RU2690185C2 - Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска - Google Patents
Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска Download PDFInfo
- Publication number
- RU2690185C2 RU2690185C2 RU2015135843A RU2015135843A RU2690185C2 RU 2690185 C2 RU2690185 C2 RU 2690185C2 RU 2015135843 A RU2015135843 A RU 2015135843A RU 2015135843 A RU2015135843 A RU 2015135843A RU 2690185 C2 RU2690185 C2 RU 2690185C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- units
- chondroitinase abc
- herniated
- intervertebral
- disc
- Prior art date
Links
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 title abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 16
- 102000037716 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Human genes 0.000 claims abstract description 96
- 108090000819 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Proteins 0.000 claims abstract description 96
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 28
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 claims description 24
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 claims description 21
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 15
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 claims description 8
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 claims description 6
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 47
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 21
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 28
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 4
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 108090001069 Chymopapain Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960002976 chymopapain Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 3
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Chemical group 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000008884 Aneurysmal Bone Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000011413 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 206010037714 Quadriplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004446 longitudinal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- -1 pH regulators Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000002436 steel type Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/51—Lyases (4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y402/00—Carbon-oxygen lyases (4.2)
- C12Y402/02—Carbon-oxygen lyases (4.2) acting on polysaccharides (4.2.2)
- C12Y402/02004—Chondroitin ABC lyase (4.2.2.4), i.e. chondroitinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y402/00—Carbon-oxygen lyases (4.2)
- C12Y402/02—Carbon-oxygen lyases (4.2) acting on polysaccharides (4.2.2)
- C12Y402/0202—Chondroitin-sulfate-ABC endolyase (4.2.2.20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y402/00—Carbon-oxygen lyases (4.2)
- C12Y402/02—Carbon-oxygen lyases (4.2) acting on polysaccharides (4.2.2)
- C12Y402/02021—Chondroitin-sulfate-ABC exolyase (4.2.2.21)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и ортопедии, и касается лечения грыжи межпозвоночного диска. Для этого в межпозвоночный диск вводят хондроитиназу АВС однократно в дозе 1-3 единицы. Способ обеспечивает длительное уменьшение боли при отсутствии побочных эффектов. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству от грыжи межпозвоночного диска, содержащему хондроитиназу ABC в качестве активного ингредиента.
Предпосылки создания изобретения
Грыжа межпозвоночного диска представляет собой заболевание, которое вызывает боль в ногах, боль в пояснице и подобное из-за сдавливания нервов спинного мозга и т.д., что является признаком протрузии ткани межпозвоночных дисков в позвоночном канале, поскольку пульпозное ядро перфорирует фиброзное кольцо, находящееся вокруг него. Сообщалось, что терапевтический принцип представляет собой консервативную терапию, и примерно в 90% случаев при помощи такой консервативной терапии происходило вылечивание. В качестве консервативной терапии проводились различные процедуры, такие как отдых, отдых в постели, лекарственное лечение (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды, миорелаксанты), спинной ортопедический аппарат (корсет), тракционная терапия, термотерапия, эпидуральная блокада, блокада нервных корешков и лечебная физкультура. Если в результате такой консервативной терапии улучшение не наблюдается, применяют хирургическое лечение у 10-30% от всех больных с поясничной грыжей межпозвоночного диска. В последние годы для уменьшения инвазии и нагрузки от хирургии был разработан хемонуклеолиз.
Хемонуклеолиз представляет собой способ инъекции фермента в межпозвоночный диск для того, чтобы вызвать нуклеолиз в пульпозном ядре и уменьшение внутреннего давления межпозвоночного диска, чтобы уменьшить давление на корешки спинного нерва.
До настоящего момента сообщалось о способе применения химопапаина в качестве фермента, инъецируемого в межпозвоночный диск, и о его эффективности сообщалось в 1964 году (непатентный документ 1). Вместе с тем, химопапаин также действует на окружающие ткани межпозвоночного диска, включая не только пульпозное ядро, но и спинной мозг, и продажа его в качестве лекарственного препарата в настоящее время прекращена, поскольку отмечались тяжелые неврологические осложнения (параплегия, поперечный миелит, кровоизлияние в мозг и субарахноидальное кровоизлияние, квадриплегия и т.д.) (непатентный документ 2).
Следовательно, какие-либо лекарственные препараты для проведения хемонуклеолиза в настоящее время коммерчески недоступны, и требуется разработка лекарственного препарата, способного безопасно осуществлять хемонуклеолиз.
Считается, что хондроитиназа ABC разлагает цепи глюкозаминогликана протеогликанов, присутствующих в пульпозном ядре (как, например, цепи хондроитинсульфата и цепи гиалуроновой кислоты), чтобы уменьшить внутридисковое давление за счет уменьшения высокой водоудерживающей способности протеогликана, что в результате приводит к снижению давления на корешки спинного нерва. Кроме того, в 1985 было сообщение, что в отличие от химопапаина хондроитиназа ABC, как ожидается, является безопасным лекарственным средством почти без вреда для таких нервных тканей, окружающих межпозвоночный диск, и проводились исследования по использованию хондроитиназы ABC в качестве фермента, инъецируемого в межпозвоночный диск (патентный документ 1, непатентный документ 3, непатентный документ 4).
При этом, поскольку межпозвоночный диск изначально также выполняет функцию упругой прокладки, используемой в позвоночнике для поддержания массы тела, то при избыточном удалении пульпозного ядра ослабляется амортизирующая функция, которой исходно должен обладать межпозвоночный диск. В самом деле, было показано, что для пациентов с уменьшенной в результате хирургического вмешательства, по меньшей мере, на 30% высотой межпозвоночного диска существует возможность боли в спине, которая является стойкой (непатентный документ 5). Поэтому, если пульпозное ядро подвергается нуклеолизу чрезмерно, даже при хемонуклеолизе путем введения хондроитиназы ABC, то ослабляется амортизирующая функция межпозвоночного диска, который изначально должен ею обладать, что в результате приводит к возможности неблагоприятных побочных эффектов.
Кроме того, поскольку хондроитиназа ABC представляет собой чужеродный белок, который отсутствует в организме человека, необходимо добиваться терапии только с применением однократной, а не многократной дозы, также с точки зрения профилактики анафилактического шока или подобного. Проведение терапии с введением однократной дозы означает, что необходимо продемонстрировать заметный терапевтический эффект только при введении однократной дозы и вывести оптимальную дозу с небольшими неблагоприятными побочными эффектами, поскольку введение многократной дозы до полного выздоровления не может быть выполнено.
