KR20220029740A - 발작을 치료하고 그의 진행을 억제하는 방법 - Google Patents

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KR20220029740A
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라미 버스테인
아우구스틴 멜로 카릴로
미첼 에프. 브린
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

클로스트리디움 유도체를 두개외 투여함으로써 발작을 치료하는 방법 및 초점성 발작의 전신 발작으로의 진행을 억제하는 방법이 기재되어 있다.

Description

발작을 치료하고 그의 진행을 억제하는 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 특허 출원은 2019년 7월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/870,872에 대한 우선권을 35 U.S.C. § 119(e) 하에 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 클로스트리디움 유도체의 두개외 투여에 의해 발작을 치료하고 초점성 발작의 전신 발작으로의 진행을 억제하는 방법에 관한 것이다.
발작은 일반적으로 비정상적인 발작성 전기적 뇌 활성과 연관된다. 발작의 임상적 징후는 환자 또는 관찰자에 의해 인지되는 의식 및 운동의 변경, 감각적, 자율적, 또는 정신적 사건을 포함할 수 있다. 종종, 발작은 일시적인 의식 상실, 경련, 근긴장도 변화, 이상한 움직임 및/또는 응시 행동을 초래한다. 발작은 의약, 고열, 두부 손상, 유전적 병인, 감염성 질환, 대사 장애, 뇌졸중, 및 기타 질환과 같은 많은 원인을 가질 수 있다. 재발성 비유발 발작은 간질로서 공지된 신경학적 증후군을 정의한다. 발작은 관찰에 의해, 또는 뇌전도 (EEG)에 의해서와 같은, 뇌의 전기적 활성의 기록에 의해 진단할 수 있다.
발작은 환자 또는 관찰자가 인지하는 증상, 및/또는 발작을 수반하는 전기적 뇌 활성의 패턴을 기반으로 하여 세 가지 범주로 나뉜다. 가장 넓은 의미에서, 발작은 초점성, 전신 및 분류되지 않은 것으로서 분류될 수 있다.
초점성 ("부분"이라고도 칭해짐) 발작은 초기 증후학 또는 EEG 소견이 한쪽 대뇌 반구의 일부에서만 발병을 나타내는 발작이다. 특히, 초점성 발작은 종종 한쪽 반구에서, 단지 적은 부피의 피질에서만 무증상성 비정상적인 전기적 뇌 활성으로 발생한다. 초점성 발작은, 그의 매우 국부화된 발병에 의하여, 반구 내의 인접한 피질 영역으로 확산되고, 이때 초점성 발작이 환자 또는 관찰자에 의해 인지된다.
전신 발작은 초기 증후학 또는 EEG 소견이 양쪽 대뇌 반구의 최소 침범 초과를 나타내는 발작이며 경련 발작과 비경련 발작으로 세분될 수 있다.
전신 발작의 또 다른 하위범주화는 원발성 전신 발작이며 양쪽 반구로부터 동시에 발생하는 발작, 및 이차성 전신 발작이며 하나의 반구에서 초점성으로 발생한 후 확산되어 다른 하나의 반구를 침범하는 발작이다. 세 번째 범주인 분류되지 않은 발작은, 불완전한 데이터로 인해 분류가 불가능한 모든 발작을 포함한다.
세계 인구의 1%가 간질에 이환된다. 국부화된 (초점성 또는 부분) 발작을 경험하는 간질을 가진 개인의 경우, 의식이 흐트러질 수 있고, 다양한 정도의 기억상실이 분명해질 수 있으나, 발작이 의식 상실로 이어지지는 않는다. 그러나, 초점성 발작은 이차성 전신 발작으로 진행될 수 있으며, 이 경우에 개인은 의식을 잃는다. 임상적으로, 전신 발작 및 양측 발작은 손상 및 발작 후 합병증의 가능성이 더 크기 때문에 더 위험한 것으로 간주된다. 역학적으로, 간질로 진단된 모든 성인의 거의 절반이 적어도 한 번은 전신 발작 또는 양측 발작을 경험하고, 간질을 가진 환자의 약 25%는 정기적으로 발작을 경험한다. 간질 및 기타 발작에 대한 현재 치료법은 항간질 약물 (AED)을 포함한다. 그러나, 표준 치료 약물요법은 많은 환자에 불완전하게 효과적이며 원치 않는 부작용을 초래할 수 있다.
한 측면에서, 발작 장애와 연관된 발작을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 발작 장애를 가진 대상체에게 발작을 치료하는데 효과적인 양의 클로스트리디움 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 클로스트리디움 유도체는 적어도 1개의 투여 부위에 두개외 투여된다.
한 실시양태에서, 간질을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 간질을 가진 대상체에게 치료 유효량의 클로스트리디움 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 클로스트리디움 유도체는 적어도 1개의 투여 부위에 두개외 투여된다.
한 실시양태에서, 전조 발작 (또는 간질 전조) 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 전조 발작 (또는 간질 전조) 증상을 가진 대상체에게 치료 유효량의 클로스트리디움 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 클로스트리디움 유도체는 적어도 1개의 투여 부위에 두개외 투여된다.
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 근육외 주사, 피하 주사, 진피하 주사 또는 진피내 주사로부터 선택된 주사 경로에 의해 투여된다.
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 두피에 주사에 의해 투여된다.
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 두피의 경부 영역 내의 봉합선에 투여된다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 람다상 봉합, 두정유돌 봉합, 후두 봉합, 또는 그의 조합에 또는 상기 봉합의 근처에 투여된다. 대안적 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 두피의 경부 영역의 근육에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 경부 영역 내의 경부 신경에 투여된다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 경부 영역의 삼차 신경에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 환자의 두개골 상의 적어도 하나의 봉합선에 투여된다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 경부 신경에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 삼차 신경에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 환자의 두개골 상의 근육에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 방법은 클로스트리디움 유도체를 1개 초과의 투여 부위에 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 투여 부위의 수는 2-8이다.
한 실시양태에서, 적어도 1개의 투여 부위는 대략 람다상 봉합을 따라 있다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1개의 투여 부위는 대략 람다상 봉합과 시상 봉합의 접합부에 있다.
또 다른 실시양태에서, 적어도 1개의 투여 부위는, 예를 들어, 전두 봉합, 인상 봉합, 관상 봉합, 람다상 봉합, 후두유돌 봉합, 두정유돌 봉합 및 시상 봉합으로부터 선택된 두개골의 봉합선 중 임의의 것 근처에 및/또는 대략 상기 임의의 것에 따라 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1개의 투여 부위는 경부 신경에 의해 신경지배되는 두개골의 후두 영역 내에 있다. 구체적 실시양태에서, 오나보툴리눔톡신A(onabotulinumtoxinA)는 경부 신경에 의해 신경지배되는 두개골의 후두 영역에 주사에 의해 투여된다.
한 실시양태에서, 적어도 1개의 투여 부위는, 예를 들어 근막, 근막하, 건막, 신경외막, 또는 일반적으로 결합 조직, 근육, 신경 및 봉합선을 포함한, 삼차 신경 또는 경부 신경의 근처에 있는 임의의 구조 또는 조직에 대한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 투여되는 클로스트리디움 유도체의 양은 각각의 투여 부위에의 투여를 위한 분량으로 균등하게 분할된다. 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체의 양의 분량이 각각의 투여 부위에 투여되며, 여기서 각각의 투여 부위에 투여되는 분량이 동등하지 않다.
다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 보툴리눔 신경독소이다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 신경독소는 보툴리눔 독소 A형, 보툴리눔 독소 B형, 보툴리눔 독소 C형, 보툴리눔 독소 D형, 또는 보툴리눔 독소 E형이다.
한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A형이다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 독소 A형은 오나보툴리눔톡신A, 인코보툴리눔톡신A (incobotulinumtoxinA), 아보부툴리눔톡신A(abobutulinumtoxinA), 닥시보툴리눔톡신A(daxibotulinumtoxinA), 프라보툴리눔톡신A(prabotulinumtoxinA), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 보툴리눔 신경독소 A형의 양은 약 1 유닛 내지 3000 유닛이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 보툴리눔 신경독소 A형의 양은 2 유닛 내지 200 유닛이다. 일부 다른 실시양태에서, 투여되는 보툴리눔 신경독소 A형의 양은 200 유닛 내지 500 유닛이다. 또 다른 실시양태에서, 투여되는 보툴리눔 신경독소의 양은 500 유닛 초과이다.
한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 복합체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 순수 신경독소를 포함한다.
한 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 오나보툴리눔톡신A이고 약 2-200 유닛의 양으로 투여된다. 한 실시양태에서, 투여되는 양은 약 2-10개의 투여 부위에서 균등하게 분할된다.
또 다른 실시양태에서, 발작은 초점성 발작, 근간대성 발작, 및 전신 긴장성-간대성 발작으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 발작은 간질, 청소년 근간대성 간질, 특발성 전신 간질, 및 레녹스-가스토 증후군으로부터 선택된 발작 장애와 연관된다.
다른 실시양태에서, 발작은 레녹스-가스토 증후군과 연관된 전신 긴장성-간대성 발작이다.
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체를 투여하는 단계는 발작을 치료하기 위해 제공되는 경구, 피하, 직장 또는 정맥내 의약의 보조 요법이다.
또 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체를 투여하는 단계는 발작을 치료하기 위해 처방되는 미주 신경, 또는 안면 신경, 또는 시상, 또는 대뇌 피질의 전기 자극의 보조 요법이다.
