KR20220054372A - 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료에 사용하기 위한 신경독소 조성물 - Google Patents

신경학적 및 정신의학적 장애의 치료에 사용하기 위한 신경독소 조성물 Download PDF

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이온 바이오파마, 인크.
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Abstract

신경학적 및 정신의학적 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시된다.

Description

신경학적 및 정신의학적 장애의 치료에 사용하기 위한 신경독소 조성물
본 명세서는, 예를 들면, 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함하는 신경학적 및 정신의학적 장애을 치료하기 위한, 성상신경절(SG) 신경 집단에 투여되는 신경독소의 용도에 관한 것이다.
SG는 6번 및 7번 경추(목의 마지막 척추골)의 수준에서 발견된 신경의 집단이다. 신경은 척추골의 앞쪽에 위치한다. 이들은 머리, 상지, 및 흉부의 기관을 공급하는 교감 신경계의 부분이다. 예를 들면, SG의 "차단"("SGB", 또는 "성상신경절 차단"으로 확립됨)에 의한 치료는 외상후 스트레스 장애(PTSD), 우울증, 불안, 두통, 헤르페스후 신경통(PHN), 난치성 협심증, 부정맥, 및 만성 부위 통증 증후군(CRPS)을 포함하는 다수의 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
PTSD는 유의미한, 자주 스트레스가 많거나 위협적인 사건을 경험하거나 목격함으로써 유발되는 정신 건강 상태이다. 증상은 회상, 악몽 및 심각한 불안 뿐만 아니라 사건에 대한 통제할 수 없는 생각을 포함할 수 있다. PTSD는 제1차 세계 대전 시기 동안 "포탄 충격" 및 제2차 세계 대전 후 "전쟁 피로증"과 같이 과거에 여러 명칭으로 알려져 있었다. 그러나 PTSD는 나이를 불문하고 누구한테나 발생할 수 있다. PTSD는 미국 성인의 약 3.5 퍼센트에서 발병하고, 평생 추정상 11명 중 1명의 사람이 PTSD로 진단될 것이다. 여성은 거의 남성의 2배로 PTSD를 갖는다.
PTSD를 가진 사람들은 외상적 사건이 끝난 후에도 길게 지속되는 이들의 경험에 관한 극심하고 불편한 생각과 감정을 가질 수 있다. 이들은 회상 또는 악몽을 통해 사건을 다시 체험할 수 있고, 이들은 슬픔, 두려움 또는 분노를 느낄 수 있으며, 이들은 다른 사람으로부터 분리되거나 멀어진다고 느낄 수 있다. PTSD를 가진 사람들은 외상적 사건을 상기시키는 상황 및 사람을 피할 수 있고, 이들은 큰 소음 또는 우연한 접촉과 같이 일상적인 것에 강한 부정적인 반응을 가질 수 있다.
PTSD의 진단은 속상한 외상적 사건에 대한 노출을 필요로 한다. 하지만, 노출은 직접 경험보다는 간접적일 수 있다. 예를 들면, PTSD는 가까운 가족의 변사에 관한 개별적인 학습에서 발생할 수 있다. 이는 또한 상세한 아동 학대 사례에 노출된 경찰과 같이 외상의 서술에 대한 반복된 노출의 결과로서 발생할 수 있다.
PTSD의 증상은 4개의 범주에 속한다. 특정한 증상은 중증도가 다양할 수 있다.
a. 침투적 사고, 예를 들면, 반복된, 무의식적인 기억; 고통스러운 꿈; 또는 외상적 사고의 회상. 회상은 너무 생생해서 사람들이 외상적 경험을 다시 체험하거나 눈 앞에서 보는 것처럼 느낄 수 있다.
b. 외상적 사고의 상기를 피하는 것은 고통스러운 기억을 유발하는 사람들, 장소, 활동, 물체 및 상황을 피하는 것을 포함할 수 있다. 사람들은 외상적 사고에 대한 기억 또는 생각을 피하려고 노력할 수 있다. 이들은 무슨 일이 일어났는지 또는 이들이 그것에 대하여 어떻게 느꼈는지에 대하여 이야기하는 것에 저항할 수 있다.
c. 부정적인 생각 및 느낌은 자신 또는 다른 사람들에 대한 진행 중인 왜곡된 믿음(예를 들면, "나는 나쁘다", "누구도 믿을 수 없다"); 진행 중인 두려움, 공포, 분노, 죄책감 또는 부끄러움; 전에 즐기던 활동에 대한 훨씬 더 적은 흥미; 또는 다른 사람들로부터 분리되거나 멀어진 느낌을 포함할 수 있다.
d. 각성 및 반응성 증상은 짜증이 나거나 분노가 폭발하는 것, 난폭하거나 자기파괴적 방식으로 행동하는 것, 쉽게 놀라는 것, 또는 집중 또는 수면에 대한 문제를 갖는 것을 포함할 수 있다.
흔한 PTSD 동반 질병은 주요 우울증, 불안 장애, 충동적인/폭력적인 행동, 및 약물 남용을 포함한다.
신규한 치료 양상이 용인되긴 하지만 PTSD 환자는 자주 요법으로 치료된다. 예를 들면, PTSD 치료에 약이 또한 사용되고, 가상 현실 노출이 또한 도움이 될 수 있다.
PTSD를 치료하도록 구체적으로 설계된 약이 없음에도 불구하고, PTSD 증상을 관리하는데 도움이 되는 것으로 확인된 다른 정신의학적 병태(예를 들면, 기분 및 불안 장애)를 치료하는데 최근 사용되는 다양한 잘 확립된 약이 존재한다. 흔히 SSRI로 지칭되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 우울증 및 불안의 증상을 돕기 위하여 일반적으로 처방되는 약의 하나의 유형이다. SSRI은 일반적으로 PTSD의 치료로 넘어가는 약의 공통 범위인 것으로 기재된다. 그러나, SNRI가 또한 사용될 수 있다. SNRI은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제를 나타내고, 이들은 우울증 치료에 자주 사용된다. 흔히, 약의 다른 범주, 예를 들면, 비정형 항정신병약 및 항고혈압 알파 차단제 프라조신이 PTSD 증상을 감소시키는데 사용될 수 있다.