Кроме того, было проведено много исследований по дегенерации межпозвоночного диска на животных моделях, однако потребовалось много внимания и усилий исследователей, чтобы применить результаты, полученные на животных моделях, для изучения дегенерации межпозвоночного диска у людей в связи с тем, что межпозвоночные диски различаются у разных видов животных (непатентный документ 6).
Особый характер введения однократной дозы и трудности в применении животных моделей для людей, как описано выше, делает хемонуклеолиз с хондроитиназой ABC затруднительным, и в самом деле, практическое использование хондроитиназы ABC пока не реализовано даже сегодня, хотя с 1985 года, описанного выше, прошло 25 лет.
В патентном документе 1 описано лечение грыжи межпозвоночного диска введением хондроитиназы ABC в межпозвоночный диск, так что пульпозное ядро подвергается нуклеолизу, и терапевтический эффект на грыжу межпозвоночного диска был достигнут путем введения хондроитиназы ABC в количестве 100 единиц на межпозвоночный диск в межпозвоночный диск человека. При этом ее эффективная доза все же не была определена, поскольку эффект не является достаточным, и не было проведено исследование неблагоприятных побочных эффектов. Кроме того, в непатентном документе 3 описано, что терапевтический эффект на грыжу межпозвоночного диска был получен путем введения хондроитиназы ABC в количестве 0,5 единиц на межпозвоночный диск в межпозвоночный диск человека. В непатентном документе 4 описано, что хондроитиназу ABC вводили в межпозвоночный диск собаки в количестве 0,5-1, 2,5-5 и 5-10 единиц на межпозвоночный диск, но когда эту дозу пересчитывали в дозу для человека, она составляла, по меньшей мере, 35 единиц, поскольку объем пульпозного ядра у человека приблизительно в 70 раз превышает объем пульпозного ядра у собаки. Однако подробного изучения неблагоприятных побочных эффектов после введения хондроитиназы ABC не проводили.
Таким образом, оптимальная доза хондроитиназы ABC, демонстрирующая максимальный лечебный эффект и минимальное неблагоприятное побочное действие, не была ни раскрыта, ни предложена.
Документ уровня техники
Патентный документ 1: патент США 4696816
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Smith L. Enzyme dissolution of the nucleus pulposus in humans. JAMA 1964(2); 187: 137-40.
Непатентный документ 2: US Federal Register. Monday Jan 27, 2003; 68(17): 3886-7.
Непатентный документ 3: Rinsho Seikei Geka (The Journal of the Japanese Clinical Orthopaedic Association) Vol. 42, No. 3, pages 223-228, March, 2007.
Непатентный документ 4: SPINE, 1991; 16(7): 816-19.
Непатентный документ 5: SPINE, 1996; 21(13): 1556-64.
Непатентный документ 6: Eur Spine J, 2008; 17: 2-19.
Краткое описание изобретения
Как описано выше, сообщалось, что хондроитиназа ABC полезна в качестве активного ингредиента лекарственного средства для хемонуклеолиза, однако хондроитиназа ABC еще не применяется на практике из-за серьезных неблагоприятных побочных эффектов, связанных с избыточным растворением пульпозного ядра, что также вызывает обеспокоенность, и неизвестно, можно или нет достичь надежного терапевтического эффекта только от применения однократной дозы, и существует или нет доза без неблагоприятных побочных эффектов.
Задачей настоящего изобретения является предоставление терапевтического средства от грыжи межпозвоночного диска, которое имеет очень мало неблагоприятных побочных эффектов, позволяет добиться длительного действия по ослаблению боли при введении только в однократной дозе и может демонстрировать высокий терапевтический эффект и высокую степень безопасности в клинических приложениях.
Средства для решения этой задачи
В результате дальнейших интенсивных исследований, касающихся лечения хондроитиназой ABC, авторами настоящего изобретения было с удивлением обнаружено, что при введении хондроитиназы ABC в определенном количестве неблагоприятные побочные эффекты могут уменьшаться, и проявляется длительный эффект по ослаблению боли/высокий терапевтический эффект в клинических приложениях, и, таким образом, настоящее изобретение было завершено.
То есть, было обнаружено, что при введении дозы 1-8 единиц хондроитиназы ABC на межпозвоночный диск в межпозвоночный диск человека можно ожидать не только терапевтический эффект, но также можно уменьшить неблагоприятные побочные эффекты, и что можно предоставить прекрасное терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска, в котором используется хондроитиназа ABC и которое является практичным.
Настоящее изобретение относится к лечебному средству от грыжи межпозвоночного диска, содержащему хондроитиназу ABC в качестве активного ингредиента, и вводимому в межпозвоночный диск человека в количестве 1-8 единиц на межпозвоночный диск.
Также изобретение относится к составу для лечения грыжи межпозвоночного диска, который используется для введения хондроитиназы ABC в межпозвоночный диск человека в количестве 1-8 единиц на межпозвоночный диск.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения грыжи межпозвоночного диска, включающего введение состава, содержащего, в качестве эффективной дозы, 1-8 единиц хондроитиназы ABC, пациенту с грыжей межпозвоночного диска.
Более конкретно, настоящее изобретение заключается в следующем.
(1) Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска, которое характеризуется содержанием хондроитиназы ABC в качестве активного ингредиента и которое вводится таким образом, что ингредиент может быть введен в межпозвоночный диск человека в количестве 1-8 единиц на межпозвоночный диск.
(2) Терапевтическое средство согласно приведенному выше (1), где грыжа межпозвоночного диска представляет собой грыжу межпозвоночного диска поясничного отдела.
(3) Терапевтическое средство согласно приведенному выше (1) или (2), где хондроитиназа ABC получена из Proteus vulgaris.
(4) Состав, содержащий хондроитиназу ABC, для лечения грыжи межпозвоночного диска путем введения в межпозвоночный диск человека в количестве 1-8 единиц на диск.
(5) Состав согласно приведенному выше (4), где состав представляет собой состав с однократной дозой.
(6) Состав согласно приведенному выше (4) или (5), где состав представляет собой инъекцию.
(7) Состав по любому из приведенных выше (4)-(6), где грыжа межпозвоночного диска представляет собой грыжу межпозвоночного диска поясничного отдела.
(8) Способ лечения грыжи межпозвоночного диска, включающий введение хондроитиназы ABC в межпозвоночный диск пациента-человека с грыжей межпозвоночного диска в эффективном количестве 1-8 единиц на межпозвоночный диск.
(9) Хондроитиназа ABC для применения в качестве терапевтического средства от грыжи межпозвоночного диска, которая характеризуется использованием таким образом, что она может вводиться в межпозвоночный диск человека в количестве 1-8 единиц на межпозвоночный диск.
