BR112016000968B1 - processo para a preparação de bifenilanilidas halogenadas - Google Patents

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Abstract

PROCESSO MELHORADO PARA PREPARAÇÃO DE BIFENILANILIDA E BIFENILANILINA CLORADA A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de bifenilanilidas substituídas de fórmula (I) (I) em que R(1) é selecionado a partir de um grupo amino protegido, NO(2), NH(2) e NHR(3), em que um composto da fórmula II (II) é feito reagir na presença de uma base e de um sal de paládio, na presença de um ligante de fosfina da fórmula (V) como ligante complexo ou um sal do mesmo, em um solvente, com um composto de organoboro da fórmula (III) (III) em que todos os substituintes são como definidos no relatório descritivo.

Description

[001] A invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação de bifenilanilidas e bifenilanilinas halogenadas por acoplamento de Suzuki de bromo ou iodoanilidas ou bromo ou iodoanilinas com compostos de organoboro clorados. Bifenilanilidas e bifenilanilinas servem como precursores para preparação de agentes de proteção das culturas que têm ação fungicida.
[002] Acoplamento cruzado catalisado por paládio de aromáticos halogenados da fórmula (II) com compostos de organoboro de fórmula (III), de acordo com o documento WO 2006/092429, WO 2007/138089 e WO 2009/135598, proporciona tanto bifenilanilinas halogenadas e bifenilanilidas halogenadas da fórmula geral (I) de acordo com o Esquema 1 abaixo.
Figure img0001
onde os substituintes são cada um definidos como se segue: X é hidrogênio, flúor ou cloro; Hal é halogênio R1 é selecionado de um grupo amino protegido, NO2, NH2 e NHR3; R2 é selecionado a partir de ciano, nitro, halogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alquenila, C1-C6-alquinila, C1-C6- alcoxi, C1-C6-haloalquila, (C1-C6-alquila)carbonila e fenila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2-(C=O)CH3, C1-C8-alquila, C1-C8-alquenila, C1-C8-alquinila e C6-C18-arila n é selecionado entre 1, 2 e 3, p é selecionado de entre 1, 2, 3 e 4 e Q é selecionado a partir de hidroxila, F, Cl, Br, I, radicais C1-4-alquila, C6-10-arila, C1-4-alcoxila e C6-10- ariloxi, C1-4-alcoxi que, em conjunto com o átomo de boro ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5- ou 6-membros que podem ser substituído por radicais C1-4- alquila e os compostos da fórmula (III) compreendem compostos de organoboro diferentes.
[003] Os ligantes utilizados para a reação de Suzuki mostrados no esquema acima incluem trialquil- ou triarilfosfinas substituídas e não substituídas. Além disso, de acordo com WO 2001/042197, dialquilarilfosfinas também são adequadas como ligantes. A seleção de possíveis ligantes de fosfina é oferecida por WO 2004/052939, p. 34 ff., por incluir fosfinas em que um dos radicais sobre o fósforo consiste de um esqueleto de base bifenílico.
[004] Se, na fórmula geral (II), o substituinte: Hal é bromo ou iodo, e X é hidrogênio, flúor ou cloro,
Figure img0002
e o substituinte R2 na fórmula geral (III) é cloro,
Figure img0003
bifenilanilida ou bifenilanilina clorada formada sob as condições da reação de Suzuki reagem ainda com compostos de boro de fórmula geral (III) para dar triarilas de fórmula geral (IV) e os seus homólogos mais elevados (Esquema 2). Isto resulta em uma perda de rendimento da bifenilanilida ou bifenilanilina desejada de fórmula geral (I). Esquema 2
Figure img0004
[005] A medida que esta reação adicional tem lugar é essencialmente determinada pelo ligante de fosfina utilizado na reação.
[006] O documento WO 2004/052939 descreve o uso de fosfinas bifenílicas e di(terc-butil)fenilfosfina, que catalisa a reação de Suzuki dos cloretos de arila, que são menos reativos em relação a brometos de arila, com ácidos fenilborônicos mesmo sob condições muito suaves. Pode ser assumido em tal caso que triarilas são formadas a um grau notável.
[007] Através da introdução de um grupo protetor no átomo de nitrogênio, é possível de acordo com o documento WO 2009/135598 reduzir a proporção de triarilas. Na reação de Suzuki, é possível usar tanto trialquil- ou triarilfosfinas.
[008] Era um objeto da presente invenção encontrar um ligante que permita a formação de triarilas a um nível de grau muito pequeno, se algum, e, portanto permite um acesso mais economicamente viável para bifenilanilidas ou bifenilanilinas cloradas.
