KR20160033702A - 염소화 비페닐아닐리드 및 비페닐아닐린의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 염기와 팔라듐염의 존재 하, 복합체 리간드로서 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드 존재하에 용매 중에서 화학식 (III)의 유기보론 화합물과 반응시키는 것인, 화학식 (I)의 치환된 비페닐아닐리드의 제조방법에 관한 것이다:

상기 화학식 (I)에서 R1은 보호된 아미노 그룹, NO2, NH2 및 NHR3에서 선택되고;
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031

상기 식에서, 모든 치환체들은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

염소화 비페닐아닐리드 및 비페닐아닐린의 개선된 제조방법{IMPROVED PROCESS FOR PREPARING CHLORINATED BIPHENYLANILIDES AND BIPHENYLANILINES}
본 발명은 브로모- 또는 요오도아닐리드 또는 브로모- 또는 요오도아닐린과 염소화 유기보론 화합물의 스즈키(Suzuki) 커플링에 의한 할로겐화 비페닐아닐리드 및 비페닐아닐린을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 비페닐아닐리드와 비페닐아닐린은 살진균 작용을 갖는 작물보호제 제조를 위한 전구체로서 작용한다.
WO 2006/092429, WO 2007/138089 및 WO 2009/135598에 따른, 화학식 (III)의 유기보론 화합물과 화학식 (II)의 할로겐화 방향족의 팔라듐으로 촉매되는 교차 커플링은 하기 반응식 1에 따라 화학식 (I)의 할로겐화 비페닐아닐린과 할로겐화 비페닐아닐리드를 제공한다.
반응식 1
Figure pct00001
상기 식에서 치환체는 각각 다음과 같이 정의된다:
X는 수소, 불소 또는 염소이고;
Hal은 할로겐이고;
R1은 보호된 아미노 그룹, NO2, NH2 및 NHR3에서 선택되고;
R2는 시아노, 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알케닐, C1-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, (C1-C6-알킬)카보닐 및 페닐에서 선택되고;
R3는 수소, -CH2-(C=O)CH3, C1-C8-알킬, C1-C8-알케닐, C1-C8-알키닐 및 C6-C18-아릴에서 선택되고;
n은 1, 2 및 3에서 선택되고;
p는 1, 2, 3 및 4에서 선택되고;
Q는 히드록실, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C6-10-아릴, C1-4-알콕시 및 C6-10-아릴옥시에서 선택되고, C1-4-알콕시 라디칼은 이들이 결합된 보론 원자와 함께 C1-4-알킬 라디칼로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원환을 형성하고, 화학식 (III)의 화합물은 상이한 유기보론 화합물을 포함한다.
상기한 반응식에 나타낸 스즈키 반응에 사용된 리간드는 치환 및 비치환된 트리알킬 또는 트리아릴포스핀을 포함한다. 또한, WO 2001/042197에 따라, 디알킬아릴포스핀도 리간드로서 적합하다. 가능한 포스핀 리간드의 선택은 WO 2004/052939, p. 34 ff.까지 확장되어, 인의 라디칼 중 하나가 비페닐 베이스(base) 골격으로 이루어진 포스핀을 포함한다.
화학식 (II)에서, 치환체 Hal이 브롬 또는 요오드이고,
X가 수소, 불소 또는 염소이고,
화학식 (III)의 치환체 R2가 염소이면,
스즈키 반응 조건하에 형성된 염소화 비페닐아닐리드 또는 비페닐아닐린은 화학식 (III)의 보론 화합물과 추가로 반응하여 화학식 (IV)의 트리아릴과 그의 고급 동족체가 얻어진다(반응식 2). 이것은 목적하는 화학식 (I)의 비페닐아닐리드 또는 비페닐아닐린의 수율 손실을 초래한다.
Figure pct00002
Figure pct00003
반응식 2
Figure pct00004
이러한 추가 반응이 일어나는 범위는 기본적으로 반응에 사용된 포스핀 리간드에 의해 결정된다.
WO 2004/052939에서는 비페닐 포스핀과 디(tert-부틸)페닐포스핀의 사용을 기술하였으며, 이것은 매우 온화한 조건하에서도, 브롬화아릴보다 반응성이 훨씬 낮은 염화아릴과 페닐보론산의 스즈키 반응을 촉매한다. 이러한 경우에서는 트리아릴이 현저한 양으로 형성되는 것을 추정할 수 있다.
질소 원자에 보호기를 도입하므로써 WO 2009/135598에 따라 트리아릴의 비율을 감소하는 것이 가능하다. 스즈키 반응에서는 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀을 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 트리아릴이 (있다 해도)극소량 형성되고, 그에 따라 염소화 비페닐아닐리드 또는 비페닐아닐린을 보다 경제적으로 입수할 수 있는 리간드를 찾는 것이다.