Эффекты изобретения
Согласно настоящему изобретению, может быть предоставлено терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска, которое имеет меньше неблагоприятных побочных эффектов, позволяет завершить лечение грыжи межпозвоночного диска при помощи всего однократной дозы, является безопасным, обладает высоким терапевтическим эффектом и высокой клинической полезностью и является в высшей степени практичным.
Настоящее изобретение предполагает сначала выяснение существования дозы, которая является безопасной и обладает высоким терапевтическим эффектом, а также является клинически полезной при хемонуклеолизе с использованием хондроитиназы ABC, а также выяснение сначала ограниченного диапазона дозы, включающего 1-8 единиц, предпочтительно 1-5 единиц, способствующего в значительной степени практическому использованию хемонуклеолиза путем введения хондроитиназы ABC.
Краткое описание фигур
На фиг.1 представлен график, показывающий изменение боли в ногах (VAS) в зависимости от времени, прошедшего после введения терапевтического средства.
На фиг.2 представлен график, показывающий частоту появления неблагоприятных побочных эффектов в каждой из групп введения соответствующего количества единиц.
На фиг.3 представлен график, показывающий среднюю скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска в каждой из групп введения соответствующего количества единиц.
Способы осуществления изобретения
Ниже описывается вариант осуществления настоящего изобретения.
(1) Активный ингредиент терапевтического средства по настоящему изобретению
Хондроитиназа ABC, используемая в качестве активного ингредиента терапевтического средства по настоящему изобретению, не является особенно ограниченной, при условии, что она является ферментом, обладающим активностью хондроитиназы ABC. Несмотря на то, что ее происхождение также не является особенно ограниченным, предпочтительна хондроитиназа ABC, полученная из микроорганизмов и, предпочтительно, полученная из Proteus vulgaris.
Способ получения такой хондроитиназы ABC также не является особенно ограниченным, и хондроитиназу ABC можно получать, например, путем культивирования микроорганизма, такого как Proteus vulgaris и подобного, или с помощью генной инженерии с использованием ДНК, кодирующей хондроитиназу ABC.
Хондроитиназа ABC как таковая предпочтительно представляет собой фермент, который очищается до такой степени, что может быть использован в медицине и не содержит каких-либо загрязняющих веществ, неприемлемых с медицинской точки зрения.
Более конкретно, такая хондроитиназа ABC обладает ферментативной активностью 270 ед./мг белка или более и содержит эндотоксины, нуклеиновые кислоты и протеазы в количествах, не превышающих количества, соответствующие пределам обнаружения. Такая хондроитиназа ABC может быть получена, например, способом, описанным в JP 6-153947-А.
Далее, в настоящем изобретении за «1 единицу» хондроитиназы ABC принимается количество фермента, высвобождающее 1 мкмоль (мкМ) ненасыщенного дисахарида в минуту в случае, когда ферменту предоставляется возможность вступать в реакцию с хондроитинсульфатом С в качестве субстрата при pH 8,0 и 37°С.
При использовании хондроитиназы ABC, обладающей ферментативной активностью 270 ед./мг белка и более, можно соответствующим образом разрушать протеогликан в участке-мишени, не повреждая ткани вокруг участка-мишени, путем ее введения в живой организм в качестве инъецируемого фармацевтического препарата. Таким образом, фермент может представлять собой безопасное и эффективное лекарственное средство.
(2) Заболевание, на которое направлено действие терапевтического средства
Заболевание, на которое направлено действие терапевтического средства по настоящему изобретению, не является ограниченным, при условии, что оно представляет собой грыжу межпозвоночного диска, и таким заболеванием, на которое направлено действие терапевтического средства, предпочтительно является грыжа межпозвоночного диска поясничного отдела, и особенно предпочтительно среди этого, грыжа межпозвоночного диска поясничного отдела, имеющая место в межпозвоночном диске между четвертым поясничным позвонком и пятым поясничным позвонком, или в межпозвоночном диске между пятым поясничным позвонком и первым крестцом.
(3) Участок/способ/частота введения
Терапевтическое средство по настоящему изобретению применяют для инъекции в пульпозное ядро, находящееся в межпозвоночном диске, где имеет место грыжа межпозвоночного диска. Частота инъекции представляет собой однократную инъекцию.
Цепи хондроитинсульфата и цепи гиалуроновой кислоты в пульпозном ядре межпозвоночного диска разрушаются в результате этой инъекции, так что высокая водоудерживающая способность протеогликанов уменьшается в результате уменьшения внутридискового давления, что приводит к уменьшению давления на спинальные нервные корешки, обусловленного грыжей межпозвоночного диска, исправляя тем самым грыжу межпозвоночного диска.
(4) Доза
Хондроитиназу ABC, которая является активным ингредиентом терапевтического средства по настоящему изобретению, вводят в дозе 1-8 единиц на межпозвоночный диск. Из этого, предпочтительно вводят 1-6 единиц, более предпочтительно вводят 1-5 единиц, более предпочтительно вводят 1-3 единицы, дополнительно предпочтительно вводят 1-2,5 единицы или 1,25-3 единицы, особенно предпочтительно вводят 1,25-2,5 единицы и наиболее предпочтительно вводят 1,25 единицы или 2,5 единицы.
В частности, при дозе 1,25-5 единиц терапевтический эффект является почти таким же (см. фиг.1), и частота появления (%) неблагоприятных побочных эффектов является минимальной при дозе 2,5 единицы (см. фиг.2). Таким образом, для обеспечения эффективного терапевтического эффекта и безопасности только в однократной дозе требуется 1-5 единиц, предпочтительно 1-3 единицы.
(5) Лекарственная форма и т.д.
Терапевтическое средство по настоящему изобретению может быть предоставлено в лекарственной форме, которая обычно применяется в виде инъекций. Например, лекарственная форма может представлять собой любую из форм, являющихся раствором, замороженной формой и лиофилизированной формой. Инъекция может быть изготовлена путем заполнения этим соответствующей емкости, например ампул, флаконов, шприцев для инъекций и т.д. и герметизации контейнера.
Кроме того, при заполнении и герметизации терапевтического средства по настоящему изобретению подходящей емкости, как, например, ампул, флаконов, шприцев для инъекции, в целях предотвращения химической реакции терапевтического средства по настоящему изобретению, особенно окисления, емкость может быть заполнена или герметизирована вместе с инертным газом, таким как азот и редкий газ.
Материал емкости, такой как ампулы, флаконы, шприцы для инъекций, которые можно заполнить терапевтическим средством по настоящему изобретению, не является особенно ограниченным, при условии, что он не воздействует на терапевтическое средство по настоящему изобретению и является фармацевтически приемлемым материалом.