그러나, 모든 이러한 치료는 일관되지 않은 효력 뿐만 아니라 짧은 효과 기간의 문제에 직면해 있다.
신경독소, 예를 들면, 보툴리눔 독소를 포함하는 클로스트리듐 신경독소를 포함하는 조성물 및 방법, 및 신경학적 및 정신의학적 장애, 예를 들면, PTSD, 우울증, 불안, 두통, PHN, 난치성 협심증, 부정맥, 및 CRPS를 치료하기 위한 이의 용도가 본원에 개시된다. 개시된 방법은 근육내 및 신경이 풍부한 투여 부위 둘 다의 사용, 예를 들면, SGB로 확립된 신경 다발을 "차단"하기 위한 SG로의 주사를 포함할 수 있다.
개시된 치료법은 신경학적 및 정신의학적 장애의 증상을 예방하거나 완화시킬 수 있다. 마취제 치료 단독과 비교하여 더 긴 효과 기간 및 더 큰 증상의 감소가 또한 개시된 방법에 의해 제공될 수 있다. 개시된 치료 방법은 SG 또는 이의 부근에 적용된 신경독소의 사용을 포함한다. 개시된 치료 방법은 둘 다 SG 또는 이의 부근에 적용된, 국소 마취제와 조합으로 또는 부재하에 신경독소의 사용을 포함한다. 개시된 조합 치료(예를 들면, PTSD 치료의 경우, 신경독소와의 조합으로 SSRI, 또는 CRPS 치료의 경우, 신경독소와의 조합으로 졸레드론산)는 단독 투여의 효과와 비교하여 상승작용적 효과를 제공할 수 있다.
본원에 개시된 치료는 현재 방법과 비교하여 증가된 경감 기간을 제공할 수 있다.
도 1은 목 내의 성상신경절의 위치를 보여준다.
본 개시내용은 예를 들면, 신경독소 유도되거나 신경독소 매개된 SG 차단 또는 SGB의 사용을 통해, 예를 들면, PTSD, 우울증, 불안, 두통, PHN, 난치성 협심증, 부정맥, 및 CRPS를 포함하는 신경학적 및 정신의학적 장애과 연관된 증상의 발생 및 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. SGB는 통증을 경감시키기 위하여 마취과 의사에 의해 선택적으로 사용되는 수술이다. 최근 생겨난 연구들은 국소 마취제를 사용하는 SGB가 요법 및 약과 같은 전통적인 치료로부터 경감되지 않았던 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 가진 환자의 부분 집합을 도울 수 있다는 것을 제시한다.
보고된 증거는 마취제에 의한 SGB가 제한된 부작용을 갖고, 훈련된 임상의에 의해 투여되는 경우 상대적으로 안전하다는 것을 증명한다. 수술 후, PTSD 증상에 대하여 SGB로 처리된 일부 환자들은 불안 및 다른 증상의 감소로 인하여 "대화" 요법과 같은 전통적인 치료로부터 더 많은 이득을 얻는다. SGB는 치유법이 아니고, 치료는 모든 사람에게 효과가 있는 것은 아니다. 그러나, 이는, 예를 들면, 다른 증거 중심 치료에 반응하지 않았던 이들에게 PTSD 증상에 대한 유망한 선택권이다. 여전히, 마취제 매개된 SGB에서 효과 기간은 제한된다.
개시된 실시양태는 SGB를 확립하기 위한 신경독소의 용도를 포함한다. 개시된 실시양태는 적어도 하나의 신경독소의 치료적 유효량을 SG 또는 이의 부근에 투여하는 것을 포함한다. SG로의 주사를 포함하는 실시양태에서, 적합한 조성물은 클로스트리듐 신경독소, 예를 들면, 보툴리눔 신경독소를 포함할 수 있다. 개시된 실시양태는 국소 마취제가 SG에 적용되는 조합 치료를 포함한다. 실시양태에서, 신경독소는 마취제와 함께 투여될 수 있다. 실시양태에서, 신경독소는 SSRI와 함께 투여될 수 있다. 실시양태에서, 신경독소는 SNRI와 함께 투여될 수 있다.
정의:
"투여" 또는 "투여하는"은 약학 조성물 또는 활성 성분을 대상체에게 제공하는(즉, 투여하는) 단계를 의미한다. 본원에 개시된 약학 조성물은, 예를 들면, 주사에 의해, 국소적으로, 또는 이식물을 사용하여, 투여의 경구 및 근육내 또는 피하 경로를 포함하는 다수의 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다.
"보툴리눔 독소" 또는 "보툴리눔 신경독소"는 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum)으로부터 유래된 신경독소 뿐만 아니라 변형된, 재조합, 하이브리드 및 키메라 보툴리눔 독소를 의미한다. 재조합 보툴리눔 독소는 비클로스트리듐 종에 의해 재조합으로 만들어진 이의 경쇄 및/또는 중쇄를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F, G 및 H를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "보툴리눔 독소"는 또한 보툴리눔 독소 복합체(즉, 300, 600 및 900 kDa 복합체) 뿐만 아니라 순수한 보툴리눔 독소(즉, 약 150 kDa 신경독소 분자) 둘 다를 포함하고, 이들은 모두 개시된 실시양태의 실시에서 유용하다.
