BR112013014584B1 - formulação para tratar herniação de disco - Google Patents
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Abstract
AGENTE TERAPÊUTICO PARA HERNIAÇÃO DE DISCO, FORMULAÇÃO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DA HERNIAÇÃO DE DISCO, E CONDROITINASE ABC A presente invenção proporciona um Agente terapêutico para herniação de disco, que tem muito poucos efeitos colaterais adversos, pode conseguir um efeito de melhoramento de dor prolongado quando administrada em apenas uma dose única, e pode exibir um efeito terapêutico elevado e uma elevada segurança em aplicações clínicas. A presente invenção refere-se a um Agente terapêutico para herniação de disco, que é caracterizado por conter condroitinase ABC como um ingrediente ativo, e ser administrado de tal maneiro que o ingrediente possa ser administrado em um disco humano em uma quantidade de 1 a 8 unidades de disco.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um Agente terapêutico para herniação de disco contendo condroitinase ABC como um ingrediente ativo.
[002] Herniação de disco é uma doença que provoca a dor nas pernas, dor lombar, e semelhantes, devido à pressão sobre os nervos das medulas, e semelhantes, atribuída à saliência do tecido do disco para dentro do canal vertebral, porque o núcleo pulposo perfura o anel fibroso presente à sua volta. Relata-se que o princípio terapêutico é uma terapia conservadora e que aproximadamente 90% dos casos foram curados por tal terapia conservadora. Conforme a terapia conservadora foram realizados vários tratamentos, tais como repouso, repouso em leito, medicação (fármacos anti- inflamatórios não esteroides (NSAIDs), corticosteroides, relaxantes musculares), órtese espinhal (cinta), terapia de tração, termoterapia, bloco epidural, bloco da raiz do nervo, e terapia de exercícios. Se nenhuma melhoria é vista nestas terapias conservadoras, um tratamento cirúrgico é selecionado, e operações cirúrgicas foram aplicadas em 10 a 30% de todos os pacientes com herniação de disco lombar. Nos últimos anos, quimonucleólise foi concebida de modo a reduzir a invasão e a carga devido à cirurgia.
[003] Quimonucleólise é um método de injeção de uma enzima no disco para trazer a nucleólise de núcleo pulposo e reduzir a pressão interna do disco de modo que a pressão sobre as raízes dos nervos da coluna vertebral é reduzida.
[004] Até agora, um método de utilização de quimopapaína como uma enzima a ser injetada no disco foi avaliado, e a sua eficácia foi relatada em 1964 (Documento de Não Patente 1). No entanto, a quimopapaína também atua sobre o tecido circundante do disco, incluindo não apenas o núcleo pulposo, mas também a medula espinhal, e a sua venda como medicamento foi descontinuada porque, atualmente, graves complicações neurológicas (paraplegia, mielite transversa, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoide, quadriplegia, etc.) foram verificadas (Documento de Não Patente 2).
[005] Portanto, quaisquer medicamentos para quimonucleólise não estão atualmente disponíveis comercialmente e almeja- se o desenvolvimento de um medicamento que é capaz de executar com segurança quimonucleólise.
[006] Considera-se que a condroitinase ABC decompõe as cadeias de glucosaminoglicano de proteoglicanos presentes no núcleo pulposo (tais como as cadeias de sulfato de condroitina e cadeias de ácido hialurônico), para reduzir a pressão intradiscal, devido à redução na alta capacidade de retenção de água do proteoglicano, resultando na redução da pressão sobre as raízes do nervo espinhal. Além disso, ao contrário de quimopapaína, foi relatado em 1985 que condroitinase ABC era considerada como um medicamento seguro, com quase nenhuma lesão de tecido neural em torno do disco e tentou-se a utilização de condroitinase ABC como uma enzima a ser injetada no disco foi tentada (Documento de Patente 1, Documento de Não Patente 3, Documento de Não Patente 4).
[007] No entanto, uma vez que o disco também tem, originalmente, um papel como uma almofada para suportar o peso aplicado na coluna, a função de amortecimento que o disco deveria ter originalmente é prejudicada se o núcleo pulposo é removido em excesso. Na realidade, em doentes com a altura do disco reduzida em pelo menos 30% por tratamento cirúrgico, mostra-se que existe a possibilidade de dor nas costas que é persistente (Documento de Não Patente 5). Portanto, se o núcleo pulposo sofre nucleólise excessivamente, mesmo em quimonucleólise por administração de condroitinase ABC, a função de amortecimento que o disco deveria ter originalmente é prejudicada de modo a resultar na condução a uma possibilidade de efeitos colaterais adversos.
[008] Além disso, uma vez que condroitinase ABC é uma proteína heteróloga que não está presente em seres humanos, é necessário o sucesso de uma terapia em apenas uma dose, em vez de múltiplas doses, também do ponto de vista da prevenção de choque anafilático, ou semelhante. A conclusão da terapia de uma administração de dose única significa que é necessário exibir um efeito terapêutico significativo em apenas uma administração de dose única e obter a dose ótima, com poucos efeitos colaterais adversos, porque a administração de doses múltiplas não pode ser realizada até uma recuperação completa.