Можно использовать известные способы для составления терапевтического средства по настоящему изобретению. В составе могут быть использованы другие фармацевтически активные ингредиенты и компоненты, которые обычно используются в лекарственных средствах, такие как традиционные эксципиенты, стабилизаторы, связующие, эмульгаторы, осмотические агенты, буферы, регуляторы pH, изотонические агенты, консерванты, успокаивающие средства, красители или подобные, при условии, что они не оказывают негативного эффекта на активность собственно хондроитиназы ABC и не оказывают негативного эффекта на действие хондроитиназы ABC.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно при помощи примеров, но они являются иллюстративными для настоящего изобретения, и сферу применения настоящего изобретения не следует рассматривать как ограниченную ими.
Пример 1
Получение терапевтического средства по настоящему изобретению
(1) Получение хондроитиназы ABC
Хондроитиназу ABC получали путем культивирования Proteus vulgaris и очистки супернатанта культуры согласно способу, описанному в JP 6-153947-А.
Все соответствующие ферментативные активности полученной хондроитиназы ABC находились в диапазоне от 270 до 480 ед/мг белка. Кроме того, содержание эндотоксинов, нуклеиновых кислот и протеаз в хондроитиназе ABC для каждого препарата находилось на границе обнаружения или ниже этого предела.
(2) Состав
Следующие три вида лиофилизированных препаратов для инъекций (A)-(C), содержащие хондроитиназу ABC, каждый содержал следующее количество единиц и следующие входящие в состав ингредиенты.
(A) 5 единиц хондроитиназы ABC
(B) 10 единиц хондроитиназы ABC
(C) 20 единиц хондроитиназы ABC
Ингредиенты состава:
| Гидрат вторичного кислого фосфата натрия | 1,125 мг |
| Первичный кислый фосфат натрия | 0,3 мг |
| Сахароза | 5 мг |
| Полиэтиленгликоль 3350 | 10 мг |
(Примечание: полиэтиленгликоль 3350 соответствует macrogol 4000, включенному в перечень японской фармакопеи.)
Кроме того, лиофилизированный препарат для инъекции, содержащий только входящие в состав ингредиенты (не содержащие хондроитиназы ABC), полученные таким же образом, использовали в качестве плацебо.
(3) Растворение перед введением
Готовый к использованию раствор (4 мл), имеющий следующий состав, перед использованием добавляли в каждому из составов (A)-(C) (в том числе плацебо), описанным выше, чтобы растворить составы для подготовки состава с 1,25 ед./мл для введения, состава с 2,5 ед./мл для введения и состава с 5 ед./мл для введения, соответственно. Состав плацебо готовили таким же образом.
Готовый к использованию раствор:
| Гидрат вторичного кислого фосфата натрия | 3,375 мг |
| Первичный кислый фосфат натрия | 0,9 мг |
| Сахароза | 15 мг |
| Полиэтиленгликоль 3350 (соответствующий macrogol 4000, включенному в перечень японской фармакопеи) | 30 мг |
| Натрия хлорид | 36 мг |
| Вода для инъекций | 4 мл |
Пример 2
Исследование на пациентах с грыжей межпозвоночного диска
1. Субъекты
Японские пациенты (194 случаев, в общей сложности) в возрасте 20-70 лет и со следующими грыжами межпозвоночного диска поясничного отдела служили в качестве субъектов:
пациенты с протрузионной грыжей или сублигаментозной экструзионной грыжей (не выступающие в задний продольный лигамент), у которых грыжа межпозвоночного диска поясничного отдела, имеющая место в межпозвоночном диске между четвертым поясничным позвонком и пятым поясничным позвонком или в межпозвоночном диске между пятым поясничным позвонком и первым крестцом была подтверждена ЯМР-томографией и клинические симптомы соответствовали расположению поврежденных нервных корешков; и
пациенты в случаях, при которых наблюдается шестой поясничный позвонок и у которых поврежден нервный корешок пятого поясничного позвонка или нервный корешок первого крестца и клинические симптомы соответствовали расположению поврежденных нервных корешков.
Описанные выше субъекты были отнесены к каждой из групп введения плацебо (47 субъектов), группы введения 1,25 единицы хондроитиназы ABC (49 субъектов), группы введения 2,5 единицы хондроитиназы ABC (49 субъектов) и группы введения 5 единиц хондроитиназы ABC (49 человек), и соответствующие составы, как описано выше, вводили соответственно.
2. Способ введения терапевтического средство по настоящему изобретению
Из каждого состава (4 мл) для введения, как описано в примере 1, 1 мл такого состава использовали для введения. Таким образом, количество фермента, который должен быть введен, составляет 1,25 ед/мл в случае состава для введения 1,25 единиц, 2,5 ед/мл в случае состава для введения 2,5 единиц и 5 ед/мл в случае состава для введения 5 единиц.
Используя такие составы, однократную дозу 1 мл каждого инъецировали в пульпозное ядро межпозвоночного диска, как показано ниже.
3. Оценка
(1) Фармакологическая оценка
(а) Оценка боли субъектом (визуальная аналоговая шкала: VAS)
В каждой временной точке 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недели, 6 недель, 13 недель, 26 недель, 39 недель и 52 недели после введения состава проводили определение «сильнейшей боли в ногах за прошедший 24-часовой период (оценка по VAS)», которая оценивалась самим субъектом (определение значения по VAS).
Оценку по VAS субъект проводил перед сном. На 100 мм прямой линии «листка по оценке боли», в котором «отсутствие боли» соответствует левому концу прямой линии, а «самая большая боль в прошлом» соответствует правому концу, степень боли отмечалась самим субъектом точкой.
Расстояние (мм) от левого конца той же прямой линии до точки, отмеченной субъектом, измеряли, чтобы оценить степень боли. Результаты этой оценки анализировали с помощью теста множественного сравнения типа Dunnett с использованием группы плацебо в качестве контроля.
Кроме того, оценивали скорость изменения боли (скорость изменения по VAS). Скорость изменения по VAS определяли путем получения вариации по VAS путем вычитания значения по VAS на 13 неделе после введения состава из значения по VAS до введения состава, и деления вариации по VAS на значение по VAS до введения состава. Для этой вариации по VAS проводили ковариационный анализ (p<0,05), используя группу плацебо в качестве контроля.
(b) Неврологическое обследование
Тест на подъем прямой ноги (SLR-тест) выполняли через 13 недель после введения состава, чтобы исследовать нервное возбуждение, вызванное грыжей межпозвоночного диска.
