BR112015020889B1

BR112015020889B1 - Microcápsula compreendendo agentes de proteção solar, composição, processo de preparação de microcápsulas contendo o agente de proteção solar e formulação cosmética ou cosmecêutica

Info

Publication number: BR112015020889B1
Application number: BR112015020889-4A
Authority: BR
Inventors: Danny Goldstein; Olga Privalova; Lior BEN-ALTABET; Yaniv MENACHEM; Hanan HAJ
Original assignee: Tagra Biotechnologies Ltd.
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2014-02-27
Publication date: 2020-10-06
Also published as: CA2902476A1; WO2014132261A2; BR112015020889A2; EP2961370B1; KR102382354B1; ES2863125T3; JP2016510022A; IL240892A0; AU2014222376B2; US20160008237A1; AU2014222376A1; EP2961370A2; WO2014132261A3; KR20150121719A; CN105163706A; CA2902476C; DK2961370T3; US20200281827A1; EP3721860A1; PT2961370T

Abstract

"microcápsulas compreendendo agentes de proteção solar", abrange microcápsulas compostas de um núcleo, compreendendo um ou mais agente(s) de proteção solar e uma casca de um material polimérico de formação de parede, que são não rompíveis ao esfregar ou pressionar na pele, e processos de preparação das mesmas são divulgados; as formulações tópicas, compreendendo as microcápsulas, que podem ser, por exemplo, formulações de proteção solar e formulações de cuidados com a pele, também são providas

Description

[001] O presente pedido de patente de invenção, em algumas aplicações respectivas, refere-se a microcápsulas adequadas para uso em composições tópicas e, mais particularmente, mas não exclusivamente, a microcápsulas compreendendo agentes de proteção solar e formulações tópicas compreendendo as mesmas, que podem ser utilizadas, por exemplo, em formulações cosméticas, tais como formulações de proteção solar e cuidados com a pele.

[002] Os efeitos prejudiciais da exposição aos raios UV do sol foram bem descritos na literatura. Tanto as exposições aos raios UV agudas quanto as crônicas podem levar à queimadura, fotocarcinogênese, fotoimunossupressão e fotoenvelhecimento. Enquanto os benefícios fotoprotetores dos filtros UV inorgânicos TÍO2 e ZnO foram conhecidos por décadas, essas gerações anteriores de filtros inorgânicos, compreendidas de partículas grandes, produzem uma aparência opaca e branca na pele. Além das desvantagens cosméticas, a aplicação ampla das formulações anteriores contendo TÍO2 ou ZnO foi ainda dificultada por suas pobres propriedades dispersivas que resultaram em qualidades granuladas e oclusivas. Um esforço considerável foi empregado para superar as deficiências cosméticas desses filtros UV inorgânicos pela minimização progressiva de seu tamanho de partícula para a faixa nano (menos de 100 nm).

[003] As nanoparticulas são conhecidas por exibirem diferentes propriedades mecânicas, elétricas e ópticas das partículas de tamanho padrão. Recentemente, foi relatado, com base nos experimentos de célula in vitro, que nanopartículas puras de TÍO2 ou ZnO podem induzir formação de radical livre na presença de luz e que isso pode danificar com elas aplicadas. Portanto, a incorporação de nanopartículas de TÍO2 e ZnO nos protetores solares tem levantado questões interessantes em relação à penetração dérmica, absorção sistêmica e subsequente toxicidade dessas nanopartículas. Atualmente, não há evidência in vivo para indicar possível toxicidade de TÍO2 ou ZnO nanoparticulado em seres humanos que usam produtos de proteção solar. Até o momento, o peso atual de evidência indica que as partículas permanecem na superfície da pele e na camada morta externa (estrato córneo) da pele. Assim, uma análise da evidência disponível falha em demonstrar toxicidade desses produtos após aplicação cutânea na pele saudável, intacta. Não obstante, estudos abrangentes e extensos estão sendo patrocinados pelas autoridades de saúde em diferentes países para avaliar os efeitos adversos de nanopartículas de TÍO2 ou ZnO nas propriedades biológicas das células e consequentes implicações negativas na saúde.

[004] Oxibenzona (benzofenona-3) é um agente de proteção solar molecular de vasto espectro lipofílico amplamente utilizado que absorve eficazmente os raios de luz ultravioleta B (UVB; 290 a 320 nm) , alguns ultravioleta A (UVA; 320 a 360 nm) e alguns ultravioleta C (250 a 290 nm) . Entretanto, a oxibenzona é a causa mais comum de dermatite de contato fotoalérgica. De fato, muitas moléculas de proteção solar penetram na pele causando fotoalergias, reações fototóxicas e irritação na pele (Marcato et al., 2011: "Nanostructured polymer and lipid carriers for sunscreen. Biological effects e skin permeation", J. Nanoscience e Nanotechnology, vol. 11, 1880-1886) . Além disso, a absorção sistêmica de oxibenzona após sua aplicação tópica na pele foi relatada (Burnett e Wang, 2011: "Current sunscreen controversies: a critical review", Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine, vol. 27, páginas 58-67). Além de seu potencial fotoalérgico, as principais preocupações em relação a seu perfil de absorção sistêmica geraram debates acalorados sobre a segurança global dessa molécula.

[005] Avobenzona, um derivado de dibenzoilmetano (metoxidibenzoilmetano de butila; nomes comerciais Parsol® 1789, Eusolex® 9020, Escalol® 517 e outros) é um ingrediente solúvel em óleo utilizado nos produtos de proteção solar para absorver o espectro total de raios UV-A. Sua habilidade em absorver a luz ultravioleta sobre uma faixa mais ampla de comprimentos de onda de UVA do que muitos agentes orgânicos de proteção solar levou ao seu uso em muitas preparações comerciais comercializadas como proteções solares de "amplo espectro". Avobenzona, como um protetor solar ativo, se tornou fotoinstável e tende a degradar quimicamente após exposição prolongada à radiação ultravioleta (UVR | ultraviolet radiation). A degradação quimica de avobenzona elimina sua habilidade em absorver a UVR e, assim, proteger a pele contra danos dos raios UV quando for utilizado como protetor solar ativo em produtos de proteção solar.

[006] Algumas das composições de proteção solar conhecidas até o momento contêm mais de um tipo de filtro UV. Tais composições são frequentemente caracterizadas pelo fato de que os filtros UV tendem a interagir, levando a uma situação onde a atividade do filtro UV de um ou mais dos filtros UV na composição é reduzida durante o armazenamento ou após ser aplicado na pele.

[007] A Patente Europeia n° 1899015 divulga uma composição tópica contendo pelo menos dois tipos diferentes de agentes de proteção, em que, pelo menos, um tipo de agente de proteção solar é encapsulado em microcápsulas tendo um tamanho de particula médio entre 3 pm e 8 pm. As microcápsulas menores que 3 pm foram lançadas ao vazamento. As microcápsulas são obteníveis por um processo de polimerização de emulsão ou por um processo de sol-gel, em que o agente de encapsulamento é um tetra-alcoxissilano. As microcápsulas de sol-gel que compreendem os agentes de proteção solar são divulgadas na Patente Norte-Americana n° 6.303.149. Essas microcápsulas foram projetadas para encapsular permanentemente os agentes de proteção solar, mas uma quantidade significativa de vazamento dos agentes de proteção solar através das microcápsulas foi observada quando as microcápsulas foram incorporadas nas composições de proteção solar usuais, particularmente quando as microcápsulas eram de tamanho menor que 3 pm.

[008] Marcato et al., 2011 divulgam as nanopartículas poliméricas e lipídicas sólidas de benzofenona-3 (BZ3), com o objetivo de melhorar a segurança dos produtos de proteção solar pela diminuição da penetração na pele de BZ3 e diminuição da concentração de BZ3 na formulação do protetor solar. A BZ3 é encapsulada em nanopartículas de poli(ε-caprolactona) (PCL|poly(ε- caprolactone) pelo método de nanoprecipitação e em nanopartículas lipídicas sólidas (SLN|solid lipid nanoparticles) pelo método de homogeneização de alta pressão quente. As partículas foram estáveis por 40 dias. Após esse tempo, a BZ3 encapsulada foi liberada.

[009] As Patentes Norte-Americanas n° 6.932.984 e 7.838.037, pelo presente requerente, descrevem um método para a microencapsulação de substâncias através do método de remoção de solvente utilizando solventes não clorados. O método se baseia em processos físicos que não causam nenhuma mudança de propriedades originais físicas e/ou químicas, atividade biológica e segurança de matérias-primas durante o processo. Esse método proporciona estabilidade física das microcápsulas, alta habilidade para prender os agentes ativos, proteção dos agentes ativos dentro das microcápsulas e prevenção da difusão dos agentes ativos microensapsulados para a fase de água externa em uma preparação à base de água. Na Patente Norte-Americana n° 7.838.037, as microcápsulas resultantes são microcápsulas de camada dupla e/ou camada tripla, projetada para romper através de uma ligeira ação mecânica tal como esfregando ou pressionando sobre a pele e, assim, liberar imediatamente seu conteúdo encapsulado. 0 documento WO 2009/138978, pela presente requerente, descreve composições cosméticas, incluindo composições de proteção solar, compreendendo microcápsulas de camada dupla, violáveis que contém um ou mais corantes microencapsulados, inter alia, óxido de titânio. O documento WO 2009/138978 divulga um protetor solar 45 SPF, composição de mudança de cor compreendendo filtros solares encapsulados, tais como TÍO2 e óxido de zinco. SUMÁRIO

[0010] Há uma necessidade não atendida para produtos de proteção solar mais seguros, que são capazes de aumentar o fator de proteção solar (SPF | sun protection factor), enquanto elimina desvantagens cosméticas relacionadas à aparência da formulação de filtros solares na pele e além disso, diminui os efeitos danosos tais como penetração na pele, fotodegradação, absorção sistêmica e toxicidade de filtros UV tais como TÍO2, oxibenzona, avobenzona e outros filtros UV conforme utilizados atualmente.

[0011] Por exemplo, é altamente desejável diminuir a concentração de oxibenzona em uma formulação do protetor solar, para fotoestabilizar a avobenzona e/ou superar incompatibilidades entre diferentes filtros UV.

[0012] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é provida uma microcápsula compreendendo um núcleo que compreende, pelo menos, um agente de proteção solar e uma casca envolvendo o núcleo, a casca compreendendo um material

[0017] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, o agente de proteção solar é um agente de proteção solar insolúvel em água ou imiscivel em água, conforme descrito aqui.

[0018] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, a microcápsula tem um tamanho dentro de uma faixa selecionada de cerca de 1 pm a cerca de 100 pm, de cerca de 1 pm a cerca de 90 pm, de cerca de 1 pm a cerca de 80 pm, cerca de 1 pm a cerca de 70 pm, 1 pm cerca de a cerca de 60 pm, cerca de 1 pm a cerca de 50 pm, cerca de 1 pm a cerca de 40 pm, cerca de 1 pm a cerca de 30 pm, cerca de 1 pm a cerca de 20 pm, cerca de 1 pm a cerca de 10 pm, ou cerca de 2 pm a cerca de 10 pm ou cerca de 2 pm a cerca de 15 pm.

[0019] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, o agente de proteção solar é uma mistura de TiCh e um ou mais de avobenzona, ácido p-aminobenzoico, cinoxato, dioxibenzona, ecamsule, homossalato, antranilato de mentila, octocrileno, salicilato de octila, octil-metoxicinamato, oxibenzona, salicilato de trolamina ou ZnO.

[0020] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, o material polimérico de formação de parede compreende um polimero ou copolímero selecionado do grupo consistindo em um poliacrilato, um polimetacrilato, um éter de celulose, um éster de celulose ou qualquer combinação dos mesmos.

[0021] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, o material polimérico de formação de parede compreende poli(metil metacrilato) que exibe PM dentro da faixa de 15.000 Dáltons a 120.000 Dáltons, copolímero de metacrilato de amónio tipo B, éter de etilcelulose, éster de etilcelulose ou qualquer combinação dos mesmos.

[0022] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, a quantidade do material polimérico de formação de parede está dentro de uma faixa selecionada de cerca de 20 % a cerca de 70 %, de cerca de 20 % a cerca de 50 %, de cerca de 20 % a cerca de 40 % ou de cerca de 20 % a cerca de 30% ou cerca de 20 % ou 50 %, em peso.

[0023] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, a microcápsula ainda compreende um fotoestabilizador.

[0024] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, a quantidade do fotoestabilizador na microcápsula está dentro de uma faixa selecionada de cerca de 5% a cerca de 50%, de cerca de 5% a cerca de 40%, de cerca de 5% a cerca de 30% ou de cerca de 10% a cerca de 25% ou cerca de 10% em peso.

[0025] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, a microcápsula é transparente.

[0026] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é provida uma composição que compreende uma pluralidade de microcápsulas, pelo menos uma porção das microcápsulas que compreendem uma pluralidade de microcápsulas contendo o agente de proteção solar conforme descrito em qualquer uma das respectivas aplicações.

[0027] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, as microcápsulas na pluralidade de microcápsulas contendo agente de proteção solar são as mesmas ou diferentes.

[0028] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, a pluralidade de microcápsulas tem um tamanho médio dentro de uma faixa selecionada de cerca de 1 a cerca de 100 pm, de cerca de 1 a cerca de 90 pm, de cerca de 1 a cerca de 80 pm, cerca de 1 a cerca de 70 pm, 1 cerca de a cerca de 60 pm, cerca de 1 a cerca de 50 pm, cerca de 1 a cerca de 40 pm, cerca de 1 a cerca de 30 pm, cerca de 1 a cerca de 20 pm, cerca de 1 a cerca de 10 pm, ou cerca de 2 a cerca de 10 pm ou cerca de 2 a cerca de 15 pm.

[0029] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, a composição ainda compreende um fotoestabilizador.

[0030] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, pelo menos uma porção de microcápsulas na pluralidade das microcápsulas contendo agente de proteção solar ainda compreende um fotoestabilizador.

[0031] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é provido um processo de preparação de microcápsulas contendo agente de proteção solar, o processo compreendendo: a) mistura de uma solução, compreendendo o agente de proteção solar, um material polimérico de formação de parede e um solvente orgânico, para assim obter uma solução homogênea; b) mistura de uma solução homogênea com uma solução aquosa contendo um emulsificante, sob agitação alto cisalhamento, para assim formar uma emulsão; e c) adição à emulsão formada de uma quantidade de água que inicia a extração do solvente orgânico da emulsão, obtendo assim as microcápsulas.