[009] Além disso, uma série de estudos sobre a degeneração do disco tem sido realizada em modelos animais, mas foram necessários mais atenção e esforços de estudo para aplicar os resultados em modelos animais ao estudo da degeneração do disco humano, devido ao fato de que os discos variam entre diferentes espécies de animais (Documento de Não Patente 6).
[010] A natureza especial da uma administração em dose única e a dificuldade em aplicar modelos animais aos seres humanos, como descrito acima, tornam a quimonucleólise com condroitinase ABC difícil, e, de fato, o uso prático de condroitinase ABC ainda não foi realizado até hoje, ainda que 25 anos tenham se passado desde 1985, descrito acima.
[011] Documento de Patente 1 descreve que a herniação de disco é tratada através da administração de condroitinase ABC em um disco de modo que o núcleo pulposo sofre a nucleólise e um efeito terapêutico sobre a herniação de disco foi obtido através da administração de condroitinase ABC em uma quantidade de 100 unidades por disco em um disco humano. No entanto, a sua dose eficaz ainda não foi determinada, porque o efeito não é suficiente e a investigação sobre os efeitos colaterais adversos não foi feita. Além disso, o Documento de Não Patente 3 descreve que um efeito terapêutico sobre a herniação de disco foi obtida através da administração de condroitinase ABC em uma quantidade de 0,5 unidades por disco em um disco humano. O Documento de Não Patente 4 descreve a condroitinase ABC foi administrada em um disco de cão em uma quantidade de 0,5 a 1, 2,5 a 5, e 5 a 10 unidades por disco, mas quando essa dose é convertida na dose para seres humanos, se se torna cerca de, pelo menos, 35 unidades, porque o volume de núcleo pulposo humano é de, aproximadamente, 70 vezes comparado com o do núcleo pulposo do cão. No entanto, um estudo detalhado dos efeitos colaterais adversos após a administração de condroitinase ABC não foi realizado.
[012] Portanto, a dose ótima de condroitinase ABC para mostrar o efeito terapêutico máximo e efeitos colaterais mínimos não foi divulgada, nem sugerida. DOCUMENTO DA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTO DE PATENTE Documento de patente 1: patente US No. 4.696.816 DOCUMENTOS DE NÃO PATENTE Documento de não patente 1: Smith L. Enzyme dissolution of the nucleus pulposus in humans. JAMA 1964 (2), 187: 137-40. Documento de não patente 2: US Federal Register. Segunda- feira 27 de janeiro de 2003, 68 (17): 3886-7. Documento de não patente 3: Rinsho Seikei Geka (The Journal of the Japanese Clinical Orthopaedic Association) Vol. 42, No. 3, páginas 223-228, março de 2007 Documento de não patente 4: SPINE, 1991, 16 (7): 816-19 Documento de não patente 5: SPINE, 1996; 21 (13): 1556-1564 Documento de não patente 6: Eur Spine J, 2008; 17: 2-19
[013] Tal como descrito acima, relata-se que a condroitinase ABC é útil como um ingrediente ativo de um medicamento para quimonucleólise, mas condroitinase ABC, ainda não foi posta em prática porque sérios efeitos colaterais adversos causados pelo excesso de dissolução do núcleo pulposo é também preocupante, e não se sabe se um efeito terapêutico de confiança pode ser exibido, ou não, em apenas uma dose, e se há, ou não, uma dose sem efeitos colaterais adversos.
[014] O problema da presente invenção é proporcionar um Agente terapêutico para herniação de disco, que tem muito poucos efeitos colaterais adversos, que pode conseguir um efeito de melhoramento de dor prolongada quando administrado em apenas uma dose única, e pode exibir um efeito terapêutico elevado e elevada segurança em aplicações clínicas.
[015] Como resultado de estudos complementares intensivos sobre o tratamento com condroitinase ABC pelos presentes inventores, verificou-se, surpreendentemente, que pela administração de condroitinase ABC, em uma quantidade específica, os efeitos colaterais adversos podem ser reduzidos e um efeito de melhoramento prolongado da dor/um efeito terapêutico elevado em aplicações clínicas está exposto e, assim, a presente invenção foi completada.
[016] Isto é, verificou-se que não só os efeitos terapêuticos podem ser esperados, mas também efeitos colaterais adversos podem ser reduzidos a uma dose de 1 a 8 unidades de condroitinase ABC por disco em humanos, e que um excelente Agente terapêutico para herniação de disco que usa condroitinase ABC e é prático pode ser fornecido.
[017] A presente invenção refere-se a um Agente terapêutico para herniação de disco, que contém condroitinase ABC como um ingrediente ativo, e ser administrado em um disco humano em uma quantidade de 1 a 8 unidades por disco.