SLR-тест представляет собой одно из неврологических обследований грыжи межпозвоночного диска поясничного отдела, и, при напряжении нижних конечностей, случай, при котором угол подъема прямой ноги составляет 70 градусов или менее, определяется как «положительный», и случай, при котором угол подъема прямой ноги превышает 70 градусов, определяется как «отрицательный». До введения состава в данном исследовании все субъекты были положительными.
Частота положительных и отрицательных случаев в SLR-тесте для каждой группы суммировали, и соотношение отрицательных случаев в SLR-тесте исследовали при помощи множественного сравнения Steel-type с использованием группы плацебо в качестве контроля.
Кроме того, оценку эффективности действия препарата проводили в 193 случаях подвергаемых лечению субъектов.
(2) Оценка безопасности
Оценку безопасности проводили в 193 случаях подвергаемых лечению субъектов.
Было определено число появлений и частота неблагоприятных побочных эффектов. Оценку проводили до 13 недель после введения состава. При этом среди неблагоприятных побочных эффектов, следующие пункты (а) и (b) оценивали до 52 недель после введения;
при сравнении со значением до введения состава, (а) случаи, при которых скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска была эквивалентна 30% или больше после такого введения, и (b) случаи, при которых вертебральный задний угол тела позвонка был эквивалентен 5 градусам или больше.
Кроме того, оценка безопасности по пункту (b), такая, что вертебральный задний угол тела позвонка должен быть эквивалентен 5 градусам или более, является показателем, связанным с нестабильностью межпозвоночного диска, который устанавливается Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Средняя скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска в каждой группе введения, получающей определенное количество единиц, определялась через 13 недель после введения состава.
4. Результат
(1) Фармакологическая оценка
(a) VAS
На фиг.1 продемонстрирована сильнейшая боль в ногах (VAS) после введения состава. На горизонтальной оси фиг.1 показано время (недели) после введения, и на вертикальной оси показано значение (мм) по VAS. Ромбический значок (♦) на графике показывает результаты для группы плацебо, черный кружок (●) показывает результаты для группы введения 1,25 единицы хондроитиназы ABC, квадратный значок (■) показывает результаты для группы введения 2,5 единицы хондроитиназа ABC, и значок черного треугольника (▲) показывает результаты для группы введения 5 единиц хондроитиназы ABC.
Эффект подавления боли наблюдался с первой недели в любой из групп введения составов. В частности, значительный эффект подавления боли (p<0,05) наблюдался, начиная с первой недели в группе введения состава с 1,25 единицы хондроитиназы ABC, и в группе введения состава с 5 единицами хондроитиназы ABC, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, в недели 39 и 52 после введения, значительный эффект подавления боли (p<0,01 и p<0,001) был продемонстрирован во всех группах введения, по сравнению с группой плацебо. Эффекты подавления боли были в существенной степени равными в группе введения 1,25 единицы, группе введения 2,5 единицы и группе введения 5 единиц, и было показано, что такой эффект подавления был эффективным в течение одного года (52 недели). В результате, было показано, что однократное введение состава демонстрировало значительный эффект подавления боли.
Кроме того, скорость изменения по VAS через 13 недель после введения составляла 66% в группе введения 1,25 единицы хондроитиназы ABC, 61% в группе введения 2,5 единицы хондроитиназы ABC и 69% в группе введения 5 единиц хондроитиназы ABC, и было подтверждено существенное снижение скорости изменения в VAS в любой из групп введения вышеприведенных единиц, по сравнению с таковой (45%) для контрольной группы введения.
(a) Неврологическое обследование (SLR-тест)
Отрицательная скорость в группе плацебо составляла около 50%, однако отрицательная скорость в группах введения составляла для всех случаев 60% или более. В частности, отрицательная скорость в группе введения 1,25 единицы хондроитиназы ABC достигала 80% и более.
В любой из групп введения наблюдалось увеличение доли отрицательного ответа. В частности, доля отрицательных ответов была значительно увеличена (p<0,01) в группе введения 1,25 единицы хондроитиназы ABC, по сравнению с группой введения плацебо.
(2) Оценка безопасности
Показатель частоты неблагоприятных побочных эффектов показан на фиг.2. На горизонтальной оси фиг.2 представлены каждая из групп введения, и на вертикальной оси показан показатель частоты (%) неблагоприятных побочных эффектов. Показатель частоты неблагоприятных побочных эффектов в группе введения 5 единиц хондроитиназы ABC составлял 61,2%, 44,9% в группе введения 2,5 единицы хондроитиназы ABC и 46,9% в группе введения 1,25 единицы хондроитиназы ABC. Из этого, было показано, что минимальное значение показателя частоты неблагоприятных побочных эффектов было в районе 2,5 единиц на межпозвоночный диск для группы введения, и было выявлено наличие дозы, способной вызывать минимальные неблагоприятные побочные эффекты.
Затем, были изучены неблагоприятные побочные эффекты, как эффекты нестабильности межпозвоночного диска: (a) в случаях, когда вертебральный задний угол тела позвонка был эквивалентен 5 градусам или более, и (b) в случаях, когда средняя скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска была равна 30% или более. Результаты приведены в таблице 1 ниже.
| Таблица 1 | |||||
| Группа введения | Группа плацебо N=47 | 1,25 ЕД. группа N=49 | 2,5 ЕД. группа N=49 |
5 ЕД. группа N=49 | 10 Ед. группа N=6 |
| Вертебральный задний угол тела позвонка | 0 (0%) | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (2,0%) | 2 (33,3%) |
| Уменьшение высоты межпозвоночного диска | 0 (0%) | 4 (8,2%) | 4 (8,2%) | 7 (14,3%) | - |
| - Нет данных | |||||
В результате, в группе введения 5 единиц хондроитиназы ABC наблюдали 1 случай (показатель частоты 2%), где вертебральный задний угол тела позвонка 5 или более градусов. С другой стороны, не было ни одного случая, когда вертебральный задний угол тела позвонка составлял 5 градусов или более в группе введения 1,25 единицы хондроитиназы ABC и в группе введения 2,5 единицы хондроитиназы ABC. Далее, в группе введения 10 единиц хондроитиназы ABC в качестве сравнительного примера наблюдалось 2 случая (показатель частоты 33,3%), где вертебральный задний угол тела позвонка составлял 5 градусов или более, показывая, что неблагоприятные побочные эффекты, связанные с нестабильностью межпозвоночного диска, происходили с высокой частотой, что было несовместимо с практическим применением.