[0032] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, o processo ainda compreende isolar as microcápsulas.

[0033] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, as microcápsulas contendo agente de proteção solar são conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 22.

[0034] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, a pluralidade de microcápsulas contendo agente de proteção solar na composição conforme definida aqui é preparada de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 29 a 31.

[0035] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é provida uma formulação cosmética ou cosmecêutica compreendendo uma composição de proteção solar de acordo com qualquer uma das respectivas aplicações descritas aqui.

[0036] Salvo indicação ao contrário, todos os termos técnicos e/ou científicos utilizados aqui têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um técnico no assunto ao qual pertence o presente pedido de patente de invenção. Embora os métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser utilizados na prática ou teste das aplicações do presente pedido de patente de invenção, métodos e/ou materiais exemplares são descritos abaixo. No caso de conflito, o relatório descritivo da patente, incluindo definições, controlará. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser necessariamente limitante. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0037] Algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção são descritas aqui, apenas a titulo de exemplo, com referência aos desenhos anexos. Com referência especifica agora aos desenhos em detalhe, é ressaltado que as características mostradas são, a título de exemplo e para fins de discussão ilustrativa das aplicações do presente pedido de patente de invenção. A esse respeito, a descrição tomada com os desenhos torna aparente aos especialistas na técnica como as aplicações do presente pedido de patente de invenção podem ser praticadas. Nos desenhos:

[0038] As figuras 1A-1B apresentam imagens de microscópio eletrônico de varredura (SEM|scanning electron microscope) de microcápsulas, compreendendo poli(metil metacrilato) (PMMA|poly(methyl methacrylate)) e TÍO2 encapsulado em ampliação xlOOO e x5000, respectivamente.

[0039] A figura 2 apresenta imagens de SEM de microcápsulas contendo avobenzona, compreendendo PMMA como o polimero de formação de parede, ampliado x5000.

[0040] A figura 3 é um gráfico que apresenta o fator de proteção monocromática (MPF | monochromatic protection factor) de uma formulação de proteção solar, compreendendo 15% de TÍO2 microencapsulado como uma função do comprimento de onda, para 9 varreduras tomadas de 9 localizações diferentes de uma área de substrato de fita Transpore® coberta com a formulação.

[0041] A figura 4 é um gráfico que apresenta o fator de proteção monocromática de uma formulação de proteção solar compreendendo 7,5% de avobenzona microencapsulada como uma função do comprimento de onda, para 9 varreduras tomadas de 9 localizações diferentes de uma área de substrato de fita Transpore® coberta com a formulação.

[0042] As figuras 5A-5B são gráficos em barra que apresentam teste de fotoestabilidade de uma formulação de proteção solar contendo avobenzona (bruta) não encapsulada e de uma formulação de proteção solar de loção corporal contendo microcápsulas compreendendo 40% de avobenzona e 10% de octocrileno. A concentração final de avobenzona em ambas as formulações é de cerca de 3%. As barras nas figuras 5A e 5B apresentam % de avobenzona em cada formulação antes e depois de exposição de 4 horas ao sol em duas datas diferentes. DESCRIÇÃO DETALHADA

[0043] O presente pedido de patente de invenção, em algumas aplicações do mesmo, refere-se a microcápsulas adequadas para uso nas composições tópicas e, mais particularmente, mas não exclusivamente, nas microcápsulas compreendendo agentes de proteção solar e a formulações tópicas compreendendo as mesmas, que podem ser usadas, por exemplo, em formulações cosméticas, tais como formulações de proteção solar e cuidados com a pele.

[0044] Antes de explicar pelo menos uma aplicação do presente pedido de patente de invenção em detalhes, deve ser entendido que o presente pedido de patente de invenção não é necessariamente limitado em sua aplicação aos detalhes estabelecidos na descrição a seguir ou exemplificados pelos Exemplos.

[0045] Em vista da necessidade reconhecida para produtos de proteção solar mais seguros que enganam e até mesmo eliminam as desvantagens cosméticas e riscos para a saúde associados com produtos de proteção solar conhecidos e em vista de outra necessidade em prover produtos de proteção solar que exibem um aumento do fator de proteção solar (SPF), foram feitos esforços para projetar as formulações de proteção solar que teriam os benefícios de uma eficiente habilidade de filtragem UV dos filtros UV tais como TiÜ2r oxibenzona, avobenzona e outros filtros UV conforme atualmente usados, baixas concentrações de tais agentes de proteção solar em formulações, química e fotoestabilidade dos agentes de proteção solar durante armazenamento prolongado e, especialmente, durante aplicação na pele, e, ao mesmo tempo, minimos efeitos danosos e prejudiciais ao usuário.

[0046] Os presentes inventores usaram a técnica de microencapsulação para encapsular os agentes de proteção solar dentro das microcápsulas firmes, não violáveis que, por um lado, protegem o agente de proteção solar encapsulado de desestabilizar os efeitos de luz/sol, temperaturas elevadas e componentes incompatíveis na formulação e, por outro lado, protegem o usuário dos efeitos prejudiciais e de risco associados com contato direto do agente de proteção solar com a pele e com absorção sistêmica do mesmo.

[0047] Os presentes inventores conceberam utilizar o método de remoção de solvente utilizando solventes não clorados para encapsular o agente de proteção solar. O método de remoção do solvente é baseado nos processos fisicos que não causam nenhuma mudança de propriedades originais fisicas e/ou quimicas, atividade biológica e segurança de matérias-primas durante o processo. Esse método proporciona estabilidade fisica das microcápsulas, alta habilidade para prender os agentes ativos, proteção dos agentes ativos dentro das microcápsulas e prevenção da difusão dos agentes ativos microencapsulados para a fase de água externa em uma preparação à base de água.

[0048] Assim, os presentes inventores projetaram e praticaram com sucesso uma nova metodologia para obter formulações de proteção solar estáveis e seguras para uso, que exibe desempenho excepcional mesmo em baixas concentrações dos agentes de proteção solar e que é útil, inter alia, nas formulações que contêm agentes de proteção solar que são conhecidos seja por terem efeitos indesejáveis para a pele tais como irritação, toxicidade e absorção sistêmica, e/ou como sendo quimicamente instáveis.

[0049] Por exemplo, os presentes inventores demonstraram que os agentes de proteção solar de microencapsulação que usam a metodologia conforme descrita aqui, permitem formular os agentes de proteção solar tais como avobenzona e TÍO2 em concentrações menores que comumente praticadas, podem fotoestabilizar agentes fotodegradáveis tais como avobenzona e/ou superar incompatibilidades entre diferentes filtros UV e outros componentes da formulação, enquanto mantém e mesmo melhora o SPF da formulação.

[0050] As microcápsulas providas pelo presente pedido de patente de invenção estão disponíveis na forma de pó e consistem em partículas (por exemplo, partículas geralmente esféricas), que são estruturas geralmente fechadas contendo uma substância encapsulada (aprisionada), que compreende ou consiste em, de acordo com aplicações preferidas, um agente de proteção solar ou uma mistura de agentes de proteção solar. A partícula geralmente tem a característica estrutural da casca do núcleo, ou seja, é constituída por uma casca polimérica e um núcleo que compreende o agente de proteção solar ou pode ser constituído pelo agente de proteção solar, envolvido pela casca. A casca polimérica é frequentemente aplicada como um material de formação de parede e serve como uma membrana para a substância encapsulada. 0 material de formação de parede das microcápsulas contendo protetor solar provido pelo presente pedido de patente de invenção não contém um plastificante e as microcápsulas são não violáveis ao esfregar ou pressionar na pele. Em algumas aplicações, a casca das microcápsulas contendo protetor solar é transparente.

[0051] As microcápsulas do presente pedido de patente de invenção, dentre outros usos, são pretendidas para aplicações tópicas, por exemplo, cosméticas, cosmecêuticas e farmacêuticas (por exemplo, dermatológicas). Enquanto aplicadas na pele, as microcápsulas são capazes de sustentar as forças de cisalhamento tais como esfregar e pressionar na pele e permanecer intacto de modo a manter os filtros UV encapsulados no seu interior, segregado e separado dos outros componentes da formulação. As microcápsulas são duras o suficiente para evitar a destruição da casca e realização do conteúdo durante o processo tecnológico pelo isolamento, secagem, peneiramento, etc. AS MICROCÁPSULAS

[0052] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é provida uma microcápsula que compreende um núcleo compreendendo pelo menos um agente de proteção solar e uma casca compreendida de um material polimérico de formação de parede que envolve o núcleo. Tais microcápsulas também são referidas aqui como microcápsula contendo protetor solar.

[0053] De acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, uma microcápsula, conforme descrita aqui, é não violável ou não quebrável quando aplicada na pele; isto é, uma microcápsula, conforme descrita aqui, permanece intacta quando aplicada na pele, por exemplo, sustenta sua estrutura e forma, quando submetida a forças de cisalhamento que são aplicadas quando uma microcápsula é esfregada ou pressionada na pele.

[0054] A não quebrabilidade das microcápsulas do presente pedido de patente de invenção pode ser determinada pela habilidade das microcápsulas em permanecerem intactas, por exemplo, para manter o tamanho e formato da partícula inalterados, seguindo uma ultrassonicação por 1 minuto ou homogeneização a 2000 rpm por 10 minutos.

[0055] Em um ensaio exemplar para determinar a não quebrabilidade das microcápsulas conforme descrito aqui, as microcápsulas são incorporadas em uma formulação de base, tal como uma loção corporal e submetidas à ultrassonicação (15 W, 28 kHz) por 1 minuto.

[0056] Em outro ensaio exemplar para determinar a não quebrabilidade das microcápsulas conforme descrito aqui, as microcápsulas são incorporadas em uma formulação de base e submetidas à mistura de baixo cisalhamento e mistura de alto cisalhamento (homogeneizador) a 2000 rpm por 10 minutos.

[0057] Em cada um desses ensaios, as microcápsulas são então observadas pela microscopia de luz e é determinada uma mudança em um formato ou um tamanho das mesmas, comparado com um tamanho e um formato das microcápsulas antes submetidas a um ensaio conforme descrito aqui. Uma mudança de menos de 10% no tamanho da microcápsula é indicativa da não quebrabilidade das microcápsulas.

[0058] Em algumas aplicações, as microcápsulas são submetidas a um ou ambos os ensaios, conforme descrito aqui e uma mudança no tamanho da microcápsula é observada em menos de 10% das microcápsulas.

[0059] Em algumas aplicações, as microcápsulas que contêm o agente de proteção solar, conforme descritas aqui, são preparadas pelo método de remoção de solvente, conforme descrito em mais detalhes aqui abaixo.

[0060] Em algumas aplicações, um tamanho das microcápsulas, conforme descrito aqui, está dentro de uma faixa selecionada de cerca de 1 a cerca de 100 pm, de cerca de 1 a cerca de 90 pm, de cerca de 1 a cerca de 80 pm, de cerca de 1 a cerca de 70 pm, de cerca de 1 a cerca de 60 pm, de cerca de 1 a cerca de 50 pm, de cerca de 1 a cerca de 40 pm, de cerca de 1 a cerca de 30 pm, de cerca de 1 a cerca de 20 pm, de cerca de 1 a cerca de 10 pm, ou de cerca de 2 a cerca de 10 pm, preferencialmente cerca de 2 a cerca de 15 pm, incluindo quaisquer subfaixas e quaisquer valores intermediários entre elas. POLÍMERO DE FORMAÇÃO DE PAREDE

[0061] A expressão "polimero de formação de parede", que é também referida aqui como "material polimérico de formação de parede" refere-se a um material polimérico (por exemplo, um polimero ou copolimero) ou uma combinação de dois ou mais materiais poliméricos diferentes, conforme definido aqui, que forma um componente da parede externa ou camada ou casca das microcápsulas. O termo "casca do polímero" refere- se a uma camada polimérica compreendida do(s) polímero(s) de formação de parede.

[0062] Em algumas aplicações, o polímero de formação de parede é selecionado de modo a sustentar as forças de cisalhamento usadas quando a microcápsula é aplicada (por exemplo, esfregada ou pressionada) na pele.

[0063] Em algumas aplicações, o material polimérico de formação de parede compreende um polímero que tem um peso molecular relativamente baixo, contendo uma quantidade suficiente de grupos funcionais que são capazes de formas ligações de hidrogênio.

[0064] Sem ser ligado por nenhuma teoria particular, assume-se que o material polimérico capaz de formar fortes ligações de hidrogênio é capaz de formar uma camada de casca estabilizada que representa a característica não quebrável da microcápsula.

[0065] Em algumas aplicações, o material polimérico compreende grupos funcionais de formação de ligação de hidrogênio apresentando de 4 a 40% em peso do peso total do polímero.

[0066] Os grupos funcionais de formação de ligação de hidrogênio incluem, entre outros, grupos funcionais que compreendem um ou mais átomos doadores de elétrons tais como oxigênio, enxofre e/ou nitrogênio.

[0067] Grupos de formação de ligação de hidrogênio exemplares incluem, entre outros, ácido hidroxialquilal, tiol, amina, amida, amidoalquil alcóxi alcanoilóxi, alquilcarbonilalquila, tio-hidróxi e tioalcóxi e qualquer combinação dos mesmos.

[0068] Em algumas aplicações, os grupos de formação de ligação de hidrogênio incluem ácido carboxílico, carboxilato, hidróxi ou qualquer combinação dos mesmos.

[0069] Em algumas aplicações, o material polimérico de formação de parede compreende um poliacrilato, um polimetacrilato, um éter ou éster de celulose ou qualquer combinação dos mesmos.

[0070] Em algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, o material polimérico de formação de parede compreende um poliacrilato ou um polimetacrilato e/ou compreende um ou mais polímeros ou copolímeros que podem ser coletivamente representados como compreendendo a estrutura geral a seguir:

caracterizado por: n representar o número de unidades de estrutura química no polímero ou copolímero que apresenta a estrutura geral acima, R é alquila e X é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila e amónio.

[0071] Quando X é amónio, um contraíon tal como, por exemplo, haleto, está incluído.

[0072] Os polímeros ou copolímeros úteis no material polimérico de aplicações do presente pedido de patente de invenção preferencialmente contêm as unidades de estrutura química descritas aqui em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% do número total de unidades de estrutura quimica no polimero ou copolímero.

