JP5465791B2 - 椎間板ヘルニア治療剤 - Google Patents
椎間板ヘルニア治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5465791B2 JP5465791B2 JP2012548649A JP2012548649A JP5465791B2 JP 5465791 B2 JP5465791 B2 JP 5465791B2 JP 2012548649 A JP2012548649 A JP 2012548649A JP 2012548649 A JP2012548649 A JP 2012548649A JP 5465791 B2 JP5465791 B2 JP 5465791B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- intervertebral disc
- chondroitinase abc
- administration
- disc
- units
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 10
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 title description 3
- 102000037716 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Human genes 0.000 claims description 65
- 108090000819 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Proteins 0.000 claims description 65
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 claims description 35
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 17
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 108090001069 Chymopapain Proteins 0.000 description 3
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 3
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 229960002976 chymopapain Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 3
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 2
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000018180 degenerative disc disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 208000021600 intervertebral disc degenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004446 longitudinal ligament Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Chemical group 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000002436 steel type Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/51—Lyases (4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y402/00—Carbon-oxygen lyases (4.2)
- C12Y402/02—Carbon-oxygen lyases (4.2) acting on polysaccharides (4.2.2)
- C12Y402/02004—Chondroitin ABC lyase (4.2.2.4), i.e. chondroitinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y402/00—Carbon-oxygen lyases (4.2)
- C12Y402/02—Carbon-oxygen lyases (4.2) acting on polysaccharides (4.2.2)
- C12Y402/0202—Chondroitin-sulfate-ABC endolyase (4.2.2.20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y402/00—Carbon-oxygen lyases (4.2)
- C12Y402/02—Carbon-oxygen lyases (4.2) acting on polysaccharides (4.2.2)
- C12Y402/02021—Chondroitin-sulfate-ABC exolyase (4.2.2.21)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
化学的髄核融解術は、椎間板内に酵素を注入し、髄核を融解して椎間板の内圧を減少させて、脊髄神経根への圧迫を減じる方法である。