놀라웁게도, 본 발명의 목적은,
화학식 (II)의 할로방향족을,
다음으로 구성되는 군에서 선택된 팔라듐 촉매와 염기 존재하에:
a) 산화수 0의 팔라듐과 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드로 구성되는 복합체,
b) 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드 존재하의 팔라듐염, 및
c) 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드 존재하의, 지지체에 임의로 적용된 금속 팔라듐;
용매 중에서;
(i) 화학식 (III)의 보론산(여기서
m은 2이고,
p는 1이고,
Q1 및 Q2는 각각 히드록실 그룹이고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같다) 또는 화학식 (III)의 보론산으로부터 형성된 무수물, 다이머 또는 트리머;
(ii) 화학식 (III)의 보론산 유도체
(여기서 m은 2이고, p는 1이고,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시에서 선택되고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같다);
(iii) 화학식 (III)의 보린산(borinic acid)
(여기서 m은 1이고, p는 2이고,
Q는 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C6-10-아릴, C1-4-알콕시 및 C6-10-아릴옥시 라디칼에서 선택되고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같다);
(iv) 화학식 (III)의 시클릭 보론산 에스테르
(여기서 m은 2이고, p는 1이고,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 결합된 보론 원자와 함께 C1-4-알킬 라디칼로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원환을 형성하는 C1-4-알콕시 라디칼에서 선택되고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같다);
(v) 화학식 (III)의 보로네이트
(여기서 m은 3이고, p는 1이고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같고
Q1 내지 Q3는 각각 독립적으로 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C6-10-아릴, C1-4-알콕시 및 C6-10-아릴옥시 라디칼에서 선택되고,
보로네이트 음이온의 음전하는 양이온에 의해 보충된다);
(vi) 화학식 (III)의 트리아릴보란
(여기서 m은 0이고, p는 3이고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같다);
(vii) 화학식 (III)의 테트라아릴보레이트
(여기서 m은 0이고, p는 4이고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같고
보로네이트 음이온의 음전하는 양이온에 의해 보충된다)로 구성되는 군에서 선택된 다음 화학식 (III)의 유기보론 화합물과 반응시켜서,
Figure pct00005
화학식 (I)의 염소화 비페닐아닐리드 및 비페닐아닐린을 제조하는 개선된 방법으로 얻어진다:
Figure pct00006
상기 화학식 (I)에서 치환체는 각각 다음과 같이 정의된다:
X는 수소, 불소 및 염소에서 선택되고;
R1은 보호된 아미노 그룹, NO2, NH2 및 NHR3에서 선택되고;
R2는 염소이고;
R3는 수소, -CH2-(C=O)CH3, C1-C8-알킬, C1-C8-알케닐, C1-C8-알키닐 및 C6-C18-아릴에서 선택되고;
n은 1, 2 및 3에서 선택되며;
Figure pct00007
상기 화학식 (II)에서, Hal은 브롬 및 요오드에서 선택되고; X와 R1은 각각 위에서 정의된 바와 같고;
상기 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드는 다음과 같이 정의되고;
Figure pct00008
여기에서
R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택된다.
본 발명의 일 구체예는 화학식 (I)의 치환된 비페닐아닐리드를 제조하는 상기한 방법에 관한 것이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
X는 수소, 불소 및 염소에서 선택되고;
R1은 -NH(CO)R3, -N=CR4R5, NO2, NH2 및 NHR3에서 선택되고;
R2는 염소이고;
R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, -CH2-(C=O)CH3, C1-C8-알킬, C1-C8-알케닐, C1-C8-알키닐 및 C6-C18-아릴에서 선택되거나;
R4, R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원환을 형성할 수 있고;
n은 1, 2 및 3에서 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 사용된 포스핀 리간드는 화학식 (V-i)의 화합물이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택되고,
Y는 BF4 -, 퍼클로레이트 및 하이드로겐설페이트에서 선택된다.
놀라웁게도, 반응식 1에 따라 스즈키 반응에서 다음 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드를 사용하여 염소화 비페닐아닐리드 또는 비페닐아닐린을 높은 선택성과 소량의 트리아릴 형성으로 제공하는 것을 발견하였다:
Figure pct00011
상기 화학식 (V)에서,
R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택된다.
유기보론 화합물
본 발명에 따른 방법에서 사용할 수 있는 유기보론 화합물은 다음과 같다:
(i) 화학식 (III)의 보론산(여기서
m은 2이고, p는 1이고,
Q1 및 Q2는 각각 히드록실 그룹이고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같다.);
화학식 (III)의 보론산, 화학식 (III)의 보론산으로부터 형성된 무수물, 다이머 또는 트리머는, 아릴마그네슘 할라이드를 트리알킬 보레이트로, 바람직하게 THF 용매 중에서 전환하여 얻을 수 있다. 아릴보린산의 형성을 억제하기 위해서는 문헌, R. M. Washburn et al. Organic Syntheses Collective Volume 4, 68, 또는 Boronic Acids, editor: Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p. 28 ff., 및 상기 문헌들에서 인용된 참고문헌들에 기술된 바와 같이 두 시약을 과량으로 사용하지 않고 -60℃의 저온에서 반응을 수행하는 것이 필요하다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 보론산의 예는 다음 화합물을 포함한다:
4-클로로페닐보론산, 3-클로로페닐보론산, 2-클로로페닐보론산, 3,4-디클로로페닐보론산 및 2,3-디클로로페닐보론산, 특히 3,4-디클로로페닐보론산.
(ii) 화학식 (III)의 보론산 유도체(여기서
m은 2이고, p는 1이고,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시에서 선택되고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같다.);
(iii) 화학식 (III)의 보린산(여기서
m은 1이고, p는 2이고,
Q는 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C6-10-아릴, C1-4-알콕시 및 C6-10-아릴옥시 라디칼에서 선택되고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같다.);
화학식 (III)의 보린산은 반응식 3에 기술된 바와 같이 WO 2007/138089에 따라 테트라하이드로퓨란 용매 중에서, 임의로 치환된 페닐마그네슘 클로라이드 V와 트리알킬 보레이트, 바람직하게 트리메틸 보레이트의 반응으로 얻어진다.