[0073] Em algumas aplicações, o polimero é um copolimero compreendendo uma mistura de unidades de estrutura quimica que têm a estrutura acima, pelo que as unidades diferem uma da outra pelo tipo de R e/ou o tipo de X.

[0074] Em algumas aplicações, o polimero ou copolimero compreende unidades de estrutura quimica que têm a estrutura geral acima, na qual R é metila e X é metila, incluindo assim as unidades de estrutura quimica de PMMA.

[0075] Em algumas aplicações, o material polimérico compreende um copolimero compreendendo unidades de PMMA e unidades de estrutura química adicionais independentemente apresentando a estrutura acima.

[0076] Em algumas aplicações, em algumas das unidades de estrutura química adicionais, X é etila.

[0077] Em algumas aplicações, em algumas das unidades de estrutura química adicionais, X é amónio, por exemplo, cloreto de trimetil amónio.

[0078] Em algumas aplicações, o material polimérico de formação de parede compreende copolímero de metacrilato de amónio tipo B (poli(etil acrilato)-co-(metil metacrilato)-co-(cloreto de trimetilamônio-etil metacrilato), também conhecido como Eudragit RSPO® ou EuRSPO®) .

[0079] Qualquer combinação de polímeros e copolímeros conforme descrito aqui é contemplada para o material de formação de parede.

[0080] Em algumas outras aplicações, o material polimérico compreende um éter ou éster de celulose tal como, entre outros, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, acetato de celulose, acetato ftalato de celulose ou acetato ftalato de hidroxipropil metilcelulose. Quando a celulose ou derivados da mesma são utilizados no material polimérico, eles preferencialmente contêm cerca de 4 a 20% de grupos hidroxila livre para formar ligações de hidrogênio.

[0081] Em algumas de quaisquer das outras aplicações do presente pedido de patente de invenção, o material polimérico de formação de parede compreende uma combinação dos polímeros mencionados acima tais como, entre outros, combinações de Eudragit RSPO® com PMMA ou etilcelulose (EC) .

[0082] Em algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, a casca das microcápsulas compreende um ou mais polímeros ou copolímeros (por exemplo, conforme descrito aqui), tendo um peso molecular (PM) na faixa de 5.000 Dáltons a 300.000 Dáltons.

[0083] Nas aplicações em que PMMA é o polímero compreendido na casca, é preferencialmente um polímero que tem um peso molecular dentro da faixa de 15.000 Dáltons a 120.000 Dáltons.

[0084] Sem ser ligado por nenhuma teoria particular, presume-se que o PM relativamente baixo dos polimeros ou copolímeros que compreende o material polimérico de formação de parede e por isso cadeias poliméricas relativamente curtas, considerada a não quebrabilidade da casca.

[0085] A quantidade (peso/peso) do material polimérico de formação de parede do peso total da microcápsula pode estar dentro de uma faixa selecionada de cerca de 20% a cerca de 70%, de cerca de 20% a cerca de 50%, de cerca de 20% a cerca de 40%, de cerca de 20% a cerca de 30%, preferencialmente cerca de 20% ou 50%, em peso, incluindo quaisquer subfaixas e quaisquer valores intermediários entre elas.

[0086] A casca das microcápsulas pode ser transparente, semitransparente ou não transparente e é preferencialmente transparente. "Transparência", conforme utilizado aqui, significa mais de 70 % de transmissão de luz. Assim, os polimeros transparentes transmitirão de 70% a 100 % da luz, enquanto os semitransparentes transmitirão até 50% da luz. Em algumas aplicações exemplares, as microcápsulas do presente pedido de patente de invenção compreendem uma casca compreendida de PMMA, conforme descrito aqui e um núcleo contendo um agente de proteção solar com ou sem o fotoestabilizador, conforme descrito aqui.

[0087] Uma característica técnica adicional das microcápsulas contendo protetor solar da presente aplicação, que ainda considera sua habilidade em sustentar as forças de cisalhamento e permanecer não quebrável mediante aplicação, é que eles compreendem um material de formação de parede que não contém um plastificante.

[0088] Assim, as microcápsulas contendo protetor solar providas por algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção são essencialmente desprovidas de um plastificante.

[0089] Em algumas aplicações, a casca das microcápsulas é desprovida de um plastificante.

[0090] Conforme utilizado aqui no contexto da casca, "desprovida de um plastificante" significa que a quantidade de plastificante é menor que 5%, menor que 3%, menor que 1%, menor que 0,5%, menor que 0,1 %, menor que 0,05 % e mesmo 0 %, em peso, da casca. AGENTE DE PROTEÇÃO SOLAR

[0091] Os termos "agentes de proteção solar", "filtros solares", "filtros UV", "filtros solares ativos" e "bloqueadores solares" são utilizados aqui indistintamente e referem-se a compostos que parcialmente bloqueiam ou protegem da radiação UVA pela absorção da radiação UV (tal como oxibenzona) ou refletem os raios UV (tais como dióxido de titânio, óxido de zinco) ou uma combinação dos mesmos. Os termos acima pretendem abranger todos os grupos de filtros solares, incluindo, entre outros, filtros solares UVA, que bloqueiam a radiação UV na faixa de comprimento de onda de cerca de 320 a 400 nm, filtros solares UVB, que bloqueiam a radiação na faixa de 290 a 320 nm e os agentes de amplo espectro que bloqueiam todas as faixas.

[0092] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas aqui, os agentes de proteção solar são agentes de proteção solar insolúveis em água ou imisciveis em água.

[0093] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas aqui, os agentes de proteção solar são agentes de proteção solar dispersáveis em água ou solúveis em óleo.

[0094] Exemplos não limitantes de tais agentes incluem TiC>2, avobenzona, ácido p-aminobenzoico, bemotrizinol, benzofenona-9, bexofenoma-3, bisoctrizol, 3—(4— metilbenzilideno)-cânforma, cinoxato, benzoato de dietilamino hidroxibenzoil hexila, dioxibenzona, trissiloxano de drometrizol, ecamsule, etil-hexil triazona, homossalao, antranilato de mentila, octocrileno, salicilato de octila, iscotrizinol, isopentenil-4-metoxicinamato, ácido octil- dimetil-p-aminobenzoico, octil-metoxicinamato, oxibenzona, polissilicone-15, salicilato de trolamina, ZnO e qualquer combinação dos mesmos.

[0095] Em algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, o agente de proteção solar é um filtro UV aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA | Food e Drug Administration) dos Estados Unidos. Exemplos não limitantes de agentes insolúveis em água aprovados pela FDA incluem TÍO2, avobenzona, ácido p-aminobenzoico, cinoxato, dioxibenzona, ecamsule, homossalato, antranilato de mentila, octocrileno, salicilato de octila, octil-metoxicinamato, oxibenzona, salicilato de trolamina ou ZnO.

[0096] Em aplicações exemplares, o filtro UV é Avobenzona.

[0097] Cada um dos agentes de proteção solar descrito aqui pode ser utilizado em qualquer combinação e com cada uma das aplicações descritas aqui para as microcápsulas e/ou a formulação/composição contendo as mesmas.

[0098] De acordo com algumas aplicações, uma microcápsula pode ser carregada com uma mistura de agentes de proteção solar, por exemplo, com uma mistura de dois ou mais de TÍO2, avobenzona, ácido p-aminobenzoico, bemotrizinol, benzofenona-9, bexofenoma-3, bisoctrizol, 3—(4— metilbenzilideno)-cânfora, cinoxato, dietilamino benzoato de hidroxibenzoil hexila, dioxibenzona, trissiloxano de drometrizol, ecamsule, etil-hexil triazona, homossalato, antranilato de mentila, octocrileno, salicilato de octila, iscotrizinol, isopentenil-4-metoxicinamato, ácido octil- dimetil-p-aminobenzoico, octil-metoxicinamato, oxibenzona, polissilicone-15, salicilato de trolamina e ZnO.

[0099] Em algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, o filtro UV é uma mistura de filtros UV aprovados pela EDA, tais como TÍO2, avobenzona, ácido p-aminobenzoico, cinoxato, dioxibenzona, ecamsule, homossalato, antranilato de mentila, octocrileno, salicilato de octila, octil-metoxicinamato, oxibenzona, salicilato de trolamina ou ZnO.

[00100] Em algumas aplicações, uma microcápsula é carregada com uma mistura de TÍO2 e um ou mais dos filtros UV aprovados pela EDA.

[00101] Em algumas aplicações, os agentes de proteção solar que exibem diferentes propriedades, por exemplo, bloqueio UVA, bloqueio ou reflexo UVB, são misturados.

[00102] Em algumas de quaisquer das aplicações descritas aqui, a quantidade do agente de proteção solar em uma microcápsula varia de cerca de 20% a cerca de 90% em peso, referindo-se ao peso total de cada microcápsula. Por exemplo, a quantidade pode ser de cerca de 20 a cerca de 80%, de cerca de 40 a cerca de 80 %, preferencialmente cerca de 40% ou 80%, em peso, incluindo quaisquer subfaixas e quaisquer valores intermediários entre elas.

[00103] De acordo com algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, o agente de proteção solar microencapsulado na microcápsula é TÍO2. Em certas características dessas aplicações, a quantidade de TÍO2 na microcápsula está dentro de uma faixa selecionada de cerca de 25 a cerca de 95%, de cerca de 30 a cerca de 90%, de cerca de 40 a cerca de 90%, de cerca de 50 a cerca de 90%, de cerca de 60 a de cerca de 90%, de cerca de 70 a cerca de 90%, de cerca de 80 a cerca de 90%, preferencialmente cerca de 80%, do peso total de cada microcápsula, incluindo quaisquer subfaixas e quaisquer valores intermediários entre elas.

[00104] Em algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, o agente de proteção solar que é microencapsulado na microcápsula é avobenzona. De acordo com certas características dessas aplicações, a quantidade de avobenzona nas microcápsulas é dentro de uma faixa selecionada de cerca de 30 a cerca de 90%, de cerca de 35 a cerca de 90%, de cerca de 40 a cerca de 90%, de cerca de 50 a cerca de 90%, de cerca de 60 a cerca de 90%, de cerca de 70 a cerca de 90%, de cerca de 80 a cerca de 90%, preferencialmente cerca de 40%, em peso, incluindo quaisquer subfaixas e quaisquer valores intermediários entre elas. COMPOSIÇÃO DE PROTEÇÃO SOLAR

[00105] De acordo com um aspecto de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, é provida uma composição que compreende uma pluralidade de microcápsulas, pelo menos uma porção das microcápsulas são microcápsulas que compreendem um núcleo compreendendo pelo menos um agente de proteção solar e uma casca compreendida de um material polimérico de formação de parede que envolve o núcleo, conforme descrito em qualquer uma das aplicações descritas aqui. Tal composição também é referida aqui como uma composição de proteção solar.

[00106] Em algumas aplicações, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% da pluralidade das microcápsulas na composição são microcápsulas contendo protetor solar conforme descrito em qualquer uma das aplicações descritas aqui.

[00107] "Composição", conforme utilizado aqui, refere-se a uma pluralidade de microcápsulas, que pode ser a mesma ou pode apresentar uma pluralidade ou variedade de características. De acordo com o presente pedido de patente de invenção, pelo menos uma porção da pluralidade de microcápsulas exibe todas as características técnicas que caracterizam uma microcápsula do presente pedido de patente de invenção, de acordo com qualquer uma das aplicações do mesmo, por exemplo, tendo uma estrutura de núcleo-casca, encapsulando um agente de proteção solar, que é não quebrável ao esfregar na pele, que é transparente e não contém um plastificante.

[00108] O termo "pelo menos uma porção" significa pelo menos 20%, pelo menos 50%, pelo menos 70%, pelo menos 60%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99% ou todas as microcápsulas que são microcápsulas de núcleo-casca, não quebráveis contendo protetor solar, conforme descrito em qualquer uma das respectivas aplicações.

[00109] Em algumas aplicações, as microcápsulas contendo protetor solar, conforme descrito aqui na composição, podem ser as mesmas ou podem diferir uma da outra pelo agente de proteção solar encapsulado aqui e/ou pelo material polimérico de formação de parede que compreende a casca.

[00110] Em pelo menos parte ou porção da pluralidade das microcápsulas da composição provida pelo presente pedido de patente de invenção, o agente de proteção solar pode ser o mesmo ou diferente, e/ou as microcápsulas podem encapsular uma mistura de filtros solares em núcleo.

[00111] Em algumas aplicações relacionadas à composição do presente pedido de patente de invenção, particularmente àquela porção da pluralidade de microcápsulas na composição que exibe a combinação de características técnicas que caracterizam uma microcápsula do presente pedido de patente de invenção, cada microcápsula pode conter uma de uma mistura de dois ou mais agentes, preferencialmente uma mistura de pelo menos um bloqueador UVA com pelo menos um bloqueador UVB. Em algumas outras aplicações, as microcápsulas que contêm um agente podem ser misturadas com microcápsulas que contém outro agente ou mistura de agentes, dentro da composição de proteção solar.

[00112] Em aplicações exemplares, a combinação de bloqueadores UVA e UVB incluem ácido aminobenzoico (um filtro UVB) e avobenzona (um filtro UVA) ou avobenzona e TÍO2 (filtro UVA e UVB) ou octocrileno (UVB) e avobenzona ou cinoxato (UVB) e TÍO2 ou avobenzona e octocrileno e meradimata (antranilato de mentila) (UVA).

[00113] Em algumas aplicações, a composição, conforme descrita aqui, ainda compreende um ou mais aditivos. Os aditivos exemplares incluem, entre outros, um fotoestabilizador e um antioxidante não solúvel em água.

[00114] Em algumas aplicações, a composição ainda compreende um fotoestabilizador. O fotoestabilizador pode estar incluido em um ou mais das microcápsulas na composição, opcionalmente na combinação com um agente de proteção solar conforme descrito aqui.

[00115] Em algumas aplicações, pelo menos uma porção das microcápsulas contendo protetor solar do presente pedido de patente de invenção ainda compreende um fotoestabilizador, por exemplo, no núcleo.

[00116] Os fotoestabilizadores são compostos orgânicos que ajudam a prevenir os filtros UV de perder sua eficácia na luz do sol. Certos fotoestabilizadores ajudam a estabilizar as moléculas de filtro UV estruturalmente e geometricamente através de interações eletrostáticas e de van der Waals, que as torna menos prováveis de participar nas reações químicas. Outros fotoestabilizadores protegem os filtros solares ajudando a dissipar a energia de UV mais rapidamente, reduzindo assim ou mesmo eliminado a possibilidade de uma reação quimica. Esse processo é chamado transferência de energia e pode ocorrer quando o agente de proteção solar e moléculas do fotoestabilizador trocam elétrons. Nessa maneira, os agentes de proteção solar são totalmente ativos na proteção da pele pela absorção de raios prejudiciais, enquanto os fotoestabilizadores descartam a energia.