[009] O objetivo é surpreendentemente conseguido por um processo melhorado para a preparação de bifenilanilidas ou bifenilanilinas cloradas de fórmula (I)
Figure img0005
em que os substituintes são cada um definidos como se segue: X é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e cloro; R1 é selecionado a partir de um grupo amino protegido, NO2, NH2 e NHR3; R2 é cloro; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2-(C=O)CH3, C1-C8-alquila, C1-C8-alquenila, C1-C8-alquinila e C6-C18- arila; n é selecionado a partir de 1, 2 e 3, por reação de haloaromáticos de fórmula geral (II)
Figure img0006
em que Hal é selecionado de bromo e iodo; e X e R1 são cada um como definido acima, na presença de uma base e de um catalisador de paládio selecionado entre o grupo consistindo de a) um complexo que consiste de paládio no estado de oxidação 0 e um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo, b) um sal de paládio na presença de um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo e c) paládio metálico, opcionalmente aplicado a um suporte, na presença de um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo, em que o ligante de fosfina de fórmula (V) é definido como se segue: (V}
Figure img0007
onde R6 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, fenila e NR7 e R7 é selecionado de entre (C1-C4-alquila)2 ou um sal do mesmo, em um solvente, com um composto organoborano da fórmula (III)
Figure img0008
selecionado a partir do grupo que consiste de: (i) ácidos borônicos de fórmula (III) em que m é 2, p é 1, Q1 e Q2 são cada um grupos hidroxila, R2 e n são cada um como definido acima, ou os anidridos, dímeros ou trímeros formados a partir dos ácidos borônicos de fórmula (III); (ii) derivados de ácido borônico de fórmula (III) em que m é 2, p é 1, Q1 e Q2 são cada um independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, C1-4-alquila-, C6-10-arila-, C1-4- alcoxi- e C6-10-ariloxi, R2 e n são cada um como definido acima; (iii) ácidos borínicos de fórmula (III) em que m é 1, p é 2, Q é selecionado a partir de OH, F, Cl, Br, I, radicais de C1-4-alquila-, C6-10-arila-, C1-4-alcoxi- e C6-10-ariloxi, R2 e n são cada um como definido acima; (iv) ésteres cíclicos borônicos de fórmula (III) em que m é 2, p é 1, Q1 e Q2 são cada um independentemente selecionados a partir de radicais C1-4-alcoxi que, em conjunto com o átomo de boro ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros, o qual pode ser substituído por radicais C1-4- alquila, R2 e n são cada um como definido acima; (v) boronatos de fórmula (III) em que m é 3, p é 1, R2 e n são cada um como definido acima, Q1 a Q3 são cada um independentemente selecionados a partir de OH, F, Cl, Br, I, radicais C1-4-alquila, C6-10- arila, C1-4-alcoxi e C6-10-ariloxi, e em que a carga negativa do ânion boronato é compensada por um cátion; (vi) triarilboranos de fórmula (III) em que m é 0, p é 3, R2 e n são cada um como definido acima; (vii) tetraarilboratos de fórmula (III) em que m é 0, p é 4, R2 e n são cada um como definido acima, e em que a carga negativa do ânion boronato é compensada por um cátion.
[010] Uma forma de realização da presente invenção relaciona-se com o processo acima descrito para a preparação de bifenilanilidas substituídas de fórmula (I)
Figure img0009
em que X é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e cloro; R1 é selecionado de -NH(CO)R3, -N=CR4R5, NO2, NH2 e NHR3; R2 é cloro; R3, R4, R5 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -CH2-(C=O)CH3, C1-C8-alquila, C1-C8- alquenila, C1-C8-alquinila e C6-C18-arila; ou R4, R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel de 5 ou 6 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de entre N, O e S; n é selecionado entre 1, 2 e 3.
[011] Em uma forma de realização da presente invenção, o ligante de fosfina utilizado é um composto de fórmula (V- i)
Figure img0010
onde R6 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4-alquila, C1-4-haloalquilo, fenila e NR7 e R7 é selecionado a partir de (C1-4-alquila)2 e Y é selecionado a partir do grupo que consiste de BF4-, perclorato e hidrogenossulfato.
[012] Foi verificado que, surpreendentemente, a utilização de ligantes de fosfina de fórmula geral (V)
Figure img0011
(V) onde R6 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4-alquila, C1-4-haloalquila, fenila e NR7 e R7 é selecionado de entre (C1-4-alquila)2 ou um sal do mesmo na reação de Suzuki de acordo com o Esquema 1, dá bifenilanilidas ou bifenilanilinas cloradas com alta seletividade e uma pequena extensão de formação de triarila. Compostos organoboro
[013] Os compostos de organoboro que podem ser utilizados no processo de acordo com a presente invenção: (viii) Ácidos borônicos de fórmula (III) em que m é 2, p é 1, Q1 e Q2 são cada um grupos hidroxila, R2 e n são cada um como definido acima, ou os anidridos, dímeros ou trímeros formados a partir dos ácidos borônicos de fórmula (III), podem ser obtidos por conversão de halogenetos de arilmagnésio com boratos de trialquila, de preferência em THF como solvente. Para suprimir a formação de ácidos arilborínicos, não é necessário utilizar qualquer excesso dos dois reagentes, e conduzir a reação a baixas temperaturas de -60 °C, tal como descrito em R. M. Washburn et al. Organic Syntheses Collective Volume 4, 68, ou no Boronic Acids, editor: Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p. 28 e ff., e referências bibliográficas ali citadas.
[014] Exemplos de ácidos borônicos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem os seguintes compostos: ácido 4-clorofenilborônico, ácido 3-clorofenilborônico, ácido 2-clorofenilborônico, ácido 3,4-diclorofenilborônico e ácido 2,3-diclorofenilborônico, especialmente ácido 3,4- diclorofenilborônico. (ix) derivados de ácido borônico de fórmula (III) em que m é 2, p é 1, Q1 e Q2 são cada um independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, C1-4-alquila-, C6-10-arila-, C1-4- alcoxi- e C6-10-ariloxi, R2 e n são cada um como definido acima; (x) i) ácidos borínicos de fórmula (III) em que m é 1, p é 2, Q é selecionado a partir de OH, F, Cl, Br, I, radicais C1-4-alquila, C6-10-arila, C1-4-alcoxi e C6-10-ariloxi, R2 e n são cada um como definido acima, são obtidos por reação de cloreto de fenilmagnésio opcionalmente substituído V com borato de trialquila, de preferência borato de trimetila, em tetra-hidrofurano como solvente de acordo com WO 2007/138089, tal como descrito no Esquema 3. Esquema 3
Figure img0012
R4 é C1-C4-alquila, de preferência metila. Hal é Cl, Br, I.