これまでに、椎間板内に注入する酵素としてキモパパインを用いる方法が報告されており、1964年にその有効性が報告されている(非特許文献1)。しかし、キモパパインは、髄核のみならず脊髄等を含む椎間板の周辺組織にも作用し、重篤な神経学的合併症(対麻痺、横断性脊髄炎、脳出血、くも膜下出血、四肢麻痺等)が見られたことから、現在は医薬としての販売が中止されている(非特許文献2)。
したがって、現在、化学的髄核融解術のための医薬は市販されておらず、化学的髄核融解術を安全に行うことができる医薬の開発が望まれている。
加えて、コンドロイチナーゼABCはヒトに存在しない異種蛋白であることから、アナフィラキシーショックの阻止等の観点からも、複数回の投与ではなく、1回の投与のみで治療を成功させねばならない。1回の投与のみで治療を完了させるということは、完治するまで複数回投与を行うことが出来ないため、1回の投与で有意な治療効果を示し、且つ副作用の少ない至適用量を導き出す必要があった。
また、動物モデルにおいて椎間板変性に関する研究が多く行われているが、動物種間で椎間板が異なることから、動物モデルでの結果をヒトの椎間板変性の研究へと応用するには、よりいっそうの注意と研究努力が必要であった(非特許文献6)。
以上のような1回投与の特殊性及び動物モデルからヒトへの適用の難しさが、コンドロイチナーゼABCによる化学的髄核融解術を困難なものとし、現に、前記1985年から25年経過した現在においても、実用化に至っていない。
したがって、最大の治療効果を示し、かつ副作用が最小となるコンドロイチナーゼABCの至適用量については開示も示唆もされていない。
本発明は、副作用が極めて低く、1回の投与のみで長期間持続した疼痛改善効果が得られ、臨床において高い治療効果と安全性を発揮する椎間板ヘルニア治療剤を提供することを課題とする。
即ち、ヒトの椎間板内に1椎間板あたりコンドロイチナーゼABCの1〜8ユニットの投与量においては、治療効果を期待できるだけでなく、副作用の発現を低減できることを見出し、コンドロイチナーゼABCを用いた実用的で、かつ優れた椎間板ヘルニア治療剤を提供できることを見出した。
また、本発明は、コンドロイチナーゼABCをヒトの椎間板内に1椎間板あたり1〜8ユニットで投与するための、椎間板ヘルニア治療用の投与製剤に関する。
さらに、本発明は、椎間板ヘルニアの患者に、有効投与量としてコンドロイチナーゼABCを1〜8ユニット含有してなる製剤を投与することからなる椎間板ヘルニアの治療方法に関する。
(1)コンドロイチナーゼABCを有効成分とし、当該成分がヒトの椎間板内に1椎間板あたり1〜8ユニット投与されるように用いられることを特徴とする、椎間板ヘルニア治療剤。
(2)椎間板ヘルニアが腰椎椎間板ヘルニアである、前記(1)に記載の治療剤。
(3)コンドロイチナーゼABCが、プロテウス・ブルガリス由来のものである、前記(1)又は(2)に記載の治療剤。
(4)コンドロイチナーゼABCをヒトの椎間板内に1椎間板あたり1〜8ユニットで投与するための、椎間板ヘルニア治療用のコンドロイチナーゼABCを含有してなる製剤。
(5)製剤が、単回投与製剤である前記(4)に記載の製剤。
(6)製剤が、注射剤である前記(4)又は(5)に記載の製剤。
(7)椎間板ヘルニアが、腰椎椎間板ヘルニアである、前記(4)から(6)のいずれかに記載の製剤。
(8)椎間板ヘルニアの患者に、有効投与量としてコンドロイチナーゼABCをヒトの椎間板内に1椎間板あたり1〜8ユニット投与することからなる、椎間板ヘルニアの治療方法。
(9)コンドロイチナーゼABCをヒトの椎間板内に1椎間板あたり1〜8ユニットで投与されるように用いられることを特徴とする椎間板ヘルニア治療剤として使用するためのコンドロイチナーゼABC。
本発明は、コンドロイチナーゼABCによる化学的髄核融解術において、安全でかつ治療効果が高く臨床的有用性がある投与量が存在することを初めて明らかにするものであり、そして、その投与量が1〜8ユニット、好ましくは1〜5ユニットであるという限定的な範囲を初めて明らかにし、コンドロイチナーゼABCの投与による化学的髄核融解術の実用化に大きく貢献するものである。
(1)本発明の治療剤の有効成分
本発明の治療剤の有効成分として用いるコンドロイチナーゼABCは、コンドロイチナーゼABCの作用を有する酵素である限りにおいて特に限定されない。その由来も特に限定されないが、微生物由来のものが好ましく、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)由来のものが好ましい。
かかるコンドロイチナーゼABCの製造方法等も特に限定されず、例えば、プロテウス・ブルガリス等の微生物を培養して生産させてもよく、コンドロイチナーゼABCをコードするDNA等を用いて遺伝子工学的手法で生産させてもよい。
かかるコンドロイチナーゼABCは、医薬として使用できる程度に精製され、医薬として混入が許されない物質を含有しないものであることが好ましい。
このようなコンドロイチナーゼABCとして、より具体的には、270ユニット/mg蛋白以上の酵素活性を有し、かつ、エンドトキシン、核酸、プロテアーゼ含量がいずれも検出限界以下であるものが好ましい。このようなコンドロイチナーゼABCは、例えば、特開平6−153947号公報に記載の方法で得ることができる。
なお、本発明において、コンドロイチナーゼABCの「1ユニット」とは、コンドロイチン硫酸Cを基質として酵素を作用させた場合に、pH8.0、37℃の条件下で、1分間に不飽和二糖を1マイクロモル(μM)遊離させる酵素量を意味する。
酵素活性が270ユニット/mg蛋白以上であるコンドロイチナーゼABCを使用することにより、注射用医薬品として生体内に投与した際に周辺組織に影響を与えること無く、目的部位のプロテオグリカンを適切に分解することができ、安全性と有効性が高い医薬とすることができる。