또 다른 측면에서, 초점성 발작의 양측 발작으로의 진행을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 초점성 발작을 앓고 있는 대상체에게 인근 뇌 영역으로의 비정상적인 뇌의 전기적 활성의 전파를 억제하기 위한 치료 유효량으로 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하여, 초점성 발작의 확산 및/또는 전신화를 예방하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 초점성 무증상성 발작의 초점성 증상성 발작으로의 진행을 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 초점성 발작을 앓고 있는 대상체에게 인근 뇌 영역으로의 비정상적인 뇌의 전기적 활성의 전파를 억제하기 위한 치료 유효량으로 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하여, 초점성 무증상성 발작의 초점성 증상성 발작으로의 진행을 예방하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 발작을 앓고 있는 대상체에게 발작 장애와 연관된 발작을 치료하기 위한 치료 유효량으로 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하는 것을 포함하는, 발작 장애와 연관된 발작을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 간질을 가진 대상체에게 발작을 치료하기 위한 치료 유효량의 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하는 것을 포함하는, 간질을 가진 대상체에서 발작을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 초점성 간질성 발작을 제어하는 방법은 대상체에게 초점성 간질성 발작을 제어하기 위한 치료 유효량에 효과적인 양으로 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 두피에 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 대상체에게 발작에 대한 보조 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보조 요법은 1종 이상의 항간질 약물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 발작성 두통을 치료하기 위한 치료 유효량의 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하는 것을 포함하는 발작성 두통을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 발작 전에 (발작전) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 발작 후에 (발작후) 투여된다.
하기 도면은 본 방법의 실시양태의 측면 및 특색을 예시하기 위해 제시된다.
도 1a는 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체의 전달을 위한 특정 두개골 봉합선 및 투여 부위를 제시하는 시험 동물의 개략적인 상면도이고;
도 1b는 발작을 촉발하는데 사용되는 피크로톡신 투여의 위치 및 상이한 피질 영역에서 피질뇌전도를 기록하는데 사용되는 유리 피펫 전극의 위치를 제시하는 피질 해부학의 상면도 개략도이고;
도 2a-2b는 초점성 발작을 촉발하기 위해 후두 피질에 피크로톡신을 국소 적용하기 전 및 후에 시험 동물 후두 피질 (도 2a) 및 두정 피질 (도 2b)의 피질뇌전도 트레이스이며, 여기서 피크로톡신 적용 시간은 도 2a에서 점선으로 표시되고;
도 3a-3b는 피크로톡신으로 발작의 유도 전에 예시적인 클로스트리디움 유도체 (오나보툴리눔톡신A)로 이전에 처리된 시험 동물의 후두 피질 (도 3a) 및 두정 피질 (도 3b)의 피질뇌전도 트레이스이고 (도 3a에서 점선으로 표시된 시간으로 주어짐);
도 4a-4b는 클로스트리디움 유도체가 투여된 경부 영역에 삼차 신경 부재를 제시하는 인간 두개골 (도 4a) 및 래트 두개골 (도 4b)의 도해이고;
도 5a, 도 5b 및 도 5c는 다양한 봉합선을 제시하는 인간 두개골의 도해이다.
정의
하기 정의가 본원에서 적용된다:
본원에 사용된 바와 같은 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값에 대해 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미하며, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방식 (즉, 측정 시스템의 제한사항)에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야의 관행에 따라, 1 또는 1 초과 표준 편차 이내에 있음을 의미할 수 있다. 특정한 값이 본원 및 청구범위에 기재된 경우, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 특정한 값에 대해 허용되는 오차 범위 내에 있음을 의미한다.
"투여" 또는 "투여하다"는 제약 조성물을 대상체, 또는 대안적으로 제약 조성물을 받는 대상체에게 제공하는 (즉, 투여하는) 단계를 의미한다.
"경감"은 병태 또는 장애와 연관된 발작의 발생 감소를 의미한다. 따라서, 경감은 일부 감소, 상당한 감소, 거의 전체 감소, 및 전체 감소를 포함한다.
"생물학적 활성"은 생물에 대한 약물의 유익한 또는 유해한 효과를 기술한다. 약물이 복잡한 화학 혼합물인 경우, 이 활성은 물질의 활성 성분에 의해 발휘되지만, 다른 성분에 의해 변형될 수 있다. 생물학적 활성은 생체내 LD50 또는 ED50 검정에 의해, 또는 예를 들어, U.S. 20100203559 및 U.S. 20100233802에 기재된 바와 같은 세포-기반 효능 검정과 같은 시험관내 검정을 통해 효능 또는 독성으로서 평가될 수 있다.
"보툴리눔 독소"는 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)에 의해 생산된 신경독소, 뿐만 아니라 비-클로스트리디움 종에 의해 재조합적으로 제조된 보툴리눔 독소, 그의 단편, 변이체 또는 키메라를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 혈청형 A (BoNT/A), 보툴리눔 독소 혈청형 B (BoNT/B), 보툴리눔 독소 혈청형 C (BoNT/C), 보툴리눔 독소 혈청형 D (BoNT/D), 보툴리눔 독소 혈청형 E (BoNT/E), 보툴리눔 독소 혈청형 F (BoNT/F), 보툴리눔 독소 혈청형 G (BoNT/G), 보툴리눔 독소 혈청형 H (BoNT/H), 보툴리눔 독소 혈청형 X (BoNT/X), 보툴리눔 독소 혈청형 En (BoNT/En), 및 모자이크 보툴리눔 독소 및/또는 이들의 하위유형 및 그의 임의의 다른 유형의 하위유형, 또는 각각의 경우에, 전술한 것들 중 임의의 것의 임의의 재조작된 단백질, 유사체, 유도체, 동족체, 부분, 하위-부분, 변이체, 또는 버전을 포괄한다. 본원에 사용된 바와 같은, "보툴리눔 독소"는 또한 "변형된 보툴리눔 독소"를 포괄한다. 본원에 사용된 바와 같은, 추가의 "보툴리눔 독소"는 또한 보툴리눔 독소 복합체 (예를 들어, 300, 600 및 900 kDa 복합체), 뿐만 아니라 복합체 단백질과 회합되지 않은 보툴리눔 독소 (150 kDa)의 신경독성 성분을 포괄한다.
"클로스트리디움 유도체"는 본원에 정의된 바와 같은 클로스트리디움 독소의 임의의 부분을 함유하는 분자를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "클로스트리디움 유도체"는 천연 또는 재조합 신경독소, 재조합 변형 독소, 단편, 키메라 및 그의 변이체, 표적화된 소포 세포외유출 조정제 (TEM: Targeted Vesicular Exocytosis Modulator), 또는 그의 조합을 포괄한다.
"클로스트리디움 독소"는 전체 세포 메카니즘을 실행할 수 있는 클로스트리디움 독소 균주에 의해 생산된 임의의 독소를 지칭하며, 이에 의하여 클로스트리디움 독소가 세포를 중독시키고, 저친화성 또는 고친화성 클로스트리디움 독소 수용체에 클로스트리디움 독소의 결합, 독소/수용체 복합체의 내재화, 클로스트리디움 독소 경쇄의 세포질로의 전위 및 클로스트리디움 독소 기질의 효소적 변형을 포괄한다. 클로스트리디움 독소의 비제한적인 예는 보툴리눔 독소 예컨대 BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G, BoNT/H, BoNT/X, BoNT/En, 모자이크 보툴리눔 독소, 파상풍 독소 (TeNT), 바라티 독소 (BaNT), 부티리쿰 독소 (BuNT)를 포함한다. 신경독소가 아닌, BoNT/C2 세포독소 및 BoNT/C3 세포독소는 용어 "클로스트리디움 독소"에서 제외된다. 본원에 개시된 클로스트리디움 독소는, 제한 없이, 자연 발생 클로스트리디움 독소 변이체, 예컨대, 예를 들어, 클로스트리디움 독소 이소형 및 클로스트리디움 독소 하위유형; 비-자연 발생 클로스트리디움 독소 변이체, 예컨대, 예를 들어, 보존적 클로스트리디움 독소 변이체, 비보존적 클로스트리디움 독소 변이체, 클로스트리디움 독소 키메라 변이체 및 그의 활성 클로스트리디움 독소 단편, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 본원에 개시된 클로스트리디움 독소는 또한 클로스트리디움 독소 복합체 뿐만 아니라 비-독소 연관 단백질 (NAP)과 회합되지 않은 클로스트리디움 독소의 신경독성 성분을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "클로스트리디움 독소 복합체"는 클로스트리디움 독소의 신경독성 성분 및 비-독소 연관 단백질 (NAP), 예컨대, 예를 들어, 보툴리눔 독소 복합체, 파상풍 독소 복합체, 바라티 독소 복합체, 및 부티리쿰 독소 복합체를 지칭한다.　 클로스트리디움 독소 복합체의 비제한적인 예는 클로스트리디움 보툴리눔에 의해 생산된 것들 예컨대, 예를 들어, 900-kDBoNT/A 복합체, 500-kDBoNT/A 복합체, 300-kDBoNT/A 복합체, 500-kDBoNT/B 복합체, 500-kDBoNT/C1 복합체, 500-kDBoNT/D 복합체, 300-kDBoNT/D 복합체, 300-kDBoNT/E 복합체, 및 300-kDBoNT/F 복합체를 포함한다.
"클로스트리디움 독소 활성 성분"은 대상체 또는 환자에게 투여 시 또는 투여 후에 효과를 발휘하는 클로스트리디움 독소의 임의의 부분을 함유하는 분자를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "클로스트리디움 독소 활성 성분"은 대략 150-kDa 클로스트리디움 독소 및 총칭 비독소 연관 단백질 (NAP)이라고 하는 기타 단백질을 포함하는 클로스트리디움 독소 복합체, 대략 150-kDa 클로스트리디움 독소 단독, 또는 변형된 클로스트리디움 독소, 예컨대, 예를 들어, 재표적화된 클로스트리디움 독소를 포괄한다.