[015] É dada preferência a de prosseguir a partir de ácidos difenilborínicos de fórmula (iii) em que m é 1, p é 2, Q é OH e R2 e n são cada um como definido acima.
[016] Além disso, os materiais de partida são os ácidos difenilborínicos (iii) em que n é 1 ou 2, em especial 2.
[017] É dada particular preferência a ácidos difenilborínicos (iii) substituídos nas posições 3 e 4 ou apenas na posição 4.
[018] Ácidos borínicos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo que consiste de ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico, ácido bis(2,3-diclorofenil)borínico, ácido bis(3- diclorofenil)borínico, ácido bis(4-diclorofenil)borínico, ácido 4-clorofenilborônico, ácido 3-clorofenilborônico, ácido 2-clorofenilborônico, ácido 3,4-diclorofenilborônico e ácido 2,3-diclorofenilborônico. Em uma forma de realização da presente invenção, o composto da fórmula (III) é selecionado a partir de ácido bis(3,4- diclorofenil)borínico e ácido 4-clorofenilborônico.
[019] Um fator essencial para um elevado rendimento de ácido difenilborínico (iii) é o uso de apenas 0,7 eq. do borato de trialquila, com base no clorobenzeno substituído (IV) utilizado. No caso de uma quantidade de utilização de 1,1 eq. de borato de trialquila, ácido fenilborônico é formado, como descrito na EP-A 0 888 261.
[020] A temperatura de reação nesta fase do processo é, por exemplo, na faixa de -20 a 100 °C, 20 a 80 °C ou 40 a 60 °C. (xi) Ésteres cíclicos borônicos de fórmula (III) em que m é 2, p é 1, Q1 e Q2 são cada um independentemente selecionados a partir de radicais C1-4-alcoxi que, em conjunto com o átomo de boro ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5- ou 6- membros que pode ser substituído por radicais C1-4- alquila, R2 e n são cada um como definido acima, são obtidos de acordo com Boronic Acids, editor: Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p. 28 e ff. e as referências da literatura citadas no mesmo.
[021] Exemplos de ésteres borônicos cíclicos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem compostos das seguintes fórmulas (iv-1) a (iv-3):
Figure img0013
Figure img0014
em que R2 e n são cada um como definido acima. (xii) boronatos de fórmula (III) em que m é 3, p é 1, R2 e n são cada um como definido acima, Q1 a Q3 são cada um independentemente selecionados a partir de OH, F, Cl, Br, I, radicais C1-4-alquila, C6-10- arila, C1-4-alcoxi e C6-10-ariloxi, e em que a carga negativa do ânion boronato é compensada por um cátion; como mostrado pela fórmula (iv-1) a seguir.
[022] O cátion (M+) é selecionado, por exemplo, a partir do grupo que consiste de amônio (NH4+), cátions de metal alcalino-terroso ou de metal alcalino, tais como Na+, K+, Li+, Mg2+, Ca2+.
[023] Os boronatos (v) podem ser obtidos de acordo com Serwatowski et al., Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003). (xiii) Triarilboranos de fórmula (III) em que m é 0, p é 3, R2 e n são cada um como definido acima.
[024] Os triarilboranos (vi) podem ser obtidos de acordo com H. C. Brown et al., J. Organomet. Chem. 73, 1 (1988) e H. C. Brown et al., "Borane reagents", Verlag Harcourt Brace Jovanovich, (1988). (xiv) Tetraarilboratos de fórmula (III) em que m é 0, p é 4, R2 e n são cada um como definido acima, e em que a carga negativa do ânion boronato é compensada por um cátion que é selecionado, por exemplo, a partir do grupo que consiste de amônia (NH4+), cátions de metal alcalino ou alcalino-terroso, tais como Na+, K+, Li+, Mg2+, Ca2+.
[025] Os boratos de tetraarila (vii) podem ser obtidos de acordo com J. Serwatowski et al., Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003). Acoplamento de Suzuki
[026] De acordo com a presente invenção, bifenilanilidas e bifenilanilinas cloradas de fórmula (I) podem ser preparadas com elevada seletividade e com rendimentos elevados.
[027] Ao utilizar ligantes de fosfina de fórmula geral (V)
Figure img0015
onde R6 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, fenila e NR7 e R7 é selecionado de entre (C1-C4-alquila)2 ou um sal do mesmo, é possível reduzir a proporção de triarilas em comparação com o uso de ligantes de fosfina alifáticos. R1 nesta fórmula (I) ou (II) pode ser um grupo amino protegido, NO2, NH2 e NHR3, em que R3 é como definido acima.
[028] Tal como divulgado no documento WO 2009/135598, o acoplamento de Suzuki pode ser realizado sob condições de reação mais suave quando o grupo amino do halogeneto de arila com a fórmula (II) é protegido por um grupo protetor. Por conseguinte, a formação de subprodutos indesejáveis, tais como produtos de desalogenação, e triarilas e bifenilas policloradas (PCBs), é consideravelmente reduzida.
[029] "Grupo de proteção" neste contexto significa qualquer tipo de grupo químico que pode ser utilizado para modificar o grupo amino do halogeneto de arila com a fórmula (II) durante a etapa de acoplamento de Suzuki e, após o acoplamento, pode ser separado para reformar a amina original da bifenilanilida substituída de fórmula (I), por exemplo, por reação com ácido aquoso. Esta etapa é referida como a desproteção.