Было 7 случаев (показатель частоты 14,3%), где скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска составляла 30% и более в группе введения 5 единиц хондроитиназы ABC, 4 случая (показатель частоты 8,2%) в группе введения 1,25 единицы хондроитиназы ABC и 4 случая (показатель частоты 8,2%) в группе введения 2,5 единицы хондроитиназы ABC. Было обнаружено, что проявление неблагоприятных побочных эффектов быстро уменьшалось.
Далее, средняя скорость снижения высоты межпозвоночного диска в группах введения каждого их количеств единиц показана на фиг.3. На горизонтальной оси фиг.3 показана каждая из групп введения, и на вертикальной оси указана скорость уменьшения (в %) высоты межпозвоночного диска.
В результате, было установлено, что средняя скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска в группах введения 5 единиц, 2,5 единицы и 1,25 единицы хондроитиназы ABC везде составляла менее 3-0%. Каждая из этих групп введения демонстрировала большую скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска по сравнению с группой плацебо, и было показано наличие терапевтического эффекта. Кроме того, в группе введения 10 единиц хондроитиназы ABC в сравнительном примере скорость уменьшения составляла 30% или более.
Кроме того, увеличение титра антител IgG против хондроитиназы ABC, что является неблагоприятным побочным эффектом, наблюдалось в 1 случае в группе введения 2,5 единицы и в 1 случае в группе введения 5 единиц. Такое увеличение титра антител не наблюдалось в группе введения 1,25 единиц.
(Сравнительный пример) Оценка безопасности при введении 10 единиц
10 единиц хондроитиназы ABC на межпозвоночный диск вводили пациентам (6 человек) с поясничной грыжей межпозвоночного диска таким же образом, как описано выше. В качестве оценки безопасности определяли (а) скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска на 12 неделе после введения, и (b) случай с числом и показателем частоты вертебрального заднего угла тела позвонка, равного 5 градусам или более.
Скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска через 12 недель после введения показана на фиг.3. В результате, средняя скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска составляла 45,4%, что было значительно больше, чем значение (30%), при котором могут возникать проблемы с безопасностью.
Кроме того, результаты для вертебрального заднего угла тела позвонка, равного 5 градусам или более, также представлены в таблице 1. Как показано в таблице 1, 33,3% пациентов, которые продемонстрировали вертебральный задний угол тела позвонка, равный 5 градусам или более, наблюдались в группе введения 10 единиц хондроитиназы ABC. Из этих результатов сделано заключение, что группа введения 10 единиц имеет высокий риск, связанный с нестабильностью позвоночника.
Объем пульпозного ядра у людей и собак определяли при помощи МРТ для того, чтобы оценить дозу хондроитиназы ABC, эффективной для людей, исходя из дозы хондроитиназы ABC для собак, как описано в непатентном документе 4.
(Сравнительный пример) Сравнение объема пульпозного ядра с помощью МРТ
Т2-взвешенные изображения получали путем МРТ-отражения межпозвоночного диска между четвертым поясничным позвонком и пятым поясничным позвонком у 9 здоровых добровольцев (6 мужчин и 3 женщины) и резекционных образцов собак (6 животных), и измеряли малую ось, главную ось и область коронарного отображения пульпозного ядра, и малую ось сагиттального отображения пульпозного ядра. Рассчитывали объем пульпозного ядра (коронарная площадь поперечного сечения x малую ось сагиттального поперечного сечения). Результаты приведены в таблице 2 ниже.
| Таблица 2 | ||
| Виды животных | Объем пульпозного ядра (мм3) (Расчетное значение по МРТ-изображению) | Отношение среднего объема пульпозного ядра по МРТ-изображению |
| Человек | 7852,2±2041,2 | Человек/собака=70,2 |
| Собака (Гончая) | 111,8±70,3 | |
| Среднее±стандартное отклонение | ||
5. Результаты
Показатель частоты демонстрировавших вертебральный задний угол тела позвонка, равный 5 градусам или более, составлял 33,3% при введении 10 единиц хондроитиназы ABC, тогда как было обнаружено, что такой показатель частоты может быть значительно снижен до 2% при половинной дозе, т.е. при введении 5 единиц.
Кроме того, в то время как средняя скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска также достигала даже 45,4% при введении 10 единиц хондроитиназы ABC, скорость уменьшения высоты межпозвоночного диска составляла 17,6% в группе введения 5 единиц хондроитиназы ABC. Таким образом, было показано, что уменьшение высоты межпозвоночного диска можно заметно подавить путем снижения дозы с 10 единиц до половинной дозы, т.е. 5 единиц.
В непатентном документе 3 описано, что когда 0,5 единицы хондроитиназы ABC на межпозвоночный диск вводили в межпозвоночный диск человека, быстрого ослабления боли в ноге не возникало, указывая на то, что 0,5 единиц являлось незначительной дозой, однако не было выполнено подробных исследований на предмет выявления неблагоприятных побочных эффектов, и клинически эффективная доза была неизвестна.
Путем введения хондроитиназы ABC в диапазоне 1-8 единиц на межпозвоночный диск, предпочтительно 1-5 единиц на межпозвоночный диск согласно настоящему изобретению можно уменьшить неблагоприятные побочные эффекты, тогда как значительное ослабление боли достигалось только при однократной дозе. Кроме того, было установлено, что при выборе количества введения хондроитиназы ABC в диапазоне 1-3 единицы, неблагоприятные побочные эффекты можно в дальнейшем уменьшить, несмотря на проявление такого же эффекта в ослаблении боли при более высокой дозе в 5 единиц.
С другой стороны, в непатентном документе 4 описано, что даже когда 0,5-1 единицу хондроитиназы ABC на межпозвоночный диск вводили в межпозвоночный диск собаки, быстрого уменьшения пульпозного ядра не происходило, указывая на то, что доза была слишком мала. Кроме того, в непатентном документе 6 описано, что установка масштабирования необходима при анализе экспериментальных результатов на животных моделях, поскольку поведение межпозвоночного диска зависит от размера межпозвоночного диска. Затем в примере из указанной выше ссылки было подтверждено, что объем пульпозного ядра человека был в 70 раз больше, чем объем пульпозного ядра собаки. Принимая во внимание описания в непатентных документах 4 и 6, и учитывая, что объем пульпозного ядра человека был гораздо больше, чем объем пульпозного ядра собаки, даже при введении 35-70 единиц хондроитиназа ABC, что в 70 раз превышало 0,5-1 единицу, такая доза, по оценкам, не была достаточна.
Таким образом, доза для человека, оцененная по результатам экспериментов на собаках, как описано в непатентном документе 4, совершенно отличается от дозы, которая была найдена в настоящем изобретении, и было чрезвычайно сложно прогнозировать эффективную дозу для человека.