本発明の治療剤の対象疾患は、椎間板ヘルニアである限りにおいて限定されないが、腰椎椎間板ヘルニアが好ましく、なかでも、第4腰椎と第5腰椎間の椎間板や、第5腰椎と第1仙骨間の椎間板に生じる腰椎椎間板ヘルニアが特に好ましい。
(3)投与部位・方法・回数
本発明の治療剤は、椎間板ヘルニアが生じている椎間板内に存在する髄核に注入して用いる。注入の回数は1回である。
これにより椎間板の髄核中のコンドロイチン硫酸鎖やヒアルロン酸鎖が分解されて、プロテオグリカンの有する高い保水性が減弱し、椎間板内圧が低下し、その結果、椎間板ヘルニアによる脊髄神経根の圧迫が軽減されることになり、椎間板ヘルニアが改善されることとなる。
(4)投与量
本発明の治療剤は、1椎間板あたり、本発明の治療剤の有効成分たるコンドロイチナーゼABCの量として1〜8ユニット投与されるものである。なかでも、1〜6ユニット投与されるものが好ましく、1〜5ユニット投与されるものがより好ましく、1〜3ユニット投与されるものがより好ましく、1〜2.5ユニット又は1.25〜3ユニット投与されるものがさらに好ましく、1.25〜2.5ユニット投与されるものが特に好ましく、1.25ユニット又は2.5ユニット投与されるものが最も好ましい。
特に、1.25ユニットから5ユニットの投与量において、治療効果はほぼ同等であり(図1参照)、副作用の発現率(%)が2.5ユニットの投与量において極小となる(図2参照)ことから、1回の投与による有効な治療効果と安全性を確保するためには、1〜5ユニット、好ましくは1〜3ユニットである。
本発明の治療剤は、注射剤として通常採用される剤型で提供することができる。例えば、溶液状、凍結状、又は凍結乾燥状のいずれであっても良い。これをアンプル、バイアル、注射用シリンジ等の適当な容器に充填・密封し、注射剤とすることができる。
また、アンプル、バイアル、注射用シリンジ等の適当な容器に本発明治療剤を充填あるいは密封する際、本発明の治療剤の化学反応、特に酸化を防ぐために、窒素ガスや希ガス等の不活性ガスを共に充填あるいは密封しておいてもよい。
本発明の治療剤を充填・密封することができるアンプル、バイアル、注射用シリンジ等の容器の材質は、本発明治療剤に影響を与えず、製剤学上許される材質であれば特に限定されない。
本発明の治療剤の製剤化は、公知の方法を用いることができる。また製剤化にあたり、コンドロイチナーゼABC自体の活性等に悪影響を与えず、かつコンドロイチナーゼABCの作用に悪影響を与えない限りにおいて、他の医薬活性成分や、慣用の賦形剤、安定化剤、結合剤、乳化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、着色剤等、通常医薬に用いられる成分を使用できる。
(1)コンドロイチナーゼABCの製造
コンドロイチナーゼABCは、特開平6−153947号公報に記載の方法で、プロテウス・ブルガリスを培養し、その培養上清から精製することによって製造した。
製造されたコンドロイチナーゼABCの酵素活性は、いずれも、270〜480ユニット/mg蛋白の範囲内であった。また、いずれもエンドトキシン、核酸、プロテアーゼ含量は検出限界以下であった。
常法により、以下の各ユニットの前記コンドロイチナーゼABCと、以下の製剤成分とを含有する、以下の(A)〜(C)の3種の凍結乾燥注射剤を製造した。
(A) 5ユニットの前記コンドロイチナーゼABC
(B) 10ユニットの前記コンドロイチナーゼABC
(C) 20ユニットの前記コンドロイチナーゼABC
製剤成分:
リン酸水素ナトリウム水和物 1.125mg
リン酸二水素ナトリウム 0.3mg
精製白糖 5mg
ポリエチレングリコール3350 10mg
(注:ポリエチレングリコール3350は、日局のマクロゴール
4000に適合するものである。)
また、プラセボとしては、前記の製剤成分のみ(コンドロイチナーゼABC非含有)を、同様に凍結乾燥注射剤としたものを用いた。
前記の(A)〜(C)の各製剤(プラセボを含む)に、使用前に、以下の組成の用時溶解液4mLを添加して、溶解させて、それぞれ1.25ユニット/mL投与用製剤、2.5ユニット/mL投与用製剤、及び5ユニット/mL投与用製剤を調製した。プラセボについても同様に調製した。
用時溶解液:
リン酸水素ナトリウム水和物 3.375mg
リン酸二水素ナトリウム 0.9mg
精製白糖 15mg
ポリエチレングリコール3350
(日局のマクロゴール4000に適合) 30mg
塩化ナトリウム 36mg
注射用水 4ml
1.被験者
20歳以上70歳以下の日本人で、以下の腰椎椎間板ヘルニアの患者(計194例)を被験者とした;
MRIで第4腰椎と第5腰椎間の椎間板又は第5腰椎と第1仙骨間の椎間板のいずれかに腰椎椎間板ヘルニアが確認され、障害されている神経根の位置と臨床症状とが一致した、膨隆型又は後縦靱帯下脱出型(後縦靱帯を穿破していない)の腰椎椎間板ヘルニア患者。
第6腰椎が認められる場合は、第5腰椎神経根又は第1仙骨神経根が障害され、臨床症状が一致する患者。
上記被験者を、プラセボ投与(47名)、1.25ユニット投与(49名)、2.5ユニット投与(49名)及び5ユニット投与(49名)の各群に分け、各々、対応する前記投与用製剤を投与した。
実施例1に記載の各投与用製剤(4ml)のうち、1mlを投与に用いた。したがって、投与されることとなる酵素量は、1.25ユニット投与用製剤については1.25ユニット/mL、2.5ユニット投与用製剤については2.5ユニット/mL、5ユニット投与用製剤については5ユニット/mLとなる。これを用いて、以下のとおり椎間板髄核内に各1mLを単回注射した。
(1)薬効評価
ア 被験者による疼痛評価(Visual Analog Scale:VAS)