[030] Exemplos de grupos protetores que podem ser geralmente utilizados para a proteção de grupos amina incluem os seguintes grupos: Bases de Schiff (RR''C=N-R'), as quais são obtidas por reação do grupo amino com um aldeído ou cetona. O grupo protetor de base de Schiff pode ser separado, por exemplo, por tratamento com ácido, por hidrogenação com Pd/ C/hidrogênio de acordo com J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5688, ou com hidrazina em etanol de acordo com J. Chem. Soc. C, 1969, 1758.
[031] É dada preferência à utilização de cetonas, tais como acetona, benzofenona ou pinacolona, ou aldeídos, tais como formaldeído, acetaldeído ou o benzaldeído.
[032] Grupos acetilamino e acetoacetilamino são obtidos por reação do grupo amino com ácido acético ou com ésteres de acetoacético. Os grupos podem ser separados por tratamento com ácido.
[033] Em uma forma de realização da presente invenção, o grupo amino do halogeneto de arila com a fórmula (II) é protegido por uma base de Schiff, por um grupo acetilamino ou por um grupo acetoacetilamino.
[034] Em uma outra forma de realização preferida da invenção, X é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e cloro; R1 é selecionado de -NH(CO)R3, -N=CR4R5 e NH2; R2 é cloro; R3, R4, R5 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -CH2-(C=O)-C1-8-alquila, C1-8-alquila, C1-8-alquenila, C1-8-alquinila e C6-18-arila; ou R4, R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um anel com cinco ou seis membros tendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; e n é selecionado a partir de 1, 2 e 3.
[035] Em uma outra forma de realização da invenção, as bifenilas substituídas preparadas pelo processo de acordo com a invenção tem os seguintes substituintes, cada um, individualmente ou em combinação: X é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e cloro; R1 é selecionado de -NH(CO)CH3 e NH2; R2 é cloro; n é selecionado a partir de 1 e 2, de preferência 2.
[036] O acoplamento cruzado de biarila homogeneamente catalisada de Suzuki que segue é conduzida de acordo com Esquema 1. Esquema 1
Figure img0016
em que o ligante usado é um composto da fórmula (V) ou um sal do mesmo. Os substituintes são como descritos acima.
[037] O ligante de fosfina de fórmula (V) também pode ser utilizado sob a forma de um sal de fosfônio, por exemplo, como um tetrafluoroborato (Org. Lett. 2001, 3, 4295), perclorato ou hidrogenossulfato, e pode ser liberado daí in situ por base.
[038] A base utilizada pode, assim como a neutralização do ácido que se forma, também tem um efeito positivo sobre o decorrer da reação através de uma ativação do ácido arilborônico para dar espécies de boronato aniônico. Como bem como as bases acima mencionadas, uma tal ativação também pode ser conseguida através da adição de sais de fluoreto, por exemplo CaF, NaF, KF, LiF ou CsF.
[039] Os catalisadores de paládio utilizados são geralmente produzidos in situ a partir de, pelo menos, um sal de paládio (II) ou um composto de paládio (0) e os ligantes de fosfina apropriados. No entanto, eles também podem ser utilizados diretamente sob a forma de composto de paládio (0), sem qualquer redução na atividade catalítica inicial como um resultado.
[040] Os exemplos de preparação abaixo mostram claramente a vantagem surpreendente do ligante de arilalquilfosfina de fórmula (V), por exemplo [(t-Bu)2PhPH] BF4, ao longo de um ligante de alquilfosfina, por exemplo [(t-Bu)3PH]BF4. O uso inventivo do ligante de fórmula (V) ou um seu sal do mesmo conduz a uma nítida redução na formação de triarilas em comparação com o uso de ligantes de alquilfosfina, por exemplo [(t-Bu)3PH]BF4.
[041] Exemplos do composto (II) são selecionados a partir do grupo que consiste de N-(2-bromo-4-fluorofenil) acetamida, N-(2-bromofenil)acetamida, N-(2-bromofenil)-3- oxobutanamida, N-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-oxobutanamida, 2-bromo-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-bromo-4-fluoro-N- (propan-2-ilideno)anilina, 2-bromo-4-fluoroanilina, 2- bromoanilina.
[042] Por conseguinte, a presente invenção proporciona também o processo acima descrito, em que o composto (II) é selecionado a partir do grupo que consiste de N-(2-bromo-4- fluorofenil)acetamida, N-(2-bromofenil) acetamida, N-(2- bromofenil)-3-oxobutanamida, N-(2-bromo-4-fluorofenil)-3- oxobutanamida, 2-bromo-N-(propan-2-ilideno) anilina, 2- bromo-4-fluoro-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-bromo-4- fluoroanilina, 2-bromoanilina.
[043] O composto (II) é utilizado, com base no composto organoboro (III) (equivalentes de boro), normalmente em uma quantidade equimolar, de preferência com um até 20 por cento em excesso, especialmente com excesso até 50 por cento, muito especificamente com excesso até 100 por cento.
[044] Os compostos preferidos da fórmula (III) incluem ambos os ácidos borínicos de fórmula (III) (iii) e ácidos borônicos da fórmula (III) (i) ou (ii). Por razões de viabilidade econômica, é dada preferência à utilização de ácidos borínicos de fórmula (III) (iii).
[045] Exemplos de compostos preferidos de fórmula (III) são selecionados a partir do grupo que consiste de ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico, ácido bis(2,3- diclorofenil)borínico, ácido bis(3-diclorofenil)borínico, ácido bis(4-diclorofenil)borínico, ácido 4- clorofenilborônico, ácido 3-clorofenilborônico, ácido 2- clorofenilborônico, ácido 3,4-diclorofenilborônico e ácido 2,3-diclorofenilborônico.