Таким образом, было установлено, что неблагоприятные побочные эффекты можно уменьшить при введении 1-8 единиц хондроитиназы ABC на межпозвоночный диск в межпозвоночный диск человека, и грыжа межпозвоночного диска может подвергаться лечению только в однократной дозе.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение может предоставлять терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска, которое имеет очень мало неблагоприятных побочных эффектов, позволяет добиться длительного эффекта по ослаблению боли при введении только в однократной дозе и может демонстрировать высокий терапевтический эффект и высокую безопасность при клиническом применении.
Claims (14)
1. Способ лечения грыжи межпозвоночного диска, включающий введение хондроитиназы ABC в однократной дозе в межпозвоночный диск пациента-человека с грыжей межпозвоночного диска в количестве 1-3 единицы на межпозвоночный диск.
2. Способ по п. 1, где количество составляет 1,25 единицы на межпозвоночный диск.
3. Способ по п. 1, где количество составляет 2,5 единицы на межпозвоночный диск.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где введение осуществляют посредством инъекции.
5. Способ по любому из пп. 1-3, где грыжа межпозвоночного диска представляет собой грыжу межпозвоночного диска поясничного отдела.
6. Способ по п. 4, где грыжа межпозвоночного диска представляет собой грыжу межпозвоночного диска поясничного отдела.
7. Способ по любому из пп. 1-3, где хондроитиназа ABC получена из Proteus vulgaris.
8. Способ по п. 4, где хондроитиназа ABC получена из Proteus vulgaris.
9. Применение хондроитиназы ABC в качестве терапевтического средства от грыжи межпозвоночного диска, где указанное средство вводится в однократной дозе в межпозвоночный диск человека в количестве 1-3 единицы на межпозвоночный диск.
10. Применение по п. 9, где указанное средство вводится в количестве, составляющем 1,25 единицы на межпозвоночный диск.
11. Применение по п. 9, где указанное средство вводится в количестве, составляющем 2,5 единицы на межпозвоночный диск.
12. Применение по любому из пп. 9-11, где терапевтическое средство представляет собой продукт для инъекции.
13. Применение по любому из пп. 9-11, где грыжа межпозвоночного диска представляет собой грыжу межпозвоночного диска поясничного отдела.
14. Применение по п. 12, где грыжа межпозвоночного диска представляет собой грыжу межпозвоночного диска поясничного отдела.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010277490 | 2010-12-13 | ||
| JP2010-277490 | 2010-12-13 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013132566/15A Division RU2564001C2 (ru) | 2010-12-13 | 2011-12-13 | Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019116210A Division RU2796540C2 (ru) | 2010-12-13 | 2019-05-27 | Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015135843A RU2015135843A (ru) | 2018-12-25 |
| RU2015135843A3 RU2015135843A3 (ru) | 2019-03-26 |
| RU2690185C2 true RU2690185C2 (ru) | 2019-05-31 |
Family
ID=46244346
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015135843A RU2690185C2 (ru) | 2010-12-13 | 2011-12-13 | Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска |
| RU2013132566/15A RU2564001C2 (ru) | 2010-12-13 | 2011-12-13 | Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013132566/15A RU2564001C2 (ru) | 2010-12-13 | 2011-12-13 | Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20130266555A1 (ru) |
| EP (1) | EP2653168B1 (ru) |
| JP (1) | JP5465791B2 (ru) |
| KR (2) | KR20170004032A (ru) |
| CN (5) | CN106975077A (ru) |
| BR (1) | BR112013014584B1 (ru) |
| CA (1) | CA2821244C (ru) |
| DK (1) | DK2653168T3 (ru) |
| ES (1) | ES2536982T3 (ru) |
| HK (1) | HK1190073A1 (ru) |
| PL (1) | PL2653168T3 (ru) |
| PT (1) | PT2653168E (ru) |
| RU (2) | RU2690185C2 (ru) |
| TW (1) | TWI488641B (ru) |
| WO (1) | WO2012081227A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201304924B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170004032A (ko) | 2010-12-13 | 2017-01-10 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 추간판 헤르니아 치료제 |
| US20190111178A1 (en) * | 2016-04-04 | 2019-04-18 | Gu Ventures Ab | Methods and compositions for the treatment of intervertebral disc herniation |
| AU2017257191B2 (en) * | 2016-04-29 | 2023-08-10 | Inovio Pharmaceuticals, Inc. | The in vivo use of chondroitinase and/or hyaluronidase to enhance delivery of an agent |
| US9796970B1 (en) | 2017-04-24 | 2017-10-24 | Advantek Serum Laboratories Ltd. | Production of high purity chondroitinase ABC |
| WO2019167983A1 (ja) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | 生化学工業株式会社 | 医薬組成物、包装体及びその製造方法 |
| EP3760220A4 (en) | 2018-02-28 | 2022-01-19 | Seikagaku Corporation | PACKAGING AND ITS MANUFACTURING PROCESS |
| KR102270354B1 (ko) * | 2018-10-08 | 2021-06-30 | 한국과학기술연구원 | 단결정 이종 2차원 물질의 애피택셜 성장 방법 및 적층 구조체 |
| JP2022151423A (ja) * | 2021-03-25 | 2022-10-07 | 均 石井 | 椎間板ヘルニア治療薬。 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4696816A (en) * | 1985-11-07 | 1987-09-29 | Brown Mark D | Method for treating intervertebral disc displacement with enzymes |
| RU2144833C1 (ru) * | 1992-06-26 | 2000-01-27 | Сейкагаку Когио Кабусики Кайся (Сейкагаку Корпорейшн) | Хондроитиназа, способ ее получения и включающие ее фармацевтические композиции |
| RU2209080C2 (ru) * | 1997-08-22 | 2003-07-27 | Сейкагаку Корпорейшн | Фармацевтическая композиция, включающая фермент, разрушающий гликозаминогликаны, и применение указанного фермента для получения лекарственного препарата для терапии грыжи межпозвоночного диска |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3980657B2 (ja) | 1992-06-26 | 2007-09-26 | 生化学工業株式会社 | コンドロイチナーゼａｂｃ、その製造法及び医薬組成物 |
| DE69829605T2 (de) * | 1997-05-02 | 2006-02-09 | Seikagaku Corp. | Chondroitinase enthaltende Zusammensetzungen |
| JPH11193245A (ja) * | 1997-12-26 | 1999-07-21 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | コンドロイチナーゼａｂｃ組成物 |
| DE69927512T2 (de) * | 1998-10-06 | 2006-07-06 | Stryker Corp., Kalamazoo | Verwendung von op-1 zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur reparatur von nicht-gelenksknorpeldefekten eines säugers |
| JP3865364B2 (ja) * | 2000-10-10 | 2007-01-10 | 生化学工業株式会社 | コンドロイチナーゼ画分 |
| CA2489206C (en) * | 2002-06-24 | 2012-08-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for producing neural cell |
| DE10308885A1 (de) * | 2003-02-28 | 2004-09-23 | Syha, Klaus, Dr. | Verwendung glycosidasehaltiger Lösungen zur Behandlung von neuronalen Zellen |
| TW200817015A (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-16 | Hen-Rich Cheng | A method for promoting axonal re-growth and behavior recovery in spinal cord injury |
| KR101688449B1 (ko) * | 2007-08-06 | 2016-12-21 | 메소블라스트, 아이엔씨. | 생체 내에서 결합 조직을 생성, 복구 및/또는 유지하는 방법 |
| CN101406695A (zh) * | 2007-10-08 | 2009-04-15 | 郑宏志 | 促进脊髓损伤中轴突再生和行为功能恢复的药物组合物 |
| EP2286828B1 (en) * | 2008-04-14 | 2016-05-18 | National University Corporation Nagoya University | Improving agent for neuropathic pain |
| KR20170004032A (ko) | 2010-12-13 | 2017-01-10 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 추간판 헤르니아 치료제 |
-
2011
- 2011-12-13 KR KR1020167036791A patent/KR20170004032A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-13 CN CN201611129349.0A patent/CN106975077A/zh active Pending
- 2011-12-13 PT PT118484633T patent/PT2653168E/pt unknown
- 2011-12-13 RU RU2015135843A patent/RU2690185C2/ru active
- 2011-12-13 CN CN2011800596620A patent/CN103260636A/zh active Pending
- 2011-12-13 CN CN202010143176.8A patent/CN111420040A/zh active Pending
- 2011-12-13 US US13/993,919 patent/US20130266555A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-13 KR KR1020137012195A patent/KR101692517B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-13 WO PCT/JP2011/006938 patent/WO2012081227A1/ja active Application Filing
- 2011-12-13 EP EP11848463.3A patent/EP2653168B1/en active Active
- 2011-12-13 BR BR112013014584-6A patent/BR112013014584B1/pt active IP Right Grant
- 2011-12-13 CA CA2821244A patent/CA2821244C/en active Active
- 2011-12-13 JP JP2012548649A patent/JP5465791B2/ja active Active
- 2011-12-13 ES ES11848463.3T patent/ES2536982T3/es active Active
- 2011-12-13 CN CN201910468925.1A patent/CN110101852A/zh active Pending
- 2011-12-13 RU RU2013132566/15A patent/RU2564001C2/ru active
- 2011-12-13 CN CN202010221272.XA patent/CN111265472A/zh active Pending
- 2011-12-13 PL PL11848463T patent/PL2653168T3/pl unknown
- 2011-12-13 DK DK11848463.3T patent/DK2653168T3/da active
- 2011-12-13 TW TW100145915A patent/TWI488641B/zh active
-
2013
- 2013-07-02 ZA ZA2013/04924A patent/ZA201304924B/en unknown
-
2014
- 2014-04-02 HK HK14103160.2A patent/HK1190073A1/xx unknown
- 2014-09-19 US US14/491,792 patent/US9463225B2/en active Active
-
2016
- 2016-09-08 US US15/260,286 patent/US10286046B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-28 US US16/368,159 patent/US11266725B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-31 US US17/589,162 patent/US11944670B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4696816A (en) * | 1985-11-07 | 1987-09-29 | Brown Mark D | Method for treating intervertebral disc displacement with enzymes |
| RU2144833C1 (ru) * | 1992-06-26 | 2000-01-27 | Сейкагаку Когио Кабусики Кайся (Сейкагаку Корпорейшн) | Хондроитиназа, способ ее получения и включающие ее фармацевтические композиции |
| RU2209080C2 (ru) * | 1997-08-22 | 2003-07-27 | Сейкагаку Корпорейшн | Фармацевтическая композиция, включающая фермент, разрушающий гликозаминогликаны, и применение указанного фермента для получения лекарственного препарата для терапии грыжи межпозвоночного диска |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕРМАКОВА И.И. "Протеогликаны культуры миобластов L6G1: характеристика и влияние на адгезию, пролиферацию и дифференцировку миобластов". Автореферат дис. к.б.н., Санкт-Петербург, 2008. BOXBERGER JI. et al. "An in vivo model of reduced nucleus pulposus glycosaminoglycan content in the rat lumbar intervertebral disc". Spine (Phila Pa 1976) 2008 Jan 15; 33(2):146-54, реферат, найдено 21.03.2019 из PubMed PMID:18198098. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11944670B2 (en) | Therapeutic agent for disc herniation | |
| KR20180004158A (ko) | Tpp1 제제 및 cln2 질환의 치료 방법 | |
| Meadeb et al. | Forceful sacrococcygeal injections in the treatment of postdiscectomy sciaticaA controlled study versus glucocorticoid injections | |
| Cine et al. | Preemptive caudal anesthesia on back pain after lumbar discectomy: a randomized and controlled study | |
| RU2796540C2 (ru) | Терапевтическое средство от грыжи межпозвоночного диска | |
| WO2022089417A1 (zh) | 一种用于治疗脊柱与骨关节病变并减轻其疼痛的药物及其应用 | |
| Luo et al. | [Retracted] Intervention Effect of Lumbar Transforaminal Epidural Block on the Treatment for Low Back Pain with Radicular Pain | |
| US9987247B2 (en) | Drugs for treating diseases of cervical and/or lumbar vertebrae | |
| Rodríguez-López et al. | Multicenter clinical trial of epidural orgotein versus placebo in patients with chronic intractable spinal pain | |
| KR20180049092A (ko) | 추간판-관련 통증 치료에 사용하기 위한 조성물 | |
| Akçakaya et al. | EVALUATION OF THE EFFICACY OF PERCUTANEOUS CAUDAL AND COMBINED CAUDAL/TRANSFORAMINAL NEUROPLASTY-ADESIOLYSIS FOR TREATING SYMPTOMATIC LUMBAR SPINAL STENOSIS | |
| Ingle et al. | A Comparative study to evaluate the effectiveness of lumbar epidural local anaesthetic injection with or without corticosteroid in managing chronic low back pain | |
| JP2024500738A (ja) | 椎間板ヘルニアの治療に使用する組成物 | |
| RU2556959C1 (ru) | Способ лечения дегенеративных поражений, протрузий и грыж межпозвонковых дисков | |
| JPH11193245A (ja) | コンドロイチナーゼａｂｃ組成物 |