前記投与用製剤の投与後1週目、2週目、3週目、4週目、5週目、6週目、13週目、26週目、39週目及び52週目の各時点で、被験者自身が評価した「過去24時間の最悪時下肢痛(VAS評価)」についての測定(VAS値測定)を実施した。
被験者によるVAS評価は就寝前に行った。100mmの直線とともに、当該直線の左端に「痛みなし」、右端に「これまでに感じた最大の痛み」と記載された「痛み評価シート」上の直線上に、被験者自身が、その疼痛の程度をポイントで印した。
同直線の左端から、被験者が印したポイントまでの距離(mm)を測定し、疼痛の程度を評価した。この評価結果につき、プラセボ群を対照としたDunnett型多重比較を行った。
さらに、疼痛の変化率(VAS変化率)を評価した。VAS変化率は、前記投与製剤の投与前のVAS値から前記投与製剤の投与後13週目におけるVAS値を引くことでVAS変化量とし、次いで、そのVAS変化量を前記投与製剤の投与前のVAS値で除すことで求めた。このVAS変化率について、プラセボ群を対照とした共分散分析(p<0.05)を行った。
椎間板ヘルニアによる神経刺激症状を調べるため、前記投与用製剤の投与後13週目に、下肢伸展挙上テスト(SLRテスト(Straight Leg Raising Test))を実施した。
SLRテストは、腰椎椎間板ヘルニアの神経学的検査の一つで、伸展させた下肢を挙上し、座骨神経痛により挙上角度が70°以下の場合を陽性と判定し、70°を越えた場合を陰性とする。本試験の投与前は、全員が陽性であった。
SLRテストの陽性・陰性について群別に頻度集計を行い、SLRテストの陰性の割合について、プラセボ群を対照としたSteel型の多重比較で検討した。
なお、薬効評価は被験者193例を対象に行った。
安全性評価は194例の被験者を対象に行った。
副作用の発現数及び発現率を求めた。評価は前記投与用製剤の投与後13週目まで行った。ただし、副作用のうち、以下の(ア)及び(イ)の項目については、投与後52週目まで評価した;
前記投与用製剤の投与前の値と比較して、同投与後の(ア)椎間板高の減少率が30%以上となったもの、及び、(イ)椎体の後方開大角度が5°以上となったもの。
なお、(イ)椎体の後方開大角度が5°以上とする安全性評価は、米国食品医薬品局(FDA)が定める、椎間板の不安定性に関する指標である。
前記投与用製剤の投与後13週目における各ユニット投与群の椎間板高の平均減少率を求めた。
(1)薬効評価
ア VAS
前記投与用製剤の投与後の最悪時下肢痛(VAS)の推移を図1に示す。図1の横軸は投与後の時間(週)を示し、縦軸はVASの値(mm)を示す。グラフ中の菱形印(◆)はプラセボ群の結果を示し、丸印(●)は1.25ユニット投与群の結果を示し、四角印(■)は2.5ユニット投与群の結果を示し、三角印(▲)は5ユニット投与群の結果を示す。
前記投与用製剤のいずれの投与群においても1週目から疼痛抑制効果が観察された。特に、前記投与用製剤の1.25ユニット投与群、及び5ユニット投与群においては、1週目からプラセボに比し有意な疼痛抑制効果(p<0.05)が示された。また、投与後39週目、52週目には、全ての投与群においてプラセボに比し有意な疼痛抑制効果(p<0.01又はp<0.001)が示された。その疼痛抑制効果は1.25ユニット投与群、2.5ユニット投与群、5ユニット投与群でほぼ同等であり、1年(52週)にわたって有効であることが示された。これにより、前記投与用製剤が、1回の投与で、有意な疼痛抑制効果を示すことが示された。
また、投与後13週目におけるVAS変化率では、1.25ユニット投与群で66%、2.5ユニット投与群で61%、5ユニット群で69%であり、いずれのユニット投与群においてもプラセボ投与群のVAS変化率(45%)と比較して有意な減少が確認できた。
プラセボ群では陰性化率は50%程度であったが、投与群ではいずれも60%以上となった。特に、1.25ユニット投与群では、80%以上に達した。
いずれの投与群においても、陰性の割合が増加した。特に1.25ユニット投与群においては、プラセボに比して有意(p<0.01)に陰性の割合が増加した。
副作用の発現率を、図2に示す。図2の横軸は各投与群を示し、縦軸は副作用の発現率(%)を示す。5ユニット投与群では発現率は、61.2%であったが、2.5ユニット投与群での発現率は、44.9%であり、1.25ユニット投与群では発現率は、46.9%であった。このことから、副作用の発現率の極小値が、1椎間板あたり2.5ユニット投与群の付近にあることが示され、副作用を極小とすることができる投与量の存在が明らかにされた。
次に、椎間板の不安定性に関する副作用である(ア)椎体の後方開大角度が5°以上となったもの、及び(イ)椎間板高の減少率が30%以上となったもの、について検討した。結果を次の表1に示す。
椎間板高の減少率が30%以上となったものは、5ユニット投与群では7例(発現率14.3%)であったが、1.25ユニット投与群及び2.5ユニット投与群では、それぞれ4例(発現率8.2%)であり、副作用の発現が急激に減少することがわかった。
次に、各ユニット投与群の椎間板高の平均減少率を図3に示す。図3の横軸は各投与群を示し、縦軸は椎間板高の減少率(%)を示す。
この結果、椎間板高の平均減少率は、5ユニット投与群、2.5ユニット投与群、及び1.25ユニット投与群では、いずれも30%未満となることがわかった。これらの投与群では、いずれもプラセボ群に比べて大きな減少率となっており、治療効果が見られたことが示された。また、比較例の10ユニット投与群では、減少率は30%以上となっていた。
また、2.5ユニット投与群では1例、5ユニット投与群では1例、副作用であるコンドロイチナーゼABCに対するIgG抗体価の上昇が認められた。この抗体価の上昇は、1.25ユニット投与群では認められなかった。