[046] Os compostos preferidos da fórmula (III) também são selecionados de entre o grupo que consiste de ácido bis (3,4-diclorofenil)borínico, ácido bis(2,3-diclorofenil) borínico, ácido bis(3-diclorofenil)borínico, e ácido bis (4-diclorofenil)borínico.
[047] Exemplos de combinações de compostos (II) e (III) de acordo com a presente invenção são os seguintes: Composto (II) é 2-bromo-4-fluoroacetanilida e o composto (III) é selecionado a partir do grupo que consiste de ácido bis(3,4-diclorofenil) borínico, ácido bis (2,3- diclorofenil)borínico, ácido bis(3-diclorofenil) borínico, ácido bis(4-diclorofenil)borínico, ácido 4- clorofenilborônico, ácido 3-clorofenilborônico, ácido 2- clorofenilborônico, ácido 3,4-diclorofenilborônico e ácido 2,3-diclorofenilborônico.
[048] O composto (II) é 2-bromo-4-fluoroanilina e o composto (III) é selecionado a partir do grupo que consiste de ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico, ácido bis(2,3- diclorofenil) borínico, ácido bis(3-diclorofenil)borínico, ácido bis(4-diclorofenil)borínico, ácido 4- clorofenilborônico, ácido 3-clorofenilborônico, ácido 2- clorofenilborônico, ácido 3,4-diclorofenilborônico e ácido 2,3-diclorofenilborônico.
[049] O composto (II) é 2-bromoacetanilida e o composto (III) é selecionado a partir do grupo que consiste de ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico, ácido bis(2,3- diclorofenil)borínico, ácido bis(3-diclorofenil)borínico, ácido bis(4-diclorofenil)borínico, ácido 4- clorofenilborônico, ácido 3-clorofenilborônico, ácido 2- clorofenilborônico, ácido 3,4-diclorofenilborônico e ácido 2,3-diclorofenilborônico.
[050] O composto (II) é 2-bromoanilina e o composto (III) é selecionado a partir do grupo que consiste de ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico, ácido bis(2,3-diclorofenil) borínico, ácido bis(3-diclorofenil)borínico, ácido bis(4- diclorofenil)borínico, ácido 4-clorofenilborônico, ácido 3- clorofenilborônico, ácido 2-clorofenilborônico, ácido 3,4- diclorofenilborônico e ácido 2,3-diclorofenilborônico.
[051] Em uma outra forma de realização da presente invenção, o composto (II) é 2-bromo-4-fluoroacetanilida e o composto (III) é ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico.
[052] Em uma outra forma de realização da presente invenção, o composto (II) é 2-bromo-4-fluoroanilina e o composto (III) é ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico.
[053] Em uma outra forma de realização da presente invenção, o composto (II) é 2-bromoacetanilida e o composto (III) é o ácido 4-clorofenilborônico.
[054] Em uma outra forma de realização da presente invenção, o composto (II) é 2-bromoanilina e o composto (III) é o ácido 4-clorofenilborônico.
[055] As bases utilizadas podem ser bases orgânicas, por exemplo, aminas terciárias. É dada preferência ao uso de, por exemplo, trietilamina ou dimetilciclohexilamina. As bases utilizadas são de preferência hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino-terroso, carbonatos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino-terroso, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, acetatos de metal alcalino, acetatos de metal alcalino-terroso, alcóxidos de metal alcalino e alcóxidos de metal alcalino-terroso, em uma mistura e, especialmente, individualmente. Bases particularmente preferidas são hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino-terroso, carbonato de metal alcalino, carbonato de metal alcalino-terroso e hidrogenocarbonatos de metal alcalino. Bases particularmente preferidas são hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e também carbonatos de metal alcalino e hidrogenocarbonatos de metal alcalino, por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Por conseguinte, em uma forma de realização da presente invenção, a base é selecionada de hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino e hidrogenocarbonatos de metal alcalino. Em uma outra forma de realização da presente invenção, a base é selecionada a partir de NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3 e K2CO3. A base é utilizada no processo de acordo com a invenção, de preferência com uma proporção de 100 a 500% em mol, ainda mais preferivelmente de 150 a 400% em mol, com base na quantidade de composto de organoboro (III).
[056] Os catalisadores de paládio adequados são complexos de paládio-ligante com paládio no estado de oxidação zero, sais de paládio, na presença de ligantes complexos ou paládio metálico opcionalmente suportado, na presença de ligantes de fosfina de fórmula geral (V)
Figure img0017
onde R6 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, fenila e NR7 e R7 é selecionado de entre (C1-C4-alquila)2, ou um sal do mesmo.
[057] Em uma outra forma de realização da presente invenção, R6 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, difluorometila e trifluorometila, e R7 é (CH3)2.
[058] Em uma forma de realização da presente invenção, os ligantes de fosfina de fórmula geral (V) são selecionados a partir de di(terc-butil)fenilfosfina, di- terc-butil-p-[4-(trifluorometil)fenil]fosfina, 4-(di-terc- butilfosfina)-p-N,N-dimetilanilina e di-terc-butil-p-(4- metilfenil)fosfina.
[059] Em uma outra forma de realização da presente invenção, o ligante de fosfina de fórmula geral (V) é di(terc-butil)fenilfosfina.
[060] A presente invenção também proporciona um
Figure img0018
onde R6 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, fenila e NR7 e R7 é selecionado de entre (C1-C4-alquila)2.
[061] A presente invenção proporciona ainda um composto da fórmula (V)
Figure img0019
(V) onde R6 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, metila mono- a tri-halogenada e NR7 e R7 é (CH3)2.
