BR112015019657B1 - Composições tópicas, e kit para aumentar a liberação de óxido nítrico a partir de um gel tópico anidro contendo uma macromolécula modificada de diazeniodiolato - Google Patents

Composições tópicas, e kit para aumentar a liberação de óxido nítrico a partir de um gel tópico anidro contendo uma macromolécula modificada de diazeniodiolato Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÕES TÓPICAS, KIT E MÉTODO PARA AUMENTAR A LIBERAÇÃO DE ÓXIDO NÍTRICO A PARTIR DE UM GEL TÓPICO ANIDRO CONTENDO UMA MACROMOLÉCULA MODIFICADA DE DIAZENIODIOLATO. A presente invenção refere-se em geral a composições e a métodos de uso das mesmas. Um primeiro aspecto da presente invenção compreende uma composição que compreende um primeiro agente de aumento de viscosidade; pelo menos um álcool poli- hídrico; pelo menos um agente de tamponamento; pelo menos um conservante; um segundo agente de aumento de viscosidade; pelo menos um solvente orgânico; pelo menos um umectante; pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo; e água, em que a composição é tamponada a um pH de cerca de 3 a cerca de 11.

Description

PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[0001] Este pedido de Patente reivindica o benefício e prioridade ao Pedido de Patente Provisório N ° de Série US 61/770,615, depositado em 28 de fevereiro de 2013, cuja descrição é deste modo incorporada por meio de referência na sua totalidade.
CAMPO
[0002] A presente invenção se refere, de uma forma geral, a composições e métodos de uso das mesmas.
ANTECEDENTES
[0003] As doenças de pele podem ser tratadas topicamente com várias composições farmacêuticas.
[0004] A presente invenção aborda as deficiências anteriores da técnica ao proporcionar as composições tópicas e os métodos de uso das composições tópicas.
SUMÁRIO
[0005] Um primeiro aspecto da presente invenção compreende uma composição que compreende um primeiro agente de aumento da viscosidade; pelo menos um álcool poli-hídrico; pelo menos um agente de tamponamento; pelo menos, um conservante; um segundo agente de aumento de viscosidade; pelo menos um solvente orgânico; pelo menos, um umectante; pelo menos, um ingrediente farmacêutico ativo; e água, em que a composição é tamponada a um pH de cerca de 3 a cerca de 11. Em algumas modalidades, o pH da composição pode ser de cerca de 3 a cerca de 8. A composição pode ser cosmeticamente elegante.
[0006] Um segundo aspecto da presente invenção compreende uma composição que compreende pelo menos um álcool poli-hídrico, presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 30 % em peso da composição; pelo menos um agente de viscosidade presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, aumentando para cerca de 5 % em peso da composição; água presente em uma quantidade de cerca de 70 % a cerca de 99 % em peso da composição; pelo menos um agente presente em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 2 % em peso da composição de tamponamento; e pelo menos um conservante presente em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 1 % em peso da composição; em que a composição é tamponada a um pH de cerca de 3 a cerca de 8. A composição pode ser cosmeticamente elegante.
[0007] Um aspecto adicional da presente invenção compreende um kit que compreende uma primeira composição que compreende pelo menos um álcool poli-hídrico, presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 30 % em peso da composição; pelo menos um agente de viscosidade presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, aumentando para cerca de 5 % em peso da composição; e água presente em uma quantidade de cerca de 70 % a cerca de 99 % em peso da composição; e uma segunda composição, em que a segunda composição é anidro. A composição pode ser cosmeticamente elegante.
[0008] Um outro aspecto da presente invenção compreende um método para aumentar a liberação de óxido nítrico a partir de um gel tópico anidro contendo um ingrediente farmacêutico ativo nítrico que libera o óxido que compreende: o contato do gel tópico anidro com uma primeira composição da presente invenção (por exemplo, um hidrogel da presente invenção), que tem um pH de cerca de 4 a cerca de 6 para proporcionar uma composição combinada. Em algumas modalidades, a composição combinada pode ser aplicada à pele de um indivíduo. A composição pode ser combinada de forma cosmeticamente elegante. O de liberação de óxido nítrico do ingrediente ativo farmacêutico pode ser uma macromolécula modificada de diazeniodiolato.
[0009] Um aspecto adicional da presente invenção compreende uma composição farmacêutica que compreende: um gel tópico anidro que compreende um ingrediente farmacêutico ativo sensível a umidade; e uma primeira composição da presente invenção (por exemplo, um hidrogel da presente invenção) que compreende meios para reduzir o pH do gel tópico anidro. O ingrediente farmacêutico ativo sensível à umidade pode ser um ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico e o ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico pode ser uma molécula de siloxanopolissiloxano modificado de diazeniodiolato.
[00010] Um outro aspecto da presente invenção compreende um método de tratamento de acne vulgar, que compreende a aplicação tópica de uma composição da presente invenção sobre a pele de um indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode ser aplicada.
[00011] Um aspecto adicional da presente invenção compreende um método para reduzir as lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias em um indivíduo, que compreende a aplicação tópica de uma composição da presente invenção à pele do indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode ser aplicada. Em algumas modalidades, a composição pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 10 % em peso da composição. A composição pode armazenar e/ou liberar o óxido nítrico, em uma quantidade de cerca de 0,05 % a cerca de 3 % em peso da composição. O método pode reduzir as lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias por cerca de 10 % ou superior ao longo de um determinado período de tempo em comparação com um indivíduo que não aplicar uma composição da presente invenção durante o mesmo período de tempo. Em algumas modalidades, o método pode reduzir as lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias em um indivíduo em comparação com um indivíduo que não aplica uma composição que compreende um ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico sobre o mesmo período de tempo. O indivíduo pode ver uma redução nas lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias no prazo de 12 semanas ou menos, em algumas modalidades, dentro de 8 semanas ou menos, e em outras modalidades, dentro de 4 semanas ou menos.
[00012] Um outro aspecto da presente invenção compreende um método de redução de contagens da P. acnes em um indivíduo que compreende a aplicação tópica de uma composição da presente invenção à pele do indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode ser aplicada. Em algumas modalidades, a composição pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 10 % em peso da composição. A composição pode armazenar e/ou liberar o óxido nítrico, em uma quantidade de cerca de 0,05 % a cerca de 3 % em peso da composição. O método pode reduzir as contagens de P. acnes por cerca de 0 % ou mais durante um determinado período de tempo em comparação com um indivíduo que não aplica uma composição da presente invenção durante o mesmo período de tempo. Em algumas modalidades, o método pode reduzir Contagens de P. acnes em um indivíduo em comparação com um indivíduo que não aplica uma composição que compreende um ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico durante o mesmo período de tempo. O indivíduo pode ver uma redução na contagem de P. acnes no prazo de 12 semanas ou menos, em algumas modalidades, dentro de 8 semanas ou menos, e em outras modalidades, dentro de 4 semanas ou menos.
[00013] O acima exposto e outros aspectos da presente invenção serão agora descritos em mais pormenores em relação às outras modalidades descritas na presente invenção. Deve ser apreciado que a presente invenção pode ser concretizada em formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades aqui apresentadas na presente invenção. Em vez disso, estas modalidades são fornecidas para que esta descrição seja minuciosa e completa, e irão transmitir totalmente o âmbito da presente invenção para aquelas pessoas que são versadas na técnica.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00014] A Figura 1 mostra um gráfico dos efeitos de força do gel tópico Nitricil ™ NVN1, hidrogel pH, e hidrogel a proporção do gel tópico Nitricil ™ NVN1 da mistura sobre o pH.
[00015] A Figura 2 mostra um gráfico da determinação in vitro de pH para os géis tópicos Nitricil ™ NVN1, quando misturado com um hidrogel (ácido cítrico a 0,1 %) não tamponado ou tamponado (pH 4).
[00016] A Figura 3 mostra um gráfico da determinação do pH da superfície da pele para as misturas de um não tamponadas ou tamponadas com um pH de 4 e um hidrogel de 8 % p/p do gel tópico Nitricil ™ NVN1.
[00017] A Figura 4 mostra um gráfico dos efeitos de força do gel tópico Nitricil ™ NVN1 e proporção de hidrogel Cmax.
[00018] A Figura 5 mostra um gráfico dos efeitos de força do gel tópico Nitricil ™ NVN1 e proporção de hidrogel na liberação cumulativa de óxido nítrico (NO).
[00019] A Figura 6 mostra um gráfico dos efeitos do pH de hidrogel não tamponado e a proporção em mistura de pH no que diz respeito à força do gel tópico Nitricil ™ NVN1.
[00020] A Figura 7 mostra o perfil de liberação de óxido nítrico in vitro para 2 % de Formulação em Gel de Nitricil ™ NVN1 ao longo do tempo.
[00021] A Figura 8 mostra os perfis de liberação in vitro de óxido nítrico para 2 %, 6 %, e 12 % de formulações em gel de Nitricil ™ NVNI após a mistura com o hidrogel a pH 4 ao longo do tempo.
[00022] A Figura 9 mostra um gráfico da variação de contagens de P. acnes (log/cm2) ao longo do tempo com base na análise da covariância (ANCOVA).
[00023] A Figura 10 mostra um gráfico da porcentagem de redução média ao longo do tempo para as lesões não inflamatórias na população por protocolo.
[00024] A Figura 11 mostra um gráfico da porcentagem de redução média ao longo do tempo para as lesões inflamatórias na população por protocolo.
[00025] A Figura 12 mostra um gráfico da liberação de óxido nítrico cumulativa de 2 % de Gel Nitricil ™ NVN1 sem um hidrogel e 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 contendo um hidrogel (a proporção de gel para hidrogel era de 1: 1).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00026] A presente invenção será agora descrita mais completamente a seguir. Esta presente invenção pode, contudo, ser concretizada em diferentes formas e não deve ser interpretada como limitada às modalidades apresentadas na presente invenção. Em vez disso, estas modalidades são fornecidas para que esta descrição seja minuciosa e completa, e irão transmitir totalmente o âmbito da presente invenção para meio daquelas pessoas que são versadas na técnica.
[00027] A terminologia usada na descrição da presente invenção é para o propósito de descrever apenas modalidades particulares e não se destina a ser limitativa da presente invenção. Tal como usado na descrição da presente invenção e das reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" pretendem incluir as formas de plural, bem como, a menos que o contexto indique limpamente o contrário.
[00028] A menos que seja de outro modo definido, todos os termos (incluindo os termos técnicos e científicos usados na presente invenção) têm o mesmo significado que o normalmente entendido por uma pessoa que é versada na técnica à qual a presente invenção pertence. Deve entender-se ainda que os termos, tais como os definidos nos dicionários normalmente usados, devem ser interpretados como tendo um significado que é consistente com o seu significado no contexto do presente pedido de patente e da técnica relevante e não devem ser interpretados de um sentido idealizado ou excessivamente formal a menos que seja expressamente definido na presente invenção. A terminologia usada na descrição da presente invenção é para o propósito de descrever apenas modalidades particulares e não se destina a ser limitativa da presente invenção. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção são incorporadas por meio de referência na sua totalidade. Em caso de um conflito na terminologia, a presente especificação está controlando.
[00029] Além disso, tal como usado na presente invenção, "e/ou" se refere a e abrange qualquer e todas as possíveis combinações de um ou mais dos itens mencionados associados, bem como a falta de combinações quando interpretada em alternativa ("ou").
[00030] A menos que o contexto indique o contrário, é especificamente pretendido que as várias caraterísticas da presente invenção descritas podem ser usadas em qualquer combinação. Além disso, a presente invenção contempla também que, em algumas modalidades da presente invenção, qualquer caraterística ou combinação de caraterísticas aqui apresentadas na presente invenção podem ser excluídas ou omitidas. Para ilustrar, se a especificação refere que um complexo compreende os componentes A, B e C, está especificamente previsto que qualquer de A, B ou C, ou uma combinação dos mesmos, pode ser omitida e negada.
[00031] Tal como usada na presente invenção, a frase transicional "que consiste essencialmente em" (e variantes gramaticais), deve ser interpretada como englobando os materiais ou etapas recitados e "aqueles que não afetam materialmente a (s) caraterística (s) básica (s) e nova (s) " da presente invenção reivindicada. Vide, In re Herz, 537 F.2d 549, 551 a 52, 190 USPQ 461, 463 (CCPA 1976) (ênfase no original); vide também § MPEP 2.111.03. Dessa maneira, o termo "consistindo essencialmente em" tal como é usado na presente invenção não deve ser interpretado como equivalente a " que compreende ".
[00032] O termo "cerca de", como usado na presente invenção, quando se refere a um valor mensurável, tal como uma quantidade ou concentração e semelhantes, pretende referir-se às variações de até ± 20 % do valor especificado, tal como, mas não se limitando a, ± 10 %, ± 5 %, ± 1 %, ± 0,5 %, ou mesmo ± 0,1 % do valor especificado, bem como o valor especificado. Por exemplo, "cerca de X", onde X é o valor mensurável, significa que inclui X, bem como variações de ± 20 %, ± 10 %, ± 5 %, ± 1 %, ± 0,5 %, ou mesmo ± 0,1 % de X. Uma proporção aqui fornecida para um valor mensurável pode incluir qualquer outro proporção e/ou valor individual nele.
[00033] De acordo com algumas modalidades da presente invenção, são proporcionadas as composições tópicas. Uma composição da presente invenção pode compreender pelo menos duas partes. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção compreende uma primeira parte que compreende uma primeira composição e uma segunda parte que compreende uma segunda composição. A segunda parte de uma composição da presente invenção pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico (API de liberação de NO). Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode compreender uma primeira parte que compreende uma primeira composição que pode ser na forma de um hidrogel. "Hidrogel", conforme usado na presente invenção, se refere a um gel hidrofílico que compreende uma matriz de gel e água. Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção compreende pelo menos um álcool poli-hídrico, pelo menos um agente de aumento da viscosidade, e água.
[00034] Em modalidades particulares, uma composição da presente invenção compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em uma primeira composição da presente invenção e uma segunda composição, em que a primeira composição e a segunda composição são compatíveis umas com as outras de tal modo que elas podem ser misturadas e/ou combinadas em conjunto para proporcionar a composição. Uma composição da presente invenção pode ser referida como uma composição combinada, em algumas modalidades. Em aspectos adicionais, a composição pode ser combinada de forma adequada para aplicação tópica à pele de um indivíduo.
[00035] Exemplos de álcoois poli-hídricos que podem estar presentes em uma primeira composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, glicerol, propileno-glicol, polietileno-glicol, polipropileno-glicol, trietileno-glicol, glicóis neopental, butileno glicol, polietileno glicol, sorbitol, arabitol, eritritol, HSH, isomalto, latitol maltitol, manitol, xilitol, treitol, ribitol, galatitol, Fucitol, iditol, inositol, volemitol, e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção compreende glicerol, tais como, mas não limitados a, glicerol anidro.
[00036] Um álcool poli-hídrico pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 30 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individual nele, tal como, mas não se limitando a, cerca de 1 % a cerca de 20 %, cerca de 1 % a cerca de 10 %, ou cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso da primeira composição. Em certas modalidades, um álcool poli-hídrico pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 1 1 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, ou 30 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele.
[00037] Exemplos de agentes de aumento de viscosidade, que podem estar presentes em uma primeira composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, um aumento carboxipolimetileno; um polímero poliacrílico, tais como ácido poliacrílico, um polímero de poliacrilato, um polímero de poliacrilato reticulado, um ácido poliacrílico reticulado, e as respectivas misturas; um éter de celulose, tais como polímeros de celulose de hidroxialquila, tais como hidroxipropil metil celulose (HMMC), hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, metil celulose, carboximetil celulose, e as misturas dos mesmos; um metacrilato; uma polivinilpirrolidona; pirrolidona polivinila reticulada; copolímero de acetato de vinil polivinilpirrolidona; Álcool polivinílico; óxido de polietileno; polietileno glicol; copolímero de ácido maléico de éter de polivinilalquila; polímero de carbóxi vinila; um polissacarídeo; uma goma, tal como alginato de sódio, carragenina, goma de xantano, goma de acácia, goma arábica, goma de guar, pululano, ágar, quitina, quitosano, pectina, goma de karaya, zeína, hordeína, giiadin, goma de alfarroba, tragacanto, e as misturas dos mesmos; uma proteína tal como colágeno, isolado de proteína de soro de leite, caseína, proteína de leite, proteína de soja, gelatina, e as misturas dos mesmos; um amido, tais como maltodextrina, amilase, amido de alto teor de amilase, amido de milho, amido de batata, amido de arroz, amido de tapioca, amido de ervilha, amido de batata doce, amido de cevada, amido de trigo, amido de milho ceroso, amido modificado (por exemplo, amido de elevado teor em amilase hidroxipropilado), dextrina, levano, elsinan, glúten, e as misturas dos mesmos; bentonita; estearato de cálcio; ceratonia; dióxido de silício coloidal; dextrina; hipromelose; policarbofila; caulino; saponita; ésteres de sorbitano; sacarose; óleo de gergelim; tragacanto; alginato de potássio; povidona; amido glicolato de sódio; fosfolipídios; e qualquer combinação dos mesmos.
[00038] Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção compreende um carboxipolimetileno, tal como, mas não limitados a, aqueles comercialmente disponíveis a partir de Lubrizol Corporation de Wickliffe, Ohio sob o nome comercial de Carbopol®. Exemplos de polímeros Carbopol® que podem estar presentes em uma primeira composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, polímero de Carbopol® 974P NF, tal como Os homopolímeros do Tipo A, do Tipo B e/ou do tipo C; polímero de Carbopol® Ultrez 10, 20, 21 NF; polímero de Carbopol® 97 IP NF; polímero de Carbopol® 980 do Homopolímero do Tipo C, polímero de Carbopol® 980 NF, polímero de Carpobol® 980P, polímero de Carbopol® ETD 2020 NF, polímero de Carbopol® 71 G NF, polímero de Carbopol® 98 IP NF, polímero de Carbopol® 970P NF, polímero de Carbopol® 98 IP NF, polímero de Carbopol® 5984P NF, polímero de Carbopol® 934P NF, polímero de Carbopol® 940P NF, polímero de Carbopol® 941P NF, polímero de Carbopol® 13242 NF, polímero de Carbopol® AA USP NF-1, polímero de Carbopol® TR1 NF, polímero de Carbopol® TR2 NF, polímero de Lubrizol Aqua CC e polímero de SF-2, e qualquer combinação dos mesmos.
[00039] Em algumas modalidades, um aumento da viscosidade do agente presente em uma primeira composição da presente invenção pode ser um polímero que compreende os grupos acídos tais como, mas não limitados a, grupos de ácidos carboxílicos. Os grupos ácidos do polímero podem ser parcialmente neutralizados de uma primeira composição da presente invenção. Em certas modalidades, um agente que aumente a viscosidade presente em uma primeira composição da presente invenção pode ser um carboxipolimetileno. Em algumas modalidades, um carboxipolimetileno presente em uma primeira composição da presente invenção pode ser parcialmente neutralizado. Uma primeira composição da presente invenção pode compreender um carboxipolimetileno e tem um pH de cerca de 3 a cerca de 7, cerca de 3,5 a cerca de 6,5, cerca de 3,5 a cerca de 6, ou cerca de 4 a cerca de 6. Em certas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode compreender um carboxipolimetileno e tem um pH de cerca de 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, ou 7.
[00040] Um agente de aumento da viscosidade pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode compreender, pelo menos, dois agentes de aumento da viscosidade que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, um primeiro agente de aumento da viscosidade pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 5 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele, tal como, mas não limitado a, cerca de 0,05 % a cerca de 3 % ou cerca de 0,1 % a cerca de 1,5 % em peso da primeira composição. Em certas modalidades, um primeiro agente de aumento da viscosidade está presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,5 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, ou 5 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele.
[00041] A água pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 70 % a cerca de 99 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele, tal como, mas não limitado a, cerca de 75 % a cerca de 95 % ou cerca de 80 % a cerca de 90 % em peso da primeira composição. Em certas modalidades, a água está presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, ou 99 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele.
[00042] Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção compreende, consiste essencialmente em, ou consiste em pelo menos um álcool poli-hídrico, presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 30 % em peso da primeira composição, pelo menos um agente de viscosidade presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, aumentando para cerca de 5 % em peso da primeira composição, e água presente em uma quantidade de cerca de 70 % a cerca de 99 % em peso da primeira composição. Em certas modalidades, o agente de aumento da viscosidade pode ser um carboxipolimetileno. A primeira composição pode ser um hidrogel.
[00043] Uma primeira composição da presente invenção pode compreender um conservante. Um conservante pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 1 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele, tal como, mas não limitado a, cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, ou cerca de 0,1 % a cerca de 1 % em peso da primeira composição. Em certas modalidades, um conservante está presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, ou 1 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele. Exemplos de conservantes, que podem estar presentes em uma primeira composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, ácido sórbico, ácido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, metilcloroisotiazolinona, metolisotiazolinona, diazolidinil uréia, clorobutanol, triclosan, cloreto de benzetónio, p-hidroxibenzoato, cloro- hexidina, digluconato, brometo de hexadeciltrimetil amônio, álcoois, cloreto de benzalcônio, ácido bórico, bronopol, butilparabeno, acetato de butileno de cálcio, cloreto de cálcio, lactato de cálcio, dióxido de carbono, catiônico, e bentonita, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, mono-hidrato de ácido cítrico, cresol, éter dide metila, etilparabeno, glicerina, hexetidina, imiduréia, álcool de isopropila, ácido láctico, monotioglicerol, ácido pentético, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, benzoato de potássio, metabissulfito de potássio, sorbato de potássio, ácido propiônico, galato de propila, propileno glicol, acetato de sódio, benzoato de sódio, borato de sódio, lactato de sódio, sulfito de sódio, propionato de sódio, metabissulfito de sódio, xilitol, dióxido de enxofre, dióxido de carbono, e qualquer combinação dos mesmos.