"클로스트리듐 신경독소"는 클로스트리듐 박테리아로부터 생성되거나 이의 고유한 신경독소, 예를 들면, 클로스트리듐 보툴리눔, 클로스트리듐 부티리큠(Clostridium butyricum) 또는 클로스트리듐 베라티(Clostridium beratti), 뿐만 아니라 비클로스트리듐 종에 의해 재조합으로 만들어진 클로스트리듐 신경독소를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "속효성 신경독소"는, 예를 들면, 보툴리눔 신경독소 A형에 의해 생성되는 것보다 더 빠르게 환자에서 효과를 생성하는 보툴리눔 독소를 지칭한다. 예를 들면, 속효성 보툴리눔 독소(예를 들면, 보툴리눔 E형)의 효과는 36시간 내에 생성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "빠른 회복형 신경독소"는, 예를 들면, 이의 효과가 보툴리눔 신경독소 A형에 의해 생성되는 것보다 더 빠르게 환자에서 감소하는 보툴리눔 독소를 지칭한다. 예를 들면, 빠른 회복형 보툴리눔 독소(예를 들면, 보툴리눔 E형)의 효과는, 예를 들면, 120시간, 150시간, 300시간, 350시간, 400시간, 500시간, 600시간, 700시간, 800시간 등 내에 감소할 수 있다. 다한증의 치료에서와 같이 샘을 치료하는데 사용되는 경우, 보툴리눔 독소 A형은 12개월 이하 동안, 및 일부 상황에서는 27개월만큼 길게 효능을 가질 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 보툴리눔 신경독소 A형의 근육내 주사의 일반적인 기간은 전형적으로 약 3 내지 4개월이다.
"신경독소"는 신경 세포 표면 수용체에 대한 특이적 친화성을 갖는 생물학적으로 활성인 분자를 의미한다. 신경독소는 순수한 독소 및 비독성 내지 더 비독성인, 독소 연관된 단백질과의 복합체 둘 다로서 클로스트리듐 독소를 포함한다.
"환자"는 의학적 또는 수의학적 관리를 받는 인간 또는 비인간 대상체를 의미한다.
"약학 조성물"은 활성 성분이 클로스트리듐 독소일 수 있는 제제를 의미한다. "제제"라는 단어는 적어도 하나의 추가 성분(예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 알부민[예를 들면, 인간 혈청 알부민 또는 재조합 인간 알부민] 및/또는 염화나트륨)이 보툴리눔 신경독소 활성 성분 이외에 약학 조성물에 존재한다는 것을 의미한다. 따라서 약학 조성물은 대상체, 예를 들면, 인간 환자에 대한 진단적, 치료적 또는 미용적 투여에 적합한 제제이다. 약학 조성물은 동결 건조 또는 진공 건조된 조건에서, 예를 들면, 식염수 또는 물에 의한 동결 건조 또는 진공 건조된 약학 조성물의 재구성 후 형성된 용액, 또는 재구성이 필요하지 않은 용액일 수 있다. 기재된 바와 같이, 약학 조성물은 액체, 반고체 또는 고체일 수 있다. 약학 조성물은 동물성 단백질을 함유하지 않을 수 있다.
"정제된 보툴리눔 독소"는 배양 또는 발효 공정으로부터 수득되기 때문에 보툴리눔 독소를 수반할 수 있는 다른 단백질 및 불순물로부터 단리되거나 실질적으로 단리된 순수한 보툴리눔 독소 또는 보툴리눔 독소 복합체를 의미한다. 따라서, 정제된 보툴리눔 독소는 비보툴리눔 독소 단백질 및 불순물의 적어도 95%, 더 바람직하게는 적어도 99%가 제거될 수 있다.
"치료적 제제"는 장애 또는 질병 및/또는 이와 연관된 증상을 치료하고 따라서 완화시키는데 사용될 수 있는 제제를 의미한다.
"치료적 유효량"은 유의미한 부정적이거나 유해한 부작용을 유발하지 않고 증상, 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는데 필요한 제제(예를 들면, 클로스트리듐 독소 또는 클로스트리듐 독소를 포함하는 약학 조성물)의 수준, 양 또는 농도를 의미한다.
"치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 예를 들면, 부상을 입거나 손상된 조직의 치유, 또는 기존의 또는 인지된 질환, 장애 또는 병태의 변경, 변화, 향상, 개선, 완화 및/또는 미화에 의해 원하는 치료적 또는 미용적 결과를 달성하기 위한, 증상, 질환, 장애 또는 병태의 완화 또는 감소(이는 일부 감소, 유의미한 감소, 거의 전체 감소, 및 전체 감소를 포함한다), 해결 또는 예방(일시적으로 또는 영구적으로)을 의미한다.
"단위" 또는 "U"는 상업적으로 이용 가능한 보툴리눔 신경독소 A형(예를 들면, 오나보툴리눔톡신 A(Onabotulinumtoxin A(BOTOX®))의 단위와 동등한 신경근 차단 효과를 갖는 표준화된 활성 보툴리눔 신경독소의 양을 의미한다.
신경독소 조성물
본원에 개시된 실시양태는 신경독소 조성물을 포함한다. 이러한 신경독소는 임의의 약학적으로 허용되는 형태의 임의의 약학적으로 허용되는 제제로 제제화될 수 있다. 신경독소는 또한 임의의 제조자에 의해 공급된 임의의 약학적으로 허용되는 형태로 사용될 수 있다. 개시된 실시양태는 클로스트리듐 신경독소의 사용을 포함한다.
클로스트리듐 신경독소는 클로스트리듐 박테리아, 예를 들면, 클로스트리듐 보툴리눔, 클로스트리듐 부티리큠, 또는 클로스트리듐 베라티 박테리아에 의해 만들어질 수 있다. 추가로, 신경독소는 변형된 신경독소, 즉, 천연 또는 야생형 신경독소와 비교하여 이의 아미노산 중 적어도 하나가 결손되거나 변형되거나 교체된 신경독소일 수 있다. 추가로, 신경독소는 재조합으로 생성된 신경독소 또는 이의 유도체 또는 단편일 수 있다.
개시된 실시양태에서, 신경독소는 단위 제형으로 제제화되고, 예를 들면, 바이알 내의 살균 용액으로서 또는 주사를 위한 식염수와 같이 적합한 비히클 중에 재구성되기 위한 동결 건조된 분말을 함유하는 바이알 또는 사셰제로서 제공될수 있다.
실시양태에서, 보툴리눔 독소는 식염수 및 저온 살균된 인간 혈청 알부민(HSA)을 함유하는 용액으로 제제화되고, 이는 독소를 안정화시키고 비특이성 흡착을 통한 손실을 최소화한다. 용액을 살균 여과(예를 들면, 0.2 μm 필터를 사용하여)할 수 있고, 개별적인 바이알에 충전한 다음, 진공 건조시켜 살균 동결 건조된 분말을 제공할 수 있다. 사용시, 분말을, 예를 들면, 살균 비보존 정상 식염수(주사용 0.9% 염화나트륨)의 추가로 재구성할 수 있다.
실시양태에서, 보툴리눔 A형은 pH 6.0에서, 0.03 M 인산나트륨, 0.12 M 염화나트륨, 및 1 mg/mL HSA 중의 20 ng/mL의 5-mL 바이알 명목 농도로 주사용 살균 용액 중에 공급된다.
조성물이 오직 신경독소의 단일 유형, 예를 들면, 보툴리눔 A형만을 함유할 수 있음에도 불구하고, 개시된 조성물은 2개 유형 이상의 신경독소를 포함할 수 있고, 이는 장애의 향상된 치료 효과를 제공할 수 있다. 예를 들면, 환자에게 투여되는 조성물은 보툴리눔 A형 및 E형, 또는 A형 및 B형 등을 포함할 수 있다. 2종의 상이한 신경독소를 함유하는 단일 조성물의 투여는 원하는 치료 효과를 여전히 달성하면서, 단일 신경독소가 환자에게 투여되는 경우보다 더 낮은 각각의 신경독소의 효과적인 농도를 허용할 수 있다. 이러한 유형의 "조합" 조성물은 또한 두 신경독소의 이득, 예를 들면, 더 긴 기간과 조합된 더 빠른 효과를 제공할 수 있다.
환자에게 투여되는 조성물은 또한 다른 약학적 활성 성분, 예를 들면, 단백질 수용체 또는 이온 채널 조절제를 신경독소 또는 신경독소들과의 조합으로 함유할 수 있다. 이들 조절제는 다양한 신경 사이의 신경전달의 감소에 기여할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 GABAA 수용체에 의해 매개되는 억제 효과를 향상시키는 감마 아미노부티르산(GABA) A형 수용체 조절제를 함유할 수 있다. GABAA 수용체는 세포막을 가로지르는 전류 흐름을 효과적으로 전환시킴으로써 신경 활성을 억제한다. GABAA 수용체 조절제는 GABAA 수용체의 억제 효과를 향상시키고 신경으로부터 전기 또는 화학 신호 전달을 감소시킬 수 있다. GABAA 수용체 조절제의 예는 벤조디아제핀, 예를 들면, 디아제팜, 옥사제팜, 로라제팜, 프라제팜, 알프라졸람, 할라제아팜, 코르디아제폭사이드, 및 클로라제페이트를 포함한다. 조성물은 또한 글루타메이트 수용체에 의해 매개된 자극 효과를 감소시키는 글루타메이트 수용체 조절제를 함유할 수 있다. 글루타메이트 수용체 조절제의 예는 글루타메이트 수용체의 AMPA, NMDA, 및/또는 카이네이트 유형을 통해 전류 흐름을 억제하는 제제를 포함한다. 추가로 개시된 조성물은 에스케타민을 포함한다.
개시된 신경독소 조성물은, 예를 들면, 바늘 또는 무바늘 장치를 사용하여 환자에게 주사될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 방법은 조성물을 개체에게 피하 주사하는 것을 포함한다. 예를 들면, 투여는 조성물을 약 30 게이지 이하의 바늘을 통해 주사하는 것을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 방법은 보툴리눔 독소 A형을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
개시된 조성물의 투여는 주사기, 카테터, 바늘 및 주사를 위한 다른 수단에 의해 수행될 수 있다. 주사는 치료가 필요한 동물의 신체의 어느 부위에서나 수행될 수 있지만, 개시된 실시양태는 환자의 머리, 구체적으로 SG로의 주사를 예상한다. 주사는 표피, 진피, 지방, 근육, 신경 접합, 또는 피하층과 같은 임의의 특정한 부위로 주사될 수 있다.
원하는 결과를 달성하기 위하여 하나 이상의 주사 및/또는 주사 부위가 필요할 수 있다. 또한, 주사되는 위치에 따라, 일부 주사는 미세 중공 테플론(Teflon)® 코팅된 바늘의 사용을 필요로 할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 예를 들면, 근전도 검사, 또는 초음파, 또는 형광투시 유도 등에 의해 유도된 주사가 사용될 수 있다.
개시된 방법하에 주사의 빈도 및 양은 치료되는 특정한 부위의 성질 및 위치에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 특정한 경우, 반복된 주사가 최적의 결과를 달성하기 위하여 바람직할 수 있다. 각각의 특정한 경우에 대한 주사의 빈도 및 양은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
투여 경로 및 투여량의 예가 제공됨에도 불구하고, 투여의 적절한 경로 및 투여량은 일반적으로 담당의에 의해 사례별로 결정된다. 이러한 결정은 당해 분야의 숙련가에게 일상적이다(예를 들면, 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine(1998), edited by Anthony Fauci et al., 14th edition, published by McGraw Hill] 참조). 예를 들면, 개시된 본 발명에 따른 클로스트리듐 신경독소의 투여를 위한 경로 및 투여량은 선택된 신경독소의 용해도 특성 뿐만 아니라 치료되는 증상 또는 병태의 강도 및 범위와 같은 기준을 근거로 선택될 수 있다.
사용 방법
본원에 개시된 방법은 신경학적 및/또는 정신의학적 장애과 연관된 증상을 예방하거나 완화시키기 위하여 환자에게 신경독소, 예를 들면, 클로스트리듐 독소, 예를 들면, 보툴리눔 A형을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 개시된 방법은 통증, 메스꺼움, 구토, 광 민감성, 소리 민감성, 급성 스트레스, 회상, 악몽, 심각한 불안, 통제되지 않는 생각, 흥분, 분노 폭발, 난폭하거나 자기파괴적 행동, 쉽게 놀라는 것, 집중 부족, 불면증, 및 이의 조합의 발생을 예방하거나 완화시킬 수 있다.
개시된 방법에 의한 치료에 적합한 장애는, 예를 들면, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 우울증, 불안, 두통, 헤르페스후 신경통(PHN), 난치성 협심증, 부정맥, 및 만성 부위 통증 증후군(CRPS), 우울 장애, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 강박 신경 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 공포증, 및 발모벽을 포함한다.
개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 흔한 PTSD 동반 질환은 주요 우울증, 불안 장애, 충동적인/폭력적인 행동, 및 약물 남용을 포함한다.
개시된 실시양태는 국소 마취제를 신경독소 투여와 조합으로 SG에 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 국소 마취제, 예를 들면, 리도카인 1 또는 2% 5 내지 10 mL를 주사를 통해 SG, 또는 SG의 부근에 투여할 수 있다.
개시된 조합 치료(예를 들면, PTSD 치료의 경우, 신경독소와 조합인 SSRI, 또는 CRPS 치료의 경우, 신경독소와 조합인 졸레드론산)는 상승작용적 효과를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 졸레드론산의 매월 용량은 약 5000 mg 이하, 약 4000 mg 이하, 약 3000 mg 이하, 약 2000 mg 이하, 약 1000 mg 이하, 약 700 mg 이하, 약 600 mg 이하, 약 1 mg 내지 약 4,000 mg, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 40 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 40 mg 내지 약 2000 mg, 약 40 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 40 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 그 사이의 범위인 임의의 매월 용량이다.
개시된 실시양태에 사용하는데 적합한 SSRI은, 예를 들면, 플루옥세틴(Prozac), 세르트랄린(Zoloft), 파록세틴(Paxil), 에스시탈로프람(Lexapro), 플루복사민(Luvox), 시탈로프람(Celexa), 볼라조돈(Viibrid), 보르티옥세틴(Brintellix), 및 이의 조합을 포함한다. 실시양태에서, SSRI의 용량은, 예를 들면, 5 mg/일, 10 mg/일, 15 mg/일, 20 mg/일, 25 mg/일, 30 mg/일 등일 수 있다. 실시양태에서, SSRI의 용량은, 예를 들면, 격일마다 5 mg, 격일마다 10 mg, 격일마다 15 mg, 격일마다 20 mg, 격일마다 25 mg, 격일마다 30 mg 등일 수 있다.
개시된 실시양태에 사용하는데 적합한 SNRI는, 예를 들면, 아토목세틴(Strattera), 데스벤라팍신(Pristiq, Khedezla), 둘록세틴(Cymbalta, Irenka), 레보밀나시프란(Fetzima), 밀나시프란(Savella), 트라마돌(Ultram), 벤라팍신(Effexor XR)을 포함한다. 실시양태에서, SNRI의 용량은, 예를 들면, 5 mg/일, 10 mg/일, 15 mg/일, 20 mg/일, 25 mg/일, 30 mg/일 등일 수 있다. 실시양태에서, SSRI의 용량은, 예를 들면, 격일마다 5 mg, 격일마다 10 mg, 격일마다 15 mg, 격일마다 20 mg, 격일마다 25 mg, 격일마다 30 mg 등일 수 있다.
개시된 치료 방법은 둘 다 SG 또는 이의 부근에 적용된, 국소 마취제와 조합인 신경독소의 사용을 포함한다.
개시된 방법은 다중 클로스트리듐 신경독소의 사용을 포함할 수 있다.
개시된 실시양태는 환자가 SG에 신경독소 투여 후, 추가의 요법을 겪는 조합 치료를 포함한다. 예를 들면, 개시된 방법 후, 환자는 인지 처리 요법, 안구 운동 둔감화 및 재처리(EMDR), 인지 행동 요법(CBT), 요가, 침술, 및 이의 조합으로 치료될 수 있다. 개시된 실시양태는 SGB의 확립 및 환자를 위한 운동 요법의 처방을 포함한다. 개시된 실시양태는 SGB의 확립 및 환자를 위한 더 건강한 식단의 처방을 포함한다. 개시된 실시양태는 SGB의 확립 및 환자를 위한 요가 요법의 처방을 포함한다.
추가의 실시양태는 제제가 투여되기 전과 비교하여 그렐린 또는 그렐린 수용체의 수준 또는 활성을 감소시키는 제제의 치료적 유효량을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 실시양태에서 이러한 제제는 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 1a(GHSr1a) 길항제, GHSr1a 역효능제, 또는 그렐린 O-아실트랜스페라제(GOAT)의 활성을 억제하는 제제를 포함할 수 있다.
개시된 실시양태는 SGB의 확립 및 환자에게 처방된 다른 약, 예를 들면, 항우울증 약의 갯수 또는 양의 감소를 포함한다.
신경독소 투여량
신경독소는 약 10-3 U/kg 및 약 35 U/kg의 양으로 투여될 수 있다. 실시양태에서, 신경독소는 약 10-2 U/kg 내지 약 25 U/kg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 신경독소는 약 10-1 U/kg 내지 약 15 U/kg의 양으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 신경독소는 약 1 U/kg 내지 약 10 U/kg의 양으로 투여된다. 많은 경우, 약 1 단위 내지 약 300 단위의 신경독소, 예를 들면, 보툴리눔 A형의 투여는 효과적인 치료적 경감을 제공한다. 실시양태에서, 약 5 단위 내지 약 200 단위의 신경독소, 예를 들면, 보툴리눔 A형이 사용될 수 있고, 또 다른 실시양태에서, 약 10 단위 내지 약 100 단위의 신경독소, 예를 들면, 보툴리눔 A형은 표적 조적에 국소적으로 투여될 수 있다.
실시양태에서, 투여는 보툴리눔 신경독소 약 30 단위, 또는 약 40 단위, 또는 약 50 단위, 또는 약 60 단위, 또는 약 70 단위, 또는 약 80 단위, 또는 약 90 단위, 또는 약 100 단위, 또는 약 110 단위, 또는 약 120 단위, 또는 약 130 단위, 또는 약 140 단위, 또는 약 150 단위, 또는 약 160 단위, 또는 약 170 단위, 또는 약 180 단위, 또는 약 190 단위, 또는 약 200 단위, 또는 약 210 단위, 또는 약 220 단위, 또는 약 230 단위, 또는 약 240 단위, 또는 약 250 단위, 또는 약 260 단위, 또는 약 270 단위, 또는 약 280 단위, 또는 약 290 단위, 또는 약 300 단위 등의 치료 기간당 총 용량을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 투여는 신경독소, 예를 들면, 보툴리눔 A형 신경독소 10 단위 이상, 20 단위 이상, 30 단위 이상, 40 단위 이상, 50 단위 이상, 60 단위 이상, 70 단위 이상, 80 단위 이상, 90 단위 이상, 100 단위 이상, 110 단위 이상, 120 단위 이상, 130 단위 이상, 140 단위 이상, 150 단위 이상, 160 단위 이상, 170 단위 이상, 180 단위 이상, 190 단위 이상, 200 단위 이상, 210 단위 이상, 220 단위 이상, 230 단위 이상, 240 단위 이상, 250 단위 이상, 260 단위 이상, 270 단위 이상, 280 단위 이상, 290 단위 이상, 300 단위 이상 등의 치료 기간당 총 용량을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 투여는 신경독소, 예를 들면, 보툴리눔 A형 신경독소 10 단위 이하, 20 단위 이하, 30 단위 이하, 40 단위 이하, 50 단위 이하, 60 단위 이하, 70 단위 이하, 80 단위 이하, 90 단위 이하, 100 단위 이하, 110 단위 이하, 120 단위 이하, 130 단위 이하, 140 단위 이하, 150 단위 이하, 160 단위 이하, 170 단위 이하, 180 단위 이하, 190 단위 이하, 200 단위 이하, 210 단위 이하, 220 단위 이하, 230 단위 이하, 240 단위 이하, 250 단위 이하, 260 단위 이하, 270 단위 이하, 280 단위 이하, 290 단위 이하, 300 단위 이하 등의 치료 기간당 총 용량을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 투여는 신경독소, 예를 들면, 보툴리눔 A형 신경독소 400 단위 이하, 500 단위 이하, 600 단위 이하, 700 단위 이하, 800 단위 이하, 900 단위 이하, 1000 단위 이하 등의 년당 총 용량을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 신경독소의 용량은 단백질 양 또는 농도로 표현된다. 예를 들면, 실시양태에서 신경독소는 약 0.2 ng 내지 20 ng의 양으로 투여될 수 있다. 실시양태에서, 신경독소는 표적 조직, 예를 들면, 근육에 약 0.3 ng 내지 19 ng, 약 0.4 ng 내지 18 ng, 약 0.5 ng 내지 17 ng, 약 0.6 ng 내지 16 ng, 약 0.7 ng 내지 15 ng, 약 0.8 ng 내지 14 ng, 약 0.9 ng 내지 13 ng, 약 1.0 ng 및 12 ng, 약 1.5 ng 내지 11 ng, 약 2 ng 내지 10 ng, 약 5 ng 내지 7 ng 등의 양으로 투여된다.
궁극적으로, 그러나, 투여되는 독소의 양 및 이의 투여 빈도는 둘 다 치료에 책임이 있는 의사의 재량에 따를 것이고, 안전성 문제 및 독소에 의해 생성된 효과와 상응할 것이다.
개시된 실시양태는 반복될 수 있는 치료를 포함한다. 예를 들면, 반복 치료는 환자가 신경학적 및/또는 정신의학적 장애와 연관된 증상을 경험하기 시작할 때 수행될 수 있다. 그러나, 바람직한 실시양태는 증상이 되살아나기 전 치료의 반복을 포함한다. 따라서, 개시된 실시양태는, 예를 들면, 6주, 8주, 10주, 12주, 14주, 16주, 18주, 20주, 22주, 24주, 또는 그 이상 후, 치료의 반복을 포함한다. 반복 치료는 이전 치료에서 사용된 투여 부위와 상이한 투여 부위를 포함할 수 있다.
조절된 방출 시스템이 특정한 기간 동안 예정된 비율로 생체내 신경독소를 전달하기 위하여 본원에 기재된 실시양태에서 사용될 수 있다. 조절된 방출 시스템은 담체로 포함된 신경독소로 구성될 수 있다. 담체는 중합체 또는 바이오세라믹 물질일 수 있다. 조절된 방출 시스템은 환자 신체의 선택된 위치에 주사, 삽입 또는 이식될 수 있고, 신경독소가 원하는 치료 효능을 제공하는 방식 및 농도로 이식물에 의해 방출되는 동안 연장된 기간 동안 그 안에 있을 수 있다.
중합체성 물질은 확산, 화학 반응 또는 용매 활성화로 인할 뿐만 아니라 자석, 초음파 또는 온도 변화 인자에 의한 영향에 따라 신경독소를 방출할 수 있다. 확산은 저장소 또는 매트릭스로부터 올 수 있다. 화학적 조절은 중합체 분해 또는 중합체로부터 약물의 절단으로 인한 것일 수 있다. 용매 활성화는 중합체의 팽창 또는 삼투 효과를 포함할 수 있다.
개시된 실시양태를 실시하기 위한 키트가 또한 본 개시내용에 포함된다. 키트는 30 게이지 또는 더 작은 바늘 및 상응하는 주사기를 포함할 수 있다. 키트는 또한 클로스트리듐 신경독소 조성물, 예를 들면, 보툴리눔 A형 독소 조성물을 포함할 수 있다. 신경독소 조성물은 주사기로 제공될 수 있다. 조성물은 바늘을 통해 주사 가능하다. 키트는 주사기 및 바늘의 크기 및 그 안에 함유된 주사 가능한 조성물(들)의 부피를 기준으로, 결국 키트가 치료하도록 디자인된 특정한 결핍을 기준으로 다양한 형태로 디자인된다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 대표적인 실시양태의 더 완전한 이해를 돕기 위하여 오직 예시적인 목적으로 제공된다. 이러한 실시예는 본 명세서에 기재된 임의의 실시양태를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
PTSD의 치료
PTSD 환자를 성상신경절(SG)로의 보툴리눔 A형 35 U의 주사를 통해 치료하여 성상신경절 차단(SGB)을 확립한다. 환자는 등을 대고 눕고 베개는 이들의 견갑골 아래 위치한다. 환자의 목을 소독 비누로 세정한다. 의사는 목을 눌러 바늘을 위한 위치를 확인한다. 환자에게 대화, 기침, 또는 침 삼키기를 피해달라고 요청하고, 이는 이러한 행동들이 바늘을 움직이게 할 수 있기 때문이다.
환자는 스트레스가 많은 꿈의 감소로 인한 더 나은 숙면을 보고한다. 이러한 감소는 12주 동안 지속된다.
실시예 2
PTSD의 치료
PTSD 환자를 SG로의 보툴리눔 A형 45 U의 주사를 통해 치료하여 SGB를 확립한다.
환자는 스트레스와 관련된 두통의 감소를 보고한다. 이러한 감소는 16주 동안 지속된다.
실시예 3
PTSD의 치료
PTSD 환자를 성상신경절(SG)로의 보툴리눔 B형 60 U의 주사를 통해 치료하여 성상신경절 차단(SGB)을 확립한다. 또한 환자에게 SSRI를 투여한다.
환자는 이들의 우울증 증상의 감소를 보고한다. 이러한 감소는 10주 동안 지속된다.
실시예 4
PTSD의 치료
PTSD 환자를 성상신경절(SG)로의 보툴리눔 E형 40 U 뿐만 아니라 1% 리도카인 2 mL의 주사를 통해 치료하여 성상신경절 차단(SGB)을 확립한다. 또한 환자에게 SNRI를 투여한다.
환자는 이들의 우울증 증상의 감소를 보고한다. 이 치료를 4주 후 반복한다.
실시예 5
불안의 치료
불안을 가진 환자를 성상신경절(SG)로의 보툴리눔 A형 40 U의 주사를 통해 치료하여 성상신경절 차단(SGB)을 확립한다.
환자는 이들의 불안 증상의 감소를 보고한다. 이러한 감소는 10주 동안 지속된다.
끝으로, 본 명세서의 측면이 특정한 실시양태에 의해 강조되지만, 당해 분야의 숙련가는 이들 개시된 실시양태가 오직 본원에 개시된 주제의 원리의 예시일 뿐이라는 것이 이해된다. 그러므로, 개시된 주제는 절대 본원에 기재된 특정한 방법론, 프로토콜, 및/또는 시약 등으로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 마찬가지로, 개시된 주제의 다양한 변형 또는 변화 또는 대안적인 구성이 본 명세서의 취지를 벗어나지 않고 본원의 교시에 따라 만들어질 수 있다. 마지막으로, 본원에 사용된 용어는 오직 특정한 실시양태의 설명을 위한 것이고, 본 개시내용의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않으며, 이는 오로지 청구범위에 의해서만 정의된다. 따라서, 본 개시내용의 실시양태는 도시되고 기재된 바와 같이 정확하게 이들을 제한하지 않는다.
본원에 기재된 방법 및 장치를 수행하기 위하여 본 발명자에게 공지된 가장 우수한 방식을 포함하는 특정한 실시양태가 본원에 기재된다. 물론, 이들 기재된 실시양태에 대한 변형은 상기 설명을 읽고 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다. 따라서, 이러한 개시내용은 준거법에 의해 허용되는 바와 같은 본원에 첨부된 청구범위에 기재된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 게다가, 본원에 달리 기재되거나 문맥과 명확하게 모순되지 않는 한, 이의 모든 가능한 변형으로 상기 기재된 실시양태의 임의의 조합은 개시내용에 포함된다.
본 개시내용의 대안적인 실시양태, 요소, 또는 단계의 그룹화는 제한으로서 해석되지 않는다. 각각의 그룹 멤버는 개별적으로 또는 본원에 개시된 다른 그룹 멤버와 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 멤버는 편이성 및/또는 특허성을 이유로 그룹에 포함되거나 이로부터 제거될 수 있다는 것이 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 제거가 발생하는 경우, 명세서는 변형된 그룹을 포함하는 간주되며, 따라서 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 기재를 충족시킨다.