[018] Além disso, a presente invenção refere-se a uma formulação para o tratamento da herniação de disco, cuja formulação é utilizada para a administração de condroitinase ABC em um disco humano em uma quantidade de 1 a 8 unidades por disco.
[019] Além disso, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de herniação de disco, que compreende a administração de uma formulação que contém, como uma dose eficaz, 1 a 8 unidades de condroitinase ABC para um paciente com herniação de disco.
[020] Mais particularmente, a presente invenção é como se segue.
[021] (1) Um Agente terapêutico para herniação de disco, que é caracterizado por conter condroitinase ABC como um ingrediente ativo e ser administrado em tal maneira que o ingrediente pode ser administrado em um disco humano em uma quantidade de 1 a 8 unidades por disco.
[022] (2) O agente terapêutico de acordo com (1) acima, em que a herniação de disco é uma herniação de disco lombar.
[023] (3) O agente terapêutico de acordo com (1) ou (2) acima, em que a condroitinase ABC é derivada de Proteus vulgaris.
[024] (4) Uma formulação contendo condroitinase ABC para tratar herniação de disco, pela administração a um disco humano em uma quantidade de 1 a 8 unidades por disco.
[025] (5) A formulação de acordo com (4) acima, em que a formulação é uma formulação de dose única.
[026] (6) A formulação de acordo com (4) ou (5) acima, em que a formulação é uma injeção.
[027] (7) A formulação de acordo com qualquer uma das (4) a (6) anteriores, em que a herniação de disco é uma herniação de disco lombar.
[028] (8) Um método para o tratamento de herniação de disco, compreendendo a administração de condroitinase ABC a um disco humano de um paciente com herniação de disco em uma quantidade eficaz de 1 a 8 unidades por disco.
[029] (9) Condroitinase ABC para utilização como um Agente terapêutico para herniação de disco, o qual é caracterizado por ser usado de tal maneira que possa ser administrado em um disco humano, em uma quantidade de 1 a 8 unidades por disco.
[030] De acordo com a presente invenção, pode ser fornecido um Agente terapêutico para herniação de disco, que tem poucos efeitos colaterais adversos, que é capaz de completar a terapia de herniação de disco em apenas uma dose, é seguro, tem um efeito terapêutico elevado e maior utilidade clínica, e é muito prático.
[031] A presente invenção destina-se a esclarecer, pela primeira vez, a existência de uma dose que é segura e tem um efeito terapêutico elevado, bem como uma utilidade clínica na quimonucleólise com condroitinase ABC e também esclarece, pela primeira vez, a faixa limitada da dose incluindo 1 a 8 unidades, preferencialmente, 1 a 5 unidades, contribuindo muito para uma utilização prática da quimonucleólise pela administração de condroitinase ABC.
[032] A Figura 1 é um gráfico que mostra a transição da dor na perna, no pior tempo (VAS), após a administração de um agente terapêutico.
[033] A Figura 2 é um gráfico que mostra a taxa de incidência de efeitos colaterais adversos por grupo de administração de cada unidade.
[034] A Figura 3 é um gráfico que mostra a taxa média de redução para a altura do disco por grupo de administração de cada unidade.
[035] A seguir, são descritas formas de realização da presente invenção. (1) Ingrediente ativo do agente terapêutico da presente invenção
[036] Condroitinase ABC utilizada como um ingrediente ativo para o agente terapêutico da presente invenção não é particularmente limitada, desde que seja uma enzima que tem uma ação de condroitinase ABC. Embora a sua origem seja, também, não particularmente limitada, condroitinase ABC é, de preferência, derivada a partir de microrganismos e, de preferência, derivada de Proteus vulgaris.
[037] O método para a fabricação de tais condroitinase ABC também não é particularmente limitado, e condroitinase ABC pode ser fabricada, por exemplo, por cultura de um microrganismo tal como Proteus vulgaris e semelhantes, ou por técnicas de engenharia genética, utilizando um DNA que codifica a condroitinase ABC.
[038] Condroitinase ABC, como tal é, de preferência, uma enzima que é purificada na medida em que possa ser usada como um medicamento e que não contenha quaisquer contaminantes clinicamente inaceitáveis.
[039] Mais especificamente, tal condroitinase ABC tem uma atividade enzimática de 270 unidades/mg de proteína ou mais, e contém endotoxina, ácido nucleico, e protease em quantidades não mais do que os respectivos limites de detecção. Tal condroitinase ABC pode ser obtida através, por exemplo, do método descrito em JP-6-153947-A.
[040] Além disso, na presente invenção, “1 unidade” de condroitinase ABC refere-se à quantidade de enzima que libera 1 micromol (uM) de dissacarídeo insaturado por minuto, quando a enzima foi permitida reagir com o sulfato de condroitina C, como um substrato, a pH 8,0 e 37°C.