[00044] Uma primeira composição da presente invenção pode compreender um agente de neutralização. Um agente de neutralização pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para proporcionar um pH desejado, tais como, mas não limitado a, um pH de cerca de 3 a cerca de 11, ou qualquer proporção e/ou valor individual nele, tais como, mas não limitado a, cerca de 3 a cerca de 8, cerca de 4 a cerca de 7, ou cerca de 6 a cerca de 7, ou cerca de 6 a 11.
[00045] Em algumas modalidades, um agente de neutralização pode estar presente em uma primeira composição em uma quantidade suficiente para proporcionar a primeira composição com um pH entre cerca de 3 a cerca de 8.
[00046] Em certas modalidades, um agente de neutralização pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para proporcionar uma composição da presente invenção com um pH desejado por meio da combinação da primeira composição e uma segunda parte (por exemplo, uma segunda composição) e/ou após a administração da primeira composição e/ou a composição que compreende a primeira composição e a segunda parte da pele de um indivíduo. Um agente de neutralização pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para proporcionar uma composição da presente invenção (por exemplo, uma composição que compreende a primeira composição e uma segunda composição) com um valor de pH desejado, tais como, mas não limitado a, um pH de cerca de 3 a cerca de 1 1, ou qualquer proporção e/ou valor individual nele.
[00047] O pH de uma composição da presente invenção pode ser determinado uma vez que um pH no estado estacionário é conseguido após o contato, combinação, e/ou mistura da primeira parte e a segunda parte da composição da presente invenção. Alternativamente ou em adição, o pH de uma composição da presente invenção pode ser determinado após um período de tempo definido, tal como, mas não limitado a, depois de cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 minutos ou mais. O pH de uma composição da presente invenção pode ser medida in vitro, depois do contato, combinação, e/ou mistura da primeira parte e a segunda parte de uma composição da presente invenção. O pH de uma composição da presente invenção pode ser medida alternativa ou em adição, após administração a um indivíduo, tal como, por exemplo, um valor de pH da superfície da pele pode ser medida após a administração de uma composição da presente invenção sobre a pele de um indivíduo.
[00048] Em algumas modalidades, um agente de neutralização para ajustar o pH da primeira composição e/ou composição da presente invenção. Em certas modalidades da presente invenção, um agente de neutralização está presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para que a primeira composição ter um pH de cerca de 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 ou 8 ou qualquer proporção e/ou valor individual nele. Em algumas modalidades da presente invenção, um agente de neutralização está presente em uma composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para que a composição tenha um pH de cerca de 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, ou 11, ou qualquer proporção e/ou valor individual nele.
[00049] Exemplos de agentes de neutralização que podem estar presentes em uma primeira composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, bases tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, e as misturas dos mesmos; ácidos tais como ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido acético, e as misturas dos mesmos; carbonato de sódio; trolamina; trometamina; aminometilpropanol; tri-isopropanolamina; aminometilpropanol; etilenodiamina tetra-hidroxipropila; EDTA tetrassódico; suttocida A; e qualquer combinação dos mesmos.
[00050] Um agente de neutralização pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 1 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele, tal como, mas não se limitando a, cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, ou cerca de 0,1 % a cerca de 1 % em peso da primeira composição. Em certas modalidades, um agente de neutralização pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, ou 1 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele.
[00051] Uma primeira composição da presente invenção pode ser não tamponada ou tamponada. Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode ser não tamponada. Em outras modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode ser tamponada. Exemplos de tampões que podem estar presentes na primeira composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, tampões de acetato/ácido acético; tampões de ácido clorídrico/citrato; tampões de citro-fosfato; tampões de fosfato; tampões de ácido cítrico/citrato; tampões de ácido láctico; tampões de ácido tartárico; tampões de ácido málico; tampões de glicina/HCl; tampões de solução salina tamponada tais como solução slaina tamponada de fosfato (PBS), solução salina tamponada com Tris (TBS), Tris-HCl, NaCl, solução salina tamponada com Tween (TNT), solução salina tamponada com fosfato, Triton X-100 (PBT), e as misturas dos mesmos; tampões de cacodilato; tampões de Barbital; tampões de tris; e qualquer combinação dos mesmos.
[00052] Em certas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode compreender um agente de tamponamento. Os agentes de tamponamento exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido bórico, ácido succínico, ácido málico, e qualquer combinação dos mesmos. Um agente de tamponamento pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 2 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele, tal como, mas não limitados a, sobre 0,01 % a cerca de 0,1 %, cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, ou cerca de 0,1 % a cerca de 2 % em peso da primeira composição. Em certas modalidades, um agente de tamponamento está presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, ou 2 % em peso da primeira composição ou em qualquer proporção e/ou valor individuais nele.
[00053] Em algumas modalidades, um tampão e/ou agente de tamponamento está presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para que a primeira composição tenha um pH de cerca de 3 a cerca de 8 ou qualquer proporção e/ou valor individual nele, tais como, mas não limitado a, cerca de 3 a cerca de 6, cerca de 3 a cerca de 5, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 7, ou cerca de 6 a cerca de 7. Em certas modalidades da presente invenção, uma tampão e/ou agente de tamponamento pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para a primeira composição ter um pH de cerca de 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, ou 8, ou qualquer proporção e/ou valor individual nele.
[00054] Em algumas modalidades, um tampão e/ou agente de tamponamento podem estar presentes em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para proporcionar um pH desejado para uma composição da presente invenção que compreende a primeira composição e uma segunda parte (por exemplo, uma segunda composição). Por exemplo, uma composição da presente invenção pode compreender uma segunda composição e uma primeira composição que compreende um tampão e/ou agente de tamponamento, em que o tampão e/ou agente de tamponamento está presente em uma quantidade suficiente para fornecer a composição com um pH de cerca de 3 a cerca de 11, tal como, mas não limitado a, cerca de 3 a cerca de 8, cerca de 7 a cerca de 11, cerca de 8 a cerca de 10, cerca de 3 a cerca de 5, cerca de 4 a cerca de 7, cerca de 5 a cerca de 7, ou cerca de 6 a cerca de 7. Em certas modalidades da presente invenção, um tampão e/ou agente de tamponamento pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para que a composição tenha um pH de cerca de 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, ou 11, ou qualquer proporção e/ou valor individual nele. Em algumas modalidades, o tampão e/ou agente de tamponamento pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para proporcionar um pH desejado após a administração de uma composição da presente invenção que compreende a primeira composição e uma segunda parte para a pele de um indivíduo.
[00055] Em algumas modalidades, um tampão, agente de tamponamento, e/ou agente de neutralização pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção em uma quantidade suficiente para proporcionar uma composição da presente invenção e/ou uma primeira composição da presente invenção com um pH desejado.
[00056] Em certas modalidades, uma primeira composição da presente invenção compreende pelo menos um álcool poli-hídrico, presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 30 % em peso da primeira composição, pelo menos um agente de aumento da viscosidade presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso da primeira composição, água presente em uma quantidade de cerca de 70 % a cerca de 99 % em peso da primeira composição, e pelo menos um conservante, em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 1 % em peso da primeira composição. A primeira composição pode ser regulada para ter um pH em uma proporção de cerca de 3 a cerca de 8, cerca de 3 a cerca de 6, ou cerca de 6 a cerca de 8. A primeira composição pode ser um hidrogel.
[00057] Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em um álcool poli-hídrico, em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 30 % em peso da primeira composição, um agente de aumento da viscosidade em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 5 % em peso da primeira composição, água em uma quantidade de cerca de 70 % a cerca de 99 % em peso da primeira composição, opcionalmente, um agente de tamponamento em uma quantidade de cerca de 0,001 % a cerca de 2 % em peso da primeira composição, opcionalmente, um conservante em uma quantidade de cerca de 0,001 % a cerca de 1 % em peso da primeira composição, e, opcionalmente, um agente de neutralização em uma quantidade de cerca de 0,001 % a cerca de 1 % em peso da primeira composição. A primeira composição pode ter um pH em uma proporção de cerca de 3 a cerca de 5 ou cerca de 5 a cerca de 7. Em certas modalidades, o agente de aumento da viscosidade presente na primeira composição pode ser um carboxipolimetileno. Em algumas modalidades, a primeira composição pode ser cosmeticamente elegante. A primeira composição pode ser um hidrogel.
[00058] Como os versados na técnica reconhecerão, à luz da presente descrição, as propriedades de uma primeira composição da presente invenção podem conferir e/ou proporcionar as mesmas propriedades e/ou semelhante a uma composição da presente invenção. Por exemplo, em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode compreender um conservante que está presente em uma quantidade suficiente para proporcionar uma atividade antimicrobiana para a primeira composição e/ou uma composição da presente invenção. Dessa maneira, em algumas modalidades, uma primeira composição e/ou uma composição da presente invenção pode ser antimicrobiana.
[00059] Uma composição e/ou a primeira composição da presente invenção pode ter uma viscosidade em uma proporção de cerca de 5000 cP a cerca de 25000 cP ou qualquer proporção e/ou valor individual no seu interior, tais como, mas não limitado a, cerca de 5000 cP para cerca de 20.000 cP ou cerca de 7.000 cP a cerca de 15.000 cP. Em certas modalidades, uma composição e/ou a primeira composição da presente invenção podem ter uma viscosidade de cerca de 5.000, 5.500, 6.000, 6.500, 7.000, 7.500, 8.000, 8.500, 9.000, 9.500, 10.000, 10.500, 11.000, 1 1.500, 12.000, 12.500, 13.000, 13.500, 14.000, 14.500, 15.000, 15.500, 16.000, 16.500, 17.000, 17.500, 18.000, 18.500, 19.000, 19.500, 20.000, 20.500, 21.000, 21.500, 22.000, 22.500, 23.000, 23.500, 24.000, 24.500, ou 25.000 cP ou qualquer proporção e/ou valor individual nele.
[00060] Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode compreender uma primeira composição da presente invenção que possui uma viscosidade que permite a mistura e/ou combinação com uma segunda parte da composição. Por exemplo, uma primeira composição da presente invenção pode ter uma viscosidade adequada e/ou suficiente para a mistura e/ou combinação com uma segunda parte de uma composição da presente invenção na mão de uma pessoa e/ou na pele de um indivíduo. Uma primeira composição com viscosidade muito baixa pode correr para fora da pele de um indivíduo antes da mistura e/ou combinação. Uma primeira composição com uma viscosidade demasiadamente elevada pode ser difícil de misturar com a segunda parte de uma composição da presente invenção e/ou difícil de espalhar e/ou aplicar a composição combinada sobre a pele de um indivíduo.
[00061] Uma composição e/ou a primeira composição da presente invenção pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo (API). Qualquer API ou combinações de APIs adequadas podem ser incluídas em uma composição e/ou a primeira composição da presente invenção. Exemplos de API incluem, mas não estão limitados a, agentes antimicrobianos, agentes antiacne, agentes anti-inflamatórios, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes anti-histamínicos, agentes antissépticos, agentes imunossupressores, anti-hemorroidais, vasodilatadores, agentes de cicatrização de feridas, agentes antibiofilme, e qualquer combinação dos mesmos. APIs exemplares incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos na Publicação do Pedido Internacional N ° WO 2013/006608, o qual é incorporado na presente invenção por meio de referência na sua totalidade.
[00062] Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode não conter um API. Em certas modalidades, uma primeira composição da presente invenção não contém um API que libera o óxido nítrico (NO). Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode compreender, pelo menos, um API, mas a primeira composição pode compreender um API de liberação de NO.
[00063] Em certas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode compreender um API. O API na primeira composição pode ser um API sensível à umidade. Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção compreende um API (por exemplo, um API sensível à umidade) e a segunda parte e/ou composição de uma composição da presente invenção compreende um segundo API, em que o API na primeira composição e o segundo API na segunda parte e/ou a composição pode não ser quimicamente compatível e/ou estável na composição da presente invenção. Por exemplo, o API na primeira composição e o segundo API na segunda parte e/ou a composição pode não ser quimicamente compatível e/ou estável quando armazenado em conjunto em uma composição da presente invenção.
[00064] Uma primeira composição da presente invenção pode ser adequada para uso e/ou combinação com um ou mais, tais como, mas não limitados a, 2, 3, 4, ou mais, as composições que podem ser as mesmas e/ou diferente. Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode ser adequada para uso e/ou combinação com uma ou mais composições farmacêuticas. Uma primeira composição da presente invenção pode ser usada como um sistema de administração de fármaco e/ou um sistema de liberação do fármaco. Por exemplo, uma primeira composição da presente invenção pode ser configurada para modular a liberação de um API, em uma segunda composição de contato sobre a primeira composição da presente invenção (por exemplo, um hidrogel da presente invenção) e uma segunda composição. Alternativamente ou em adição, uma primeira composição da presente invenção pode ser configurada para modular o pH de uma segunda composição de contato sobre a primeira composição da presente invenção (por exemplo, um hidrogel da presente invenção) e a segunda composição. Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode ser configurada para modular o pH de uma segunda composição que compreende um API que libera o óxido nítrico (NO) e/ou a liberação de óxido nítrico a partir de um API de liberação de NO de uma segunda composição.
[00065] "Modular", "modulador", "modulação" e suas variações gramaticais dos mesmos, como usados na presente invenção referem- se a um aumento ou a redução do pH de uma segunda composição e/ou a liberação de um API de uma segunda composição em comparação com o pH da segunda composição e/ou a liberação do API na segunda composição, na ausência de uma primeira composição da presente invenção. Tal como usados na presente invenção, os termos "aumentar", "aumenta", "aumentou," "aumento" e termos semelhantes indicam uma elevação do pH e/ou a liberação de pelo menos cerca de 5 %, 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, 100 %, 150 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 % ou mais em comparação com o pH e/ou a liberação na ausência de uma primeira composição da presente invenção. Tal como usados na presente invenção, os termos "reduzir", "reduz," "reduziu", "redução" e termos semelhantes referem-se a uma diminuição do pH e/ou a liberação de pelo menos cerca de 5 %, 10 %, 25 %, 35 %, 50 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 97 % ou mais em comparação com o pH e/ou liberação na ausência de uma primeira composição da presente invenção.
[00066] "Contatar", tal como usado na presente invenção em referência a uma primeira composição da presente invenção (por exemplo, um hidrogel da presente invenção) e uma segunda parte e/ou composição, se refere a exposição direta e/ou indireta de pelo menos um componente da primeira composição à segunda parte e/ou composição. O contato da primeira composição e a segunda parte e/ou a composição pode ser conseguido por meio de quaisquer meios, tais como, mas não limitados a, por meio da mistura, agitação, mistura, dispersão, moagem, homogeneização, combinação, aplicação da mesma área ou região, e semelhantes, e em algumas modalidades podem opcionalmente formar uma composição combinada da presente invenção. Por exemplo, uma primeira composição pode entrar em contato direto com uma segunda composição, tais como, mas não limitados a, por meio da mistura e/ou a combinação da primeira composição e a segunda composição para formar uma composição combinada da presente invenção, antes de, durante, e/ou após a aplicação tópica a um indivíduo. O contato direto de uma primeira composição e a segunda composição pode ocorrer por meio da aplicação de uma ou mais camadas da segunda composição sobre um indivíduo e, em seguida, aplicar uma ou mais camadas da primeira composição sobre um indivíduo ou vice-versa de modo a formar uma composição combinada da presente invenção. O contato indireto pode ocorrer através da aplicação de uma segunda composição sobre um indivíduo e, em seguida, aplicar uma primeira composição sobre um indivíduo por meio de um substrato, tal como, mas não limitado a, um pano, ligadura, gaze, e semelhantes, ou vice-versa, para formar opcionalmente uma composição combinada da presente invenção.
[00067] De acordo com algumas modalidades da presente invenção, mediante o contato de uma primeira composição da presente invenção e uma segunda composição, uma primeira composição da presente invenção pode ser configurada para modular a liberação de um API presente na segunda composição, tais como, mas não limitado a, um API de liberação de NO. Em algumas modalidades, a água e/ou um próton (s) presentes em uma primeira composição da presente invenção pode contatar uma segunda composição para modular a liberação de um API presente na segunda composição, tais como, mas não limitado a, um API de liberação de NO. Em alternativa, ou além disso, em algumas modalidades, o contato de uma primeira composição da presente invenção com uma segunda composição pode modular o pH da segunda composição, modulando assim a liberação de um API presente na segunda composição, tais como, mas não se limitando para, um API de liberação de NO. Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção está configurada para abastecimento de água e/ou um próton (s) para uma segunda composição e/ou configurado para modular o pH de uma segunda composição.
[00068] Foi surpreendentemente constatado por meio dos inventores da presente invenção que as modalidades da presente invenção podem aumentar de forma significativa a quantidade de óxido nítrico liberado de uma composição que compreende um API de liberação de NO e/ou fornece uma liberação contínua de óxido nítrico a partir de uma Composição que compreende um API de liberação de NO. Por exemplo, este pode ser visto na Figura 12, o qual compara uma composição sem uma primeira composição da presente invenção (isto é, a 2 % de Gel Nitricil NVN1 ™) e uma composição da presente invenção compreende uma primeira composição da presente invenção ( ou seja, a 1 % de Gel Nitricil NVN1 ™). 2 % de Gel Nitricil ™ NVN1 e a parte de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 com o API de liberação de NO continha a mesma quantidade do API de liberação de NO. A Figura 12 demonstra que 1 % de gel Nitricil ™ NVN1 tinha uma quantidade significativamente mais elevada de óxido nítrico liberada e também previu uma liberação contínua de óxido nítrico durante um período de tempo em comparação com 2 % de gel Nitricil ™ NVN1.
[00069] Embora não se pretenda estar ligado a qualquer teoria em particular, acredita-se que uma composição da presente invenção compreende uma primeira composição da presente invenção e um API de liberação de NO pode proporcionar um sistema de doador de prótons que podem proporcionar uma elevada liberação de óxido nítrico a partir da composição e/ou uma liberação contínua de óxido nítrico a partir da composição. O sistema doador de prótons, apesar de não se pretender ficar ligado a qualquer teoria em particular, pode ser um ácido que pode ser formado por meio de uma composição da presente invenção (por exemplo, uma composição que compreende uma primeira composição da presente invenção e uma segunda composição tal como descrito na presente invenção) e/ou uma primeira composição da presente invenção (por exemplo, um hidrogel da presente invenção). Uma composição da presente invenção pode fornecer e/ou permitir que um próton venha estar em estreita proximidade com um doador de NO, em um API de liberação de NO para permitir, dessa maneira, a liberação de óxido de nitrito. Uma composição da presente invenção pode fornecer e/ou permitir que um próton esteja na proximidade de um doador de NO para um prolongado período de tempo para fornecer uma liberação contínua de NO durante cerca de 1 hora ou mais, tais como, mas não limitados a, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 12 ou mais horas.
[00070] O sistema doador de prótons pode ser fornecido por meio de uma primeira composição da presente invenção. Por exemplo, um sistema doador de prótons pode ser fornecido por meio de uma primeira composição da presente invenção que compreende um polímero de ácido, tal como, mas não limitado a, carboxipolimetileno, em que o polímero acídico é parcialmente neutralizado e a primeira composição tem um pH de cerca de 3 a cerca de 8 ou qualquer proporção relacionado, tais como, mas não limitado a, cerca de 3 a cerca de 6, cerca de 3 a cerca de 6, ou cerca de 5 a cerca de 7. Embora não se pretenda estar ligado a qualquer teoria em particular, o ácido parcialmente neutralizado polímero pode fornecer a primeira composição com uma matriz de gel polimérico que tem uma estrutura em espiral. A estrutura em espiral da matriz de gel polimérico pode fornecer e/ou doar prótons quando os prótons estão na proximidade de um doador de NO, em uma composição da presente invenção e a estrutura em espiral pode proteger alguns prótons (por exemplo, os Prótons interiores) para que o mesmo reaja com um doador de NO na composição. Como a matriz de gel polimérico desenrola (por exemplo, como o pH da composição se torna mais básico e/ou a matriz de gel polimérica torna-se neutralizada), os prótons adicionais (por exemplo, os prótons protegidos) podem estar na proximidade de um doador de NO, e este pode proporcionam a liberação de óxido nítrico a partir da composição ao longo de um período mais longo de tempo e/ou para uma quantidade mais elevada de óxido nítrico liberado a partir da composição.
[00071] Em modalidades particulares, uma primeira composição da presente invenção modula o pH de uma segunda composição de tal modo que quando a primeira e segunda composições são postas em contato e/ou aplicadas à pele de um indivíduo, o pH da segunda composição e/ou composição combinada (ou seja, uma composição da presente invenção) é menor do que cerca de 11, de algumas modalidades, inferior a cerca de 10, em certas modalidades, inferior a cerca de 8,5, em outras modalidades, inferior a cerca de 7, e em ainda mais modalidades, entre cerca de 6 e cerca de 8.