생물학적 활성 성분에 적용되는 바와 같이, "유효량"은 일반적으로 대상체에서 원하는 변화를 수행하기에 충분한 성분의 양을 의미한다. 예를 들어, 원하는 효과가 발작을 경감시키거나 또는 발작 진행을 억제하는 것인 경우, 성분의 유효량은 심각한 독성을 초래하지 않고, 발작 빈도를 적어도 실질적으로 감소시키거나 또는 초점성 발작이 전신 발작으로 진행될 가능성을 유발하는 양이다. 클로스트리디움 유도체의 유효량은 효능 또는 독성 단위 (예를 들어, LD50 또는 ED50) 또는 질량 단위 (예를 들어, ng 또는 mg)로 측정할 수 있다.
"두개외 투여"는 두개골 외부 부위로의 투여를 의미한다. 일부 실시양태에서, 두개외 투여는 임의의 봉합선, 또는 환자의 두개골 상의 봉합선의 조합으로의 투여를 지칭한다.
"국부 투여"는, 예컨대, 예를 들어, 근육내 또는 진피내 또는 진피하 주사 또는 국소 투여를 통해, 약제의 생물학적 효과가 요구되는, 동물 신체 상의 또는 내의 부위에 또는 그 근처에 약제를 투여하는 것을 의미한다. 국부 투여는 전신 투여 경로, 예컨대 정맥내 또는 경구 투여를 제외한다. 국소 투여는 약제가 환자의 피부에 적용되는 일종의 국부 투여이다.
"변형된 보툴리눔 독소"는 천연 보툴리눔 독소와 비교하여 아미노산 중 적어도 하나가 결실, 변형, 또는 대체된 보툴리눔 독소를 의미한다. 추가로, 변형된 보툴리눔 독소는 재조합적으로 생산된 신경독소, 또는 재조합적으로 제조된 신경독소의 유도체 또는 단편일 수 있다. 변형된 보툴리눔 독소는 천연 보툴리눔 독소의 적어도 하나의 생물학적 활성, 예컨대 보툴리눔 독소 수용체에 결합하는 능력, 또는 뉴런으로부터 신경전달물질 방출을 억제하는 능력을 보유한다. 변형된 보툴리눔 독소의 한 예는 하나의 보툴리눔 독소 혈청형 (예컨대 혈청형 A)으로부터의 경쇄 및 상이한 보툴리눔 독소 혈청형 (예컨대 혈청형 B)으로부터의 중쇄를 갖는 보툴리눔 독소이다. 변형된 보툴리눔 독소의 또 다른 예는 신경 전달 물질, 예컨대 물질 P에 결합된 보툴리눔 독소이다.
"돌연변이"는 자연 발생 단백질 또는 핵산 서열의 구조적 변형을 의미한다. 예를 들어, 핵산 돌연변이의 경우, 돌연변이는 DNA 서열에서 하나 이상의 뉴클레오티드의 결실, 부가 또는 치환일 수 있다. 단백질 서열 돌연변이의 경우, 돌연변이는 단백질 서열에서 하나 이상의 아미노산의 결실, 부가 또는 치환일 수 있다. 예를 들어, 단백질 서열을 포함하는 특정 아미노산이 또 다른 아미노산, 예를 들어 아미노산 알라닌, 아스파라긴, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 티로신 또는 임의의 다른 자연 또는 자연-발생이 아닌 아미노산 또는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함하는 군으로부터 선택된 아미노산으로 치환될 수 있다. 단백질 서열에 대한 돌연변이는 DNA 서열에 대한 돌연변이의 결과일 수 있으며, 이 때 DNA 서열은 전사될 때, 그리고 생산된 mRNA가 번역될 때, 돌연변이된 단백질 서열을 생성한다. 단백질 서열에 대한 돌연변이는 또한, 원하는 돌연변이를 함유하는 펩티드 서열을 원하는 단백질 서열에 융합함으로써 생성될 수 있다.
"환자"는 의료 또는 수의학적 치료를 받고 있는 인간 또는 인간이 아닌 대상체를 의미한다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 임의의 동물, 예컨대 포유동물 등을 치료하는데 사용될 수 있다.
"말초 투여하는" 또는 "말초 투여"는 진피하, 진피내, 경피, 피하 투여 또는 근육내 투여를 의미한다.
"제약 조성물"은 활성 제약 성분, 예컨대, 예를 들어, 클로스트리디움 독소 예컨대 보툴리눔 독소, 및 적어도 1종의 추가 성분, 예컨대, 예를 들어, 안정화제 또는 부형제 등을 포함하는 조성물을 의미한다. 따라서, 제약 조성물은 대상체, 예컨대 인간 환자에 대한 진단적 또는 치료적 투여에 적합한 제제이다. 제약 조성물은, 예를 들어 동결건조 또는 진공 건조된 상태, 동결건조 또는 진공 건조된 제약 조성물의 재구성 후에 형성된 용액일 수 있거나, 또는 재구성을 필요로 하지 않는 용액 또는 고체일 수 있다.
"표적화된 세포외유출 조정제"에 대한 약칭인 "TEM"은 경쇄의 촉매 활성을 특정 유형의 신경 세포로 지시하거나 또는 몇몇 인간 질환에서 세포외유출 억제의 유익한 임상 효과를 확장하는 보툴리눔 독소에 의해 영향을 받지 않은 표적 세포로 지시하는 재표적화된 엔도펩티다제이다.
"치료하는" 또는 "치료"는 일시적으로 또는 영구적으로 적어도 하나의 증상을 경감시키는 (또는 제거하는) 것을 의미한다. 보다 특히, 본원에 사용된 바와 같이, 발작, 발작 장애 또는 그의 증상의 "치료"는 발작, 전체 장애 또는 그의 증상의 빈도를 감소시키는 것 (또는 예방하는 것) 또는 지속기간을 감소시키는 것, 발작, 전체 장애, 또는 그의 증상의 중증도를 개선하는 것, 발작, 전체 장애 또는 그의 증상을 치료하는 것, 발작, 전체 장애 또는 그의 증상을 치유하는 것, 발작 또는 그의 증상의 수 또는 중증도의 감소를 달성하는 것, 발작을 경험한 환자의 삶의 질을 향상시키는 것 중 하나 이상을 포함한다.
"변이체"는 클로스트리디움 신경독소, 예컨대 야생형 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F, G, H, X, 또는 야생형 보툴리눔 독소에 대한 적어도 하나의 아미노산의 대체, 변형, 부가 또는 결질에 의해 변형된 모자이크 보툴리눔 독소를 의미하며, 이는 표적 세포에 의해 인식되고, 표적 세포에 의해 내재화되고, 표적 세포 내의 SNARE (SNAP(가용성 NSF 부착 단백질) 수용체) 단백질을 촉매적으로 절단한다. 변이체 신경독소 성분의 예는 하나 이상의 아미노산이 치환, 변형, 결실 및/또는 부가된 보툴리눔 독소의 변이체 경쇄를 포함할 수 있다. 이 변이체 경쇄는 세포외유출, 예를 들어, 신경전달물질 소포의 방출을 예방하는 동일하거나 더 양호한 능력을 가질 수 있다. 게다가, 변이체의 생물학적 효과는 모 화학물질 실체와 비교하여 감소될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열이 제거된 보툴리눔 독소 A형의 변이체 경쇄는 모 (또는 천연) 보툴리눔 독소 A형 경쇄의 것보다 더 짧은 생물학적 지속성을 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "발작 장애를 개선하는" 또는 "발작을 개선하는"은 발작 및/또는 연관 증상의 빈도를 감소시키고/거나, 발작 및/또는 연관 증상의 중증도를 감소시키는 것 (예를 들어, 초점성에서 전신으로 진행되지 않도록 발작 상태의 안정화), 및/또는 대상체에서 본질적으로 발작이 없는 상태를 유지하고/거나, 질환 또는 장애와 연관된 원하지 않는 발작을 개선하거나, 상기한 것 중 어느 하나의 조합을 의도한다.
"발작"이란 간질, 간질 장애, 청각원성 발작 장애, 간질 증후군 및 관련 병태로부터 생긴 발작을 포함하는, 임의의 만성이 아닌 또는 만성 발작을 의미한다. 발열, 비정상적인 혈중 나트륨 또는 글루코스 수준, 약물 남용, 특정 의약, 고혈압, 페닐케톤뇨증 및 요독증으로부터 생긴 발작, 결국 만성 발작 장애가 될 수 있는 뇌 종양 및/또는 뇌 손상에 의해 유발된 것들과 같은 급성 발작 장애. 용어 "간질성 장애" 또는 "간질"은 재발성 발작을 특징으로 하는 만성 신경학적 증후군을 지칭한다.
