JP2023517602A

JP2023517602A - 心血管障害を処置することにおける使用のための神経毒素組成物

Info

Publication number: JP2023517602A
Application number: JP2022554589A
Authority: JP
Inventors: グレゴリーエフ．ブルックス，; アデルバートエル．スタッグ，
Original assignee: イーオンバイオファーマインコーポレイテッド
Priority date: 2020-03-12
Filing date: 2021-03-12
Publication date: 2023-04-26
Also published as: EP4117528A1; US20230145940A1; KR20220153625A; IL296339A; CA3175099A1; MX2022011332A; AU2021233980A1; AU2024201909A1; ZA202209970B; WO2021183962A1; EP4117528A4; AU2021233980B2

Abstract

心血管障害を処置することにおける使用のための組成物および方法が、本明細書で開示される。神経毒素、例えば、ボツリヌス毒素を含むクロストリジウム神経毒素を含む組成物および方法、ならびに心血管疾患および障害（例えば、心収縮障害、アンギナ、不整脈、冠動脈疾患、高血圧、およびこれらの組み合わせ）を処置するためのそれらの使用が、本明細書で開示される。開示される方法は、神経束を「ブロックする」または調節するための、筋肉内および神経が豊富な投与部位の両方の使用、例えば、星状神経節への注射（ＳＧＢを確立する）を含み得る。

Description

分野
本明細書は、例えば、心血管障害を処置するために、星状神経節（ＳＧ）の神経の集まりに投与される神経毒素の使用に関する。

背景
ＳＧは、第６および第７頚椎（頸部の最後の椎骨）の高さで見出される神経の集まりである。これらの神経は、椎骨の前面に位置する。それらは、交感神経系の一部であり、頭部、上肢、および胸部の器官に補給する。例えば、ＳＧを「ブロックする（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）」または調節することによる処置（「ＳＧＢ」、または「星状神経節ブロック（ＳｔｅｌｌａｔｅＧａｎｇｌｉｏｎＢｌｏｃｋ）を確立する）は、多くの障害（心血管障害または疾患、例えば、アンギナ（例えば、難治性のアンギナ）、不整脈、心収縮障害（うっ血性心不全）、冠動脈疾患、高血圧、およびこれらの組み合わせが挙げられる）を処置するにあたって有用であり得る。

自律神経系は、血圧、心拍数、心筋収縮および冠灌流の調節において重要な役割を果たし、その交換神経枝と副交感神経枝との間の均衡は、このことにおいて重要な部分を有する。自律神経心臓線維（ａｕｔｏｎｏｍｉｃｃａｒｄｉａｃｆｉｂｅｒｓ）における不均衡は、特に、心不整脈をさらにもたらし得る。一般に、自律神経系の交換神経枝および副交感神経枝の不均衡はまた、疼痛および炎症（短期間および長期間の両方）を引き起こし得る。関わる種々の病的機序は、局所麻酔剤の注射によって、例えば、ＳＧＢによって影響され得る。過去に数名の著者は、局所麻酔剤を使用するＳＧＢが、心不整脈に対して有益な効果を有することを示した。

要旨
神経毒素、例えば、ボツリヌス毒素を含むクロストリジウム神経毒素を含む組成物および方法、ならびに心血管疾患および障害（例えば、心収縮障害、アンギナ、不整脈、冠動脈疾患、高血圧、およびこれらの組み合わせ）を処置するためのそれらの使用が、本明細書で開示される。開示される方法は、神経束を「ブロックする」または調節するための、筋肉内および神経が豊富な投与部位の両方の使用、例えば、星状神経節への注射（ＳＧＢを確立する）を含み得る。

開示される処置モダリティーは、心血管障害を防止する、緩和するまたは症状を排除することができる。ＳＧの麻酔剤処置単独と比較して、効果のより長い持続時間および症状の低減の増大がまた、開示される方法によって提供され得る。開示される処置方法は、ＳＧもしくはその近傍またはその組み合わせに適用される神経毒素の使用を包含する。開示される処置方法は、局所麻酔剤と組み合わせて、または局所麻酔剤なしでの神経毒素の使用を包含する（両方が、ＳＧまたはその近傍に適用される）。開示される併用処置、例えば、心血管障害を処置するために適した薬物との組み合わせでの神経毒素は、心血管障害（例えば、アンギナ、不整脈、心収縮障害、冠動脈疾患、高血圧、およびこれらの組み合わせ）を処置する場合に、いずれか単独で投与されるものの効果と比較して、相乗効果を提供し得る。

開示される実施形態は、ＳＧＢを確立するおよび／またはＳＧの活動を調節するために、神経毒素の使用を含む。開示される実施形態は、治療上有効な量の少なくとも１種の神経毒素を、ＳＧもしくはその近傍、または両方に投与する工程を包含する。ＳＧへの昼夜を含む実施形態において、適切な組成物は、クロストリジウム神経毒素、例えば、ボツリヌス神経毒素を含み得る。

本明細書で開示される処置は、現在の方法と比較して、軽減の継続時間の増大を提供し得る。
図面の簡単な説明

図１は、頸部内の星状神経節の位置を示す。

図２は、頸部の仰臥位のニュートラルポジションの模式図を示す。

図３は、頸部の仰臥位の伸展位の模式図を示す。

詳細な説明
本開示は、例えば、神経毒素誘導性または神経毒素媒介性ＳＧブロック、すなわちＳＧＢの使用による、心血管障害（難治性のアンギナ、不整脈、心筋収縮、冠動脈疾患、高血圧、およびこれらの組み合わせを含む）と関連する症状の出現および重篤度を低減するための方法に関する。ＳＧＢは、疼痛を軽減するために麻酔医によって選択的に使用される手順である。局所麻酔剤を使用するＳＧＢが、旧来の処置（例えば、薬物療法）から軽減が見出されなかった心臓障害を有する患者の部分集合の助けになり得ることを、最近の研究は示唆する。

開示される実施形態は、ＳＧＢを確立するまたはＳＧの活動を調節するために神経毒素の使用を含む。開示される実施形態は、治療上有効な量の少なくとも１種の神経毒素を、ＳＧまたはその近傍に投与する工程を包含する。ＳＧまたはその近傍への注射を含む実施形態において、適切な組成物は、クロストリジウム神経毒素、例えば、ボツリヌス神経毒素を含み得る。開示される実施形態は、心血管障害を処置するために有用な薬物がまた投与される併用処置を含む。例えば、心不整脈はしばしば、丸剤の形態で売り出される薬物で処置され、代表的には、長期間使用される。緊急時には、場合によっては静脈内に与えられ得る。

開示される実施形態は、例えば、神経毒素との組み合わせでの不整脈薬物の使用を含む。例えば、開示される実施形態において、適切な不整脈薬物は、アミオダロン、フレカイニド、イブチリド、リドカイン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジンおよびトカイニドを含み得る。開示される方法において使用される場合のこれらの薬物の投与量は、神経毒素投与の非存在下での使用と比較して、低減され得る。これらの薬物の組み合わせはまた、開示される実施形態において使用され得る。