[00072] Em algumas modalidades, o pH de uma composição combinada da presente invenção altera mediante a aplicação da composição combinada para a pele de um indivíduo. Em modalidades particulares, o pH de uma composição combinada da presente invenção é diminuído pela capacidade de tamponamento da pele após aplicação da composição combinada para a pele de um indivíduo. Em algumas modalidades, o pH de uma composição combinada da presente invenção após a aplicação da composição combinada para a pele de um indivíduo é menor do que o pH da segunda composição aplicada à pele, sem a primeira composição. Em modalidades em que a cinética de liberação do API em uma segunda composição varia com o pH, a capacidade de tamponamento da pele pode ser usada para modular a liberação ao melhorar a estabilidade da composição combinada após combinação e antes da aplicação. Dessa maneira, por exemplo, o pH de uma segunda composição que inclui uma macromolécula que libera óxido nítrico poderá ser superior a 10, antes da mistura, 9 após a mistura e 8 após a aplicação na pele. Com cada diminuição do pH, a liberação de óxido nítrico a partir da macromolécula pode ser aumentada. Por conseguinte, aproveitando a capacidade de alterar o pH da pele e de tamponamento pode permitir o aumento do tempo de trabalho (por exemplo, mistura e tempo de aplicação) para uma composição combinada da presente invenção.
[00073] Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode compreender uma segunda composição e a segunda composição pode ser uma composição anidra. "Anidro", tal como usado na presente invenção, significa que não há adição direta de água e a segunda composição, quando se está a ser preparada. No entanto, os pessoas que são versadas na técnica reconhecerão que a água pode ser física e/ou quimicamente absorvida por meio da segunda composição e/ou por meio de um ou mais ingredientes na segunda composição, em qualquer momento durante a preparação, armazenamento e/ou uso da segunda composição (isto é, adição indireta de água e a segunda composição). Em algumas modalidades, o termo "anidro" significa que a segunda composição tem um teor em água inferior a 5 % em peso da segunda composição ou qualquer proporção e/ou valor individual nele. Uma segunda composição pode ter um teor de água inferior a 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,5, 1, ou 0,5 %, ou qualquer proporção no seu interior, em peso da segunda composição. O teor de água pode ser medido através de métodos conhecidos das pessoas que são versadas na técnica, tais como, mas não limitado a, titulação de Karl Fischer. Em certas modalidades, quando em contato com uma segunda composição, uma composição da presente invenção adiciona água e a segunda composição e/ou a segunda composição absorve a água a partir de uma composição da presente invenção.
[00074] As segundas composições exemplificativas que podem ser usadas e/ou colocadas em contato com uma primeira composição da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, aquelas descritas na Publicação do Pedido Internacional N ° WO 2013/006608, o qual é incorporado na presente invenção por meio de referência na sua totalidade. Uma segunda composição exemplar que pode ser usada e/ou colocada em contato com uma primeira composição da presente invenção para formar uma composição da presente invenção (por exemplo, uma composição combinada da presente invenção) pode compreender uma composição anidra que compreende, pelo menos, um agente de viscosidade presente na segunda composição de aumento em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 30 % em peso da segunda composição, pelo menos um solvente orgânico presente na segunda composição, em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 90 em peso do segunda composição, e pelo menos um umectante presente na segunda composição em uma quantidade de cerca de 2 % a cerca de 20 % em peso da segunda composição. A segunda composição pode compreender adicionalmente pelo menos um agente repelente de água, também referido como um repelente de água. Em certas modalidades, a segunda composição pode compreender uma composição como estabelecida na Tabela 11.
[00075] Exemplos de agentes de aumento da viscosidade para a segunda composição incluem, mas não estão limitados a, co- polímeros de carboximetilcelulose e ácido acrílico, N-vinilpirrolidona, polialquilenoglicóis (por exemplo, poli(etileno-glicol)), Óxidos de polialquileno (por exemplo,,óxido de polietileno), álcoois polivinílicos, polivinilpirrolidona, polissiloxanos, acetatos de polivinila), celulose, celuloses derivatizadas, alginatos, os copolímeros dos mesmos e as misturas dos mesmos. Um exemplo específico de um agente de viscosidade para a segunda composição é uma celulose de hidroxipropila, tal como hidroxipropilcelulose Klucel® (por exemplo, Klucel® MF Pharm Grade). Um agente de aumento da viscosidade pode estar presente na segunda composição, em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 30 % em peso da segunda composição ou qualquer proporção e/ou valor individual no seu interior, tais como, mas não limitado a, cerca de 0,5 % a cerca de 20 %, cerca de 1 % a cerca de 10 %, ou cerca de 1 % a cerca de 5 % em peso da segunda composição. Em certas modalidades, um agente de aumento da viscosidade pode estar presente na segunda composição, em uma quantidade de cerca de 0,1 %, 0,25 %, 0,5 %, 0,75 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 1 1 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, ou 30 % em peso da segunda composição ou qualquer proporção e/ou valor individual nele.
[00076] Exemplos de solventes orgânicos para a segunda composição incluem, mas não estão limitados a, acetona, álcool de metila, etanol, isopropanol, álcool de butila, acetato de etila, isosorbida de dimetila, propileno glicol, glicerol, etileno glicol, polietileno glicol, éter dietileno glicol monoetil ou as misturas dos mesmos. Em algumas modalidades da presente invenção, o solvente orgânico na segunda composição pode ser de etanol e/ou álcool de isopropila. Um solvente orgânico pode estar presente na segunda composição, em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 90 % em peso da segunda composição ou qualquer proporção e/ou valor individual no seu interior, tais como, mas não limitado a, cerca de 60 % a cerca de 90 %, cerca de 70 % a cerca de 90 %, ou cerca de 75 % a cerca de 85 % em peso da segunda composição. Em certas modalidades, um solvente orgânico pode estar presente na segunda composição, em uma quantidade de cerca de 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, ou 90 % em peso da segunda composição ou qualquer proporção e/ou valor individual nele.
[00077] Exemplos de umectantes para a segunda composição incluem, mas não se limitam a, glicóis, tais como éter monoetílico de dietileno-glicol; gliceróis; polióis de açúcar, tais como sorbitol, xilitol e maititol; polióis, tais como as polidextroses; quilaia, ureia, e as misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o umectante na segunda composição pode compreender um alquilenoglicol, tais como, por exemplo, hexileno glicol, um agente umectante pode estar presente na segunda composição, em uma quantidade de cerca de 2 % a cerca de 20 % em peso do segundo composição ou qualquer proporção e/ou valor individual no seu interior, tais como, mas não limitado a, cerca de 2 % a cerca de 15 %, cerca de 5 % a cerca de 15 %, ou cerca de 15 % a cerca de 20 % em peso da segunda composição. Em certas modalidades, um umectante pode estar presente na segunda composição, em uma quantidade de cerca de 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, ou 20 % em peso da segunda composição ou qualquer proporção e/ou valor individual nele.
[00078] Os repelentes de água exemplificativos para a segunda composição incluem, mas não estão limitados a, silicones, tais como ciclometicona, dimeticona, simeticona, C26-28 alquil dimeticona, C2628 alquila meticona, polifenilsisquioxano, trimetilsiloxissilicato e polímeros cruzados de ciclopentassiloxano e dimeticona/viniltrimetilsilaxisilicato, e as misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, uma segunda composição pode compreender ciclometicona. Um repelente de água pode estar presente na segunda composição, em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 15 % em peso da segunda composição ou qualquer proporção e/ou valor individual no seu interior, tais como, mas não limitado a, cerca de 0,5 % a cerca de 10 %, cerca de 1 % a cerca de 5 %, ou cerca de 2 % a cerca de 5 % em peso da segunda composição. Em certas modalidades, um repelente de água pode estar presente na segunda composição, em uma quantidade de cerca de 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 1 1 %, 12 %, 13 %, 14 %, ou 15 % em peso da segunda composição ou qualquer proporção e/ou valor individual nele.
[00079] Dessa maneira, uma composição da presente invenção pode compreender pelo menos um álcool poli-hídrico, um primeiro agente de aumento da viscosidade, pelo menos um conservante, pelo menos, um agente tampão, água, um segundo agente de aumento da viscosidade, pelo menos um solvente orgânico, pelo menos um umectante, e opcionalmente um agente repelente de água.
[00080] Uma composição da presente invenção (por exemplo, uma primeira composição da presente invenção e uma segunda composição) pode ser tamponada para um pH de cerca de 3 a cerca de 1 um, tal como, mas não limitado a, cerca de 3 a cerca de 9,5 ou cerca de 3 a cerca de 8. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode ter um pH de 9,5 ou superior. Em certas modalidades, a composição da presente invenção compreende, pelo menos, um API, tais como, mas não limitado a, um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode compreender uma segunda composição que compreende um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico.
[00081] Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção compreende uma segunda composição, em que a segunda composição compreende um API sensível à umidade. A segunda composição pode armazenar de forma estável o API sensível à umidade. Em algumas modalidades, o API sensível à umidade pode compreender um API de liberação de NO, tal como, mas não limitado a uma macromolécula modificada de diazeniodiolato.
[00082] "Ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico" e "API de liberação de NO", tal como usados na presente invenção, referem-se a um composto ou outra composição que fornece o óxido nítrico para a pele de um indivíduo, mas não é o óxido nítrico gasoso. Em algumas modalidades, o API de liberação de NO inclui um composto que libera o óxido nítrico, a seguir referido como um "composto de liberação de NO." Um composto de liberação de NO inclui, pelo menos, um doador de NO, que é um grupo funcional que pode liberar o óxido nítrico sob certas condições. Em algumas modalidades, pelo menos, um doador de NO de um composto de liberação de NO libera NO quando em contato com uma composição da presente invenção. Em certas modalidades, uma composição da presente invenção modula a quantidade de NO liberada a partir de um composto de liberação de NO e/ou a taxa de NO liberada a partir de um composto de liberação de NO. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção aumenta a quantidade de NO liberado a partir de um composto de liberação de NO e/ou a taxa de NO liberada a partir de um composto de liberação de NO.
[00083] Qualquer composto de liberação de NO adequado pode ser usado. Em algumas modalidades, o composto de liberação de NO inclui um composto de molécula pequena que inclui um grupo doador de NO. O termo "composto de molécula pequena " tal como usado na presente invenção, é definido como um composto possuindo um peso molecular inferior a 500 dáltons, e inclui compostos de molécula pequena orgânicos e/ou inorgânicos. Em algumas modalidades, o composto de liberação de NO inclui uma macromolécula que inclui um grupo doador de NO. O termo "macromolécula" é definido na presente invenção como qualquer composto que tem um peso molecular de 500 dáltons ou mais. Qualquer macromolécula adequada pode ser usada, incluindo os polímeros reticulados ou não reticulados, dendrímeros, compostos metálicos, compostos organometálicos, compostos inorgânicos à base, e outros suportes macromoleculares. Em algumas modalidades, a macromolécula possui um diâmetro nominal que varia de cerca de 0,1 nm a cerca de 100 μn e pode compreender a agregação de duas ou mais macromoléculas, pelo que a estrutura macromolecular é adicionalmente modificada com um grupo doador de NO.
[00084] Em algumas modalidades, o composto de liberação de NO inclui um grupo funcional de diazeniodiolato como um doador de NO. O grupo funcional de diazeniodiolato pode produzir óxido nítrico, sob certas condições, tais como por meio da exposição a água. Como outro exemplo, em algumas modalidades, o composto de liberação de NO inclui um grupo funcional de nitrosotiol como o doador NO. O doador de NO pode produzir óxido nítrico, sob certas condições, tais como por meio da exposição à luz. Exemplos de outros grupos de doadores de NO incluem nitrosamina, hidroxil nitrosamina, amina hidroxila e hidroxiureia. Qualquer combinação adequada de doadores de NO e/ou compostos de liberação de NO pode também ser usada em uma segunda composição, tal como descrito na presente invenção. Além disso, o doador de NO pode ser incorporado dentro ou sobre a molécula pequena ou macromolécula através de interações covalentes e/ou não covalentes.
[00085] Uma macromolécula de liberação de NO pode estar na forma de uma partícula de liberação de NO, tais como as descritas na publicação do pedido US No. 2009/0214618, a descrição da qual é incorporada na presente invenção por meio de referência na sua totalidade. Outros exemplos não limitativos de compostos de liberação de NO incluem zeólitos de liberação de NO tal como descrito na Publicação de Patente dos Estados Unidos N.os 2006/0269620 ou 2010/0331968.; estruturas orgânicas de metal de liberação de NO (MOF) como descritas na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos N.os 2010/0239512 ou 2011/0052650; compostos de vários doadores de liberação de NO como descrito no Pedido Internacional PCT US2012/052350, intitulado " Macromoléculas de liberação de óxido nítrico sintonizáveis tendo várias estruturas de doador de óxido nítrico"; Dendrímeros ou estruturas de metal de liberação de NO tal como descrito no documento US Publicação No. 2009/0214618; revestimentos de liberação de óxido nítrico como descrito em US Publicação No. 2011/0086234; e compostos, tal como descrito no documento US Publicação N ° 2010/0098733. As descrições de cada uma das referências mencionadas neste parágrafo são incorporadas na presente invenção por meio de referência na sua totalidade. Além disso, as macromoléculas de liberação de NO podem ser fabricadas tal como descrito no Pedido Internacional N ° PCT US2012/022.048 intitulada "Cocondensação Sol-Gel de Temperatura Controlada" depositado em 20 de janeiro de 2012, cuja descrição é incorporada na presente invenção por meio de referência na sua totalidade.
[00086] A título de exemplo, em algumas modalidades da presente invenção, um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico pode incluir sílica precipitada carregada de NO. A sílica precipitada carregada de NO pode ser formada a partir de monômeros de silano modificados doadores de óxido nítrico em uma rede de siloxano cocondensada. Em uma modalidade da presente invenção, o doador de óxido nítrico pode ser um N-diazeniodiolato. Em algumas modalidades da presente invenção, o ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir de uma rede de siloxano cocondensada que compreende um diazeniodiolato (por exemplo, um N-diazeniodiolato).
[00087] Em algumas modalidades, o doador de óxido nítrico pode ser formado a partir de uma aminoalcoxissilano por meio de um método de pré-carga, e a rede de siloxano cocondensada podem ser sintetizados a partir da condensação de uma mistura de silano, que inclui um alcoxissilano e o aminoalcoxissilano para formar uma rede de siloxano cocondensada modificada de doador de óxido nítrico. Tal como usado na presente invenção, o "método de pré-carregamento" significa que aminoalcoxissilano é "pré-tratado" ou "pré-carregado" com óxido nítrico antes da cocondensação com alcoxissilano. Em algumas modalidades, o pré-carregamento de óxido nítrico pode ser conseguido por meio dos métodos químicos. Em uma outra modalidade, o método de "pré-carregamento" pode ser usado para criar as redes de siloxano cocondensadas e materiais mais densamente funcionalizados com os doadores NO. Em algumas modalidades da presente invenção, o ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em uma rede de sílica cocondensada sintetizada a partir da condensação de uma mistura de silano que compreende um alcoxissilano e pelo menos um aminoalcoxissilano tendo uma amina substituída por meio de um diazeniodiolato (por exemplo, um N-di azeniumdiolato).
[00088] A rede de siloxano cocondensada pode ser partículas de sílica com um tamanho uniforme, um conjunto de partículas de sílica com uma variedade de tamanhos, de sílica amorfa, uma sílica fumada, uma sílica nanocristalino, cerâmica de sílica, sílica coloidal, um revestimento de sílica, uma película de sílica, sílica modificada organicamente, sílica mesoporosa, sílica gel, vidro bioativo, ou qualquer forma adequada ou estado de sílica.
[00089] Em algumas modalidades, o alcoxissilano é um tetra- alcoxissilano que tem a fórmula Si (OR) 4, em que R é um grupo alquila. Os grupos R podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades o tetraalcoxissilano é selecionado como ortossilicato de tetrametila (TMOS) e ortossilicato de tetraetila (TEOS). Em algumas modalidades, o aminoalcoxissilano tem a fórmula: R’’- (NH-R') n-Si (OR) 3, em que R é alquila, R’ é alquileno, alquileno ramificado, ou aralquileno, n é 1 ou 2, e R" é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, e alquilamina.
[00090] Em algumas modalidades, o aminoalcoxissilano pode ser selecionado a partir de N- (6-amino-hexil) aminopropiltrimetoxissilano (AHAP3); N- (2-aminoetil) -3-aminopropiltrimetoxissilano (AEAP3); (3- trimetoxisililpropil)di-etilenetriamina (DET3); (Aminoetilaminometil) fenetiltrimetoxissilano (AEMP3); [3-(metilamino)propiI]trimetoxissilano (MAP3); N-butilamino-propiltrimetoxissilano (n-BAP3); t-butilamino- propiltrimetoxissilano (t-BAP3); N-etilaminoisobutiltrimetoxissilano (EAiB3); N-fenilamino-propiltrimetoxissilano (PAP3); e N- ciclohexilaminopropiltrimetoxissilano (cHAP3).
[00091] Em algumas modalidades, o aminoalcoxissilano tem a fórmula: NH [R’- Si(OR)3] 2, em que R é alquila e R' é alquileno. Em algumas modalidades, o aminoalcoxissilano pode ser selecionado a partir de bis-(3-trietoxisililpropil)amina, bis-[3- (trimetoxissilil)propil]amina e bis -[(3- trimetoxissilil)propil]etilenodiamina.
[00092] Em algumas modalidades, tal como descrito na presente invenção acima, o aminoalcoxissilano é pré-carregado para a liberação de NO e o grupo amino é substituído por um diazeniodiolato. Portanto, em algumas modalidades, o aminoalcoxissilano tem a fórmula: R’’- N(NONO-X +)-R'-Si (OR) 3, em que R é alquila, R' é alquileno ou aralquileno, R" é alquila ou alquilamina, e X + é um cátion selecionado a partir do grupo que consiste em Na +, K + e Li +.
[00093] A composição da rede de siloxano (por exemplo, a quantidade ou a composição química da aminoalcoxissilano) e o óxido nítrico das condições de carregamento (por exemplo, solvente e base) pode ser variada para otimizar a quantidade e a duração da liberação de óxido nítrico. Dessa maneira, em algumas modalidades, a composição das partículas de sílica pode ser modificada para regular a meia-vida da liberação de NO a partir de partículas de sílica.
[00094] Em uma outra modalidade, o grupo amino de aminoalcoxissilano está substituído com um diazeniodiolato, e o aminoalcoxissilano tendo uma fórmula de R"-N (NONO-X +) - R'-Si (OR) 3, em que: R é alquila, R’ é alquileno ou aralquileno, R" é um alquila ou alquilamina, e X + é um cátion selecionado a partir do grupo que consiste em Na + e K +.
[00095] Em certas modalidades, o API de liberação de NO pode compreender uma rede de sílica cocondensada que compreende aminoetilaminopropil trimetóxi silano diazeniodiolatado (AEAP3) e ortossilicato de tetra metila (TMOS) e/ou uma rede de sílica cocondensada que compreende aminoetilaminopropil trimetóxi silano diazeniodiolatado (AEAP3) e ortossilicato de tetraetila (TEOS). Em algumas modalidades, o API de liberação de NO pode compreender uma rede de sílica cocondensada que compreende metilaminopropil trimetoxissilano diazeniodiolatado (MAP3) e ortossilicato de tetra metila (TMOS) e/ou uma rede de sílica cocondensada que compreende metilaminopropil trimetoxisilano diazeniodiolatado (MAP3) e ortossilicato de tetraetila (TEOS).
[00096] Em algumas modalidades da presente invenção, o tamanho de partícula de um API de liberação de NO pode estar em uma proporção de cerca de 20 nm a cerca de 20 μm ou qualquer proporção no seu interior, tais como, mas não limitado a, cerca de 100 nm a cerca de 20 μm ou cerca de 1 a cerca de 20 μm. O tamanho de partícula pode ser ajustado para minimizar ou para prevenir a toxicidade e/ou a penetração através da epiderme (ou derme comprometida) e para dentro dos vasos sanguíneos. Em modalidades particulares, o tamanho de partícula é distribuído em torno de um tamanho médio de partícula de menos do que 20 μm, ou qualquer proporção no seu interior, e o tamanho de partícula pode permitir que o de introduzir um folículo. Em algumas modalidades, um API de liberação de NO pode ter um tamanho de partícula que é distribuído em torno de um tamanho médio de partícula de cerca de 20, 1, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1 μm. Em outras modalidades, um API de liberação de NO pode ter um tamanho de partícula que é distribuída em torno de um tamanho médio de partícula de menos do que 10 μi'n, ou qualquer proporção relacionado, tais como, mas não limitado a de cerca de 2 a cerca de 10 μiTi μm ou cerca de 4 μm a cerca de 8 μπi. Em outras modalidades, o tamanho de partícula pode ser distribuído em torno de um tamanho médio de partícula maior do que 20 μm, ou qualquer proporção no seu interior, e o tamanho da partícula pode impedir de entrar no folículo. Em ainda outras modalidades, uma mistura de partículas com tamanhos médios de partículas distribuídos em torno de dois ou mais tamanhos médios de partículas pode ser fornecida. Um API de liberação de NO pode ser micronizado (por exemplo, esfera e/ou moagem a jato). Os métodos para fornecimento de um tamanho e/ou micronização de partículas desejada incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos no Pedido de Patente US No. de publicação 2013/03 10533, que é incorporado na presente invenção por meio de referência na sua totalidade.
[00097] Um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico pode estar presente em uma composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 10 % em peso da composição, tais como, mas não limitado a, cerca de 1 % a cerca de 8 %, ou cerca de 2 % a cerca de 6 %. Em certas modalidades, um ingrediente ativo farmacêutico de liberação de óxido nítrico pode estar presente em uma composição da presente invenção em uma quantidade de cerca de 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % ou 10 %. Uma composição da presente invenção pode compreender uma composição farmacêutica ativa de liberação de óxido nítrico e pode armazenar e/ou liberar o óxido nítrico, em uma quantidade de cerca de 0,05 % a cerca de 3 % em peso da composição, tais como, mas não limitados a, cerca de 0,15 % a cerca de 2 %, cerca de 0,15 % a cerca de 1 %, cerca de 0,3 % a cerca de 1,2 %. Em certas modalidades, uma composição da presente invenção pode compreender um produto farmacêutico ativo que libera óxido nítrico e pode armazenar e/ou liberar o óxido nítrico, em uma quantidade de cerca de 0,15 %, 0,3 %, 0,6 %, 0,9 %, 1 %, 1,2 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, ou 3 %.
[00098] Em algumas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode aumentar a quantidade de NO liberada a partir de uma composição (por exemplo, uma segunda composição que compreende um API de liberação de NO) em comparação com a quantidade de NO liberada a partir da composição na ausência de uma primeira composição da presente invenção durante o mesmo período de tempo. Em certas modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode aumentar a quantidade de NO liberada a partir de uma composição da presente invenção que compreende a primeira composição e um API de liberação de NO por, pelo menos, cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90, ou mais, ou qualquer proporção e/ou valor individual aí em comparação com a quantidade de NO liberada na ausência de uma primeira composição da presente invenção durante o mesmo período de Tempo. Portanto, uma composição da presente invenção (por exemplo, uma composição que compreende uma primeira composição da presente invenção e uma segunda composição que compreende um API de liberação de NO) pode liberar cerca de 1,5 a cerca de 100 vezes mais de NO do que a quantidade de NO liberada na ausência de uma primeira composição da presente invenção (por exemplo, a segunda composição sozinho) durante o mesmo período de tempo ou qualquer proporção e/ou valor individual no seu interior, tais como, mas não limitado a entre cerca de 2 e 10 vezes mais NO ou entre cerca de 5 e cerca de 50 vezes mais de NO.
[00099] Por exemplo, o efeito que uma composição da presente invenção pode ter sobre a quantidade de NO liberada pode ser visto nas Figuras 7 e 8. A Figura 7 mostra o perfil de liberação de óxido nítrico in vitro para 2 % de Gel Nitricil ™ NVN1 tendo uma formulação como exposto na Tabela 1 ao longo do tempo. A Figura 8 mostra os perfis de liberação in vitro de óxido nítrico para 2 % de Gel Nitricil ™ NVN1 e 6 % e 12 % de Gel Nitricil ™ NVN1 tendo as formulações como indicadas na tabela 1 após a mistura com uma primeira composição da presente invenção a um pH de 4 tendo uma formulação como exposto na Tabela 2 na proporção de 1: 3 (gel: primeira composição) ao longo do tempo. Como pode ser visto a partir das Figuras 7 e 8, a liberação cumulativa de NO para a 2 % de Gel Nitricil ™ NVN1 aumentou quando em contato com uma primeira composição da presente invenção. TABELA 1: Composição de 2 %, 6 % e 12 % dos géis Nitricil ™ NVN1.
Figure img0001
TABELA 2: Composição da primeira composição com um pH de 4.
Figure img0002
[000100] A composição da presente invenção pode compreender uma primeira composição da presente invenção e uma segunda composição tal como descrito na presente invenção. Como os versados na técnica reconhecerão, a quantidade ou concentração de componentes individuais de uma composição da presente invenção pode variar dependendo da quantidade da primeira composição e da segunda composição presente na composição (por exemplo, a razão entre a primeira composição e a segunda composição presente na composição). Em algumas modalidades, a proporção de uma primeira composição da presente invenção com uma segunda composição em uma composição da presente invenção pode ser de cerca de 5: 1 ou menos, em outras modalidades, cerca de 4: 1 ou menos, cerca de 3: 1 ou menos, cerca de 2: 1 ou menos, cerca de 1: 1 ou menos, cerca de 0,5: 1 ou menos, ou cerca de 0,2: 1 ou menos. Em modalidades particulares, a razão pode ser de cerca de 3: 1, Em outras modalidades, a proporção pode ser cerca de 1: 1,
[000101] Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em um álcool poli-hídrico, em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 10 % em peso da composição, de um agente de aumento da viscosidade do primeiro em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 3 % em peso da composição, de água, em uma quantidade de cerca de 30 % a cerca de 50 % em peso da composição, um agente de aumento da viscosidade de segunda em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 10 % em peso da composição, de um solvente orgânico em uma quantidade de cerca de 30 % a cerca de 50 % em peso da composição, de um umectante presente na segunda composição em uma quantidade de cerca de 2 % a cerca de 10 % em peso da composição, de um agente repelente de água em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % em peso da composição, um API de liberação de NO em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 10 % em peso da composição, de uma forma opcional um agente de tamponamento em uma quantidade de cerca de 0,001 % a cerca de 1 % em peso da composição, opcionalmente, um conservante em uma quantidade de cerca de 0,001 % a cerca de 1 % em peso da composição, e de uma forma opcional um agente de neutralização. O agente de neutralização pode estar presente em uma quantidade suficiente para proporcionar a primeira parte da composição com um pH de cerca de 3 a cerca de 8. A composição pode ter um pH inferior a cerca de 11, tal como, mas não limitados a, menos do que cerca de 9,5, menos de cerca de 7, ou inferior a cerca de 6. Os primeiro e segundo agentes de aumento de viscosidade podem ser os mesmos e/ou diferentes. Em certas modalidades, o primeiro agente de aumento da viscosidade pode ser um carboxipolimetileno e o segundo agente de aumento da viscosidade pode ser uma celulose, tais como, mas não se limitando a, hidroxipropil celulose. Em algumas modalidades, a composição pode ser cosmeticamente elegante.
[000102] Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em um álcool poli-hídrico em uma quantidade de cerca de 2 % a cerca de 7 % em peso da composição, de um primeiro agente que aumente a viscosidade em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % em peso da composição, de água, em uma quantidade de cerca de 40 % a cerca de 45 % em peso da composição, um agente de aumento da viscosidade de segunda em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % em peso da composição, de um solvente orgânico em uma quantidade de cerca de 35 % a cerca de 45 % em peso da composição, de um umectante presente na segunda composição em uma quantidade de cerca de 2 % a cerca de 7 % em peso da composição, de uma água agente repelente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 5 % em peso da composição, um API de liberação de NO em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 10 % em peso da composição, de uma forma opcional um agente de tamponamento em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 0,2 % em peso da composição, opcionalmente, um conservante em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 0,3 % em peso da composição, e de uma forma opcional um agente de neutralização. O neutralizante pode estar presente em uma quantidade suficiente para proporcionar a primeira parte da composição com um pH de cerca de 4 ou cerca de 6. A composição pode ter um pH inferior a cerca de 11, tal como, mas não limitados a, menos do que cerca de 9,5, menos do que cerca de 7, ou menos de agentes de aumento de cerca de 6. Os primeiro e segundo agentes de aumento da viscosidade podem ser os mesmos e/ou diferentes. Em certas modalidades, o primeiro agente de aumento da viscosidade pode ser um carboxipolimetileno e o segundo agente de aumento da viscosidade pode ser uma celulose, tais como, mas não se limitando a, hidroxipropil celulose. Em algumas modalidades, a composição pode ser cosmeticamente elegante. Em certas modalidades, a composição pode compreender uma composição como estabelecida na Tabela 13.
[000103] A composição da presente invenção pode compreender pelo menos dois diferentes agentes de aumento da viscosidade. Um agente de aumento da viscosidade pode estar presente na primeira parte de uma composição da presente invenção e o outro agente de aumento da viscosidade pode estar presente na segunda parte da composição. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção compreende um carboxipolimetileno e celulose, tais como, mas não se limitando a, hidroxipropil celulose. Carboxipolimetileno pode estar presente em uma primeira composição da presente invenção e a celulose pode estar presente em uma segunda composição, que pode ser combinada para formar uma composição da presente invenção. Uma composição da presente invenção que compreende pelo menos dois diferentes agentes de aumento da viscosidade pode proporcionar uma composição cosmeticamente elegante que compreende um API, tais como, mas não limitado a, um API de partículas e/ou um API insolúvel (por exemplo, um API insolúvel úmido e/ou aquoso, tal como, por exemplo, peróxido de benzoíla).
[000104] Uma composição da presente invenção pode proporcionar uma estrutura adequada para a suspensão de um API, tais como, mas não limitado a, um API de partículas e/ou um API insolúvel. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode encapsular um API, tais como, mas não limitado a, um API de partículas e/ou um API insolúvel. Por exemplo, uma composição da presente invenção pode encapsular um API de, pelo menos, um agente de aumento da viscosidade e/ou pode proporcionar uma estrutura adequada para o encapsulamento de um API. Uma composição da presente invenção pode prevenir e/ou reduzir a aglomeração de um API na composição. Embora não desejando estar ligado a qualquer teoria em particular, uma primeira composição da presente invenção pode proporcionar meios para a suspensão e/ou encapsulamento de um API e/ou para prevenir e/ou reduzir a aglomeração de um API na composição. Por exemplo, uma primeira composição da presente invenção pode proporcionar uma estrutura (por exemplo, uma matriz de gel) adequada para a suspensão e/ou encapsulamento de um API em uma composição da presente invenção e/ou para prevenir e/ou reduzir a aglomeração de um API em uma composição da presente invenção.
[000105] Uma composição da presente invenção pode compreender um API, um carboxipolimetileno, e uma celulose e pode ser uma composição cosmeticamente elegante. A composição pode não ser arenosa e/ou pode ter uma aspereza reduzida em comparação com o API na ausência de uma composição da presente invenção. A composição pode não ser pegajosa (isto é, grudenta) e/ou podem ter um carácter pegajoso reduzido (isto é, viscosidade) em comparação com o API na ausência de uma composição da presente invenção. A composição pode ter uma rigidez reduzida e/ou aumentada (isto é, dureza) e/ou pode ter uma maior homogeneidade em comparação com o API na ausência de uma composição da presente invenção. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode compreender um API e pode ser uma composição cosmeticamente elegante, homogênea. Embora não desejando estar ligado a qualquer teoria em particular, uma primeira composição da presente invenção pode proporcionar meios para proporcionar uma composição cosmeticamente elegante, homogênea. Por exemplo, uma primeira composição da presente invenção pode proporcionar uma estrutura (por exemplo, uma matriz de gel) adequada para proporcionar uma composição cosmeticamente elegante, homogênea.
[000106] A primeira parte e/ou a composição de uma composição da presente invenção e a segunda parte e/ou composição da composição da presente invenção pode ser contatada (por exemplo, misturada, agitada, misturada, homogeneizada, e semelhantes) durante o processo de composição da composição. A composição da presente invenção pode então ser armazenada com a primeira parte e/ou a composição e a segunda parte e/ou composição combinada (por exemplo, no mesmo recipiente e/ou vaso).
[000107] Uma composição da presente invenção pode compreender um API, que é difícil de formular, tais como, mas não limitado a, um API que é difícil formular uma composição tópica. Por exemplo, o API pode ser um API de partículas, um API insolúvel (por exemplo, uma API insolúvel aquoso e/ou de umidade), um API termicamente instável, e/ou um API fotossensível.
[000108] De acordo com as modalidades da presente invenção, a preparação de duas partes separadas por meio de uma composição da presente invenção pode proporcionar uma composição melhorada. Uma composição da presente invenção que compreende, pelo menos, duas partes pode permitir um API (por exemplo, um API que seja difícil formular) a ser preparado em uma parte e depois combinada com a segunda parte para preparar uma composição cosmeticamente elegante e/ou uma composição que compreende um API mais estável em comparação com a mesmo API preparado de uma composição formada com uma parte e/ou na ausência de uma composição da presente invenção. O API pode ser mais estável em que o API pode ter uma maior atividade em comparação com a sua atividade na ausência de uma composição da presente invenção e/ou o API pode ser armazenado durante um longo período de tempo em comparação com o seu armazenamento na ausência de uma composição da presente invenção. Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção que compreende um API (por exemplo, um API que é difícil de formular) pode proporcionar uma composição mais cosmeticamente elegante em comparação com o API em uma composição na ausência de uma composição da presente invenção. Por exemplo, uma composição da presente invenção que compreende um API de partículas e/ou um API insolúvel pode proporcionar uma composição menos arenosa e assim uma composição cosmeticamente mais elegante.
[000109] De acordo com as modalidades da presente invenção, pode ser proporcionado um kit. Em algumas modalidades, um kit da presente invenção pode compreender uma primeira composição da presente invenção e uma segunda composição tal como descrito na presente invenção. A primeira composição pode ser um hidrogel. A primeira composição pode compreender pelo menos um álcool poli- hídrico, presente em uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 30 % em peso da primeira composição, pelo menos um agente de viscosidade presente em uma quantidade de cerca de 0,1 %, aumentando para cerca de 5 % em peso de a primeira composição, e a água presente em uma quantidade de cerca de 70 % a cerca de 99 % em peso da primeira composição. A segunda composição pode compreender um API, tais como, mas não limitado a, um API de liberação de NO. Em algumas modalidades, a segunda composição pode compreender pelo menos um agente de viscosidade presente na segunda composição de aumento em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 30 % em peso da segunda composição, pelo menos um solvente orgânico presente na segunda composição em uma quantidade de cerca de 50 % a cerca de 90 em peso da segunda composição, e pelo menos um umectante presente na segunda composição em uma quantidade de cerca de 2 % a cerca de 20 % em peso da segunda composição. Em modalidades particulares, a segunda composição pode compreender um gel de álcool anidro contendo uma macromolécula de polissiloxano de liberação de óxido nítrico tal como descrito na Publicação do Pedido Internacional N ° WO 2013/006608.
[000110] Em algumas modalidades, um kit da presente invenção compreende uma composição aquosa, uma composição orgânica, e um API que pode ser estável e/ou solúvel na composição aquosa e/ou a composição orgânica. Um kit da presente invenção pode ser configurado para misturar duas composições mediante a distribuição e/ou por meio da aplicação a um indivíduo e/ou pode ser configurado para proporcionar uma composição combinada com o aumento do desempenho e/ou a atividade do API em comparação com o desempenho e/ou a atividade do API, na ausência de uma das composições e/ou a composição combinada.
[000111] Um kit da presente invenção pode armazenar separadamente uma primeira composição da presente invenção e uma segunda composição. Em algumas modalidades, um kit da presente invenção pode entrar em contato com a primeira composição e a segunda composição, tais como, mas não limitados a, por meio da mistura das composições, antes da aplicação a um indivíduo.
[000112] Uma primeira composição da presente invenção (por exemplo, um hidrogel da presente invenção) e uma segunda composição podem ser misturadas em conjunto e, em seguida, aplicadas à pele de um indivíduo. Em outras modalidades, uma segunda composição pode ser aplicada na pele de um indivíduo e, em seguida, uma primeira composição pode ser aplicada sobre a segunda composição, ou vice-versa. Em algumas modalidades, a proporção de uma primeira composição a uma segunda composição, que pode ser aplicada a um indivíduo, pode ser de cerca de 5: 1 ou menos, em outras modalidades, cerca de 4: 1 ou menos, cerca de 3: 1 ou menos, cerca de 2: 1 ou menos, ou cerca de 1: 1. Em modalidades particulares, a razão pode ser de cerca de 3: 1. Em outras modalidades, a proporção pode ser cerca de 1: 1.
[000113] O fornecimento de uma primeira composição e uma segunda composição que são combinadas em cima e/ou durante a aplicação à pele de um indivíduo pode permitir uma vida útil mais longa de um kit da presente invenção, do que se as composições foram armazenadas misturadas no kit. Por exemplo, a formulação e o carregamento de API na segunda composição pode proporcionar um produto estável, com uma vida de prateleira longa. Dessa maneira, por exemplo, o pH e o conteúdo de água da segunda composição pode ser ajustado para reduzir ou minimizar a liberação de um API ativada por água, de modo a proporcionar uma composição que é estável à temperatura ambiente. A primeira composição pode, então, ser combinada com a segunda composição para ajustar o pH combinado e fornecer água para ativar o API. A segunda composição pode ser combinada com a primeira composição em diferentes proporções para proporcionar uma liberação, pH e/ou a dose desejada na composição combinada. Tal abordagem pode permitir que um único processo de fabricação venha a ser usado para a produção de uma segunda composição mais complexa e dispendiosa e, em seguida, os produtos específicos definidos pela composição e/ou a quantidade da primeira composição com a segunda composição, que é misturada.
[000114] Como será apreciado por meio dos versados na técnica à luz da presente descrição, uma primeira composição da presente invenção (por exemplo, um hidrogel da presente invenção) pode proporcionar meios para o ajustamento do pH de uma composição farmacêutica tal como bem como meios para ativar um API de uma composição farmacêutica. Em modalidades particulares, uma primeira composição da presente invenção pode proporcionar meios para reduzir o pH de uma composição farmacêutica anidra que compreende uma macromolécula de polissiloxano cocondensada modificado por diazeniodiolato. Em outras modalidades, uma primeira composição da presente invenção pode proporcionar meios para liberar o óxido nítrico a partir de uma composição farmacêutica anidra que compreende uma macromolécula de polissiloxano cocondensada modificado por diazeniodiolato.
[000115] De acordo com algumas modalidades, um método da presente invenção pode compreender a administração de uma composição da presente invenção (por exemplo, uma primeira composição da presente invenção e uma segunda composição tal como descrito na presente invenção) e/ou a primeira composição da presente invenção (por exemplo, um hidrogel da presente invenção) para a pele de um indivíduo. Em certas modalidades, a composição e/ou a primeira composição pode ser administrada por via tópica. A composição pode compreender, pelo menos, um API, tais como, mas não limitado a, um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico; um segundo agente de aumento de viscosidade; pelo menos um solvente orgânico; pelo menos, um umectante; pelo menos um álcool poli-hídrico; um primeiro agente de aumento da viscosidade; pelo menos, um conservante; e água. Um método da presente invenção pode compreender a formação de uma mistura prévia de e/ou durante a administração de uma composição da presente invenção. Uma mistura pode ser preparada misturando ou combinando uma composição que compreende pelo menos um API, tais como, mas não limitado a, um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico; um segundo agente de aumento de viscosidade; pelo menos um solvente orgânico; e pelo menos um umectante, e uma composição que compreende pelo menos um álcool poli-hídrico; um primeiro agente de aumento da viscosidade; pelo menos, um conservante; e água.
[000116] Um método da presente invenção pode compreender a aplicação tópica de uma primeira composição da presente invenção sobre a pele de um indivíduo em combinação e/ou em mistura com uma segunda composição. A segunda composição pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico.
[000117] Em algumas modalidades, um método da presente invenção compreende a entrega de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da presente invenção sobre a pele de um indivíduo. Tal como usado na presente invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de uma composição da presente invenção, que induz uma resposta terapeuticamente útil em um indivíduo. As pessoas que são versadas na técnica apreciarão que os efeitos terapêuticos não necessitam de ser completos ou curativos, tal como desde que algum benefício seja fornecido ao indivíduo. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição da presente invenção pode incluir a entrega de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um componente da composição, tais como, mas não limitado a, um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, um API de liberação de óxido nítrico ). Portanto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de óxido nítrico pode ser entregue e/ou administrada através de uma composição da presente invenção.
[000118] A presente invenção encontra uso em aplicações veterinárias e médicas. Os indivíduos apropriados para serem tratados com uma modalidade do método da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, indivíduos de aves e mamíferos. Os mamíferos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores (por exemplo, ratos e camundongos), lagomorfos, primatas (por exemplo, seres humanos e símios), primatas não humanos (por exemplo, macacos, babuínos, chimpanzés, gorilas), e semelhantes, e mamíferos no útero. Qualquer indivíduo mamífero com necessidade de ser tratado de acordo com a presente invenção é adequado. Os seres humanos de ambos os sexos e em qualquer fase de desenvolvimento (isto é, recém-nascido, infantil, juvenil, adolescente, adulto) podem ser tratados de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades da presente invenção, o indivíduo é um mamífero e em certas modalidades o indivíduo é um ser humano. Os indivíduos humanos incluem os machos e as fêmeas de todas as idades, incluindo fetal, neonatal, infantil, juvenil, adolescente, adulto, e geriátricos, bem como as mulheres grávidas. Em modalidades particulares da presente invenção, o indivíduo é um adolescente e/ou adulto humano.
[000119] As aves ilustrativas de acordo com a presente invenção incluem galinhas, patos, perus, gansos, codornizes, faisões, aves corredoras (por exemplo, avestruz) e aves domésticas (por exemplo, papagaios e canários) e aves em ovo.
[000120] Os métodos da presente invenção também podem ser realizados em indivíduos animais, particularmente indivíduos mamíferos, tais como camundongos, ratos, cães, gatos, cavalos e gado para fins veterinários, e/ou para fins de rastreio de fármacos e de desenvolvimento de fármacos.