腰椎椎間板ヘルニア患者(6名)に対し、前記と同様の方法で1椎間板あたり10ユニットのコンドロイチナーゼABCを投与した。安全性評価として、(ア)投与後12週目における椎間板高の減少率、及び(イ)椎体の後方開大角度が5°以上となったものの発現数及び発現率を求めた。
投与後12週目における椎間板高の減少率を図3に示す。その結果、椎間板高の平均減少率は45.4%であり、安全性に問題が生じる可能性のある数値(30%)を大きく超えていた。
また、椎体の後方開大角度が5°以上であった結果を、表1に併せて示した。表1に示されるように、10ユニット投与群では、後方開大角度が5°以上となったものが33.3%見られた。この結果から、10ユニット投与では脊椎の不安定性に関するリスクが高いと考えられる。
(参考例)MRIを用いた髄核体積の比較
9人の健常ボランティア(男性6名、女性3名)、及びイヌの摘出標本(6例)について、第4腰椎と第5腰椎間の椎間板MRIによるT2強調画像にて撮像し、髄核冠状断画像の短径、長径、面積及び矢状断画像の短径を測定した。髄核体積は、MRI画像の計測値から算出(冠状断面積×矢状断短径)した。結果を次の表2に示す。
椎体の後方開大角度が5°以上となるものは、10ユニット投与では33.3%であったのに対し、投与量を半分の5ユニットとすることで、発現率を2%にまで著しく軽減できることを見出した。
また、10ユニット投与では、椎間板高の平均減少率は45.4%にも達していたのに対し、5ユニット投与群では、椎間板高の減少率が17.6%であったことから、投与量を10ユニットから半分の5ユニットにすることによって、椎間板高の減少も顕著に抑制できることが示された。
非特許文献3では、コンドロイチナーゼABCをヒトの椎間板内に1椎間板あたり0.5ユニット投与した時、迅速な下肢痛改善が起こらないことから、投与量が少なかった旨が記載されているが、副作用についての詳細な検討は行われておらず、臨床上有効な投与量は不明であった。
本発明により、1椎間板あたり1〜8ユニット、好ましくは1〜5ユニットの範囲で投与することで、1回の投与のみで有意な疼痛改善効果を発揮しつつ、副作用を低減することができ、さらに1〜3ユニットの範囲での投与を選択することで、より高い用量(5U)と同等の疼痛改善効果を発揮しつつ、副作用もさらに低減することができることが見出された。
このように、非特許文献4に記載のイヌの実験結果から推定されたヒトに対する投与量は、本発明で見出された投与量と全く異なり、ヒトに対して有効な投与量を予測することは極めて困難であった。
Claims (12)
- コンドロイチナーゼABCを有効成分とし、当該成分がヒトの椎間板内に1椎間板あたり1〜3ユニットで単回投与されるように用いられることを特徴とする、椎間板ヘルニア治療剤。
- コンドロイチナーゼABCを有効成分とし、当該成分がヒトの椎間板内に1椎間板あたり1.25ユニット投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1に記載の椎間板ヘルニア治療剤。
- コンドロイチナーゼABCを有効成分とし、当該成分がヒトの椎間板内に1椎間板あたり2.5ユニット投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1に記載の椎間板ヘルニア治療剤。
- 治療剤が、注射剤である請求項1から3のいずれか1項に記載の治療剤。
- 椎間板ヘルニアが腰椎椎間板ヘルニアである、請求項1から4のいずれか1項に記載の治療剤。
- コンドロイチナーゼABCが、プロテウス・ブルガリス由来のものである、請求項1から5のいずれか1項に記載の治療剤。
- コンドロイチナーゼABCをヒトの椎間板内に1椎間板あたり1〜3ユニットで投与するための、椎間板ヘルニア治療用のコンドロイチナーゼABCを含有してなる単回投与製剤。
- コンドロイチナーゼABCをヒトの椎間板内に1椎間板あたり1.25ユニットで投与するための、椎間板ヘルニア治療用のコンドロイチナーゼABCを含有してなる請求項7に記載の製剤。
- コンドロイチナーゼABCをヒトの椎間板内に1椎間板あたり2.5ユニットで投与するための、椎間板ヘルニア治療用のコンドロイチナーゼABCを含有してなる請求項7に記載の製剤。
- 製剤が、注射剤である請求項7から9のいずれか1項に記載の製剤。
- 椎間板ヘルニアが腰椎椎間板ヘルニアである、請求項7から10のいずれか1項に記載の製剤。
- コンドロイチナーゼABCが、プロテウス・ブルガリス由来のものである、請求項7から11のいずれか1項に記載の製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012548649A JP5465791B2 (ja) | 2010-12-13 | 2011-12-13 | 椎間板ヘルニア治療剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010277490 | 2010-12-13 | ||
JP2010277490 | 2010-12-13 | ||
PCT/JP2011/006938 WO2012081227A1 (ja) | 2010-12-13 | 2011-12-13 | 椎間板ヘルニア治療剤 |
JP2012548649A JP5465791B2 (ja) | 2010-12-13 | 2011-12-13 | 椎間板ヘルニア治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP5465791B2 true JP5465791B2 (ja) | 2014-04-09 |
JPWO2012081227A1 JPWO2012081227A1 (ja) | 2014-05-22 |