[00117] Exemplos não limitantes de fotoestabilizadores incluem dietil-hexil-2,6-naftalato (Corapan® TQ) , octocrileno ou 4-metilbenzilideno cânfora (MBC).

[00118] Em algumas de quaisquer das aplicações do presente pedido de patente de invenção, a quantidade do fotoestabilizador nas microcápsulas está dentro de uma faixa selecionada de cerca de 5% a cerca de 50%, de cerca de 5% a cerca de 40%, de cerca de 5% a cerca de 30% ou de cerca de 10% a cerca de 25%, preferencialmente cerca de 10%, em peso, incluindo quaisquer subfaixas e quaisquer valores intermediários entre elas.

[00119] Cada uma das microcápsulas, conforme descrito aqui, pode ser usada em qualquer combinação e com cada uma das aplicações descritas aqui para a formulação/composição contendo as mesmas.

[00120] Em algumas aplicações, um tamanho médio das microcápsulas contendo protetor solar na composição de proteção solar conforme descrito aqui está dentro de uma faixa selecionada de cerca de 1 a cerca de 100 pm, de cerca de 1 a cerca de 90 pm, de cerca de 1 a cerca de 80 pm, de cerca de 1 a cerca de 70 pm, de cerca de 1 a cerca de 60 pm, de cerca de 1 a cerca de 50 pm, de cerca de 1 a cerca de 40 pm, de cerca de 1 a cerca de 30 pm, de cerca de 1 a cerca de 20 pm, de cerca de 1 a cerca de 10 pm, ou de cerca de 2 a cerca de 10 pm, preferencialmente cerca de 2 a cerca de 15 pm, incluindo quaisquer subfaixas e quaisquer valores intermediários entre elas. COMPOSIÇÕES DE PROTEÇÃO SOLAR EXEMPLARES

[00121] Em algumas aplicações exemplares, pelo menos uma porção de uma pluralidade de microcápsulas compreendendo a composição do presente pedido de patente de invenção compreende TiOz como o agente de proteção solar em uma quantidade de cerca de 80% em peso e o material de formação de parede compreende poli(metil metacrilato) em uma quantidade de cerca de 20% em peso.

[00122] O Exemplo 1 aqui descreve microcápsulas que contêm TÍO2 como o agente de proteção solar em uma quantidade de cerca de 80% em peso e PMMA em uma quantidade de cerca de 20% em peso.

[00123] O Exemplo 2 aqui descreve microcápsulas contendo avobenzona que ainda contém o fotoestabilizador octocrileno. Essas microcápsulas contêm cerca de 40% em peso de avobenzona, cerca de 50% em peso de PMMA e cerca de 10% em peso de octocrileno. É demonstrado no Exemplo 8 aqui que as formulações de proteção solar que compreendem tais microcápsulas de avobenzona-octocrileno exibiram fotoestabilidade mais elevada.

[00124] Em outras aplicações exemplares, o agente de proteção solar é homossalato e as microcápsulas de acordo com essas aplicações contêm cerca de 40% em peso de homossalato e cerca de 60% em peso de PMMA ou o agente de proteção solar é octil metoxicinamato e as microcápsulas contêm cerca de 30% em peso de octil metoxicinamato, cerca de 70% em peso de PMMA e cerca de 2% em peso do estabilizador BHT (Butylated Hydroxy Toluene | Hidróxitolueno Butilado). Em outras aplicações, o agente de proteção solar é octissalato e as microcápsulas contêm cerca de 40% em peso de octissalato e cerca de 60% em peso de PMMA.

[00125] Em outras aplicações exemplares, o agente de proteção solar é avobenzona em uma quantidade de cerca de 40% em peso, o material de formação de parede é poli(metil metacrilato) em uma quantidade de cerca de 50% em peso e um fotoestabilizador que é octocrileno também está compreendido na composição, em uma quantidade de cerca de 10% em peso.

[00126] As microcápsulas contendo protetor solar providas aqui têm várias vantagens. Quando administradas na pele em uma formulação de proteção solar, elas retêm o protetor solar nas camadas superficiais da pele; mantêm ou melhoram a segurança e habilidade de fotoproteção do agente de proteção solar contra os efeitos prejudiciais da radiação UV; reduzem a absorção sistêmica do agente de proteção solar; e aumentam a fotoestabilidade do protetor solar ativo.

[00127] Além disso, as microcápsulas contendo TÍO2 reduzem a aglomeração dos agregados de TÍO2 que permite que os formuladores criem um produto que pode oferecer alta eficácia do SPF, baixo efeito de branqueamento e melhores propriedades táteis. PROCESSO

[00128] O processo utilizado para a preparação das microcápsulas do presente pedido de patente de invenção conforme descrito aqui é baseado no método de remoção do solvente de microencapsulação divulgado, por exemplo, nas Patentes Norte-Americanas n° 6.932.984 e 7.838.037 e WO 2012/156965, que são incorporadas por referência como se totalmente estabelecido aqui. De acordo com essa tecnologia, o principio ativo é encontrado no núcleo da microcápsula. Essa técnica veda o ingrediente microtampado das reações quimicas e reticuladas, degradação, mudança de cor e perda de potência durante a produção e por períodos prolongados em armazenamento.

[00129] Por exemplo, em certas aplicações, as microcápsulas de acordo com o presente pedido de patente de invenção podem ser preparadas pelo método de remoção do solvente, compreendendo as etapas a seguir: a) mistura de uma solução, compreendendo o agente de proteção solar, um material polimérico de formação de parede e um solvente orgânico, para assim obter uma solução homogênea; b) mistura da solução homogênea com uma solução aquosa contendo um emulsificante, em agitação de alto cisalhamento, para assim formar uma emulsão; e c) adição à emulsão formada de uma quantidade de água que inicia a extração do solvente orgânico da emulsão, obtendo assim as microcápsulas. Essas etapas são também detalhadas como segue:

[00130] A solução homogênea preparada na etapa (a) é obtida pela preparação de uma solução orgânica do filtro UV com um material polimérico de formação de parede selecionado de um acrilato, um polimetacrilato, um éter de celulose, um éster de celulose ou uma combinação dos mesmos, em um solvente orgânico que é parcialmente miscivel em água e é capaz de dissolver ou dispersar o polimero de formação de parede, opcionalmente com um ou mais aditivos tais como agentes de fotoestabilização e mistura/agitação até uma solução homogênea, opcionalmente transparente, ser obtida.

[00131] Na etapa (b), a solução preparada na (a) é misturada com uma solução aquosa contendo um emulsificante, em agitação de alto cisalhamento, para formar uma emulsão, que é adicionada na etapa (c) para uma quantidade em excesso de água para iniciar a extração do solvente orgânico da emulsão, obtendo assim as microcápsulas.

[00132] Nas etapas adicionais, a emulsão é (c) deixada por um tempo suficiente para permitir a sedimentação das microcápsulas; e (d) as microcápsulas são isoladas pela centrifugação/filtração, subsequentemente lavadas com água ou com água opcionalmente compreendendo uma substância que estabiliza as microcápsulas durante a produção, tal como 0,1% de EDTA. Então, as microcápsulas úmidas são secadas e peneiradas, resultando em uma forma de pó de fluxo livre.

[00133] Em algumas aplicações, o estágio de secagem pode ser feito utilizando técnicas diferentes tais como leito fluidizado, secagem por pulverização ou liofilização. Em aplicações alternativas, a emulsão obtida na (b) é secada por pulverização.

[00134] No contexto das aplicações do presente pedido de patente de invenção, o termo "agitação de alto cisalhamento" refere-se a uma mistura de cerca de 1000 a 8000 rpm, preferencialmente de cerca de 1000 a 3000 rpm, que provê microcápsulas menores. Por exemplo, um tamanho médio de particula de microcápsulas de TÍO2 obtidas em agitação a 2500 rpm, varia de 2 a 15 pm, conforme mostrado no Exemplo 1 (etapa 1.2) e Figuras 1A-1B. Para microcápsulas de avobenzona, o tamanho médio de particula obtido em agitação a 2500 rpm varia de 2 a 15 pm, conforme mostrado no Exemplo 2 (etapa 2.2) e Figura 2. FORMULAÇÕES TÓPICAS

[00135] Em certas aplicações, a composição provida aqui é usada em formulações cosméticas, cosmecêuticas ou farmacêuticas tais como filtros solares e formulações de cuidado com a pele ou dermatológicas ou outras formulações farmacêuticas tópicas, compreendendo as microcápsulas conforme descritas aqui (por exemplo, uma composição de proteção solar, conforme descrita aqui). A formulação pode opcional e preferencialmente ainda compreender um transportador e opcionalmente agentes ativos e/ou aditivos adicionais.

[00136] Conforme utilizado aqui, uma "formulação" refere-se a uma preparação compreendendo composições de proteção solar, conforme descritas aqui, com outros componentes quimicos tais como agentes cosméticos, cosmecêuticos ou farmacêuticos (por exemplo, drogas), transportadores e excipientes fisiologicamente aceitáveis.

[00137] Conforme utilizado aqui, o termo "fisiologicamente aceitável" significa aprovado por uma agência regulatória do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia Norte-americana ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animas e mais particularmente em humanos.

[00138] Aqui, a expressão "transportador fisiologicamente adequado" refere-se a um transportador aprovado ou um diluente que não causa irritação significativa a um organismo e não revoga a atividade biológica e propriedades do conjugado administrado.

[00139] Aqui, o termo "excipiente" refere-se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para ainda facilitar os processos e administração dos princípios ativos.

[00140] Os protetores são importantes produtos de cuidado com a pele utilizados para prevenir o fotoenvelhecimento e câncer de pele. As composições de proteção solar que contêm misturas de filtros solares ativos tipo UVA e UVB podem prover um SPF (fator de proteção solar) de 2 a 50.

[00141] Em alguma aplicação do presente pedido de patente de invenção, a formulação cosmética ou cosmecêutica é formulada na forma adequada para aplicação tópica na área aplicada.

[00142] Pela seleção do transportador apropriado e opcionalmente outros ingredientes que podem estar incluidos na composição, como é detalha aqui abaixo, as composições do presente pedido de patente de invenção podem ser formuladas em qualquer forma tipicamente empregada para aplicação tópica.

[00143] As formulações podem ser à base de água, à base de óleo ou à base de silício.

[00144] Em algumas aplicações, uma formulação como descrita está em uma forma de um creme, uma pomada, uma pasta, um gel, uma loção, um leite, um óleo, uma suspensão, uma solução, um aerossol, um spray, uma espuma ou um mousse.

[00145] As pomadas são preparações semissólidas, tipicamente à base de vaselina ou derivados de petróleo. A base especifica da pomada para ser usada é uma que provê distribuição ideal para o agente ativo escolhido para uma dada formulação, e, preferencialmente, provê também outras características desejadas (por exemplo, emoliência) . Como com outros transportadores ou veículos, uma base de pomada deve ser inerte, estável, não irritante e não sensivel. Conforme expicado em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Co. (1995), pp. 1399-1404, as bases da pomada podem ser agrupadas em quatro classes: bases oleaginosa; bases emulsionável; bases de emulsão; e bases solúveis em água. As bases oleaginosas da pomada incluem, por exemplo, óleos vegetais, gorduras obtidas de animais e hidrocarbonetos sólidos obtidos do petróleo. As bases emulsionáveis da pomada, também conhecidas como bases absorventes da pomada, contêm pouca ou nenhuma água e incluem, por exemplo, sulfato de hidroxistearina, lanolina anidra e vaselina hidrofilica. As bases de emulsão da pomada são emulsões de água-em-óleo (W/O | water-in-oil) ou emulsões de óleo-em-água (O/W|oil-in-water) e incluem, por exemplo, álcool cetilico, monoestearato de glicerila, lanolina e ácido esteárico. As bases de pomada solúveis em água preferidas são preparadas de polietileno glicóis de peso molecular variável.

[00146] Loções são preparações que devem ser aplicadas na superfície da pele sem fricção. As loções são tipicamente preparações liquidas ou semilíquidas nas quais as partículas sólidas, incluindo as microcápsulas contendo protetor solar, estão presentes em uma base de água ou álcool. As loções são tipicamente preferidas para cobrir/proteger grandes áreas do corpo, devido à facilidade de aplicação de uma composição mais fluida. As loções são tipicamente suspensões de sólidos e muitas vezes compreendem emulsão oleosa liquida do tipo óleo-em-água. É geralmente necessário que o material insolúvel em uma loção seja finamente dividido. As loções contêm tipicamente agentes de suspensão para produzir melhores disperses, bem como compostos úteis para localizar e manter o agente ativo em contato com a pele, tal como metilcelulose, carboximetil-celulose de sódio e similar.

[00147] Os cremes são liquidos viscosos ou emulsões semissólidas, seja óleo-em-água ou água-em-óleo. As bases do creme são tipicamente laváveis com água e contêm uma fase de óleo, um emulsificante e uma fase aquosa. A fase de óleo, também chamada de fase "interna", é geralmente compreendida de vaselina e/ou a álcool graxo tal como álcool cetilico ou estearilico. A fase aquosa tipicamente, embora não necessariamente, excede a fase de óleo em volume e geralmente contêm um umectante. O emulsificante em uma formulação de creme é geralmente um tensoativo não iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico. Referência pode ser feita a Remington: The Science e Practice of Pharmacy, supra, para mais informações.

[00148] As pastas são formas de dosagem semissólidas nas quais o agente bioativo é suspenso em uma base adequada. Dependendo da natureza da base, as pastas são divididas entre pastas graxas ou aquelas feitas de um gel aquoso de fase única. A base em uma pasta graxa é geralmente vaselina, vaselina hidrofílica e similar. As pastas feitas de géis aquosos de fase única geralmente incorporam carboximetilcelulose ou similar como uma base. Referência adicional pode ser feita a Remington: The Science e Practice of Pharmacy, para mais informações.