용어 "간질"은 간질성 장애로 간주될 수 있는 만성 재발성 간질성 발작을 수반하는 상태를 지칭한다. 용어 간질성 발작은 간질성 장애의 일부이든 또 다른 증후군이나 관련 상태의 결과이든 간에 임의의 발작 상태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 간질성 발작의 유형에 대한 비제한적인 예는 초점성 발작 (단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 이차성 전신 발작을 가진 부분 발작, 부분 기본 발작, 복합 부분 발작, 또는 정신운동 발작이라고도 칭해짐), 전신 발작 (경련 및 비경련성 발작; 예를 들어, 결신 발작, 비정형 결신 발작, 근간대성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 긴장성-간대성 발작, 무긴장성 발작 (기립불능), 이차성 전신 발작 및 기타 만성 분류할 수 없는 발작이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분 발작"은 뇌의 제한된 영역에 침범하는 발작을 지칭한다. 대조적으로, "전신 발작"은 전체 뇌에 침범하는 발작이다. 부분 발작의 증상은 비정상적인 근육 수축, 응시 행동, 강제 안구 운동, 비정상적인 감각 예컨대 무감각 및 따끔거림, 환각, 복통, 메스꺼움, 비정상적인 발한, 빠른 심박수, 시력 변화, 기분 변화, 및 의식 상실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 부분 발작은 일반적으로 관찰된 증상, 뇌전도검사 (EEG) 데이터 분석, 또는 기타 요인을 기반으로 하여, "단순" 또는 "복합"으로 분류된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "복합 부분 발작"은 부분적 또는 전체 의식 상실을 유발하는 부분 발작을 지칭한다. 복합 부분 발작은 뇌의 임의의 영역에서 발생할 수 있다. 복합 부분 발작은 뇌의 두 측두엽 중 하나에서 빈번히 발생한다. 전형적인 복합 부분 발작은 1 내지 2분 동안 지속되며 발작이 임박했음을 나타내는 "전조" (즉, 메스꺼움과 같은 경고 감각)이 선행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전조", "전조 발작 증상" 또는 "간질성 전조 증상"은 발작이 임박했음을 나타내는 환자에 의해 인지되는 임의의 경고 감각을 지칭하며, 예를 들어, 메스꺼움, 시각 변화, 청각 변화, 후각 변화, 이상한 빛에 대한 지각, 눈의 눈물이 어림, 불쾌한 냄새 (환후) 또는 맛 (미각의 환각), 공감각, 두부의 전조, 혼란스러운 생각이나 경험, 갑작스러운 불안, 공포 또는 현기증, 무감각 또는 저림 감각, 환각 등을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단순 부분 발작"은 의식 상실을 유발하지 않는 부분 발작을 지칭한다. 전형적인 단순 부분 발작은 60초 이하로 지속된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "변연계의 발작"은 뇌의 변연계 구조 중 하나에서 기원하는 발작을 지칭한다. 변연계는 신체의 무의식적 움직임과 호르몬 활동의 조절에 기여한다. 변연계 구조는 시상, 시상하부, 대상회, 편도체, 해마, 및 기저핵을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화학적으로-유도된 발작"은 대상체를 화학 물질에 노출시킴으로써 생기는 대상체에서의 발작을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "의 근처에"는 특정된 언급된 위치의 약 1.5 cm 또는 그 이내, 보다 바람직하게는 약 1.0 cm 또는 그 이내, 가장 바람직하게는 약 0.5 cm 또는 그 이내에 있음을 지칭하며, 예를 들어 보툴리눔 독소가 본 개시내용에 따라 투여되는 경우, 이는 언급된 봉합선으로부터 환자의 적어도 하나의 봉합선의 근처 내에, 즉 약 1.5 cm 또는 그 이내, 보다 바람직하게는 약 1.0 cm 또는 그 이내, 가장 바람직하게는 0.5 cm 또는 그 이내로 떨어진 근처 내에서 투여된다.
범위에 따라 또는 임의의 유사한 방식으로 청구될 수 있는, 군 내의 임의의 하위 범위 또는 하위 범위의 조합을 포함하여 임의의 이러한 군의 임의의 개별 구성원을 단서 조항으로 제외하거나 배제할 권리를 유보함으로써, 어떤 이유로든 이 개시내용의 부족이 없는 계량 미만이 청구될 수 있다. 추가로, 그의 임의의 개별 치환기, 유사체, 화합물, 리간드, 구조, 또는 기, 또는 청구된 군의 임의의 구성원을 단서 조항으로 제외하거나 배제할 권리를 유보함으로써, 어떤 이유로든 이 개시내용의 부족이 없는 계량 미만이 청구될 수 있다.
본 개시내용을 통하여, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 본 개시일 현재로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 참조에 의해 본 개시내용에 포함된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 이 개시내용 사이에 불일치가 있는 경우에 이 개시내용이 적용될 것이다.
편의를 위해 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용된 특정 용어가 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용되는 모든 과학기술 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
사용 방법
한 측면에서, 발작 장애와 연관된 발작을 치료하는 방법 및 초점성 발작의 전신 발작으로의 진행을 억제하는 방법, 전조 발작 (또는 간질성 전조) 증상을 치료하는 방법, 또는 발작성-두통을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체에게 치료 유효량으로 클로스트리디움 유도체 또는 클로스트리디움 독소를 두개외 투여하는 것을 포함한다. 클로스트리디움 유도체의 두개외 투여가 초점성 발작의 전신 발작으로의 진행을 억제함으로써 동물에서 발작을 치료한다는 것을 제시하는 연구가 수행되었으며 실시예 1에 설명되어 있다. 이 연구에서 첫 번째 동물 군은 발작을 화학적으로 유도하기 전에 클로스트리디움 유도체로 처리되었다. 두 번째 동물 군은 염수로 처리되었고 세 번째 동물 군은 화학적 발작의 유도 전에, 사전 처리를 받지 않았다.
발작을 화학적으로 유도하기 전에, 클로스트리디움 유도체로 처리된 동물에 관하여, 도 1a는 특정 두개골 봉합선의 위치를 제시하는 절개부를 갖는 동물 두개골의 평면도의 개략도이다. 시상 봉합 (10)은 두개의 두정골 (12, 14) 사이의 결합 조직 관절이다. 람다상 봉합 (16)은 두정골과 후두골 (18)을 연결하는 두개골 후방면 상의 결합 조직 관절이다. 관상 봉합 (20)은 전두골 (22)과 두정골 (12, 14)을 분리하는 결합 조직 관절이다. 실시예 1에 기재된 연구에서, 클로스트리디움 유도체는 람다상 봉합 상에 또는 그를 따라 투여되었다. 클로스트리디움 유도체 용량을 분량으로 균등하게 분할하였으며, 본 연구에서는 5개 분량으로 분할하였고, 분량을 람다상 봉합을 따라 5개의 투여 부위에 주사하여 투여하였다. 5개의 투여 부위는 도 1a에서 도트, 예컨대 표시된 도트 (24)에 의해 확인된다. 발작 전에 클로스트리디움 유도체로 처리된 시험군의 동물은 피크로톡신으로 화학적 발작을 유도하기 7-12일 전에 클로스트리디움 유도체 용량을 받았다. 염수 시험군의 동물은 클로스트리디움 유도체 대신에 투여 부위에서 염수를 받은 것을 제외하고는 유사하게 처리되었다.
발작을 유도하기 위해, 피크로톡신을 도 1b에서 숫자 식별자 (30)로 식별된 위치에 국소적으로 투여하였다. 모든 시험 동물의 두정 피질과 후두 피질에 국부 전기장 전위 및 피질뇌전도를 기록하기 위한 전극 (32, 34)을 배치하였다. 피질뇌전도 트레이스는 도 2-3에 제시되어 있다. 도 2a에는, 염수 처리된 동물군에 대해 분 단위의 시간 함수로서의 후두 피질로부터의 트레이스가 제시되어 있다. 염수-처리 동물에 대한 두정 피질로부터의 트레이스는 도 2b에 제시되어 있다. 피크로톡신은 제로 시간 직후에 투여되었으며, 투여 시간은 도 2a에 점선으로 표시되어 있다. 후두 피질에 피크로톡신을 투여한 지 수분 후에, 초점성 발작이 후두 피질에서 유도되고 (도 2a), 이는 이어서 두정 피질로 진행된다 (도 2b). 도 2a-2b에서의 트레이스는 미처리 동물에서 피크로톡신에 의한 발작의 유도가 전신 발작으로 진행되는 초점성 발작을 촉발함을 제시한다.
도 3a는 피크로톡신-유도 발작 전에 클로스트리디움 독소로 처리된 군의 동물에 대한 후두 피질의 트레이스를 제시한다. 피크로톡신은 제로 시간 직후에 투여되었으며, 투여 시간은 도 3a에 점선으로 표시되어 있다. 후두 피질에 피크로톡신을 투여한 지 수분 후에, 초점성 발작이 후두 피질에서 유도된다 (도 3a). 그러나, 도 3b에 도시된 바와 같이, 초점성 발작은 전신 발작으로 진행되지 않는다. 이들 관찰은 클로스트리디움 유도체의 투여가 초점성 발작의 전신 발작으로의 진행을 억제하거나 또는 본질적으로 예방하였음을 시사한다.
상기 및 실시예 1에 기재된 연구에서, 클로스트리디움 유도체는 람다상 봉합을 따라 두개외 투여되었다. 도 4a-4b는 클로스트리디움 유도체가 투여된 경부 영역의 삼차 신경의 부재를 제시하는 인간 두개골 (도 4a) 및 래트 두개골 (도 4b)의 도면이다. 따라서, 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체 및/또는 각각의 투여 부위를 투여하는 것은 삼차 신경을 배제한다. 두개외 투여는 어떤 근육도 포함하지 않는 두피에 주사하여 행하였다. 두피는 층상 구조이며, 최외층은 피부(피지선과 모낭을 가짐)이며, 뒤이어 결합 조직, 두개표 건막, 느슨한 성근 결합 조직, 및 두개주위막이 있다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 두피의 모든 층에 주사에 의해 투여되고, 다른 실시양태에서는 이는 두피의 1, 2, 3, 4, 및/또는 5개의 층에 투여된다.
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 두피 및/또는 경부 영역을 포함하는 복수개의 투여 부위에 투여된다. 예를 들어, 클로스트리디움 유도체는 후두 근육의 복수개의 투여 부위 및 경부 척추주위 근육 및/또는 두피의 복수개의 투여 부위에 투여될 수 있다. 보다 구체적인 예에서, 클로스트리디움 유도체는 후두 근육의 약 1-10, 1-8, 1-6, 2-6, 2-5 또는 2-4개 부위, 및/또는 경부 척추주위 근육의 2-6개, 2-4개 부위, 및/또는 두피의 1-8개, 1-6개, 2-6개, 3-5개 부위에 투여되며, 이는 봉합 또는 봉합 접합부에 또는 그를 따라 있는 것을 포함할 수 있다. 투여는 주사에 의해, 예를 들어, 근육내, 진피내, 및/또는 피하일 수 있다. 일부 실시양태에서 투여는 바람직하게는 클로스트리디움 유도체를 경부 신경으로 전달한다. 한 실시양태에서, 적어도 1개의 투여 부위는 경부 신경에 의해 신경지배되는 두개골의 후두 영역이다.