Family
ID=46244346
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012548649A Active JP5465791B2 (ja) | 2010-12-13 | 2011-12-13 | 椎間板ヘルニア治療剤 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20130266555A1 (ja) |
EP (1) | EP2653168B1 (ja) |
JP (1) | JP5465791B2 (ja) |
KR (2) | KR101692517B1 (ja) |
CN (5) | CN110101852A (ja) |
BR (1) | BR112013014584B1 (ja) |
CA (1) | CA2821244C (ja) |
DK (1) | DK2653168T3 (ja) |
ES (1) | ES2536982T3 (ja) |
HK (1) | HK1190073A1 (ja) |
PL (1) | PL2653168T3 (ja) |
PT (1) | PT2653168E (ja) |
RU (2) | RU2690185C2 (ja) |
TW (1) | TWI488641B (ja) |
WO (1) | WO2012081227A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201304924B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2821244C (en) | 2010-12-13 | 2016-08-09 | Seikagaku Corporation | Chondroitinase abc for disk herniation |
US20190111178A1 (en) * | 2016-04-04 | 2019-04-18 | Gu Ventures Ab | Methods and compositions for the treatment of intervertebral disc herniation |
KR20240011868A (ko) * | 2016-04-29 | 2024-01-26 | 이노비오 파마수티컬즈, 인크. | 제제의 전달을 향상시키기 위한 콘드로이티나제 및/또는 히알루로니다제의 생체내 용도 |
US9796970B1 (en) | 2017-04-24 | 2017-10-24 | Advantek Serum Laboratories Ltd. | Production of high purity chondroitinase ABC |
TW201940190A (zh) | 2018-02-28 | 2019-10-16 | 日商生化學工業股份有限公司 | 包裝體及其製造方法 |
WO2019167983A1 (ja) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | 生化学工業株式会社 | 医薬組成物、包装体及びその製造方法 |
KR102270354B1 (ko) * | 2018-10-08 | 2021-06-30 | 한국과학기술연구원 | 단결정 이종 2차원 물질의 애피택셜 성장 방법 및 적층 구조체 |
JP2022151423A (ja) * | 2021-03-25 | 2022-10-07 | 均 石井 | 椎間板ヘルニア治療薬。 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4696816A (en) * | 1985-11-07 | 1987-09-29 | Brown Mark D | Method for treating intervertebral disc displacement with enzymes |
US5496718A (en) | 1992-06-26 | 1996-03-05 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Chondroitinase ABC isolated from proteus vulgaris ATCC 6896 |
JP3980657B2 (ja) | 1992-06-26 | 2007-09-26 | 生化学工業株式会社 | コンドロイチナーゼabc、その製造法及び医薬組成物 |
DE69829605T2 (de) * | 1997-05-02 | 2006-02-09 | Seikagaku Corp. | Chondroitinase enthaltende Zusammensetzungen |
US6063378A (en) | 1997-08-22 | 2000-05-16 | Seikagaku Corporation | Therapeutic agent for herniated intervertebral disc |
JPH11193245A (ja) * | 1997-12-26 | 1999-07-21 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | コンドロイチナーゼabc組成物 |