[041] Quando condroitinase ABC possuindo uma atividade enzimática de 270 unidades/mg de proteína, ou mais, é utilizada, proteoglicanos no local alvo podem ser apropriadamente degradados sem afetar os tecidos em torno do local alvo, por administração a um organismo vivo como uma preparação farmacêutica injetável. Assim, a enzima pode ser um medicamento seguro e eficaz. (2) Doença alvo
[042] A doença alvo do agente terapêutico da presente invenção não está limitada, contanto que seja herniação de disco, e tal doença alvo é, preferencialmente, uma herniação de disco lombar, e, especialmente de preferência, entre estas, uma herniação de disco lombar ocorrendo no disco entre a quarta vértebra lombar, e a quinta vértebra lombar ou no disco entre a quinta vértebra lombar, e o primeiro sacro. (3) Local da administração/método/frequência
[043] O agente terapêutico da presente invenção é usado para injetar o núcleo pulposo presente dentro do disco onde ocorre herniação de disco. A frequência da injeção é uma vez.
[044] Cadeias de sulfato de condroitina e cadeias de ácido hialurônico em que o núcleo pulposo do disco é degradado por esta injeção, de modo que a capacidade de retenção de água elevada de proteoglicanos é atenuada para resultar na redução da pressão intradiscal, levando à redução da pressão sobre as raízes do nervo espinhal devido à herniação de disco, portanto, para melhorar a herniação de disco. (4) Dose
[045] Condroitinase ABC, que é o ingrediente ativo do agente terapêutico da presente invenção, é administrada a uma dose de 1 a 8 unidades por disco. Destas, 1 a 6 unidades são preferencialmente administradas, 1 a 5 unidades são mais preferencialmente administradas, 1 a 3 unidades são mais preferencialmente administradas, 1 a 2,5 unidades ou 1,25 a 3 unidades são ainda preferencialmente administradas, 1,25 a 2,5 unidades são especialmente preferencialmente administradas, e 1,25 unidade ou 2,5 unidades são mais preferencialmente administradas.
[046] Em particular, em uma dose de 1,25 a 5 unidades, o efeito terapêutico é praticamente o mesmo (ver figura 1), e a taxa de incidência (%) de efeitos colaterais adversos é mínima a uma dose de 2,5 unidades (ver figura 2 ). Assim, as unidades 1 a 5, preferencialmente, 1 a 3 unidades são necessárias a fim de assegurar o efeito terapêutico eficaz e segurança em apenas uma única dose. (5) Forma de dosagem, etc.
[047] O agente terapêutico da presente invenção pode ser fornecido sob uma forma de dosagem que é normalmente utilizada como uma injeção. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser qualquer uma de uma forma de solução, de uma forma congelada e, de uma forma secada por congelamento. Uma injeção pode ser preparada por preenchimento do presente dentro de um recipiente apropriado, tal como ampolas, frascos, seringas para injeções, etc., e selar o recipiente.
[048] Além disso, com o enchimento ou vedação do agente terapêutico da presente invenção em um recipiente adequado, tal como ampolas, frascos e seringas para injeção, a fim de evitar uma reação química do agente terapêutico da presente invenção, especialmente, a oxidação, o recipiente pode ser preenchido ou selado com um gás inerte, tal como nitrogênio gasoso e gás raro.
[049] O material do recipiente, tais como ampolas, frascos e seringas para injeções, que é capaz de encher e selar o agente terapêutico da presente invenção, não está particularmente limitado desde que não afete o agente terapêutico da presente invenção e é um material farmaceuticamente aceitável.
[050] É possível utilizar métodos conhecidos para a formulação do agente terapêutico da presente invenção. Na formulação, podem ser utilizados outros ingredientes farmaceuticamente ativos e os ingredientes habitualmente utilizados em medicamentos, tais como excipientes convencionais, estabilizadores, aglutinantes, emulsionantes, agentes osmóticos, tampões, reguladores de pH, agentes isotônicos, conservantes, agentes calmantes, corantes, ou semelhantes, desde que não prejudiquem a atividade própria da condroitinase ABC e não prejudiquem a ação de condroitinase ABC.
[051] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em mais detalhes por meio de exemplos, mas estes são ilustrativos da presente invenção, e o escopo da presente invenção não se destina a ser limitado aos mesmos.
[052] Condroitinase ABC foi produzida por cultura de Proteus vulgaris e purificação do sobrenadante de cultura, de acordo com o método descrito em JP-6-153947-A.
[053] As respectivas atividades enzimáticas da condroitinase ABC produzidas estavam todas no intervalo de 270-480 unidades/mg de proteína. Além disso, os teores de endotoxina, ácido nucleico, e protease em condroitinase ABC foram iguais, ou abaixo do limite de detecção.
[054] Os três tipos seguintes de formulações injetáveis secadas por congelamento (A) a (C) contendo a condroitinase ABC possuindo a sequência de cada unidade e os seguintes ingredientes na formulação. (A) A condroitinase ABC de 5 unidades (B) A condroitinase ABC de 10 unidades (C) A condroitinase ABC de 20 unidades Ingredientes da formulação: Hidrato de hidro de sódio 1,125 mg Di-hidrogenofosfato de sódio 0,3 mg Sacarose 5 mg Polietileno glicol 3350 10 mg (Nota: Polietileno glicol 3350 corresponde a macrogol 4000 listada na Farmacopeia Japonesa)
[055] Além disso, uma formulação injetável secada por congelamento contendo apenas os ingredientes da formulação (que não contém condroitinase ABC), preparada da mesma maneira foi usada como um placebo.