[000121] Em modalidades particulares da presente invenção, o indivíduo está "em necessidade de" um método da presente invenção, por exemplo, o indivíduo foi diagnosticado com, está em risco de, e/ou se acredita que tem uma doença ou distúrbio que pode ser tratado usando um método da presente invenção. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um distúrbio da pele, tais como, mas não limitado a, acne, alopécia androgenética, dermatite atópica, dermatite seborreica, infecções por tinea, infecções por Cândida, infecções bacterianas, verruga vulgar, e/ou psoríase. Em algumas modalidades da presente invenção, o indivíduo tem uma condição ou distúrbio inflamatório da pele e/ou infecção (por exemplo, impetigo, leishmaniose, etc.). Em algumas modalidades, uma composição da presente invenção pode ser usada para tratar a acne vulgaris. De acordo com algumas modalidades, uma composição e/ou método da presente invenção podem reduzir a contagem de P. acnes, lesões inflamatórias, e/ou lesões não inflamatórias em um indivíduo. Em algumas modalidades, uma composição e/ou método da presente invenção podem ser usados para tratar qualquer doença, distúrbio e/ou estado adequado para administração tópica com uma composição que compreende um API de liberação de NO e um excipiente álcool, tal como, mas não limitado a, alopecia (por exemplo, Alopecia androgenética) e/ou uma verruga (por exemplo, uma comum, plantar, plana, filiforme, genital, mosaico, e/ou verruga periungueal).
[000122] O termo "tratar", "tratando" ou "tratamento de" (e as variações gramaticais dos mesmos), como usado na presente invenção referem-se a qualquer tipo de tratamento, que confere um benefício a um indivíduo e pode significar que a gravidade da condição do indivíduo é reduzida, em menos parcialmente melhorada ou melhorada e/ou que algum alívio, mitigação ou diminuição em pelo menos um sintoma clínico é conseguido e/ou existe um atraso na progressão da doença, distúrbio e/ou estado. Em modalidades particulares, a gravidade de um distúrbio da pele (por exemplo, acne) pode ser reduzida em um indivíduo em comparação com a gravidade do distúrbio de pele, na ausência de um método da presente invenção. Em outras modalidades, um método da presente invenção pode prevenir e/ou tratar contra a infecção.
[000123] A composição da presente invenção pode ser aplicada topicamente a qualquer parte da pele de um indivíduo. No entanto, em algumas modalidades, a face do indivíduo é tratada por meio de um método descrito na presente invenção. Além disso, em algumas modalidades, o tronco do indivíduo é tratado por meio de um método descrito na presente invenção. Em algumas modalidades, a (s) mão (s)do indivíduo (s), o (s) dedo (s), pé, pés, dedo (s) do pé e/ou genital (s) são tratados por meio de um método descrito na presente invenção.
[000124] De acordo com algumas modalidades da presente invenção, pode ser proporcionado um método de tratamento de acne vulgar, o método que compreende a aplicação tópica de uma composição da presente invenção sobre a pele de um indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode ser aplicada. Em algumas modalidades, a composição pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 10 % em peso da composição, tais como, mas não limitado a, cerca de 1 % a cerca de 8 % ou cerca de 2 % a cerca de 6 %. Em certas modalidades, a composição pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico em uma quantidade de cerca de 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % ou 10 %. A composição pode armazenar e/ou liberar o óxido nítrico, em uma quantidade de cerca de 0,05 % a cerca de 3 % em peso da composição, tais como, mas não limitado a, cerca de 0,15 % a cerca de 2 %, cerca de 0,15 % a cerca de 1 %, cerca de 0,3 % a cerca de 1,2 %. Em certas modalidades, a composição pode armazenar e/ou liberar o óxido nítrico, em uma quantidade de cerca de 0,15 %, 0,3 %, 0,6 %, 0,9 %, 1 %, 1,2 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, ou 3 %.
[000125] De acordo com outras modalidades da presente invenção, um método para a redução de lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias em um indivíduo pode ser fornecido que compreende a aplicação tópica de uma composição da presente invenção à pele do indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição pode ser aplicada. Em algumas modalidades, a composição pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico em uma quantidade de cerca de 0,5 % a cerca de 10 % em peso da composição, tais como, mas não limitado a, cerca de 1 % a cerca de 8 % ou sobre 2 % a cerca de 6 %. Em certas modalidades, a composição pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo nítrico em uma quantidade de cerca de 0,5 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % de liberação de óxido de, ou 10 %. A composição pode armazenar e/ou liberar o óxido nítrico, em uma quantidade de cerca de 0,05 % a cerca de 3 % em peso da composição, tais como, mas não limitado a, cerca de 0,15 % a cerca de 2 %, cerca de 0,15 % a cerca de 1 %, cerca de 0,3 % a cerca de 1,2 %. Em certas modalidades, a composição pode armazenar e/ou liberar o óxido nítrico, em uma quantidade de cerca de 0,15 %, 0,3 %, 0,6 %, 0,9 %, 1 %, 1,2 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, ou 3 %.
[000126] O método de redução de lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias pode compreender a aplicação tópica de uma composição combinada da presente invenção. Em algumas modalidades, o método pode reduzir as lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias por cerca de 10 % ou superior, tal como, mas não limitado a, cerca de 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, ou mais, ao longo de um determinado período de tempo em comparação com um indivíduo que não aplica uma composição da presente invenção ao longo do mesmo período de tempo. Em certas modalidades, o método pode reduzir as lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias em um indivíduo em comparação com um indivíduo que não aplica uma composição que compreende um ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico durante o mesmo período de tempo.
[000127] Em algumas modalidades, um método de redução de lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias em um indivíduo pode ser fornecido que compreende a aplicação tópica de uma primeira composição da presente invenção à pele do indivíduo. A primeira composição pode não compreender um API, tais como, mas não limitado a, um API de liberação de NO. Uma quantidade terapeuticamente eficaz da primeira composição pode ser aplicada. O método de redução de lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias que compreendem a aplicação tópica de uma primeira composição da presente invenção pode reduzir as lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias por cerca de 10 % ou superior, tal como, mas não limitado a, cerca de 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, ou mais, ao longo de um determinado período de tempo em comparação com um indivíduo que não aplica uma primeira composição da presente invenção em relação ao mesmo período de tempo.
[000128] Em algumas modalidades, um método da presente invenção pode compreender a aplicação tópica de uma composição da presente invenção compreende um ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico, em que o método pode reduzir as lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias por cerca de 10 % ou maior, tais como, mas não limitado a, cerca de 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, ou mais, ao longo de um período de tempo definido em relação a um indivíduo que aplicou substancialmente a mesma composição sem o ingrediente farmacêutico ativo de liberação de óxido nítrico.
[000129] Em certas modalidades, o indivíduo pode ver uma redução nas lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou mais semana (s). Em algumas modalidades, o método pode reduzir as lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias na pele do indivíduo com 12 semanas ou menos, em algumas modalidades, dentro de 8 semanas ou menos, e em outras modalidades, dentro de 4 semanas ou menos.
[000130] Em algumas modalidades, um método da presente invenção pode reduzir as Contagens de P. acnes em um indivíduo administrado e/ou a aplicação tópica de uma composição da presente invenção. Em certas modalidades, um método da presente invenção pode reduzir as Contagens de P. acnes por cerca de 10 % ou superior, tal como, mas não limitado a, cerca de 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, ou mais, durante um período de tempo definido em comparação com um indivíduo que não aplica uma composição da presente invenção em relação ao mesmo período de tempo. Em algumas modalidades, o método pode reduzir as Contagens de P. acnes em um indivíduo em comparação com um indivíduo que não aplica uma composição que compreende um ingrediente farmacêutico ativo que libera o óxido nítrico durante o mesmo período de tempo.
[000131] Em certas modalidades, uma redução das Contagens de P. acnes pode ocorrer dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou mais semanas (s). Em algumas modalidades, um método da presente invenção pode reduzir as Contagens de P. acnes na pele do indivíduo com 12 semanas ou menos, em algumas modalidades, dentro de 8 semanas ou menos, e em outras modalidades, dentro de 4 semanas ou menos.
[000132] A presente invenção é explicada em maior detalhe nos Exemplos seguintes não limitativos.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
[000133] As formulações de hidrogel sem tampão com valores de pH variando entre 3 e 7 foram desenvolvidas. Várias formulações de hidrogel pH 6 foram fabricadas com diferentes níveis de carbômero Carbopol® 974P para investigar os efeitos sobre a viscosidade e reologia de gel. O efeito dos conservantes tais como ácido sórbico, benzoico e parabenos foram também investigados sobre a reologia e a viscosidade de hidrogel não tamponado. As formulações de hidrogel fabricadas foram usadas na medição dos valores de pH da mistura (Exemplo 2) com formulações de gel tópica Nitricil ™ NVN1 que compreendem álcool de isopropila (IP A) e variados pontos fortes de Nitricil ™ NVN1, e no estabelecimento in vitro da cinética de liberação de óxido nítrico (NO) (Exemplo 3). Um hidrogel tamponado de pH 4 com 0,1 % p/p de ácido cítrico usando Carpobol® 980P e um pH tamponado de 6 usando hidrogel de polímero Carbopol® ETD 2020NF com 0,2 % p/p de tampão fosfato a 0,1 M foram também formulados.
[000134] Para todas as formulações fornecidas nas Tabelas 3 e 4, o grau da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) de água e de glicerol anidro foram misturados em qualquer uma proveta de vidro 0,5-G ou G-2 usando um misturador IKA de sobrecarga à temperatura ambiente. Para as formulações de hidrogel contendo um conservante tal como o ácido sórbico, ácido benzoico, e metil- e propilparabeno, o conservante foi adicionado à solução de água e de glicerol e aquecido usando uma placa de aquecimento a 70 ° C para que a dissolução completa viesse a ocorrer. Uma vez ocorrida a dissolução, a solução foi resfriada até à temperatura ambiente. A etapa seguinte em cada experiência foi lentamente para transferir um polímero Carbopol® para o recipiente com agitação constante usando uma combinação de agitação superior e com homogeneização usando o misturador IKA T-18 a uma velocidade de 3 a 4 para 20 a 30 segundos. Uma solução límpida após 20 minutos, indicando a dissolução completa do polímero. Enquanto sob agitação contínua, o pH da mistura não neutralizada foi medido inicialmente e trolamina foi usado como um agente de neutralização em quantidade suficiente (QS) para ajustar o pH para o valor desejado e espessar o hidrogel. Finalmente, uma vez que o pH desejado foi obtido, uma quantidade final de água foi adicionada para alcançar o tamanho de lote alvo desejado. Por Lote em batelada 112331, dióxido de titânio foi introduzido no hidrogel como um agente de disfarce. TABELA 3: Formulações de hidrogel sem tampão sem um conservante
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TABELA 4: Formulações de hidrogel sem tampão com um conservante.
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[00134] O pH d as misl turas não neutralizadas com e sem conservantes contendo polímero aniônico Carbopol® 974P foi aproximadamente 2,75-3, dependendo da concentração do polímero. A viscosidade do hidrogel pH 3 verificou-se ser muito baixa uma vez que apenas uma pequena quantidade de trolamina foi adicionada para ajustar o pH a 3 unidades e, portanto, os efeitos de espessamento não foram realizados. Para neutralizar completamente o polímero Carbopol® 974P um ajustamento do pH para 6 ou 7, era necessário usar trolamina. No entanto, a viscosidade dos hidrogéis não tamponados resultantes era muito elevada a pH 6 e 7. Embora não se pretenda estar ligado a qualquer teoria em particular, para fins de distribuição, a concentração de polímero Carbopol® 974P pode necessitar de ser reduzida de 1 % p/p para 0,3 a 0,5 % p/p para diminuir a viscosidade a um pH de 6 e 7. Usando concentrações de polímero Carbopol® 974P menos de 0,3 % p/p, enquanto que não se pretenda ficar ligado a qualquer teoria em particular, pode resultar em um hidrogel que não é suficientemente viscoso e pode correr para fora da superfície da pele, quando aplicado.
[00135] Um hidrogel não tamponado de pH 4 pode ser formulado com 0,5 % em p/p de Carbopol® e tem viscosidade e propriedades reológicas adequadas para dispensar e flui a partir de uma bomba, mas também não corre para fora da superfície da pele, quando aplicado. A Tabela 5 mostra as medidas de viscosidade de vários hidrogéis não tamponados de pH 4 e pH 5 contendo o (s) conservante (s), tal como descrito na Tabela 4. TABELA 5: As medições de viscosidade para hidrogéis não tamponados com um conservante.
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[00136] Os hidrogéis de pH 4 com um conservante tinha uma viscosidade que varia de 7000 a 12500 cP. A adição de conservante influenciou, portanto, o processo de neutralização (espessamento) usando trolamina e pH. Sem se pretender ficar ligado a qualquer teoria em particular, para ter em conta a presença de conservantes e várias concentrações de conservante, o nível de polímero Carbopol® pode necessitar de ser ajustado em conformidade para se obter a viscosidade consistente pós neutralização com uma base. O aumento do pH para 5 por um hidrogel não tamponado com conservante resultou em um aumento significativo na viscosidade de cerca de 20000 cP.
[00137] Com o polímero Carbopol® 974P, vários ácidos de tamponamentos tais como ácido cítrico, ácido tartárico e ácido láctico foram usados para tamponar a um pH de 4, mas os hidrogéis seriam instantaneamente decompostos em água. Carbopol® ETD 2020, polímero NF verificou-se não ser adequado para uso com agentes de tamponamento, a concentrações de 1 a 3 % em p/p.
[00138] Um hidrogel de fosfato tamponado de pH 6 foi fabricado usando 0,2 % p/p de polímero Carbopol® ETD 2020 NF em água USP e glicerol anidro. Um estoque de 0,1 M de tampão de fosfato de potássio foi adicionado a 0,2 % p/p para tamponar o hidrogel a um pH de 6 unidades. Este hidrogel foi usado com géis tópicos Nitricii ™ NVN1 contendo IP A e diferentes dosagens de Nitricii ™ NVN1 para determinar a mistura do pH in vitro (Exemplo 2). O hidrogel fosfato tamponado de pH 6 teve o efeito de reduzir o pH em 0,5 unidades a várias concentrações diferentes de Nitricii ™ NVN1 que variam entre 0,2 % e 8 % p/p.
[00139] Um hidrogel de ácido cítrico tamponado de pH 4 contendo 0,1 % p/p de ácido benzoico e 0,1 % de ácido sórbico com 1 % p/p de polímero Carbopol® 980P foi combinado com êxito a uma escala de 0,5 kg. A composição do hidrogel de ácido cítrico tamponado é apresentada na Tabela 6. Este hidrogel tamponado (Lote em batelada: 126.335) foi medido para ter uma viscosidade de 7285 cP. O hidrogel de ácido cítrico tamponado fabricado foi usado para determinar o pH in vitro e da superfície da pele (Exemplo 2) incluindo o estabelecimento de perfis de liberação in vitro de óxido nítrico (Exemplo 3). TABELA 6: Lista de ingredientes e composição do hidrogel de ácido cítrico tamponado de pH 4
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[00134] As formulações de hidrogel que cobrem uma proporção de valores de pH foram formuladas. Os hidrogéis iniciais formulados foram sem tampão e agravados com e sem conservantes. Foram usados conservantes tais como ácido benzoico, ácido sórbico e parabenos. Os parabenos foram encontrados para reagir com géis tópicos Nitricii ™ NVN1 IPA. O pH dos hidrogéis foi ajustado variando a quantidade de trolamina (agente de neutralização) adicionada. Para aumentar o pH e a viscosidade, a quantidade de agente de neutralização adicionado foi aumentada. A pH 6 e 7, a viscosidade dos hidrogéis não tamponados sem conservantes formados foi elevada. A fim de reduzir a viscosidade do hidrogel, a concentração do polímero Carbopol® foi reduzida. A adição de conservantes também influenciou o pH inicial. A quantidade de polímero e agente de neutralização foi ajustada em conformidade para alcançar o pH desejado e se obter uma viscosidade que não é demasiadamente baixa para causar problemas com o escoamento a partir da superfície da pele e não demasiadamente elevada de modo a causar problemas com o fluxo de produto e bombeamento a partir de um dispositivo de distribuição de dupla câmara. Foram feitas tentativas para fabricar um hidrogel de pH 4 tamponado usando Carpobol® 974P e polímero ETD 2020, com ácido cítrico, ácido láctico, e ácido tartárico como agentes de tamponamentos, mas isso resultou nos polímeros decompondo-se em água, devido a variações bruscas de pH.
[00135] Ao comutar para o Carbopol® 980P, que é um Homopolímero do tipo C e um polímero de cadeia mais longa, um limite de 0,1 % p/p de hidrogel de ácido cítrico tamponado a pH 4 com ácido sórbico e ácido benzoico foi formulado com sucesso. Um hidrogel de pH 6 que foi tamponado com tampão fosfato a 0,1 M a 0,2 % p/p foi também formulado com sucesso com polímero Carbopol® ETD 2020.
EXEMPLO 2
[00136] Uma série de experiências foram realizadas para determinar o pH final da mistura de géis tópicos Nitricil ™ NVN1 contendo IPA e que têm diferentes forças de Nitricil ™ NVN1 variando de 0,2 a 12 % p/p, com formulações de hidrogel não tamponados e tamponadas com um pH variando de 4 a 6 no hidrogel diferente para proporções de gel tópico de Nitricil ™ NVN1 variando entre 1: 1 a 3: 1 (Hidrogel para gel tópico de Nitricil ™ NVN1). O efeito do hidrogel pH, taxa de mistura de hidrogel para gel tópico de Nitricil ™ NVN1 IPA, e força de Nitricil ™ NVN1 sobre o pH final mistura foi investigado. O objetivo das experiências era determinar se um pH final de mistura variando entre 6 a 8 poderia ser obtido.
[00137] Para todas as medições in vitro de mistura pH, aproximadamente a quantidade de 1-g de Gel tópico de Nitricil ™ NVN1 IPA foi distribuída por um barco de pesagem tarada usando uma seringa de plástico IML ou diretamente dispensado de tubos de alumínio. Uma vez que cerca de 1g da quantidade foi dispensada, o barco pesado foi re-tarado. Uma quantidade pré-determinada de hidrogel que varia de 1 a 3 g, foi então dispensado para o barco de pesagem usando uma seringa IML. A mistura foi então misturada usando a sonda de pH (Beckman metro Φ350 pH) até que uma medição de pH de estado estacionário simples foi gravada. Toda a distribuição foi feita em uma base de peso.
[00138] Um hidrogel de fosfato tamponado de pH 6, um hidrogel não tamponado de pH 4, e um hidrogel não tamponado de pH 6 foram usados para determinar valores de pH de mistura como mostrado na Tabela 7. TABELA 7: Formulações de hidrogel usadas nas determinações da mistura de pH inicial.
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[00134] A Figura 1 mostra o efeito da força de Gel tópico de Nitricil™ NVN1, hidrogel pH, e hidrogel para a proporção de um gel tópico de Nitricil ™ NVN1 IPA na mistura do pH. Os resultados demonstram que a mistura de pH, a fim de atingir um pH de 8, para a mistura final, de gel tópico de Nitricil ™ NVN1 a ou abaixo de 6 % em p/p de gel de Nitricil™ NVN1 poderia ser usado em combinação com o hidrogel de pH 4 em cada uma proporção de 1: 1 ou 3: 1. Nas concentrações de 8 % p/p de Nitricil ™ NV 1 ou superior, as fortes propriedades de tamponamento de Nitricil ™ NVN1 começam a influenciar fortemente o pH da mistura sobre a faixa de pH de hidrogel e índices avaliados. A formação de espuma significativa (indicando a liberação de óxido nítrico) foi observada em forças superiores a 4 % p/p de Nitricil ™ NVN1 quando a mistura de ambos hidrogéis com pH 4 e pH 6. Este foi observado mesmo em alta mistura valores de pH superior a 8 ao usar hidrogéis de pH 6. A proporção de 1: 3 de Gel tópico de Nitricil™ NVN1 e hidrogel tamponado a pH 6 permitiu o pH resultante da mistura a ser mantido abaixo de pH 8 para forças De Gel tópico de Nitricil™ NVN1 até 2 % em p/p de Nitricil ™ NVN1. O hidrogel tamponado com fosfato a pH 6 ajudou a reduzir o pH mistura final em ambas as proporções de mistura 1: 1 e 1: 3 de hidrogel para gel tópico de Nitricil™ NVN1 IPA.
[00135] Outras experiências investigaram o efeito da adição de conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico e ácido benzoico) em concentrações que variam entre 0,1 % a 0,2 % em p/p para formulações de hidrogel ajustadas a pH 4 e pH 5. O pH mistura foi medido para forças de Gel tópico de Nitricil ™ NVN1 a 2 % em p/p e 8 % em p/p.
[00136] A Tabela 8 mostra os valores de pH usando tanto a mistura de 2 % e 8 % em p/p de Nitricil™ NVN1. Os resultados na Tabela 8 mostram que a 2 % em p/p de gel tópico de Nitricil ™ NVN1 1PA com o hidrogel de pH 4, com e sem conservantes, a uma razão de 1: 1 forneceu uma mistura resultante de pH entre 6 e 7. TABELA 8: Valores de pH da mistura para hidrogéis de pH diferentes com e sem conservante.
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[00134] Usando metil- e propilparabeno como conservantes resultou na mistura ficando marrom. Sem se pretender ficar ligado a qualquer teoria em particular, isto poderia ser um indicativo da formação de produto (s) de degradação. Usando os hidrogéis de pH 5 com diferentes conservantes, o pH mistura só aumentou marginalmente para cerca de 7.
[00135] O pH da superfície da pele da mistura também foi medido para 8 % em p/p de Gel tópico de Nitricil ™ NVN1 IPA com tanto um hidrogel de pH 4 tamponado e não tamponado. O hidrogel de pH 4 tamponado continha polímero Carbopol® 980P NF com 0,1 % em p/p de ácido cítrico. O ácido benzoico e ácido sórbico em 0,1 % em p/p foram também usados como conservantes em ácido cítrico a hidrogel formulado de pH 4 tamponado.
[00136] Além disso, as medições in vitro de mistura de pH foram realizadas com um hidrogel tamponado de pH 4 (Carbopol® 974P) e o hidrogel tamponado de pH 4 com 0,1 % em p/p de ácido cítrico (Carbopol® 980P) a uma proporção de 1: 1 para confirmar as observações feitas a partir dos resultados experimentais na Tabela 8. A Figura 2 mostra que 6 % em p/p e 8 % em p/p das concentrações de Nitricil™ NVN1 quando usadas com um pH tamponado hidrogel 4, o pH de mistura é cerca de 10 e é comparável com os resultados anteriores. O uso de 0,1 % em p/p de ácido cítrico de hidrogel tamponado de pH 4 tem o efeito de reduzir o pH de mistura ao longo de um proporção de concentrações de Nitricil ™ NVN1.
[00137] Uma investigação de determinação de pH da superfície da pele in vitro também foi realizada. A Figura 3 mostra que a pele, a qual tem uma proporção de pH entre 5 e 6, proporciona um certo grau de capacidade de tamponamento. A aplicação de um hidrogel não tamponado de pH 4 misturado com o de 8 % em p/p de gel tópico Nitricil ™ NVN1 IPA resultou em um pH da pele logo abaixo de 9. O pH permaneceu constante ao longo de 30 minutos. No entanto, quando o hidrogel tamponado de pH 4com 0,1 % em p/p de ácido cítrico foi usado (incluindo 0,1 % em p/p de ácido benzoico e 0,1 % em p/p de ácido sórbico como conservantes) com o 8 % em p/p de gel tópico Nitricil ™ NVN1 IPA, o pH da superfície da pele foi de cerca de 7,5.
[00138] Sem se pretender ficar ligado a qualquer teoria em particular, as experiências demonstram que, com os hidrogéis de pH de 4 tamponados e não tamponados na proporção de 1: 1 e 3: 1, a mistura de pH final pode ser mantida entre 5 a 8 para as concentrações de Nitricil ™ NV 1 que variam entre 0,2 % em p/p e 4 % em p/p. Com um hidrogel não tamponado de pH 4 a uma proporção de 3: 1, é possível manter o pH abaixo de 8 unidades de mistura para as concentrações de Nitricil™ NVN1 até 8 % em p/p. Com um hidrogel tamponado de pH 6 é possível manter o pH abaixo de 8 em uma concentração de Nitricil™ NVN1 de 2 % em p/p ou menos. Para manter o valor do pH abaixo de 8 de mistura, uma concentração de 1 % em p/p Nitricil™ NVN1 ou menos pode ser usada com um hidrogel não tamponado de pH 6. O uso de conservantes em hidrogéis não tem a pouco efeito sobre o pH da mistura realizada. O uso de hidrogéis de pH 4 que não são tamponados e tamponados a uma proporção de 1: 1 resultou em valores de pH maiores do que 8 unidades. No entanto, quando aplicado na pele a medição do pH na superfície da pele diminui à medida que oferece alguma capacidade de tamponamento. Para se obter uma mistura de pH da superfície da pele inferior a 8 unidades, um valor de hidrogel de pH 4 que é tamponado com 0,1 % em p/p de ácido cítrico e contendo 0,1 % em p/p de ácido benzoico e ácido sórbico podem ser usados. No entanto, um hidrogel não tamponado de pH 4 deu um valor de pH da superfície da pele de superior a 8,5, quando comparado a um pH de 10 unidades a partir de resultados de testes in vitro.
EXEMPLO 3
[00139] O teste de liberação in vitro foi realizado usando tanto um único canal quanto um analisador de óxido nítrico multicanal. Uma balança analítica foi usada para ponderar o Gel tópico Nitricil™ NVN1 e as amostras de hidrogel. Aproximadamente 50 mg da amostra de Gel tópico Nitricil™ NVN1 e, tanto -50 mg ou ~150 mg da amostra de hidrogel foram transferidas para um único, pré-corte de bote de pesagem, sem permitir o contato entre as amostras. Foram misturadas as duas amostras de aproximadamente 5 segundos, e, em seguida, imediatamente colocadas em 50 mL de células NO medidas, secas, limpas, mantidas a 37 ° C. O tempo real de liberação in vitro de óxido nítrico a partir das amostras combinadas de Gel tópico Nitricil ™ NVN1/hidrogel foi determinado usando os seguintes parâmetros instrumentais: 1. Taxa de Fluxo de nitrogênio úmido: 112 a 115 ml/min 2. Temperatura da Amostra: 37 ° C 3. Detecção: óxido nítrico por quimioluminescência 4. Aquisição de dados de frequência: 1 Hz, Alternamento Sequencial Irregular 5. Duração: tempo em que a taxa de liberação de NO diminui linearmente (NLT 8 h) 6. Software de Aquisição: NovanWare v 1.05
[00140] A conversão de partes por bilhão (ppb) de NO para mols de óxido nítrico foi conseguida medindo o óxido nítrico gerado a partir de uma quantidade conhecida de nitrito de sódio em uma solução de iodeto de potássio para adquirir um fator de conversão PPB-a-mol. Quaisquer aberturas nos dados de liberação de óxido nítrico em tempo real resultante da operação multicanal foram preenchidas usando um programa de interpolação linear. Para qualquer amostra que não foi medida ao esgotamento do óxido nítrico, uma extrapolação linear para liberação zero do último ~5000 s de liberação foi realizada. Os dados em tempo real liberação de óxido nítrico foram então integrados, resultando em um acúmulo de óxido nítrico na curva total. Os parâmetros de liberação de óxido nítrico, tal como Cmax (isto é, a concentração máxima de NO liberado), Tmax (isto é, o momento em que a Cmax é atingida), o óxido nítrico cumulativo liberado (ou seja, a soma de todos os pontos de dados por unidade de tempo), e Tempo de Meio de total liberado (T50) (ou seja, o tempo em que 50 % do NO é liberado cumulativo) foram calculados a partir tanto do tempo real e as curvas de liberação de acumulação de óxido nítrico. Todos os cálculos acima foram realizados automaticamente no software de processamento de dados de construção customizados (NovanWare v 1,05).
[00141] Os resultados dos testes de liberação in vitro juntamente com o respectivo pH das misturas encontram-se resumidos na Tabela 9 abaixo. TABELA 9: Sumário dos resultados de pH e testes de liberação in vitro de gel tópico Nitricil™ NVN1
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[00134] A Figura 4 ilustra como o Cmax de cada mistura é impactado pela proporão da mistura, o pH do hidrogel, e a concentração de NVN1. Em geral, para os hidrogéis de pH 4 Cmax aumentou com o aumento da concentração NVN1. Este efeito é mais pronunciado com as misturas que contêm 1: 3 de gel tópico Nitricil ™ NVN1 IPA de hidrogel. A Figura 5 mostra o aumento de óxido nítrico liberado acumulado com o aumento da concentração de Nitricil ™ NVN1.
[00135] Em todas as concentrações de Nitricil™ NVN1, as misturas com hidrogéis de pH 4 geralmente libertam mais de sua carga de óxido nítrico pelo Cmax superior (Figura 4) e com uma meia-vida mais curta do que com hidrogéis de pH 6. Este efeito é mais pronunciado para as misturas contendo uma proporção de 1: 3 com um hidrogel de pH 4 versus 1: 1 e 1: 3 com proporções de um hidrogel de pH 6. A Figura 6 mostra os efeitos do pH de hidrogel não tamponado e a proporção em mistura de pH no que diz respeito à força de Gel tópico Nitricil ™ NVN1 . Além disso, estudos in vitro foram realizados usando um hidrogel de ácido cítrico a pH 4 tamponado com conservante. As medições foram repetidas em triplicado. A mistura foi misturada durante um período de 15 segundos antes do carregamento para dentro da célula de medição. Os resultados para os testes de liberação de óxido nítrico in vitro estão apresentados na Tabela 10. TABELA 10: Sumário de resultados de pH e em testes de liberação in vitro de gel tópico Nitricil™ NVN1 usando hidrogel tamponado de pH 4 de ácido cítrico.
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EXEMPLO 4
[00136] Uma fase 1 do estudo de tolerabilidade de doses múltiplas, em um único centro, observador-cego, grupo aleatório, paralelo, de segurança e cutânea foi conduzido em 60 voluntários saudáveis. Os objetivos deste estudo foram avaliar a segurança e tolerabilidade cutânea de várias concentrações de Nitricil ™ NVN1.
[00137] O diagnóstico e os critérios principais para a inclusão no estudo eram voluntários do sexo masculino e feminino saudáveis de 18 anos de idade ou mais com elevadas contagens de P. acnes no rosto como demonstrado por meio de um elevado grau de fluorescência da pele facial sob a lâmpada de Wood.
[00138] Os indivíduos, que tinham satisfeito os critérios de entrada na seleção/visita basal, foram aleatórios para 2 % de gel tópico Nitricil ™ NVN1, 4 % de Gel tópico Nitricil ™ NVN1, 8 % de Gel tópico Nitricil ™ NVN1 ou veículo de gel tópico em uma proporção de 1: 1: 1: 1 (Tabela 11). Os indivíduos voltaram uma vez por dia nos dias úteis para aplicar o tratamento atribuído sob supervisão. Aproximadamente 0,5 g foi aplicado de forma uniforme sobre o rosto inteiro (3 a 4 % superfície total do corpo (TBSA)) após a lavagem, poupando os olhos e a boca. Aos sábados e domingos, os indivíduos aplicaram o tratamento (sem supervisão) em casa uma vez por dia. A dose de aproximadamente 0,5 g, foi aplicada topicamente uma vez por dia durante quatro semanas. TABELA 11: Artigo de teste (2 % de gel tópico Nitricil™ NVN1, 4 % de gel tópico Nitricil™ NVN1, e 8 % de gel tópico Nitricil™ NVN1) e formulações de referência (veículo de gel tópico).
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1 "x" indica um número não significativo.
[00134] As avaliações incluíram a tolerabilidade cutânea, valores químicos e hematológicos de sangue, análises de metemoglobina, exames físicos, testes de gravidez (urina UPTs), coleta de eventos adversos e coleta de sinais vitais, incluindo pressão arterial. As culturas Acnes Propionobaterium (P. acnes) a partir do centro da testa foram coletadas na linha de base, a Semana 2 e Semana 4. Os voluntários retornaram para avaliação após o início nas semanas 2 e 4/Cessação Antecipada (ET).
[00135] A tolerabilidade e as avaliações de segurança incluíram a avaliação cutânea de tolerância, eventos adversos (EAs), as medições de metemoglobina, exame físico, incluindo os sinais vitais e exames laboratoriais [química do sangue, hematologia e testes de gravidez de urina (UPTs)].
[00136] As culturas P. acnes foram coletadas a partir da testa central através de uma técnica de cotonete na linha de base (BL) Semana 2, e Semana 4 (Williamson 1965).
[00137] Este foi um estudo preliminar e não foi desenhado para significância estatística. Todo o processamento estatístico foi realizado usando SAS ®, a menos que seja indicado de outra forma. A significância estatística foi baseada em testes bicaudais da hipótese nula, resultando em valores de p de 0,05 ou menos. As análises de segurança foram efetuadas usando a população de segurança.
[00138] Cada Escala de tolerabilidade cutânea foi resumida categoricamente e de forma contínua, por meio do grupo de tratamento e visita. Dentro do sumário categórico, um teste Cochran- Mantel-Haenszel, usando ridits modificados, foi realizado para cada avaliação após o início.
[00139] Os valores químicos e hematológicos de sangue foram notificados individualmente em uma Linha de base e nas semanas 2 e 4/ET. Além disso, a alteração da linha de base foi relatada na Semana 2 Semana 4 e ET. Os exames laboratoriais foram relatados em unidades SI.
[00140] Metemoglobina foi resumida categoricamente e de forma contínua, por meio do grupo de tratamento e visita. Além disso, boxplots foram apresentados pelo grupo de tratamento e visita. Os boxplots exibiram a média, mediana, mínimo, máximo, primeiro e terceiro quartis, com todos os pontos de dados observados sobrepostos sobre o boxplot para que os valores atípicos fossem facilmente visualizados.
[00141] Todos os eventos adversos que ocorrem durante o estudo foram gravados e classificados com base no Dicionário Médico das Autoridades Reguladoras (MedDRA) para as terminologias. Todos os AEs relatados que ocorreram em ou após a data-base até o final da visita de estudo foram incluídos nos resumos e análises. Se ocorreu um evento antes da administração do fármaco do estudo, considerou- se a história médica e foi listado e resumido como tal.
[00142] Os sumários dos eventos adversos incluíram o número e a porcentagem de indivíduos que relataram pelo menos um AE e o número de eventos relatados por gravidade, seriedade e relação com a medicação do estudo. O resumo de eventos adversos também foi apresentado por meio dos sistemas de órgãos (SOC) e termos preferenciais (PT) com base em MedDRA versão 15.1. Um indivíduo foi contado apenas uma vez em cada SOC e PT.
[00143] Os eventos adversos SOCs e PTs foram resumidos por gravidade e relação com o produto sob investigação. Para o resumo por gravidade, os indivíduos só foram contados uma vez por um SOC ou PT específico sob a pior gravidade. A gravidade foi recolhida como leve, moderada, grave ou com risco de vida. Para o resumo por relação com produto sob investigação, os indivíduos só foram contados uma vez por um SOC ou PT específico sob o mais alto relacionamento. O relacionamento foi recolhido como definitivo, provável, possível, improvável, não relacionado, ou não aplicável. Para o resumo do relacionamento, definido, provável e possível eram considerados relacionados e improváveis, não relacionados, e não aplicável foi considerado não relacionado.
[00144] Todas as informações referentes a eventos adversos observados durante o estudo foram listados por indivíduo, detalhando o verbatim dado pelo investigador, termo preferido, classe de sistemas de órgãos, data de início, data final, gravidade, seriedade e relação com produto sob investigação. O início de AE também foi mostrado relativo (em número de dias) até ao dia da dosagem inicial do fármaco experimental aleatório. Um resumo dos acontecimentos adversos que levam a descontinuação de um indivíduo do uso do produto sob investigação também foi fornecido. As contagens de P. acnes:
[00145] As culturas bacteriológicas quantitativas foram obtidas a partir da testa na Linha de base e nas semanas 2 e 4/ET. As amostras foram obtidas de acordo com uma modificação da técnica de Williamson e Kligman e cultivadas durante 7 dias (Williamson, 1965). As unidades formadoras de colônias (ufc) de P. acnes foram contadas na diluição que continham entre 10 e 100 ufc. O total de densidades de P. acnes foi calculado e reportado como log ufc por 10 cm2.
[00146] [0174] As estatísticas descritivas de P. acnes, mudança de base e variação percentual da linha de base foram resumidas com média, mediana, desvio padrão, mínimo, máximo e proporção de confiança de 95 %. A redução por cento da linha de base na semana 2 e Semana 4 foi calculada usando a seguinte fórmula:
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[00147] Onde X = o valor Log inicial, e Y = o valor Log final. Segurança e tolerabilidade:
[00148] Neste estudo, o Gel tópico Nitricil ™ NVN1 foi demonstrado ser seguro e bem tolerado. A maioria dos indivíduos nos grupos de tratamento do gel tópico Nitricil ™ NVN1 e gel veículo não tiveram experiência com eritema, descamação, ressecamento, prurido ou queimação/queimação durante o período de tratamento. Outras além de nenhuma pontuação foram geralmente leves com indivíduo 1relatando eritema moderado.
[00149] Um total de 17 AEs foram reportados por 12 pacientes nos Grupos de tratamento do gel tópico Nitricil ™ NVN1 e 4 AEs foram reportados por quatro indivíduos (27 %) no grupo de tratamento com gel veículo. Os EAs mais frequentes relatados foram congestão nasal e dor de cabeça. Todos os eventos adversos foram ligeiros ou moderados em termos de gravidade, foram julgados pelo investigador não estando relacionado com a medicação em estudo, nenhuma ação necessária a ser tomada com relação a medicação em estudo, e foram resolvidos no final do estudo. Nenhum dos AEs foi grave.
[00150] Para os grupos de tratamento de Gel tópico Nitricil™ NVN1, o nível de meta-hemoglobina médio de 77 a 91 % na linha de base, 0,73 a 0,97 % na Semana 2, e 0,67 a 0,85 % na Semana 4.
[00151] Para o grupo de tratamento com gel veículo, o nivel de metemoglobina médio de 0,77, 0,91, e 0,83 % na linha de base, Semana 2, e Semana 4, respectivamente. A metemoglobina mais elevada observada (1,9 %) durante o estudo foi em um indivíduo tratado com gel veículo. Contagens de P.acnes:
[00152] Não houve diferença nas Contagens de P. acnes em indivíduos tratados com Nitricil™ NVN1 contra os grupos tratados com gel tópico Veículo. A redução média no P. acnes entre o início e a Semana 4 foi: 57 % (Gel veículo); 58 % (2 % de Nitricil™ NVN1); 54 % (4 % de Nitricil™ NVN1); e 63 % (8 % de Nitricil™ NVN1).
[00153] Nitricil™ NVN1 foi seguro e bem tolerado neste estudo. Não houve diferenças encontradas entre os grupos de tratamento na tolerabilidade, eventos adversos relatados, resultados laboratoriais, incluindo as concentrações de meta-hemoglobina, ou exames médicos, incluindo os sinais vitais. Não houve diferença na porcentagem de redução das Contagens de P. acnes da linha de base na semana 2 e Semana 4 entre os grupos tratados com gel tópico Nitricil™ NVN1 e gel tópico Veículo.
EXEMPLO 5
[00154] Este estudo foi um estudo de tolerabilidade de fase 1, em um único centro, avaliador-cego, grupo aleatório, paralelo, de segurança e cutâneo conduzido em 30 voluntários saudáveis com contagens elevadas de Propionobacterium acnes. Os objetivos do estudo foram avaliar em relação a segurança e tolerabilidade cutânea de Gel Nitricil™ NVN1.
[00155] Os indivíduos que cumprem os critérios de entrada na seleção e visitas de base foram aleatórios para 4 % de Gel Nitricil™ NVN1 ou gel veículo em uma proporção 2: 1 (Tabela 12). Os indivíduos voltaram uma vez por dia para aplicar o tratamento atribuído sob supervisão. Aproximadamente 1 g foi aplicado sobre o rosto inteiro (3 a 4 % de superfície corporal total (TBS A)), poupando os olhos e a boca, duas vezes por dia. TABELA 12: Artigo de Teste (4 % de Gel Nitricil™ NVN1 ) e formulações de referência (Veículo de Gel) em uma bomba de dupla câmara.
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Figure img0021
1 "x" indica um dígito não significativo. 2 Quantidade suficiente para um pH 4 para Câmara B. 3 Quantidade suficiente para fazer o total.
[00156] As avaliações incluíram tolerabilidade cutânea, análise de meta-hemoglobina e hemoglobina, exames físicos, incluindo os sinais vitais, e coleta de eventos adversos.
[00157] As culturas P. acnes a partir do centro da testa foram coletadas na linha de base e pós-tratamento (Semanas 1 e 2). Os indivíduos retornaram para avaliação após o início na Semana 1 e na Semana 2/Cessação Antecipada (ET).
[00158] Os critérios de diagnóstico e principais para a inclusão eram de voluntários do sexo masculino e feminino saudável com 18 anos de idade e mais velhos com elevadas contagens de P. acnes na face como demonstrado por meio de um elevado grau de fluorescência da pele facial sob a lâmpada de Wood
[00159] As avaliações da tolerabilidade e segurança incluíram a avaliação da tolerabilidade cutânea, os eventos adversos (EAs), hemoglobina e medidas de metemoglobina e exame físico, incluindo os sinais vitais.
[00160] As culturas P. acnes foram coletadas a partir da testa central através de uma técnica de cotonete em Linha de base (BL), Semana 1 e Semana 2/ET (Williamson 1965).
[00161] Este foi um estudo preliminar e não foi desenhado para significância estatística. No entanto, o tamanho da amostra é suficientemente grande o suficiente para detectar uma diferença média de 0,75 na pontuação entre os grupos de tratamento em qualquer das avaliações de tolerabilidade cutânea com poder de 80 % no nível alfa =0,05. Todo o processamento estatístico foi realizado usando SAS® a menos que tenha sido indicado de uma outra maneira. A significância estatística foi baseada em testes bicaudais da hipótese nula, resultando em valores de p de 0,05 ou menos, a menos que tenha sido indicado de uma outra maneira. As análises de segurança foram realizadas usando a população de segurança.
[00162] As avaliações de tolerabilidade cutânea (eritema, descamação, ressecamento, prurido, queimação/queimação) foram resumidas com as contagens de frequência e porcentagens em cada avaliação para cada categoria de pontuação na Semana 1 e na Semana 2. A comparação das diferenças de tratamento na distribuição das pontuações foi realizada usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) do qui-quadrado com a opção MODRIDIT para as pontuações encomendadas.
[00163] A hemoglobina total foi relatada; metemoglobina foi relatada como uma porcentagem da hemoglobina. Hemoglobina e meta- hemoglobina foram resumidas de forma descritiva por meio do grupo de tratamento em Triagem e as Semanas 1 e 2 e incluem n, média, mediana, desvio padrão, mínimo e máximo. Além disso, a alteração da linha de base na hemoglobina e metemoglobina nas semanas 1 e 2 foram resumidas. A comparação das diferenças de tratamento em mudanças de valor inicial de hemoglobina e meta-hemoglobina foi realizada por meio do teste de Wilcoxon Rank Sum.