[00149] As formulações em gel são sistemas semissólidos, tipo suspensão. Os géis de fase única contêm macromoléculas orgânicas distribuidas uniformemente em todo o liquido transportador, que é tipicamente aquoso, mas também, preferencialmente, contém um álcool e, opcionalmente, um óleo. As macromoléculas orgânicas preferidas, isto é, agentes de gelificação, são polimeros de ácido acrilico reticulado tal como a familia de polimeros de carbômero, por exemplo, carboxipolialquilenos que podem ser obtidos comercialmente sob a marca registrada Carbopol™. Outros tipos de polimeros preferidos no contexto são polímeros hidrofílicos tais como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno- polioxipropileno e polivinilálcool; polímeros celulósicos tais como hidroxipropil celulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose e metilcelulose; gomas tais como tragacanto e goma xantana; alginato de sódio e gelatina. A fim de preparar um gel uniforme, os agentes dispersantes tais como álcool ou glicerina podem ser adicionados ou o agente gelificante pode ser disperso por trituração, mistura mecânica ou agitação ou combinações dos mesmos.

[00150] Sprays geralmente proveem o agente ativo em uma solução aquosa e/ou alcoólica que pode ser solução misturada na pele para distribuição. Tais sprays incluem aqueles formulados para prover concentração da solução do agente ativo no local da administração após distribuição, por exemplo, a solução spray pode ser primariamente composta de álcool ou outro líquido volátil no qual o agente ativo pode ser dissolvido. Ao distribuir na pele, o transportador evapora, deixando o agente ativo concentrado no local da administração.

[00151] As composições de espuma são tipicamente formuladas em uma forma de fase única ou múltipla e alojadas em um recipiente adequado, opcionalmente junto com um propulsor que facilita a expulsão da composição do recipiente, transformando a mesma assim em uma espuma mediante aplicação. Outras técnicas de formação de espuma incluem, por exemplo, a técnica de formulação "Bag in a can". As composições assim formuladas contêm tipicamente um hidrocarboneto de baixa ebulição, por exemplo, isopropano. A aplicação de tal composição na temperatura corporal faz com que o isopropano vaporize e gere a espuma, em uma maneira similar a um sistema de formação de aerossol pressurizado. As espumas podem ser à base de água ou hidroalcoólicas, mas são tipicamente formuladas com alto teor de álcool que, mediante aplicação na pele de um usuário, evapora rapidamente, acionando o principio ativo através das camadas superiores da pele no local do tratamento.

[00152] Em algumas aplicações, a composição que compreende uma pluralidade de microcápsulas, pelo menos uma porção das mesmas encapsula os filtros solares, é uma loção conforme demonstrado no Exemplo 3 ou creme de base conforme demonstrado no Exemplo 4.

[00153] A preparação da formulação pode ser realizada pela mistura e homogeneização de todos os ingredientes exceto para as microcápsulas dos filtros solares e adição das microcápsulas dos filtros solares no final, pela homogeneização da mistura (conforme exemplificado no Exemplo 4). Alternativamente, em alguns casos, a preparação da formulação pode ser realizada pela mistura de microcápsulas dos filtros solares com os outros ingredientes da formulação e homogeneização da mistura, em que os outros ingredientes da formulação podem opcionalmente ser aquecidos para obter uma solução homogênea e resfriado antes da adição das microcápsulas do filtro UV (conforme exemplificado no Exemplo 3) .

[00154] As microcápsulas do presente pedido de patente de invenção podem ser usadas nas composições farmacêuticas para aplicação tópica, que incluem, por exemplo, agentes farmaceuticamente ativos para aplicações dermatológicas ou transdérmicas.

[00155] Em quaisquer das formulações descritas aqui, os agentes adicionais e/ou aditivos podem estar incluidos. Esses agentes e/ou aditivos podem ser encapsulados ou não encapsulados.

[00156] Em algumas aplicações, um ou mais desses agentes e/ou aditivos são encapsulados.

[00157] Em algumas dessas aplicações, os agentes e/ou aditivos são encapsulados utilizando microcápsulas conforme descrito em qualquer uma das Patentes Norte-Americanas n°. 6.932.984 e 7.838.037 e WO 2009/138978.

[00158] Alguns exemplos representatives não limitantes de aditivos e/ou agentes incluem umectantes, desodorantes, antiperspirantes, agentes de bronzeamento artificial, agentes de condicionamento capilar, agentes de ajuste do pH, agentes quelantes, conservantes, emulsificantes, agentes oclusivos, emolientes, espessantes, agentes solubilizantes, intensificadores de penetração, anti- irritantes, colorantes, propulsores e tensoativos.

[00159] Os exemplos representativos de umectantes incluem, sem limitação, guanidina, ácido glicólico e sais de glicolato (por exemplo, sal de amónio e sal de alquil amónio quaternário), aloe vera em qualquer de sua variedade de formas (por exemplo, gel de aloe vera), alatoína, urazol, poli-hidróxi álcoois tais como sorbitol, glicerol, hexanotriol, propilenoglicol, butileno glicol, hexileno glicol e similar, polietileno glicóis, açúcares e amidos, açúcar e derivados de amido (por exemplo, glicose alcoxilada), ácido hialurônico, monoetanolamina lactamida, monoetanolamina acetamida e qualquer combinação dos mesmos.

[00160] Os agentes de ajuste do pH adequados incluem, por exemplo, um ou mais de ácidos adipicos, glicinas, ácidos citricos, hidróxidos de cálcio, aluminometassilicatos de magnésio, tampões ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00161] Os exemplos representativos de agentes desodorantes incluem, sem limitação, compostos de amónio quaternário tais como brometo de cetil-trimetilamônio, cloreto de cetil piridinio, cloreto de benzetônio, cloreto de di-isobutil fenóxi etóxi etil dimetil benzil amónio, N-lauril sarcosina de sódio, N-palmitil sarcosina de sódio, lauroil sarcosina, N-miristoil glicina, N-lauril sarcosina de potássio, estearil, cloreto de trimetil amónio, sodium cloro- hidróxi lactato de aluminio, cloreto de tricetilmetil amónio, éter de 2,4,4'-tricloro-2'-hidróxi difenila, diaminoalquil amidas tais como L-lisina hexadecil amida, sais de citrato de metal pesado, salicilato e piroctose, especialmente sais de zinco e ácidos dos mesmos, sais de piritiona de metal pesado, especialmente piritiona de zinco e fenossulfato de zinco. Outros agentes de desodorantes incluem, sem limitação, materiais de absorção de odor tais como sais de carbonato de e bicarbonato, por exemplo, como os carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino, amónio e carbonatos e bicarbonatos de tetra-alquilamônio, especialmente os sais de sódio e potássio ou qualquer combinação do acima.

[00162] Os agentes antiperspirantes podem ser incorporados nas composições do presente pedido de patente de invenção, sejam em uma forma solubilizada ou particulada e incluem, por exemplo, sais adstringentes ou complexos de aluminio ou zircônio.

[00163] Os exemplos representativos de agentes de bronzeamento artificial incluem, sem limitação, di- hidroxiacetona, gliceraldeido, indóis e seus derivados. Os agentes de bronzeamento artificial podem ser utilizados em combinação com os agentes de proteção solar.

[00164] Os agentes quelantes são opcionalmente adicionados às formulações de modo a melhorar o conservante ou sistema de conservação. Os agentes quelantes preferidos são agentes suaves, tais como, por exemplo, ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA), derivados de EDTA ou qualquer combinação dos mesmos.

[00165] Os conservantes adequados incluem, sem limitação, um ou mais alcanois, EDTA de dissódio (tetra- acetato d etilenodiamina), sais de EDTA, conjugados de ácido graxo de EDTA, isotiazolinona, parabenos tais como metilparabeno e propilparabeno, propileno glicóis, sorbatos, derivados de ureia tais como diazolindinil ureia ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00166] Os emulsificantes adequados incluem, por exemplo, um ou mais sorbitanos, álcoois graxos alcoxilados, alquilpoliglicosideos, sabões, sulfatos de alquila, fosfatos de monoalquila e dialquila, sulfonatos de alquila, isotionatos de acila ou quaisquer combinações dos mesmos.

[00167] Os agentes oclusivos adequados incluem, por exemplo, vaselina, óleo mineral, cera de abelha, óleo de silicone, lanolina e derivados de lanolina solúveis em óleo, álcoois graxos saturados e não saturados, tais como álcool beenilico, hidrocarbonetos tais como esqualano e vários óleos animais e vegetais tais como óleo de amêndoa, óleo de amendoim, óleo de gérmen de trigo, óleo de semente de linhaça, óleo de jojoba, óleo de caroço de damasco, nozes, sementes de palmeiras, pistache, sementes de gergelim, colza, óleo de cade, óleo de milho, óleo caroço de pêssego, óleo de semente papoula, óleo de pinha, óleo de ricino, óleo de soja, óleo de abacate, óleo de açafrão, óleo de coco, óleo de avelã, óleo de oliva, óleo de semente de uva e óleo de semente de girassol.

[00168] Os emolientes adequados incluem, por exemplo, dodecano, esqualano, colesterol, isso-hexadecano, isononanoato de isononila, Éteres de PPG, vaselina, lanolina, óleo de açafrão, óleo de ricino, óleo de coco, óleo de semente de algodão, óleo de palmiste, óleo de amendoim, óleo de soja, poliol ésteres de ácido carboxilico, derivados dos mesmos e misturas dos mesmos.

[00169] Os espessantes adequados incluem, por exemplo, polimeros solúveis em água não iônicos, tais como hidroxietilcelulose (comercialmente disponivel sob a Marca Registrada Natrosol™ 250 ou 350), polimeros solúveis em água catiônicos tais como Polyquat 37 (comercialmente disponivel sob a Marca Registrada Synthalen™, CN), álcoois graxos, ácidos graxos e seus sais alcalinos e misturas dos mesmos.

[00170] Os exemplos representativos de agentes de solubilização que são utilizáveis nesse contexto do presente pedido de patente de invenção incluem, sem limitação, solubilizantes de formação de complexo tais como ácido citrico, etilenodiamina-tetra-acetato, metafosfato de sódio, ácido succinico, ureia, ciclodextrina, polivinilpirrolidona, dietilamônio-orto-benzoato e solubilizantes de formação de micela tais como TWEENS e spans, por exemplo, TWEEN 80. Outros solubilizantes que são utilizáveis para as composições do presente pedido de patente de invenção são, por exemplo, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, ésteres de polioxietileno n-alquila, n-óxidos de n-alquil amina, poloxâmeros, solventes orgânicos, fosfolipidios e ciclodextrinas.

[00171] Os intensificadores de penetração adequados incluem, entre outros, dimetilsulfóxido (DMSO [ dimethylsulfoxide), dimetil formamida (DMF | dimethyl formamide), alantoina, urazol, N,N-dimetilacetamida (DMA | dimethylacetamide) , decilmetilsulfóxido (Cio MSO I decylmethylsulfoxide) , monolaurato de polietileno glicol (PEGML I polyethylene glycol monolaurate), propilenoglicol (PG I propyleneglycol), monolaurato de propilenoglicol (PGML I propyleneglycol monolaurate) , glycerol monolaurato (GML | glycerol monolaurate) , lecitina, as azaciclo-heptan-2-onas 1- substituidas, particularmente 1-n-dodecilciclazaciclo- heptan-2-ona (disponível sob a marca registrada AzoneR™ de Whitby Research Incorporated, Richmond, Va.), álcoois e similares. 0 intensificador de permeação também pode ser um óleo vegetal. Tais óleos incluem, por exemplo, óleo de açafrão, óleo de semente de algodão e óleo de milho.

[00172] Os anti-irritantes adequados incluem, por exemplo, agentes anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais ou outros materiais tais como aloe vera, camomia, alfa-bisabolol, extrato de cola nitida, exrato de chá-verde, óleo da árvore do chá, extrato de alcaçuz, alantoina, cafeina ou outras xantinas, ácido glicirrizico e seus derivados.

[00173] Agentes ativos adicionais exemplares de acordo com essa aplicação do presente pedido de patente de invenção incluem, sem limitação, um ou mais ou qualquer combinação de um agente antibiótico, um agente antimicrobiano, um agente antiacne, um agente antienvelhecimento, um agente de redução de rugas, um agente de clareamento da pele, um agente de redução de sebo, um agente antibacteriano, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório esteroidal, um agente anti-inflamatório não esteroidal, um agente anestésico, um agente antipruriginoso, um agente antiprotozoário, um antioxidante, um agente antineoplásico, um imunomodulador, uma interferona, um antidepressivo, um anti-histamina, uma vitamina, um hormônio e um agente anticaspa.

[00174] Exemplos desses incluem ácido e ésteres alfa-hidróxi, ácidos e ésteres beta-hidróxi, ácido e ésteres poli-hidróxi, ácido kójico e ésteres, ácido ferúlico e derivados de ferulato, ácido vanilico e ésteres, ácidos dioicos (tais como ácidos sebácidos e azoleicos) e ésteres, retinol, retinal, ésteres de retinila, hidroquinona, t-butil hidroquinona, extrato de amoreira, extrato de alcaçuz e derivados de resorcinol.

[00175] Os agentes antiacne adequados para uso nesse contexto do presente pedido de patente de invenção incluem, sem limitação, ceratolíticos, tais como ácido salicilico, enxofre, ácido glicólico, purúvico, resorcinol e N-acetilcisteina e retinoides tais como ácido retinoico e seus derivados (por exemplo, cis e trans, ésteres).

[00176] Os antibióticos adequados para uso nesse contexto do presente pedido de patente de invenção incluem, sem limitação, peróxido de benzoila, octopirox, eritromicina, zinco, tetraciclin, triclosana, ácido azelaico e seus derivados, fenóxi etanol e fenóxi proponol, etilacetato, clindamicina e meclociclina; sebostatos tais como flavinoides; áidos alfa e beta hidróxi; e sais de bile tais como sulfato de scymnol e seus derivados, desoxicolato e colato.

[00177] Os exemplos representativos de agentes anti-inflamatórios não esteroidais que são utilizáveis nesse contexto do presente pedido de patente de invenção incluem, sem limitação, oxicams, tais como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam e CP-14,304; salicilatos, tais como aspirina, disalcid, benorilato, trilisato, safapryn, solprin, diflunisal e fendosal; derivados de ácido acético, tal como diclofenaco, fenclofenaco, indometacina, sulindac, tolmetin, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acematacina, fentiazac, zomepirac, clindanac, oxepinac, felbinac e cetorolac; fenamatos, tais como ácidos mefenâmico, meclofenãmico, flufenâmico, niflúmico e tolfenâmico; derivados de ácido propiônico, tais como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozin, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno e tiaprofênico; pirazóis, tais como fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona e trimetazona. As misturas desses agentes anti-inflamatórios não esteroidais também podem ser empregadas, bem como os sais e ésteres dermatologicamente aceitáveis desses agentes. Por exemplo, etofenamato, um derivado de ácido flufenâmico, é particularmente útil para aplicação tópica.

[00178] Os exemplos representativos de drogas anti-inflamatórias esteroidais incluem, sem limitação, corticosteroides tais como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfa-metil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionatos de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, fluclorolona acetonida, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, fluosinolona acetonida, fluocinonida, butilésteres de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, fluradrenolona, fludrocortisona, diacetato de diflurosona, fluradrenolona acetonida, medrisona, amcinafel, amcinafide, betametasona e o equilibrio de seus ésteres, cloroprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, diflurprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona e misturas dos mesmos.

[00179] Os agentes antipruriticos adequados incluem, sem limitação, sai framaeuticamente aceitáveis de metdilazina e trimeprazina.

[00180] Exemplos não limitantes de drogas anestésicas que são adequadas para uso no contexto do presente pedido de patente de invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lidocaina, bupivacaina, clorprocaina, dibucaina, etidocaina, mepivacaina, tetracaina, diclonina, hexilcaina, procaina, cocaina, cetamina, pramoxina e fenol.

[00181] Os agentes antimicrobianos adequados, incluindo agentes antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoários e antivirais para uso no contexto do presente pedido de patente de invenção incluem, sem limitação, drogas beta-lactama, drogas quinolona, ciprofloxacina, norfloxacina, tetraciclina, eritromicina, amicacina, triclosano, doxiciclina, capreomicina, clorexidina, clortetraciclina, oxitetraciclina, clindamicina, etambutol, metronidazol, pentamidina, gentamicina, canamicina, lineomicina, metaciclina, metenamina, minociclina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina e miconazol. Também estão incluidos cloridrato de tetraciclina, farnesol, eritromicina estolato, estearato de eritromicina (sal), sulfato de amicacina, cloridrato de doxiciclina, gluconato de clorexidina, cloridrato de clorexidina, cloridrato de clortetraciclina, cloridrato de oxitetraciclina, cloridrato de clindamicina, cloridrato de etambutol, cloridrato de metronidazol, cloridrato de pentamidina, sulfato de gentamicina, sulfato de canamicina, cloridrato de lineomicina, cloridrato de metaciclina, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, cloridrato de minociclina, sulfato de neomicina, sulfato de netilmicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, sulfato de tobramicina, cloridrato de miconazol, cloridrato de amanfadina, sulfato de amanfadina, triclosano, octopirox paraclorometa xilenol, nistatina, tolnaftato e clotrimazol e misturas dos mesmos.

[00182] Exemplos não limitantes de antioxidantes que são utilizáveis no contexto do presente pedido de patente de invenção incluem ácido ascórbico (vitamina C) e seus sais, ésteres de ascorbila de ácidos graxos, derivados de ácido ascórbico (por exemplo, ascorbil fosfato de magnésio, ascorbil fosfato de sódio, sorbato de ascorbila), tocoferol (vitamina E) , sorbato de tocoferol, acetato de tocoferol outros ésteres de tocoferol, ácidos hidróxi benzoicos butilados e seus sais, ácido 6-hidróxi- 2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxilico (comercialmente disponivel sob o nome comercial TroloxR) , ácido gálico e seus ésteres de alquila, especialmente gaiato de propila, ácido úricos e seus sais e ésteres de alquila, ácido sórbico e seus sais, ácido lipoico, aminas (por exemplo, N,N-dietil- hidroxilamina, amino-guanidina), compostos de sulfidrila (por exemplo, glutationa), ácido di-hidróxi fumárico e seus sais, pidolato de licina, pilolato de arginina, ácido nordihidroguaiarético, bioflavonoides, curcumina, lisina, metionina, prolina, superóxido dismutasa, silimarina, extratos de chá, extratos de pele de uva/semente, melanina e extratos de alecrim.

[00183] Exemplos não limitantes de agentes antineoplásicos utilizáveis no contexto do presente pedido de patente de invenção incluem daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, amrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, teniposideo, vincristina, mitomicina C, 5-FU, paclitaxel, docetaxel, actinomicina D, colchicina, topotecan, irinotecan, gemcitabina ciclosporina, verapamil, valspodor, probenecid, MK571, GF120918, LY335979, biricodar, terfenadina, quinidina, pervileina A e XR9576.

[00184] Exemplos não limitantes de antidepressivos utilizáveis no contexto do presente pedido de patente de invenção incluem inibidores de reabsorção de norepinefrina ("NRIs|norepinephrine-reuptake inhibitors"), inibidores de reabsorção de serotonina seletiva (SSRIs | selective-serotonin-reuptake inhibitors), inibidores de monoamina-oxidase (MAOIs|monoamine-oxidase inhibitors), inibidores de reabsorção de serotonina e noradrenalina ("SNFIs I serotonin-and-noradrenaline-reuptake inhibitors), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF | corticotropin-releasing factor), antagonistas de α- adrenorreceptor, antagonistas de receptor NK1, agonista do receptor 5-HTIA,antagonistas e agonistas parciais e antidepressivos atipicos, bem como inibidores de reabsorção de norepinefrina tais como, entre outros, amitriptilina, desmetilamitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, óxido de imipramina, trimipramina; adinazolam, amiltriptilinóxido, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, amineptina, butriptilina, demexiptilina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, fluacizina, iprindol, lofepramina, melitracen, metapramina, norclolipramina, noxiptilina, opipramol, perlapina, pizotilina, propizepina, quinupramina, reboxetina, tianeptina e inibidores de reabsorção de serotonina tais como, entre outros, binedalina, m-cloropiperzina, citalopram, duloxetina, etoperidona, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, indalpina, indeloxazina, milnacipran, nefazodona, oxaflazona, paroxetina, prolintano, ritanserina, sertralina, tandospirona, venlafaxina e zimeldina.

[00185] Os agentes anticaspa exemplares incluem, sem limitação, piritiona de zinco, óleo de xisto e derivados do mesmo tais como óleo de xisto sulfonado, sulfeto de selênio, enxofre; ácido salicilico, alcatrão de carvão, povidona-iodina, imidazóis tais como cetoconazol, diclorofenil imidazolodioxalano, clotrimazol, itraconazol, miconazol, climbazol, tioconazol, sulconazol, butoconazol, fluconazol, miconazolenitrito e quaisquer possiveis estereoisômeros e derivados dos mesmos tais como antralina, piroctona olamina (Octopirox), sulfureto de selênio e ciclopirox olamina e misturas dos mesmos.

[00186] Exemplos não limitantes de vitaminas incluem vitamina A e seus análogos e derivados: retinol, retinal, palmitato de retinila, ácido retinoico, tretinoina, isotretinoina (conhecida coletivamente como retinoides), vitamina E (tocoferol e seus derivados), vitamina C (ácido L- ascórbico e seus ésteres e outros derivados), vitamina B3 (niacinamida e seus derivados), ácidos alfa hidróxi (tais como ácido glicólico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido citrico, etc.) e ácidos beta hidróxi (tais como ácido salicilico e similares).

[00187] Exemplos não limitantes de principies ativos dermatológicos utilizáveis no contexto do presente pedido de patente de invenção incluem óleo de jojoba e óleos aromáticos tais como salicilato de metila, gualtéria, óleo de hortelã-pimenta, óleo de louro, óleo de eucalipto e óleos citricos, bem como fenolsulfonato de amónio, subgalato de bismuto, fenolsulfonato de zinco e salicilato de zinco. Exemplos não limitantes de agentes antifúngicos incluem miconazol, clotrimazol, butoconazol, fenticonasol, tioconazol, terconazol, sulconazol, fluconazol, haloprogina, cetonazol, cetoconazol, oxinazol, econazol, itraconazol, terbinafina, nistatina e griseofulvina.

[00188] Exemplos não limitantes de anti-histamines utilizáveis no contexto do presente pedido de patente de invenção incluem clorfeniramina, bromfeniramina, dexclorfeniramina, tripolidina, clemastina, difenidramina, prometazina, piperazinas, piperidinas, astemizol, loratadina e terfenadina.

[00189] Espera-se que, durante a vida de uma patente com vencimento a partir desse pedido de patente, muitos agentes de proteção solar relevantes e materiais de formação de parede serão desenvolvidos e o escopo do termo "agente de proteção solar" e "polimero de formação de parede" seja pretendido para incluir todas essas novas tecnologias a priori.

[00190] Em todo esse pedido de patente, várias aplicações desse pedido de patente de invenção podem ser apresentadas em um formato de faixa. Deve ser entendido que a descrição no formato de faixa é meramente para conveniência e brevidade e não interpretado como uma limitação inflexível do escopo do presente pedido de patente de invenção. Consequentemente, a descrição de uma faixa deve ser considerada para ter especificamente divulgadas todas as subfaixas possíveis, bem como valores numéricos individuais dentro daquela faixa. Por exemplo, a descrição de uma faixa tal como de 1 a 6 deve ser considerada para ter especificamente divulgadas subfaixas tais como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 etc., bem como números individuais dentro daquela faixa, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 e 6. Isso se aplica independentemente da largura da faixa.

[00191] Sempre que uma faixa numérica é indicada aqui, significa incluir qualquer numeral citado (fracionai ou integral) dentro da faixa indicada. As expressões "variando/varia entre" um primeiro número de indicação e um segundo número de indicação e "variando/varia de" um primeiro número de indicação "para" um segundo número de indicação são usadas aqui indistintamente e pretendem incluir o primeiro e segundo número indicados e todos os numerais fracionais e integrais entre eles.

[00192] As dimensões e valores divulgados aqui não devem ser entendidos como sendo estritamente limitados aos valores numéricos exatos citados. Em vez disso, salvo indicação ao contrário, cada dimensão pretende significar ambos o valor citado e uma faixa funcionalmente equivalente em volta daquele valor. Por exemplo, uma dimensão divulgada como "10 pm" pretende significar "cerca de 10 pm".

[00193] Conforme usadas aqui, as faixas numéricas precedidas pelo termo "cerca de" não devem ser consideradas limitadas à faixa citada. Em vez disso, as faixas numéricas precedidas pelo termo "cerca de" devem ser entendidas como incluindo uma faixa aceitas pelos especialistas na técnica para qualquer dado elemento nas microcápsulas ou formulações de acordo com o presente pedido de patente de invenção.

[00194] O termo "cerca de" conforme utilizado aqui significa dentro de uma faixa de erro aceitável para um valor particular conforme determinado por um técnico no assunto, que dependerá, em parte, de como o valor é medido ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, "cerca de" pode significar uma faixa de até 10%, mais preferencialmente até 5% e ainda mais preferencialmente até 1% de um dado valor. Onde os valores particulares são descritos no pedido de patente e reivindicações, salvo indicação ao contrário, o significado do termo "cerca de" está dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular.

[00195] Os termos "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluindo", "tendo" e seus conjugados significam "incluindo, entre outros".

[00196] O termo "consistindo em" significa "incluindo e limitado a".

[00197] O termo "consistindo essencialmente em" significa que a composição, método ou microcápsulas podem incluir ingredientes adicionais, etapas e/ou partes, mas apenas se os ingredientes adicionais, etapas e/ou partes não alteraram materialmente as características básicas e novas da composição, método ou estrutura reivindicados.

[00198] Conforme utilizado aqui, a forma singular "um", "uma" e "o/a" inclui referências plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Por exemplo, o termo "um composto" ou "pelo menos um composto" pode incluir uma pluralidade de compostos, incluindo misturas dos mesmos.

[00199] Conforme utilizado aqui, o termo "método" refere-se à maneira, meios, técnicas e procedimentos para realizar uma determinada tarefa incluindo, entre outros, àquelas maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos de ou prontamente desenvolvidos de maneiras, meios, técnicas e procedimentos conhecidos pelos praticantes das técnicas químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas e médicas.

[00200] Conforme utilizado aqui, o termo "alquila"refere-se a um hidrocarboneto alifático saturado incluindo grupos de cadeia linear e cadeia ramificada. Preferencialmente, o grupo alquila tem de 1 a 20 átomos de carbono. Sempre que uma faixa numérica, por exemplo, "1 a 20", é citada aqui, isso implica que o grupo, nesse caso o grupo alquila, pode conter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono. Mais preferencialmente, a alquila é uma alquila de tamanho médio que tem de 1 a 10 átomos de carbono. Mais preferencialmente, salvo indicação ao contrário, a alquila é uma alquila inferior que tem de 1 a 5 átomos de carbono. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o grupo substituinte pode ser, por exemplo, hidroxialquila, trihaloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroaliciclico, halo, hidróxi, alcóxi, arilóxi, tio-hidróxi, tioalcóxi, tioarilóxi, sulfinila, sulfonila, sulfato, ciano, nitro, sulfonamida, fosfonila, fosfinila, carbonila, tiocarbonila, carbóxi, tiocarbóxi, carbamato, tiocarbamato, amido, sulfonamido e amino, conforme esses termos são definidos aqui.

[00201] Conforme utilizado aqui, o termo "hidroxialquila" refere-se a uma alquila, conforme esse termo é definido aqui, substituído por um grupo hidróxi, conforme definido aqui e inclui, por exemplo, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e hidróxi-n-butila.

[00202] Conforme utilizado aqui, o termo "halogênio", que também é referido aqui indistintamente como "um átomo de halogênio" ou "halo", inclui cloro (Cl), bromo (Br), iodo (I) e flúor (F).

[00203] O termo "alcanoilóxi" refere-se a um grupo carbonila, conforme definido aqui e inclui, por exemplo, acetila, propionila, butanoila e similar.

[00204] O termo "carboxialquila" refere-se a uma alquila, conforme esse termo é definido aqui, substituído por um grupo carbóxi, conforme definido aqui e inclui, por exemplo, carboximetila, carboxietila, etilenocarbóxi e similar.

[00205] O termo "alquilcarbonilalquila" refere-se a uma alquila, conforme esse termo é definido aqui, substituído por um grupo carbonila, conforme definido aqui e inclui, por exemplo, metanoilmetila, etanoiletila e similar.

[00206] O termo "amidoalquila" refere-se a uma alquila, conforme esse termo é definido aqui, substituído por um grupo amida, conforme definido aqui e inclui, por exemplo, -CH2CONH2; -CH2CH2CONH2; -CH2CH2CH2CONH2 e similar.

