medida da viscosidade e outros parâmetros físicos que possam ser desejáveis na formulação final. Será óbvio para aqueles na técnica que a liberação por aplicação tópica também pode ser conseguida usando-se pomadas que não sejam à base de PEG. Neste caso, logo após a estabilização inicial com PEG, como aqui descrito, os silicatos são incorporados em uma pomada que não seja à base de PEG, por exemplo uma composição de nanossilicatos estabilizada por PEG incorporada em um veículo diferentes, adicional, tal como hidroxietilcelulose.

[062] Estas composições antiperspirantes ou composições de formulações cosméticas podem ser sob a forma de cremes, loções, géis, suspensões, dispersões, microemulsões, nanodispersões, microesferas, hidrogéis, emulsões (óleo-em- água e água-em-óleo, bem como múltiplas emulsões) e géis multilaminares e semelhantes, vide, por exemplo, The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, Schlossman et al., 1998. As composições podem ser formuladas como composições aquosas ou de silicone ou podem ser formuladas como emulsões de uma ou mais fases oleosas em uma fase contínua aquosa (ou uma fase aquosa em uma fase oleosa). O tipo de carreador usado na presente invenção depende do tipo de forma de produto desejada para a composição tópica. O carreador pode ser sólido, semissólido ou líquido. Carreadores adequados são líquidos ou semissólidos, tais como cremes, loções, géis, bastões (“sticks”), pomadas, pastas, sprays e mousses. Especificamente, o carreador está sob a forma de um creme, uma pomada, uma loção ou um gel, mais especificamente um que tenha uma densidade ou tensão de escoamento suficientes para evitar que as partículas de sedimentem. O carreador pode ser, ele mesmo, inerte ou pode possuir benefícios próprios. O carreador também deveria ser física e quimicamente compatível com as composições de silicato polimérico estabilizadas ou outros ingredientes formulados no carreador. Exemplos de carreadores compreendem água, hidroxietilcelulose, propilenoglicol, butilenoglicol e polietilenoglicol, ou uma combinação destes.

[063] Exemplos de perfumes compreendem óleos de perfume, deoperfumes como divulgado no documento EP 0 545 556 A ou os perfumes divulgados em US 2014/179748. As quantidades de perfume adicionadas a composições antiperspirantes da presente invenção são, preferivelmente, de até 5% em peso, mais preferivelmente de 0,1% a 3,5% em peso, e mais preferivelmente de 0,5% a 2,5% em peso. A fragrância ou perfume pode também ser adicionado sob uma forma encapsulada, sendo desencadeada a liberação pós- aplicação por meio de hidrólise ou de cisalhamento na superfície do corpo humano.

Usos médicos

[064] Além das aplicações cosméticas da presente invenção, por exemplo em composições para cuidados pessoais, a presente invenção tem usos para o tratamento de condições médicas caracterizadas por sudorese excessiva. A hiperidrose é uma condição médica na qual uma pessoa transpira excessivamente e de forma imprevisível, muitas vezes sem a temperatura normal ou os desencadeadores ambientais da transpiração normal. Os indivíduos que sofrem de hiperidrose podem ter glândulas sudoríparas hiperativas e a condição leva a sudorese incontrolável, causando significativo desconforto físico e emocional. Como é conhecido na técnica, a hiperidrose primária ou focal é caracterizada pela sudorese excessiva, a qual afetar as mãos, pés e axilas. Em situações em que a sudorese excessiva é o resultado de uma outra condição médica, ela é chamada hiperidrose secundária e, nestes casos, a sudorese pode afetar qualquer parte do corpo. As condições médicas que levam à hiperidrose secundária compreendem acromegalia, transtornos de ansiedade, câncer, compreendendo leucemia e linfoma não Hodgkin, síndrome carcinóide, endocardite, infarto, hipertireoidismo, abuso de drogas, obesidade, diabetes, doenças cardíacas, HIV/AIDS, hipertireoidismo, doença pulmonar, medicamentos, tais como betabloqueadores e antidepressivos tricíclicos, menopausa, doença de Parkinson, feocromocitoma, lesão medular, acidente vascular cerebral, estresse, tuberculose, febre ou infecção.

