KR20120058590A - 테트라아릴보레이트를 사용한 치환된 비페닐의 제조 방법 - Google Patents

테트라아릴보레이트를 사용한 치환된 비페닐의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 아릴 할라이드를 테트라아릴보레이트와 반응시켜 치환된 비페닐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

테트라아릴보레이트를 사용한 치환된 비페닐의 제조 방법 {Tetraarylborate process for producing substituted biphenyls}
본 발명은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 아릴 할라이드를 테트라아릴보레이트와 반응시킴으로써 치환된 비페닐을 제조하는 방법에 관한 것이다.
비아릴 화합물, 특히 비페닐 화합물은 파인 케미컬(fine chemicals), 약물의 중간체, 광증백제(optical brightener) 및 농약으로서, 산업상 중요하다.
실험실 규모로 빈번히 이용되는 비페닐의 합성 방법은 스즈키 반응(Suzuki reaction)인데, 이 반응에서는 팔라듐 촉매의 존재 하에 요오드- 또는 브로모 방향족 및, 예외적으로 클로로 방향족이 아릴-, 비닐- 또는 알킬보론산 유도체와 반응된다. 이 방법을 설명하는 논문은 「N.　Miyaura, A.　Suzuki, Chem . Rev . 1995, 95, 2457」 및 「Bellina,　F. et al. Synthesis 2004, 2419」을 예로 들 수 있다. 클로로방향족의 팔라듐-촉매 반응에 트리알킬포스핀 리간드를 사용하는 것에 대한 리뷰는 「Littke,　A.F. & Fu,　G.C. Angew . Chem . 2002, 114, 4350」에서 찾을 수 있다.
선행 기술에서 설명된 스즈키 커플링에서는, 아릴보론산이 커플링 성분으로 빈번히 사용된다. 여기에는 이용된 각각의 아릴보론산의 등가물에 의해 하나의 아릴 라디칼이 전이된다는 단점이 있다.
선행 기술에서 설명된 모든 방법에서는, 비싸고 제조하기 복잡한 팔라듐 복합체가 사용되었거나 높은 수율을 달성하기 위해 과량의 아릴보론산 하에서 작업하는 것이 필요하였다. 이는 아릴보론산을 필요 이상 소모할 뿐만 아니라 과다한 보론산 및 탈보론화된(deboronated) 방향족 및 호모커플링 생성물(homocoupling products)과 같이, 그로부터 생긴 부산물을 분리해 내기 위하여 필요한 클리닝 및 분리 방법을 더욱 복잡하게 하여 제조 비용을 증가시킨다.
WO 2006/092429호는 수성 용매계, 그 중에서도 트리알킬포스핀의 존재 하에서 아릴 할라이드와 방향족 보린산의 반응에 대해 설명한다. 그러나, 모든 경우에 있어서 보린산이 쉽게 합성될 수 없다는 사실 및 상응하는 보론산보다 반응성이 상당히 낮다는 사실은 이 방법의 단점으로 보인다. 게다가, 보린산의 경우, 전이성 아릴 라디칼의 수를 증가시킬 필요가 있다.
「G.　Lu et al. in Tetrahedron Letters 2005, 46, 4255-4259」은 안정적이고 시판되는 보레이트 공급원으로써 소듐 테트라페닐보레이트 및 소듐 테트라톨릴보레이트를 이용하는 것을 설명하고 있다.
WO 2009/003650호는 스즈키 반응의 진행이, 사용된 보론산 또는 보린산, 특히 더 천천히 반응할 수 있고 호모커플링 생성물을 생산할 수 있는 전자구인성 치환기에 의해 불활성화되는 방향족의 반응성에 의해 결정적으로 영향을 받는다고 교시한다. 그러나, 이 문헌에서 이러한 문제는, 일반적으로 과량의 보론산이 이용되며 수율이 단지 할로 방향족의 전환에만 의존한다는 점 때문에 거의 주목받지 못했다.
그러므로, 선행 기술에서 이미 설명된 방법의 또 다른 단점은, 할로 방향족의 호모커플링 반응이 유독성 폴리할로겐화된 비페닐의 형성과 경쟁한다는 것이다.
그러므로 전자가 적은 테트라아릴보레이트는 그다지 반응성이 좋지 않으므로 스즈키 커플링에 적절하지 않다고 보여진다.
본 발명의 첫 번째 목적은 스즈키 커플링의 공간-시간 수율을 개선하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은, 공지 방법이 가진 단점이 없는, 전자가 적은 비페닐, 특히 복수의 할로겐 원자 (2, 3 또는 4 개의 할로겐 원자)에 의해 치환된 비페닐을 제공하는 것이다. 이 방법은 산업적 규모로 실행하기에 적절하여야 하며, 최적 촉매 생산성을 보유하면서 전자가 적은 비페닐을 높은 수율 및 순도로 수득할 수 있어야 한다.
상기 목적은, 용매 중에 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드를 화학식 (Ⅲ)의 테트라보레이트와 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 치환된 비페닐을 제조하는 방법에 의하여 달성된다.
Figure pct00001
(Ⅰ)
Figure pct00002
(Ⅱ)
Figure pct00003
(Ⅲ)
상기 식에서,
X1 및 X2는, 서로 독립적으로 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹으로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
R1은 아미노(NHR2), 니트로(NO2), 아미드(R2-(CO)-NH-) 그룹 또는 쉬프(Schiff's) 염기(R3R4C=N-)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4는 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹 또는 사이클릭 C3 -8-알킬 그룹, 벤질 그룹, 벤조일 그룹, 화학식 (Ⅰa)의 파라졸릴 그룹, 화학식 (Ⅰb)의 피리딜 그룹으로부터 선택되며;
Figure pct00004
(Ⅰa);
Figure pct00005
(Ⅰb)
R5는 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6-할로알킬 그룹이고;
Hal은 브롬, 염소 및 요오드로부터 선택되며,
Mq +는 암모늄, 알칼리 금속 (q=1) 및 알칼리 토금속 양이온 (q=2)으로부터 선택되는 양이온이다.
본 발명에 따른 방법은, 바람직하게는 테트라아릴보레이트 (Ⅲ)의 4 개의 모든 아릴 라디칼이 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드로 커플링되는 것을 허용한다. 그러므로, 이는 스즈키 커플링의 공간-시간 수율을 개선한다.
본 발명의 명세서에서, 용어 할로겐 (X)는, 달리 정의되지 않는 한, 플루오린, 클로린, 브로민 및 요오드를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 원소들을 포함하며, 바람직하게는 플루오린, 클로린 및 브로민이 사용되고, 특히 바람직하게는 플루오린 및 클로린이 사용된다.
임의로 치환된 그룹은 단일- 또는 다중치환될 수 있으며, 다중치환의 경우 치환기는 서로 동일하거나 다를 수 있다.
하나 이상의 할로겐 원자(-X)에 의해 치환된 알킬 그룹은, 예를 들어, 트리플루오로메틸(CF3), 디플로오로메틸(CHF2), CF3CH2, ClCH2, CF3CCl2로부터 선택된다.
본 발명의 명세서에서, 달리 정의되지 않는 한, 알킬 그룹은 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 보유할 수 있는 선형 또는 분지형 탄화수소 그룹이다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 알킬 그룹은, -R', 할로겐(-X), 알콕시(-OR'), 티오에테르 또는 머캡토(-SR'), 아미노(-NR'2), 실릴(-SiR'3), 카복시(-COOR'), 시아노(-CN), 아실(-(C=O)R') 및 아미드(-CONR2') 그룹으로부터 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는데, 여기서 R'은 하이드로겐 또는 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 보유할 수 있는, C1 -12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2 -10-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 C3 -8-알킬 그룹이다.
본 원에서, C1 -12-알킬에 대한 정의는 알킬 그룹에 대한 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실의 의미를 포함한다.
본 발명의 명세서에서, 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 보유할 수 있는 고리형 탄화수소 그룹이다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 사이클로알킬 그룹은, -R', 할로겐(-X), 알콕시(-OR'), 티오에테르 또는 머캡토(-SR'), 아미노(-NR'2), 실릴(-SiR'3), 카복시(-COOR'), 시아노(-CN), 아실(-(C=O)R') 및 아미드(-CONR2') 그룹으로부터 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는데, 여기서 R'은 하이드로겐 또는 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 보유할 수 있는, C1 -12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2 -10-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 C3-8-알킬 그룹이다.
본 원에서, C3 -8-사이클로알킬에 대한 정의는 사이클로알킬 그룹에 대한 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸의 의미를 포함한다.
본 원의 명세서에서, 달리 정의되지 않는 한, 아릴 그룹은 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, -R', 할로겐(-X), 알콕시(-OR'), 티오에테르 또는 머캡토(-SR'), 아미노(-NR'2), 실릴(-SiR'3), 카복시(-COOR'), 시아노(-CN), 아실(-(C=O)R') 및 아미드(-CONR2') 그룹으로부터 선택되는 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 그룹인 바, 여기서 R'은 하이드로겐 또는 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 보유할 수 있는, C1 -12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2 -10-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 C3 -8-알킬 그룹이다.
본 원에서, C5 -18-아릴 그룹에 대한 정의는 5 내지 18 개의 골격 원자를 보유하는 아릴 그룹에 대한 가장 넓은 범위를 포함하는데, C 원자는 헤테로 원자로 교체될 수 있다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 사이클로펜타디에닐, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다.
본 발명의 명세서에서, 달리 정의되지 않는 한, 아릴알킬 그룹(아랄킬 그룹)은 아릴 그룹에 의해 치환되고 C1 -8-알킬렌 사슬을 보유할 수 있으며 아릴 골격 또는 알킬렌 사슬에서 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자 또는 -R', 할로겐(-X), 알콕시(-OR'), 티오에테르 또는 머캡토(-SR'), 아미노(-NR'2), 실릴(-SiR'3), 카복시(-COOR'), 시아노(-CN), 아실(-(C=O)R') 및 아미드(-CONR2') 그룹으로부터 선택되는 추가의 그룹에 의해 치환될 수 있는 알킬 그룹인 바, 여기에서 R'은 하이드로겐 또는 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 보유할 수 있는, C1 -12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2 -10-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 C3 -8-알킬 그룹이다.
본 원에서, C7 -19-아랄킬 그룹에 대한 정의는, 골격 및 알킬렌 사슬에 총 7 내지 19 개의 원자를 보유하는 아릴알킬 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로 이 정의는, 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.
본 발명의 명세서에서, 달리 정의되지 않는 한, 알킬아릴 그룹(아랄킬 그룹)은 알킬 그룹에 의해 치환되고 C1 -8-알킬렌 사슬을 보유할 수 있으며 아릴 골격 또는 알킬렌 사슬에서 O, N, P 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자 및 임의로 -R', 할로겐(-X), 알콕시(-OR'), 티오에테르 또는 머캡토(-SR'), 아미노(-NR'2), 실릴(-SiR'3), 카복시(-COOR'), 시아노(-CN), 아실(-(C=O)R') 및 아미드(-CONR2') 그룹으로부터 선택되는 추가의 그룹에 의해 치환된 아릴 그룹인 바, 여기에서 R'은 하이드로겐 또는 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 보유할 수 있는, C1 -12-알킬 그룹, 바람직하게는 C2 -10-알킬 그룹, 특히 바람직하게는 C3 -8-알킬 그룹이다.
본 원에서, C7 -19-알킬아릴 그룹에 대한 정의는, 골격 및 알킬렌 사슬에 총 7 내지 19 개의 탄소 원자를 보유하는 알킬아릴 그룹에 대해 정의된 가장 넓은 범위를 포함한다. 구체적으로, 이 정의는, 예를 들어, 톨릴, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카릴 및 아랄킬 그룹은 달리 정의되지 않는 한 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 보유할 수 있다. 헤테로 원자는 번호가 매겨진 탄소 원자를 대체한다. 본 발명에 따른 화합물은 임의로 토토머의 혼합물뿐만 아니라, 임의로 서로 다른 가능한 이성질체 형태, 특히, 예를 들면, E- 및 -Z, 트레오- 및 에리트로-, 및 광학 이성질체와 같은 입체이성질체의 혼합물로도 존재할 수 있다. 트레오- 및 에리트로- 및 광학 이성질체 뿐만 아니라 양 E- 및 Z-이성질체, 이들 이성질체들의 바람직한 혼합물 및 가능한 토토머의 형태가 개시되었으며 청구되었다.
본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 치환된 비페닐을 제조하기 위한 방법의 바람직한 구체예에서, 치환기는 다음과 같이 정의된다:
X1은 5-플루오로이고;
X2는 3/4-클로로이며;
n은 1이고;
m은 2이며;
R1은 아미노(NH2), 니트로(NO2), 아미드 그룹(R2-(CO)-NH-) 또는 쉬프 염기(R3R4C=N-)을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, R2, R3 및 R4는 선형 또는 분지형 C1-12-알킬 그룹 또는 사이클릭 C3 -8-알킬 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 치환된 비페닐을 제조하기 위한 방법의 더욱 바람직한 구체예에서, 치환기는 다음과 같이 정의된다:
X1은 하이드로겐이고;
X2는 3,4,5-플루오로이며;
n은 1이고;
m은 3이며;
R1은 아미노(NH2), 니트로(NO2), 아미드 그룹(R2-(CO)-NH-) 또는 쉬프 염기(R3R4C=N-)을 포함하는 그룹으로부터 선택되고,
R2, R3 및 R4는 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹 또는 사이클릭 C3 -8-알킬 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 명세서에서, 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드는 클로로-, 브로모- 또는 요오드방향족이다.
Figure pct00006
(Ⅱ)
화학식 (Ⅱ)에서,
X1은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹, 바람직하게는 5-플루오로로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이며;
R1은 아미노(NHR2), 니트로(NO2), 아미드 그룹(R2-(CO)-NH-) 또는 쉬프 염기(R3R4C=N-), 바람직하게는 아미노 및 니트로 그룹으로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4는 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹 또는 사이클릭 C3 -8-알킬 그룹, 벤질 그룹, 벤조일 그룹, 화학식 (Ⅰa)의 피라졸릴 그룹, 화학식 (Ⅰb)의 피리딜 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드는 아닐린(R1=아미노)으로부터 선택되며; 특히 바람직한 것은 2-브로모아닐린 및 2-브로모-4-플루오로아닐린이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드는 아세트아닐라이드(R1-CH3-(CO)-NH-)로부터 선택되며; 특히 바람직한 것은 2-브로모아세트아닐라이드 및 2-브로모-4-플루오로아세트아닐라이드이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드는 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)아세트아미드, N-(2-클로로페닐)-아세트아미드, N-(2-클로로페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드, 2-브로모-N-(프롭-2-일리덴)아닐린, 2-클로로-N-(프롭-2-일리덴)아닐린, 2-브로모-4-플루오로-N-(프롭-2-일리덴)아닐린, 2-클로로-4-플루오로-N-(프롭-2-일리덴)아닐린을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드는, R5=CHF2를 갖는 화학식 (Ⅰa)의 피라졸릴 그룹 또는 화학식 (Ⅰb)의 피리딜 그룹을 포함하는, 피라졸릴- 또는 피라딜아닐라이드(R1=R2-(CO)-NH-)로부터 선택된다.
Figure pct00007
(Ⅰa);
Figure pct00008
(Ⅰb);
N-(2-브로모페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사아미드, N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사아미드 및 (2-브로모페닐)-2-클로로니코틴아미드가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 테트라아릴보레이트는 화학식 (Ⅲ)의 화합물인데
Figure pct00009
(Ⅲ),
여기서,
X2는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹, 바람직하게는 할로겐 원자로부터 선택되며, X2는 클로린 또는 플루오린인 것이 특히 바람직하고;
m은 1, 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 2 또는 3이며,
M은, 예를 들어, 암모늄 (q=1), 알칼리 금속, 예를 들어, 리튬, 소듐 및 포타슘 (q=1), 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘, 칼슘 또는 바륨 (q=2), 또는 알칼리 토금속 할라이드 착물, 예를 들어, [MgCl]+, [MgBr]+, [CaBr]+, [CaCl]+ (q=1)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식 (Ⅲ)의 테트라아릴보레이트는 소듐 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트, 포타슘 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트, 소듐 테트라키스(4-클로로페닐)보레이트, 포타슘 테트라키스(4-클로로페닐)보레이트, 소듐 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트, 포타슘 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 명세서에서, 특히 바람직한 테트라아릴보레이트는 소듐 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트, 소듐 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트, 소듐 테트라키스(4-클로로페닐)보레이트이다.
테트라아릴보레이트는, 예를 들어, 「J. Serwatoski et al. Tetrahedron Letters 2003, 44, 7329」에서의 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (Ⅲ)의 테트라아릴보레이트의 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드로의 커플링은, 예를 들어, 물, 지방족 에테르, 임의로 할로겐화된 방향족 또는 지방족 탄화수소, 알코올, 에스테르, 방향족 또는 지방족 니트릴 및 디알킬 설폭사이드, 지방족 카복시산 또는 알킬화된 락탐의 N,N-디알킬아미드와 같은 2극성 비양성자성 용매(dipolar aprotic solvent)를 포함하는 그룹으로부터 선택되는, 적어도 하나의 용매의 존재 하에서 일어난다.
THF, 다이옥산, 디에틸 에테르, 디글라임(diglyme), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), tert-아밀 메틸 에테르(TAME), 디메틸 에테르(DME), 2-메틸-THF, 아세토니트릴, 부티로니트릴, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 아니솔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 물 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 용매가 특히 바람직하다.
톨루엔, THF 또는 다이옥산의 혼합물이 특히 더 바람직하다.
또한, 유기 용매에 소량의 물(용매의 20%까지)을 첨가하면 경쟁 호모커플링 반응이 상당히 억제되는 것이 관찰되었다.
출발 물질 및 반응 생성물의 용해도로 인해, 일반적으로 유기(비극성) 용매가 필요하다. 그러므로, 유기용매가 공용매로서 이용되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 용매 혼합물은 물 및 유기용매의 혼합물 대비 0.1 내지 95 볼륨 퍼센트, 바람직하게는 1 내지 60 볼륨 퍼센트의 물을 포함할 수 있다.
반응에서 산이 생성될 수 있으므로, 염기를 첨가하여 산을 트랩핑(trap)하는 것이 유리하다. 염기는 처음부터 존재하거나 반응(세미배치 과정(semibatch process)) 중 계속적으로 계량될 수 있다.
본 발명에 따른 적당한 염기는, 예를 들면, 지방족 고리형(alicyclic) 또는 열린 사슬일 수 있는, 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민과 같은 일차, 이차 및 삼차 아민; 아세테이트, 프로피오네이트 또는 벤조에이트와 같은, 지방족 및/또는 방향족 카복시산의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 카보네이트, 비카보네이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트 및/또는 하이드로옥사이드; 및 금속 알콕사이드, 특히, 예를 들어, 소듐 메탄올레이트, 포타슘 메탄올레이트, 소듐 에탄올레이트, 마그네슘 메탄올레이트, 칼슘 에탄올레이트, 소듐 tert-부틸레이트, 포타슘 tert-부틸레이트와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕사이드 또는 알칼리 금속 이소아밀레이트이다. 염기는 바람직하게는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 또는 세슘의 카보네이트, 하이드로옥사이드 또는 포스페이트이다. NaOH, KOH, 포타슘 카보네이트 및 소듐 카보네이트가 특히 바람직하다.
스즈키 커플링은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 일어난다. 이론상, 스즈키 커플링과 관련된 선행 기술에서 설명된 모든 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다.
사용되는 팔라듐 촉매는 다음의 (a) 내지 (c) 그룹으로부터 선택되는 것들이 바람직하다.
(a) 산화상태가 0인 팔라듐 및 일반식 PR'3의 포스핀 리간드를 포함하는 팔라듐 복합체, 여기서 R'은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C3 -5-사이클로알킬 및 C6 -12-아릴 또는 포스피노페로센 리간드로 구성된 그룹으로부터 선택된다;
(b) 일반식 PR'3의 포스핀 리간드 또는 포스피노페로센 리간드의 존재 하에서의 팔라듐 염, 여기서 R'은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C3 -5-사이클로알킬 및 C6 -12-아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다;
(c) 임의로 담체에 적용된 팔라듐 금속, 그 담체는 임의로 일반식 PR'3의 포스핀 리간드를 첨가하는 것이 가능하며, 여기서 R'은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C3 -5-사이클로알킬 및 C6 -12-아릴 또는 포스피노페로센 리간드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 카테고리 (a)의 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐, 아다만트-1-일(아다만트-2-일)부틸포스핀팔라듐, 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀팔라듐 또는 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐, 펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐, 1,3-비스(디-tert-부틸포스피노메틸렌)페닐팔라듐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, 카테고리 (b)의 팔라듐 촉매는 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 비스아세토니트릴팔라듐 클로라이드, 팔라듐(Ⅱ)디벤질리덴아세톤, 비스아세틸아세토네이트팔라듐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
사용된 팔라듐 촉매는 대체로 적어도 하나의 팔라듐(Ⅱ) 염 또는 팔라듐(0) 화합물 및 이에 상응하는 포스핀 리간드로부터 인 시투(in situ)로 사용되었다. 그러나, 이들은 또한 팔라듐(0) 화합물로서 직접 사용될 수도 있는데, 그렇게 함으로써 최초 촉매 활성이 감소되지 않는다.
적당한 팔라듐 공급원은, 예를 들어, 팔라듐 트리플루오로아세테이트, 팔라듐 플루오로아세틸아세토네이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트, Pd(OCOCH2CH3)2, Pd(OH)2, PdBr2, 비스아세틸아세토네이트팔라듐, Pd(NO3)2, 팔라듐디벤질리덴아세톤, Pd2dba3, (dba = 디벤질리덴아세톤), Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Li[PdCl4], Pd/C 또는 팔라듐 나노입자를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 팔라듐(0) 공급원과 결합한, 전자가 풍부하고 또는 (and/or) 입체적으로 장애된(sterically hindered) 포스핀이, 전자가 적은 보레이트의 커플링을 위하여 사용되는 것이 바람직하다.
이들의 예는, 알킬 부분 또는 그의 염에서 분지된, 메틸디(C3-8-알킬)포스핀 또는 트리(C3-8-알킬)포스핀 리간드, 특히 바람직하게는 메틸디(tert-부틸)포스핀 및 트리(tert-부틸)포스핀 리간드이다. 또 다른 예는, 1,3-비스(디-tert-부틸포스피노메틸렌)페닐, 아다만트-1-일(아다만트-2-일)부틸포스핀, 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀, 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센, 1,3-비스(디-tert-부틸포스피노메틸렌)페닐, 펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센이다.
Pd2dba3와 트리(tert-부틸)포스핀의 조합은 반응성 및 호모커플링 생성물 형성의 측면에서 특히 유리하다는 것이 증명되었다.
또한 트리알킬포스핀은, 예를 들어, 테트라플루오로보레이트 (Org . Lett . 2001, 3, 4295), 퍼콜레이트 또는 하이드로겐 설페이트과 같은 트리알킬포스포늄염으로서 사용되거나 염기에 의해 그것으로부터 인 시투(in situ)로 방출될 수 있다.
팔라듐 대 포스핀 리간드 또는 포스피노페로세닐 리간드의 비율은 4:1 내지 1:50, 바람직하게는 1:1 내지 1:5, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1:2이어야 한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 카테고리 (b)의 팔라듐 촉매는, 팔라듐 염의 당량 당 6 내지 60 당량의 트리페닐포스핀 또는 트리-tert-부틸포스핀을 포함한다.
그러나, 본 발명에 따르면, Pd[P(tert-But)3]2가 직접적으로 사용될 수 있으며, 이의 제조 방법은「JACS 1976, 98, 5850; JACS 1977, 99, 2134 및 JACS 2001, 123, 2719」에 설명되어 있다.
반응을 수행할 때, 촉매 시스템(팔라듐 + 리간드)은, 실온 또는 그 이상에서 동시에 또는 분리하여 첨가될 수 있다. 시스템은, 팔라듐 염 및 리간드를 결합함으로써 그 프로시저(procedure) 직전에 분리하여 제조되거나 결정 형태로 구입할 수 있다. 또한 리간드를 처음에 첨가하고 난 후 팔라듐 촉매를 배치(batch)에 직접 첨가(인 시투 처리)하는 것도 가능하다.
본 발명에 따르면, 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드 및 화학식 (Ⅲ)의 테트라아릴보레이트는 4:1의 비율로, 바람직하게는 3:1의 비율로 사용된다(Ⅱ:Ⅲ). 그러나, 두 성분 (Ⅱ 또는 Ⅲ) 중 하나, 바람직하게는 테트라보레이트 (Ⅲ)를 과량으로 사용할 수도 있다. 또한, 두 개의 반응 성분 중 하나를 반응 동안에 천천히 계량하면서 제어된 계량으로 반응을 실행하는 것도 가능하다. 바람직하게는, 테트라보레이트 (Ⅲ) 용액이, 아릴 할라이드 (Ⅱ), 촉매 및 임의의 염기가 처음에 첨가되는 동안 이러한 목적으로 계량 첨가된다. 본 발명에 따른 이러한 프로시저는, 호모커플링의 생성물인 폴리클로리네이티드(polychlorinated) 비페닐의 생성을 줄인다는 것이 관찰되었다.
반응은 일반적으로 20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 60℃ 내지 90℃의 온도, 및 100 bar까지의 압력, 바람직하게는 대기압 내지 40 bar의 압력에서 실행된다.
반응은 바람직하게는, 예를 들어, 아르곤 또는 질소 대기와 같은 불활성 기체 분위기 하에 산소의 부재 하에 수행된다.
촉매 활성 및 안정성으로 인해 본 발명에 따른 방법은 극소량의 촉매를 사용하는 것이 가능하므로 공지된 스즈키 반응과 비교할 때 촉매에 관한 비용에 제한받지 않는다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드 대비 0.001 내지 10.0 몰%, 바람직하게는 0.005 내지 3.0 몰%, 특히 바람직하게는 0.01 내지 1.0 몰%의 팔라듐 촉매가 사용된다.
소량의 촉매 때문에, 대부분의 경우 최종 생성물에 촉매가 잔존할 수 있다. 그러나, 수득한 비아릴은, 예를 들어, 셀라이트(celite)로 여과하여 정제할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명에 따른 방법을 실증하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
합성 실시예 :
실시예1 : 비페닐-2- 일(디-tert-부틸)포스핀의 존재 하에서 N-(2- 브로모 -4-플루오로페닐) 아세트아미드의 소듐의 테트라키스 (3,4- 디클로로페닐 ) 보레이트로의 커플링
처음에 96 mg [414 μmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 71.6 mg [116 μmol]의 소듐 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트 및 91.3 mg [861 μmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 0.8 ml의 톨루엔 및 0.2 ml의 물에 첨가하였다. 4.76 mg [16 μmol]의 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀 (톨루엔에 있는 표준 용액) 및 9.4 mg [10 μmol]의 Pd2dba3를 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에(HPLC 체크), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 나일론 필터(공극 크기 0.45 μm)로 여과하였다. HPLC 분석 결과 혼합물은 다음의 비율을 가졌다: N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드: 3,3',4,4'-테트라클로로비페닐: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 = 99.5:0.5:0.
실시예2 : 트리(tert-부틸)포스핀의 존재 하에서 N-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드의 소듐 테트라키스 (3,4- 디클로로페닐 ) 보레이트로의 커플링
처음에 95.7 mg [412 μmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 69.2 mg [112 μmol]의 소듐 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트 및 94.3 mg [890 μmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 0.8 ml의 톨루엔 및 0.2 ml의 물에 첨가하였다. 3.16 mg [16 μmol]의 트리(tert-부틸)포스핀(톨루엔에 있는 표준용액) 및 16.4 mg [18 μmol]의 Pd2dba3를 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에(HPLC 체크), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 나일론 필터(공극 크기 0.45 μm)로 여과하였다. HPLC 분석 결과 혼합물은 다음의 비율을 가졌다: N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드: 3,3',4,4'-테트라클로로비페닐: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 = 96.7:1.15:2.15.
실시예 3: 1,1- 비스(디-tert-부틸포스피노)페로센의 존재 하에서 N-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드의 소듐 테트라키스 (3,4- 디클로로페닐 ) 보레이트로 의 커플링
처음에 102.1 mg [440 μmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 65.3 mg [106 μmol]의 소듐 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트 및 100.5 mg [948 μmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 0.8 ml의 톨루엔 및 0.2 ml의 물에 첨가하였다. 6.89 mg [14 μmol]의 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센(톨루엔에 있는 표준용액) 및 10.1 mg [11 μmol]의 Pd2dba3를 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에(HPLC 체크), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 나일론 필터(공극 크기 0.45 μm)로 여과하였다. HPLC 분석 결과 혼합물은 다음의 비율을 가졌다: N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드: 3,3',4,4'-테트라클로로비페닐: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 = 94.21:0.64:5.15.
실시예 4: 1,3- 비스(디-tert-부틸포스피노메틸렌)페닐의 존재 하에서 N-(2-브로모-4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드의 소듐 테트라키스 (3,4- 디클로로페닐 ) 보레이트로의 커플링
처음에 96 mg [413 μmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 85.1 mg [0.137 mmol]의 소듐 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트 및 92.6 mg [873 μmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 0.8 ml의 톨루엔 및 0.2 ml의 물에 첨가하였다. 6.68 mg [16.9 μmol]의 1,3-비스(디-tert-부틸포스피노메틸렌)페닐(톨루엔에 있는 표준용액) 및 8.71 mg [9.5 μmol]의 Pd2dba3를 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에(HPLC 체크), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 나일론 필터(공극 크기 0.45 μm)로 여과하였다. HPLC 분석 결과 혼합물은 다음의 비율을 가졌다: N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드: 3,3',4,4'-테트라클로로비페닐: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 = 99.3:0.70:0.
실시예 5: 1,2,3,4,5- 펜타페닐 -1'-(디- tert - 부틸포스피노 ) 페로센의 존재 하에서 N-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드의 소듐 테트라키스(3,4- 디클로로 페닐) 보레이트로의 커플링
처음에 104.8 mg [452 μmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 74.2 mg [120 μmol]의 소듐 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트 및 90.9 mg [857 μmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 0.8 ml의 톨루엔 및 0.2 ml의 물에 첨가하였다. 13.79 mg [19.4 μmol]의 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센(톨루엔에 있는 표준용액) 및 8.60 mg [9.4 μmol]의 Pd2dba3를 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에(HPLC 체크), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 나일론 필터(공극 크기 0.45 μm)로 여과하였다. HPLC 분석 결과 혼합물은 다음의 비율을 가졌다: N-(3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-일)아세트아미드: 3,3',4,4'-테트라클로로비페닐: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 = 97.96:1.31:0.73.
실시예 6: 비페닐-2- 일(디-tert-부틸)포스핀의 존재 하에서 N-(2- 브로모 -4-플루오로페닐) 아세트아미드의 소듐 테트라키스 (3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 보레이트로 의 커플링
처음에 104.1 mg [449 μmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 59.0 mg [106 μmol]의 소듐 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트 및 111.3 mg [1050 μmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 0.8 ml의 톨루엔 및 0.2 ml의 물에 첨가하였다. 4.55 mg [15.3 μmol]의 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀 (톨루엔에 있는 표준용액) 및 10.6 mg [11.7 μmol]의 Pd2dba3를 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 65시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에(HPLC 체크), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 나일론 필터(공극 크기 0.45 μm)로 여과하였다. HPLC 분석 결과 혼합물은 다음의 비율을 가졌다: N-(3',4',5'-트리플루오로-5-플루오로비페닐)아세트아미드: 3,3',4,4',5,5'-헥사플루오로비페닐: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 = 90.62:1.48:7.90.
실시예 7: 트리(tert-부틸)포스핀의 존재 하에서 N-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드의 소듐 테트라키스 (3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 보레이트로의 커플링
처음에 102.9 mg [443 μmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 70.7 mg [127 μmol]의 소듐 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트 및 100.7 mg [950 μmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 0.8 ml의 톨루엔 및 0.2 ml의 물에 첨가하였다. 3.50 mg [17.3 μmol]의 트리(tert-부틸)포스핀 (톨루엔에 있는 표준용액) 및 6.90 mg [7.5 μmol]의 Pd2dba3를 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 65시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에(HPLC 체크), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 나일론 필터(공극 크기 0.45 μm)로 여과하였다. HPLC 분석 결과 혼합물은 다음의 비율을 가졌다: N-(3',4',5'-트리플루오로-5-플루오로비페닐)아세트아미드: 3,3',4,4',5,5'-헥사플루오로비페닐: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 = 96.5:3.5:0.
실시예 8: 1,1- 비스(디-tert-부틸포스피노)페로센의 존재 하에서 N-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드의 소듐 테트라키스 (3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 보레이트로의 커플링
처음에 106.1 mg [457 μmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 66.6 mg [119 μmol]의 소듐 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트 및 87.0 mg [821 μmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 0.8 ml의 톨루엔 및 0.2 ml의 물에 첨가하였다. 8.02 mg [16.9 μmol]의 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 (톨루엔에 있는 표준용액) 및 13 mg [14.2 μmol]의 Pd2dba3를 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 65시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에(HPLC 체크), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 나일론 필터(공극 크기 0.45 μm)로 여과하였다. HPLC 분석 결과 혼합물은 다음의 비율을 가졌다: N-(3',4',5'-트리플루오로-5-플루오로비페닐)아세트아미드: 3,3',4,4',5,5'-헥사플루오로비페닐: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 = 99.0:1.0:0.
실시예 9: 1,2,3,4,5- 펜타페닐 -1'-(디- tert - 부틸포스피노 ) 페로센의 존재 하에서 N-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드의 소듐 테트라키스(3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 보레이트로의 커플링
처음에 102.7 mg [443 μmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 65.8 mg [118 μmol]의 소듐 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트 및 92.2 mg [870 μmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 0.8 ml의 톨루엔 및 0.2 ml의 물에 첨가하였다. 11.95 mg [16.8 μmol]의 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 (톨루엔에 있는 표준용액) 및 8.1 mg [8.9 μmol]의 Pd2dba3를 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 65시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에(HPLC 체크), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 ml의 아세토니트릴을 첨가하고 나일론 필터(공극 크기 0.45 μm)로 여과하였다. HPLC 분석 결과 혼합물은 다음의 비율을 가졌다: N-(3',4',5'-트리플루오로-5-플루오로비페닐)아세트아미드: 3,3',4,4',5,5'-헥사플루오로비페닐: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드 = 98.5:105:0.
실시예 10: 트리(tert-부틸)포스핀의 존재 하에서 N-(2- 브로모 -4- 플루오로 페닐) 아세트아미드의 소듐 테트라키스 (3,4,5- 트리플루오로페닐 ) 보레이트로의 커플링
처음에 5 g [21.55 mmol]의 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, 3.25 g [5.82 mmol]의 소듐 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트 및 4.57 g [43.1 mmol]의 소듐 카보네이트를, 산소가 없는 상태에서 30 ml의 톨루엔 및 10 ml의 물에 첨가하였다. 10 ml의 톨루엔에 있는 348 mg [1.724 mmol]의 트리(tert-부틸)포스핀 및 786 mg [0.858 mmol]의 Pd2dba3의 용액을 이 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 82℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 70 ml의 톨루엔 및 50 ml의 물을 다음에 첨가하였다. 유기상(organic phase)을 셀라이트로 여과해내고 회전 증발기에서 농축하였다. 69.8%의 GC 순도를 갖는 5.83 g의 N-(3',4',5'-트리플루오로-5-플루오로페닐)아세트아미드를 수득하였다.
실시예 11: 소듐 테트라키스(3,4,5- 트리플루오로페닐 )보레이트의 제조
100 ml의 디에틸 에테르에 있는 35 g [166 mmol]의 5-브로모-1,2,3-트리플루오로벤젠을 산소가 없는 상태에서 약 2시간 동안 완만하게 환류시키면서 50 ml의 디에틸 에테르에 있는 4.15 g [171 mmol]의 마그네슘 및 4.74 g [43 mmol]의 소듐 테트라플루오로보레이트의 현탁액으로 한 방울씩 첨가하였다. 그리나르 반응 (Grignard reaction)을 5-브로모-1,2,3-트리플루오로벤젠을 약 5% 첨가한 후에 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 700 ml에 있는 50 g의 소듐 카보네이트의 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르를 증류시킨 후, 수상(aqueous phase)를 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였고, 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시켰으며 용매를 진공에서 제거하였다. 소량의 물로 워싱(washing)하고 건조시킨 후, 소듐 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트를 수득하였다. 1H NMR (CD3CN) δ 6.80-6.71 (m, 8H); 13C NMR δ 157.4;150.8;137.0;118.1.

Claims (13)

  1. 용매 중에 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드를 화학식 (Ⅲ)의 테트라보레이트와 반응시켜 화학식 (Ⅰ)의 치환된 비페닐을 제조하는 방법:
    Figure pct00010
    (Ⅰ)
    Figure pct00011
    (Ⅱ)
    Figure pct00012
    (Ⅲ)
    상기 식에서,
    X1 및 X2는, 서로 독립적으로 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹으로부터 선택되며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    R1은 아미노(NHR2), 니트로(NO2), 아미드(R2-(CO)-NH-) 그룹 또는 쉬프(Schiff's) 염기(R3R4C=N-)고 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2, R3 및 R4는 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹 또는 사이클릭 C3 -8-알킬 그룹, 벤질 그룹, 벤조일 그룹, 화학식 (Ⅰa)의 파라졸일 그룹, 화학식 (Ⅰb)의 피리딜 그룹으로부터 선택되며;
    Figure pct00013
    (Ⅰa);
    Figure pct00014
    (Ⅰb)
    R5는 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹 또는 1 내지 6개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6-할로알킬 그룹이고;
    Hal은 브롬, 염소 및 요오드로부터 선택되며,
    Mq +는 암모늄, 알칼리 금속 (q=1) 및 알칼리 토금속 양이온 (q=2)으로부터 선택되는 양이온이다.
  2. 제1항에 있어서, X1는 5-플루오로이며; X2는 3/4-클로로이고; n은 1이며; m은 2이고; R1은 아미노(NH2), 니트로(NO2), 아미드(R2-(CO)-NH-) 그룹 또는 쉬프(Schiff's) 염기(R3R4C=N-)로부터 선택되고, R2, R3 및 R4는 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹 또는 사이클릭 C3 -8-알킬 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, X1은 수소이며; X2는 3,4,5-플루오로이고; n은 1이며; m은 3이고; R1은 아미노(NH2), 니트로(NO2), 아미드(R2-(CO)-NH-) 그룹 또는 쉬프(Schiff's) 염기(R3R4C=N-)로부터 선택되고, R2, R3 및 R4는 선형 또는 분지형 C1 -12-알킬 그룹 또는 사이클릭 C3 -8-알킬 그룹으로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드가 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드, N-(2-브로모페닐)아세트아미드, N-(2-클로로페닐)-아세트아미드, N-(2-클로로페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드, N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-3-옥소부탄아미드, 2-브로모-N-(프롭-2-일리덴)아닐린, 2-클로로-N-(프롭-2-일리덴)아닐린, 2-브로모-4-플루오로-N-(프롭-2-일리덴)아닐린, 2-클로로-4-플루오로-N-(프롭-2-일리덴)아닐린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅲ)의 테트라보레이트가 소듐 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트, 포타슘 테트라키스(3,4-디클로로페닐)보레이트, 소듐 테트라키스(4-클로로페닐)보레이트, 포타슘 테트라키스(4-클로로페닐)보레이트, 소듐 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트, 포타슘 테트라키스(3,4,5-트리플루오로페닐)보레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매가
    a) 산화상태가 0인 팔라듐 및 일반식 PR'3의 포스핀 리간드를 포함하는 팔라듐 복합체 [여기서 R'은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C3 -5-사이클로알킬 및 C6 -12-아릴 또는 포스피노페로센 리간드로 구성된 그룹으로부터 선택된다];
    b) 일반식 PR'3의 포스핀 리간드 또는 포스피노페로센 리간드의 존재하에서의 팔라듐 염 [여기서 R'은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C3 -5-사이클로알킬 및 C6 -12-아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다];
    c) 임의로 담체에 적용된 팔라듐 금속 [상기 담체는 임의로 일반식 PR'3의 포스핀 리간드를 첨가하는 것이 가능하며, 여기서 R'은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, C3 -5-사이클로알킬 및 C6 -12-아릴 또는 포스피노페로센 리간드로 구성된 그룹으로부터 선택된다]으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 카테고리 (a)의 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐, 아다만트-1-일(아다만트-2-일)부틸포스핀팔라듐, 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀팔라듐 또는 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐, 펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센팔라듐, 1,3-비스(디-tert-부틸포스피노메틸렌)페닐팔라듐으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 카테고리 (b)의 팔라듐 촉매가 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 비스아세토니트릴팔라듐 클로라이드, 팔라듐(Ⅱ)디벤질리덴아세톤, 비스아세틸아세토네이트팔라듐으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅱ)의 아릴 할라이드에 대하여 0.001 내지 10.0 몰%의 팔라듐 촉매가 이용되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 20 내지 100℃의 온도에서 수행되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 물 및 적어도 하나의 유기 용매의 혼합물인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 유기 용매가 톨루엔인 방법.
  13. 화학식 (Ⅲ)의 테트라아릴보레이트.
    Figure pct00015
    (Ⅲ)
    상기 식에서, M 및 q는 제1항에 정의된 바와 같다.
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