한 실시양태에서, 적어도 1개의 투여 부위는 대략 도 5a, 도 5b 및 도 5c에 예시된 바와 같이 두개골의 봉합선 중 임의의 것을 따르고/거나 근처에 있다. 도 5a는 인간 두개골 (11)의 투시 정면도이고 도 5b는 배면도이다. 도 5c는 또한 인간 두개골에서 확인된 조금 덜 일반적인 봉합선을 제시한다. 두개골을 구성하는 골판은 전두골 (13), 두정골 (15), 측두골 (17), 접형골 (19) 및 후두골 (21)을 포함한다. 이들 골판이 만나는 모서리는 두개골 봉합에 의해 함께 고정된다. 예를 들어, 관상 봉합 (23) (도 5c에서 관상이라고도 지칭됨)은 전두골 (13) 및 두정골 (15)의 접합부에 있다. 인상 봉합 (25) (도 5c에서 인상이라고도 지칭됨)은 두정골 (15)과 측두골 (17) 사이의 접합부에 있다. 람다상 봉합 (26) (도 5c에서 람다꼴이라고도 지칭됨)는 두정골 (15)과 후두골 (21) 사이의 접합부에 있다. 시상 봉합 (28) (도 5c에 제시되지 않음)은 2개의 두정골 사이의 접합부에 있고, 전두비근 봉합 (31)은 전두골 (13)과 비골 (33) 사이의 접합부에 있다.
따라서, 발작을 치료하고/거나 발작의 진행을 억제 또는 예방하고/거나 발작 초점으로부터 이차 확산을 억제 또는 예방하는 방법이 고려된다. 상기 방법은 클로스트리디움 유도체를 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 두개외 투여된다. 일부 실시양태에서, 이는 두피에 두개외 투여된다. 일부 실시양태에서, 이는 두개골의 적어도 하나의 봉합선에 투여된다. 다른 실시양태에서, 이는 두개골의 삼차 신경에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 이는 두개골의 근육에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이는 경부 영역의 적어도 하나의 봉합선에 투여된다. 다른 실시양태에서, 이는 경부 영역의 삼차 신경에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 이는 경부 영역의 근육에 투여된다.
다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 근육외 주사, 피하 주사, 진피하 주사 또는 진피내 주사에 의해 투여된다. 클로스트리디움 유도체는 1개의 부위 또는 1개 초과의 부위 또는 복수개의 부위에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 약 2-15개 부위, 약 2-12개 부위, 약 2-10개 부위, 약 2-8개 부위, 약 2-6개 부위, 약 2-5개 부위, 약 3-6개 부위, 약 3-5개 부위, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 부위에 투여된다. 한 실시양태에서, 부위는 주사 부위이다.
언급된 바와 같이, 클로스트리디움 유도체는 두개외 투여된다. 두개골 봉합, 예컨대 람다상 봉합, 시상 봉합, 관상 봉합, 인상 봉합 상의 또는 인접한 1개 이상의 부위에 투여하는 것이 고려된다. 클로스트리디움 유도체는 봉합 및/또는 봉합의 접합부, 예컨대 람다상 및 시상 봉합의 접합부, 또는 관상 및 시상 봉합의 접합부에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 두개골의 후두 영역에 투여된다. 후두 영역 내에서, 투여는 경부 신경에 의해 신경지배되는 부위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체 투여는 발작의 원발성 영역으로 편측화된다. 또 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 발작의 원발성 영역의 반대쪽에 투여된다.
일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 보툴리눔 독소 A형이다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 오나보툴리눔톡신A, 아보툴리눔톡신A, 인코보툴리눔톡신A, 닥시보툴리눔톡신A, 프라보툴리눔톡신A, 및 그의 조합으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 보툴리눔 독소 A형은 2-6개 부위에서 분할된 약 5-50 유닛으로 시상 봉합에; 2-8개 부위에서 분할된 약 10-60 유닛으로 관상 봉합선에; 2-20개 부위에서 분할된 약 10-100 유닛으로 측두근 및/또는 인상 봉합에; 2-10개 부위에서 분할된 약 10-60 유닛으로 후두부 및/또는 람다상 봉합에; 및 1개 부위로 분할되거나 또는 2-4개 부위에서 분할된 약 1-20 유닛으로 경부 척추주위, 2-6개 부위에서 분할된 약 1-30 유닛으로 추미근 및 1-4개 부위에서 약 1-10 유닛으로 비근근 중 적어도 하나에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료의 전형적인 예는 1개 부위에서 약 5 유닛의 용량으로 보툴리눔 독소 A형을 람다상-시상 접합부에 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 예는 보툴리눔 독소 A형을 3개 부위에서 분할된 약 15 유닛으로 시상 봉합선에; 5개 부위에서 분할된 약 50 유닛으로 관상 봉합선에; 6개 부위에서 분할된 약 30 유닛으로 인상 봉합에; 6개 부위에서 분할된 약 30 유닛으로 람다상 봉합에; 및/또는 1개 부위에서 약 1 유닛으로 람다상-시상 접합부에 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 치료될 대상체가 경험하는 발작은 장애 또는 병태와 연관된다. 비제한적인 예는 간질, 청소년 근간대성 간질, 특발성 전신 간질, 및 레녹스-가스토 증후군을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치료될 대상체가 경험하는 발작은 간질을 포함한 간질 증후군, 또는 발작을 특징으로 하는 기타 장애와 연관된다. 간질 증후군 및 발작과 연관된 기타 장애의 비제한적인 예는 양성 가족성 신생아 발작, 조기 근간대성 뇌병증, 오타하라 증후군, 유아기의 이동성 부분 발작, 웨스트 증후군, 유아기의 양성 근간대성 간질, 양성 가족성 유아 발작, 양성 유아 발작 (비가족성), 드라베 증후군, 편경련-편마비 증후군, 중심측두부 극파를 가진 양성 소아 간질, 조기-발병 양성 소아 후두 간질 (파나이오토포울로스 유형), 후기-발병 소아 후두 간질 (가스타우트 유형), 근간대성 결신을 가진 간질, 근간대성-기립불능성 발작을 가진 간질, 레녹스-가스토 증후군, 란다우-클레프너 증후군 (LKS), 서파 수면 중 연속 극서파를 가진 간질 (LKS 제외), 소아 결신 간질, 진행성 근간대성 간질, 가변 표시형을 가진 특발성 전신 간질, 청소년 결신 간질, 청소년 근간대성 간질, 전신 긴장성-간대성 발작만을 가진 간질, 반사성 간질, 특발성 광민감성 후두엽 간질, 놀람 간질, 상염색체 우성 야간 전두엽 간질, 가족성 측두엽 간질, 열성 발작을 동반한 전신 간질, 가변 초점을 가진 가족성 초점성 간질, 증상성 초점성 간질, 변연계 간질, 해마 경화증을 가진 근심 측두엽 간질, 특정 병인에 의해 정의되는 근심 측두엽 간질을 포함한다
본원의 방법의 사용은 또한 간질과 연관되지 않은 발작을 경험하는 환자에서 발작을 치료하고/거나 발작의 진행을 억제하는데 적합하다. 간질의 진단이 필요하지 않은 발작을 가진 병태는, 예를 들어, 양성 신생아 발작, 열성 발작, 반사성 발작, 알콜-금단 발작, 약물 또는 기타 화학적으로 유도된 발작, 즉시 및 초기 외상 후 발작, 단일 발작 또는 격리된 발작 클러스터, 드물게 반복되는 발작 (희발간질을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료될 발작은 부분 발병 발작, 근간대성 발작, 또는 원발성 전신 긴장성-간대성 발작이다. 또 다른 실시양태에서, 발작은 레녹스-가스토 증후군과 연관된 전신 긴장성-간대성 발작이다.
본원에 기재된 방법은 관련 기술분야에 널리 공지된 발작을 중지 또는 예방하기 위해 제공되는 경구, 피하, 직장 또는 정맥내 의약의 보조 요법일 수 있다.
클로스트리디움 유도체
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 보툴리눔 신경독소 (BoNT), 예컨대, 예를 들어, BoNT/A, BoNT/B 등이다. 이들 독소는 신경분비 물질 예컨대 신경전달물질의 방출을 차단함으로써 신경계에 작용한다. BoNT의 작용은 세포 표면 상의 수용체 분자에 그를 결합함으로써 시작된 다음에, 독소-수용체 복합체는 엔도시토시스를 겪는다. 일단 세포 내부에서, BoNT는 신경전달물질 도킹을 담당하는 세포외 특이적 단백질을 절단하고 SNARE 단백질 (가용성 N-에틸말레이미드-민감성 인자 부착 단백질 수용체)로 공지된 세포로부터 방출한다. 생성된 일시적인 화학적신경차단은 여러 가지의 치료적 적용을 야기하는 신경근 접합부에서 운동 신경전달을 차단하기 위해 의학적으로 활용되었다.
일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 천연, 재조합 클로스트리디움 독소, 재조합 변형 독소, 그의 단편, TEM, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 보툴리눔 독소이다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A형, B형 C1형, D형, E형, F형, 또는 G형, H형, X형, 모자이크 보툴리눔 독소 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 보툴리눔 신경독소는 이. 콜라이(E. coli)에 의해 생산된 보툴리눔 독소와 같은 재조합적으로 제조된 보툴리눔 신경독소일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 TEM이다.
일부 실시양태에서, 보툴리눔 신경독소는 변형된 신경독소일 수 있으며, 즉 천연 독소와 비교하여, 그의 아미노산 중 적어도 하나가 결실, 변형 또는 대체된 보툴리눔 신경독소일 수 있거나, 변형된 보툴리눔 신경독소는 재조합 생산된 보툴리눔 신경독소 또는 그의 유도체 또는 단편일 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형된 독소는 관심 신경 세포 또는 비-신경 세포에 대해 변경된 세포 표적화 능력을 갖는다. 이러한 변경된 능력은 보툴리눔 독소의 자연-발생 표적화 도메인을 비-보툴리눔 독소 표적 세포에 존재하는 비-보툴리눔 독소 수용체에 대한 선택적 결합 활성을 제시하는 표적화 도메인으로 대체함으로써 달성된다. 표적화 도메인에 대한 이러한 변형은 비-보툴리눔 독소 표적 세포 (재표적화) 상에 존재하는 비-보툴리눔 독소 수용체 (표적 수용체)에 선택적으로 결합할 수 있는 변형된 독소를 초래한다. 비-보툴리눔 독소 표적 세포에 대한 표적화 활성을 가진 변형된 보툴리눔 독소는 비-보툴리눔 독소 표적 세포 상에 존재하는 수용체에 결합하고, 세포질로 전위되고, 표적 세포의 SNARE 복합체에 대한 그의 단백질분해 효과를 발휘할 수 있다. 본질적으로, 효소 도메인을 포함하는 보툴리눔 독소 경쇄는 적절한 표적화 도메인을 선택함으로써 임의의 원하는 세포에 세포내로 전달된다.
본 방법에 따라 사용하기 위한 보툴리눔 독소와 같은 클로스트리디움 유도체는 동결건조된, 진공 건조된 형태로 진공 압력 하에 용기에 보관되거나 안정한 액체로서 보관될 수 있다. 동결건조 전에 보툴리눔 독소는 제약상 허용되는 부형제, 안정화제 및/또는 담체, 예컨대, 예를 들어 알부민 등과 조합될 수 있다. 알부민을 함유하는 실시양태에서, 알부민은, 예를 들어 인간 혈청 알부민 등일 수 있다. 동결건조된 물질은 적절한 액체 예컨대, 예를 들어 염수, 물 등으로 재구성되어 환자에게 투여될 보툴리눔 독소를 함유하는 용액 또는 조성물을 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 클로스트리디움 유도체를 캡슐화하는 중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출 시스템으로 제공되며, 여기서 클로스트리디움 유도체의 분획량은 제어된 방식으로 장기간에 걸쳐 중합체 매트릭스로부터 방출된다. 제어 방출 신경독소 시스템은 예를 들어 미국 특허 번호 6,585,993; 6,585,993; 6,306,423 및 6,312,708에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
대안적 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 국소 투여에 적합한 연고, 겔, 크림, 또는 에멀젼으로 제공된다.
본 방법에 따라 투여되는 클로스트리디움 유도체, 예를 들어 보툴리눔 독소의 치료 유효량은 독소의 효능 및 그의 중증도 및 크기, 체중, 연령, 및 치료에 대한 반응성을 포함한 기타 다양한 환자 변수를 포함한, 치료되는 통증의 특정한 특성에 따라 달라질 수 있다. 독소의 효능은 마우스에 대한 LD50 값의 배수로 표시되며, 독소의 1 유닛 (U)은 중량이 각각 약 20 그램인 18 내지 20마리의 암컷 스위스-웹스터 마우스 군의 50%를 죽이는 독소의 등가량으로 정의된다. 클로스트리디움 유도체의 효능은 또한 질량 단위으로 표시될 수 있다. 질량 단위의 유효량은 의도된 효과에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 유효량은 상당한 독성을 초래하지 않고, 발작을 경감시키거나 또는 초점성 발작의 전신 발작으로의 발작 진행을 억제하는데 필요한 클로스트리디움 유도체의 양을 기준으로 결정될 수 있다.
보툴리눔 독소의 치료 유효량은 특정한 보툴리눔 독소의 효능에 따라 달라질 수 있는데, 이는 상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 제제가 동등한 효능 유닛을 갖지 않기 때문이다. 알레간, 인크.(Allergan, Inc.)로부터 입수가능한 보툴리눔 독소 A형인 보톡스(BOTOX)® (오나보툴리눔톡신A)의 한 유닛은 입센 파마슈티칼스( Ipsen Pharmaceuticals)로부터 입수가능한 보툴리눔 독소 A형인 디스포트(DYSPORT)® (아보툴리눔톡신 A)의 3 내지 5 유닛과 거의 동등한 효능 유닛을 갖는 것으로 보고되었다. 현재 유에스월드메드(USWorldmeds)인 엘란(Elan)으로부터 입수가능한 보툴리눔 독소 B형인 미오블록(MYOBLOC)® (미국 이외의 지역에서는 뉴로블록(NEUROBLOC)®으로 알려짐)는 보톡스®에 비해 훨씬 낮은 효능 유닛을 갖는 것으로 보고되었다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 신경독소는 크세오민(XEOMIN)® (인코보툴리눔톡신A)과 같은 복합 단백질이 없는 순수 독소일 수 있다. 따라서, 투여되는 독소의 양 및 투여 빈도는 치료를 담당하는 의사의 재량에 따르며 특정한 독소 제제에 의해 생성되는 효과 및 안전성에 대한 질문에 상응할 것이다. 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 오나보툴리눔톡신A, 인코보툴리눔톡신A, 아보툴리눔톡신A, 닥시보툴리눔톡신A, 프라보툴리눔톡신A, 및 리마보툴리눔톡신B로부터 선택된다.
투여될 클로스트리디움 유도체의 용량은 1개 초과의 투여 부위가 요구되는 경우에 각각의 투여 부위에의 투여를 위한 분량으로 균등하게 분할될 수 있다. 투여될 용량은 각각의 투여 부위에의 투여를 위한 동등하지 않은 분량으로 분할되는 것이 또한 고려된다.
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체의 치료 효과는 약 1개월 내지 5년 동안, 또는 약 1개월 내지 1년 동안, 또는 약 1개월 내지 6개월 동안, 또는 약 1개월 내지 6개월, 또는 약 1개월 내지 5개월, 약 1개월 내지 4개월, 약 1개월 내지 3개월, 약 1개월 내지 2개월 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료는 필요에 따라 연속적으로 또는 간헐적으로 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 안정한 액체 또는 고체 제약 조성물인 조성물로 존재한다. 예시적인 조성물은 클로스트리디움 유도체, 디사카라이드, 계면활성제 및 항산화제를 포함한다. 조성물은 약리학상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "약리학상 허용되는 부형제"는 "약리학적 부형제" 또는 "부형제"와 동의어이고 포유동물에 투여될 때 실질적으로 어떤 장기간 또는 영구적인 유해 효과도 갖지 않는 임의의 부형제를 지칭하고, 예를 들어 안정화제, 증량제, 동결-보호제, 동결건조-보호제, 첨가제, 비히클, 담체, 희석제, 또는 보조제와 같은 화합물을 포괄한다. 부형제는 일반적으로 활성 성분과 혼합되거나 활성 성분을 희석하거나 둘러싸도록 허용되며 고체, 반고체 또는 액체 작용제일 수 있다. 클로스트리디움 유도체를 포함하는 제약 조성물은 활성 성분을 제약상 허용되는 조성물로 가공하는 것을 용이하게 하는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있는 것으로 또한 구상된다. 임의의 약리학상 허용되는 부형제가 클로스트리디움 유도체와 적합할 수 없는 한, 제약상 허용되는 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 약리학상 허용되는 부형제의 비제한적인 예는, 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 찾을 수 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
제약 조성물의 구성 성분은 단일 조성물에 포함될 수 있거나 (즉, 임의의 필요한 재구성 유체를 제외한 모든 구성 성분이 제약 조성물의 초기 배합 시에 존재함) 또는, 예를 들어, 제약 조성물의 초기 배합에 존재하지 않는 성분을 함유할 수 있는 재구성 비히클로 재구성된 2-성분 시스템, 예를 들어 진공-건조된 조성물로서 포함될 수 있다. 2-성분 시스템은 2-성분 시스템의 첫 번째 성분과 장기간 보관하기에 충분히 적합되지 않는 성분의 혼입을 허용하는 것을 포함하여 몇몇 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 재구성 비히클은 사용 기간, 예를 들어, 냉장 보관 1주일 동안 미생물 성장에 대한 충분한 보호를 제공하는 방부제를 포함할 수 있으나, 2년 냉동고 보관 기간 동안 존재하지 않아 이 동안 독소가 분해될 수 있다. 보툴리눔 독소 또는 다른 성분과 장기간 적합되지 않을 수 있는 다른 성분은 이러한 방식으로 혼입될 수 있으며; 즉, 대략적인 사용 시간에 두 번째 비히클 (예를 들어, 재구성 비히클)에 첨가된다. 제약 조성물은 또한 방부제 예컨대 벤질 알콜, 벤조산, 페놀, 파라벤 및 소르브산을 포함할 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 부형제 예컨대 표면 활성제; 분산제; 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제; 결합제; 윤활제; 방부제; 젤라틴과 같은 생리학적으로 분해가능한 조성물; 수성 비히클 및 용매; 유성 비히클 및 용제; 현탁제; 분산제 또는 습윤제; 유화제, 완화제; 완충제; 염류; 증점제; 충전제; 항산화제; 안정화제; 및 제약상 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질 및 관련 기술분야에 공지되어 있고 예를 들어 문헌 [Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.]에 기재된 기타 성분을 포함하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
실시양태에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A형, B형, C형, D형, E형, F형, G형, H형, X형 및 모자이크 독소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A형이다. 보툴리눔 독소는 환자에게 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛, 또는 약 2 유닛 내지 약 2000 유닛, 또는 약 5 유닛 내지 약 1000 유닛, 또는 약 10 유닛 내지 약 500 유닛, 또는 약 15 유닛 내지 약 250 유닛, 또는 약 20 유닛 내지 약 150 유닛, 또는 25 유닛 내지 약 100 유닛, 또는 약 30 유닛과 약 75 유닛, 또는 약 35 유닛 내지 약 50 유닛의 총량을 전달하기 위한 치료의 전형적인 예에 따라 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 약 0.001 ng 내지 약 1000 ng, 바람직하게는 약 0.001 ng 내지 약 500 ng, 바람직하게는 약 0.01 ng 내지 약 250 ng, 바람직하게는 약 0.1 ng 내지 약 150 ng, 바람직하게는 1 ng 내지 약 100 ng, 바람직하게는 약 1 ng 내지 약 10 ng의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 오나보툴리눔톡신A는 약 1 ng, 2 ng, 3 ng, 4 ng, 5 ng, 6 ng, 7 ng, 8 ng, 9 ng 또는 10 ng의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 증상의 경감은 약 1개월 내지 약 5년 동안 지속될 수 있다.
한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 재구성을 위해 멸균된, 진공-건조 상태에서 0.5 mg의 인간 혈청 알부민, 및 0.9 mg의 염화나트륨과 함께 약 100 유닛의 클로스트리디움 보툴리눔 A형 신경독소 복합체를 포함하는 조성물로 투여된다. 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 동물성 단백질이 없는 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 계면활성제 및 당을 포함하는 동물성 단백질이 없는 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 보툴리눔 독소 A형, 폴록사머 및 트레할로스 또는 수크로스를 포함하는 동물성 단백질이 없는 조성물로 투여된다. 한 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 재구성을 위해 멸균된, 진공-건조 상태에서 8% 트레할로스, 4% 폴록사머 188 및 0.2% 메티오닌과 함께 클로스트리디움 보툴리눔 A형 신경독소 복합체를 포함하는 조성물로 투여된다.
보툴리눔 독소 A형과 같은 클로스트리디움 유도체의 투여 단계는 두피의 하나 이상의 층을 통해 그리고 환자의 두개골 봉합선 근처에 그리고 그를 따라 삽입된 바늘을 이용한 다음에, 봉합선을 따라 점차적으로 바늘을 빼면서, 한편 동시에 봉합선을 따라 독소를 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 봉합선을 따라 보툴리눔 독소 A형 또는 B형과 같은 보툴리눔 독소를 투여하기 위해 1개 초과의 주사 부위가 이용된다. 투여는 본 개시내용에 따라 보툴리눔 독소 투여를 위한 가이드로서 참조되고 이용되는 봉합선으로부터 약 1.5 cm 이하, 보다 바람직하게는 약 1.0 cm 이하, 가장 바람직하게는 약 0.5 cm 이하로 떨어져 봉합선의 길이를 따라 실질적으로 따를 수 있다. 한 실시양태에서, 바늘이 장착되고 클로스트리디움 독소를 포함하는 조성물로 장착된 시린지가 제공되고, 바늘은 독소를 투여하기 위해 피부 표면 아래에 있는 봉합선(들)을 따라 삽입된다.
실시예
하기의 비제한적 실시예는 본 방법의 실시양태의 범위 내에서 구체적 바람직한 방법을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 제공하며 그의 범위를 제한하는 것을 의도하는 것이 아니다.
실시예 1
클로스트리디움 독소 치료는 발작 진행을 억제한다
시험 동물 (래트)을 치료를 위해 3개의 군으로 무작위화하였다. 첫 번째 동물 군은 어떤 처리도 받지 않았다. 두 번째 군은 대후두신경과 소후두신경에 의해 신경지배되는 두피의 영역에 클로스트리디움 독소 오나보툴리눔톡신A로 처리되었다. 5 유닛의 오나보툴리눔톡신A의 용량을 발작 유도 7-12일 전에, 5개의 투여 부위에 투여하였고, 각각의 부위에 1 유닛이 제공되었다. 세 번째 동물 군은 또한 발작 유도 7-12일 전에 오나보툴리눔톡신A가 주사된 동일한 영역에 염수 주사를 맞았다.
선택적 GABA 차단제인 피크로톡신의 국소 투여에 의해 유도된 간질형 발작 전 및 동안에 피질 활성을 확인하기 위해 0 내지 3000 Hz의 국부 전기장 전위 및 피질뇌전도를 기록할 수 있는 유리 피펫 전극을 사용하였다. 전극의 배치는 도 1b에 제시된 바와 같았다.
초점성 발작을 촉발시키기 위해 후두 피질에 피크로톡신을 국소 적용하기 직전 및 직후에 각각 클로스트리디움 독소 처리 및 염수 처리된 두 번째 및 세 번째 군의 동물의 후두 피질 및 두정 피질의 피질뇌전도 트레이스는 도 2a-2b 및 3a-3b에 제시되어 있다. 이 연구는 둘 다 각각 C2 및 C3 배근신경절에서 기원하는 대후두신경과 소후두신경에 의해 신경지배되는 두피의 영역에 오나보툴리눔톡신A를 두개외 주사하여 초점성 발작의 전신 발작으로의 발달 및 진행을 예방한다는 증거를 제공한다.
실시예 2
클로스트리디움 독소를 사용한 외상 후 간질의 치료
42세 여성이 정면 자동차 충돌에서 제지되지 않은 승객이었다. 그녀는 결과적으로 두개골 골절, 양전두하 경막하 혈종, 좌측 전두 피질 타박상 및 좌측 전두 실질내 출혈로 두부 손상을 입었다. 3주간의 집중 치료를 받은 후, 그녀는 의료 병동으로 옮겨졌고, 그곳에서 재활 시설로 옮겨켰다. 그녀는 간질을 갖고 있지 않지만, 다음 해에 발생할 수 있는 외상 후 발작의 위험이 있었다 (~20% 가능성).
환자는 어떤 경구 의약도 복용하고 싶어하지 않았다. 그녀는 사고 후 발작을 갖고 있지 않았다. 그러나, 사고 9개월 후, 그녀는 60초 이내에 우측 팔과 우측 다리의 긴장성/간대성 발작 (TC)으로 발전하고 30초 후에 의식 상실과 함께 양측성 TC 발작으로 전신화되는 표현형 실어증 에피소드를 발생시켰다. 그녀는 자발적으로 해결되지 않는 이러한 하나의 발작 후 IV 항간질 의약 투여를 위해 응급실에 입원하였다. 회복 후, 그녀는 표시 언어에 어려움을 겪었다. 지속적인 모니터링에서, EEG는 표현형 실어증과 연관된 좌측 전두엽 상에서 둔화되는 발작성 초점성 극파를 제시하였다. 그녀는 내약성도 없고 충분한 발작 완화를 제공하지 않기 때문에 주기적으로 변화시켜야 하는 경구 약물을 복용하기 시작하였다. 그녀의 가장 좋은 발작 제어는 라모트리진 복용 중에서 발생하였으며, 여기서 용량이 최적화되었음에도 불구하고, 그녀가 그럼에도 불구하고 우측 TC 경련으로 진행되고 전신화되지만 지속기간이 짧은 표현형 실어증의 에피소드를 가졌다. 이들은 대략 매월 발생하였다.
그녀는 오나보툴리눔톡신A로 다음과 같이 치료받았다: 전두근의 4개 부위 각각에 5 유닛, 전두비강 봉합의 근처에 10 U의 주사 1회, 봉합의 전체 길이에 걸쳐 분포된 관상 봉합의 근처 (근막하)에 분산된 5 유닛의 주사 7회, 좌측 측두근에 5 U의 주사 6회와 귀 위와 전방 인상 봉합의 근처에 2회 주사 및 후방 인상 봉합의 근처에 1회 주사. 시상 봉합에 걸쳐 분포된 5 U 근막의 3회 주사가 있었다. 그녀는 약 10초 동안 지속되는 표현형 실어증 에피소드를 가졌으나, 우측으로 진행되지 않고 어떤 전신화도 없었다. 그녀는 라모트리진을 중단하였다. 그녀는 3 내지 5개월마다 치료를 계속하고 매달 짧은 표현형 실어증을 경험하였다.
실시예 3
클로스트리디움 독소 치료는 발작 발생을 감소시킨다
성인 여성이 의식 상실 및 1분까지 지속되는 경련 전에 대략 20초 동안 언어를 이해하는데 어려움이 있는 갑작스러운 혼란의 발병 특징으로 하는 주당 몇몇 발작을 가졌다. 진단학 (EEG 및 MRI)은 발작 발병 구역이 피질의 수용 언어 영역과 겹치는, 좌측 측두-두정 영역의 영역에 있음을 밝혀냈다. 따라서 환자는 간질 수술로 접근할 수 없는 영역에 발작 초점을 가졌다. 레베티라세탐, 옥스카르바제핀 및 라모트리진을 포함한 여러 항간질 의약의 시도에도 불구하고, 발작이 지속되었다. 따라서 이 환자는 약물내성이 있고 수술할 수 없는 간질을 가졌다.
환자는 40 유닛의 보톡스®의 총 용량으로 좌측 측두-두정 영역에서 일방적으로 치료받았으며, 그 중 15 유닛은 3개 부위에서 람다상 봉합의 근처에 투여되었고, 10 유닛은 2개 부위에서 두정유돌 봉합의 근처에 투여되었고 15 유닛은 3개 부위에서 후두 봉합의 근처에 투여되었다. 치료 일주일 이내에, 환자는 어떤 발작도 갖지 않았다. 다음 3개월에 걸쳐서, 환자는 단 3회의 발작을 가졌다. 네 번째 달 동안, 그녀는 3회의 발작을 경험하고 추가 치료를 위해 복귀하였다. 그녀는 3개월마다 동일한 치료 패턴으로 치료를 다시 받았으며 치료 기간 동안 발작이 없었다.