Experimental

[065] Silicato (ou ácido silícico) é muito biocompatível e pode formar géis fortes e claros. No entanto, o seu uso como um antiperspirante não foi documentada. Isto não é surpreendente, uma vez que a química do silicato não o torna um candidato antitperspirante óbvio, pois ele se comporta de forma oposta ao alumínio, mantendo-se solúvel somente acima de pH 10,5-11 (Figura 1). Tais soluções cáusticas não podem ser aplicadas diretamente sobre a pele e, se o pH da solução de silicato fosse baixado para níveis mais toleráveis (por exemplo, para pH 8,0), então o crescimento prosseguiria rapidamente, isto é, no interior do material antiperspirante formulado em vez de no poro sudoríparo, como mostrado na Figura 2. Além disso, mesmo se a solubilidade de silicatos pudesse ser estendida a valores mais baixos de pH, permanece o problema de que a capacidade de tamponamento da pele é muito menor para soluções moderadamente alcalinas do que para oluções ácidas, tais como as de antiperspirantes de alumínio.

[066] A presente invenção baseia-se na constatação de que é possível produzir composições de silicato em que o silicato está presente sob a forma de ácidos polissilícicos, em vez de ácido silícico monomérico, e que as composições de silicato são suficientemente estáveis para serem usadas como antiperspirantes. Uma primeira observação chave foi a de que, quando o pH das soluções de silicato é suficientemente baixado, preferivelmente abaixo de pH 7,0 (por exemplo, pH 2,5 ou 3,0 a 5,0, e mais preferivelmente cerca de 4,0), a taxa de crescimento diminui drasticamente de segundos a horas. A segunda descoberta chave é que este fenômeno é afetado pela velocidade com a qual o pH é reduzido (ver Figura 3). Estas ações são suficientes para evitar crescimento e formação de gel por cerca de 8 horas (ver Figura 4).

[067] Os presentes inventores verificaram, então, que a taxa de crescimento de ácidos polissilícicos pode ser adicionalmente reduzida pela adição de retardadores de crescimento adicionais (Tabela 1). Embora a adição destes retardadores de crescimento não contribua para se evitar a polimerização, alguns retardadores de crescimento reduzem adicionalmente a taxa de crescimento (Figura 5) a um ponto em que uma composição de silicato otimizada pode ter uma estabilidade suficiente para formulação em uma composição antiperspirante.

[068] Tabela 1. Compostos testados como retardadores de crescimento.

[069] Para todas as combinações testadas, foi formado um gel dentro de 24 horas.

[070] Os retardadores de crescimento foram adicionados a uma solução de silicato 0,5 M, antes de se baixar para pH 4.

[071] Surpreendentemente, os presentes inventores verificaram que os polióis foram particularmente efetivos na supressão do crescimento quando adicionados juntamente com um solvente não iônico. Nos experimentos seguintes, um álcool (etanol) foi escolhido como o solvente não iônico. A Tabela 2 mostra as combinações que foram mais efetivas na supressão do crescimento. A combinação glicerol/etanol é de particular interesse, uma vez que permaneceu estável durante mais de sete dias.

[072] Importante, a estabilização observada nestes experimentos ocorre entre pH de cerca de 2,5 (ou 3,0) e 5,0 (por exemplo, a pH de cerca de 4) e, uma vez que o pH das soluções de silicato é aumentado para pH 6,0 (como no duto sudoríparo), o processo de crescimento leva à formação relativamente rápida de um gel (Figura 6) apropriado para uso como um ativo antiperspirante.

[073] Tabela 2. Combinação de polióis com etanol que suprimiu o crescimento durante mais do que cinco dias. Os polióis foram adicionados à solução de silicato antes de se baixar a pH 4 e o etanol foi adicionado após o ajuste do pH.

[074] Nota: as medições de viscosidade não foram possíveis, uma vez que estas levariam a uma perda de etanol e subsequente crescimento para formar um gel.

[075] Além destas investigações, os presentes inventores também verificaram que polióis complexos, tais como sacarose, têm a capacidade de serem usados como retardadores de crescimento e experimentos iniciais mostram que eles têm a capacidade de suprimir o crescimento durante semanas, mesmo na ausência de etanol. Importante, estas soluções de silicato ainda sofrem crescimento logo após uma mudança de pH para pH 6.

[076] Os exemplos seguintes ilustram a preparação de composições de silicato estabilizadas de acordo com a presente invenção. Exemplo 1.

[077] Foi preparada uma solução de silicato 0,5 M a pH ~ 11,5. Em seguida, o pH foi baixado para pH < 1,5 adicionando-se um volume apropriado de HCl 37% de uma só vez. Foi adicionado NaOH (0,1-0,5 M) para se ajustar o pH a 3,5-4,0. Exemplo 2.

[078] Foi preparada uma solução de silicato 0,5 M a pH ~ 11,5. Em seguida, o pH foi baixado para pH < 1,5 adicionando-se um volume apropriado de HCl 37% de uma só vez. NaOH (0,1- 0,5 M) foi adicionado para se ajustar o pH a 3,5-4,0. Finalmente, foi adicionado etanol X%, onde X = 10, 20, 30 ou 50%. Exemplo 3.

[079] Foi preparada uma solução de silicato 0,5 M a pH ~ 11,5. Em seguida, foi adicionada sacarose para se obter uma concentração final de 1,5 M. Em seguida, o pH foi baixado para pH <1,5 adicionando-se um volume apropriado de HCl 37% de uma só vez. Em seguida, foi adicionado CaCl2 para se obter uma concentração final de Y. Foi adicionado NaOH (0,1-0,5 M) para se ajustar o pH a 3,5-4,0. Y= CaCl2 0,05, 0,1 ou 0,25 M. Exemplo 4.

[080] Foi preparada uma solução de silicato 0,5 M a pH ~ 11,5. Em seguida, foi adicionada sacarose para se obter uma concentração final de 1,5 M. Em seguida, o pH foi baixado para pH <1,5 adicionando-se um volume apropriado de HCl 37% de uma só vez. Em seguida, foi adicionado CaCl2 para se obter uma concentração final de 0,1 M. Foi adicionado carbonato de sódio (0,1-0,5 M) para se ajustar o pH a 3,5-4,0. Exemplo 5.

[081] Foi preparada uma solução de silicato 0,5 M a pH ~ 11,5. O retardador de crescimento (ver a tabela abaixo; aplicável a todos os retardadores, exceto PEG e ácido poliacrílico) foi, então, dissolvido nesta solução. Em seguida, o pH foi baixado para pH < 1,5 adicionando-se um volume apropriado de HCl 37% de uma só vez. Foi adicionado NaOH (0,1-0,5 M) para se ajustar o pH a 3,5-4,0. Exemplo 6.

[082] Foi preparada uma solução de silicato a pH ~ 11,5. Em seguida, o pH foi baixado para pH < 1,5 adicionando-se um volume apropriado de HCl 37% de uma só vez. Foi adicionado NaOH (0,1-0,5 M) para se ajustar o pH a 3,5-4,0. O retardador de crescimento foi, então, dissolvido nesta solução (ver a tabela abaixo). Exemplo 7.

[083] Qualquer material dos exemplos de 1 a 6 foi incorporado a um creme de PEG de acordo com o seguinte procedimento. Fundiu-se PEG 3350 (5,25 g) e adicionou-se hidróxido de sódio para garantir que o pH do creme, uma vez formado, ficasse acima de pH 3. Ácidos polissilícicos (2,3 g de suspensão) estabilizados com PEG 200 são misturados com PEG 400 (6,15 g) a 65-70°C e adicionados ao PEG fundido. A mistura resultante foi homogeneizada, deixando- se resfriar até à temperatura ambiente. Exemplo 8.

[084] Qualquer material dos exemplos de 1 a 6 foi incorporado a um creme de PEG de acordo com o seguinte procedimento. Fundiu-se PEG 3350 (5,25 g) e adicionou-se hidróxido de sódio para garantir que o pH do creme, uma vez formado, ficasse acima de pH 3. Ácidos polissilícicos (2,3 g de suspensão) estabilizados com PEG 200 são misturados com PEG 400 (6,15 g) à temperatura ambiente e adicionados ao PEG fundido. A mistura resultante foi homogeneizada, deixando-se resfriar até à temperatura ambiente. Exemplo 9.

[085] A dissolução das composições de ácido polissilícico estabilizadas da presente invenção foi comparada com a dissolução de uma forma completamente condensada disponível comercialmente de sílica coloidal como descrito em US 2007/148113 usando Ludox SM30® (http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/420794 ?lang=en&region=GB). A Figura 9 mostra que as composições de ácido polissilícico estabilizadas da presente invenção são lábeis e que, substancialmente, se dissolvem completamente, ao passo que a dissolução da sílica coloidal é menor do que 20%. Exemplo 10.

[086] O tamanho hidrodinâmico de partícula das composições ácido polissilícico estabilizadas da presente invenção estabilizadas com sacarose 1,5 M foi determinado 1 hora após a síntese, mostrando que os tamanhos de partícula varioaram entre cerca de 1nM a cerca de 3nm. Exemplo 11.

[087] Usando-se o processo aqui descrito, foi medida a adaptabilidade versátil do tamanho de pequenas partículas (<5nm; tipicamente <3.5nm) ao baixar-se o pH. No entanto, tamanhos maiores de partícula podem ser conseguidos aumentando-se o pH. De modo útil, a taxa de crescimento pode ser determinada pela seleção do pH e concentrações apropriados. A Figura 7 mostra como uma taxa de crescimento mais lenta pode ser conseguida apenas aumentando-se o pH para 4. Tal como indicado acima, o crescimento de tamanho pode ser interrompida adicionando-se um estabilizador (por exemplo PEG, Figura 8) ou diluindo-se suspensão. Exemplo 12.

[088] A adição de Cu2+ às composições de ácido polissilícico estabilizadas da presente invenção tem, adicionalmente, a vantagem de limitar o crescimento bacteriano (aqui ilustrado com um modelo de E. coli). A limitação do crescimento bacteriano é particularmente vantajosa, uma vez que está associado com a liberação de odor axilar causado pela ação de bactérias da flora da pele que degradam os componentes lipídicos do suor. Consequentemente, os ácidos polissilícicos dopados com cobre foram sintetizados usando-se uma solução silicato 0,5 M a pH ~ 11,5. Em seguida, o pH foi baixado para pH <1,5 adicionando-se um volume apropriado de HCl 37% de uma só vez. Foi adicionado CuCl2.2H2O para se obter uma concentração final de 25 mM de Cu. Foi adicionado NaOH (0,1-0,5 M) para se ajustar o pH a 3,5-4,0.

[089] Foi testada a ação antimicrobiana de composições de ácido polissilícico estabilizadas da presente invenção. Polímeros de silicato alterados com cobre apresentaram atividade antimicrobiana, mas retardadores de crescimento não tiveram impacto negativo a atividade bacteriana do cobre. Não houve uma diferença notável entre os materiais estabilizados e não estabilizados (Figura 10). Na prática, a estabilização permitiria maiores concentrações de silicato alterado com cobre e nenhum impacto do estabilizador sobre a eficácia. Exemplo 13.

[090] A eficácia antiperspirante de ácidos polissilícicos (SiA) estabilizados foi comparada com a do cloridrato de alumínio (ACH). ACH é usado como um antiperspirante ou desodorante corporal tópicos, reduzindo a perspiração e limitando o suor disponível à decomposição em produtos odoríferos pelas bactérias da pele. É o atual antiperspirante “padrão-ouro”. Ácidos polissilícicos estabilizados foram preparados para o ensaio como se segue. 8 mL de solução de silicato de sódio 6.25M foram diluídos em 50 mL de H2O UHP. Em seguida, o pH foi baixado para <1,5, adicionando-se rapidamente 4 ml de HCl 37% sob agitação constante. O pH final foi ajustado para 3,5±0,5 (tiras indicadoras de pH 0-6, BDH 31505), usando-se em, primeiro, NaOH 5 M (cerca de 0,5 mL) e, então, NaOH 0,5 M (cerca de 2ml). Foram adicionados 30 ml de etanol e o volume final foi ajustado a 100 ml pela adição de H2O UHP.

Exemplo 14. Teste de eficácia antiperspirante Método:

[091] Um teste gravimétrico do suor foi realizado usando-se pequenas almofadas de algodão para recolher suor axilar. Resumidamente, foram incluídos 24 indivíduos (12 do sexo feminino + 12 do sexo masculino), os quais haviam se abstido de usar antiperspirantes por mais de duas semanas. Uma única aplicação axilar de uma solução de 500mg foi realizada em ensaio cego e aleatorizado direita-esquerda para ambas as soluções teste (“ACH” versus “SiA”). Seis horas após a aplicação, as pequenas almofadas de algodão foram colocadas em ambas as axilas e a sudorese, induzida entrando-se numa sauna a 75°C e 30% de umidade relativa. O suor foi coletado durante 15 minutos e estimado a partir do aumento de peso das almofadas. Resultados:

[092] A quantidade de suor axilar foi normalizada para de suor basais obtidas a partir de um teste de sauna em condições idênticas antes da aplicação do produto (=100%) para calcular a redução de suor relativa. Tal como mostrado na tabela a seguir, a composição de ácido polissilícico da presente invenção foi tão efetiva como ACH sob as condições de teste escolhidas, sem os riscos sabidamente associados às composições de alumínio.

[093] Tabela 3: Exemplos de combinações de reagentes usados na produção das composições da presente invenção e proporções usadas são fornecidas abaixo.

* refere-se à concentração do grupo monomérico dentro do polímero Referências

[094] Todos os documentos mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na sua totalidade. 1. Markey, Botulinum A exotoxin in cosmetic dermatology. Clinical and Experimental Dermatology, 25(3): 173-175, 2000. 2. Tomljenovic, Aluminum and Alzheimer's Disease: After a Century of Controversy, Is there a Plausible Link? Journal of Alzheimers Disease, 23(4): 567-598, 2011. 3. Darbre, Aluminium, antiperspirants and breast cancer. Journal of Inorganic Biochemistry, 99(9): 1912- 1919, 2005. 4. Jugdaohsingh et al, Is there a biochemical role for silicon?, in Metal Ions in Biology and Medicine, Vol. 10, P. Collery, et al., Editors. 2008, John Libbey Eurotext: Montrouge. pages 45-55. US 7,303,767. US 5,468,473. US 2007/148113

Claims (26)

1. Composição antiperspirante caracterizada pelo fato de que compreende uma composição de silicato estabilizada que compreende ácidos polissilícicos, em que a composição antiperspirante tem um pH entre 2,5 e 5,0 antes da aplicação em um sujeito, em que a aplicação da composição antiperspirante a um sujeito provoca uma mudança de pH na composição que induz o crescimento de ácidos polissilícicos de modo a formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperspirante, em que o ácido polissilícico está presente na forma de nanopartículas de ácido polissilícico ou aglomerados possuindo diâmetros médios de 20 nm ou menos, em que a composição é estabilizada por pelo menos um dentre um retardador de crescimento, um cátion multivalente e/ou um solvente não aquoso.

2. Composição antiperspirante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a mudança do pH é para um pH acima de 5 e abaixo de 8.

3. Composição antiperspirante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a mudança de pH ocorre nos poros da pele e provoca a produção do gel de silicato nos poros.

4. Composição antiperspirante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pH da composição está entre pH 3,0 e 5,0.

5. Composição antiperspirante, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o retardador de crescimento é um ácido carboxílico, um aminoácido, um ânion inorgânico, um poliol, sacarídeo e/ou um cátion de amônio quaternário.

6. Composição antiperspirante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico é um ácido carboxílico C2-10 e, preferivelmente, um ácido dicarboxílico, tal como, ácido oxálico, ácido malônico, ácido glucônico, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido adípico ou ácido pimélico, o aminoácido é ácido aspártico, um poliol, tal como um poliol monomérico, tal como glicerol, etilenoglicol, xilitol, propilenoglicol ou um polialquilenoglicol, tal como polietilenoglicol ou polipropilenoglicol, ou o poliol é um sacarídeo, tal como glicose , frutose, manose, sacarose, treitol, eritritol, sorbitol, dextrana, manitol, dextrana, galactitol ou adonitol, ou o cátion de amônio quaternário é colina.

7. Composição antiperspirante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: (a) as partículas de ácido polissilícico estabilizadas são incorporados a uma composição antiperspirante ou uma formulação cosmética que compreende um ou mais polialquilenoglicóis; ou (b) as partículas de ácido polissilícico estabilizadas são incorporados a uma composição antiperspirante ou uma formulação cosmética que compreende polietilenoglicol (PEG).

8. Composição antiperspirante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que as partículas de ácido polissilícico são pouco condensadas, tal como determinado num ensaio de dissolução in vitro, no qual pelo menos 25% da composição se dissolve em 24 horas em tampão HEPES, opcionalmente em que o ensaio de dissolução in vitro é um ensaio com ácido molíbdico para determinar a fração de ácido silícico solúvel.

9. Composição antiperspirante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição de silicato estabilizada compreende um cátion multivalente, tal como Ca2+, Mg2+, Cu2+, Fe3+ e/ou Zn2+, opcionalmente em que o cátion multivalente é adicionado para fornecer a composição de silicato estabilizada com uma concentração final entre 0,01 M e 1,0 M.

10. Composição antiperspirante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a composição de silicato estabilizada é estabilizada por um solvente não aquoso, tal como um álcool, opcionalmente em que o álcool é etanol e/ou o solvente não aquoso é adicionado entre 10 e 70% v/v.

11. Composição antiperspirante, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um ou mais de um agente ativo antiperspirante adicional, um desodorante, um óleo volátil ou não-volátil, silicone e óleos emolientes à base de hidrocarbonetos, um agente de suspensão, um perfume ou fragrância, um pó orgânico e/ou uma fase líquida orgânica imiscível em água e, pelo menos, um agente para estruturar a dita fase.

12. Composição antiperspirante, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição é isenta de sais de alumínio ou de zircônio.

13. Dispositivo para liberação de uma composição antiperspirante caracterizado pelo fato de que compreende a composição antiperspirante como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e em que o dispositivo é selecionado de um dispositivo de aerossol, uma garrafa com dispensador de bomba, um “roll-on”, um dispositivo equipado com uma parede perfurada, ou um bastão (“stick”).

14. Uso de uma composição antiperspirante como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser em um processo cosmético não-terapêutico para o tratamento de perspiração em um sujeito humano, em que a aplicação da composição antiperspirante no sujeito provoca uma alteração do pH na composição que induz o crescimento dos ácidos polissilícicos de modo a formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperspirante.

15. Processo cosmético não-terapêutico para o tratamento de perspiração humana, caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação à superfície da pele de um sujeito humano de uma quantidade efetiva de uma composição antiperspirante como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a aplicação da composição antiperspirante no sujeito provoca uma alteração do pH na composição que induz o crescimento dos ácidos polissilícicos de modo a formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperspirante.

16. Processo cosmético não-terapêutico para o tratamento de perspiração humana, caracterizado pelo fato de que a composição antiperspirante é como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

17. Processo cosmético não-terapêutico, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o processo é para tratar odor de corpo humano.

18. Uso de uma composição antiperspirante como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para uso em um método de tratamento de uma condição médica de perspiração excessiva.

19. Uso de uma composição antiperspirante, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o método compreende a aplicação à superfície da pele de um sujeito de uma quantidade efetiva da referida composição antiperspirante, que compreende uma composição de silicato que compreende ácidos polissilícicos, em que a composição antitranspirante tem um pH entre 2,5 e 5,0 antes da aplicação em um sujeito, em que a aplicação da composição antiperspirante no sujeito provoca uma alteração do pH na composição que induz o crescimento dos ácidos polissilícicos de modo a formar um gel, fornecendo, assim, um ingrediente ativo antiperspirante.

20. Uso de uma composição antiperspirante, de acordo com a reivindicação 18 ou reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a condição médica é hiperidrose, opcionalmente que a hiperidrose é hiperidrose primária ou focal ou hiperidrose secundária.

21. Uso de uma composição antiperspirante, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a perspiração excessiva é causada por acromegalia, transtornos de ansiedade, câncer, incluindo leucemia e linfoma não Hodgkin, síndrome carcinoide, endocardite, infarto, hipertireoidismo, abuso de drogas, obesidade, diabetes, doenças cardíacas, HIV/AIDS, hipertireoidismo, doença pulmonar, medicamentos, tais como betabloqueadores e antidepressivos tricíclicos, menopausa, doença de Parkinson, feocromocitoma, lesão medular, acidente vascular cerebral, estresse, tuberculose, febre ou infecção.

22. Método para a produção de ácidos polissilícicos estabilizados como descritos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) a preparação de uma solução de silicato alcalina com um pH > 9,5; (b) opcionalmente, a adição de um retardador de crescimento à solução de silicato alcalina; (c) a redução do pH para < 4,0 pela adição de um ácido para formar uma composição compreendendo ácidos polissilícicos; (d) opcionalmente, a adição de um cátion multivalente e/ou um retardador de crescimento; (e) o aumento do pH da composição a um pH fisiológico aceitável pela adição de uma base, formando, assim, a composição estabilizada compreendendo ácidos polissilícicos; (f) opcionalmente, a adição de um retardador de crescimento que tem a capacidade de aumentar a estabilidade da composição; e (g) opcionalmente, a adição de um solvente não aquoso que tem a capacidade de aumentar a estabilidade da composição; e (h) opcionalmente, a incorporação a uma formulação antiperspirante ou uma formulação cosmética.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que; (a) no passo (c), o pH é baixado ao longo de um período de menos de 60 segundos, menos de 30 segundos, menos de 10 segundos, ou menos de 5 segundos; e/ou (b) no passo (c), o pH é baixado para um pH < 3,0; e/ou (c) a concentração da solução de silicato está entre 0,05 M e 3,0 M, opcionalmente, em que a concentração da solução de silicato está entre 0.1 M e 1,5 M, e/ou (d) a composição de silicato é estável durante 6 meses ou mais, 12 meses ou mais ou 24 meses ou mais; e/ou (e) as partículas de ácido polissilícico têm um diâmetro médio de 20 nm ou menos, opcionalmente 10 nm ou menos, opcionalmente 5 nm ou menos e opcionalmente entre 1 e 3 nm; e/ou (f) a composição de silicato estabilizada tem uma viscosidade medida a 25°C de menos que 4,0 mPa.s e, preferivelmente, menos que 2,0 mPas.s em uma amostra recém- preparada; e/ou (g) no passo (a), o pH da solução de silicato alcalina é de cerca de 11,5; e/ou (h) pelo menos um retardador de crescimento é adicionado no passo (b), e opcionalmente em que dois, três, quatro ou cinco retardadores de crescimento são adicionados no passo (b); e/ou (i) o retardador de crescimento é um ácido carboxílico, um aminoácido, um ânion inorgânico, um poliol (tal como um polialquilenogligol), sacarídeo e/ou um cátion de amônio quaternário, e opcionalmente em que o ácido carboxílico é um ácido carboxílico C2-10 e, preferivelmente, um ácido dicarboxílico, tal como ácido oxálico, ácido malônico, ácido glucônico, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido adípico ou ácido pimélico, o aminoácido é ácido aspártico, um poliol, tal como um poliol monomérico, tal como glicerol, etilenoglicol, xilitol, propilenoglicol ou um polialquilenoglicol, tal como polietilenoglicol ou polipropilenoglicol, ou o poliol é um sacarídeo, tal como glicose, frutose, manose, sacarose, treitol, eritritol, sorbitol, dextrana, manitol, galactitol ou adonitol, ou o cátion de amônio quaternário é colina; e/ou (j) no passo (c), o pH da composição é baixado para um pH < 1,5; e/ou (k) o cátion multivalente é Ca2+, Mg2+, Fe3+, Cu2+ e/ou Zn2+; e/ou (l) o cátion multivalente é adicionado para fornecer uma concentração final entre 0,01 M e 1,0 M, e opcionalmente em que o cátion multivalente é adicionado para fornecer uma concentração final entre 0,05 M e 0,5 M; e/ou (m) no passo (e), o pH da composição é aumentado para um pH de entre 3,0 e 5,0, e opcionalmente em que, no passo (e), o pH da composição é aumentado para um pH de entre 3,5 e 4,0, opcionalmente em que o pH é aumentado usando uma base a qual é hidróxido de sódio ou carbonato de sódio; e/ou (n) o solvente não aquoso é um álcool, e opcionalmente em que o álcool é etanol; e/ou o solvente não aquoso é adicionado entre 10 e 70% v/v.

24. Método para produzir uma composição antiperspirante como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende ter produzido uma composição de silicato estabilizada com o método como definido na reivindicação 22 ou reivindicação 23, com o passo adicional de formulação da composição de silicato coloidal estabilizada com um ou mais componentes adicionais para produzir uma composição antiperspirante.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que as partículas de ácido polissilícico estabilizadas são incorporados a uma composição antiperspirante ou uma formulação cosmética que compreende um ou mais polialquilenoglicóis, e opcionalmente em que as partículas de ácido polissilícico estabilizadas são incorporados a uma composição antiperspirante ou uma formulação cosmética que compreende polietilenoglicol (PEG).

26. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que os componentes adicionais compreendem um ou mais de um agente ativo antiperspirante adicional, um desodorante, um óleo escolhido entre volátil e não-volátil, silicone e óleos emolientes à base de hidrocarbonetos, um agente de suspensão, um pó orgânico e/ou uma fase líquida orgânica imiscível com água e, pelo menos, um agente para estruturar a dita fase.

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