[00207] Um grupo "hidróxi"refere-se a um grupo -OH.

[00208] Um grupo "alcóxi" refere-se a ambos os grupos -O-alquila e -O-cicloalquila, conforme definido aqui.

[00209] Um grupo "tio-hidróxi" refere-se a um grupo -SH.

[00210] Um grupo "tioalcóxi"refere-se a ambos os grupos -S-alquila e -S-cicloalquila, conforme definido aqui.

[00211] Um grupo "carbonila" refere-se a um grupo -C(=O)-R', onde R' é hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligado através de carbono de anel) ou heteroaliciclico ( (ligado através de carbono de anel) conforme definido aqui.

[00212] Um grupo "tiocarbonila" refere-se a um grupo -C(=S)-R', onde R'é conforme definido aqui por R' .

[00213] Um grupo "carbóxi" refere-se a um - C(=O)-O-R' onde R’ é conforme definido aqui.

[00214] Um grupo "amino"refere-se a um grupo -NR'R''onde R'e R''são conforme definidos aqui.

[00215] Um grupo "amido"refere-se a um grupo -C(=0)-NR'R''ou um grupo R'C (=0)-NR'' , onde R' e R''são conforme definidos aqui.

[00216] É apreciado que certas características do presente pedido de patente de invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de aplicações separadas, também podem ser providas em combinação em uma única aplicação. Por outro lado, várias características do presente pedido de patente de invenção, que são, para brevidade, descritas no contexto de uma única aplicação, também podem ser providas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada ou conforme adequado em qualquer outra aplicação descrita do presente pedido de patente de invenção. Certas características descritas no contexto de várias aplicações não devem ser consideradas características essenciais daquelas aplicações, a menos que a aplicação seja inoperante sem aqueles elementos.

[00217] Várias aplicações e aspectos do presente pedido de patente de invenção, conforme delineados aqui acima e conforme reivindicado na seção de reivindicações abaixo, encontram apoio experimental nos exemplos a seguir. EXEMPLOS

[00218] Agora é feita referência aos exemplos a seguir, que junto com as descrições acima ilustram algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção em uma maneira não limitante. EXEMPLO 1 Preparação de microcápsulas contendo TÍO2 1.1 Preparação de estágio de fase orgânica/mistura padrão (MB/master batch).

[00219] Uma fase orgânica (aqui referida indistintamente como mistura padrão (MB)) foi preparada pela adição gradual de 20 gramas do polimero de formação de parede polifmetil metacrilato) (PMMA) em agitação (5 minutos), em 233,3 gramas de acetato de etila, aquecimento a 50°C e agitação boa até a mistura ser homogênea e transparente (cerca de 20 minutos). A solução polimérica obtida foi resfriada a 25°C. TÍO2 foi adicionado à solução em agitação por cerca de 5 minutos e então a mistura foi homogeneizada por cerca de 8 minutos. Os componentes do MB são apresentados na Tabela 1. Tabela 1. Constituintes da mistura padrão

1.2 Preparação da emulsão

[00220] Uma solução aquosa de 0,4% de álcool polivinilico (PVA) foi preparada pela mistura de água (810 gramas) com 4% de solução de PVA (90 gramas) . Acetato de etila (100 gramas) foi adicionado à fase de água e então a mistura padrão da etapa 1.1 acima (333,3 gramas) foi gradualmente adicionado na emulsão acetato de etila/água em agitação de alto cisalhamento a cerca de 2500 RPM por 2 minutos. A proporção entre a mistura padrão e a emulsão (p/p) foi 1:3. Os componentes da emulsão são apresentados na Tabela 2. Tabela 2. Constituintes da emulsão

1.3 Extração de solvente orgânico

[00221] O fluido de extração foi composto de uma mistura de 6.745 gramas de água e 355 gramas de 4% de solução de PVA (concentração final de PVA no fluido de extração de 0,20 % de PVA). A emulsão da etapa 1.2 acima (1333,3 gramas) foi gradualmente adicionada no fluido de extração em um balde de 10 L em agitação a 150 RPM utilizando uma bomba manual e foi ainda agitada por mais 15 minutos. A mistura resultante foi deixada sedimentar por cerca de 24 horas a 25°C, obtendo assim as microcápsulas que compreendem cerca de 80 % em peso de TÍO2 e cerca de 20 % em peso de PMMA. Os componentes do meio de extração são apresentados na Tabela 3. Tabela 3. Constituintes do meio de extração

1.4 Lavagem, Secagem e Peneiramento das microcápsulas

[00222] As microcápsulas de TÍO2 obtidas na etapa 1.3 acima foram separadas por centrifugação ou filtragem a vácuo. No procedimento de centrifugação, a fase liquida superior do balde foi decantada e a suspensão restante foi agitada e dividida em tubos de 50 ml e então centrifugadas a 2000 RPM por 2 minutos. A fase liquida superior em cada tubo foi removida, o sedimento foi suspenso em 5 ml de água e a suspensão foi transferida a um frasco de secagem e armazenada a -20 °C para congelamento da amostra. No procedimento de filtração, o liquido da fase superior foi decantado do balde, a suspensão restante foi agitada e então filtrada e o sedimento foi enxaguado no filtro com 400 ml de água. A suspensão foi transferida para um frasco de secagem e as microcápsulas foram armazenadas a -20°C para congelamento da amostra. No estágio de secagem, as microcápsulas foram secadas por congelamento (liofilizadas) por 48 horas.

[00223] No estágio de peneiramento, as microcápsulas secas foram peneiradas utilizando um peneirador automático "Ari j-Levy", Sifter MIC. 100. As microcápsulas peneiradas foram armazenadas em um recipiente apropriado em um refrigerador.

[00224] As imagens de microscopia eletrônica de varredura (SEM) das microcápsulas de TiOz preparadas como descrito acima foram tomadas utilizando Zeiss Ultra Gemini® (Zeiss, Alemanha) . As imagens de SEM das microcápsulas são apresentadas nas figuras 1A-1B e mostram que as microcápsulas têm um formato redondo. 0 tamanho das microcápsulas de TÍO2 varia de 2,5 a 10 pm (Figura 1B). EXEMPLO 2 Preparação de microcápsulas contendo avobenzona 2.1 Preparação de mistura padrão (MB)

[00225] Uma mistura padrão foi preparada em condições de proteção da luz adicionando gradualmente 50 gramas do polimero de formação de parede PMMA, em agitação (5 minutos), em 300 gramas de acetato de etila em um frasco, aquecendo a 50°C e dissolvendo PMMA em agitação (cerca de 20 minutos) em uma solução homogênea e transparente. A solução polimérica foi então resfriada a 25°C e octocrileno (10 gramas) foi adicionado à solução polimérica em agitação por cerca de 3 minutos. 1-(4-metoxifenil)-3-(4-terc- butilfenil)propano-1,3-diona (avobenzona; 40 gramas) foi então adicionada à mistura em agitação por 5 minutos. Os componentes do MB são apresentados na Tabela 4. Tabela 4 . Constituintes de MB

2.2 Preparação da emulsão

[00226] Uma solução aquosa foi preparada pela mistura de água (1.012,5 gramas) com 0,1 % de EDTA (1,08 grama) e PVA (4%, 67,5 gramas) de modo que a fase de água consistiu em 0,25 % de PVA. Acetato de etila (120 gramas) foi adicionado à fase de água e então a mistura padrão da etapa 2.1 acima (400 gramas) foi gradualmente adicionado na emulsão de acetato de etila/água em agitação de alto cisalhamento a 2500 RPM por cerca de 2 minutos. Os componentes da emulsão são apresentados na Tabela 5. Tabela 5. Constituintes da emulsão

[00227] Os procedimentos de extração, lavagem, secagem e peneiramento são idênticos aos procedimentos de extração, lavagem, secagem e peneiramento descritos acima nas etapas 1.3 e 1.4 do Exemplo 1. O conteúdo da solução de extração é como detalhado na Tabela 6 abaixo e a água usada para suspender o sedimento ou enxaguar o sedimento no filtro adicionalmente compreendeu 0,1 % de EDTA. As microcápsulas, compreendidas de PMMA (cerca de 50 % em peso) e contendo cerca de 40 % em peso e cerca de 10 % em peso de octocrileno, foram obtidas como um pó branco a amarelo claro. Tabela 6. Constituintes do meio de extração

[00228] As imagens de microscopia eletrônica de varredura (SEM) das microcápsulas de avobenzona preparadas como descrito acima foram tiradas utilizando Zeiss Ultra Gemini® (Zeiss, Alemanha). A imagem de SEM é descrita na figura 2 e mostra que as microcápsulas têm um formato redondo e seu tamanho varia de 2,5 a 10 pm. EXEMPLO 3 Preparação de formulação de proteção solar de loção corporal

[00229] As formulações de proteção solar de loção corporal compreendendo microcápsulas contendo filtros solares de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção e os ingredientes listados na Tabela 7 abaixo foram preparadas pela combinação de 4 fases preparadas separadamente, como segue:

[00230] A fase 1 foi obtida misturando completamente os ingredientes listados na Tabela 7 e aquecimento a 70 °C.

[00231] Fase 2, o gel de estabilização foi preparado misturando glicerina em água, seguido pela adição lenta do agente de emulsificação gelificante Ecogel™ a fim de aumentar a viscosidade e evitar aglutinação. A mistura foi aquecida a 70°C em mistura e ainda mistura enquanto mantinha essa temperatura por mais 20 minutos.

[00232] Fase 3, a dispersão do agente de proteção solar foi preparada pela adição de microcápsulas contendo agente de proteção solar de acordo com algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, por exemplo, microcápsulas contendo TÍO2, no agente de dispersão Crodasperse™ (particularmente úteis em pigmentos inorgânicos tais como óxido de titânio) utilizando uma eficiente pá tipo misturador em uma velocidade adequada (dependendo do misturador usado) para dispersar completa e uniformemente as microcápsulas de filtro UV. A dispersão foi então deixada de lado.

[00233] Fase 4, a solução de aditivos cosméticos foi preparada pela adição de aditivos cosméticos multifuncionais Geogard™ Ultra para água (a 100 mL) em um frasco adequado e aquecimento da mistura a 70°C. Os aditivos cosméticos e de artigos de higiene pessoal tais como Geogard™ Ultra são produtos derivados naturalmente com proteção de amplo espectro que melhora o teor de umidade da pele e tem um perfil de toxicidade excepcional.

[00234] O produto final, formulação de proteção solar, foi preparado pela adição à Fase 4 (solução aquosa dos aditivos cosméticos), a mistura da Fase 1 em mistura de alto cisalhamento a 70°C. 0 gel de estabilização preparado na Fase 2 foi então adicionado e a mistura resultante foi misturada e homogeneizada por vários minutos até a uniformidade ser obtida. 0 pH foi medido e ajustado, quando necessário, ao pH 5-6 com ácido láctico. Uma mistura foi deixada resfriar. Sepiplus™ 400, um polimero multifuncional que serve como um agente espessante, foi adicionado à mistura em forte mistura. A mistura foi homogeneizada e resfriada a 30°C. A dispersão do filtro UV da Fase 3 foi remisturada novamente e adicionada ao frasco principal contendo as Fases 1+2+4 em mistura de pá até que as microcápsulas contendo filtro UV foram uniformemente misturadas no produto. 0 produto final foi homogeneizado por 2 a 3 minutos e resfriado à temperatura ambiente. Tabela 7. Ingredientes da formulação da loção corporal

EXEMPLO 4 Preparação de um creme à base de UV

[00235] Para a preparação de um creme à base de UV contendo microcápsulas contendo agente de proteção solar de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, uma formulação de creme de base foi primeiro preparada a partir dos ingredientes listados na Tabela 8. Três fases preparadas separadamente foram combinadas para dar o produto final como segue:

[00236] A fase 1 foi obtida pela mistura complete de todos os ingredientes listados na Tabela 8 e aquecimento a 70°C. a fase 2 foi preparada pela mistura de água e glicerina, aquecimento a 70°C em mistura e então adição da Fase 2 a Fase 1. A fase 3, compreendendo o conservante Euxyl PE 9010, foi adicionada às fases combinadas 1+2, seguida pela mistura e homogeneização por vários minutos até a uniformidade ser obtida. A mistura resultante foi resfriada a 30°C em mistura suave, homogeneizada por 2 a 3 minutos e resfriada à temperatura ambiente. Tabela 8. Ingredientes para o creme de base

[00237] As formulações de creme de base UV foram preparadas pela adição de microcápsulas contendo filtros UV de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção, por exemplo, microcápsulas contendo TÍO2, para a formulação do creme de base acima, seguidas pela homogeneização. EXEMPLO 5 Medições de SPF in vitro de uma formulação de proteção solar compreendendo TÍO2 microencapsulado.

[00238] O fator de proteção solar (SPF) de uma formulação de proteção solar (creme de base UV) compreendendo 18,5 % de TÍO2 microencapsulado (concentração final de 15% de TiO?) foi medido utilizando um Analisador SPF- 290S, o software WinSPF (Optometries, UK) e o protocolo padrão da EDA dos EUA. Em geral, uma seringa de 1 ml foi usada para dispensar 100 ou mais pinceladas de uma amostra sobre uma área de substrato de fita Transpore® (70,7 x 70,7 mm) na taxa de 2 pl/cm2, conforme especificado ela EDA dos EUA. Os resultados foram determinados pela média dos resultados de 9 varreduras de amostra em diferentes localizações do substrato de fita Transpore®. Cada varredura cobriu uma medição de transmitância ao longo de um aumento do comprimento de onda de 1 nm começando de 290 até 400 nm. Essas medições foram comparadas a uma varredura de referência no mesmo comprimento de onda para computar a transmitância da amostra. O software SPF-290S' WinSPF converteu medições do fator de proteção monocromática (MPF) para os valores de SPF utilizando métodos de cálculo bem conhecidos. A figura 3, mostra curvas dos valores de MPF como uma função do comprimento de onda de uma formulação de proteção solar do presente pedido de patente de invenção compreendendo 18,75% do TÍO2 microencapsulado. O valor do SPF calculado foi de 32,19, enquanto a proporção de UVA/UVB foi de 0,67. Esses valores claramente indicam que as microcápsulas de TiOz podem servir como um filtro UVB, que absorve a luz UV de 280 a 320 nm. EXEMPLO 6 Medições de SPF in vitro de uma formulação de proteção solar compreendendo avobenzona microencapsulada.