[056] Uma solução pronta para uso (4 ml) com a composição seguinte foi adicionada a cada formulação de (A) a (C) (incluindo um placebo) acima descrita antes da sua utilização, de modo que as formulações fossem dissolvidas para preparar uma formulação de 1,25 unidade/ml, para administração, uma formulação de 2,5 unidades /ml para a administração, e uma formulação de 5 unidades/ml para administração, respectivamente. Uma formulação de placebo foi preparada da mesma maneira. Solução pronta para uso: Hidrato de hidrogenofosfato de sódio 3,375 mg Di-hidrogenofosfato de sódio 0,9 mg Sacarose 15 mg Polietileno glicol 3350 (correspondendo a macrogol 4000 listada na Farmacopeia Japonesa) 30 mg Cloreto de sódio 36 mg Água injetável 4 ml
[057] Pacientes japoneses (194 casos no total), com a idade de 20 a 70 anos e com a herniação de disco lombar seguinte serviram como os indivíduos: pacientes com herniação por saliência ou herniação subligamentar por extrusão (não salientes para o ligamento longitudinal posterior), nos quais uma herniação de disco lombar ocorrendo no disco entre a quarta vértebra lombar e a quinta vértebra lombar ou no disco entre a quinta vértebra lombar e o primeiro sacro foi confirmada por ressonância magnética e os sintomas clínicos eram consistentes com a localização das raízes nervosas danificadas; e pacientes no caso de uma sexta vértebra lombar ser observada, e em que a raiz do quinto nervo lombar, ou a primeira raiz do nervo sacro é danificada e os sintomas clínicos são consistentes com a localização das raízes nervosas danificadas.
[058] Os indivíduos acima foram divididos em cada grupo, um grupo de administração de placebo (47 indivíduos), um grupo de administração de 1,25 unidade de condroitinase ABC (49 indivíduos), um grupo de 2,5 unidades de condroitinase ABC (49 indivíduos), e um grupo de administração de 5 unidades de condroitinase ABC (49 indivíduos), e as formulações correspondentes, como descritas acima, foram administradas, respectivamente.
[059] De cada formulação (4 ml), durante a administração, tal como descrito no exemplo 1, 1 ml de tal formulação foi usada para a administração. Por conseguinte, a quantidade da enzima que deve ser administrada é de 1,25 unidade/ml no caso da formulação para a administração de 1,25 unidade, 2,5 unidades/ml, no caso da formulação para a administração de 2,5 unidades, e 5 unidades/ml, no caso da formulação para a administração de 5 unidades.
[060] Usando essas formulações, uma dose única de 1 ml cada foi injetada no núcleo pulposo do disco, como mostrado abaixo. 3. Avaliação (1) Avaliação Farmacológica (a) Avaliação da dor pelo indivíduo (Escala Visual Analógica: VAS)
[061] Em cada ponto de tempo de uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, treze semanas, vinte e seis semanas, trinta e nove semanas e cinquenta e duas semanas após a administração da formulação, uma medida foi realizada sobre “a pior dor na perna durante um período de 24 horas passadas (avaliação VAS)”, que foi avaliada pelo próprio indivíduo (uma medida do valor de VAS).
[062] A avaliação VAS pelo indivíduo foi realizada antes da hora de deitar. Em uma linha reta a 100 mm de uma “folha de avaliação da dor”, no qual “nenhuma dor” é descrita na extremidade esquerda da linha reta e “maior dor sentida no passado” é descrita na extremidade direita, o grau de dor foi marcado com um ponto pelo sujeito a si mesmo.
[063] A distância (mm) a partir da extremidade esquerda da mesma linha reta até ao ponto em que o indivíduo tinha marcado foi medida para avaliar o grau de dor. Os resultados desta avaliação foram analisados por um tipo de teste de comparação múltiplo do tipo Dunnett usando um grupo placebo como controle.
[064] Além disso, avaliou-se a taxa de variação da dor (taxa de variação em VAS). A taxa de variação em VAS foi determinada pela obtenção de uma variação de VAS, subtraindo-se o valor de VAS em 13 semanas após a administração da formulação a partir do valor de VAS antes da administração da formulação, e dividindo-se a variação VAS pelo valor de VAS antes da administração da formulação. Uma análise de covariância (p <0,05) foi realizada para esta variação VAS, utilizando um grupo placebo como controle.
[065] Um teste de elevação da perna esticada (teste SLR) foi realizado na semana 13 após a administração da formulação, de modo a examinar a estimulação dos nervos causada por herniação de disco.
[066] O teste SLR é um dos exames neurológicos de herniação de disco lombar, e quando os membros inferiores foram esticados, o caso em que o ângulo da perna esticada que levanta é de 70 graus ou menos, é determinado como sendo “positivo”, e no caso em que o ângulo da perna esticada que levanta é superior a 70 graus está determinado como sendo “negativo”. Antes da administração da formulação neste estudo, todos os indivíduos foram positivos.
[067] A frequência dos casos positivos e negativos no ensaio SLR por cada grupo foi resumido, e a proporção de casos negativos no teste SLR foi examinada por uma comparação múltipla de tipo de aço, utilizando-se um grupo placebo como um controle.
[068] Além disso, a avaliação da eficácia do fármaco foi realizada em 193 casos de indivíduos alvo.
[069] Uma avaliação de segurança foi realizada em 194 casos dos indivíduos alvo.
[070] O número de aparência e a taxa de incidência de efeitos colaterais adversos foram determinados. A avaliação foi realizada até 13 semanas após a administração da formulação. No entanto, entre os efeitos colaterais adversos, os itens de (a) e (b) seguintes foram avaliados até 52 semanas após a administração; quando comparados ao valor antes da administração da formulação, (a) nos casos em que a taxa de redução da altura do disco era equivalente ou superior a 30% depois de tal administração, e (b) nos casos em que o ângulo posterior do corpo vertebral era equivalente, ou mais que 5 graus.
[071] Além disso, a avaliação da segurança do produto (b), de tal modo que o ângulo vertebral posterior do corpo vertebral deva ser igual ou superior a 5 graus, é um índice relacionado com a instabilidade do disco, que é estabelecido pela US Food and Drug Administration (FDA).
[072] A taxa média de redução da altura do disco em um grupo de administração recebendo cada unidade foi determinada 13 semanas após a administração da formulação. 4. Resultados (1) Avaliação Farmacológica (A) VAS
[073] A Figura 1 mostra a transição da dor pior da perna (VAS) após a administração da formulação. O eixo horizontal da figura 1 mostra o tempo (em semanas) depois da administração, e o eixo vertical mostra o valor de (mm) de VAS. A marca romboide (♦) no gráfico mostra os resultados do grupo placebo, a marca de círculo negro (•) mostra os resultados de um grupo de 1,25 unidade de condroitinase ABC, a marca quadrada (■) mostra os resultados do grupo de administração de 2,5 unidades de condroitinase ABC, e a marca de triângulo preto (A) mostra os resultados de um grupo de administração de cinco unidades de condroitinase ABC.
[074] Um efeito de inibição da dor foi observado desde a primeira semana em qualquer dos grupos de administração das formulações. Em particular, um efeito inibitório significativo da dor (p <0,05) foi observado a partir da primeira semana, no grupo de administração da formulação de 1,25 unidade de condroitinase ABC, e o grupo de administração da formulação de 5 unidades de condroitinase ABC, em comparação com o grupo placebo. Além disso, nas semanas 39 e 52 após a administração, um efeito inibitório significativo da dor (p <0,01 ou p <0,001), foi demonstrado em todos os grupos de administração, em comparação com o grupo placebo. Os efeitos inibitórios da dor são substancialmente iguais ao grupo de administração de 1,25 unidade, o grupo de administração de 2,5 unidades e o grupo de administração de 5 unidades, e foi demonstrado que tal efeito inibitório foi eficaz ao longo de um de um ano (52 semanas). Como resultado, foi demonstrado que uma única administração da formulação mostrou um efeito inibitório significativo da dor.
[075] Além disso, a taxa de variação em VAS na semana 13 após a administração foi de 66% no grupo de administração de 1,25 unidade de condroitinase ABC, 61% no grupo de administração de 2,5 unidades de condroitinase ABC, e 69% no grupo de administração de 5 unidades de condroitinase ABC, e uma redução significativa na taxa de variação em VAS foi confirmada em qualquer dos grupos de administração das unidades acima, em comparação com a do grupo de administração do placebo (45%).
[076] A taxa negativa no grupo placebo foi de cerca de 50%, mas as taxas negativas nos grupos de administração foram todas de 60% ou mais. Em particular, a taxa negativa no grupo de administração de 1,25 unidade de condroitinase ABC alcançou 80% ou mais.
[077] Em qualquer dos grupos de administração, houve um aumento na proporção de resposta negativa. Particularmente, a proporção de resposta negativa foi significativamente aumentada (p <0,01) no grupo de administração de 1,25 unidade de condroitinase ABC, em comparação com o grupo de administração do placebo.
[078] A taxa de incidência de efeitos colaterais adversos é mostrada na figura 2. O eixo horizontal na figura 2 mostra cada grupo de administração, e o eixo vertical mostra a taxa de incidência (%) de efeitos colaterais adversos. A taxa de incidência de efeitos colaterais adversos no grupo de administração de 5 unidades de condroitinase ABC era de 61,2%, 44,9% no grupo de administração de 2,5 unidades de condroitinase ABC, e 46,9% no grupo de administração de 1,25 unidade de condroitinase ABC. A partir disto, foi mostrado que o valor mínimo da taxa de incidência de efeitos colaterais adversos estava, aproximadamente, a 2,5 unidades por disco para o grupo de administração e a presença de uma dose sendo capaz de provocar efeitos colaterais adversos mínimos foi clarificada.