실시예 4
클로스트리디움 독소 치료는 전신 발작을 경감시킨다
자폐증 및 발달 지연을 가진 4세 소년은 빈번한 짧은 긴장성 발작을 일으켰다. 그의 MRI는 정상이고 EEG는 레녹스-가스토 증후군과 일치하는 빈번한 서극서파를 제시한다. 다수의 항간질 의약 및 케톤생성 식이요법으로의 시도에도 불구하고, 발작은 계속되었다.
환자는 다음과 같이 투여 부위당 오나보툴리눔톡신A 5 유닛으로 양측으로 치료받았다: 각각의 측두근 내로 3회 주사, 각각의 후두 근육 내로 2회 주사, 양쪽 상에 두정유돌 봉합을 따라 2회 주사, 총 90 유닛의 경우 총 18회 주사를 위해 양쪽 상에 경부 신경에 신경지배되는 경부 척추주위 근육에 2회 주사. 다음 3개월에 걸쳐, 환자는 발작 빈도의 50% 감소를 경험하였다. 환자는 동일한 프로토콜을 사용하여 3개월 말에 치료를 다시 받았으며, 추가 부위는 다음과 같다: 관상 봉합을 따라 4회 주사 및 시상 봉합을 따라 3회, 양쪽 상에 후방 인상 봉합을 따라 1회 주사, 및 양쪽을 따라 람다상 봉합을 따라 2회. 추가 치료는 65 유닛을 추가하여, 13회의 추가 주사를 제공하였다. 총 치료는 155 유닛이었다. 환자는 3개월마다 이의 전형적인 예로 치료를 받고 발작이 없었다.
실시예 5
클로스트리디움 독소 치료는 뇌종양과 연관된 초점성 발작을 감소시킨다
우반구에서 기원하나, 뇌량을 가로질러 좌측으로 확산되는 다형 교모세포종을 가진 35세 남성은 좌반구 및 우반구에 대해 독립적으로 발생하는 초점성 발작을 가졌다. 다수의 항간질 의약으로의 시도에도 불구하고, 발작은 지속되었다. 그러나, EEG를 기반으로 하여, 우측이 더 두드러지게 나타났다.
환자는 다음과 같이 주사당 10 U의 오나보툴리눔톡신A로 치료받았다: 관상 봉합을 따라 4회 주사 (양쪽에 2회), 시상 봉합을 따라 3회 주사, 및 우측 람다상 봉합을 따라 3회 주사. 투여되는 총량은 100 U이었다. 흥미롭게도, EEG 극파 활성은 양측에서 현저하게 억제되었으며 그의 EEG는 계속 비정상적이었긴 하지만, 그는 어떤 임상적 발작 활동도 갖지 않았다.
본 개시내용의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 많은 변경 및 수정이 이루어질 수 있다. 따라서, 기재된 실시양태는 예시의 목적으로만 제시되었으며 실시양태는 다음 청구범위의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안됨을 이해하여야 한다. 따라서, 다음 청구범위는 문자 그대로 제시된 요소들의 조합 뿐만 아니라, 실질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 실질적으로 동일한 방식으로 실질적으로 동일한 기능을 수행하기 위한 모든 등가 요소를 포함하는 것으로 판독되어야 한다. 따라서, 청구범위는 상기에 기재된 것들, 개념적으로 등가인 것, 및 본 개시내용의 발상을 혼입하는 것들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (41)

  1. 발작 장애와 연관된 발작을 치료하거나 또는 전조 발작 증상을 치료하는 방법으로서,
    발작 장애 또는 전조 발작 증상을 가진 대상체에게 발작을 치료하는데 효과적인 양의 클로스트리디움 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 클로스트리디움 유도체는 적어도 1개의 투여 부위에 두개외 투여되는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 투여하는 것이 근육외 주사, 피하 주사, 진피하 주사 또는 진피내 주사에 의해 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 투여하는 것이 대상체의 두피에 주사에 의해 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 1개 초과의 투여 부위에 대한 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 투여하는 것이 2 내지 20개의 투여 부위에 대한 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 투여 부위가 대략 대상체의 두개골 상의 임의의 봉합선을 따라 또는 대략 람다상 봉합을 따라 있는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 투여 부위가 대략 람다상 봉합과 시상 봉합의 접합부에 있는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 투여 부위가 경부 신경에 의해 신경지배되는 두개골의 후두 영역에 대한 것인 방법.
  9. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 클로스트리디움 유도체의 양이 각각의 투여 부위에의 투여를 위한 분량으로 균등하게 분할되는 것인 방법.
  10. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 클로스트리디움 유도체의 양의 분량이 각각의 투여 부위 각각의 주사 부위에 투여되며, 여기서 각각의 투여 부위에 투여되는 분량이 동등하지 않은 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 클로스트리디움 유도체가 보툴리눔 신경독소인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 투여되는 양이 약 1-3000 유닛인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 보툴리눔 신경독소가 보툴리눔 독소 A형, 보툴리눔 독소 B형, 보툴리눔 독소 C형, 보툴리눔 독소 D형, 또는 보툴리눔 독소 E형인 방법.
  14. 제11항 또는 제13항에 있어서, 보툴리눔 독소가 오나보툴리눔톡신A, 아보툴리눔톡신A, 인코보툴리눔톡신A, 닥시보툴리눔톡신A, 프라보툴리눔톡신A, 및 리마보툴리눔톡신B로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 신경독소 복합체 또는 순수 독소를 포함하는 것인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 투여되는 보툴리눔 독소가 약 2-10개의 투여 부위에서 균등하게 분할되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 발작이 초점성 발병 발작, 근간대성 발작, 또는 원발성 전신 긴장성-간대성 발작인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 발작이 간질, 청소년 근간대성 간질, 특발성 전신 간질, 및 레녹스-가스토 증후군으로부터 선택된 발작 장애와 연관되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 발작이 레녹스-가스토 증후군과 연관된 전신 긴장성-간대성 발작인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여하는 것이 발작을 치료하거나 또는 제어하기 위해 제공되는 경구 또는 정맥내 의약의 보조 요법인 방법.
  21. 초점성 발작의 전신 발작으로의 진행을 억제하는 방법으로서,
    초점성 발작을 앓고 있는 대상체의 두피에 초점성 발작의 전신 발작으로의 진행을 억제하기 위한 치료 유효량으로 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 발작 장애와 연관된 발작을 치료하는 방법으로서,
    발작을 앓고 있는 대상체의 두피에 발작 장애와 연관된 발작을 치료하기 위한 치료 유효량으로 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하는 것을 포함하는 방법.
  23. 간질을 가진 대상체에서 발작을 치료하거나 또는 전조 발작 (또는 간질 전조) 증상을 가진 대상체에서 전조 발작 (또는 간질 전조) 증상을 치료하는 방법으로서,
    대상체의 두피에 발작을 치료하기 위한 치료 유효량으로 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 초점성 간질성 발작을 제어하는 방법으로서,
    대상체에게 초점성 간질성 발작을 제어하기 위한 치료 유효량에 효과적인 양으로 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하는 것을 포함하는 방법.
  25. 초점성 무증상성 발작의 초점성 증상성 발작으로의 진행을 예방하는 방법으로서,
    대상체에게 초점성 무증상성 발작의 초점성 증상성 발작으로의 진행을 예방하기 위한 치료 유효량에 효과적인 양으로 클로스트리디움 유도체를 두개외 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 근육외 주사, 피하 주사, 진피하 주사 또는 진피내 주사에 의해 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  27. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 대상체의 두피에 주사에 의해 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 것이 1개 초과의 투여 부위에 대한 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 투여하는 것이 2 내지 20개의 투여 부위에 대한 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 투여 부위가 대략 두개골 상의 임의의 봉합선을 따라 또는 대략 람다상 봉합을 따라 있는 것인 방법.
  31. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 투여 부위가 대략 람다상 봉합과 시상 봉합의 접합부에 있는 것인 방법.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 투여 부위가 경부 신경에 의해 신경지배되는 두개골의 후두 영역에 대한 것인 방법.
  33. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 클로스트리디움 유도체의 양이 각각의 투여 부위에의 투여를 위한 분량으로 균등하게 분할되는 것인 방법.
  34. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 클로스트리디움 유도체의 양의 분량이 각각의 투여 부위 각각의 주사 부위에 투여되며, 여기서 각각의 투여 부위에 투여되는 분량이 동등하지 않은 것인 방법.
  35. 제21항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 클로스트리디움 유도체가 보툴리눔 신경독소인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 투여되는 양이 약 1-3000 유닛인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 보툴리눔 신경독소가 보툴리눔 독소 A형, 보툴리눔 독소 B형, 보툴리눔 독소 C형, 보툴리눔 독소 D형, 또는 보툴리눔 독소 E형인 방법.
  38. 제35항 또는 제37항에 있어서, 보툴리눔 독소가 오나보툴리눔톡신A, 아보툴리눔톡신A, 인코보툴리눔톡신A, 닥시보툴리눔톡신A, 프라보툴리눔톡신A, 및 리마보툴리눔톡신B로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  39. 제36항 또는 제37항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 신경독소 복합체 또는 순수 독소를 포함하는 것인 방법.
  40. 제36항에 있어서, 투여되는 보툴리눔 독소가 약 2-10개의 투여 부위에서 균등하게 분할되는 것인 방법.
  41. 제21항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여하는 것이 발작을 치료하거나 또는 제어하기 위해 제공되는 경구 또는 정맥내 의약의 보조 요법인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US8734810B2 (en) * 2003-10-29 2014-05-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders
WO2007044809A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Albumin-free botulinum toxin based pharmaceutical compositions containing a hyaluronidase and methods of use
KR101604515B1 (ko) 2008-03-14 2016-03-17 알러간, 인코포레이티드 면역-기반 보툴리눔 독소 세로타입 ａ 활성 검정
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