[00239] O SPF da formulação de proteção solar (creme de base UV) compreendendo 7,5% de avobenzona microencapsulada (concentração final de avobenzona foi de 3%) foi medido utilizando o Analisador SPF-290S, o software WinSPF (Optometries, UK) e o protocola padrão da FDA, conforme descrito no Exemplo 5. A Figura 4 mostra o MPF da formulação de proteção solar como uma função do comprimento de onda para 9 varreduras tiradas de 9 localizações diferentes de uma área do substrato de fita Transpore® coberta com a formulação. 0 valor do SPF foi de 7,84, enquanto a proporção de UVA/UVB foi de 1,202. Esses valores claramente indicam que as microcápsulas de avobenzona podem servir como um filtro UVA, que absorve a luz UV de 320 a 400 nm. EXEMPLO 7 Medições de SPF in vivo de uma formulação de proteção solar compreendendo avobenzona microencapsulada.

[00240] O SPF de uma formulação de proteção solar (creme de base UV base) compreendendo 7,5% de avobenzona microencapsulada (concentração final de 3% de avobenzona) foi medido e analisado de acordo com as regras finais da FDA de 2011. No teste in vivo, a formulação de proteção solar do presente pedido de patente de invenção (Produto de Teste) foi aplicada em 6 indivíduos e o grau de proteção provido, o SPF, foi medido e comparado àquele obtido de uma formulação padrão (Padrão P2, uma formulação de referência usada como um controle metodológico para verificar o procedimento de teste). O SPF médio no padrão é de 16,3 com desvio padrão de 3,43.

[00241] As áreas de teste nas costas dos indivíduos foram revestidas com o produto de teste. Entre a aplicação do produto e irradiação, um tempo de espera de 15 minutos foi realizado. A irradiação foi realizada em 6 doses diferentes. 0 eritema resultante foi utilizado para determinar a dose minima de eritema (MED | minimal erythema dose). A dose minima de eritema é definida como a menor dose de UV que produz o primeiro eritema inequívoco perceptível com margens definidas que aparecem na maior parte do campo de exposição UV. A MED foi avaliada visualmente 20 ± 4 horas após exposição com iluminação uniforme controlada em uma maneira cega.

[00242] O fator de proteção solar individual (SPF) foi determinado da proporção da MEDu (MED de pele não tratada) e MEDp (MED de pele protegida) da área tratada com o Produto de Teste. Um resultado do SPF foi expresso como a média aritmética dos valores de SPF individuais obtidos do número total de indivíduos usados.

[00243] Indivíduos que participaram desse teste foram selecionados na base da tabela tipo pele de Fitzpatrick ou com base na digitação da cor da pele por medições colorimétricas, respectivamente (ITA° > 28') . Elas corresponderam à maioria dos usuários na medida em que sua classificação de sensibilidade da pele diz respeito. Os indivíduos com fototipo de pele denominado Tipo I tinham uma pele muita clara e indivíduos de cor da pele Tipo II tinham uma cor de pele clara.

[00244] A formulação do Produto de Teste dessas aplicações do presente pedido de patente de invenção e Padrão P2, foi aplicada em quantidades médias de 73,2 (± 1,0) mg e 72,7 (± 1,2) mg, respectivamente, em uma área da pele de 36,0 cm2 (quantidades de aplicação de 2,03 (+0,027) e 2,02 (±0,034) mg/cm2 para Produto de Teste e P2, respectivamente) . A irradiação foi realizada por 6 doses diferentes. Os resultados são apresentados na Tabela 9. Tabela 9. Medições de SPF in vivo para uma formulação contendo avobenzona microencapsulada

[00245] Os resultados apresentados na Tabela 9 mostram que o SPF obtido para aplicação in vivo da formulação contendo a concentração final de 3% de avobenzoa (7,5% de avobenzona encapsulada) foi de 5 a 7 e em linha com os resultados in vitro obtidos para essa formulação (SPF 7,84). Além disso, o SPF in vivo foi maior que o esperado para os testes conduzidos in vivo e claramente indica que a formulação foi absorvida na pele e forneceu proteção excelente contra radiação UV na concentração máxima de avobenzona permitida pela FDA. EXEMPLO 8 Fotoestabilidade de avobenzona não encapsulada versus microencapsulada após exposição ao sol.

[00246] Avobenzona é conhecida por ser instável mediante exposição à luz do sol e tende a quebrar em produtos quimicos desconhecidos. No presente exemplo, a fotoestabilidade de avobenzona em uma formulação de proteção solar de loção corporal compreendendo avobenzona não encapsulada ou avobenzona microencapsulada do presente pedido de patente de invenção foi medida.

[00247] A fotoestabilidade foi avaliada pela dispersão de uma quantidade conhecida de formulação de proteção solar de loção corporal (40 ± 3 mg), contendo avobenzona livre (não encapsulada, matéria-prima) ou microcápsulas contendo cerca de 40% em peso de avobenzona e 10% em peso do fotoestabilizador octocrileno obtido no Exemplo 2 acima, em uma concentração final na formulação de 3%, nas lâminas de vidro do microscópio em uma densidade de aplicação de cerca de 2 mg/cm2. Após aplicação, as lâminas de vidro foram deixadas por 4 horas na exposição máxima ao sol ao ar livre. O periodo de exposição foi estabelecido de 10:00 AM a 14:00 PM em Tel-Hai, Upper Galilee, Israel, em duas datas diferentes. As lâminas não expostas serviram de controles e foram armazenadas no escuro até extração.

[00248] Após exposição ao sol, as laminas de vidro tratadas e não tratadas foram colocadas em tubos estéreis de polipropileno (PP I polypropylene) de 50 ml. Diclorometano (DCM, 25 ml) foi adicionado em cada tubo e os tubos foram grosseiramente agitados por dois minutos para completa extração dos filtros solares. Após a extração, as amostras foram ainda diluidas com DCM na proporção de 1:10 e 3 ml da diluição final foram filtrados com filtros de Teflon de 0,45 micron. A absorvência de UV dos extratos de DCM foi nm gravada de 280 a 400 nm utilizando um espectrofotômetro (Espectrofotômetro Jasco V-53 UV/VIS). A perda na avobenzona foi medida utilizando urn espectrofotômetro UV a 358 nm. A absorvência corrigida a 358 nm devido apenas à avobenzona foi então usada para obter um peso calculado de avobenzona na loção de uma curva padrão preparada para cada produto.

[00249] As figuras 5A e 5B mostram os resultados do teste de fotoestabilidade para avobenzona bruta (barras esquerdas) versus a avobenzona microencapsulada (barras direitas) em uma formulação de proteção solar de loção corporal de algumas aplicações do presente pedido de patente de invenção. Como visto nas figuras, há uma perda significativa do filtro UV na formulação de proteção solar compreendendo avobenzona bruta (redução da concentração do filtro UV a 0,21% e a 0,24% em duas medições), enquanto a formulação de proteção solar com a avobenzona microencapsulada foi mais estável (redução da concentração do filtro UV apenas para 1,35% e para 1,24% em duas medições). A redução de concentração inferior da avobenzona não foi apenas devido ao simples encapsulamento do mesmo, mas em vez disso devido ao coencapsulamento de octocrileno. Entretanto, a porcentagem de octocrileno foi significativamente menor quando comparada às formulações que contêm a forma não encapsulada da avobenzona. Normalmente, o nivel de octocrileno não é menos da metade da avobenzona. EXEMPLO 9 Determinação da quebrabilidade das microcápsulas contendo filtro solar.

[00250] A fim de avaliar a durabilidade do agente de proteção solar contendo microcápsula para forças de cisalhamento, uma amostra de um creme de base, tal como loção corporal preparada no Exemplo 3, foi submetida a mistura de baixo cisalhamento por um misturador de pá simples de 50 a 200 rpm e/ou à mistura de alto cisalhamento utilizando o homogeneizador de 1000 a 2000 rpm, ambos por 10 minutos.

[00251] Outra amostra do creme de base foi submetida à ultrassonicação (15 W, 28 kHz) por 1 minuto.

[00252] Antes da homogeneização e ultrassonicação, uma amostra do creme de base foi observada em microscópio e a distribuição dos tamanhos das partículas foi avaliada (qualitativamente). As amostras do creme homogeneizado e ultrassonicado contendo as microcápsulas do presente pedido de patente de invenção foram visualizadas em microscópio e a distribuição do tamanho da partícula foi qualitativamente avaliada novamente. Uma redução no tamanho da partícula de menos de 10 % comparado com a amostra que não foi sonicada ou homogeneizada indicou que as microcápsulas sustentaram a força de cisalhamento exercida mediante as mesmas e as classificou como microcápsulas não quebráveis.

[00253] Embora o presente pedido de patente de invenção tenha sido descrito em conjunto com aplicações especificas respectivas, é evidente que muitas alternativas, modificações e variações serão aparentes para os especialistas na técnica. Consequentemente, ele pretende englobar todas essas alternativas, modificações e variações que recaiam no espirito e amplo escopo das reivindicações anexas.

[00254] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesse relatório descritivo são incorporados aqui em sua totalidade por referência no relatório descritivo, na mesma medida como se cada publicação, patente e pedido de patente individual fosse especifica e individualmente indicado como sendo incorporado aqui por referência. Além disso, a citação ou identificação de qualquer referência nesse pedido de patente não deverá ser interpretada como uma admissão de que tal referência esteja disponível como técnica prévia ao presente pedido de patente de invenção. Na medida em que os titulos das seções são utilizados, eles não deverão ser interpretados como necessariamente limitantes.

Claims

1. MICROCÁPSULA, compreendendo um núcleo que compreende, pelo menos, um agente de proteção solar insolúvel em água e uma casca envolvendo o núcleo, a casca sendo composta de um material polimérico de formação de parede compreendendo, pelo menos, um polímero ou copolímero selecionado do grupo consistindo de um poliacrilato, um polimetacrilato, um éter de celulose, um éster de celulose ou qualquer combinação respectiva, uma concentração de plastificante na referida casca sendo menor do que 5 % em peso, caracterizada pelo fato de a quantidade do referido material polimérico de formação de parede na microcápsula estar dentro de uma faixa de 20% a 50% em peso e a quantidade do referido agente de proteção solar na microcápsula estar dentro de uma faixa de 40 % a 80 % em peso, a microcápsula sendo não quebrável quando esfregada ou pressionada na pele e sendo não quebrável quando sujeita à homogeneização a 2000 rpm por 10 minutos e/ou a ultrassonicação a 15 W e 28 kHz por 1 minuto, e tendo um tamanho dentro de uma faixa selecionada de 1 pm a 50 pm, em que o agente de proteção solar é selecionado do grupo consistindo de avobenzona, bemotrizinol, bisoctrizol, 3-(4-metilbenzilideno)-cânfora, cinoxato, dietilamino hidroxibenzoil hexil benzoato, dioxibenzona, drometrizol trissiloxano, etilhexil triazona, homosalato, antranilato de mentila, octacrileno, salicilato de octila, iscotrizinol, isopentenil-4-metoxicinamato, ácido octil-dimetil-p-aminobenzoico, octil- metoxicinamato, oxibenzona, polissilicone-15 e qualquer combinação respectiva.

2. MICROCÁPSULA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a casca ser transparente.

3. MICROCÁPSULA, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o agente de proteção solar ser avobenzona.

4. MICROCÁPSULA, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o agente de proteção solar ser selecionado do grupo consistindo de bemotrizinol, iscotrizinol, etilhexil triazona e dietilamino hidroxibenzoil hexil benzoato.

5. MICROCÁPSULA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de o material polimérico de formação de parede compreender poli(metilmetacrilato) que exibe PM dentro da faixa de 15.000 Dáltons a 120.000 Dáltons, copolímero de amónio metacrilato tipo B, acetato de celulose ou qualquer combinação respectiva.

6. MICROCÁPSULA de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato deter, ainda, um fotoestabilizador.

7. COMPOSIÇÃO, caracterizada pelo fato de compreender uma pluralidade de microcápsulas, pelo menos, uma porção das microcápsulas compreendendo uma pluralidade de microcápsulas contendo o agente de proteção solar, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.

8. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de as microcápsulas na pluralidade de microcápsulas contendo o agente de proteção solar serem as mesmas ou diferentes.

9. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de contar, ainda, com um fotoestabilizador.

10. COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações 7 ou 9, caracterizada pelo fato de, pelo menos, uma porção de microcápsulas na pluralidade de microcápsulas contendo o agente de proteção solar compreender, ainda, um fotoestabilizador.

11. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE MICROCÁPSULAS CONTENDO O AGENTE DE PROTEÇÃO SOLAR, conforme definidas por qualquer uma das reivindicações 1 a 6, o processo caracterizado pelo fato de compreender: a) a mistura de uma solução, compreendendo o referido agente de proteção solar, um referido material polimérico de formação de parede e um solvente orgânico para, assim, obter uma solução homogênea; b) a mistura da solução homogênea com uma solução aquosa, contendo um emulsificante, em agitação de alto cisalhamento para, assim, formar uma emulsão; e c) a adição à emulsão formada de uma quantidade de água que inicia a extração do solvente orgânico a partir da emulsão, obtendo, assim, as microcápsulas.

12. FORMULAÇÃO COSMÉTICA OU COSMECÊUTICA, caracterizada pelo fato de ter a composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 10.

13. FORMULAÇÃO COSMÉTICA OU COSMECÊUTICA, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de ter, ainda, um transportador cosmética ou cosmeceuticamente aceitável.

14. MICROCÁPSULA, caracterizada pelo fato de compreender um núcleo que compreende TÍO2 e uma casca transparente envolvendo o núcleo, a casca sendo composta de um material polimérico de formação de parede compreendendo, pelo menos, um polímero ou copolímero selecionado do grupo consistindo de um poliacrilato, um polimetacrilato, um éter de celulose, um éster de celulose ou qualquer combinação respectiva, em que uma concentração de plastificante na referida casca sendo menor do que 5 % em peso, a microcápsula sendo não quebrável quando esfregada ou pressionada na pele e tendo um tamanho dentro de uma faixa selecionada de 1 pm a 30 pm, em que uma quantidade de TÍO2 na microcápsula está dentro da faixa de 70 % a 90 % em peso.

15. COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO UMA PLURALIDADE DE MICROCÁPSULAS caracterizada pelo fato de, pelo menos, uma porção de microcápsulas compreende uma pluralidade de microcápsulas contendo o agente de proteção solar, de acordo com a reivindicação 14.