実施形態において、不整脈処置薬物は、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル）を含み得る。開示される方法において使用される場合のこれらの薬物の投与量は、神経毒素投与の非存在下における使用と比較して、低減され得る。これらの薬物の組み合わせはまた、開示される実施形態において使用され得る。カルシウムチャネル遮断薬はまた、アンギナの処置のために開示される実施形態において使用され得る。

実施形態において、上記不整脈処置薬物は、β遮断薬（これは、代表的には、ホルモン、アドレナリンの作用を低下または妨げる）を含み得、心拍数を遅くすることによって、頻脈を軽減し得る。β遮断薬はまた、血圧を下げ、心臓に対するストレスを減少させることができる。開示される実施形態における使用に適切なβ遮断薬の例としては、例えば、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロールおよびプロプラノロールが挙げられる。開示される方法において使用される場合のこれらの薬物の投与量は、神経毒素投与の非存在下での使用と比較した場合に、低減され得る。これらの薬物の組み合わせはまた、開示される実施形態において使用され得る。

実施形態において、心収縮は、変力作用剤（例えば、ミルリノン、ジゴキシン、ドパミン、およびドブタミン）の使用によって処置され得る。開示される方法において使用される場合のこれらの薬物の投与量は、神経毒素投与の非存在下での使用と比較した場合に、低減され得る。これらの薬物の組み合わせはまた、開示される実施形態において使用され得る。

開示される実施形態において、冠動脈疾患を含む障害は、例えば、硝酸塩、モルフィン、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ラノラジンおよびアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプター遮断薬およびこれらの組み合わせを使用して処置され得る。開示される方法において使用される場合のこれらの薬物の投与量は、神経毒素投与の非存在下での使用と比較した場合に、低減され得る。

開示される実施形態は、例えば、利尿薬、β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプター遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、α遮断薬、α－２レセプターアゴニストおよびこれらの組み合わせ、例えば、α遮断薬およびβ遮断薬の組み合わせを含む薬物で高血圧を処置する方法を包含する。開示される方法において使用される場合のこれらの薬物の投与量は、神経毒素投与の非存在下での使用と比較した場合に、低減され得る。

定義：

「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「投与すること（ｔｏａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」とは、薬学的組成物または活性成分を被験体に与える（すなわち、投与する）工程を意味する。本明細書で開示される薬学的組成物は、多くの適切な経路（経口および筋肉内または皮下の投与経路（例えば、注射による）を含む）を介して、局所的に、または移植物の使用を介して投与され得る。

「ボツリヌス毒素（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ）」または「ボツリヌス神経毒素（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ）」とは、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍに由来する神経毒素、ならびに改変された、組換えの、ハイブリッドのおよびキメラのボツリヌス毒素を意味する。組換えボツリヌス毒素は、非クロストリジウム種によって組換え作製されるその軽鎖および／または重鎖を有し得る。「ボツリヌス毒素」は、本明細書で使用される場合、ボツリヌス毒素血清型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨを含む。「ボツリヌス毒素」はまた、本明細書で使用される場合、ボツリヌス毒素複合体（すなわち、３００ｋＤａ、６００ｋＤａおよび９００ｋＤａの複合体）ならびに純粋ボツリヌス毒素（すなわち、約１５０ｋＤａの神経毒素分子）の両方を包含し、これらは全て、開示される実施形態の実施において有用である。

「心血管障害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ）」とは、一般に、循環系を含む心臓および周辺組織の障害（アンギナ、不整脈、心筋収縮、冠動脈疾患、心筋症、高血圧など、およびこれらの組み合わせが挙げられる）をいう。

「クロストリジウム神経毒素（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ）」とは、クロストリジウム細菌（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、ＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍまたはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｅｒａｔｔｉ）から生成されるかまたはこれらが原産の神経毒素、ならびに非クロストリジウム種によって組換え作製されるクロストリジウム神経毒素を意味する。

「即効性神経毒素（ｆａｓｔ－ａｃｔｉｎｇｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ）」とは、本明細書で使用される場合、例えば、ボツリヌス神経毒素タイプＡによって生じるものより迅速に、患者において効果を生じるボツリヌス毒素をいう。例えば、即効性ボツリヌス毒素（例えば、ボツリヌスタイプＥ）の効果は、３６時間以内に生じ得る。

「迅速回復神経毒素（ｆａｓｔ－ｒｅｃｏｖｅｒｙｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ）」とは、本明細書で使用される場合、例えば、ボツリヌス神経毒素タイプＡによって生じるものより迅速に、患者においてその効果が減少するボツリヌス毒素をいう。例えば、迅速回復ボツリヌス毒素（例えば、ボツリヌスタイプＥ）の効果は、例えば、１２０時間、１５０時間、３００時間、３５０時間、４００時間、５００時間、６００時間、７００時間、８００時間以内に減少し得るなど。ボツリヌス毒素タイプＡは、１２ヶ月間まで、いくらかの状況では、腺を処置するために（例えば、多汗の処置において）使用される場合に、２７ヶ月間程度の長さにわたって有効性を有し得ることが公知である。しかし、ボツリヌス神経毒素タイプＡの筋肉内注射の通常の持続時間は、代表的には、約３～４ヶ月間である。

「神経毒素（ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ）」とは、神経細胞表面レセプターに対して特異的親和性を有する生物学的に活性な分子を意味する。神経毒素としては、クロストリジウム毒素（純粋毒素としておよび１ないしより多くの非毒素、毒素会合タンパク質と複合体化した場合の両方）を含む。

「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」とは、医学的または獣医学的なケアを受けているヒトまたは非ヒト被験体を意味する。

「薬学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」とは、活性成分がクロストリジウム毒素であり得る製剤を意味する。文言「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”）」とは、ボツリヌス神経毒素活性成分に加えて、薬学的組成物中に少なくとも１つのさらなる成分（例えば、アルブミン［例えば、ヒト血清アルブミンまたは組換えヒトアルブミン］および／または塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）が存在することを意味する。薬学的組成物は、従って、被験体（例えば、ヒト患者）への診断的、治療的または美容的な投与に適した製剤である。上記薬学的組成物は、凍結乾燥もしくは真空乾燥状態、生理食塩水もしくは水でのその凍結乾燥もしくは真空乾燥した薬学的組成物の再構成後に形成される溶液の形態において、例えば、再構成を必要としない溶液として存在し得る。述べられるように、薬学的組成物は、液体、半固体、または固体であり得る。薬学的組成物は、動物タンパク質を含まない可能性がある。

「精製ボツリヌス毒素（ｐｕｒｉｆｉｅｄｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎ）」とは、純粋ボツリヌス毒素、または培養または発酵プロセスから得られるままの、ボツリヌス毒素を付随し得る他のタンパク質および不純物から単離されたまたは実質的に単離されたボツリヌス毒素複合体を意味する。従って、精製されるボツリヌス毒素は、少なくとも９５％、およびより好ましくは少なくとも９９％の上記除去される非ボツリヌス毒素タンパク質および不純物を有し得る。

「治療製剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」とは、処置するために使用され得、それによって、障害もしくは疾患および／またはこれらと関連する症状を緩和し得る製剤を意味する。