반응식 3
Figure pct00012
R4는 C1-C4-알킬, 바람직하게 메틸이다.
Hal은 Cl, Br, I이다.
m이 1이고, p가 2이고, Q가 OH이고 R2 및 n이 각각 위에서 정의한 바와 같은 화학식 (iii)의 디페닐보린산으로부터 출발하는 것이 바람직하다.
다른 출발물질은 n이 1 또는 2, 특히 2인 디페닐보린산 (iii)이다. 특히 바람직하게, 3 및 4 위치, 또는 4 위치에서만 치환된 디페닐보린산 (iii)이다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 보린산은 비스(3,4-디클로로페닐)보린산, 비스(2,3-디클로로페닐)보린산, 비스(3-디클로로페닐)보린산, 비스(4-디클로로페닐)보린산, 4-클로로페닐보론산, 3-클로로페닐보론산, 2-클로로페닐보론산, 3,4-디클로로페닐보론산 및 2,3-디클로로페닐보론산으로 구성되는 군에서 선택된다. 본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 비스(3,4-디클로로페닐)보린산 및 4-클로로페닐보론산에서 선택된다.
고수율의 디페닐보린산 (iii)을 위한 필수인자는 사용된 치환 클로로벤젠 (IV)에 대하여 단지 0.7 eq.의 트리알킬 보레이트만을 사용하는 것이다. 트리알킬 보레이트를 1.1 eq.의 양으로 사용하는 경우, EP-A 0 888 261에 기술된 바와 같이 페닐보론산이 형성된다.
이 공정 단계의 반응온도는, 예를 들어 -20 내지 100℃, 20 내지 80℃ 또는 40 내지 60℃의 범위이다.
(iv) 화학식 (III)의 시클릭 보론산 에스테르(여기서
m은 2이고, p는 1이고,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 결합된 보론 원자와 함께 C1-4-알킬 라디칼로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원환을 형성하는 C1-4-알콕시 라디칼에서 선택되고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같다.);
화학식 (III)의 시클릭 보론산 에스테르는 문헌, Boronic Acids, editor: Dennis G. Hall, Wiley-VCH 2005, p. 28 ff. 및 상기 문헌에서 인용된 참고문헌에 따라 얻어질 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 시클릭 보론산 에스테르의 예는 다음 화학식 (iv-1) 내지 (iv-3)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
(상기 식에서, R2 및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같다).
(v) 화학식 (III)의 보로네이트(여기서
m은 3이고, p는 1이고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같고,
Q1 내지 Q3는 각각 독립적으로 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C6-10-아릴, C1-4-알콕시 및 C6-10-아릴옥시 라디칼에서 선택되고,
보로네이트 음이온의 음전하는 아래 화학식 (iv-1)으로 나타낸 바와 같이 양이온에 의해 보충된다.);
양이온(M+)은, 예를 들어 암모늄(NH4 +), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Na+, K+, Li+, Mg2 +, Ca2 +로 구성되는 군에서 선택된다.
보로네이트 (v)는 문헌, Serwatowski et al., Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003)에 따라 얻을 수 있다.
(vi) 화학식 (III)의 트리아릴보란(여기서
m은 0이고, p는 3이고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같다.);
트리아릴보란 (vi)은 문헌, H. C. Brown et al., J. Organomet. Chem. 73, 1 (1988) 및 H. C. Brown et al., "Borane reagents", Verlag Harcourt Brace Jovanovich, (1988)에 따라 얻을 수 있다.
(vii) 화학식 (III)의 테트라아릴보레이트(여기서
m은 0이고, p는 4이고,
R2 및 n은 각각 위에서 정의한 바와 같고,
보로네이트 음이온의 음전하는, 예를 들어 암모늄(NH4 +), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온, 예컨대 Na+, K+, Li+, Mg2 +, Ca2 +로 구성되는 군에서 선택된 양이온으로 보충된다.);
테트라아릴보레이트 (vii)는 문헌, J. Serwatowski et al., Tetrahedron Lett. 44, 7329 (2003)에 따라 얻을 수 있다.
스즈키 커플링
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 염소화 비페닐아닐리드 및 비페닐아닐린을 높은 선택성과 고수율로 제조할 수 있다.
화학식 (V) 또는 그 염의 포스핀 리간드를 사용하면, 지방족 포스핀 리간드를 사용하는 것과 비교하여 트리아릴의 비율을 줄일 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)에서 R1은 보호된 아미노 그룹, NO2, NH2 및 NHR3일 수 있다(여기서 R3는 위에서 정의한 바와 같다).
Figure pct00016
상기 화학식 (V)에서,
R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택된다.
WO 2009/135598에 기술된 바와 같이, 스즈키 커플링은 화학식 (II)의 아릴 할라이드의 아미노 그룹이 보호기로 보호될 때 온화한 반응 조건하에 수행될 수 있다. 따라서, 원하지 않는 부산물, 예컨대 탈할로겐화 생성물, 트리아릴 및 폴리염소화 비페닐(PCB)의 형성이 상당히 감소된다.