달리 기재되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 특징, 물품, 양, 파라미터, 성질, 용어 등을 표현하는 모든 숫자는 "약"이라는 용어에 의해 모든 경우에 변형되는 바와 같이 이해된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약"이라는 용어는 자격이 있는 특징, 물품, 양, 파라미터, 성질, 또는 용어가 기재된 특징, 물품, 양, 파라미터, 성질, 또는 용어의 값의 상하로 플러스 또는 마이너스 10% 범위를 포함한다는 것을 의미한다. 따라서, 대조적으로 기재되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 다양할 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구범위에 대한 등가물의 원칙의 적용을 제한하려는 시도는 아니고, 각각의 수치 표시는 보고된 유효 숫자 자릿수를 고려하여 일반적인 반올림 기술을 적용하여 적어도 해석되어야 한다. 개시내용의 넓은 범위로 기재된 수치 범위 및 값은 근사치임에도 불구하고, 특정한 실시예에 기재된 수치 범위 및 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 범위 또는 값은 이들의 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로부터 필수적으로 야기되는 특정한 오차를 함유한다. 본원에서 값의 수치 범위의 기재는 단지 범위에 속하는 각각의 분리된 수치를 개별적으로 지칭하는 약칭 방법을 제공하는 것을 의도한다. 본원에서 달리 기재되지 않는 한, 수치 범위의 각각의 개별적인 값은 이들이 본원에 개별적으로 기재된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
본원에 달리 기재되거나 문맥과 명확하게 모순되지 않는 한, 개시내용을 설명하는 문맥에서(특히 하기 청구범위의 문맥에서) 사용되는 "하나", "한", "그"라는 용어 및 유사한 지시대상은 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석된다. 본원에서 달리 기재되거나 문맥과 명확하게 모순되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 방법은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예: "예를 들면")의 사용은 단지 개시내용을 더 잘 설명하는 것을 의도하고, 달리 청구되는 범위를 제한하는 것을 제안하지 않는다. 본 명세서에서 언어는 본원에 개시된 실시양태의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 개시된 특정한 실시양태는 구성되거나 본질적으로 구성되는 언어를 사용하여 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 보정에 따라 제출되든 추가되든, 청구범위에서 사용되는 경우, 연결구 "구성되는"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 연결구 "본질적으로 구성되는"은 청구범위를 명시된 물질 또는 단계 및 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 따라서 청구된 본 개시내용의 실시양태는 본질적으로 또는 분명하게 기재되고, 본원에서 이용 가능하다.

Claims (33)

  1. 신경학적 또는 심리학적 장애의 치료 방법으로서, 보툴리눔 독소를 포유동물의 성상신경절 신경에 투여하여 PTSD, 우울증, 불안, 두통 및 CRPS 중 적어도 하나를 치료하고; 이에 의해 상기 장애 중 적어도 하나의 증상의 발생을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 보툴리눔 독소가 천연 면역형 A인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 보툴리눔 독소가 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  4. 신경학적 또는 심리학적 장애의 치료 방법으로서, 보툴리눔 독소를 신경학적 또는 심리학적 장애를 가진 대상체에서 성상신경절에 투여하여 이들의 증상을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 신경학적 또는 심리학적 장애를 치료하는 방법으로서, 보툴리눔 독소를 성상신경절에 투여하고, 여기서 투여는 임의의 영상화 없이, C6의 전 횡돌기, 또는 카샤뉴(Chassagne) 결절을 촉진하여 수행하고, 보툴리눔 독소를 내측으로 주사하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 신경학적 또는 심리학적 장애의 치료 방법으로서, 보툴리눔 독소를 성상신경절에 투여하고, 여기서 투여는 치료 부위의 영상화에 의해 수행되고, 보툴리눔 독소를 내측으로 주사하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제4항, 제5항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 A형인 방법.
  8. 제4항, 제5항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 B형, C형, E형, 또는 F형인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 보툴리눔 독소의 총 용량이 50 내지 250 단위인 방법.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 보툴리눔 독소의 총 용량이 25 내지 150 단위인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 A형인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 B형인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 C형인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 E형인 방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 F형인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 PTSD를 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 우울증을 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 불안을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 CRPS를 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 두통을 포함하는 것인 방법.
  21. 신경학적 또는 심리학적 장애의 치료 방법으로서, 보툴리눔 독소를 포유동물의 성상신경절 신경에 투여하여 PTSD, 우울증, 불안, 두통 및 CRPS 중 적어도 하나를 치료하고; 이후 국소 마취제를 상기 포유동물의 성상신경절 신경에 투여하여 상기 장애 중 적어도 하나의 증상의 발생을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 국소 마취제가 리도카인을 포함하는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 A형인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 B형인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 C형인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 E형인 방법.
  27. 제21항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 F형인 방법.
  28. 제21항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 PTSD를 포함하는 것인 방법.
  29. 제21항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 우울증을 포함하는 것인 방법.
  30. 제21항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 불안을 포함하는 것인 방법.
  31. 제21항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 CRPS를 포함하는 것인 방법.
  32. 제21항에 있어서, 상기 신경학적 또는 심리학적 장애가 두통을 포함하는 것인 방법.
  33. 2종의 상이한 보툴리눔 독소의 효능 및 안전성을 비교하는 방법으로서,
    제1 보툴리눔 신경독소의 투여로부터 야기된 개체의 신경학적 또는 심리학적 장애 증상의 감소를 측정하는 단계;
    제2 보툴리눔 신경독소의 투여로부터 야기된 개체의 신경학적 또는 심리학적 장애 증상의 감소를 측정하는 단계; 및
    증상의 감소를 비교하여 제1 보툴리눔 신경독소와 제2 보툴리눔 신경독소 사이의 차이를 결정하는 단계
    를 포함하는 방법.
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