[079] Em seguida, os efeitos colaterais adversos como a instabilidade do disco foram estudados em (a) os casos em que o ângulo vertebral posterior do corpo vertebral era equivalente ou superior a 5 graus e (b) nos casos em que a taxa de redução média da altura do disco era igual ou superior a 30%. Os resultados são apresentados na tabela 1 abaixo.
[080] Como resultado, um caso (a taxa de incidência de 2%), onde o ângulo vertebral posterior do corpo vertebral era de 5 graus ou mais, foi observado no grupo de 5 unidades de condroitinase ABC administração. Por outro lado, não houve nenhum caso em que o ângulo vertebral posterior do corpo vertebral era de 5 graus ou mais, no grupo de administração de 1,25 unidade de condroitinase ABC e no grupo administração de 2,5 unidades de condroitinase ABC. Além disso, no grupo de administração de 10 unidades de condroitinase ABC como um exemplo comparativo, foram observados dois casos (33,3% de taxa de incidência), onde o ângulo vertebral posterior do corpo vertebral era de 5 graus ou mais, o que indica que os efeitos colaterais adversos relacionados com a instabilidade do disco ocorreram em uma percentagem elevada, o que não era de uso prático.
[081] Houve sete casos (14,3% de taxa de incidência), em que a taxa de redução da altura do disco foi de 30% ou mais, no grupo de administração de 5 unidades de condroitinase ABC, quatro casos (8,2% de taxa de incidência) no grupo de 1,25 a administração unidades de condroitinase ABC, e 4 casos (8,2% taxa de incidência) no grupo de administração de 2,5 unidades de condroitinase ABC. Verificou-se que a ocorrência de efeitos colaterais adversos diminuiu rapidamente.
[082] Em seguida, a taxa média de redução da altura do disco em grupos de administração de cada unidade é apresentada na figura 3. O eixo horizontal na figura 3 mostra cada grupo de administração, e o eixo vertical mostra a taxa de redução (%) da altura do disco.
[083] Como resultado verificou-se que as taxas médias de redução da altura do disco nos grupos de administração de 5 unidades, de 2,5 unidades e de 1,25 unidade de condroitinase ABC eram todas inferiores a 30%. Estes grupos de administração, cada um, mostraram uma taxa de redução grande da altura do disco em relação ao grupo placebo, e mostrou-se que um efeito terapêutico foi observado. Além disso, no grupo de administração de 10 unidades de condroitinase ABC no exemplo comparativo, a taxa de redução foi verificada como sendo de 30% ou mais.
[084] Além disso, um aumento no título de anticorpos IgG contra a condroitinase ABC, que é um efeito secundário, foi observado em 1 caso no grupo de administração de 2,5 unidades e em 1 caso no grupo de administração de 5 unidades. Este aumento do título de anticorpos não foi observado no grupo de administração de 1,25 unidade.
[085] (Exemplo Comparativo) Avaliação da segurança na administração de 10 unidades
[086] Condroitinase ABC de 10 unidades por disco foi administrada a pacientes (6 pessoas) com herniação de disco lombar da mesma maneira como acima. Como uma avaliação da segurança, (a) a taxa de redução da altura do disco na semana 12 após a administração e (b) no caso de o número e taxa de incidência de ângulo vertebral posterior do corpo vertebral, sendo igual ou superior a 5 graus foram determinadas.
[087] A taxa de redução da altura do disco na semana 12 depois da administração é apresentada na figura 3. Como resultado, a taxa média de redução na altura do disco foi de 45,4%, que foi significativamente maior do que o valor (30%), que podia produzir um problema de segurança.
[088] Além disso, os resultados do ângulo vertebral posterior do corpo vertebral, sendo igual ou superior a 5 graus foram também apresentados na tabela 1. Como mostrado na tabela 1, 33,3% dos pacientes que apresentavam o ângulo vertebral posterior do corpo vertebral sendo equivalente, ou mais, que 5 graus foram observados no grupo de administração de 10 unidades de condroitinase ABC. A partir destes resultados, considera-se que o grupo de administração de 10 unidades possui um elevado risco relacionado com a instabilidade da coluna.
[089] O volume do núcleo pulposo em humanos e cães foi medido por ressonância magnética (MRI), a fim de estimar uma dose de condroitinase ABC eficaz para seres humanos a partir da dose de condroitinase ABC, em cães, como descrito no Documento de Não Patente 4.
[090] (Exemplo de Referência) Comparação do volume do núcleo pulposo utilizado a MRI.