ES2478257T3 (es) * | 1998-10-06 | 2014-07-21 | Stryker Corporation | Composición que comprende una proteína osteogénica seleccionada del grupo que consiste en OP-2, OP-3, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-9, BMP-10, BMP-11 , BMP-15, BMP-3B, DPP, Vg-1, Vgr-1, proteína 60A, GDF-1, GDF-2, GDF-3, GDF-6, GDF-7, GDF-8, GDF-9, GDF-10, y GDF-11 para su uso en la reparación de defectos del cartílago no articular |
JP3865364B2 (ja) * | 2000-10-10 | 2007-01-10 | 生化学工業株式会社 | コンドロイチナーゼ画分 |
JP4439396B2 (ja) * | 2002-06-24 | 2010-03-24 | 田辺三菱製薬株式会社 | 神経系細胞の製造方法 |
DE10308885A1 (de) * | 2003-02-28 | 2004-09-23 | Syha, Klaus, Dr. | Verwendung glycosidasehaltiger Lösungen zur Behandlung von neuronalen Zellen |
TW200817015A (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-16 | Hen-Rich Cheng | A method for promoting axonal re-growth and behavior recovery in spinal cord injury |
EP2185165B1 (en) * | 2007-08-06 | 2018-10-03 | Mesoblast, Inc. | STRO-1bright CELLS FOR USE IN TREATING CONNECTIVE TISSUE DISEASES |
CN101406695A (zh) * | 2007-10-08 | 2009-04-15 | 郑宏志 | 促进脊髓损伤中轴突再生和行为功能恢复的药物组合物 |
CA2721341C (en) * | 2008-04-14 | 2016-10-11 | National University Corporation Nagoya University | Therapeutic agent for neurogenic pain |
CA2821244C (en) | 2010-12-13 | 2016-08-09 | Seikagaku Corporation | Chondroitinase abc for disk herniation |
-
2011
- 2011-12-13 CA CA2821244A patent/CA2821244C/en active Active
- 2011-12-13 CN CN201910468925.1A patent/CN110101852A/zh active Pending
- 2011-12-13 KR KR1020137012195A patent/KR101692517B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-13 RU RU2015135843A patent/RU2690185C2/ru active
- 2011-12-13 PL PL11848463T patent/PL2653168T3/pl unknown
- 2011-12-13 PT PT118484633T patent/PT2653168E/pt unknown
- 2011-12-13 CN CN202010143176.8A patent/CN111420040A/zh active Pending
- 2011-12-13 DK DK11848463.3T patent/DK2653168T3/da active
- 2011-12-13 RU RU2013132566/15A patent/RU2564001C2/ru active
- 2011-12-13 ES ES11848463.3T patent/ES2536982T3/es active Active
- 2011-12-13 CN CN201611129349.0A patent/CN106975077A/zh active Pending
- 2011-12-13 US US13/993,919 patent/US20130266555A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-13 JP JP2012548649A patent/JP5465791B2/ja active Active
- 2011-12-13 KR KR1020167036791A patent/KR20170004032A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-13 EP EP11848463.3A patent/EP2653168B1/en active Active
- 2011-12-13 CN CN2011800596620A patent/CN103260636A/zh active Pending
- 2011-12-13 WO PCT/JP2011/006938 patent/WO2012081227A1/ja active Application Filing
- 2011-12-13 BR BR112013014584-6A patent/BR112013014584B1/pt active IP Right Grant
- 2011-12-13 CN CN202010221272.XA patent/CN111265472A/zh active Pending