[00164] As culturas bacteriológicas quantitativas foram obtidas a partir da testa na linha de base e nas semanas 1 e 2. As amostras foram obtidas de acordo com uma modificação da técnica de Williamson e Kligman e cultivadas durante 7 dias (Williamson, BA; Kligman, Novo método para a investigação quantitativa de bactérias cutâneas. J, Invest. Dermatol. 1965, 45, 498 a 503). As unidades formadoras de colônias (ufc) de P. acnes foram contadas na diluição que continha entre 10 e 100 ufc. O total de densidades de P. acnes foi calculado e reportado como Log10 ufc por cm2.
[00165] As estatísticas descritivas de P. acnes, a mudança da linha de base, e porcentagem de alteração a partir da linha de base foram resumidos com média, mediana, desvio padrão, mínimo, máximo e 95 % dos intervalos de confiança.
[00166] A redução porcento da linha de base na Semana 1 e na Semana 2 foi calculada usando a seguinte fórmula:
Figure img0022
[00167] Onde X = valor Log inicial, e Y = valor Log final.
[00168] Neste estudo, 4 % de gel Nitricil™ NVN1 demonstrou ser seguro e bem tolerado. A maioria dos indivíduos nos grupos de tratamento com 4 % de Gel Nitricil™ NVN1 e gel veículo não tiveram experiência com eritema, descamação, ressecamento, prurido ou queimação/queimação durante o período de tratamento.
[00169] Não foram relatados eventos adversos neste estudo. Sem alterações clinicamente significativas na pressão arterial, pulso ou achados no exame físico foram observados entre o início e o final do tratamento. Não foram encontradas clinicamente mudanças significativas na porcentagem de metemoglobina ou concentração de hemoglobina.
[00170] Ao fim de 1 semana de tratamento, houve uma redução logarítmica média em Contagens de P. acnes de 0,38 para o grupo de 4 % de Gel™ Nitricil NVN1 em comparação com 0,20 para o grupo de gel veículo. Após 2 semanas, os indivíduos tratados com 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1 tiveram uma redução média nas contagens de P. acnes de 0,51 Log10 ufc por cm2 em comparação a 0,26 log10 ufc por cm2 para os indivíduos tratados com gel veículo. A diferença na Semana 2 foi estatisticamente significativa, p = 0,04, usando o teste t de Student. A ANCOVA post-hoc também demonstrou uma diferença estatisticamente significativa na redução de P. acnes em indivíduos tratados com 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1 e Gel veículo, p = 0,03.
[00171] 4 % de Gel Nitricil™ NVN1 foi seguro e bem tolerado neste estudo. Houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento com 4 % de gel Nitricil ™ NVN1 e os tratados com Gel veículo na porcentagem de redução na contagem de P. acnes.
EXEMPLO 6
[00172] O objetivo principal deste estudo foi avaliar a tolerabilidade cutânea de 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1 (contendo um hidrogel) na linha de base e Semanas 1 e 2/ET. O objetivo secundário foi avaliar o perfil de segurança do Gel Nitricil™ NVN1. A segurança foi avaliada, comparando os eventos adversos entre os grupos (incluindo alterações clinicamente significativas nos exames físicos e sinais vitais), alterações da hemoglobina e a porcentagem de metemoglobina. A análise exploratória de eficácia medida pela redução de P. acnes como determinado por meio das mudanças no número de organismos de culturas na linha de base Visita, Semana 1 e Semana 2/ET foi realizada.
[00173] O painel de estudo tinha 30 indivíduos que eram homens adultos saudáveis e mulheres de 18 anos de idade e mais velhos e que foram colonizados por P. acnes. Os indivíduos foram cuidadosamente selecionados para garantir que nenhum deles estivessem usando nenhum antibiótico tópico ou sistêmico proibido dentro de 4 semanas antes da inscrição. Os membros do painel foram instruídos a não usar quaisquer shampoos medicinais. Os voluntários selecionados para o estudo mostraram um elevado grau de fluorescência da pele facial sob a lâmpada de Wood, indicando a presença de níveis elevados de P. acnes. A Linha de base de Contagens de P. acnes eram pelo menos 10.000 colônias por centímetro na pele facial.
[00174] Todos os indivíduos preencheram os critérios de inclusão/exclusão abaixo. Critério de inclusão:
[00175] • Tenha um formulário de consentimento informado por escrito assinado.
[00176] • Seja um voluntário saudável, adulto do sexo masculino ou do sexo feminino, 18 anos de idade e mais velhos.
[00177] • Mostra um alto grau de fluorescência da pele facial sob a lâmpada de Wood, indicando a presença de níveis elevados de P. Acnes.
[00178] • Não tenha nenhuma história passada ou presente de qualquer doença interna significativa (por exemplo, cardiovascular, pulmonar, renal, etc.).
[00179] • Se for uma mulher em idade fértil (WOCBP), ter um teste de urina de gravidez (UPT) negativo na linha de base.
[00180] • Se um WOCBP concorda em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o curso do estudo e durante 30 dias após a visita de estudo final. Mulheres que tomam contraceptivos hormonais devem ter o mesmo tipo durante pelo menos três meses (90 dias) antes de entrar no estudo e não devem alterar o tipo durante o estudo. Aquelas que utilizavam contraceptivos hormonais no passado e pararam devem ter descontinuado o uso de pelo menos três meses antes do início do estudo.
[00181] • Concordar em abster-se de usar produtos antimicrobianos tópicos (shampoos, sabonetes, preparações de acne, etc.).
[00182] • Seja compatível e capaz de retornar ao local de acordo com as instruções uma vez por dia (segunda a sexta-feira) por aproximadamente duas semanas. Critério de exclusão:
[00183] Os indivíduos não foram inscritos, se eles encontraram qualquer um dos seguintes critérios de exclusão:
[00184] • Apresentar qualquer distúrbio da pele de natureza aguda ou crônica, incluindo a psoríase, eczema, etc.
[00185] • Tenha uma história de experimentar queima significativa ou ardor quando da aplicação de qualquer tratamento facial (por exemplo, maquiagem, sabonetes, máscaras, lavagens, protetores solares, etc.) em sua face.
[00186] • Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, lactantes, ou planejando engravidar durante o estudo.
[00187] • Indivíduos do sexo masculino que não concordam com a abstinência sexual, abstendo-se de doação de esperma e/ou usando uma barreira (camisinha masculina) ao longo do estudo.
[00188] • Ter usado estrogênios (por exemplo, Depogen, Depo- Testadiol, Gynogen, Valergen, etc.) ou contraceptivos orais para menos de 90 dias imediatamente anteriores à visita basal, uso descontinuado de estrogênios ou contraceptivos orais há menos de 90 dias antes da linha de base, ou planejamento para iniciar ou interromper o uso desta terapia durante o período de tratamento.
[00189] • Ter usado antibióticos tópicos ou sistêmicos dentro das quatro semanas anteriores, que são conhecidos por influenciar as contagens de P. acnes, por exemplo, minociclina, tetraciclina, eritromicina, clindamicina, doxiciclina, etc.
[00190] • Uso de outros fármacos que possam influenciar os níveis da superfície da pele P. acnes (por exemplo, retinoides) dentro dos últimos 6 meses.
[00191] • Uso de nitroglicerina ou outro fármaco doador de óxido nítrico concomitantemente.
[00192] • Tenha uma anemia clinicamente significativa (como determinado pelo investigador principal) na linha de base.
[00193] • Tenha um valor de Triagem metemoglobina de > 2,0 %.
[00194] • Tenha anemia clinicamente significativa na Triagem, conforme determinado por meio do investigador.
[00195] • São conhecidos por ser alérgico a qualquer um dos componentes do produto experimental.
[00196] • Tenha doença intercorrente exigindo a administração de antibióticos proibidos.
[00197] • Tenha qualquer condição ou situação que, na opinião do investigador, coloca o indivíduo em risco significativo, poderia confundir os resultados do estudo, ou poderia interferir significativamente com a participação do indivíduo no estudo. Os indivíduos submetidos à endoscopia com uso de anestésicos tópicos não devem ser inscritos e devem ser interrompidos a partir do estudo antes da endoscopia. Os indivíduos com anemia clinicamente significativa, conforme determinado por meio do investigador, não devem ser inscritos.
[00198] • São incapazes de se comunicar ou cooperar com o Investigador devido a problemas de linguagem, desenvolvimento mental pobre, ou função cerebral prejudicada.
[00199] • Tenha usado um fármaco experimental ou dispositivo no prazo de 30 dias de inscrição ou a participação simultânea em uma pesquisa diferente.
[00200] Os voluntários eram livres para retirar o seu consentimento e descontinuar a participação no estudo a qualquer momento.
[00201] Os candidatos foram selecionados para a elegibilidade antes da inscrição. Depois de garantir a qualificação e assinatura de um consentimento informado, foram obtidas as medições de linha de base quantitativa de P. acnes (na testa) (vide a secção abaixo " Bacteriologia Quantitativa "). Plano de Tratamento:
[00202] O tratamento foi por duas semanas. Cada dia da semana, sob supervisão de um técnico do Centro de Estudos de pele, o voluntário lavou seu rosto e, em seguida, aplicou o produto de teste. Aproximadamente 1 g de Gel Nitricil ™ NVN1 4 % ou Gel Veículo (Tabela 12) foi aplicado de forma uniforme ao longo de todo o rosto (4 % TBSA), poupando os olhos e a boca. O produto sob investigação foi dispensado por meio de uma bomba de dupla câmara pressionando a bomba por 3 vezes. O material distribuído foi rapidamente (3 a 5 segundos) misturado e aplicado em uma camada fina no rosto, poupando os olhos e a boca. O produto foi, em seguida, cuidadosamente massageado na pele durante cerca de 30 segundos. Os indivíduos lavaram as mãos após a aplicação do fármaco estudo. Este procedimento de lavagem do rosto, a aplicação do produto de teste e, em seguida, a lavagem das mãos foi feito no passado pelos provadores em casa (sem supervisão).
[00203] Todos os tratamentos foram documentados no Diário do Indivíduo. Bacteriologia quantitativa:
[00204] As culturas bacteriológicas quantitativas foram obtidas a partir dos locais de teste na linha de base (0), e nas semanas 1 e 2. As amostras foram obtidas de acordo com uma modificação da técnica de Williamson e Kligman (Williamson, P. e Kligman, MM: Novo método para a investigação quantitativa de bactérias cutâneas. Journal of Investigative Dermatology. 45: 498 a 503, 1965; Keyworth N.; Millar, MR, e Holanda, KT: Método de Lavagem - Cotonete para quantificação a microflora cutânea. J. CIin. MicrobioIogy, Vol. 28, pp 941 a 943., 1990). A testa era purificada de bactérias da superfície através de uma profunda limpeza da área para 30 segundos com gaze estéril embebida com 0,1 % Triton-X-100 para remover os restos de superfície e as bactérias. A área da superfície a ser cultivada (4 cm2) foi, em seguida, delimitada por meio de um molde de plástico estéril mantido firmemente à pele. Um cotonete estéril foi mergulhado em 2 mL de solução de lavagem (Bato Letheen Broth, Disco, Sparks, MD, EUA), A área foi então limpa com o cotonete por 30 segundos. O cotonete foi então colocado de volta para a solução de lavagem de 2 mL e torcido no lado do tubo. A mesma área da pele foi então esfregada novamente por mais 30 segundos, após o que o algodão derrubado do cotonete tivesse sido novamente colocado em volta de 2 mL de solução de lavagem e torcido no lado do tubo. O cotonete foi então interrompido em 2 mL de solução de lavagem. A amostra foi subsequentemente processada como descrito no método de Williamson-Kligman, viz. a lavagem da amostra foi diluída em série usando 0,05 % de Tween-80 (tamponado com o tampão fosfato 0,075 M, pH 7,9) em quatro diluições de dez vezes. Usando uma micropipeta, 0,05 mL de cada diluição foi colocado sobre uma secção designada de uma placa de ágar contendo Brucella ágar suplementado com extrato de levedura, dextrose, e cisteína, cinco diluições gota por placa. As placas duplicadas foram feitas para cada indivíduo. As placas foram deixadas secar, colocadas em uma jarra de anaerobiose com um envelope sistema anaeróbio BBL Gas Pak Plus e incubadas anaerobicamente a 36,5-37,50C por 7 dias. As unidades formadoras de colônias (CFU) de P. acnes são contadas na diluição que contém entre 10 e 100 ufc. Total de densidades de P. acnes foi calculado e reportado como Log10 ufc por cm2. A Avaliação da tolerabilidade cutânea:
[00205] Na linha de base, Semana 1 e Semana 2, as avaliações de tolerabilidade cutânea foram feitas pelo dermatologista antes do tratamento. Os pontos finais de tolerabilidade cutânea não foram relatados como um AE, a menos que eles chegaram a um resultado grave e/ou na interrupção do indivíduo do estudo. As avaliações de tolerabilidade cutânea foram realizadas de acordo com as seguintes escalas: Eritema 0- Nenhum, Não há evidência de eritema presente 1- Leve coloração rosa 2- Moderado vermelhidão Definida 3- - Severo eritema Marcado, vermelho brilhante para Vermelho de cor escura Escala 4- Nenhum, Nenhuma escala 1- Escalas levemente finas presentes para áreas limitadas da face, pouco perceptível 2- Moderado Escala fina generalizada para todas as áreas do rosto 3- Grave escala e descamação da pele ao longo de todas as áreas do rosto Secura 0-Nenhum, Sem secura 1 - Leve rugosidade mas definitiva 2 - Moderada Rugosidade Moderado 3 -Severa rugosidade acentuada Prurido 4 - Nenhum, Sem coceira 1- Leve coceira, não muito incômoda 2- Quantidade Moderada de coceira, um tanto enfadonha 3- Quantidade grave de coceira, desconforto definido e sono pode ser perturbado Queimação/Ardência 4- Nenhuma, Sem queimação/ardência 1 - Leve sensação, quente de ardor/queimação; não muito enfadonha 2 - Moderada sensação definida, quente de queimação/ardor que é um pouco enfadonha 3 - Moderada sensação definida, quente de queimação/ardor que e pode ter sono perturbado Avaliações laboratoriais:
[00206] A hemoglobina foi determinada na linha de base e nas semanas 1 e 2/ET usando um co-oxímetro de pulso Masimo Rainbow® SET® Rad-57 ™. A quantidade de hemoglobina (g/dl) foi apresentada no co-oxímetro de pulso e gravado no CRF.
[00207] Metemoglobina foi medida na linha de base e nas semanas 1 e 2/ET usando um co-oxímetro de pulso Masimo SET® Rainbow® Rad-57 ™. A porcentagem de metemoglobina foi exibida no co- oxímetro de pulso e registrada no CRF.
[00208] Todos WOCBP tiveram um teste de gravidez de urina (UPT) em Baselme e na sua visita de avaliação final (Semana 2/ET).
[00209] Um breve exame físico foi realizado na linha de base e semana 2/ET.
[00210] A pressão arterial sistólica e diastólica e pulsação foram coletadas na linha de base e nas Semanas 1 e 2/ET. Processamento de Dados:
[00211] As culturas foram colocadas em placas em duplicado com diluições de dez vezes de 100 a 104. As contagens bacterianas foram obtidas a partir da diluição na qual as unidades formadoras de colônias (CFUs) são dispersas de forma significativa e, em seguida, convertidas em número total por sq. Cm. Os dados brutos de cada placa e a média foram fornecidos em colunas separadas. Os modelos de classificação foram baseados em software de planilha Excel 2007. Os dados classificados para cada sessão foram tabulados.
[00212] A análise dos dados envolveu um teste t pareado para comparação da linha de base significa com pontos de tratamento. Foi usado um teste t de Student para comparar as médias para os dois tratamentos. Um bicaudal p < 0,05 é necessário para uma diferença significativa.
[00213] Trinta e três (33) membros do painel foram selecionados para este estudo e um total de 30 (trinta) panelistas foram inscritos. Vinte e nove (29) panelistas concluíram. Um panelista retirou o consentimento do estudo devido a vermelhidão após a aplicação. Não houve eventos adversos.
[00214] Nenhum eritema ou descamação foi observado pelo dermatologista durante o decurso deste estudo. Secura, prurido e queimação ou ardor mínimos foram anotados como segue.
[00215] Três indivíduos usando 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1 (Tratamento A) relataram a secura na Semana 2. Dois indivíduos usando o Tratamento A relataram prurido na Semana 1, Na semana 1, um indivíduo relatou ardor/queimadura usando o Tratamento A.
[00216] Neste ensaio, a tolerabilidade cutânea e segurança sistêmica de uma Formulação de 4 % de gel Nitricil ™ NVN1 foi avaliada após 1 e 2 semanas de tratamento BID. Além disso, uma análise exploratória de redução in vivo de Propionibacterium acnes, o organismo responsável pela inflamação na acne vulgar, foi feito após 1 e 2 semanas de tratamento. O painel de teste consistiu em 30 voluntários saudáveis com níveis P. acnes de 104/cm2 ou superior; 20 foram tratados com o agente ativo e 10 com o veículo.
[00217] O agente de teste e o seu veículo foram extremamente bem tolerados. Não há sinais objetivos de irritação e nenhum dos sintomas subjetivos de prurido, queimação ou ardência foram vistos com exceção de prurido moderado em um panelista e leve em outro panelista na Semana 1 da visita. Leve ardor/queimação foi relatada por um dos participantes na Semana 1, A secura leve foi vista em três panelistas na Semana 1, Um panelista retirou-se no Dia 1 por causa de preocupações sobre a vasodilatação fisiológica induzida pelo agente de teste. Nenhum sinal de irritação foi visto neste panelista.
[00218] Nenhuma mudança clinicamente significativa na pressão arterial, pulso ou achados no exame físico foram observados entre o início e o final do tratamento. Não foram encontradas clinicamente mudanças significativas na porcentagem de metemoglobina ou concentração de hemoglobina.
[00219] Ao fim de 1 semana de tratamento, houve uma redução média de logaritmo de 0,38 para o agente ativo em comparação com 0,20 para o veículo. Após 2 semanas, o agente ativo teve uma redução média de 0,51 em comparação com 0,26 para o veículo. A diferença na Semana 2 foi estatisticamente significativa pelo teste de Student T (p = 0,04). A resposta foi variável no agente de teste com dois panelistas que mostraram uma redução superior a 1 log após 2 semanas de tratamento, cinco outros com 0,5 ou maior, mas redução de menos de 1 log e 3 panelistas que mostram menos do que a redução média no grupo de veículo.
[00220] Uma análise de covariância (ANCOVA) demonstrou diferenças estatisticamente significativas nas contagens de P. na Semana 1 e na Semana 2 (Figura 9).
[00221] O agente de teste e o seu veículo foram bem tolerados e não mostraram sinais de toxicidade sistêmica ou cutânea. Uma variável in vivo do efeito antibacteriano em P. acnes foi vista que pode ser benéfica no tratamento da acne.
EXEMPLO 7
[00222] Este estudo foi um estudo multicêntrico, com avaliação cega, controlado por veículo, de grupo paralelo, aleatório, de três braços para comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade de duas concentrações de Gel Nitricil ™ NVN1 e Gel veículo em indivíduos com acne vulgar tratados durante 12 semanas. Os indivíduos que atenderam aos critérios de entrada do estudo foram inscritos e selecionados de forma aleatória para receber aplicações tópicas de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1, 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1, ou Gel veículo (Tabela 13). Os pacientes foram aleatórios em uma proporção de 1: 1: 1 a 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1, 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1, ou Gel Veículo e instruídos a dose duas vezes ao dia (manhã e noite) durante 12 semanas (84 dias). A primeira aplicação do fármaco do estudo aconteceu no centro de investigação na visita de Linha de Base. TABELA 13: Artigo de Teste (1 % de Gel Nitricil™ NVN1 e 4 % de Gel Nitricil™ NVN1) e formulações de referência (Gel veículo) em uma bomba de dupla câmara
Figure img0023
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1 "x" indica um dígito não significativo. 2 Quantidade suficiente para um pH 4 para Câmara B. 3 Quantidade suficiente para fazer o total.
[00223] Após a visita da linha de base, as visitas de estudo aconteceram aproximadamente a cada duas semanas durante as primeiras quatro semanas, em seguida, a cada quatro semanas para as próximas oito semanas. A duração do estudo foi de até 84 dias de tratamento.
[00224] As avaliações da eficácia incluíram as contagens de lesões inflamatórias (pápulas e pústulas) e não inflamatórias (comedões abertos e fechados), nódulos e contagens de cistos, e avaliação do investigador global (IGA), que foram realizadas na linha de base e semanas 4, 8, e 12/Cessação Antecipada (ET). causou desconforto
[00225] As avaliações adicionais incluíram as fotografias e coleta de sebo. As fotografias foram coletadas na linha de base, na Semana 4 e na Semana 12/ET. O sebo foi coletado do centro da testa de indivíduos incluídos em dois locais experimentais na linha de base, na Semana 4 e na Semana 12/ET usando Sebutapes®.
[00226] As avaliações de tolerabilidade e segurança incluíram a avaliação de tolerabilidade cutânea, coleção de evento adverso (AE), exames físicos, incluindo pressão arterial e frequência de pulso, medições de metemoglobina e hemoglobina e testes de gravidez de urina (UPTs). As avaliações de tolerabilidade cutâneas (eritema, descamação, ressecamento, prurido e ardor/queimação) foram avaliadas antes e 30 minutos após a primeira aplicação do fármaco em estudo na visita basal e em cada visita subsequente. As avaliações de tolerabilidade cutânea para outras visitas além da linha de base estavam a ser realizada pelo menos 30 minutos após a aplicação do fármaco em estudo. AEs foram coletados, iniciados após o indivíduo ter assinado o consentimento informado e concluíram qualquer estudo de avaliação até ao final da visita de estudo final. Uma breve exame físico foi realizado na linha de base (Visita 1/Dia 0) e Semana 12/ET. A pressão arterial e a frequência cardíaca foram coletadas antes da dose na linha de base e nas semanas 2, 4, 8, e 12/ET. Meta-hemoglobina e hemoglobina foram medidas na linha de base, a Semana 2 e Semana 12/ET usando um co-oxímetro de pulso Masimo SET® Rainbow® Rad- 57 ™, que analisou os níveis de metemoglobina e de hemoglobina. Os indivíduos com valores de metemoglobina > 2,0 por cento na linha de base e indivíduos com anemia clinicamente significativa na linha de base não eram elegíveis para participar do estudo. Todas as mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter tido uma UPT na linha de base e se o resultado foi positivo, o indivíduo não foi autorizado a participar do estudo. WOCBP foram também submetidos a um UPT nas semanas 4, 8, e 12/ET. Indivíduos que terminaram cedo foram convidados a preencher todas as avaliações Semana 12/ET, no momento da interrupção prematura.
[00227] O número de indivíduos na população de intenção de tratamento foram: 52 indivíduos para o grupo do Gel Veículo, 51 indivíduos para o grupo de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1, e 50 indivíduos para o grupo de 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1. No entanto, nem todos os indivíduos completaram o estudo, e, dessa maneira, 45 indivíduos completaram o estudo para o grupo de gel veículo, 43 indivíduos completaram o grupo de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1, e 41 indivíduos completaram o estudo para o o grupo de 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1
[00228] O estudo incluiu homens e mulheres saudáveis de qualquer raça que eram 12 a 40 anos de idade (inclusive), com acne vulgaris. Os indivíduos devem ter tido pelo menos 20, mas não mais de 40 lesões inflamatórias (pápulas e pústulas), 25 a 70 lesões não inflamatórias (comedões abertos e fechados), não mais do que dois nódulos e avaliação global do investigador (IGA) de 2, 3, ou 4.
[00229] O 1 % de Gel Nitricil™ NVN1, 4 % de Gel Nitricil™ NVN1, e Gel veículo foram administrados através da aplicação de aproximadamente 1 grama de forma uniforme ao longo de todo o rosto duas vezes ao dia (manhã e noite). O gel ativo (Secção A) e hidrogel (Secção B) foram dispensados em simultâneo a partir de uma bomba de câmara dupla em uma relação de 1: 1 e misturados imediatamente pelo indivíduo antes da aplicação. O gel veículo (Secção A) e hidrogel (Secção B) foram dispensados em simultâneo a partir de uma bomba de câmara dupla e misturados imediatamente pelo indivíduo antes da aplicação.
[00230] Na linha de base e semanas 4, 8 e 12/ET, o investigador contou o número total de lesões não inflamatórias no rosto do indivíduo, incluindo a testa, bochechas direita e esquerda, queixo e nariz. Na linha de base e Semanas 4, 8 e 12/ET, o investigador também contado o número total de lesões inflamatórias no rosto do indivíduo, incluindo a testa, bochechas direita e esquerda, nariz e queixo. A contagem de lesão para o nariz (inflamatória e não inflamatória) e o número de nódulos e cistos foram notificados separadamente, mas para as análises, a contagem de lesão inflamatória incluiu o número coletivo de pápulas, pústulas, e cistos /nódulos.
[00231] O IGA foi realizado 4, 8 e 12/ET. A pontuação IGA foi determinada com base na avaliação investigador dos sinais e sintomas de acne vulgaris em geral. As avaliações foram pontuados em uma escala de 0 (claro) a 4 (grave).
[00232] As fotografias foram coletadas na linha de base, a Semana 4 e na Semana 12/ET.
[00233] O sebo foi coletado do centro da testa de indivíduos incluídos em dois locais experimentais na linha de base, a Semana 4 e na Semana 12/ET usando Sebutapes®.
[00234] O investigador avaliou o rosto do indivíduo antes e 30 minutos após a primeira aplicação do produto sob investigação, além de avaliar em cada visita de estudo. A avaliação de tolerabilidade cutânea para outros além da linha de base visitas deveria ter sido realizado pelo menos 30 minutos após a aplicação do fármaco de estudo. As avaliações de tolerabilidade cutâneas incluíram eritema, descamação, ressecamento, prurido e ardor/queimação.
[00235] Metemoglobina e hemoglobina foram medidas na linha de base, a Semana 2 e Semana 12 usando um co-oxímetro de pulso Masimo SET® Rainbow® Rad-57 ™, que analisou os níveis de metemoglobina e de hemoglobina.
[00236] Um breve exame físico foi realizado na linha de base (Visita 1/Dia 0) e Semana 12/ET. A pressão arterial e a frequência cardíaca foram coletadas antes da dose na linha de base e nas semanas 2, 4, 8, e 12/ET. O investigador avaliou os pacientes em cada visita de estudo programada para a ocorrência de eventos adversos.
[00237] O ponto final primário de eficácia foi a alteração absoluta da linha de base na contagem de lesão não inflamatória na face, incluindo o nariz na Semana 12.
[00238] A análise do ponto final primário de mudança absoluta na contagem da lesão não inflamatória na face, incluindo o nariz na semana 12 foi realizada através de uma análise de covariância (ANCOVA) com fatores de tratamento e centro de investigação e a contagem de lesão basal como co-variável. Uma regressão linear foi também efetuada para determinar a resposta à dose em que o declive (β) foi estimado através de tratamentos (1 % e 4 %) e em que o gel veículo foi etiquetado como 0 % em para a regressão. O teste de nulidade foi que β = 0 contra a alternativa que β não é igual a 0. A rejeição da hipótese nula com um β positivo indicou uma resposta à dose.
[00239] Os pontos finais secundários de eficácia foram: Mudança absoluta da linha de base na contagem de lesão inflamatória na Semana 12, variação absoluta da linha de base em lesão inflamatória não contada com o rosto excluindo o nariz na Semana 12, e IGA dicotomizado na semana 12.
[00240] A contagem de lesão inflamatória incluiu o número coletivo de pápulas, pústulas, e cistos/nódulos.
[00241] A análise da variação absoluta na contagem de lesões inflamatórias na Semana 12 usou os mesmos métodos descritos para a análise de eficácia primária de alteração na contagem de lesões não inflamatórias, incluindo o nariz.
[00242] A análise da contagem de lesão não inflamatória absoluta na face excluindo o nariz na Semana 12 usou os mesmos métodos descritos para a análise de eficácia primária de alteração na contagem de lesões não inflamatórias na face, incluindo o nariz.
[00243] As pontuações de IGA dicotomizado na semana 12 foram analisadas usando um modelo de regressão logística em que o tratamento e centros de investigação foram os fatores independentes. A pontuação de IGA dicotomizado foi remarcada como 0 para o fracasso e 1 para o sucesso como a variável dependente na regressão logística. O sucesso foi definido como uma pontuação 'limpa' (0) ou "quase limpa" (1) com pelo menos uma melhoria de dois graus da linha de base. Além disso, os grupos de tratamento foram comparados por meio doteste de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificados por meio do centro de investigação. As comparações pareadas foram computadas, sem preocupação com o controle de multiplicidade.
[00244] As avaliações de tolerabilidade cutânea (eritema, descamação, ressecamento, prurido e queimação/picada) foram resumidas como contagem de frequência e porcentagens em cada avaliação. Metemoglobina foi relatada como uma porcentagem da hemoglobina. Hemoglobina total foi também relatada. Metemoglobina e hemoglobina foram resumidas de forma descritiva por meio do grupo de tratamento na linha de base e nas Semanas 2 e 12 e incluiu o tamanho da amostra, média, mediana, desvio padrão (SD), mínimo e máximo. Além disso, as mudanças a partir da linha de base em meta- hemoglobina e hemoglobina nas semanas 2 e 12 foram resumidas.
[00245] Os sumários foram apresentados para descrever as caraterísticas dos AEs relatados e incluiu o número e a porcentagem de indivíduos que relataram pelo menos um AE e o número de eventos relatados por gravidade, seriedade, e sua relação com o fármaco do estudo.
[00246] A pressão arterial e a frequência cardíaca foram resumidas na linha de base, a Semana 2, Semana 4, Semana 8 e Semana 12/ET, bem como a alteração a partir da linha de base até à Semana 12/ET por meio do grupo de tratamento com a média, SD, mínimo e máximo.
[00247] Para a população ITT, as mudanças de linha de base de 1 % de Gel Nitricil™ NVN1 e 4 % de Gel Nitricil™ NVN1 de LSMean para as lesões não inflamatórias absolutas (incluindo e excluindo o nariz) foram reduções estatisticamente significativamente maiores do que as correspondentes alterações do Veículo Gel LSMean da linha de base para as lesões não inflamatórias absolutas (incluindo e excluindo o nariz), mas as respostas de dose linear não foram vistas. As mudanças de linha de base 4 % de Gel Nitricil™ NVN1 LSMean para as lesões inflamatórias absolutas, foram uma diminuição estatisticamente significativamente maior do que a variação do veículo Gel LSMean da linha de base para as lesões inflamatórias absolutas, mas as mudanças de linha de base de 1 % de Gel Nitricil™ NVN1 LSMean para as lesões inflamatórias absolutas não foi estatisticamente diferente da mudança de Gel veículo LSMean da linha de base para as lesões inflamatórias absolutas. Uma resposta à dose linear foi observada. Não foram observadas diferenças entre os grupos de tratamento para IGA dicotomizado. Especificamente,
[00248] • A mudança absoluta LSMean da linha de base para as lesões não inflamatórias (incluindo nariz) foi -1 1,8 lesões para o grupo de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 em comparação com -0,7 lesões para o grupo de Veículo Gel (p-0,022). A alteração absoluta da linha de base de LSMean para as lesões não inflamatórias (incluindo nariz) foi -1 1,1 lesões para 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1 em relação ao grupo de -0,7 lesões para o grupo de gel veículo (p = 0,031). Uma resposta de dose linear não foi observada entre os grupos de tratamento (p = 0,105). A mudança absoluta LSMean da linha de base para as lesões inflamatórias era -13,8 lesões para o grupo de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 em comparação com -9,4 lesões para o grupo de Veículo Gel (p = 0,088). A alteração absoluta da linha de base de LSMean para as lesões mflammatory era -15,5 lesões para o grupo de 4 % de gel Nitricil ™ NVN1 em relação a -9,4 lesões para o grupo de gel veículo (p = 0,018). Uma resposta a dose linear foi observada entre os grupos de tratamento (p = 0,033).
[00249] • A mudança absoluta LSMean da linha de base para as lesões não inflamatórias (excluindo nariz) foi -10,9 lesões para o grupo de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 em comparação com -1,3 lesões para o grupo Veículo Gel (p ~ 0,032). A mudança absoluta LSMean da linha de base para as lesões não inflamatórias (excluindo nariz) foi -10,6 lesões para o grupo de 4 % de Gel ™ Nitricil NVN1 em comparação com -1,3 lesões para o grupo Veículo Gel (p =: 0,039). Uma resposta de dose linear não foi observada entre os grupos de tratamento (p = 0,118).
[00250] • 0,0 % (0/51) dos indivíduos foram caraterizados como sucesso para IGA dicotomizados para o grupo de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 em comparação com 1,9 % (1/52) dos indivíduos para o grupo de Veículo Gel (p > 0,317). 2,0 % (1/50) dos indivíduos foram caraterizados como sucesso para IGA dicotomizado para o grupo de 4 % de Gel ™ Nitricil NVN1 em comparação com 1,9 % (1/52) dos indivíduos para o grupo de Gel Veículo (p > 0,601).
[00251] Para a população de segurança, 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 e 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1 foram seguros e geralmente bem tolerados. Não houve eventos adversos graves e 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 e 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1 mostraram boa tolerabilidade cutânea. A avaliação dos resultados de metemoglobina e de hemoglobina não identificou quaisquer sinais de segurança. A avaliação dos resultados dos sinais vitais não identificou quaisquer sinais de segurança.
[00252] Para a população PP, 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 e 4 % de gel Nitricil ™ NVN1 ambos demonstraram uma redução percentual média de lesões não inflamatórias ao longo do tempo em comparação com o gel veículo (Figura 10). A Figura 10 mostra que a separação do grupo de gel veículo ocorreu na semana 4, tanto para os grupos de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 quanto para os grupos de 4 % de gel Nitricil ™ NVN1. Na semana 4, o grupo Veículo Gel teve uma redução de 6 % da porcentagem média para as lesões não inflamatórias, enquanto o grupo de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 teve uma redução de 14 % da porcentagem média para as lesões não inflamatórias e o grupo de 4 % do Gel Nitricil™ NVN1 teve uma redução de 24 % do percentual de lesões não inflamatórias. A contagem de lesões não inflamatória para a população PP é fornecida na Tabela 14. TABELA 14: Sumário das contagens de lesões não inflamatórias (incluindo nariz) em cada avaliação para a população por protocolo.
Figure img0025
[00253] A redução média percentual para lesões inflamai tórias ao longo do tempo foi vista na população PP para ambos 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 e 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1 em comparação com o Gel veículo (Figura 11). A Figura 11 mostra que a separação do grupo gel veículo ocorreu na semana 4, tanto para os grupos de1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 quanto para os grupos de 4 % de gel Nitricil ™ NVN1. Na semana 4, o grupo Veículo Gel teve uma redução de 14 % da porcentagem média para as lesões inflamatórias, enquanto o grupo de 1 % de Gel Nitricil™ NVN1 teve uma redução de 26 % da porcentagem média para as lesões inflamatórias e o grupo de 4 % do Gel ™ Nitricil NVN1 teve uma redução de 31 % da porcentagem de lesões inflamatórias.
[00254] Para a população PP na semana 12, a redução percentual mediana em lesões inflamatórias era a seguinte: 56 % em para o Grupo de 1 % de Gel Nitricil™ NVN1, 66 % em para o grupo de 4 % Gel Nitricil™ NVN1, e 42 % em para o grupo de gel veículo. Dessa maneira, a porcentagem de redução média em lesões inflamatórias para a população PP foi maior do que a porcentagem média de redução em lesões inflamatórias para a população PP para cada grupo. Para o grupo de 4 % Gel ™ Nitricil NVN1, 20 dos 41 pacientes que completaram o estudo tiveram uma redução em lesões inflamatórias de mais do que 70 %. A contagem de lesão inflamatória para a população PP é fornecida na Tabela 15. TABELA 15: Sumário da contagem das lesões inflamatórias em cada avaliação para a população por protocolo.
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Figure img0027
[00255] Em comparação com o grupo gel veículo, o grupo de 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 foi eficaz na redução do número de lesões não inflamatórias e inflamatórias (incluindo e excluindo do nariz), e o grupo de 4 % Gel ™ Nitricil NVN1 foi eficaz na redução do número de lesões não inflamatórias (incluindo e excluindo o nariz) e lesões inflamatórias. O grupo de 4 % de Gel ™ Nitricil NV demonstrou diferenças estatisticamente significativas em comparação com o grupo veículo de gel, e o grupo de 4 % de Gel ™ Nitricil NVN1 diferiu do grupo de veículos em pontos finais primários e secundários. Ambos 1 % de Gel Nitricil ™ NVN1 e 4 % de Gel Nitricil ™ NVN1 foram seguros e bem tolerados, e não foram identificados sinais de segurança.
EXEMPLO 8
[00256] Três dermatologistas da Câmara Americana de Dermatologia certificados com experiência na condução de estudos clínicos de acne realizou uma Avaliação Global do Investigador análise post-hoc (IGA) com base no estudo descrito no Exemplo 7. O objetivo desta análise foi ter investigadores com experiência em realização de ensaios clínicos para a aprovação US ao avaliar os resultados do tratamento. A descrição de pontuação IGA para os Exemplos 7 e 8 é apresentada na Tabela 16. A definição de "sucesso" é uma pontuação no final do tratamento de "0" (limpa) ou "1" (quase limpa) e uma mudança mínima de 2 grau de linha de base. TABELA 16: Descrição de pontuação de IGA usada para o estudo descrito nos Exemplos 7 e 8.
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[00257 Três dermatologistas certificados realizaram uma revisão cega das imagens clínicas disponíveis para um indivíduo, tanto a linha de base quanto a Semana 12 e "marcaram" as imagens tiradas na linha de base e na Semana 12. Os resultados são apresentados na Tabela 17 abaixo. Todos os três dermatologistas julgaram o Gel Nitricil ™NVN1, particularmente 4 % de gel Nitricil ™ NVN1, como tendo atividade no tratamento de acne vulgar. TABELA 17: Resultados da análise post-hoc.
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EXEMPLO 9
[00258] Foram preparadas as composições cosmeticamente elegantes que compreendem peróxido de benzoíla. Cada composição continha duas partes, uma parte foi um gel de peróxido de benzoíla contendo um carboxipolimetileno e a segunda parte era uma composição contendo uma celulose. Cada parte foi colocada em uma câmara de u mL Yon Woo de 2 x 15 mL de bomba de dupla câmara. As formulações de gel de peróxido de benzoíla são fornecidas nas Tabelas 18 e 19 e a composição de celulose para a combinação em separado com cada uma das duas formulações de gel de peróxido de benzoíla é fornecida na Tabela 20. TABELA 18: Formulação de gel de peróxido de benzoíla 1.
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* A quantidade de peróxido de benzoíla foi ajustada para render uma concentração final de 5 %. TABELA 19: Formulação de gel de peróxido de benzoíla 2.
Figure img0032
* A quantidade de peróxido de benzoíla foi ajustada para render uma concentração final de 5 %. TABELA 20: Composição de celulose para a combinação em separado com cada uma das formulações de peróxido de benzoíla.
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[00259] O que precede é ilustrativo da presente invenção, e não deve ser interpretado como limitativo da mesma. A presente invenção é definida por meio das reivindicações seguintes, com equivalentes das reivindicações a serem aqui incluídas. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, publicações de patentes e outras referências citadas na presente invenção são incorporadas por meio de referência na sua totalidade para os ensinamentos relevantes ao período e/ou em que o ponto de referência é apresentado.

Claims (14)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende: uma composição aquosa em mistura com uma composição anidra, sendo que a composição aquosa é um hidrogel apresentando um pH na faixa de 3 a 6,5 e que compreende: um primeiro agente de aumento da viscosidade em uma quantidade de 0,1 a 5% em peso da composição aquosa; um álcool poli-hídrico em uma quantidade de 1% a 30% em peso da composição aquosa; um agente de tamponamento; água; e pelo menos um conservante; e sendo que a composição anidra é um gel de álcool anidro e que compreende: um segundo agente de aumento de viscosidade em uma quantidade de 0,5% a 30% em peso da composição anidra; um álcool em uma quantidade de 50% a 90% em peso da composição anidra; um umectante em uma quantidade de 2% a 20% em peso da composição anidra; e macromoléculas de polisioloxano modificado com diazeniodiolato.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição aquosa está em uma mistura com a composição anidra em uma proporção de 5:1 ou menos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as macromoléculas de polisioloxano modificado com diazeniodiolato compreendem uma rede de siloxano cocondensada.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um repelente de água.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente de neutralização.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta um pH de 3 a 8, quando aplicada topicamente à pele de um indivíduo.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que as macromoléculas de polisioloxano modificado com diazeniodiolato liberam óxido nítrico em uma quantidade de 50 % ou mais ao longo de um período de tempo de 3 horas ou menos, após a aplicação tópica da composição à pele de um indivíduo.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro agente de aumento da viscosidade compreende carboxipolimetileno ou carboximetil celulose.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o álcool poli-hídrico é glicerol.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hidrogel apresenta um pH entre 3 e 6,5.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma afecção cutânea, no tratamento da acne vulgar, na redução de lesões inflamatórias e/ou não inflamatórias ou na redução da contagem de P. acnes em um indivíduo em necessidade do mesmo.
12. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: uma primeira composição compreendendo um hidrogel apresentando um pH em uma faixa de 3 a 8 e que compreende: um álcool poli-hídrico presente em uma quantidade de 1 % a 30% em peso da primeira composição; um primeiro agente de aumento de viscosidade presente em uma quantidade de 0,1 a 5 % em peso da primeira composição; uma agente de tamponamento; e água, presente em uma quantidade de 70% a 99% em peso da primeira composição; e uma segunda composição; sendo que a segunda composição é um gel de álcool anidro compreendendo macromoléculas de polisioloxano modificado com diazeniodiolato; um segundo agente de aumento de viscosidade presente no gel de álcool anidro em uma quantidade de 0,5 % a 30 % em peso do gel de álcool anidro; um solvente orgânico presente no gel de álcool anidro, em uma quantidade de 50% a 90% em peso do gel de álcool anidro; e um umectante presente no gel de álcool anidro em uma quantidade de 2% a 20% em peso do gel de álcool anidro.
13. Kit, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que as macromoléculas de polisioloxano modificado com diazeniodiolato compreendem uma partícula de sílica co- condensada.
14. Kit, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a primeira composição e a segunda composição são armazenadas separadamente.
BR112015019657-8A 2013-02-28 2014-02-28 Composições tópicas, e kit para aumentar a liberação de óxido nítrico a partir de um gel tópico anidro contendo uma macromolécula modificada de diazeniodiolato BR112015019657B1 (pt)

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