[091] Imagens em T2 pesadas foram obtidas por imagens de ressonância magnética do disco entre a quarta vértebra lombar e a quinta vértebra lombar em 9 voluntários saudáveis (6 homens, 3 mulheres) e espécimes ressecadas de cães (6 animais), e o eixo menor, o eixo principal, e área de imagem coronal do núcleo pulposo, e o eixo menor da imagem sagital do núcleo pulposo de foram medidos. O volume de núcleo pulposo foi calculado (área transversal coronal x eixo menor da seção transversal sagital). Os resultados são apresentados na tabela 2 abaixo.
[092] A taxa de incidência de mostrar o ângulo vertebral posterior do corpo vertebral, sendo igual ou superior a 5 graus foi de 33,3% quando foram administradas 10 unidades de condroitinase ABC, enquanto verificou-se que tal taxa de incidência poderia ser significativamente reduzida para 2% para metade da dose, isto é, 5 unidades foram administradas.
[093] Além disso, enquanto que a taxa média de redução da altura do disco também atingiu 45,4%, mesmo quando foram administradas 10 unidades de condroitinase ABC, a taxa de redução da altura do disco foi de 17,6% no grupo de administração de 5 unidades de condroitinase ABC. Assim, foi demonstrado que a redução na altura do disco pode ser notavelmente suprimida diminuindo-se a dose de 10 unidades para a metade da dose, isto é, cinco unidades.
[094] O Documento de Não Patente 3 descreve que quando 0,5 unidade de condroitinase ABC por disco foi administrada no disco humano, uma rápida melhoria na dor na perna não ocorreu, o que indica que 0,5 unidade correspondeu a uma dose inferior, mas estudos detalhados sobre os efeitos colaterais adversos não foram realizados e a dose clinicamente eficaz era desconhecida.
[095] Através da administração de condroitinase ABC, em uma faixa de 1 a 8 unidades por disco, de preferência, de 1 a 5 unidades por disco, de acordo com a presente invenção, é possível reduzir os efeitos colaterais adversos, enquanto apresentando uma melhoria significativa na dor em apenas uma dose única. Além disso, verificou-se que selecionando uma administração de condroitinase ABC na faixa de 1 a 3 unidades, os efeitos colaterais adversos podem ser ainda mais reduzidos, enquanto que exibem um efeito de melhoramento na dor semelhante a uma dose mais elevada de 5 unidades.
[096] Por outro lado, o Documento de Não Patente 4 descreve que mesmo quando 0,5 a 1 unidade de condroitinase ABC por disco foi administrada em um disco de cão, uma rápida redução do núcleo pulposo não ocorreu, o que indica que a dose é muito pequena. Além disso, Documento de Não Patente 6 descreve que o ajuste de escala é necessário para a análise dos resultados experimentais em modelos animais, porque o comportamento do disco depende do tamanho do disco. Em seguida, a partir do exemplo de referência acima, foi confirmado que o volume de núcleo pulposo humano foi 70 vezes maior do que o núcleo pulposo do cão. Tendo em vista as descrições dos Documentos de Não Patentes 4 e 6, e dado que o volume de núcleo pulposo humano era muito maior do que o volume núcleo pulposo do cão, mesmo quando 35 a 70 unidades, que eram 70 vezes de 0,5 a 1 unidade, de condroitinase ABC foram administradas, estimou-se que tal dose não era suficiente.
[097] Deste modo, a dosagem para humanos estimada a partir dos resultados experimentais em cães como descrito no Documento de Não Patente 4 é bastante diferente da dose que foi verificada na presente invenção, e que era extremamente difícil de prever a dose eficaz para humanos.
[098] Assim, verificou-se que os efeitos colaterais adversos podem ser reduzidos pela administração de 1 a 8 unidades de condroitinase ABC por disco em um disco humano, e herniação de disco poderia ser tratada em uma única dose.
[099] A presente invenção pode proporcionar um agente terapêutico para herniação de disco, que tem muito poucos efeitos colaterais adversos, pode conseguir um efeito de melhoramento de dor prolongada quando administrada em uma só dose única, e pode exibir um efeito terapêutico elevado e uma elevada segurança em aplicações clínicas.
Claims (7)
1. Formulação para tratar herniação de disco, caracterizada pelo fato de que contém uma quantidade eficaz de condroitinase ABC como ingrediente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a formulação é uma formulação de dose única e em que a quantidade eficaz de condroitinase ABC é de 1 a 3 unidades por disco humano.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo consistindo em um estabilizador, um aglutinante, um emulsionante, um agente osmótico, um tampão, um regulador de pH, um agente isotônico, um conservante, um agente calmante e um corante.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadapelo fato de que é administrada em um disco humano em uma dose eficaz de 1,25 a 2,5 unidade por disco.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que é administrada em um disco humano em uma dose eficaz de 2,5 unidade por disco.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que é administrada em um disco humano em uma dose de 1,25 unidade por disco.
6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadapelo fato de que a formulação é uma injeção.
7. Formulação com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadapelo fato de que a condroitinase ABC é derivada de Proteus vulgaris.
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