[062] As fosfinas mostradas na fórmula (V) também podem ser utilizadas na forma de seus sais, por exemplo, na forma de tetrafluoroborato, perclorato ou hidrogenossulfato, e liberadas in situ por adição de uma base.
[063] A presente invenção proporciona ainda um composto da fórmula (V-i)
Figure img0020
onde R6 é selecionado de hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- haloalquila, fenila e NR7 e R7 é selecionado de entre (C1-C4-alquila)2 e Y é selecionado a partir do grupo que consiste de BF4-, perclorato e hidrogenossulfato.
[064] Em uma forma de realização da presente invenção, o catalisador de paládio é selecionado de entre o grupo que consiste de: d) um complexo constituído por paládio no estado de oxidação 0 e um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo, e) um sal de paládio, na presença de um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo e f) paládio metálico, opcionalmente aplicado a um suporte, na presença de um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo.
[065] Uma forma de realização da presente invenção é o processo acima descrito em que o catalisador de paládio a) é um complexo de paládio no estado de oxidação 0 e um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo.
[066] Uma outra forma de realização da presente invenção é o processo acima descrito, em que um catalisador de paládio b) é usado. Em uma outra forma de realização, o sal do catalisador de paládio b) é selecionado a partir do grupo que consiste de cloreto de paládio, acetato de paládio, acetilacetonato de paládio e cloreto de bis (acetonitrila)paládio.
[067] Uma outra forma de realização da presente invenção é o processo acima descrito em que um catalisador de paládio c) é utilizado, e este catalisador de paládio c) consiste de paládio metálico sobre carvão ativado na presença de um ligante de fosfina de fórmula geral (V) ou um sal do mesmo.
[068] A reatividade dos ligantes complexos pode ser aumentada por adição de um sal de amônio quaternário, tal como brometo de tetra-n-butilamônio (TBAB) (ver, por exemplo, D. Zim et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41, 8199). Se necessário, a solubilidade em água dos complexos de paládio pode ser melhorada por diversos substituintes, tais como grupos sulfo ou sulfonato, ácido carboxílico ou grupos carboxilato, ácido fosfônico, os grupos fosfônio ou fosfonato, peralquilamônio, hidroxila e grupos poliéter.
[069] A partir dos complexos de ligante de paládio com paládio no estado de oxidação zero, é dada preferência a utilização de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e, adicionalmente, tetraquis[tri(o-tolil)fosfina]paládio. Nos sais de paládio que são utilizados na presença de ligantes complexos, o paládio é normalmente apresentado no estado de oxidação positivo duplo. Em uma forma de realização preferida da presente invenção, o catalisador de paládio b) é selecionado a partir do grupo que consiste de cloreto de paládio, acetato de paládio, acetilacetonato de paládio e cloreto de bis(acetonitrila)paládio. É dada particular preferência à utilização de acetilacetonato de paládio.
[070] A razão molar de paládio para o ligante de fosfina de fórmula (V) ou um dos seus sais deve situar-se entre 4:1 e 1:100, e está preferivelmente entre 1:1 e 1:5, mais preferencialmente entre 1:1 e 1:2.
[071] Quando paládio metálico opcionalmente suportado é usado, é dada particular preferência à utilização adicional dos ligantes de fosfina acima mencionados da fórmula (V) ou (V-i). O catalisador de paládio é usado no processo de acordo com a invenção em uma pequena proporção compreendida entre 0,001 e 1,0% em mol, de preferência de 0,005 a 0,5% em mol ou 0,01 a 0,5% em mol e especialmente 0,005 a 0,05% em mol, com base na quantidade de composto (II).
[072] O processo de acordo com a invenção pode ser realizado em um sistema bifásico composto de fase aquosa e de fase sólida, isto é, o catalisador. A fase aquosa pode também compreender um solvente orgânico solúvel em água bem como água.
[073] Os solventes orgânicos adequados para o processo de acordo com a invenção são os éteres tais como dimetoxietano, éter dimetílico do dietilenoglicol, tetra- hidrofurano, dioxano e metil terc-butil éter, hidrocarbonetos tais como n-hexano, n-heptano, ciclo- hexano, benzeno, tolueno e xileno, álcoois tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, etileno glicol, 1- butanol, 2-butanol e terc-butanol, cetonas tais como acetona, metil-etil-cetona e metil-isobutil-cetona, amidas tais como dimetilformamida, dimetilacetamida e N- metilpirrolidona, cada um individualmente ou em uma mistura.
[074] Os solventes preferidos são éteres tais como dimetoxietano, tetra-hidrofurano e dioxano, hidrocarbonetos tais como ciclo-hexano, tolueno e xileno, álcoois tais como etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol e terc-butanol, cada um individualmente ou em uma mistura. Em uma variante particularmente preferida do processo de acordo com a invenção, um ou mais solventes insolúveis em água e um ou mais solventes solúveis em água são utilizados, por exemplo, misturas de água e dioxano ou água e tetra- hidrofurano ou água, dioxano e etanol ou água, tetra- hidrofurano e metanol ou água, tolueno e tetra-hidrofurano, de preferência água e tetra-hidrofurano ou água, tetra- hidrofurano e metanol.
[075] Em uma forma de realização da presente invenção, a reação é conduzida em uma mistura de água e um solvente orgânico. Em uma outra forma de realização da presente invenção, a reação é conduzida em uma mistura de água e 1- butanol.
[076] A quantidade total de solvente é normalmente 3000 a 500 g e de preferência 2000 a 700 g por mol do composto (II).