- 2011-12-13 TW TW100145915A patent/TWI488641B/zh active
-
2013
- 2013-07-02 ZA ZA2013/04924A patent/ZA201304924B/en unknown
-
2014
- 2014-04-02 HK HK14103160.2A patent/HK1190073A1/xx unknown
- 2014-09-19 US US14/491,792 patent/US9463225B2/en active Active
-
2016
- 2016-09-08 US US15/260,286 patent/US10286046B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-28 US US16/368,159 patent/US11266725B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-31 US US17/589,162 patent/US11944670B2/en active Active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013041241; 松山幸弘: 'シンポジウム 腰椎椎間板ヘルニア治療の最前線"腰椎に対する椎間板内注入療法"' 臨床整形外科 Vol.42,No.3, 200703, P.223-228 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5465791B2 (ja) | 椎間板ヘルニア治療剤 | |
KR101786040B1 (ko) | 만성 편두통 예방을 위한 보툴리눔 독소 투약 섭생 | |
CN106139133B (zh) | 艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶的cns递送的方法和组合物 | |
Rudnik-Jansen et al. | Prolonged inhibition of inflammation in osteoarthritis by triamcinolone acetonide released from a polyester amide microsphere platform | |
CN101107006B (zh) | 治疗黏连性关节囊炎的方法 | |
JP2021175760A (ja) | Tpp1配合物及びcln2疾患を治療するための方法 | |
JP6712003B2 (ja) | 医薬組成物及びその使用 | |
Halepas et al. | Vascular compromise after soft tissue facial fillers: case report and review of current treatment protocols | |
EP4223313A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising acid-base neutralization combination and application thereof | |
RU2796540C2 (ru) | Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска | |
EP3914258B1 (en) | A composition for the treatment of periodontitis and regeneration of interdental papilla | |
CN109789157A (zh) | 用于阴茎注射的透明质酸组合物 | |
KR102657624B1 (ko) | 하이드로젤 패치를 포함하는 추간판 탈출증 또는 이로 인한 통증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2023062080A1 (en) | Low back pain treatment | |
TW200835509A (en) | Administration of enoxaparin sodium to patients with acute ischemic stroke | |
Yue et al. | 9: 31203. Lumbar total disc arthroplasty utilizing the Prodisc prosthesis in patients older than 60 years of age: a prospective study with 2 year minimum follow-up | |
Sciubba et al. | ADJUVANT TREATMENT WITH LOCALLY DELIVERED ONCOGEL DELAYS THE ONSET OF PARESIS AFTER SURGICAL RESECTION OF EXPERIMENTAL SPINAL COLUMN METASTASIS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140121 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140122 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5465791 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |