KR102309504B1

KR102309504B1 - 안정화된 규산염 조성물 및 발한억제 조성물로서 이의 용도

Info

Publication number: KR102309504B1
Application number: KR1020167021929A
Authority: KR
Inventors: 카를로스 안드레 파소스 바스토스; 조나단 조셉 파월; 누노 조르지 로드리게스 파리아
Original assignee: 유나이티드 킹덤 리서치 앤드 이노베이션
Priority date: 2014-02-14
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2021-10-06
Also published as: US20170007531A1; WO2015121667A1; AU2015216712B2; EP3104829B1; ZA201605438B; ES2815571T3; KR20160124762A; CN106102694B; JP2017505791A; BR112016018654B1; CN106102694A; GB201402669D0; EP3104829A1; EA201691363A1; HK1232156A1; EA036306B1; BR112016018654A2; AU2015216712A1; MX2016010263A; JP6814635B2

Abstract

안정화된 규산염 조성물 및 이를 제조하는 방법이 기술되고, 더욱 구체적으로 선택적으로 성장 지연제에 의해 안정화된, 폴리규산을 포함하는 조성물 및 발한억제 조성물로서 이의 용도가 기술된다.

Description

안정화된 규산염 조성물 및 발한억제 조성물로서 이의 용도{Stabilised Silicate Compositions and Their Use As Antiperspirant Compositions}

본 발명은 안정화된 규산염 조성물 및 이의 제조 방법, 및 더욱 구체적으로는, 선택적으로 성장 지연제에 의해 안정화된, 폴리규산을 포함하는 조성물, 및 발한억제 조성물로서 이의 용도에 관한 것이다.

발한억제제는 전형적으로 땀이 신체로부터 방출되는 것을 방지함으로써, 또는 일부 경우에는 땀 생산을 억제함으로써¹ 발한을 억제하는 화합물이다. 발한억제제를, 발한 자체를 감소시키는 것이 아니라, 발한에 의해 야기된 체취를 감소 또는 차폐하는 것을 목적으로 하는 탈취제와 혼동하지 않아야 한다. 50년 이상 동안, 알루미늄 화합물이 발한억제제의 주요 활성 성분이었다.

알루미늄계 발한억제제는 이 가수분해성 금속의 화학적 특성에 의존하는데, 이 금속은 낮은 pH에서는 가용성 상태이지만 피부상에 존재하는 중성 또는 약산성 조건에 노출되는 경우에는 고체 광물로 중합한다. 발한억제제로 사용되는 경우, 활성 알루미늄 제제는 보관 동안 가용성 상태의 유지를 보증하기 위해 낮은 pH, 전형적으로 pH < 4 (일부 제제는 pH 2만큼 낮은 pH를 요구함)에서 제형화된다. 일단 피부에 적용되면, 가용성 알루미늄 종 (species)은 이들이 약 6의 pH와 대면하는 외분비 한선관 (sweat duct)내로 확산되고, 이는 가수분해성 중합을 유도하며 이어서 모공을 차단하고 땀이 방출되는 것을 방해하는 겔 플러그 (gel plug)의 형성을 유도한다. 이 자동적인 차단 과정의 핵심 측면은 알루미늄 종이 발한억제 제형 (예를 들어, 롤-온) 내에서는 가용성 상태로 존재하고 모공 내에서만 중합 (및 겔화)할 것이라는 점이다.

미국특허 제7,303,767호 (J.M. Huber Corporation)는 개인용 케어 조성물에서 사용하기 위한 규산칼슘과 같은 미세-입자 금속 규산염의 용도를 기술한다. 이들 재료는 사용 시 냄새를 흡수하기 위한 친수성 필름으로 코팅되는 거대 입자 (> 1 m)로 이루어지고, 이 코팅은 또한 코팅되지 않은 규산칼슘의 높은 pH 수준으로부터 사용자의 피부를 보호한다. 이들 조성물에서, 미세-입자 금속 규산염은 탈취제 (deodorant)의 역할을 하는 반면, 발한억제 활성 성분은 알루미늄 할로겐화물, 알루미늄 히드록시할로겐화물, 지르코닐 옥시할로겐화물 및 지르코닐 히드록시-할로겐화물과 같은 전통적인 알루미늄 또는 지르코늄 염이다.

미국특허 제5,468,473호 (Mullen)는 발한억제 스틱용 겔화제로서 규산염의 사용을 기술한다. 규산염은 단지 제형화 역할을 가지며, 따라서 5.8 내지 6.0 범위의 pH에서 이들 조성물 내 효과적으로 유일한 발한억제 활성제인, 알루미늄 또는 지르코늄 염과 조합되어 사용된다.

미국특허공개 제2007/148113호 (Lemoine et al.)는 양이온 안정화된 표면을 갖고, 양이온이 바람직하게는 알루미늄, 지르코늄 또는 하프늄인, 콜로이드 실리카 (SiO₂)를 사용한다. 기술된 재료는 규산의 완전히 응축된 형태로서, 즉 -OH 기가 사실상 존재하지 않으며, 그로써 바람직하지 않은 특성인 생체지속성 (biopersistent)일 수 있다. 나아가, 미국특허공개 제2007/148113호에 기술된 이 재료는 pH 4.5 내지 pH 7에서 이들의 콜로이드 형태로 안정하고 pH 6에서는 겔을 형성하지 않는다.

알루미늄과 유사한 화학적 거동을 갖는 다른 가수분해성 금속이 발한억제제로 시도되어 왔다. 그러나, 낮은 효능 (즉, 불량한 물리적 특성을 갖는 겔), 고 비용, 및/또는 잠재적 독성이 이들의 개발을 방해하고 있다. 현재, 지르코늄이 알루미늄 이외에 유일한 가수분해성 금속인데, 상업적으로 발한억제제로 사용되지만 그의 사용은 이의 독성에 대한 우려로 인해 매우 제한적이다.

알루미늄-계 발한억제제의 규칙적인 사용은 피부에 이러한 비-필수 금속의 높은 수준을 초래하고, 이는 불행히도 전신적으로 독성인 것으로 알려지고 있다. 또한, 발한억제제를 규칙적으로 수십 년간 사용한 이후, 이의 사용과 연관된 감지할 수 있는 위험이 지속적으로 상승하고 있고, 연구는 발한억제제 사용을 유방암 및 알츠하이머병과 연관시키고 있다^2,3. 그러나, 현재 알루미늄에 대한 대안이 존재하지 않으며, 따라서 다른 발한억제제로 옮겨가도록 하는 압력은 지금까지 매우 제한되어 왔다.

개괄적으로, 본 발명은 규산염 (또는 폴리규산 조성물)이 고도로 생체적합성이고 강력하고 투명한 겔을 형성할 수 있으며, 이들이 알루미늄 및 지르코늄 염의 사용과 연관된 일부 단점을 극복할 수 있기 때문에 이들을 발한억제제로서 사용하기에 적합하게 만들 것이다는 발견에 근거하고 있다. 그러나, 안정한 생체적합성 겔의 형성에 있어서 규산염의 바람직한 특성을 이용하기 위하여, 본 발명은 이들이 pH 10.5 내지 11.0 초과에서만 가용성 상태를 유지하고 이러한 가성 (caustic) 용액은 피부에 직접적으로 적용될 수 없기 때문에 규산염의 화학적 성질이 이들을 명백한 발한억제 재료로 만들지 않는 근본적인 문제를 해결한다. 한편, 규산염 용액의 pH가 더 용인가능한 수준 (예를 들어, pH 8.0)으로 저하되는 경우에는, 중합이 땀 모공에서가 아니라 제형화된 발한억제 재료 내에서 신속하게 진행되어 일어날 것임이 밝혀졌다. 더욱이, 규산염의 용해도가 알칼리도를 낮추기 위해 연장될 수 있다고 하더라도, 피부의 완충능이 알루미늄 발한억제제의 것과 같이, 산성 용액에 대해서보다 약 알칼리 용액에 대해 훨씬 더 낮아서, 땀 모공에서 중합을 유도하기 위해 요구되는 pH 이동이 알루미늄 및 지르코늄 염을 사용하는 경우에 요구되는 것보다 달성하기가 더 어렵다는 추가의 난제가 존재한다. 따라서, 일 측면에서, 본 발명은 폴리규산을 포함하는 안정화된 규산염 조성물을 포함하는 발한억제 조성물에 관한 것으로, 발한억제 조성물의 개체에의 적용은 겔을 형성하도록 폴리규산의 성장을 유도하는 조성물 내 pH 이동을 야기함으로써 발한억제 활성 성분을 제공한다.

본 발명자들은 규산염이 약 산성 pH, 예컨대 pH 2.5 또는 3.0 내지 5.0에서 폴리규산으로 안정화되는 규산염 조성물을 생산할 수 있음을 실현함으로써 이러한 문제를 해소하였다. 본원에 기술된 방법은 겔의 형성을 초래하는 폴리규산의 성장 과정의 동력학을 감소시켜 조성물이 발한억제 조성물로서 제형화되기에 충분히 안정성이 있음을 의미한다. 그러나, pH가 약 pH 6.0 이상으로 상승하는 경우에는, 조성물이 피부에 적용될 때 일어나는 바와 같이, 성장의 억제가 역전되고 규산염 조성물이 겔을 형성하며, 이 반응은 전형적으로 5분 내지 30분이 걸린다. 명확하게 하기 위하여, 본원에 기술된 재료는 겔을 인 시츄 (in situ), 즉 피부 상태 하에서 형성하고, 규산염이 사전-형성된 겔로서 적용되는 조성물과는 명백히 다르다. 또한, 본 발명의 발한억제 조성물은 종래 기술, 특히 가수분해성 알루미늄 및 지르코늄 염의 사용에 비해 하기 이점 중 하나 이상을 가질 수 있다.

먼저, 본 발명의 안정화된 규산염 조성물은 미국특허공개 제2007/148113호에 기술된 양이온-안정화된 표면을 갖는 콜로이드 실리카 (SiO₂)와 상이하다. 후자 재료는 완전히 응축되고 따라서 pH 6에서 개체의 피부에 적용될 때 pH의 변화에 반응하여 겔을 형성할 수 없다. 미국특허공개 제2007/148113호에 기술된 양이온-안정화된 표면을 갖는 콜로이드 실리카 (SiO₂)와는 달리, 바람직하게는 본 발명의 폴리규산은 양이온으로 선택적으로 개질된 경우에도, 그 표면에 존재하는 약간의 표면 히드록실기를 갖는 것이 또한 일반적으로 바람직하다. 예시로서, 바람직하게는 표면 산소 기의 적어도 0.01%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.1%, 더욱 바람직하게는 적어도 1%, 더욱 바람직하게는 적어도 5% 및 더욱 바람직하게는 적어도 10%가 히드록실기 (-OH)로서 존재할 것이다.

본 발명의 안정화된 규산염 조성물의 특성은 발한억제제로 사용하기에 매우 적합하다. 본 조성물의 안전성은 피부에 용인되는 폴리규산만큼 우수하고, 알루미늄 염과는 달리, 전신 독성과 관련한 안전성 문제가 없을 것이다. 나아가, 초기 조성물의 pH (2.5 또는 3.0 내지 5.0)와 겔 형성이 일어나는 pH, 즉 pH 6은 생리학적으로 허용가능한 조건이다. 더욱이, 겔-형성 반응은 단시간 내, 전형적으로 5분 내지 30분 사이에서 일어난다. 조성물의 pH 이동에 의해 생산된 겔은 무취 및 무색이고, 따라서 피부 또는 의류에 눈에 띄는 얼룩을 남기지 않는다. 또한, 무정형 규산염 재료는 낮은 독성을 갖는 것으로 간주되며 또한 전신적으로 흡수된 임의의 재료는, 예를 들어 결합조직 건강에 생물학적으로 바람직한 것으로 고려되는, 규산으로 용해될 것이다. pH 이동은 5 초과 및 8 미만, 선호적으로는 5.5 내지 6.5의 pH, 및 더욱 바람직하게는 약 6.0의 pH로의 이동일 수 있다.

따라서, 일 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 안정화된 폴리규산을 생산하는 방법을 제공한다:

(a) pH ≥9.5를 갖는 알칼리 규산염 용액을 제조하는 단계;

(b) 선택적으로 알칼리 규산염 용액에 성장 지연제를 첨가하는 단계;

(c) 산 첨가에 의해 pH를 ≤4.0으로 낮추어 폴리규산을 포함하는 조성물을 형성하는 단계;

(d) 선택적으로 다가 양이온을 첨가하는 단계;

(e) 염기를 첨가하여 조성물의 pH를 생리학적으로 허용가능한 pH로 상승시켜 폴리규산을 포함하는 안정화된 조성물을 형성하는 단계;

(f) 선택적으로 조성물의 안정성을 증가시킬 수 있는 성장 지연제를 첨가하는 단계;

(g) 선택적으로 조성물의 안정성을 증가시킬 수 있는 비-수성 용매를 첨가하는 단계; 및

(h) 선택적으로 발한억제 조성물 또는 미용 제형 내로 도입하는 단계.

추가의 측면에서, 본 발명은 발한억제 조성물을 생산하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 방법에 따라 안정화된 규산염 조성물을 생산하는 단계를 포함하고, 상기 안정화된 콜로이드 규산염 조성물을 하나 이상의 부가적인 성분과 함께 제형화하여 발한억제 조성물을 생산하는 추가의 단계를 포함한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 방법에 의해 수득가능한 안정화된 규산염 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 방법에 의해 수득가능한 안정화된 규산염 조성물을 포함하는 발한억제 조성물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 폴리규산을 포함하는 안정화된 규산염 조성물을 포함하는 발한억제 조성물을 제공하는데, 이 발한억제 조성물이 2.5 (또는 3.0)와 5.0 사이의 pH를 갖고, 발한억제 조성물의 개체에의 적용은 겔을 형성하도록 폴리규산의 성장을 유도하는 조성물 내 pH 이동을 야기함으로써 발한억제 활성 성분을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 인간 개체에서 발한을 치료하기 위한 미용적 방법에 있어 본원에 기술된 바와 같은 발한억제 조성물의 용도를 제공하는데, 발한억제 조성물의 개체에의 적용은 겔을 형성하도록 폴리규산의 성장을 유도하는 조성물 내 pH 이동을 야기함으로써 발한억제 활성 성분을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 발한억제 조성물의 유효량을 개체의 피부 표면에 적용하는 단계를 포함하는, 인간 발한을 치료하기 위한 미용적 방법을 제공하는데, 발한억제 조성물의 개체에의 적용은 겔을 형성하도록 폴리규산의 성장을 유도하는 조성물 내 pH 이동을 야기함으로써 발한억제 활성 성분을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 과도한 발한을 특징으로 하는 의학적 증상의 치료 방법에 사용하기 위한 발한억제 조성물을 제공하는데, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 발한억제 조성물의 유효량을 개체의 피부 표면에 적용하는 단계를 포함하고, 발한억제 조성물의 개체에의 적용은 겔을 형성하도록 폴리규산의 성장을 유도하는 조성물 내 pH 이동을 야기함으로써 발한억제 활성 성분을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 과도한 발한을 특징으로 하는 의학적 증상의 치료를 위한 의약품의 제조에 있어서 본원에 정의된 바와 같은 발한억제 조성물의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 발한억제 조성물을 과도한 발한을 특징으로 하는 의학적 증상에 대한 치료를 필요로 하는 개체에 적용하는 것을 포함하는, 과도한 발한을 특징으로 하는 의학적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 실시양태가 이제 예시로서 첨부의 도면을 참조하여 제한 없이 기술될 것이다. 그러나 본 발명의 다양한 추가의 측면 및 실시양태는 본 명세서에 비추어 통상의 기술자에게 자명할 것이다.

본원에 사용되는 경우 "및/또는"은 2개의 특정된 특징 또는 성분의 각각이 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 구체적 기재로서 해석된다. 예를 들어, "A 및/또는 B"는 마치 각각이 본원에 개별적으로 개시된 것과 같이, (i) A, (ii) B 및 (iii) A 및 B 각각의 구체적 기재로서 해석된다.

문맥이 달리 지시하지 않는 한, 상기에 개시된 특징의 설명 및 정의는 발명의 임의의 특정 측면 또는 실시양태로 제한되는 것이 아니며 기술되는 모든 측면 및 실시양태에 동일하게 적용될 것이다.

도 1. 25℃에서 pH 대 물 중에서 규산의 용해도.
도 2. 규산염 용액에 대한 pH의 효과. 규산염 용액 (0.5 M)은 pH 11.5에서는 명확하지 않게 가용성 상태이지만 pH 8.0으로 조정된 직후에는 거의 겔이다. 시각 검사로부터, pH 8.0에서 형성된 겔이 알루미늄계 겔보다 더 강하였다.
도 3. 폴리규산의 성장에 대한 pH 하락 속도의 영향. 규산염 용액(0.5 M)의 pH를 5초, 1분 또는 2분 미만 내에 pH 12에서 pH 4로 낮추었다. 점도의 증가는 겔의 형성을 초래하는 폴리규산의 점진적 성장과 서로 연관이 있다.
도 4. pH 4에서 폴리규산 (0.5 M)의 성장. 용액 pH를 5초 미만 내에 pH 12에서 pH 4로 낮추었다. 점도의 증가는 폴리규산의 점진적 성장과 서로 연관이 있고 8 mPa·s 초과의 점도는 완전하게 형성된 겔에 상응한다.
도 5. 상이한 지연제의 존재하에서 시간의 함수로서 점도의 증가. 대조군에는 어떠한 성장 지연제도 첨가하지 않은 반면 0.1 M 글루콘산, 0.1 M 아디프산, 또는 0.05 M 석신산을 pH 4로 낮추기 전에 0.5 M 규산염 용액에 첨가하였다.
도 6. 안정화된 폴리규산 조성물에서 4.0에서 6.0으로의 pH 상승 시 겔의 형성. 폴리규산 조성물 (0.5 M)을 pH 증가 전에 pH 4에서 자일리톨 (1.5 M)로 안정화시켰다. 이 분석이 20% v/v 에탄올이 증발하였을 것인, 분무에 의한 적용을 모사하도록 의도되었기 때문에 에탄올을 첨가하지 않았음이 주목되었다. 그럼에도 불구하고, 겔화는 에탄올 존재와 무관하게 pH 6에서 일어났을 것이다.
도 7. pH 1.0에서 pH 4.0으로 폴리규산 (0.5 M)의 비-안정화된 현탁액의 pH 상승 시 입자 크기의 변화.
도 8. 수크로스 (1.5 M)로 안정화된 폴리규산 (0.5 M) 현탁액의 pH 4.0에서 일시적 입자 크기 안정성.
도 9. PEG로 안정화된 본 발명의 폴리규산 (삼각형) (합성: 0.5 M Si + 1.0 M PEG) 및 상업적 응축 규산염 (루독스 (Ludox) SM30^®)의 용해 속도 비교. 용해 속도는 본원에 기술된 몰리브덴산 분석으로 측정하였다.
도 10: 상이한 안정화된 Cu-함유 폴리규산 대 비-안정화되고 구리 비함유 폴리규산의 존재하에서 시간의 경과에 따른 E. coli 성장 곡선.

안정화된 규산염 조성물

당해 분야에 잘 알려진 바와 같이, 규산과 점차적으로 응축된 규산염 종, 즉 디- 및 트리-규산, 폴리규산 및 실리카 입자 사이에는 평형이 존재한다. 규산 용액으로부터의 형성 및 성장 과정은 단일 유닛이 크기에서 및 병렬로 증가하는 성장과, 합성 조건에 따라서, 더 응축된 형태 (즉, 덜 불안정하고, 가용성이고/이거나 용해가능함)로의 구조적 배열을 포함하고, 그로써 첨가된 알칼리의 부재 시에 Si(OH)₄로 덜 복귀할 수 있다. 성장은 가용성 종의 표면 증착에 기인한 중합, 덩어리화, 응집 또는 크기 증가를 유도할 수 있다. 폴리규산의 성장은 결국에는 적합한 조건하에서 겔 형성을 초래한다. 예를 들어, pH ≤ 9.5의 조건하에서, Si 농도가 상대적으로 높은 경우에는 (≥150 mM), 입자 종은 겔 구조 쪽으로 향할 것이다. 이러한 요인은 수성 규산염의 이들 농도를 초과하고 생리학적으로 상대적인 pH에서 규산염 조성물을 안정화시키는 것을 극히 어렵게 만든다.

본 발명의 폴리규산 조성물은 폴리규산 클러스터 또는 폴리규산 나노입자 또는 콜로이드의 형태로 규산염을 포함한다. 일부 사례에서, 폴리규산 조성물은 나노 규모의 덩어리 형태일 것이다. 폴리규산 클러스터는 둘 이상의 규산염 (규산) 단량체를 포함하는 규산염 중합체이다. 바람직하게는, 중합체 클러스터의 반경은 규산염이 상대적으로 비응축되도록 상대적으로 작은데, 예를 들어 중합체 클러스터의 반경은 10 Å 미만이다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리규산은 졸(sol), 콜로이드 분산액 또는 분산액으로 존재하며, 여기서 상기 미립자 폴리규산은 눈에 띄지 않는(discreet), 비-응집된 입자로 존재하며, 이들 입자는 바람직하게는 100 nm 미만, 더욱 바람직하게는 10 nm 이하, 더욱 바람직하게는 5 nm 이하, 4 nm 이하, 3 nm 이하, 2 nm 이하, 또는 1 nm인 평균 직경을 갖는다. 본 발명의 중합체 규산 조성물은 가용성 폴리규산 및 20 nm 이하의 평균 직경, 일부 경우에서 더욱 바람직하게는 10 nm 미만, 더욱 바람직하게는 5 nm, 4 nm, 3 nm, 2 nm 또는 1 nm 미만인 평균 직경을 갖는 중합체 규산의 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 입자는 약 1 nm 내지 약 2 nm, 또는 약 1 nm 내지 약 3 nm, 또는 약 1 nm 내지 약 4 nm, 또는 약 1 nm 내지 약 5 nm, 또는 약 1 nm 내지 약 10 nm, 또는 약 1 nm 내지 약 15 nm1 nm, 또는 약 1 nm 내지 약 20 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 20 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 15 nm, 또는 약 5 nm 내지 약 10 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 15 nm, 또는 약 10 nm 내지 약 20 nm, 또는 약 15 nm 내지 약 20 nm의 범위일 수 있다. 일반적으로, 입자가 5 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것이 바람직하다. 중합체 폴리규산의 작은 크기 (예를 들어, 5 nm 미만)는 이들이 폴리규산의 한선관으로의 신속한 확산을 촉진하여 발한억제 효능을 증가시키기 때문에 일반적으로 바람직하다. 그러나, 더 큰 크기가 바람직한 용도 유형이 있을 수 있다. 이들은 비안정화된 폴리규산의 pH에서의 일시적 증가에 의해 달성될 수 있다 (도 7). 장기간 안정성은 이어서 pH의 하강 및/또는 안정화제의 첨가에 의해 달성된다.

본 발명의 폴리규산 조성물은 더 큰 나노입자 (예를 들어, 바람직하게는 50 nm 초과, 더욱 바람직하게는 20 nm 초과의 평균 입자를 가짐)를 포함하는 규산염의 더 응축된 형태, 폴리규산 겔 및, -OH 기가 실질적으로 존재하지 않는 규산의 완전히 응축된 형태인, 이산화규소 (SiO₂)와 대조될 수 있다. 폴리규산 입자의 크기는 동적 광 산란을 이용하여 결정될 수 있고 이 측정은 신선하게 준비된 시료에서 이루어지는 것이 바람직하다. 통상의 기술자에 의해 이해될 것인 바와 같이, 폴리규산은 다른 규산염 종과 평형 상태일 것이다. 예를 들어, 존재하는 정확한 상태에 따라서, 이는 소량의 가용성 규산을 포함할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 중합체 규산염 조성물은 흡수성 (resorbable)인 특성을 갖는데, 다시 말하면 이들은 투여 시 치료학적으로 유용한 시간의 척도 내에서 용해를 거칠 수 있는 미미하게 응축된 무정형 규산염이다. 중합체 규산염 산 조성물의 무정형 특성 및 무정형 광물 상에 의해 나타날 수 있는 고체 상의 응축 및 상응하는 구조적 배열의 상이한 수준은, XRD 분석 (또는 등가물)에 의해 구별되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명에서, 응축의 수준은 적합한 시험관 내 용해 분석에 의해 결정될 수 있고, 그로 인해 미미하게 응축된 무정형 규산염은 동등한 입자 크기의 응축된 무정형 규산염에 비해 더 빠른 용해 속도를 나타낸다.

일 예시에서, 용해 분석은 중합체 규산염 조성물의 시료를 취하고 이를 완충제에 희석하는 것을 포함할 수 있다. 몰리브덴산 분석은 분석의 시간 경과에 따라서 완충제의 일정부분(aliquot)에 존재하는 가용성 규산염의 농도를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 실시예에 나타난 바와 같이, 조성물은 10 mM HEPES 완충제로 희석되고 pH 6.7 내지 7.0으로 조정될 수 있다. 예시적인 몰리브덴산 분석은 100 μL의 시험 용액 또는 표준품 (시그마 알드리치 사의 Si ICP 표준으로부터 제조됨, 1000 mg/L) 및 200 μL 몰리브덴산 착색 용액 (0.6105 g NH₄Mo₇ 4H₂O, 15 mL 0.5 N H₂SO₄, 85 mL H₂O)을 사용한다. 이 분석 용액을 웰 플레이트로 옮기고 10분간 혼합한다. 인큐베이션 후, 흡광도 (405 nm)를 측정하고 표준 곡선을 이용하여 가용성 규산의 농도를 결정할 수 있다. 예시로, “미미하게 응축된” 중합체 규산염 조성물은, 예를 들어 조성물의 적어도 25%, 더욱 바람직하게는 적어도 30%, 더욱 바람직하게는 적어도 35%, 더욱 바람직하게는 적어도 40%, 더욱 바람직하게는 조성물의 적어도 50%가 HEPES 완충제 중에서 24시간 내에 용해되는, 시험관 내 용해 분석에서 측정되는 바와 같이, 흡수성일 것이다.

본 발명의 안정화된 규산염 재료는 준안정성 (metastable)인데, 이는 조성물이 이들의 의도된 용도, 예를 들어 발한억제제로서의 보관 기간 (shelf-life)의 목적에 적합한 안정성을 보유하고, 이들이 개체에 적용될 때까지 겔을 형성하기 위해 임의의 유의미한 정도로 성장하지 않는 것이다. 그러나, 발한억제 조성물의 개체에의 적용은 겔을 형성하도록 폴리규산의 성장을 유도하고 그로써 개체의 땀 모공 내에서 겔의 형성을 통해 발한억제 활성 성분을 제공하는 pH 이동을 초래한다. 실례로서, 본 발명의 규산염 조성물은 6개월 이상, 바람직하게는 12개월 이상, 더욱 바람직하게는 24개월 이상 동안 안정한 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 폴리규산은 규산 (또는 규산염) 분자의 부분적 응축에 의해 생산될 수 있다. 이들 재료는 눈에 띄지 않는, 비-응집된 폴리규산으로서 준안정성이고 성장 과정을 거쳐서, 생리학적 촉발제 (trigger)에 노출되는 경우 겔의 형성을 초래한다. 이 생리학적 촉발제는 전형적으로, 예를 들어 규산염 조성물이 개체의 피부에 적용될 때 일어나는 바와 같은, pH에서의 변화일 것이지만, 이로 제한되지 않는, 이온 강도, 염 조성, 온도의 증가, 또는 내생적으로 생산된 분자 (예를 들어, 젖산)와 같은 다른 촉발제가 또한 사용될 수 있음이 통상의 기술자에게 자명할 것이다.

용이하게, 겔 형성 쪽으로의 성장 과정, 및 그로써 규산염 조성물의 안정성은 조성물의 점도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 본원에 기술된 실험에서, 25℃에서 8.0 mPa.s 초과의 점도는 완전히 형성된 겔에 상응한다. 바람직하게는, 본 발명의 안정화된 규산염 조성물은 25℃에서 측정시 4.0 mPa.s 미만, 더욱 바람직하게는 3.0 mPa.s 미만, 더더욱 바람직하게는 2.0 mPa.s 미만의 점도를 갖는다. 당해 분야에 잘 알려진 바와 같이, 점도는, 예를 들어 2개의 금 도금된 패들이 30 Hz에서 튜닝 포크 (tuning fork) 배열인 SV-10 비브로 점도계 (Vibro Viscometer) (A&D사, 일본)를 사용하는 저 주파수 진동 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 진동 진폭은 실시간으로 측정되는, 재료의 점도에 좌우된다. 이 측정은 신선하게 준비된 시료에서 이루어지는 것이 바람직하다.

본원에 기술된 조성물은 오르토규산의 폴리 응축의 과정을 통해 생산된다. 이 응축 과정은 불완전하며, 이산화규소 (SiO₂)와는 다르고 하기 일반 조성 식으로 정의될 수 있는 물질을 생산한다:

[SiO_x(OH)_4-2x]_n

여기서, 0<x<2.

안정화된 규산염 조성물의 생산 방법

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 안정화된 폴리규산을 생산하는 방법에 근거한다:

(a) pH ≥9.5를 갖는 알칼리 규산염 용액을 제조하는 단계;

(d) 선택적으로 다가 양이온을 첨가하는 단계;

상기 방법의 일부 단계를 재정리하고/하거나 일부 단계의 경우에는 동시에 일어날 수 있음이 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 다른 단계는 상기에 지시된 바와 같은 선택적이고 하기에 추가로 설명된다.

본 발명으로 이어지는 연구에서, 본 발명자들은 알칼리 규산염 용액의 pH가 저하되는 속도, 성장 지연제로 작용하는 것으로 알려진 화합물의 포함, 다가 양이온의 첨가 및/또는 비-수성 용매의 첨가를 비롯한 다수의 인자들이 규산염 조성물의 안정성에 기여한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 방법은 단독 또는 임의의 조합으로, 예를 들어 발한억제제로서 사용하기에 충분한 안정성을 갖는 규산염 조성물을 생산하기 위해 이들 접근법을 이용할 수 있다.

이들 요인 중에서, 하기 실험은 단계 (c)에서 알칼리 규산염 용액의 pH가 저하되는 속도가 결과의 폴리규산 조성물의 안정성에 유의미한 효과를 나타냄을 입증한다. 바람직하게는, 상기 pH는 60초 미만, 더욱 바람직하게는 30초 미만, 더욱 바람직하게는 10초 미만, 또는 가장 바람직하게는 5초 미만의 기간에 걸쳐서 저하된다.

유리 전극이 폴리규산 (즉, 클러스터, 콜로이드 등)의 존재에 의해 오염될 수 있고 그로써 잘못된 pH 결과를 제공할 수 있음이 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 따라서, 이들 측정을 수행할 때 세심한 주의가 이루어져야 하고 pH 결과는 본원에 기술된 연구에서 수행된 바와 같이 고품질 pH 스트립을 사용하여 확인하여야 한다.

단계 (a)에서, 알칼리 규산염 용액의 농도는 0.05 M과 1.0 M 사이이고, 더욱 바람직하게는 0.1 M과 1.0 M 사이이다. 9.5보다 높은 pH의 사용이 또한 규산염의 용해도를 유지하기 위해 바람직하고, 바람직하게는 단계 (a)에서 상기 알칼리 규산염 용액의 pH는 약 pH 10.5 이상이고, 더더욱 바람직하게는 약 pH 11.5 이상이다.

본 발명은 pH를 낮추기 전에 규산염 용액 내 적어도 하나의 성장 지연제의 함유가 조성물의 안정성을 촉진하는데 도움이 된다는 발견에 또한 근거한다. 통상의 기술자는 어느 성장 지연제가 임의의 주어진 상황에서 가장 잘 작용할지를 결정하기 위하여 통상의 시험을 수행할 수 있고 하나 초과의 상이한 성장 지연제의 조합을, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개 또는 그 이상의 성장 지연제를, 예를 들어 단계 (b)에서 이들을 첨가함으로써 이용할 수 있다. 예시로서, 상기 성장 지연제에는 폴리아크릴산과 같은 폴리카르복실산을 포함하는 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리알킬렌 글리콜과 같은 폴리올 및/또는 콜린과 같은 4급 암모늄 이온이 포함된다. 성장 지연제는 일반적으로 0.01 M과 3.0 M 사이, 더욱 바람직하게는 0.1 M과 1.5 M 사이의 농도로 첨가된다.

성장 지연제로 카르복실산을 사용하는 본 발명의 실시양태에서, 상기 카르복실산은 C_2-10 카르복실산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 글루타르산, 타르타르산, 석신산, 아디프산 또는 피멜산과 같은 디카르복실산, 또는 아디페이트와 같은 이들의 이온화된 형태 (즉, 상응하는 카르복실레이트)일 수 있다. 또는 예를 들어 글루콘산과 같은 모노카르복실산일 수 있다. 성장 지연제의 추가의 예시는 식 HOOC-R₁-COOH (또는 이의 이온화된 형태)로 표시될 수 있는 디카르복실산으로서, 상기에서 R₁은 선택적으로 치환된 C_1-10 알킬, C_1-10 알케닐 또는 C_1-10 알키닐 기이다. 일반적으로, R₁이 C_1-10 알킬 기이고, 더욱 바람직하게는 C_2-6 알킬 기인 카르복실산의 사용이 바람직하다. R₁ 기의 바람직한 선택적 치환체는, 예를 들어 말산에 존재하는 것과 같은 하나 이상의 히드록실기를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, R₁ 기는 직쇄 알킬 기이다. 카르복실산의 더욱 바람직한 그룹에는 아디프산 (또는 아디페이트), 글루타르산 (또는 글루타레이트), 피멜산 (또는 피멜레이트), 석신산 (또는 석시네이트), 및 말산 (또는 말레이트)이 포함된다. 카르복실산이 산으로 존재하거나 부분적으로 또는 완전히 이온화되어 카르복실레이트 음이온의 형태로 존재하는지 여부는 그 재료가 생산되고/되거나 회수되는 pH, 생산-후 처리 또는 제형화 단계의 사용 및 어떻게 카르복실산이 안정화된 폴리규산 조성물 내로 도입되는지와 같은 일련의 요인들에 좌우될 것이다. 명확하게 하기 위하여, 본 발명에 따른 카르복실산 성장 지연제의 사용은 이러한 모든 가능성, 즉 성장 지연제가 카르복실산으로, 비-이온화된 형태, 부분적으로 이온화된 형태 (예를 들어, 성장 지연제가 디카르복실산인 경우) 또는 카르복실레이트 이온으로 완전히 이온화된 형태, 및 이들의 혼합물로 존재하는 경우를 모두 포함한다.

적합한 아미노산 성장 지연제의 예시에는 아스파르트산이 포함된다. 폴리올, 즉 다중 히드록실화된 알코올인 성장 지연제의 예시에는 단량체성 폴리올, 예컨대 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 자일리톨, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이 포함된다. 당 (당류)인 성장 지연제의 예시에는 단량체, 이량체, 삼량체 및 중합체 당, 예컨대 글루코스, 프럭토스, 만노스, 수크로스, 트레이톨, 에리쓰리톨, 소르비톨, 만니톨, 갈락티톨 또는 아도니톨이 포함된다.

본 발명에서, 중합체 규산염 조성물은 폴리알킬렌 글리콜인 성장 지연제를 포함한다. 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하는 폴리에테르 화합물의 패밀리이다. 일부 실시양태에서, 1개 초과의 상이한 폴리알킬렌 글리콜의 조합, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개 이상의 당 또는 폴리알킬렌 글리콜의 조합을, 예를 들어 이들을 단계 (a) 및/또는 (b)에 첨가함으로써 이용할 수 있다. 폴리알킬렌 글리콜 성장 지연제는 일반적으로 0.01 M과 3.0 M 사이, 더욱 바람직하게는 0.03 M과 2.0 M 사이, 가장 바람직하게는 0.1 M과 1.5 M 사이의 농도로 첨가된다. 통상의 기술자는 당 및/또는 폴리알킬렌 글리콜의 어느 조합이 임의의 주어진 상황에서 가장 잘 작용하는지 결정하기 위해 통상의 시험을 수행할 수 있다.

임의의 특정 이론에 구속되는 것을 원치 않지만, 본 발명자들은 이들 재료가 배위 화합물을 형성하기 위해 리간드 (공여자)와 중심 원자 (수용자) 사이에 하나 이상의 전자 쌍의 공여를 포함하는 강력한 상호작용을 갖는 통상적인 의미의 리간드로 작용한다고 생각하지 않으며, 그보다는 그럼에도 폴리규산의 형태로 규산염 조성물을 안정화시킬 수 있는 더 약한 상호작용을 갖는 것으로 생각한다.

단계 (c)에서, 약 9.0의 pH 미만에서 일어나고 규산염 겔의 제어되지 않는 형성을 초래할 것인 폴리규산 성장을 억제하기 위하여 조성물의 pH는 pH ≤1.5로 저하되는 것이 바람직하다.

일부 실시양태에서, 본 발명자들은 이것이 조성물을 안정화시키데 도움이 된다는 것을 발견하였기 때문에 폴리규산은 다가 양이온, 예컨대 Ca²⁺, Mg²⁺, Cu²⁺, Fe³⁺ 및/또는 Zn²⁺와 접촉할 수 있다. 임의의 특정 이론에 구속되는 것을 원치 않지만, 본 발명자들은 양이온이 그 재료 내에 존재하는 유리 실라놀 기 (-OH)와의 상호작용을 통해 폴리규산을 코딩한다고 생각한다. 본보기로서, 다가 양이온은 0.01 M과 1.0 M 사이의 최종 농도를 제공하도록 첨가되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 상기 다가 양이온은 0.05 M과 0.5 M 사이의 최종 농도를 제공하도록 첨가된다. 본 발명의 안정화된 폴리규산 조성물에 Cu²⁺ 또는 Ag⁺의 첨가는 세균 성장 (본원에서 예시된 E. coli 모델)을 제한하는 추가의 이점을 갖는다. 세균 성장의 제한은 땀의 지질 성분을 분해하는 피부 세균 균총의 작용에 의해 야기되는 겨드랑이 냄새의 발산과 연관이 있기 때문에 특히 유리하다. 상기에 언급된 바와 같이, Al³⁺의 포함은 일반적으로 바람직하지 않다.

단계 (e)에서, 일단 폴리규산의 성장이 억제되고 있다면, 발한억제 조성물에 사용될 수 있도록 제형을 적합화하기 위해 조성물의 pH를 생리학적 pH로, 바람직하게는 2.5 (또는 3.0)과 5.0 사이의 pH로, 더욱 바람직하게는 2.5와 4.5 사이의 pH, 더욱 바람직하게는 3.0와 4.5 사이의 pH로, 더욱 바람직하게는 3.5와 4.0 사이의 pH로 상승시키는 것이 바람직하다. 편리하게, 이것은 수산화나트륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 추가에 의해 수행될 수 있다.

본 발명자들은 또한 본 발명의 폴리규산 조성물이 알코올과 같은 비-수성 용매의 첨가에 위해 더욱 안정화될 수 있음을 발견하였다. 알코올의 바람직한 예시는 에탄올이다. 실례로서, 상기 비-수성 용매는 5와 70% v/v 사이, 또는 10과 60% v/v 사이, 또는 10과 50% v/v 사이, 또는 20과 50% v/v 사이 또는 10과 20% v/v 사이로 첨가될 수 있다. 더욱이, 일부 사례에서 본 발명자들은 폴리올 (예컨대, 폴리알킬렌 글리콜)과 알코올의 조합이 조성물을 안정화시키는데 특히 효과적임을 발견하였다.

발한억제 조성물

본 발명의 발한억제 조성물은, 예를 들어 에어로졸 장치, 펌프-디스펜서 병, 롤-온, 천공된 벽이 구비된 장치, 또는 스틱에 의한 전달을 위해 당해 분야에 공지된 임의의 접근법에 따라서 제형화될 수 있다. 발한억제 활성제가 본 발명의 안정화된 규산염에 의해 제공됨에 따라, 바람직하게는 조성물은 부가적인 발한억제 활성제로서 알루미늄 또는 지르코늄 염을 포함하지 않는다.

또한, 본 발명의 발한억제 조성물은 부가적인 발한억제 활성제, 탈취제, 휘발성 및 비-휘발성 오일, 실리콘 및 탄화수소계 연화제 오일, 현탁화제, 유기 분말, 수-비혼화성 유기 액체상 및 상기 상을 구성하기 위한 적어도 하나의 제제 및/또는 향료 또는 방향제, 향료 용해제 또는 세정제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 안정화된 폴리규산 입자를 포함하는 조성물은 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 PEG를 포함하는 발한억제 조성물 또는 미용 제형 내로 도입될 수 있다. PEG와 같은 폴리알킬렌 글리콜은 발한억제 조성물의 제형에 특히 적합한 크림 또는 연고를 용이하게 형성하고 광범위의 다양한 분자량으로 이용가능하여 최종 제형에서 바람직할 수 있는 점도 및 다른 물리적 파라미터의 변경을 가능케 하기 때문에, 규산염의 국소 전달에 특히 매우 적합하다. 국소 적용 전달이 또한 비-PEG 계 연고를 사용하여 달성될 수 있음이 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이 경우에, 본원에 기술된 바와 같이 PEG를 이용한 초기 안정화 시에, 규산염은 비-PEG 계 연고 내로 도입되고, 예를 들어 PEG 안정화된 나노규산염 조성물은 히드록시에틸 셀룰로스와 같은 추가의, 상이한 비히클 내로 도입된다.

이들 발한억제 조성물 또는 미용 제형 조성물은 크림, 로숀, 겔, 현탁액, 분산액, 마이크로에멀젼, 나노분산액, 마이크로스피어, 히드로 겔, 에멀젼 (수중유형 및 유중수형, 뿐만 아니라 다중 에멀젼) 및 다층적층 (multilaminar) 겔 등의 형태일 수 있고, 예를 들어 문헌 [The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, Schlossman et al., 1998]을 참고한다. 조성물은 수성 또는 실리콘 조성물로 제형화될 수 있거나 또는 수성 연속 상 중의 하나 이상의 오일 상 (또는 오일 상 중의 수성 상)의 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 본 발명에 사용된 담체의 유형은 국소 조성물에 바림작한 제품 형태의 유형에 좌우된다. 담체는 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있다. 적합한 담체는 액체 또는 반-고체, 예컨대 크림, 로숀, 겔, 스틱, 연고, 페이스트, 스프레이 및 무스이다. 구체적으로, 담체는 크림, 연고, 로숀 또는 겔의 형태이고, 더욱 구체적으로는 입자들이 침전되는 것을 방지하기에 충분한 농도 (thickness) 및 항복점 (yield point)을 갖는 것이다. 담체는 그 자체가 불활성일 수 있거나 또는 그 자신의 이점을 보유할 수 있다. 담체는 또한 안정화된 중합체 규산염 조성물 또는 담체 내 제형화되는 다른 성분들과 물리적 및 화학적으로 혼화성이어야 한다. 담체의 예시에는 물, 히드록시에틸 셀룰로스, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합이 포함된다.

향료의 예시에는 향료 오일, 유럽특허 제0 545 556 A호에 기술된 바와 같은 데오-퍼퓸 (deo-perfumes) 또는 미국특허공개 제2014/179748호에 기술된 바와 같은 향료가 포함된다. 본 발명의 발한억제 조성물에 첨가되는 향료의 양은 바람직하게는 최대 5 중량%이고, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 내지 3.5 중량%이고, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.5 중량%이다. 방향제 또는 향료는 또한 피막화된 형태로 첨가되고, 방출은 신체의 표면 위에서 가수분해 또는 전단에 의해 적용-후 촉발된다.

의학적 용도

본 발명의 미용적 적용, 예를 들어 개인용 케어 조성물에 더하여, 본 발명은 과도한 발한을 특징으로 하는 의학적 증상의 치료에 대한 용도를 갖는다. 다한증은 종종 정상 온도 또는 정상적인 발한의 환경적 촉발제의 부재 하에서, 사람이 과도하고 예측 불가능하게 땀을 흘리는 의학적 증상이다. 다한증을 앓고 있는 개체는 과활동성 땀샘을 가질 수 있고 이 증상은 제어되지 않는 발한을 유발하여 상당한 신체적 및 감정적 불편을 초래한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 일차 또는 국소 다한증은 손, 발 및 겨드랑이에 영향을 미치는 과도한 발한을 특징으로 한다. 과도한 발한이 다른 의학적 증상의 결과인 상황이라면, 이는 이차 다한증이라고 불리며 이러한 사례에서 발한은 신체의 임의의 부위에 영향을 미칠 수 있다. 이차 다한증을 초래하는 의학적 증상에는 말단비대증, 불안 장애, 백혈병 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 암, 카르시노이드 증후군, 심내막염, 심장 마비, 갑상샘과다증, 물질 남용, 비만, 당뇨병, 심장 질환, HIV/AIDS, 갑상샘과다증, 폐 질환, 약물, 예컨대 베타 차단제 및 삼환계 항우울제, 폐경, 파킨슨병, 크롬친화세포종, 척수 손상, 뇌졸중, 스트레스, 결핵, 열 또는 감염이 포함된다.

실험

규산염 (또는 규산)은 매우 생체적합성이고 강력하고, 투명한 겔을 형성할 수 있다. 그러나 발한억제제로서 이의 사용은 문헌에 보고된 바 없다. 규산염이 pH 10.5-11 초과에서만 가용성 상태로 존재하고, 알루미늄과는 정반대의 방식으로 거동함에 따라 (도 1), 규산염의 화학적 성질이 이를 명백한 발한억제제 후보제로 만들지 않기 때문에 놀라운 일이 아니다. 이러한 가성 용액은 피부에 직접적으로 적용될 수 없고 만약 규산염 용액의 pH가 더 용인가능한 수준으로 (예를 들어, pH 8.0으로) 저하되었다면, 그러면 도 2에 나타난 바와 같이, 성장이 땀 모공 내에서보다 제형화된 발한억제 재료 내에서 신속하게 일어날 것이다. 또한, 규산염의 용해도가 pH를 낮추기 위해 연장될 수 있다고 하더라도, 알루미늄 발한억제제의 것과 같이, 피부의 완충능이 산성 용액에 대해서보다 약 알칼리 용액에 대해 훨씬 더 낮다는 문제가 잔존한다.

본 발명은 규산염 단량체성 규산이 아닌, 폴리규산의 형태로 존재하는 규산염 조성물을 생산할 수 있고, 규산염 조성물이 발한억제제로 사용되기에 충분히 안정하다는 발견에 근거한다. 첫 번째 중요한 관찰은 규산염 용액의 pH가 충분히, 바람직하게는 pH 7.0 미만 (예를 들어, pH 2.5 또는 3.0 내지 5.0, 더욱 바람직하게는 약 4.0)으로 낮아지면, 성장 속도가 수초에서 수분으로 현저히 저하된다는 것이었다. 두 번째 중요한 발견은 이 현상이 pH가 낮아지는 속도에 의해 영향을 받는다는 사실이다 (도 3 참조). 이들 작용은 약 8시간 동안 성장 및 겔 형성을 방지하기에 충분하다 (도 4 참조).

그 후에 본 발명자들은 폴리규산의 성장 속도가 추가의 성장 지연제의 첨가에 의해 더욱 감소될 수 있음을 발견하였다 (표 1). 이들 성장 지연제의 첨가가 중합의 방지를 초래하지 않는다고 하더라도, 일부 성장 지연제는 최적화된 규산염 조성물이 발한억제 조성물의 제형화에 충분한 안정성을 가질 수 있는 정도로 성장 속도를 더욱 감소시킨다.

성장 지연제로서 검사된 화합물. 검사된 모든 조합에 대해 24시간 이내에 겔이 형성되었다. pH 4로 낮추기 전에, 성장 지연제를 0.5 M 규산염 용액에 첨가하였다.
성장 지연제의 종류	화합물	검사된 농도 (M)
카르복실산	옥살산	0.1
	말론산	0.1
	글루콘산	0.05, 0.1, 0.5, 1.5
	타르타르산	0.1
	석신산	0.05, 0.1, 0.5,
	아디프산	0.05, 0.1
	피멜산	0.1
아미노산	아스파르트산	0.1
콜린	콜린	0.05, 0.1, 0.5,
무기	포스페이트	0.1
폴리올	글리세롤	1.5
폴리올	자일리톨	0.1

놀랍게도, 본 발명자들은 폴리올이 비이온성 용매와 함께 첨가될 때 성장을 억제하는데 특히 효과적임을 발견하였다. 하기 실험에서는, 알코올 (에탄올)이 비이온성 용매로 선택되었다. 표 2는 성장을 억제하는데 가장 효과적이었던 조합을 보여준다. 글리세롤/에탄올 조합이 7일 초과 동안 안정하게 잔류하였기 때문에 특히 흥미롭다.

중요하게는, 이 실험에서 관찰된 안정화가 약 pH 2.5 (또는 3.0)와 5.0 (예를 들어, 약 pH 4) 사이에서 일어나고 일단 규산염 용액의 pH가 (한선관에서와 같이) pH 6.0으로 상승하면, 성장 과정은 발한억제 활성제로 사용하기에 적합한 겔의 상대적으로 신속한 형성을 초래한다 (도 6).

5일 초과 동안 성장을 억제하였던 폴리올과 에탄올의 조합. 폴리올을 pH 4로 낮추기 전에 규산염 용액에 첨가하였고 에탄올을 pH 조정 후 첨가하였다.
[Si] mol/L	안정화제	[안정화제] mol/L	에탄올 % (V/V)
0.3	글리세롤	1.8	50
0.4	자일리톨	1.2	20

주의: 점도 측정은 이들이 에탄올의 손실 및 겔을 형성하기 위한 후속 성장을 초래할 것이기 때문에 가능하지 않았다.

이들 조사에 덧붙여, 본 발명자들은 또한 수크로스와 같은 복합체 폴리올이 성장 지연제로 사용될 수 있음을 발견하였고, 초기 실험은 에탄올의 부재하에서도, 이들이 수주 동안 성장을 억제할 수 있음을 나타낸다. 중요하게는, 이들 규산염 용액은 pH 6으로의 pH 이동 시 여전히 성장한다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 안정화된 규산염 조성물의 제조를 예시한다.

실시예 1

pH ~11.5에서 0.5 M 규산염 용액을 제조하였다. 이어서 적정 부피의 37% HCl 모두를 한번에 첨가함으로써 pH를 pH <1.5로 낮추었다. NaOH (0.1-0.5 M)를 첨가하여 pH를 3.5-4.0로 조정하였다.

실시예 2

pH ~11.5에서 0.5 M 규산염 용액을 제조하였다. 이어서 적정 부피의 37% HCl 모두를 한번에 첨가함으로써 pH를 pH <1.5로 낮추었다. NaOH (0.1-0.5 M)를 첨가하여 pH를 3.5-4.0로 조정하였다. 마지막으로, X = 10, 20, 30 또는 50%인 X% 에탄올을 첨가하였다.

실시예 3

pH ~11.5에서 0.5 M 규산염 용액을 제조하였다. 그 후에 1.5 M의 최종 농도를 얻기 위해 수크로스를 첨가하였다. 이어서 적정 부피의 37% HCl 모두를 한번에 첨가함으로써 pH를 pH <1.5로 낮추었다. 그 후에 Y의 최종 농도를 얻기 위하여 CaCl₂를 첨가하였다. NaOH (0.1-0.5 M)를 첨가하여 pH를 3.5-4.0로 조정하였다. Y = 0.05, 0.1 또는 0.25 M CaCl₂.

실시예 4

pH ~11.5에서 0.5 M 규산염 용액을 제조하였다. 그 후에 1.5 M의 최종 농도를 얻기 위해 수크로스를 첨가하였다. 이어서 적정 부피의 37% HCl 모두를 한번에 첨가함으로써 pH를 pH <1.5로 낮추었다. 그 후에 0.1 M의 최종 농도를 얻기 위하여 CaCl₂를 첨가하였다. 중탄산나트륨 (0.1-0.5 M)을 첨가하여 pH를 3.5-4.0로 조정하였다.

실시예 5

pH ~11.5에서 규산염 용액을 제조하였다. 성장 지연제 (하기 표에 언급됨; PEG 및 폴리아크릴산을 제외한 모든 지연제에 적용가능함)를 그 후에 이 용액에 용해시켰다. 이어서 적정 부피의 37% HCl 모두를 한번에 첨가함으로써 pH를 pH <1.5로 낮추었다. NaOH (0.1-0.5 M)를 첨가하여 pH를 3.5-4.0로 조정하였다.

실시예 6

pH ~11.5에서 규산염 용액을 제조하였다. 이어서 적정 부피의 37% HCl 모두를 한번에 첨가함으로써 pH를 pH <1.5로 낮추었다. NaOH (0.1-0.5 M)를 첨가하여 pH를 3.5-4.0로 조정하였다. 이어서 성장 지연제를 이 용액에 용해시켰다 (하기 표 참조).

실시예 7

실시예 1 내지 6으로부터의 임의의 재료를 하기 과정에 따라서 PEG 크림 내에 도입하였다. PEG 3350 (5.25 g)을 용융시키고, 일단 형성된 크림의 pH가 pH 3 초과인 것을 보증하기 위해 수산화나트륨을 첨가하였다. PEG 200-안정화된 폴리규산 (2.3 g의 현탁액)을 65-70℃에서 PEG 400 (6.15 g)과 혼합하고 PEG 용융물에 첨가하였다. 결과 혼합물을 균질화하고 실온으로 냉각시켰다.

실시예 8

실시예 1 내지 6으로부터의 임의의 재료를 하기 과정에 따라서 PEG 크림 내에 도입하였다. PEG 3350 (5.25 g)을 용융시키고, 일단 형성된 크림의 pH가 pH 3 초과인 것을 보장하기 위해 수산화나트륨을 첨가하였다. PEG 200-안정화된 폴리규산 (2.3 g의 현탁액)을 실온에서 PEG 400 (6.15 g)과 혼합하고 PEG 용융물에 첨가하였다. 결과 혼합물을 균질화하고 실온으로 냉각시켰다.

실시예 9

본 발명의 안정화된 폴리규산 조성물의 용해를 루독스 (Ludox) SM30^®을 이용하는 미국특허공개 제2007/148113호에 기술된 바와 같은 상업적으로 이용가능한 콜로이드 실리카의 완전히 응축된 형태의 용해와 비교하였다 (http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/420794?lang=en&region=GB). 도 9는 본 발명의 안정화된 폴리규산 조성물이 불안정하고 실질적으로 완전히 용해되는 반면, 콜로이드 실리카의 용해는 20% 미만임을 보여준다.

실시예 10

1.5 M 수크로스로 안정화된 본 발명의 안정화된 폴리규산 조성물의 유체역학 입자 크기를 합성 1시간 후에 결정하였고, 이는 약 1 nm 내지 약 3 nm 범위의 입자 크기를 나타내었다.

실시예 11

본원에 기술된 과정을 이용하여, 작은 입자 (<5 nm; 전형적으로 <3.5 nm)의 pH 하강 시 입자 맞춤성 (tailorability)을 결정하였다. 그러나, 더 큰 입자 크기는 pH를 상승시킴으로써 수득될 수 있다. 유용하게는, 성장 속도는 적합한 pH 및 농도를 선택함으로써 결정될 수 있다. 도 7은 어떻게 더 느린 성장 속도가 단지 pH를 4로 상승시킴에 의해 달성될 수 있는지를 보여준다. 상기에 언급된 바와 같이, 크기 성장은 안정화제 (예를 들어, PEG, 도 8)의 첨가에 의해 또는 현탁액을 희석함에 의해 정지될 수 있다.

실시예 12

본 발명의 안정화된 폴리규산 조성물에 Cu²⁺의 첨가는 세균 성장을 제한하는 추가의 이점을 갖는다 (본원에서는 E. coli 모델을 이용해 예시됨). 세균 성장의 제한은 땀의 지질 성분을 분해하는 피부 세균 균총의 작용에 의해 야기되는 겨드랑이 냄새의 발산과 연관이 있기 때문에 특히 유리하다. 따라서, 구리 도핑된 폴리규산을 pH ~11.5에서 0.5 M 규산염 용액을 사용하여 합성하였다. 이어서 적정 부피의 37% HCl 모두를 한번에 첨가함으로써 pH를 pH <1.5로 낮추었다. CuCl₂.2H₂O를 첨가하여 25 mM Cu의 최종 농도를 달성하였다. NaOH (0.1-0.5 M)를 첨가하여 pH를 3.5-4.0로 조정하였다.

본 발명의 안정화된 폴리규산 조성물의 항미생물 작용을 조사하였다. 구리 도핑된 규산염 중합체는 항미생물 활성을 나타내었지만, 성장 지연제는 구리의 생물학적 활성에 부정적인 영향을 미치지 않았다. 안정화된 재료와 비-안정화된 재료 사이에 현저한 차이가 존재하지는 않았다 (도 10). 실제로, 안정화는 더 높은 구리-도핑된 규산염 농도를 가능케 하지만 안정화제의 효능에는 아무런 영향을 나타내지 않을 것이다.

실시예 13

안정화된 폴리규산 (SiA)의 발한억제 효능을 알루미늄 클로로하이드레이트 (ACH)의 것과 비교하였다. ACH는 발한을 감소시켜, 냄새 나는 성분으로 분해하기 위해 피부 세균에 이용가능한 땀을 제한함으로써 국소 발한억제제 또는 체취 탈취제로 사용된다. 이는 현재 "최선의 표준 (gold standard)"인 발한억제제이다. 안정화된 폴리규산을 하기와 같이 검사를 위해 제조하였다. 8 ml의 6.25 M 규산나트륨 용액을 50 ml의 UHP H₂O로 희석하였다. 이어서 일정한 교반 하에서 4 ml의 37% HCl을 신속하게 첨가함으로써 pH를 <1.5로 낮추었다. 최종 pH를 먼저 5 M NaOH (대략 0.5 ml)로, 이어서 0.5 M NaOH (대략 2 ml)를 이용하여 3.5±0.5 (pH-지시 스트립 pH 0-6, BDH 31505)로 조정하였다. 30 ml의 에탄올을 첨가하고 최종 부피를 UHP H₂O를 첨가하여 100 ml로 조정하였다.

실시예 14

발한억제 효능 검사

방법:

겨드랑이 땀을 수집하기 위해 면 패드를 사용하여 중량측정 (gravimetric) 땀 검사를 수행하였다. 간략히는, 2주 초과 동안 발한억제제를 사용하는 것이 자제된 24명의 개체 (12명 여성 + 12명 남성)가 포함되었다. 500 mg 용액의 단일 겨드랑이 적용을 두 검사 용액 ("ACH" vs. "SiA")에 대해 맹검 및 우-좌 무작위로 수행하였다. 적용하고 6시간 후 면 패드를 양쪽 겨드랑이에 위치시키고 75℃ 및 30% 상대 습도의 사우나에 들어감으로써 발한을 유도하였다. 땀을 15분간 수집하고 패드의 중량 증가를 평가하였다.

결과:

상대적인 땀 감소를 계산하기 위하여 제품 적용 전 (100%)에 동일한 조건하에서의 사우나 시험으로부터 수득된 기저선 땀 비율로 겨드랑이 땀의 양을 표준하였다. 하기 표에 나타난 바와 같이, 본 발명의 폴리규산 조성물은 알루미늄 조성물과 연관된 것으로 알려진 위험성 없이, 선택된 시험 조건하에서 ACH만큼 효과적이었다.

본 발명의 조성물의 생산에 사용된 시약들의 예시적인 조합 및 비율은 하기에 제공된다.
[실리콘], M	지연제	[지연제], M	다른 성분
0.5	글루타르산	0.1
0.5	아디프산	0.1
0.5	아디프산	0.1	+ 20% 에탄올
0.5	피멜산	0.1
0.5	옥살산	0.1
0.5	말론산	0.1
0.5	석신산	0.05-0.5
0.5	글루콘산	0.05-1.5
0.5	자일리톨	0.1-3.0
0.5	자일리톨	1.5	+20% 에탄올
0.3	자일리톨	0.9-1.2	+50% 에탄올
0.5	글리세롤	1.5-3.0
0.5	글리세롤	1.5-3.0
0.5	수크로스	0.5-3.0
0.5	글루코스	1.5
0.5	프럭토스	1.5
0.5	말토스	0.5-1.5
0.5	폴리아크릴산	0.5-1.0 *
0.5	폴리에틸렌 글리콜	0.5-1.0 *

* 중합체 내 단량체 기의 농도를 지칭함

참고문헌:

이 명세서에 언급된 모든 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.

1. Markey, Botulinum A exotoxin in cosmetic dermatology. Clinical and Experimental Dermatology, 25(3): 173-175, 2000.

2. Tomljenovic, Aluminum and Alzheimer's Disease: After a Century of Controversy, Is there a Plausible Link? Journal of Alzheimers Disease, 23(4): 567-598, 2011.

3. Darbre, Aluminium, antiperspirants and breast cancer. Journal of Inorganic Biochemistry, 99(9): 1912-1919, 2005.

4. Jugdaohsingh et al, Is there a biochemical role for silicon?, in Metal Ions in Biology and Medicine, Vol. 10, P. Collery, et al., Editors. 2008, John Libbey Eurotext: Montrouge. pages 45-55.

미국특허 제7,303,767호.

미국특허 제5,468,473호.

미국특허공개 제2007/148113호

Claims

폴리규산을 포함하는 안정화된 규산염 조성물을 포함하는 발한억제 조성물을 전달하기 위한 장치로서, 상기 발한억제 조성물은 pH≥9.5를 갖는 알칼리 규산염 용액을 제공하는 것 및 개체에의 적용 전에 pH를 3.0과 5.0 사이로 낮추는 것을 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있고, 상기 발한억제 조성물의 개체에의 적용이 겔을 형성하도록 폴리규산의 성장을 유도하는 조성물 내 pH 이동을 야기함으로써 발한억제 활성 성분을 제공하고, 상기 폴리규산은 20nm 이하의 평균 직경을 갖는 폴리규산 나노입자의 형태로 존재하고, 상기 장치는 에어로졸 장치, 펌프-디스펜서 병, 롤-온(roll-on), 천공된 벽이 구비된 장치, 또는 막대기(스틱)로부터 선택되고;
상기 pH는 60초 미만의 기간에 걸쳐 낮아지고; 그리고/또는
상기 폴리규산 조성물이 성장 지연제에 의해 안정화되고, 상기 성장 지연제는 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류(saccharide) 또는 4급 암모늄 양이온이고; 그리고/또는
상기 폴리규산 조성물은 다가 양이온에 의해 그리고/또는 비-수성 용매에 의해 안정화되는 것인, 발한억제 조성물을 전달하기 위한 장치.
폴리규산을 포함하는 안정화된 규산염 조성물을 포함하는 발한억제 조성물을 이용하여 인간의 체취를 처리하기 위한 비치료적인 미용적 방법으로서, 상기 발한억제 조성물은 pH≥9.5를 갖는 알칼리 규산염 용액을 제공하는 것 및 개체에의 적용 전에 pH를 3.0과 5.0 사이로 낮추는 것을 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있고, 상기 발한억제 조성물의 개체에의 적용이 겔을 형성하도록 폴리규산의 성장을 유도하는 조성물 내 pH 이동을 야기함으로써 발한억제 활성 성분을 제공하고, 상기 폴리규산은 20nm 이하의 평균 직경을 갖는 폴리규산 나노입자의 형태로 존재하고;
상기 pH는 60초 미만의 기간에 걸쳐 낮아지고; 그리고/또는
상기 폴리규산 조성물이 성장 지연제에 의해 안정화되고, 상기 성장 지연제는 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 또는 4급 암모늄 양이온이고; 그리고/또는
상기 폴리규산 조성물은 다가 양이온에 의해 그리고/또는 비-수성 용매에 의해 안정화되는 것인, 비치료적인 미용적 방법.
폴리규산을 포함하는 안정화된 규산염 조성물을 포함하는 발한억제 조성물을 이용하여 과도한 발한을 특징으로 하는 의학적 증상을 치료하는 방법에 사용하기 위한 발한억제 조성물로서, 상기 발한억제 조성물은 pH≥9.5를 갖는 알칼리 규산염 용액을 제공하는 것 및 개체에의 적용 전에 pH를 3.0과 5.0 사이로 낮추는 것을 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있고, 상기 발한억제 조성물의 개체에의 적용이 겔을 형성하도록 폴리규산의 성장을 유도하는 조성물 내 pH 이동을 야기함으로써 발한억제 활성 성분을 제공하고, 상기 폴리규산은 20nm 이하의 평균 직경을 갖는 폴리규산 나노입자의 형태로 존재하고;
상기 pH는 60초 미만의 기간에 걸쳐 낮아지고; 그리고/또는
상기 폴리규산 조성물이 성장 지연제에 의해 안정화되고, 상기 성장 지연제는 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 또는 4급 암모늄 양이온이고; 그리고/또는
상기 폴리규산 조성물은 다가 양이온에 의해 그리고/또는 비-수성 용매에 의해 안정화되는 것인, 치료 방법에 사용하기 위한 발한억제 조성물.
제1항에 있어서,
상기 폴리규산 조성물이 성장 지연제에 의해 안정화되고, 상기 성장 지연제는 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 또는 4급 암모늄 양이온인 것, 또는
상기 폴리규산 조성물이 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 성장 지연제에 의해 안정화되고, 상기 성장 지연제가 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 및 4급 암모늄 양이온으로부터 선택되는 것; 및/또는
상기 카르복실산이 C_2-10 카르복실산, 디카르복실산, 옥살산, 말론산, 글루콘산, 글루타르산, 타르타르산, 석신산, 아디프산 또는 피멜산이고, 상기 아미노산이 아스파르트산, 폴리올, 단량체성 폴리올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 자일리톨, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이고, 또는 상기 폴리올이 당류, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 수크로스, 트레이톨, 에리쓰리톨, 소르비톨, 덱스트란, 만니톨, 갈락티톨 또는 아도니톨이고, 또는 상기 4급 암모늄 양이온이 콜린인 것인,
발한억제 조성물을 전달하기 위한 장치.
제1항에 있어서,
상기 pH 이동이 5 초과 및 8 미만, 5.5 내지 6.5, 또는 6.0의 pH로의 이동인 것, 및/또는
상기 pH 이동이 피부 모공에서 일어나고 모공 내 규산염 겔의 생산을 초래하는 것, 및/또는
상기 조성물의 pH가 개체에의 적용 전에 pH 3.0과 4.5 사이, 또는 pH 3.0과 4.5 사이, 또는 pH 3.5와 4.0 사이인 것인,
발한억제 조성물을 전달하기 위한 장치.
제1항에 있어서,
(a) 상기 발한억제 조성물이 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 것; 또는
(b) 상기 발한억제 조성물이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 것; 및/또는
(c) 상기 조성물이 부가적인 발한억제 활성제, 탈취제, 휘발성 또는 비-휘발성 오일, 실리콘 및 탄화수소계 연화제 오일, 현탁화제, 향료 또는 방향제, 유기 분말 및/또는 수-비혼화성 유기 액체상 및 상기 상을 구성하기 위한 적어도 하나의 제제 중 하나 이상을 포함하는 것; 및/또는
(d) 상기 조성물이 알루미늄 또는 지르코늄 염을 포함하지 않는 것인,
발한억제 조성물을 전달하기 위한 장치.
제1항에 있어서,
상기 폴리규산 입자가, 조성물의 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%가 HEPES 완충제 중에서 24시간 내에 용해되는 시험관 내 용해 분석으로 측정 시, 미미하게 (poorly) 축합된 것이고,
선택적으로, 상기 시험관 내 용해 분석이 가용성 규산 분획을 측정하기 위한 몰리브덴산 분석인 것인,
발한억제 조성물을 전달하기 위한 장치.
제1항에 있어서,
상기 안정화된 규산염 조성물이 다가 양이온, Ca²⁺, Mg²⁺, Cu²⁺, Fe³⁺ 및/또는 Zn²⁺를 포함하는 것이고, 선택적으로, 상기 다가 양이온이 0.01 M과 1.0 M 사이의 최종 농도, 또는 0.05 M과 0.5 M 사이의 최종 농도를 제공하기 위해 첨가되는 것, 및/또는
상기 안정화된 규산염 조성물이 비-수성 용매 또는 알코올에 의해 안정화되는 것이고, 선택적으로, 상기 알코올이 에탄올이고 그리고/또는 상기 비-수성 용매가 10% v/v과 70% v/v 사이로 첨가되는 것인,
발한억제 조성물을 전달하기 위한 장치.
제2항에 있어서,
상기 폴리규산 조성물이 성장 지연제에 의해 안정화되고, 상기 성장 지연제는 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 또는 4급 암모늄 양이온인 것, 또는
상기 폴리규산 조성물이 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 성장 지연제에 의해 안정화되고, 상기 성장 지연제가 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 및 4급 암모늄 양이온으로부터 선택되는 것; 및/또는
상기 카르복실산이 C_2-10 카르복실산, 디카르복실산, 옥살산, 말론산, 글루콘산, 글루타르산, 타르타르산, 석신산, 아디프산 또는 피멜산이고, 상기 아미노산이 아스파르트산, 폴리올, 단량체성 폴리올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 자일리톨, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이고, 또는 상기 폴리올이 당류, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 수크로스, 트레이톨, 에리쓰리톨, 소르비톨, 덱스트란, 만니톨, 갈락티톨 또는 아도니톨이고, 또는 상기 4급 암모늄 양이온이 콜린인 것인,
비치료적인 미용적 방법.
제2항에 있어서,
상기 pH 이동이 5 초과 및 8 미만, 5.5 내지 6.5, 또는 6.0의 pH로의 이동인 것, 및/또는
상기 pH 이동이 피부 모공에서 일어나고 모공 내 규산염 겔의 생산을 초래하는 것, 및/또는
상기 조성물의 pH가 개체에의 적용 전에 pH 3.0과 4.5 사이, 또는 pH 3.0과 4.5 사이, 또는 pH 3.5와 4.0 사이인 것인,
비치료적인 미용적 방법.
제2항에 있어서,
(a) 상기 발한억제 조성물이 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 것; 또는
(b) 상기 발한억제 조성물이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 것; 및/또는
(c) 상기 조성물이 부가적인 발한억제 활성제, 탈취제, 휘발성 또는 비-휘발성 오일, 실리콘 및 탄화수소계 연화제 오일, 현탁화제, 향료 또는 방향제, 유기 분말 및/또는 수-비혼화성 유기 액체상 및 상기 상을 구성하기 위한 적어도 하나의 제제 중 하나 이상을 포함하는 것; 및/또는
(d) 상기 조성물이 알루미늄 또는 지르코늄 염을 포함하지 않는 것인,
비치료적인 미용적 방법.
제2항에 있어서,
상기 폴리규산 입자가, 조성물의 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%가 HEPES 완충제 중에서 24시간 내에 용해되는 시험관 내 용해 분석으로 측정 시, 미미하게 축합된 것이고,
선택적으로, 상기 시험관 내 용해 분석이 가용성 규산 분획을 측정하기 위한 몰리브덴산 분석인 것인,
비치료적인 미용적 방법.
제2항에 있어서,
상기 안정화된 규산염 조성물이 다가 양이온, Ca²⁺, Mg²⁺, Cu²⁺, Fe³⁺ 및/또는 Zn²⁺를 포함하는 것이고, 선택적으로, 상기 다가 양이온이 0.01 M과 1.0 M 사이의 최종 농도, 또는 0.05 M과 0.5 M 사이의 최종 농도를 제공하기 위해 첨가되는 것, 및/또는
상기 안정화된 규산염 조성물이 비-수성 용매 또는 알코올에 의해 안정화되는 것이고, 선택적으로, 상기 알코올이 에탄올이고 그리고/또는 상기 비-수성 용매가 10% v/v과 70% v/v 사이로 첨가되는 것인,
비치료적인 미용적 방법.
제3항에 있어서,
상기 폴리규산 조성물이 성장 지연제에 의해 안정화되고, 상기 성장 지연제는 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 또는 4급 암모늄 양이온인 것, 또는
상기 폴리규산 조성물이 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 성장 지연제에 의해 안정화되고, 상기 성장 지연제가 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 및 4급 암모늄 양이온으로부터 선택되는 것; 및/또는
상기 카르복실산이 C_2-10 카르복실산, 디카르복실산, 옥살산, 말론산, 글루콘산, 글루타르산, 타르타르산, 석신산, 아디프산 또는 피멜산이고, 상기 아미노산이 아스파르트산, 폴리올, 단량체성 폴리올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 자일리톨, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이고, 또는 상기 폴리올이 당류, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 수크로스, 트레이톨, 에리쓰리톨, 소르비톨, 덱스트란, 만니톨, 갈락티톨 또는 아도니톨이고, 또는 상기 4급 암모늄 양이온이 콜린인 것인,
치료 방법에 사용하기 위한 발한억제 조성물.
제3항에 있어서,
상기 pH 이동이 5 초과 및 8 미만, 5.5 내지 6.5, 또는 6.0의 pH로의 이동인 것, 및/또는
상기 pH 이동이 피부 모공에서 일어나고 모공 내 규산염 겔의 생산을 초래하는 것, 및/또는
상기 조성물의 pH가 개체에의 적용 전에 pH 3.0과 4.5 사이, 또는 pH 3.0과 4.5 사이, 또는 pH 3.5와 4.0 사이인 것인,
치료 방법에 사용하기 위한 발한억제 조성물.
제3항에 있어서,
(a) 상기 발한억제 조성물이 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 것; 또는
(b) 상기 발한억제 조성물이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 것; 및/또는
(c) 상기 조성물이 부가적인 발한억제 활성제, 탈취제, 휘발성 또는 비-휘발성 오일, 실리콘 및 탄화수소계 연화제 오일, 현탁화제, 향료 또는 방향제, 유기 분말 및/또는 수-비혼화성 유기 액체상 및 상기 상을 구성하기 위한 적어도 하나의 제제 중 하나 이상을 포함하는 것; 및/또는
(d) 상기 조성물이 알루미늄 또는 지르코늄 염을 포함하지 않는 것인,
치료 방법에 사용하기 위한 발한억제 조성물.
제3항에 있어서,
상기 폴리규산 입자가, 조성물의 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%가 HEPES 완충제 중에서 24시간 내에 용해되는 시험관 내 용해 분석으로 측정 시, 미미하게 축합된 것이고,
선택적으로, 상기 시험관 내 용해 분석이 가용성 규산 분획을 측정하기 위한 몰리브덴산 분석인 것인,
치료 방법에 사용하기 위한 발한억제 조성물.
제3항에 있어서,
상기 안정화된 규산염 조성물이 다가 양이온, Ca²⁺, Mg²⁺, Cu²⁺, Fe³⁺ 및/또는 Zn²⁺를 포함하는 것이고, 선택적으로, 상기 다가 양이온이 0.01 M과 1.0 M 사이의 최종 농도, 또는 0.05 M과 0.5 M 사이의 최종 농도를 제공하기 위해 첨가되는 것, 및/또는
상기 안정화된 규산염 조성물이 비-수성 용매 또는 알코올에 의해 안정화되는 것이고, 선택적으로, 상기 알코올이 에탄올이고 그리고/또는 상기 비-수성 용매가 10% v/v과 70% v/v 사이로 첨가되는 것인,
치료 방법에 사용하기 위한 발한억제 조성물.
제3항에 있어서,
상기 의학적 증상이 다한증이고, 선택적으로 다한증이 일차 또는 국소 다한증 또는 이차 다한증인 것, 및/또는
상기 과도한 발한이 말단비대증, 불안 장애, 백혈병 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 암, 카르시노이드 증후군, 심내막염, 심장 마비, 갑상샘과다증, 물질 남용, 비만, 당뇨병, 심장 질환, HIV/AIDS, 갑상샘과다증, 폐 질환, 약물, 베타 차단제 및 삼환계 항우울제, 폐경, 파킨슨병, 크롬친화세포종, 척수 손상, 뇌졸중, 스트레스, 결핵, 열 또는 감염에 의해 야기되는 것인,
치료 방법에 사용하기 위한 발한억제 조성물.
(a) pH≥9.5를 갖는 알칼리 규산염 용액을 제조하는 단계;
(b) 선택적으로 알칼리 규산염 용액에 성장 지연제를 첨가하는 단계;
(c) 산 첨가에 의해 pH를 ≤4.0으로 낮추어 폴리규산을 포함하는 조성물을 형성하는 단계;
(d) 선택적으로 다가 양이온 및/또는 성장 지연제를 첨가하는 단계;
(e) 염기를 첨가하여 조성물의 pH를 생리학적으로 허용가능한 pH로 상승시켜 폴리규산을 포함하는 안정화된 조성물을 형성하는 단계;
(f) 선택적으로 조성물의 안정성을 증가시킬 수 있는 성장 지연제를 첨가하는 단계로서, 상기 성장 지연제는 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 또는 4급 암모늄 양이온인 것인 단계; 및
(g) 선택적으로 조성물의 안정성을 증가시킬 수 있는 비-수성 용매를 첨가하는 단계; 및
(h) 상기 폴리규산 조성물을 발한억제 제형 내로 도입하는 단계를 포함하고,
상기 폴리규산은 20nm 이하의 평균 직경을 갖는 폴리규산 나노입자의 형태로 존재하고, 상기 발한억제 조성물은 3.0과 5.0 사이의 pH를 갖는 것인,
안정화된 폴리규산을 포함하는 발한억제 조성물을 생산하는 방법.
제20항에 있어서,
(i) 단계 (c)에서 상기 pH가 60초 미만, 30초 미만, 10초 미만, 또는 5초 미만의 기간에 걸쳐 낮아지고; 그리고/또는
(ii) 단계 (c)에서 상기 pH가 pH≤3.0으로 낮아지고; 그리고/또는
(iii) 상기 규산염 용액의 농도가 0.05 M과 3.0 M 사이이고, 선택적으로 상기 규산염 용액의 농도가 0.1 M과 1.5 M 사이이고; 그리고/또는
(iv) 상기 규산염 조성물이 6개월 이상, 12개월 이상 또는 24개월 이상 동안 안정하고; 그리고/또는
(v) 상기 폴리규산 입자가 20 nm 미만, 선택적으로 10 nm 이하, 선택적으로 5 nm 이하, 선택적으로 1 nm와 3 nm 사이의 평균 직경을 갖고; 그리고/또는
(vi) 상기 안정화된 규산염 조성물이 25℃에서 측정시 4.0 mPa.s 미만의 점도를 갖고; 그리고/또는
(vii) 단계 (a)에서 상기 알칼리 규산염 용액의 pH가 11.5 이상이고; 그리고/또는
(viii) 적어도 하나의 성장 지연제가 단계 (b)에서 첨가되고, 선택적으로 2개, 3개, 4개 또는 5개의 성장 지연제가 단계 (b)에서 첨가되고; 그리고/또는
(ix) 상기 성장 지연제가 카르복실산, 아미노산, 무기 음이온, 폴리올, 당류 및/또는 4급 암모늄 양이온이고,
선택적으로 상기 카르복실산이 C_2-10 카르복실산, 디카르복실산, 옥살산, 말론산, 글루콘산, 글루타르산, 타르타르산, 석신산, 아디프산 또는 피멜산이고, 상기 아미노산이 아스파르트산, 폴리올, 단량체성 폴리올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 자일리톨, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜이고, 또는 상기 폴리올이 당류, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 수크로스, 트레이톨, 에리쓰리톨, 소르비톨, 덱스트란, 만니톨, 갈락티톨 또는 아도니톨이고, 또는 상기 4급 암모늄 양이온이 콜린이고; 그리고/또는
(x) 단계 (c)에서 상기 조성물의 pH가 pH≤1.5로 낮아지고; 그리고/또는
(xi) 상기 다가 양이온이 Ca²⁺, Mg²⁺, Fe³⁺, Cu²⁺ 및/또는 Zn²⁺이고; 그리고/또는
(xii) 상기 다가 양이온이 0.01 M과 1.0 M 사이의 최종 농도를 제공하도록 첨가되고, 선택적으로 상기 다가 양이온이 0.05 M과 0.5 M 사이의 최종 농도를 제공하도록 첨가되고; 그리고/또는
(xiii) 단계 (e)에서 상기 조성물의 pH가 3.0과 5.0 사이의 pH로 상승되고, 선택적으로 단계 (e)에서 상기 조성물의 pH가 3.5와 4.0 사이의 pH로 상승되고, 선택적으로 상기 pH는 수산화나트륨 또는 탄산나트륨인 염기를 이용하여 상승되고; 그리고/또는
(xiv) 상기 비-수성 용매가 알코올이고, 선택적으로 상기 알코올이 에탄올이고 그리고/또는 상기 비-수성 용매가 10% v/v과 70% v/v 사이로 첨가되는 것인, 방법.
제20항에 있어서,
상기 안정화된 규산염 조성물을 하나 이상의 부가적인 성분과 함께 제형화하여 발한억제 조성물을 생산하는 추가의 단계를 포함하는, 방법.
제22항에 있어서,
상기 안정화된 폴리규산 입자가 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 포함하는 발한억제 조성물 또는 미용 제형 내로 도입되고,
선택적으로, 상기 안정화된 폴리규산 입자가 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 발한억제 조성물 또는 미용 제형 내로 도입되는 것인, 방법.
제22항에 있어서,
상기 부가적인 성분이 부가적인 발한억제 활성제, 탈취제, 휘발성 및 비-휘발성, 실리콘 및 탄화수소계 연화제 오일로부터 선택된 오일, 현탁화제, 유기 분말 및/또는 수-비혼화성 유기 액체상 및 상기 상을 구성하기 위한 적어도 하나의 제제 중 하나 이상을 포함하는 것인, 방법.
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