「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｍｏｕｎｔ）」とは、顕著な負のまたは有害な副作用を引き起こすことなく、疾患、障害または状態を処置するために必要とされる薬剤（例えば、クロストリジウム毒素またはクロストリジウム毒素を含む薬学的組成物のような）のレベル、量または濃度を意味する。

「処置する（ｔｒｅａｔ）、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、所望の治療結果もしくは美容的結果を（例えば、傷害されたもしくは損傷を受けた組織の治癒によって、または既存のもしくは認められる疾患、障害もしくは状態を変更する、変化させる、増強する、改善する（ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ）、改善する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）および／または美しくすることによって）達成するように、症状、疾患、障害もしくは状態の緩和もしくは低減（これは、いくらかの低減、顕著な低減、ほぼ完全な低減、および完全な低減を含む）、解消または防止（一時的にもしくは恒久的に）を意味する。

「単位（Ｕｎｉｔ）」または「Ｕ」とは、市販のボツリヌス神経毒素タイプＡ（例えば、ＯｎａｂｏｔｕｌｉｎｕｍｔｏｘｉｎＡ（ＢＯＴＯＸ^{（登録商標）}））の単位と等価な神経筋遮断効果を有するように標準化された活性なボツリヌス神経毒素の量を意味する。

神経毒素組成物

本明細書で開示される実施形態は、神経毒素組成物を含む。このような神経毒素は、任意の薬学的に受容可能な形態において任意の薬学的に受容可能な製剤中に製剤化され得る。上記神経毒素はまた、任意の製造業者によって供給される薬学的に受容可能な形態において使用され得る。開示される実施形態は、クロストリジウム神経毒素の使用を含む。

クロストリジウム神経毒素は、クロストリジウム細菌によって（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｅｒａｔｔｉｂａｃｔｅｒｉｕｍによって）作製され得る。さらに、上記神経毒素は、改変された神経毒素であり得る；それは、天然のまたは野生型の神経毒素と比較して、そのアミノ酸のうちの少なくとも１個が、欠失、改変または置換されている神経毒素である。さらに、上記神経毒素は、組換え生成された神経毒素またはその誘導体もしくはフラグメントであり得る。

開示される実施形態において、神経毒素は、単位投与形態において製剤化され得る；例えば、それは、バイアル中の無菌液剤として、または適切なビヒクル（例えば、注射用生理食塩水）中での再構成のための凍結散剤を含むバイアルもしくはサシェとして、提供され得る。実施形態において、上記ボツリヌス毒素は、生理食塩水および低温殺菌したヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）（これは、上記毒素を安定化させかつ非特異的吸着による喪失を最小限にする）を含む溶液中に製剤化される。上記溶液は、無菌濾過（０．２μｍフィルター）され得、個々のバイアル中に充填され、次いで、真空乾燥されて、滅菌凍結乾燥散剤を与える。使用時には、その散剤は、無菌の、保存処理されていない（ｕｎｐｒｅｓｅｒｖｅｄ）通常生理食塩水（注射用塩化ナトリウム０．９％）の添加によって再構成され得る。

一実施形態において、ボツリヌスタイプＡは、０．０３Ｍリン酸ナトリウム、０．１２Ｍ塩化ナトリウム、および１ｍｇ／ｍＬＨＳＡ（ｐＨ６．０）中に１ｎｇ／ｍＬの５ｍＬバイアルの名目上濃度で注射用の無菌溶液において供給される。開示される組成物は、１つのタイプの神経毒素（例えば、ボツリヌスタイプＡ）を含み得るに過ぎないが、開示される組成物は、２またはこれより多くのタイプの神経毒素を含み得る（これらは、上記障害の増強された治療上の副作用を提供し得る）。例えば、患者に投与される組成物は、ボツリヌスタイプＡおよびＥ、またはＡおよびＢなどを含み得る。２種の異なる神経毒素を含む単一の組成物を投与する工程は、神経毒素の各々の効果的濃度が、単一の神経毒素が所望の治療効果をなお達成すると同時に上記患者に投与される場合より低いことを可能にし得る。「組み合わせ」組成物のこのタイプはまた、両方の神経毒素の利益、例えば、より長い継続時間で組み合わされるより迅速な効果を提供し得る。上記患者に投与される組成物はまた、神経毒素または神経毒素との組み合わせにおいて、他の薬学的に活性成分（例えば、タンパク質レセプターまたはイオンチャネル調節因子）を含み得る。これらの調節因子は、種々のニューロン間の神経伝達における低減に寄与し得る。例えば、組成物は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターによって媒介される阻害効果を増強するγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）タイプＡレセプター調節因子を含み得る。上記ＧＡＢＡ_Ａレセプターは、細胞膜を横断する電流を効果的に短絡することによって神経活動を阻害する。ＧＡＢＡ_Ａレセプター調節因子は、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの阻害効果を増強し得、ニューロンからの電気的または化学的シグナル伝達を低減し得る。ＧＡＢＡ_Ａレセプター調節因子の例としては、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、アルプラゾラム、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅａｐａｍ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、およびクロラルゼプ酸塩（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）が挙げられる。組成物はまた、グルタミン酸レセプターによって媒介される興奮効果を減少させるグルタミン酸レセプター調節因子を含み得る。グルタミン酸レセプター調節因子の例としては、ＡＭＰＡ、ＮＭＤＡ、および／またはグルタミン酸レセプターのカイニン酸型を経て電流を阻害する薬剤が挙げられる。さらなる開示される組成物は、エスケタミンを含む。

開示される神経毒素組成物は、任意の適切な送達システム（例えば、針または針なしデバイス）を使用して、患者に注射され得る。ある特定の実施形態において、上記方法は、上記組成物をＳＧまたはＳＧに隣接する領域に注射する工程を包含する。例えば、投与する工程は、約３０ゲージ以下の針を通じて上記組成物を注射することを包含し得る。ある特定の実施形態において、上記方法は、ボツリヌス毒素タイプＡを含む組成物を投与する工程を包含する。

開示される組成物の投与は、シリンジ、カテーテル、針および注射のための他の手段によって行われ得る。注射は、処置の必要性のある哺乳動物の身体の任意の領域に対して行われ得るが、開示される実施形態は、患者の頸部の基部への、具体的には、ＳＧまたはＳＧの近位の領域への注射を企図する。星状神経節（ＳＧ）は、第６および第７頚椎（頸部の最後の椎骨）の高さに見出される交感神経の集まりである。その神経は、椎骨の前面に位置する。体表の目印が、注射位置（例えば、喉頭の輪状軟骨）を特定するために使用され得る。その手順の間に、蛍光透視診断画像化または超音波ガイダンスのいずれかが使用され得るが、開示される実施形態は、画像化技術の使用なしの投与を包含する。蛍光透視診断法は、骨の目印を特定するために使用され得る、および／または超音波ガイダンスは、神経毒素を投与する場合に、放射線への曝露のリスクなしに、頸部の動脈および静脈の可視化を提供するために使用され得る。注射は、任意の特定の領域（例えば、神経接合部）またはＳＧに直ぐ隣接する領域にされ得る。図２は、頸部の仰臥位のニュートラルポジションの模式図を示す。輪状軟骨（Ｎ）は、仰臥位のニュートラルポジションにおいて頸部前面にある輪状軟骨の中点の高さにおける地面に対する垂線である。Ｃ６ＴＰ（Ｎ）は、仰臥位のニュートラルポジションにおける前外側の超音波検査画像においてＣ６横突起の中点を通って、頸部に対して垂直でありかつ輪状軟骨（Ｎ）に対して平行な線である。Ｃ７ＴＰ（Ｎ）は、仰臥位のニュートラルポジションにおける前外側の超音波検査画像においてＣ７横突起の中点を通って、頸部に対して垂直でありかつ輪状軟骨（Ｎ）の線に対して平行な線である。Ｄ１は、輪状軟骨（Ｎ）とＣ６ＴＰ（Ｎ）との間の距離である。Ｄ２は、輪状軟骨（Ｎ）とＣ７ＴＰ（Ｎ）との間の距離である。図３は、頸部の仰臥位の伸展位の模式図である。輪状軟骨（Ｅ）は、仰臥位の伸展位における頸部前面にある輪状軟骨の中点の高さにおける地面に対する垂線である。Ｃ６ＴＰ（Ｅ）は、仰臥位の伸展位における前外側の超音波検査画像においてＣ６横突起の中点を通って、頸部に対して垂直かつ輪状軟骨（Ｅ）の線に対して平行な線である。Ｃ７ＴＰ（Ｅ）は、仰臥位の伸展位における前外側の超音波検査画像においてＣ７横突起の中点を通って、頸部に対して垂直かつ輪状軟骨（Ｅ）の線に対して平行な線である。Ｄ３は、輪状軟骨（Ｅ）とＣ６ＴＰ（Ｅ）との間の距離である。Ｄ４は、輪状軟骨（Ｅ）とＣ７ＴＰ（Ｅ）との間の距離である。ＳＧの位置に関するさらなる開示は、例えば、Ｖａｒｉａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｄｉｓｔａｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｃｒｉｃｏｉｄｃａｒｔｉｌａｇｅａｎｄｔａｒｇｅｔｓｏｆｓｔｅｌｌａｔｅｇａｎｇｌｉｏｎｂｌｏｃｋｉｎｎｅｕｔｒａｌａｎｄｅｘｔｅｎｄｅｄｓｕｐｉｎｅｐｏｓｉｔｉｏｎｓ：ａｎｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＪＡｎｅｓｔｈ（２０１６）３０：９９９－１００２ＤＯＩ１０．１００７／ｓ００５４０－０１６－２２３６－８（これは、その全体において本明細書に参考として援用される）に見出され得る。図３は、頸部の仰臥位の伸展位の模式図を示す。輪状軟骨（Ｅ）は、仰臥位の伸展位における頸部前面にある輪状軟骨の中点の高さにおける地面に対する垂線である。Ｃ６ＴＰ（Ｅ）は、仰臥位の伸展位における前外側の超音波検査画像においてＣ６横突起の中点を通って、頸部に対して垂直かつ輪状軟骨（Ｅ）の線に対して平行な線である。Ｃ７ＴＰ（Ｅ）は、仰臥位の伸展位における前外側の超音波検査画像においてＣ７横突起の中点を通って、頸部に対して垂直かつ輪状軟骨（Ｅ）の線に対して平行な線である。Ｄ３は、輪状軟骨（Ｅ）とＣ６ＴＰ（Ｅ）との間の距離である。Ｄ４は、輪状軟骨（Ｅ）とＣ７ＴＰ（Ｅ）との間の距離である。

１回より多くの注射および／または注射部位は、所望の結果を達成するために必要であり得る。また、注射によっては、注射されるべき位置に応じて、細い、中空のＴＥＦＬＯＮ^{（登録商標）}コーティングした針の使用が必要とされ得る。ある特定の実施形態において、例えば、筋電図描画法、または超音波、またはｘ線透視ガイダンスなどによる、ガイド下での注射が使用される。

開示される方法を使用する注射の頻度および量は、処置される特定の領域の性質および位置に基づいて決定され得る。しかし、ある特定の場合には、最適な結果を達成するために反復注射が所望され得る。各特定の症例に関する注射の頻度および量は、当業者によって決定され得る。

投与経路および投与量の例が提供されるが、適切な投与経路および投与量は一般に、主治医によって症例ごとに決定される。このような決定は、当業者にとって慣用的である（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８），ＡｎｔｈｏｎｙＦａｕｃｉら編，第１４版，ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ刊）。例えば、本開示の発明に従うクロストリジウム神経毒素の投与のための経路および投与量は、選択される神経毒素に特徴的な溶解度、ならびに処置されている状態の強度および範囲のような基準に基づいて選択され得る。

使用方法

本明細書で開示される方法は、神経毒素、例えば、クロストリジウム毒素、例えば、ボツリヌスタイプＡを、患者の星状神経節またはその近傍に投与して、心血管障害と関連する症状を防止する、排除する、または緩和することを包含し得る。例えば、開示される方法は、疼痛（例えば、頭痛、胸痛（プレッシャー、絞られるような、焼けるような、または詰まる感じ（ｆｕｌｌｎｅｓｓ）を含む）、呼吸困難、不規則な心拍、尿中の潜血、胸部、頸部、もしくは耳がガンガンする、心臓が心拍をとばしているもしくは急いでいる、または遅すぎる感覚、心拍間の休止、重篤な心悸亢進、不安、プレッシャー、不快感、息切れ、悪心、疲労、視覚的問題、運動能力の低下、腫脹（浮腫）、特に、四肢（例えば、下肢）の腫脹、重さ、緊張（ｔｉｇｈｔｎｅｓｓ）、腕または肩の疼痛、嘔吐、背部痛、顎の疼痛、立ちくらみ（ｌｉｇｈｔｈｅａｄｅｄｎｅｓｓ）、眩暈、失神、不規則な心拍、およびこれらの組み合わせを防止、その出現を低減、またはその出現を緩和し得る。

開示される方法での処置に適した障害は、例えば、アンギナ、不整脈、心収縮障害、冠動脈疾患、心筋症、高血圧、およびこれらの組み合わせを含む。

開示される方法での処置に適した高血圧の例は、重篤な頭痛、疲労、視覚的問題、呼吸困難、不規則な心拍、尿中の潜血、および胸部、頸部、または耳がガンガンすることを含む。

開示される方法での処置に適したアンギナの症状は、胸痛または不快感（おそらく、プレッシャー、絞られるような、焼けるような、または詰まる感じとして記載される）、胸痛に付随する腕、頸部、顎、肩または背部の疼痛、悪心、疲労、息切れ、発汗、および眩暈を含む。

開示される方法での処置に適した心不整脈の症状は、心臓が心拍をとばす感覚、速すぎるもしくは「急いでいる（ｒａｃｉｎｇ）」心拍、遅すぎる心拍、不規則な心拍、心拍間の休止、胸痛、息切れ、眩暈、立ちくらみ、失神または失神寸前、重篤な心悸亢進、不安、および発汗を含む。

開示される方法での処置に適したうっ血性心不全の症状は、疲労、運動能力の低下、息切れ、および腫脹（浮腫）を含む。

開示される方法での処置に適した冠動脈疾患（ＣＡＤ）の症状は、胸痛、重さ、緊張、焼けるような、および絞られるような感覚を含む。これらの症状はまた、胸やけまたは消化不良と誤解され得る。ＣＡＤの他の症状としては、腕または肩の疼痛、息切れ、発汗、および眩暈が挙げられる。女性は、嘔吐、背部痛、顎の疼痛、および胸痛を感じることのない息切れを経験する可能性がより高いようであり得る。

開示される実施形態は、神経毒素を投与する前に、神経毒素を投与した後に、または神経毒素投与と組み合わせて、ＳＧへと少なくとも１種の局所麻酔剤を投与することを包含し得る。例えば、５～１０ｍＬの局所麻酔剤（例えば、リドカイン１または２％）が、ＳＧまたはＳＧの近傍への注射を介して投与され得る。開示される実施形態における使用に適した局所麻酔剤としては、例えば、ロピバカイン、ブピバカイン、メピバカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、テトラカイン、Ｎｅｓａｃａｉｎｅ－ＭＰＦ、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ－ＭＰＦ、Ｐｏｌｏｃａｉｎｅ－ＭＰＦ、およびＳｅｎｓｏｒｃａｉｎｅ－ＭＰＦなどが挙げられる。

開示される処置方法は、神経毒素を、局所麻酔剤の投与後、局所麻酔剤の投与前、または局所麻酔剤との組み合わせにおいて（両方が、ＳＧまたはその近傍に付与される）使用することを包含する。好ましくは、上記局所麻酔剤は、神経毒素の前に投与されて、神経毒素の投与前にその領域を麻痺させる。

開示される方法は、多数回のクロストリジウム神経毒素の投与を包含し得る。

開示される実施形態は、ＳＧＢを確立すること、またはＳＧの活動を調節すること、および患者に処方された他の薬物療法（例えば、心血管障害の薬物療法）の回数または量を低減することを包含する。

開示される実施形態は、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）またはサブスタンスＰ（疼痛と関連する神経ペプチド）の放出を阻害するための神経毒素の投与を包含する。

神経毒素投与量

神経毒素は、約１０^－３Ｕ／ｋｇ～約２Ｕ／ｋｇの間の量で投与され得る。一実施形態において、上記神経毒素は、約１０^－２Ｕ／ｋｇ～約１．５Ｕ／ｋｇの間の量で投与され得る。別の実施形態において、上記神経毒素は、約１０^－１Ｕ／ｋｇ～約０．５Ｕ／ｋｇの間の量で投与され得る。多くの場合、約１単位～約１２０単位の神経毒素（例えば、ボツリヌスタイプＡ）の投与が、効果的な治療上の軽減を提供する。一実施形態において、約５単位～約１００単位の神経毒素（例えば、ボツリヌスタイプＡ）が使用され得、別の実施形態において、約１０単位～約１００単位の神経毒素（例えば、ボツリヌスタイプＡ）が、標的組織へと局所投与され得る。

実施形態において、投与は、約３０単位のボツリヌス神経毒素、または約４０単位、または約５０単位、または約６０単位、または約７０単位、または約８０単位、または約９０単位、または約１００単位、または約１１０単位、または約１２０単位などの、処置期間あたりの全用量を含み得る。

実施形態において、投与は、１０単位以上の神経毒素（例えば、ボツリヌスタイプＡ神経毒素）、または２０単位以上、または３０単位以上、または４０単位以上、または５０単位以上、または６０単位以上、または７０単位以上、または８０単位以上、または９０単位以上、または１００単位以上、または１１０単位以上、または１２０単位以上などの、処置期間あたりの全用量を含み得る。

実施形態において、投与は、１０単位以下の神経毒素（例えば、ボツリヌスタイプＡ神経毒素）、または２０単位以下、または３０単位以下、または４０単位以下、または５０単位以下、または６０単位以下、または７０単位以下、または８０単位以下、または９０単位以下、または１００単位以下、または１１０単位以下、または１２０単位以下などの、処置期間あたりの全用量を含み得る。

実施形態において、投与は、４００単位以下の神経毒素（例えば、ボツリヌスタイプＡ神経毒素）、または５００単位以下、または６００単位以下、または７００単位以下、または８００単位以下、または９００単位以下、または１０００単位以下、または１１００単位以下、または１２００単位以下、または１３００単位以下、または１４００単位以下、または１５００単位以下、または１６００単位以下、または１７００単位以下、またはなどの、１年間あたりの全用量を含み得る。

実施形態において、上記神経毒素の用量は、タンパク質量または濃度において表される。例えば、実施形態において、上記神経毒素は、約．２ｎｇ～２０ｎｇの間の量で投与される。一実施形態において、上記神経毒素は、標的組織（例えば、筋）へと、約．３ｎｇ～１９ｎｇ、約．４ｎｇ～１８ｎｇ、約．５ｎｇ～１７ｎｇ、約．６ｎｇ～１６ｎｇ、約．７ｎｇ～１５ｎｇ、約．８ｎｇ～１４ｎｇ、約．９ｎｇ～１３ｎｇ、約１．０ｎｇ～１２ｎｇ、約１．５ｎｇ～１１ｎｇ、約２ｎｇ～１０ｎｇ、約５ｎｇ～７ｎｇの間などの量で投与される。

しかし、最終的には、投与される毒素の量およびその投与の頻度はともに、処置を担う医師の裁量によるものであり、上記毒素によって生じる安全性の問題および効果と釣り合っている。

開示される実施形態は、反復され得る処置を含む。例えば、反復処置は、患者が神経性のおよび／または精神医学的障害と関連する症状を経験し始めるときに行われ得る。しかし、好ましい実施形態は、症状が再発する前に上記処置を反復する工程を包含する。従って、開示される実施形態は、例えば、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、またはこれより長期間の後に、上記処置を反復する工程を包含する。反復処置は、以前の処置において使用された投与部位とは異なる投与部位を含み得る。

放出制御システムは、特定の期間にわたって所定の速度においてインビボで神経毒素を送達するために、本明細書で記載される実施形態において使用され得る。放出制御システムは、キャリアに組み込まれた神経毒素から構成され得る。上記キャリアは、ポリマーまたはバイオセラミック材料であり得る。上記放出制御システムは、患者の身体の選択された位置に注射、挿入または移植され得、長期間（その間に、上記神経毒素が、所望の治療上の有効性を提供する様式および濃度において、移植物によって放出される）にわたってその中に留まり得る。

ポリマー材料は、拡散、化学反応または溶媒活性化に起因して、ならびに磁石、超音波または温度変化の因子による影響に際して、神経毒素を放出し得る。拡散は、リザーバーまたはマトリクスからのものであり得る。化学的制御は、ポリマー分解またはポリマーからの薬物の切断に起因し得る。溶媒活性化は、上記ポリマーの膨潤または浸透圧効果を含み得る。

開示される実施形態を実施するためのキットはまた、本開示によって包含される。上記キットは、３０ゲージまたはより太い針および対応するシリンジを含み得る。上記キットはまた、クロストリジウム神経毒素組成物（例えば、ボツリヌスタイプＡ毒素組成物）を含み得る。上記神経毒素組成物は、上記シリンジの中に提供され得る。上記組成物は、針を経て注射可能である。上記キットは、上記シリンジおよび針のサイズ、ならびにその中に含まれる注射用組成物の容積に基づいて、これらは次に、上記キットが処置するために設計される具体的欠陥に基づいて、種々の形態で設計される。

実施例
以下の非限定的実施例は、代表的実施形態のより完全な理解を促進するために、例証目的で提供されるに過ぎない。この実施例は、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれも限定するとは解釈されるべきでない。

実施例１
高血圧の処置
高血圧に罹患している患者を、星状神経節（ＳＧ）への３５ＵのボツリヌスタイプＡの注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立するか、またはＳＧの活動を調節する。上記患者は、彼らの肩甲骨の下に枕を入れて、仰向けに寝る。患者の頸部を殺菌石鹸で清浄にする。医師は、脊柱の椎骨を数えて、正確な頚椎Ｃ６およびＣ７を特定する。そこにはＳＧが位置しているはずである。ＳＧはまた、喉頭の輪状軟骨の骨の目印の位置を突き止めることによって、体表から位置を突き止め得る。次いで、蛍光透視診断法および／または超音波画像化は、患者が仰向けになって、どこに針を入れるべきかを特定するときに、ＳＧの位置を特定するために使用され得る。上記患者は、話をする、咳をする、または嚥下することを回避するように求められる。なぜならこれらの行為は、針が動いてしまう可能性があるからである。上記患者は、彼らの高血圧症状（胸痛、疲労、視覚的問題、息切れ、不規則な心拍、および発汗を含む）の低減を報告する。この低減は、１２週間持続する。

実施例２
アンギナの処置
アンギナ患者を、ＳＧへの４５ＵのボツリヌスタイプＡの注射を介して処置して、ＳＧＢを確立するかまたはＳＧの活動を調節する。

上記患者は、彼らのアンギナ症状（胸痛、腕の疼痛、肩の疼痛、背部痛、息切れ、眩暈、および発汗を含む）の低減を報告する。この低減は、１６週間持続する。

実施例３
高血圧の処置
高血圧に罹患している患者を、星状神経節（ＳＧ）への６０ＵのボツリヌスタイプＢの注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立するか、またはＳＧの活動を調節する。上記患者には、５ｍｇ／日の用量のアムロジピンがまた投与される。

上記患者は、彼らの高血圧症状（頭痛、胸痛、疲労、視覚的問題、息切れ、不規則な心拍、および尿中の潜血を含む）の低減を報告する。この低減は、１０週間持続する。

実施例４
不整脈の処置
不整脈患者を、星状神経節（ＳＧ）への４０ＵのボツリヌスタイプＥおよび２ｍＬの１％リドカインの注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立するか、またはＳＧの活動を調節する。上記患者には、β遮断薬もまた投与される。

上記患者は、彼らの心房および／または心室不整脈症状（心臓が心拍をとばしている、急いでいる、またはあまりに遅く拍動しているという感覚、および不規則な心拍を含む）の低減を報告する。この処置を、６週間後に反復する。

実施例５
冠動脈疾患の処置
冠動脈疾患を有する患者を、星状神経節（ＳＧ）への１００ＵのボツリヌスタイプＡの注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立する。

上記患者は、彼らの冠動脈疾患（ＣＡＤ）と関連する症状（胸痛、腕または肩の疼痛、息切れ、および発汗が挙げられるが、これらに限定されない）の低減を報告する。この低減は、１６週間持続する。

実施例６
アンギナの処置
アンギナ患者を、ＳＧへの３５ＵのボツリヌスタイプＢの注射を介して処置して、ＳＧＢを確立するかまたはＳＧの活動を調節する。

上記患者は、彼らのアンギナ症状（悪心、疲労、発汗、息切れ、眩暈，胸痛（例えば、プレッシャー、絞られるような、焼けるような、または詰まる感じ）、腕、頸部、顎、肩または背部の疼痛を含む）の低減を報告する。この低減は、１０週間持続する。

実施例７
高血圧の処置
高血圧に罹患している患者を、星状神経節（ＳＧ）への１２０ＵのボツリヌスタイプＡの注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立する。上記患者には、クロルタリドンがまた投与される。

上記患者は、彼らの高血圧症状（頭痛、胸痛、疲労、視覚的問題、息切れ、不規則な心拍、および尿中の潜血を含む）の低減を報告する。この低減は、１３週間持続する。

実施例８
心収縮障害の処置
心収縮障害を有する患者を、星状神経節（ＳＧ）への３０ＵのボツリヌスタイプＡおよび２ｍＬの１％リドカインの注射を介して処置して、ＳＧＢを確立するかまたはＳＧの活動を調節する。上記患者には、ジゴキシンがまた投与される。

上記患者は、彼らの心収縮障害と関連する症状（疲労、運動能力の低下、息切れおよび浮腫を含む）の低減を報告する。この処置を、６週間後に反復する。

実施例９
不整脈の処置
不整脈患者を、星状神経節（ＳＧ）への１００ＵのボツリヌスタイプＢおよび２ｍＬの１％リドカインの注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立する。この患者には、ワーファリンがまた投与される。

上記患者は、彼らの不整脈症状（心臓が心拍をとばしている、急いでいる、遅すぎる、または不規則という感覚を含む）の低減を報告する。この処置を、５週間後に反復する。

実施例１０
高血圧の処置
高血圧に罹患している患者を、星状神経節（ＳＧ）への７０ＵのボツリヌスタイプＢの注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立する。上記患者には、アムロジピンがまた投与される。

実施例１１
高血圧の処置
高血圧に罹患している患者を、星状神経節（ＳＧ）への１００ＵのボツリヌスタイプＥの注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立するか、またはＳＧの活動を調節する。上記患者には、クロルタリドンがまた投与される。

上記患者は、彼らの高血圧症状（頭痛、胸痛、疲労、視覚的問題、息切れ、不規則な心拍、および尿中の潜血を含む）の低減を報告する。この低減は、１２週間持続する。

実施例１２
頻脈の処置
頻脈に罹患している患者を、星状神経節（ＳＧ）への４０ＵのボツリヌスタイプＡの皮内注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立するか、またはＳＧの活動を調節する。この処置は、リドカインを使用する以前の処置の試みの失敗に続くものである。

上記患者は、彼らの症状の低減を報告する。この低減は、１２～３６週間持続する。

実施例１３
不整脈の処置
不整脈に罹患している患者を、星状神経節（ＳＧ）への８５ＵのボツリヌスタイプＢの皮内注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立するか、またはＳＧの活動を調節する。この処置は、静脈内アミオダロンを使用する以前の処置の試みの失敗に続くものである。

上記患者は、彼らの症状の低減を報告する。この低減は、１０～２４週間持続する。

実施例１４
頻脈の処置
頻脈に罹患している患者を、星状神経節（ＳＧ）への１２０ＵのボツリヌスタイプＡの皮内注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立するか、またはＳＧの活動を調節する。上記患者には、静脈内リドカインがまた投与される。

上記患者は、彼らの症状の低減を報告する。この低減は、１４～３６週間持続する。

実施例１５
不整脈の処置
不整脈に罹患している患者を、星状神経節（ＳＧ）への５５ＵのボツリヌスタイプＢの皮内注射を介して処置して、星状神経節ブロック（ＳＧＢ）を確立するか、またはＳＧの活動を調節する。上記患者には、静脈内アミオダロンがまた投与される。

上記患者は、彼らの症状の低減を報告する。この低減は、１２～２８週間持続する。

締めくくりに、本明細書の局面は、具体的実施形態に言及することによって強調されるが、当業者は、これらの開示される実施形態が、本明細書で開示される主題の原理の例証であるに過ぎないことを容易に認識することが理解されるべきである。従って、その開示される主題が、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール、および／または試薬などに決して限定されないことは、理解されるべきである。よって、その開示される主題に対する種々の改変または変更または代替の構成は、本明細書の趣旨から逸脱することなく、本明細書中の教示に従って行われ得る。最後に、本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載する目的のために過ぎず、特許請求の範囲によってのみ規定される本開示の範囲を限定することは意図されない。よって、本開示の実施形態は、正確に示されかつ記載されるとおりのものに限定されない。

本明細書に記載される方法およびデバイスを実施するために、本発明者らに知られているベストモードを含め、ある特定の実施形態が本明細書に記載される。当然のことながら、これらの記載される実施形態に対するバリエーションは、前述の詳細な説明を読めば当業者に明らかになる。よって、本開示は、適用可能な法律によって許容される場合に、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主題の全ての改変および均等物を含む。さらに、その全ての可能なバリエーションにおける上記の実施形態の組み合わせは、本明細書で別段示されなければ、または別段文脈によって明らかに矛盾しなければ、本開示によって包含される。

本開示の代替の実施形態、要素、または工程のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、個々に、または本明細書で開示される他のグループの方法との任意の組み合わせにおいて、言及されかつ特許請求され得る。グループの１またはこれより多くのメンバーが、利便性および／または特許性の理由から、グループの中に含まれ得るかまたはそこから削除され得ることは、理解される。任意のこのような包含または削除が発生する場合、本明細書は、改変されるとおりに、従って、添付の特許請求の範囲の中で使用される全てのマーカッシュ形式のグループの書面による記載を満たすそのグループを含むとみなされる。

別段示されなければ、本明細書および特許請求の範囲において使用される特徴、項目、量、パラメーター、特性、用語などを表す全ての数字は、全ての場合に用語「約（ａｂｏｕｔ）」によって修飾されていると理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「約」は、そのように修飾された上記特徴、項目、量、パラメーター、特性または用語が、その述べられた特徴、項目、量、パラメーター、特性または用語の値の±１０％上回るおよび下回る範囲を包含する。よって、反対に示されなければ、本明細書および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメーターは、近似値であり、これは変動し得る。少なくとも、および特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値の表示は、報告される有効数字の数字に鑑みて、および通常の丸め技術を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。本開示の広い範囲を示す数値範囲および値が、近似値であるにも拘わらず、具体例において示される数値範囲および値は、可能な限り正確に報告される。しかし、任意の数値範囲または値は、それらそれぞれの試験測定において見出される標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を本質的に含む。本明細書での値の数値範囲の記載は、その範囲内に入る各別個の数値に個々に言及する簡便法として働くことが意図されるに過ぎない。本明細書において別段示されなければ、数値範囲の各個々の値は、それが本明細書で個々に記載されるかのうように、本明細書に参考として援用される。

用語「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、「上記、この、その（ｔｈｅ）」および本開示を記載する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される類似の指示物は、本明細書で別段示されなければ、または文脈によって明らかに矛盾しなければ、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書で別段示されなければ、または文脈によって明らかに矛盾しなければ、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書で提供される任意および全ての例、または例示の文言（例えば、「のような、例えば（ｓｕｃｈａｓ）」）の使用は、本開示をより良好に例証することが意図されるに過ぎず、別段特許請求される範囲に対して限定を課さない。本明細書中の文言は、本明細書で開示される実施形態の実施に本質的などのような特許請求されていない要素をも示していると解釈されるべきではない。

本明細書で開示される具体的実施形態は、からなるまたは本質的にからなるの文言を使用して、特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願時であろうが補正に従って追加されようが、移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」は、特許請求の範囲の中で特定されていないいかなる要素、工程、または成文をも排除する。移行句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」は、請求項の範囲を、特定された材料または工程および基本的かつ新規な特徴に本質的に影響を及ぼさないものに限定する。そのように特許請求された本開示の実施形態は、本質的にまたは明示的に記載され、本明細書で実施可能にされる。

本明細書で開示される具体的実施形態は、からなるまたは本質的にからなるの文言を使用して、特許請求の範囲においてさらに限定され得る。特許請求の範囲において使用される場合、出願時であろうが補正に従って追加されようが、移行句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」は、特許請求の範囲の中で特定されていないいかなる要素、工程、または成文をも排除する。移行句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」は、請求項の範囲を、特定された材料または工程および基本的かつ新規な特徴に本質的に影響を及ぼさないものに限定する。そのように特許請求された本開示の実施形態は、本質的にまたは明示的に記載され、本明細書で実施可能にされる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、
ボツリヌス毒素を、哺乳動物の星状神経節の神経またはその近傍へと投与して、アンギナ、心不整脈、心収縮障害、冠動脈疾患、および高血圧のうちの少なくとも１つを処置する工程；
を包含し、それによって、前記障害のうちの少なくとも１つの症状の出現を低減する、方法。
(項目２)
前記ボツリヌス毒素は、天然のイムノタイプＡである、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記ボツリヌス毒素は、注射によって投与される、項目２に記載の方法。
(項目４)
心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、
ボツリヌス毒素を、心臓傷害を有する被験体の星状神経節またはその近傍に投与して、それによってそれらの症状を処置する工程、
を包含する方法。
(項目５)
心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、ボツリヌス毒素を、星状神経節またはその近傍に投与する工程であって、ここで前記投与は、画像化なしで行われる工程を包含する方法。
(項目６)
心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、ボツリヌス毒素を、星状神経節またはその近傍に投与する工程であって、ここで前記投与は、処置領域を画像化することによって行われる工程を包含する方法。
(項目７)
前記ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素タイプＡである、項目１または４または５または６に記載の方法。
(項目８)
前記ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素タイプＢ、Ｃ、Ｅ、またはＦである、項目１または４または５または６に記載の方法。
(項目９)
前記ボツリヌス毒素の全用量は、５０～１００単位である、項目７に記載の方法。
(項目１０)
前記前記ボツリヌス毒素の全用量は、２５～１２０単位である、項目７に記載の方法。
(項目１１)
前記ボツリヌス毒素の全用量は、４０～１２０単位である、項目７に記載の方法。
(項目１２)
前記ボツリヌス毒素は、タイプＢである、項目８に記載の方法。
(項目１３)
前記ボツリヌス毒素は、タイプＣである、項目８に記載の方法。
(項目１４)
前記ボツリヌス毒素は、タイプＥである、項目８に記載の方法。
(項目１５)
前記ボツリヌス毒素は、タイプＦである、項目８に記載の方法。
(項目１６)
前記心血管障害は、心不整脈を含む、項目９に記載の方法。
(項目１７)
前記心血管障害は、心筋収縮を含む、項目９に記載の方法。
(項目１８)
前記心血管障害は、冠動脈疾患を含む、項目９に記載の方法。
(項目１９)
前記心血管障害は、高血圧を含む、項目９に記載の方法。
(項目２０)
２種の異なるボツリヌス毒素の有効性および安全性を比較するための方法であって、前記方法は、
第１のボツリヌス神経毒素の投与から生じる個体の心血管障害症状の低減を測定する工程；第２のボツリヌス神経毒素の投与から生じる個体の心血管障害症状の低減を測定する工程；および症状における低減を比較して、前記第１のボツリヌス神経毒素と前記第２のボツリヌス神経毒素との間の差異を決定する工程、
を包含する方法。
(項目２１)
心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、ボツリヌス毒素を、哺乳動物の星状神経節の神経またはその近傍に投与して、心不整脈、心収縮障害、冠動脈疾患、および高血圧のうちの少なくとも１つを処置する工程；ならびに前記哺乳動物の星状神経節の神経に局所麻酔剤を投与して、それによって、前記障害の少なくとも１つの症状の出現を低減する工程、を包含する方法。
(項目２２)
前記局所麻酔剤は、リドカインを含む、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記ボツリヌス毒素は、タイプＡである、項目２１に記載の方法。
(項目２４)
前記ボツリヌス毒素は、タイプＢである、項目２１に記載の方法。
(項目２５)
前記ボツリヌス毒素は、タイプＣである、項目２１に記載の方法。
(項目２６)
前記ボツリヌス毒素は、タイプＥである、項目２１に記載の方法。
(項目２７)
前記ボツリヌス毒素は、タイプＦである、２７）項目２１に記載の方法。
(項目２８)
前記投与は、喉頭の輪状軟骨の位置を突き止めて、前記星状神経節の位置を特定する工程、および前記星状神経節またはその近傍に注射する工程を包含する、項目５に記載の方法。
(項目２９)
前記画像化することは、蛍光透視診断法を含む、項目６に記載の方法。
(項目３０)
前記画像化することは、超音波を含む、項目６に記載の方法。
(項目３１)
前記不整脈を処置する工程は、心室リズムを安定化すること、または頻脈症状を低減することのうちの一方を包含する、項目１６に記載の方法。
(項目３２)
前記前記ボツリヌス毒素の全用量は、５０～１００単位である、項目８に記載の方法。
(項目３３)
前記ボツリヌス毒素の全用量は、２５～１２０単位である、項目８に記載の方法。
(項目３４)
前記ボツリヌス毒素の全用量は、４０～１１０単位である、項目８に記載の方法。
(項目３５)
前記心血管障害は、心不整脈を含む、項目１０に記載の方法。
(項目３６)
前記心血管障害は、心筋収縮を含む、項目１０に記載の方法。
(項目３７)
前記心血管障害は、冠動脈疾患を含む、項目１０に記載の方法。
(項目３８)
前記心血管障害は、高血圧を含む、項目１０に記載の方法。

Claims

心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、
ボツリヌス毒素を、哺乳動物の星状神経節の神経またはその近傍へと投与して、アンギナ、心不整脈、心収縮障害、冠動脈疾患、および高血圧のうちの少なくとも１つを処置する工程；
を包含し、それによって、前記障害のうちの少なくとも１つの症状の出現を低減する、方法。
前記ボツリヌス毒素は、天然のイムノタイプＡである、請求項１に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、注射によって投与される、請求項２に記載の方法。
心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、
ボツリヌス毒素を、心臓傷害を有する被験体の星状神経節またはその近傍に投与して、それによってそれらの症状を処置する工程、
を包含する方法。
心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、ボツリヌス毒素を、星状神経節またはその近傍に投与する工程であって、ここで前記投与は、画像化なしで行われる工程を包含する方法。
心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、ボツリヌス毒素を、星状神経節またはその近傍に投与する工程であって、ここで前記投与は、処置領域を画像化することによって行われる工程を包含する方法。
前記ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素タイプＡである、請求項１または４または５または６に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素タイプＢ、Ｃ、Ｅ、またはＦである、請求項１または４または５または６に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素の全用量は、５０～１００単位である、請求項７に記載の方法。
前記前記ボツリヌス毒素の全用量は、２５～１２０単位である、請求項７に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素の全用量は、４０～１２０単位である、請求項７に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、タイプＢである、請求項８に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、タイプＣである、請求項８に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、タイプＥである、請求項８に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、タイプＦである、請求項８に記載の方法。
前記心血管障害は、心不整脈を含む、請求項９に記載の方法。
前記心血管障害は、心筋収縮を含む、請求項９に記載の方法。
前記心血管障害は、冠動脈疾患を含む、請求項９に記載の方法。
前記心血管障害は、高血圧を含む、請求項９に記載の方法。
２種の異なるボツリヌス毒素の有効性および安全性を比較するための方法であって、前記方法は、
第１のボツリヌス神経毒素の投与から生じる個体の心血管障害症状の低減を測定する工程；第２のボツリヌス神経毒素の投与から生じる個体の心血管障害症状の低減を測定する工程；および症状における低減を比較して、前記第１のボツリヌス神経毒素と前記第２のボツリヌス神経毒素との間の差異を決定する工程、
を包含する方法。
心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、ボツリヌス毒素を、哺乳動物の星状神経節の神経またはその近傍に投与して、心不整脈、心収縮障害、冠動脈疾患、および高血圧のうちの少なくとも１つを処置する工程；ならびに前記哺乳動物の星状神経節の神経に局所麻酔剤を投与して、それによって、前記障害の少なくとも１つの症状の出現を低減する工程、を包含する方法。
前記局所麻酔剤は、リドカインを含む、請求項２１に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、タイプＡである、請求項２１に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、タイプＢである、請求項２１に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、タイプＣである、請求項２１に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、タイプＥである、請求項２１に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素は、タイプＦである、２７）請求項２１に記載の方法。
前記投与は、喉頭の輪状軟骨の位置を突き止めて、前記星状神経節の位置を特定する工程、および前記星状神経節またはその近傍に注射する工程を包含する、請求項５に記載の方法。
前記画像化することは、蛍光透視診断法を含む、請求項６に記載の方法。
前記画像化することは、超音波を含む、請求項６に記載の方法。
前記不整脈を処置する工程は、心室リズムを安定化すること、または頻脈症状を低減することのうちの一方を包含する、請求項１６に記載の方法。
前記前記ボツリヌス毒素の全用量は、５０～１００単位である、請求項８に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素の全用量は、２５～１２０単位である、請求項８に記載の方法。
前記ボツリヌス毒素の全用量は、４０～１１０単位である、請求項８に記載の方法。
前記心血管障害は、心不整脈を含む、請求項１０に記載の方法。
前記心血管障害は、心筋収縮を含む、請求項１０に記載の方法。
前記心血管障害は、冠動脈疾患を含む、請求項１０に記載の方法。
前記心血管障害は、高血圧を含む、請求項１０に記載の方法。