본 내용에서 "보호기"란 스즈키 커플링 단계 동안 화학식 (II)의 아릴 할라이드의 아미노 그룹을 변경하기 위해 사용되고, 커플링 후에 화학식 (I)의 치환된 비페닐아닐리드의 원래 아민을, 예를 들어 수성 산과의 반응으로 재형성하기 위해 분리될 수 있는 화학그룹 종류를 의미한다. 이 단계를 탈보호화라 지칭한다.
아민 그룹의 보호화에 일반적으로 사용가능한 보호기의 예는 다음 그룹들을 포함한다:
쉬프(Schiff) 염기(RR"C=N-R')(아미노 그룹과 알데히드 또는 케톤의 반응으로 얻어진다). 쉬프 염기 보호기는, 예를 들어 산 처리, 문헌, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5688에 따른 Pd/C/수소를 사용한 수소화, 또는 문헌, J. Chem. Soc. C, 1969, 1758에 따른 에탄올 중의 히드라진을 사용하여 분리할 수 있다.
바람직하게, 케톤, 예컨대 아세톤, 벤조페논 또는 피나콜론, 또는 알데히드, 예컨대 포름알데히드, 아세트알데히드 또는 벤즈알데히드를 사용한다.
아세틸아미노 및 아세토아세틸아미노 그룹은 아미노 그룹과 아세트산 또는 아세토아세트산 에스테르의 반응으로 얻어진다. 이 그룹들은 산 처리에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (II)의 아릴 할라이드의 아미노 그룹은 쉬프 염기, 아세틸아미노 그룹 또는 아세토아세틸아미노 그룹으로 보호된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서,
X는 수소, 불소 및 염소에서 선택되고;
R1은 -NH(CO)R3, -N=CR4R5, 및 NH2에서 선택되고;
R2는 염소이고;
R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, -CH2-(C=O)-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬, C1-C8-알케닐, C1-C8-알키닐 및 C6-C18-아릴에서 선택되거나;
R4, R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원환을 형성할 수 있고;
n은 1, 2 및 3에서 선택된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명에 따른 방법으로 제조된 치환된 비페닐은 다음 치환체를 각각 개별적으로 또는 조합하여 갖는다:
X는 수소, 불소 및 염소에서 선택되고;
R1은 -NH(CO)CH3, 및 NH2에서 선택되고;
R2는 염소이고;
n은 1 및 2에서 선택되고, 바람직하게 2이다.
다음과 같은 균일하게 촉매된 스즈키 비아릴 교차 커플링은 반응식 1에 따라 수행된다.
반응식 1
Figure pct00017
상기 식에서 사용된 리간드는 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 염이다. 치환체들은 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 (V)의 포스핀 리간드는 또한 포스포늄염, 예를 들어 테트라플루오로보레이트(Org. Lett. 2001, 3, 4295), 퍼클로레이트 또는 하이드로겐설페이트의 형태로도 사용될 수 있고 제자리에서 염기에 의해 이들로부터 유리될 수 있다.
사용된 염기는 형성하는 산의 중화뿐만 아니라 또한 음이온성 보로네이트종을 제공하기 위한 아릴보론산의 활성화를 거치는 반응 과정에서 긍정적 효과를 가질 수 있다. 상기한 염기 이외에도, 이같은 활성화는 또한 플루오라이드염, 예를 들어 CaF, NaF, KF, LiF 또는 CsF를 첨가하여 이룰 수 있다.
사용된 팔라듐 촉매는 일반적으로 제자리에서 적어도 하나의 팔라듐(II)염 또는 팔라듐(0) 화합물 및 적절한 포스핀 리간드로부터 제조된다. 그러나, 이들은 또한 직접 팔라듐(0) 화합물의 형태로 사용될 수 있으며, 결과적으로 초기 촉매 활성의 감소는 없다.
하기한 제조예는 알킬포스핀 리간드, 예를 들어 [(t-Bu)3PH]BF4에 대비한 화학식 (V)의 아릴알킬포스핀 리간드, 예를 들어 [(t-Bu)2PhPH]BF4의 놀라운 이점을 분명하게 보여준다. 본 발명에서 화학식 (V) 또는 그의 염의 리간드를 사용하므로써 알킬포스핀 리간드, 예를 들어 [(t-Bu)3PH]BF4보다 트리아릴의 형성이 뚜렷하게 감소한다.
화합물 (II)의 예는 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드, 2-브로모-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, 2-브로모-4-플루오로-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, 2-브로모-4-플루오로아닐린, 2-브로모아닐린으로 구성되는 군에서 선택된다.
따라서, 본 발명은 또한 상기한 방법을 제공하며, 여기서 화합물 (II)는 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드, 2-브로모-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, 2-브로모-4-플루오로-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, 2-브로모-4-플루오로아닐린, 2-브로모아닐린으로 구성되는 군에서 선택된다.
화합물 (II)는 유기보론 화합물 (III)(보론 등가물)에 대해, 일반적으로 등몰량, 바람직하게 최대 20퍼센트 과량, 특히 최대 50퍼센트 과량, 아주 특별하게 최대 100퍼센트 과량으로 사용된다.
바람직한 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (III) (iii)의 보린산 및 화학식 (III) (i) 또는 (ii)의 보론산을 포함한다. 경제적 실행가능성 때문에, 화학식 (III) (iii)의 보린산을 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 화학식 (III) 화합물의 예는 비스(3,4-디클로로페닐)보린산, 비스(2,3-디클로로페닐)보린산, 비스(3-디클로로페닐)보린산, 비스(4-디클로로페닐)보린산, 4-클로로페닐보론산, 3-클로로페닐보론산, 2-클로로페닐보론산, 3,4-디클로로페닐보론산 및 2,3-디클로로페닐보론산으로 구성되는 군에서 선택된다.
바람직한 화학식 (III)의 화합물은 또한 비스(3,4-디클로로페닐)보린산, 비스(2,3-디클로로페닐)보린산, 비스(3-디클로로페닐)보린산, 및 비스(4-디클로로페닐)보린산으로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물 (II)와 (III)의 조합예는 다음과 같다:
화합물 (II)가 2-브로모-4-플루오로아세트아닐리드이고 화합물 (III)가 비스(3,4-디클로로페닐)보린산, 비스(2,3-디클로로페닐)보린산, 비스(3-디클로로페닐)보린산, 비스(4-디클로로페닐)보린산, 4-클로로페닐보론산, 3-클로로페닐보론산, 2-클로로페닐보론산, 3,4-디클로로페닐보론산 및 2,3-디클로로페닐보론산으로 구성되는 군에서 선택된다.
화합물 (II)가 2-브로모-4-플루오로아닐린이고 화합물 (III)가 비스(3,4-디클로로페닐)보린산, 비스(2,3-디클로로페닐)보린산, 비스(3-디클로로페닐)보린산, 비스(4-디클로로페닐)보린산, 4-클로로페닐보론산, 3-클로로페닐보론산, 2-클로로페닐보론산, 3,4-디클로로페닐보론산 및 2,3-디클로로페닐보론산으로 구성되는 군에서 선택된다.
화합물 (II)가 2-브로모아세트아닐리드이고 화합물 (III)가 비스(3,4-디클로로페닐)보린산, 비스(2,3-디클로로페닐)보린산, 비스(3-디클로로페닐)보린산, 비스(4-디클로로페닐)보린산, 4-클로로페닐보론산, 3-클로로페닐보론산, 2-클로로페닐보론산, 3,4-디클로로페닐보론산 및 2,3-디클로로페닐보론산으로 구성되는 군에서 선택된다.
화합물 (II)가 2-브로모아닐린이고 화합물 (III)가 비스(3,4-디클로로페닐)보린산, 비스(2,3-디클로로페닐)보린산, 비스(3-디클로로페닐)보린산, 비스(4-디클로로페닐)보린산, 4-클로로페닐보론산, 3-클로로페닐보론산, 2-클로로페닐보론산, 3,4-디클로로페닐보론산 및 2,3-디클로로페닐보론산으로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화합물 (II)는 2-브로모-4-플루오로아세트아닐리드이고 화합물 (III)는 비스(3,4-디클로로페닐)보린산이다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화합물 (II)는 2-브로모-4-플루오로아닐린이고 화합물 (III)는 비스(3,4-디클로로페닐)보린산이다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화합물 (II)는 2-브로모아세트아닐리드이고 화합물 (III)는 4-클로로페닐보론산이다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화합물 (II)는 2-브로모아닐린이고 화합물 (III)가 4-클로로페닐보론산이다.
사용된 염기는 유기 염기, 예를 들어 3차 아민일 수 있다. 바람직하게, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디메틸시클로헥실아민을 사용한다. 사용된 염기는 바람직하게 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 토금속 카보네이트, 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트, 알칼리 금속 아세테이트, 알칼리 토금속 아세테이트, 알칼리 금속 알콕시드 및 알칼리 토금속 알콕시드의 혼합물, 특히 각각이다. 특히 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 토금속 카보네이트 및 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트이다. 특별히 바람직한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨과 수산화칼륨, 및 또한 알칼리 금속 카보네이트, 및 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트, 예를 들어 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트 및 포타슘 카보네이트이다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트에서 선택된다. 본 발명의 추가 구체예에서, 염기는 NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3 및 K2CO3에서 선택된다. 염기는 본 발명에 따른 방법에서 유기보론 화합물 (III)의 양에 대해 바람직하게 100 내지 500 mol%, 더욱 바람직하게 150 내지 400 mol%의 비율로 사용된다.
적합한 팔라듐 촉매는 산화수 0의 팔라듐을 갖는 팔라듐-리간드 복합체, 복합체 리간드 존재하의 팔라듐염 또는 화학식 (V) 또는 그 염의 포스핀 리간드 존재하의 임의로 지지된 금속 팔라듐이다:
Figure pct00018
상기 화학식 (V)에서,
R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택된다.
본 발명의 추가 구체예에서,
R6는 수소, 메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸에서 선택되고;
R7은 (CH3)2이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (V)의 포스핀 리간드는 디(tert-부틸)페닐포스핀, 디-tert-부틸-p-[4-(트리플루오로메틸)페닐]포스핀, 4-(디-tert-부틸포스피노)-p-N,N-디메틸아닐린 및 디-tert-부틸-p-(4-메틸페닐)포스핀에서 선택된다.
본 발명의 추가 구체예에서, 화학식 (V)의 포스핀 리간드는 디(tert-부틸)페닐포스핀이다.
본 발명은 또한 화학식 (V)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00019
상기 화학식 (V)에서,
R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택된다.
본 발명은 추가로,
R6가 수소, 메틸, 모노- 내지 트리할로겐화 메틸 및 NR7에서 선택되고;
R7이 (CH3)2인 화학식 (V)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00020
.
화학식 (V)로 표시되는 포스핀은 또한 그의 염 형태, 예를 들어 테트라플루오로보레이트, 퍼클로레이트 또는 하이드로겐설페이트 형태로 사용될 수 있고, 염기를 첨가하여 제자리에서 유리될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (V-i)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00021
상기 식에서,
R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택되고,
Y는 BF4 -, 퍼클로레이트 및 하이드로겐설페이트에서 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 팔라듐 촉매는 다음으로 구성되는 군에서 선택된다:
a) 산화수 0인 팔라듐과 화학식 (V) 또는 그 염의 포스핀 리간드로 구성되는 복합체,
b) 화학식 (V) 또는 그 염의 포스핀 리간드 존재하의 팔라듐염, 및
c) 화학식 (V) 또는 그 염의 포스핀 리간드 존재하의, 임의로 지지체에 적용된 금속 팔라듐.
본 발명의 일 구체예는 팔라듐 촉매가 a) 산화수 0인 팔라듐과 화학식 (V) 또는 그 염의 포스핀 리간드의 복합체인 상기한 방법이다.
본 발명의 추가 구체예는 팔라듐 촉매 b)가 사용된 상기한 방법이다. 추가 구체예에서, 팔라듐 촉매 b)의 염은 염화팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 아세틸아세토네이트 및 비스(아세토니트릴)팔라듐 클로라이드로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명의 추가 구체예는 팔라듐 촉매 c)가 사용된 상기한 방법이고, 이 팔라듐 촉매 c)는 화학식 (V) 또는 그 염의 포스핀 리간드 존재하에서 활성탄소 상의 금속 팔라듐으로 구성된다.
복합체 리간드의 반응성은 4급 암모늄염, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(TBAB) (예를 들어, D. Zim et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8199 참조)를 첨가하여 강화할 수 있다. 필요하다면, 팔라듐 복합체의 수 용해도를 다양한 치환체, 예컨대 설포 또는 설포네이트 그룹, 카복실산 또는 카복실레이트 그룹, 포스폰산, 포스포늄 또는 포스포네이트 그룹, 퍼알킬암모늄, 히드록실 및 폴리에테르 그룹에 의해 개선될 수 있다.
산화수 0의 팔라듐을 갖는 팔라듐 리간드 복합체에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 추가적으로 테트라키스[트리(o-톨릴)포스핀]팔라듐을 사용하는 것이 바람직하다. 복합체 리간드 존재하에 사용된 팔라듐염에 있어서, 팔라듐은 일반적으로 이중 양성 산화상태(positive oxidation state)로 존재한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 팔라듐 촉매 b)는 염화팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 아세틸아세토네이트 및 비스(아세토니트릴)팔라듐 클로라이드로 구성되는 군에서 선택된다. 팔라듐 아세틸아세토네이트를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
팔라듐 대 화학식 (V) 또는 그의 염들 중 하나의 포스핀 리간드의 몰비는 4:1 내지 1:100이어야하고, 바람직하게 1:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게 1:1 내지 1:2이다.
임의로 지지된 금속 팔라듐을 사용하는 경우, 상기한 화학식 (V) 또는 (V-i)의 포스핀 리간드를 추가로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 팔라듐 촉매는 본 발명에 따른 방법에서 화합물 (II)의 양에 대해 0.001 내지 1.0 mol%, 바람직하게 0.005 내지 0.5 mol% 또는 0.01 내지 0.5 mol% 및 특히 0.005 내지 0.05 mol%의 적은 비율로 사용된다.
본 발명에 따른 방법은 수성상과 고체상, 즉 촉매로 구성되는 이상성 (biphasic) 시스템으로 수행할 수 있다. 수성상은 또한 물뿐만 아니라 수용성 유기용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 유기용매는 에테르, 예컨대 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 에틸렌 글리콜, 1-부탄올, 2-부탄올, 및 tert-부탄올, 케톤, 예컨대 아세톤, 에틸 메틸 케톤 및 이소부틸 메틸 케톤, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈, 각각 개별적 또는 혼합물이다.
바람직한 용매는 에테르, 예컨대 디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 및 디옥산, 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 톨루엔 및 자일렌, 알코올, 예컨대 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 및 tert-부탄올, 각각 개별적 또는 혼합물이다. 본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 변형예에서, 하나 이상의 수-불용성 및 하나 이상의 수용성 용매, 예를 들어 물과 디옥산 또는 물과 테트라하이드로퓨란 또는 물, 디옥산 및 에탄올 또는 물, 테트라하이드로퓨란과 메탄올 또는 물, 톨루엔과 테트라하이드로퓨란의 혼합물, 바람직하게 물과 테트라하이드로퓨란 또는 물, 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합물이 사용된다.
본 발명의 일 구체예에서, 반응은 물과 유기용매의 혼합물 중에서 수행된다. 본 발명의 추가 구체예에서, 반응은 물과 1-부탄올의 혼합물 중에서 수행된다.
총 용매량은 일반적으로 화합물 (II) 1몰 당 3000 내지 500 g, 바람직하게 2000 내지 700 g이다.
필요하다면, 공정을 수행하는 동안 화합물 (II), 유기보론 화합물 (III), 염기 및 촉매적으로 활성량의 팔라듐 촉매를 물과 하나 이상의 불활성 유기용매에 첨가하고 20℃ 내지 100℃, 바람직하게 50℃ 내지 90℃, 더욱 바람직하게 60℃ 내지 80℃의 온도에서 1 내지 50시간, 바람직하게 2 내지 24시간의 기간 동안 교반하였다.
사용된 용매와 사용된 온도에 따라 1 bar 내지 6 bar, 바람직하게 1 bar 내지 4 bar의 압력을 설정한다. 바람직하게, 반응은 물과 테트라하이드로퓨란 중에서 수행한다. 반응은 이러한 종류의 방법에 적합한 통상적인 장치로 수행할 수 있다. 반응을 종료한 후, 고체 형태로 얻어진 팔라듐 촉매는, 예를 들어 여과에 의해 제거하고, 미정제 생성물은 용매 또는 용매들을 제거한다. 완전히 수용성이 아닌 생성물의 경우에 수용성 팔라듐 촉매 또는 복합체 리간드를 미정제 생성물로부터 수성상의 분리에서 완전히 제거한다. 이어서, 추가 정제를 당업자들에게 공지되고 특정 생성물에 적절한 방법, 예를 들어 재결정, 증류, 승화, 띠 용융(zone melting), 용융 결정 또는 크로마토그래피로 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은, 예를 들어 다음 화합물을 제조하기 위해 사용할 수 있다: N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드, 3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-아민, N-(4'-클로로비페닐-2-일)아세트아미드, 4'-클로로비페닐-2-아민.
다른 예는 다음과 같다: 3',4'-디클로로-5-플루오로-N-(프로판-2-일리덴)비페닐-2-아민, 3',4'-디클로로-N-(프로판-2-일리덴)비페닐-2-아민, 4'-클로로-N-(프로판-2-일리덴)비페닐-2-아민, N-(4'-클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드, N-(3',4'-디클로로비페닐-2-일)아세트아미드.
본 발명에 따른 방법은 화학식 (I)의 화합물을 아주 양호한 순도와 매우 높은 양적 수율로 제공한다. 본 발명에 따른 방법으로 입수가능한 치환된 비페닐은 살진균성 작물보호 활성성분의 전구물질로서 적합하다(WO 03/070705 참조). 아민 보호기를 사용할 경우, 이것은 대부분의 경우에서 아민의 추가 전환 이전에 분리된다.
제조예
비아릴 합성을 위한 일반적 방법
아르곤 하에서 아닐린 또는 아세트아닐리드 (1.0 당량), 염소화 디페닐보린산 (0.5 당량) 또는 염소화 페닐보론산 (1.0 당량), 염기, [(t-Bu)3PH]BF4 또는 [(t-Bu)2PhPH]BF4 (0.12 mol%), Pd(acac)2 (0.12 mol%)의 혼합물을 8 ml의 물과 2 ml의 1-부탄올 중에서 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 약 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하여 1N 염산으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 모아진 유기상을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류하였다.
일반적 방법에 따라, 다음 비아릴을 제조하였다:
1. N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드 (비아릴 1)
2. 3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-아민 (비아릴 2)
3. N-(4'-클로로비페닐-2-일)아세트아미드 (비아릴 3)
4. 4'-클로로비페닐-2-아민 (비아릴 4)
표 1에 뱃치 크기와 시약을 기재하였다.
비아릴 아닐린/아닐리드 뱃치 크기
[mmol]		 보론 화합물 염기 염기 당량
1 A-1 4.3 B-1 K2CO3 1.74
2 A-2 5.7 B-1 K2CO3 1.74
3 A-3 4.6 B-2 인산염 완충액
pH 7-10		 2.18
20 ml/0.5 M
4 A-4 5.7 B-2 K2CO3 1.74
아닐린/아닐리드
A-1: 2-브로모-4-플루오로아세트아닐리드
A-2: 2-브로모-4-플루오로아닐린
A-3: 2-브로모아세트아닐리드
A-4: 2-브로모아닐린
보론 화합물
B-1: 비스(3,4-디클로로페닐)보린산
B-2: (4-클로로페닐)보론산
표 2는 사용된 리간드의 작용으로서 비아릴 1 내지 4를 제조할 때 반응 혼합물 중에 형성된 트리아릴의 비율(면적%, GC-MS)을 나타낸 것이다.
비아릴 1 2 3 4
리간드 A B A B A B A B
트리아릴
(면적%, GC-MS)		 5.6 3.3 2.1 0.9 0.3 0 3.5 0.5
리간드 A: [(t-Bu)3PH]BF4
리간드 B: [(t-Bu)2PhPH]BF4
실시예
N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드의 제조
아르곤 하에서 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 (1.00 g, 4.27 mmol), 비스(3,4-디클로로페닐)보린산 (0.685 g, 2.14 mmol), 포타슘 카보네이트 (1.03 g, 7.44 mmol), [(t-Bu)2PhPH]BF4 (1.6 mg, 5.2 μmol), Pd(acac)2 (1.6 mg, 5.3 μmol)의 혼합물을 8 ml의 물과 2 ml의 1-부탄올 중에서 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 약 13시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하여 1N 염산으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 모아진 유기상을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증류하였다. 1.21 g의 미정제 생성물을 얻었다(90.8 면적% HPLC, 86% 수율).

Claims (15)

  1. 화학식 (II)의 화합물을;
    a) 산화수 0의 팔라듐과 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드로 구성되는 복합체,
    b) 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드 존재하의 팔라듐염, 및
    c) 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드 존재하의, 지지체에 임의로 적용된 금속 팔라듐으로 구성되는 군에서 선택된 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에;
    용매 중에서;
    (i) 화학식 (III)의 보론산(여기서
    m은 2이고,
    p는 1이고,
    Q1 및 Q2는 각각 히드록실 그룹이고,
    R2는 염소이고; n은 1, 2 및 3에서 선택된다.) 또는 화학식 (III)의 보론산으로부터 형성된 무수물, 다이머 또는 트리머,
    (ii) 화학식 (III)의 보론산 유도체
    (여기서 m은 2이고, p는 1이고,
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬-, C6-10-아릴-, C1-4-알콕시- 및 C6-10-아릴옥시에서 선택되고,
    R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같다.),
    (iii) 화학식 (III)의 보린산(borinic acid)
    (여기서 m은 1이고, p는 2이고,
    Q는 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C6-10-아릴, C1-4-알콕시 및 C6-10-아릴옥시 라디칼에서 선택되고,
    R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같다.),
    (iv) 화학식 (III)의 시클릭 보론산 에스테르
    (여기서 m은 2이고, p는 1이고,
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 결합된 보론 원자와 함께 C1-4-알킬 라디칼로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원환을 형성하는 C1-4-알콕시 라디칼에서 선택되고,
    R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같다.),
    (v) 화학식 (III)의 보로네이트
    (여기서 m은 3이고, p는 1이고,
    R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같고
    Q1 내지 Q3는 각각 독립적으로 OH, F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C6-10-아릴, C1-4-알콕시 및 C6-10-아릴옥시 라디칼에서 선택되고,
    보로네이트 음이온의 음전하는 양이온에 의해 보충된다.),
    (vi) 화학식 (III)의 트리아릴보란
    (여기서 m은 0이고, p는 3이고,
    R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같다.),
    (vii) 화학식 (III)의 테트라아릴보레이트
    (여기서 m은 0이고, p는 4이고,
    R2 및 n은 각각 위에서 정의된 바와 같고
    보로네이트 음이온의 음전하는 양이온에 의해 보충된다.)로 구성되는 군에서 선택된 다음 화학식 (III)의 유기보론 화합물과 반응시켜서
    Figure pct00022
    ;
    화학식 (I)의 할로겐화 비페닐아닐리드를 제조하는 방법:
    Figure pct00023

    상기 화학식 (I)에서,
    X는 수소, 불소 및 염소에서 선택되고;
    R1은 -NH(CO)R3, -N=CR4R5, NO2, NH2 및 NHR3에서 선택되고;
    R2는 염소이고;
    R3, R4, R5는 각각 독립적으로 수소, -CH2-(C=O)CH3, C1-C8-알킬, C1-C8-알케닐, C1-C8-알키닐 및 C6-C18-아릴에서 선택되거나;
    R4, R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 N, O 및 S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원환을 형성할 수 있고;
    n은 1, 2 및 3에서 선택되며;
    Figure pct00024

    상기 화학식 (II)에서, Hal은 브롬 및 요오드에서 선택되고; R1과 X는 각각 위에서 정의된 바와 같고;
    Figure pct00025

    상기 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드에서,
    R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
    R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 (II)가 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드, 2-브로모-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, 2-브로모-4-플루오로-N-(프로판-2-일리덴)아닐린, 2-브로모-4-플루오로아닐린, 2-브로모아닐린으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이 비스(3,4-디클로로페닐)보린산, 비스(2,3-디클로로페닐)보린산, 비스(3-디클로로페닐)보린산, 비스(4-디클로로페닐)보린산, 4-클로로페닐보론산, 3-클로로페닐보론산, 2-클로로페닐보론산, 3,4-디클로로페닐보론산 및 2,3-디클로로페닐보론산으로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트에서 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1항에 따른 팔라듐 촉매 a)가 산화수 0의 팔라듐과 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드의 복합체인 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1항에 따른 팔라듐 촉매 b)가 사용되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1항에 따른 팔라듐 촉매 c)가 사용되고, 팔라듐 촉매 c)가 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드 존재하의 활성탄소 상의 금속 팔라듐으로 구성되는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 팔라듐 촉매 b)의 염이 염화팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 아세틸아세토네이트 및 비스(아세토니트릴)팔라듐 클로라이드로 구성되는 군에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 (V)의 포스핀 리간드가 디(tert-부틸)페닐포스핀, 디-tert-부틸-p-[4-(트리플루오로메틸)페닐]포스핀, 4-(디-tert-부틸포스피노)-p-N,N-디메틸아닐린 및 디-tert-부틸-p-(4-메틸페닐)포스핀에서 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 팔라듐 촉매 b)가 사용되고, 여기에서 팔라듐염 대 화학식 (V) 또는 그의 염의 포스핀 리간드의 몰비가 1:1 내지 1:5인 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 양에 대해 0.001 내지 1.0 mol%의 팔라듐 촉매가 사용되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응이 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 반응이 물과 유기용매의 혼합물 중에서 수행되는 것인 방법.
  14. 화학식 (V)의 화합물:
    Figure pct00026

    상기 화학식 (V)에서,
    R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
    R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택된다.
  15. 화학식 (V-i)의 염:
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    R6는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 및 NR7에서 선택되고;
    R7은 (C1-C4-알킬)2에서 선택되고,
    Y는 BF4 -, 퍼클로레이트 및 하이드로겐설페이트에서 선택된다.
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