[077] Apropriadamente, para a execução do processo, o composto (II), o composto de organoboro (III), a base e a quantidade cataliticamente ativa do catalisador de paládio são adicionados a uma mistura de água e um ou mais solventes orgânicos inertes, e agitados à temperatura de 20 °C a 100 °C, de preferência 50 °C a 90 °C, ainda mais preferivelmente 60 °C a 80 °C, durante um período de 1 a 50 horas, de preferência 2 a 24 horas.
[078] De acordo com o solvente utilizado e temperatura utilizada, uma pressão de 1 bar a 6 bar (1x105 Pa a 6x105 Pa) é estabelecida, preferencialmente 1 bar para 4 bar (1x105 Pa a 4x105 Pa). É dada preferência a realizar a reação em água e tetra-hidrofurano. A reação pode ser realizada em aparelhos adequados para os processos habituais deste tipo. Depois da reação ter terminado, o catalisador de paládio obtido na forma sólida é removido, por exemplo por filtração, e o produto em bruto é liberado do solvente ou solventes. No caso de produtos que não são totalmente solúveis em água, catalisadores de paládio solúveis em água ou ligantes complexos são removidos completamente na separação da fase aquosa a partir do produto em bruto. Subsequentemente, uma purificação adicional pode ser realizada por métodos conhecidos dos peritos na técnica e apropriada para o produto particular, por exemplo, recristalização, destilação, sublimação, fusão por zona, cristalização por fusão ou cromatografia.
[079] O processo de acordo com a invenção pode ser utilizado, por exemplo, para preparar os seguintes compostos: N-(3',4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)acetamida, 3',4'- dicloro-5-fluorobifenil-2-amina, N-(4'-clorobifenil-2-il) acetamida, 4'-clorobifenil-2-amina.
[080] Exemplos adicionais são: 3',4'-dicloro-5-fluoro- N-(propan-2-ilideno)bifenil-2-amina, 3',4'-dicloro-N- (propan-2-ilideno)bifenil-2-amina, 4'-cloro-N-(propan-2- ilideno)bifenil-2-amina, N-(4'-cloro-5-fluorobifenil-2- il)acetamida, N-(3',4'-diclorobifenil-2-il)acetamida.
[081] O processo de acordo com a invenção proporciona os compostos da fórmula (I) com elevados rendimentos quantitativos com muito boa pureza. As bifenilas substituídas que podem der obtidas pelo processo de acordo com a invenção são adequadas como precursores para ingredientes ativos de proteção das culturas fungicida (ver WO 03/070705). Quando um grupo protetor de amina é usado, ele é separado na maioria dos casos antes da nova conversão das aminas. Exemplos de preparação Procedimento geral para a síntese de biarila
[082] Sob atmosfera de argônio, uma mistura de anilina ou de acetanilida (1,0 equivalente), ácido difenilborínico clorado (0,5 equivalente) ou ácido fenilborônico clorado (1,0 equivalente), base, [(t-Bu)3PH]BF4 ou [(t-Bu)2PhPH]BF4 (0,12% em mol), Pd (acac)2 (0,12 % em mol) é aquecida a 60 °C em 8 mL de água e 2 mL de 1-butanol. A mistura de reação é agitada a 60 °C durante cerca de 20 horas, resfriada até à temperatura ambiente e acidificada com ácido clorídrico 1 N. Após extração da mistura de reação duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido por destilação sob pressão reduzida.
[083] De acordo com o procedimento geral, foram preparadas as seguintes biarilas: 1.N-(3',4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-il)acetamida (biarila 1) 2. 3',4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-amina (biarila-2) 3. N-(4'-clorobifenil-2-il)acetamida (biarila 3) 4. 4'-clorobifenil-2-amina (biarila 4)
[084] A Tabela 1 mostra o tamanho do lote e reagentes. Tabela 1
Figure img0021
Anilina/anilida A-1: 2-bromo-4-fluoroacetanilida A-2: 2-bromo-4-fluoroanilina A-3: 2-bromoacetanilida A-4: 2-bromoanilina Composto de boro B-1: ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico B-2: ácido (4-clorofenil)borônico
[085] A Tabela 2 mostra a percentagem (% de área, GC- MS) de triarilas formadas na mistura de reação quando se prepara as biarilas 1 a 4 como uma função do ligante utilizado. Tabela 2
Figure img0022
Ligante A: [(t-Bu)3PH]BF4 Ligante B: [(t-Bu)2PhPH]BF4 Exemplo Preparação de N-(3',4'-dicloro-5-fluorobifenil-2-il) acetamida
[086] Sob atmosfera de argônio, uma mistura de N-(2- bromo-4-fluorofenil)acetamida (1,00 g, 4,27 mmol), ácido bis(3,4-diclorofenil)borínico (0,685 g, 2,14 mmol), carbonato de potássio (1,03 g, 7,44 mmol), [(t-Bu)2PhPH]BF4 (1,6 mg, 5,2 μmol), Pd (acac)2 (1,6 mg, 5,3 μmol) foi aquecida a 60 °C em 8 mL de água e 2 mL de 1-butanol. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante cerca de 13 horas, resfriada para a temperatura ambiente e acidificada com ácido clorídrico 1 N. Após extração da mistura de reação duas vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Foram obtidos 1,21 g de produto em bruto (90,8% de área de HPLC, 86% de rendimento).

Claims (14)

1. Processo para a preparação de bifenilanilidas halogenadas caracterizado por ser da fórmula (I):
Figure img0023
em que X é selecionado a partir de hidrogênio, flúor e cloro; R1 é selecionado de -NH(CO)R3, -N=CR4R5, NO2, NH2 e NHR3; R2 é cloro; R3, R4, R5 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -CH2-(C=O)CH3, C1-C8-alquila, C1-C8- alquenila e C1-C8-alquinila; n é selecionado a partir de 1, 2 e 3, por reação de um composto de fórmula (II):
Figure img0024
em que Hal é selecionado de bromo e iodo; e R1 e X são cada um conforme definido acima, na presença de uma base e de um catalisador de paládio selecionado entre o grupo que consiste em: a) um complexo consistindo em paládio no estado de oxidação 0 e um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo, e b) um sal de paládio na presença de um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo, e c) paládio metálico na presença de um ligante de fosfina de fórmula (V) ou um sal do mesmo, em que o ligante de fosfina de fórmula (V) é definido como se segue:
Figure img0025
(V) em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-haloalquila, fenila e NR7 e R7 é selecionado de (C1-C4-alquila)2, ou um sal do mesmo, em um solvente, com um composto de organoboro de fórmula (III)
Figure img0026
selecionado a partir do grupo que consiste em: (i) ácidos borônicos de fórmula (III) em que m é 2, p é 1, Q1 e Q2 são, cada um, grupos hidroxila, R2 e n são cada um como definidos acima, ou os anidridos, dímeros ou trímeros formados a partir dos ácidos borônicos de fórmula (III); (ii) derivados de ácido borônico de fórmula (III) em que m é 2, p é 1, Q1 e Q2 são cada um, independentemente, selecionados a partir de F, Cl, Br, I, C1-4-alquila-, C6-10-arila, C1-4- alcoxi e C6-10-ariloxi, R2 e n são cada um conforme definidos acima; (iii) ácidos borínicos da fórmula (III) em que m é 1, p é 2, Q é selecionado a partir de OH, F, Cl, Br, I, radicais C1-4-alquila, C6-10-arila, C1-4-alcoxila e C6-10- ariloxi, R2 e n são cada um conforme definidos acima; (iv) ésteres cíclicos borônicos de fórmula (III) em que m é 2, p é 1, Q1 e Q2 são cada um, independentemente, selecionados a partir de radicais C1-4-alcoxi que, em conjunto com o átomo de boro ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5- ou 6- membros que pode ser substituído por radicais C1-4-alquila, R2 e n são cada um conforme definidos acima; (v) boronatos de fórmula (III) em que m é 3, p é 1, R2 e n são cada um conforme definidos acima, Q1 a Q3 são cada um, independentemente, selecionados a partir de OH, F, Cl, Br, I, radicais C1-4-alquila, C6-10- arila, C1-4-alcoxila e C6-10-ariloxi, e em que a carga negativa do ânion boronato é compensada por um cátion; (vi) triarilboranos de fórmula (III) em que m é 0, p é 3, R2 e n são cada um conforme definidos acima; (vii) tetraarilboratos de fórmula (III) em que m é 0, p é 4, R2 e n são cada um conforme definidos acima, e em que a carga negativa do ânion boronato é compensada por um cátion.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto (II) ser selecionado a partir do grupo que consiste em N-(2-bromo-4-fluorofenil)acetamida, N-(2-bromofenil)acetamida, N-(2-bromofenil)-3- oxobutanamida, N-(2-bromo-4-fluorofenil)-3-oxobutanamida, 2-bromo-N-(propan-2-ilideno)anilina, 2-bromo-4-fluoro-N- (propan-2-ilideno)anilina, 2-bromo-4-fluoroanilina, 2- bromoanilina.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o composto da fórmula (III) ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácido bis(3,4- diclorofenil)borínico, ácido bis(2,3-diclorofenil) borínico, ácido bis(3-diclorofenil)borínico, ácido bis(4- diclorofenil)borínico, ácido 4-clorofenilborônico, ácido 3- clorofenilborônico, ácido 2-clorofenilborônico, ácido 3,4- diclorofenilborônico e ácido 2,3-diclorofenilborônico.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a base ser selecionada a partir de hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino e hidrogenocarbonatos de metal alcalino.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o catalisador de paládio a) conforme definido na reivindicação 1 ser um complexo de paládio no estado de oxidação 0 e um ligante de fosfina da fórmula (V) ou um sal do mesmo.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por um catalisador de paládio b), conforme definido na reivindicação 1 ser utilizado.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por um catalisador de paládio c), conforme definido na reivindicação 1 ser utilizado, e o referido catalisador de paládio c) ser aplicado a um suporte.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por um catalisador de paládio c), conforme definido na reivindicação 1 ser utilizado, e este catalisador de paládio c) consistir em paládio metálico sobre carvão ativado na presença de um ligante de fosfina de fórmula geral (V) ou um sal do mesmo.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o sal do catalisador de paládio b) ser selecionado a partir do grupo que consiste de cloreto de paládio, acetato de paládio, acetilacetonato de paládio e cloreto de bis(acetonitrila)paládio.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o ligante de fosfina de fórmula geral (V) ser selecionado a partir de di(terc- butil) fenilfosfina, di-terc-butil-p-[4- (trifluorometil)fenil] fosfina, 4-(di-terc-butilfosfina)-p- N,N-dimetilanilina e di-terc-butil-p-(4-metilfenil)fosfina.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 6 ou 9, caracterizado por um catalisador de paládio b) ser utilizado, onde a razão molar entre o sal de paládio para o ligante de fosfina de fórmula geral (V) ou um sal do mesmo ser de 1:1 a 1:5.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por 0,001 a 1,0% em mol do catalisador de paládio ser utilizado, com base na quantidade do composto de fórmula (II).
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por a reação ser conduzida a uma temperatura de 20°C a 100°C.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por a reação ser conduzida em uma mistura de água e um solvente orgânico.
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