BR112013001462B1

BR112013001462B1 - Composições

Info

Publication number: BR112013001462B1
Application number: BR112013001462-8A
Authority: BR
Inventors: Valery Alakhov; Grzegorz Pietrzynski; Kishore Patel; Tomasz Popek
Original assignee: Supratek Pharma, Inc.
Priority date: 2010-07-19
Filing date: 2011-02-23
Publication date: 2022-04-19
Also published as: CN103228296A; KR20170102061A; KR101807903B1; EP2595660A4; CN103228296B; WO2012127277A2; KR20130113428A; JP5788982B2; AU2017216568A1; KR101874764B1; EP2595660A2; BR112013001462B8; EP2595660B1; AU2019219792B2; CA2805805C; WO2012127277A3; BR112013001462A2; MX2013000729A; US8383663B2; MX341356B

Abstract

COMPOSIÇÕES DE CICLOPOLISSACARÍDEOS ANIÔNICOS DE BENDAMUSTINA A presente invenção é direcionada a composições farmacêuticas incluindo: (a) bendamustina, (b) um primeiro ciclopolissarídeo carregado e (c) um agente estabilizante que é um segundo ciclopolissarídeo carregado tendo uma carga oposta áquela do primeiro ciclopolissacarídeo carregado; a composição fornece estabilidade inesperadamente desejável; as composições são adequadas para injeção ou infusão em pacientes com necessidade de tratamento com bendamustina.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM A SOLICITAÇÃO RELACIONADA

[0001] Esta solicitação reivindica o benefício da Solicitação de Patente Provisória dos E.U.A. No. 61/399,855, protocolada em 19 de julho de 2010, cuja totalidade é pela presente incorporada por referência a esta solicitação.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção é direcionada a uma composição contendo: (a) bendamustina; (b) um primeiro polissacarídeo carregado compreendendo pelo menos um grupo carregado; e (c) um agente estabilizante, o qual é um segundo ciclopolissacarídeo carregado tendo pelo menos um grupo carregado tendo uma carga oposta àquela do primeiro ciclopolissacarídeo carregado.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[0003] A bendamustina, ácido 4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-1- metilbenzimidazol-2-il] butanoico, é usada no tratamento de leucemia e certos linfomas. Entretanto, este composto tem estabilidade química limitada no plasma, assim necessitando de altas ou repetidas doses para obter efeito terapêutico. Assim, há uma necessidade de formulações deste medicamento que apresentem estabilidade aumentada.

[0004] Tentativas têm sido feitas para aumentar a estabilidade da bendamustina formando complexos de tal molécula com materiais poliméricos. Entretanto, as abordagens realizadas somente têm alcançado sucesso marginal. Assim, Pencheva et al; "Estudo de HPLC" [Cromatografia Líquida de Alta Eficiência] sobre a estabilidade do cloridrato de bendamustina imobilizado em polifosfoésteres; J. Pharma. Biomed. Anal; (2008) tentou melhorar a estabilidade da bendamustina formando complexos de tal composto com polifosfoésteres. Entretanto, a Figura 2, de tal artigo, mostra que até o complexo mais estável, diminui de uma ordem de grandeza em aproximadamente 45 minutos em pH 7.

[0005] Evjen: "Desenvolvimento de Lipossomos Melhorados com Bendamustina"; Tese de Mestrado; University of Tromso (2007) empregou centrifugação assimétrica dual para incorporar bendamustina aos lipossomos. De acordo com a Tabela 18 (na página 79), estas formulações somente fornecem um aumento marginal da estabilidade relativa à bendamustina livre (meia-vida de 20 minutos vs. meia-vida de 14 minutos para bendamustina livre, quando dispersadas em um meio de cultura celular).

[0006] A Solicitação de Patente nos E.U.A. No. 12/711,979, intitulada "Composições de Ciclopolissacarídeos de Bendamustina" protocolada em 24 de fevereiro de 2010, descreve certas composições de bendamustina compreendendo: (a) bendamustina, (b) um ciclopolissacarídeo carregado e (c) um agente estabilizante tendo uma carga oposta àquela do ciclopolissacarídeo. Tais composições fornecem uma estabilidade inesperadamente desejável junto com uma atividade anticâncer inesperadamente desejável, cujos benefícios, acredita-se que sejam fornecidos pela formação de uma estrutura em que a bendamustina é protegida dos efeitos do ambiente reativo.

[0007] A composição da presente invenção fornece estabilidade inesperadamente desejável em ambientes reativos, tais como plasma, junto com atividade anticâncer inesperadamente desejável. A composição é adequada para injeção ou infusão em pacientes com necessidade de tratamento com bendamustina.

RESUMO DA INVENÇÃO

[0008] A presente invenção é direcionada a uma composição contendo: (a) bendamustina; (b) um primeiro ciclopolissacarídeo carregado compreendendo pelo menos um grupo carregado; e (c) um agente estabilizante, o qual é um segundo ciclopolissacarídeo carregado tendo pelo menos um grupo tendo uma carga oposta àquela do primeiro ciclopolissacarídeo carregado.

[0009] Acredita-se que a estrutura descrita na Solicitação de Patente nos E.U.A. No. 12/711,979 ("a solicitação '979") envolva a formação de uma estrutura semelhante a um barril, onde a molécula de bendamustina é inserida no buraco do ciclopolissacarídeo com o agente estabilizante agindo como uma "tampa" para isolar a porção saliente da molécula. Embora a solicitação '979 revele uma variedade de agentes estabilizantes úteis, ela não revela o uso de ciclopolissacarídeos carregados como o agente estabilizante. Dado a forma de anel de tais moléculas, é inesperado que tais moléculas possam funcionar efetivamente como uma "tampa" eficaz para o "barril" criado pelo primeiro ciclopolissacarídeo carregado.

[0010] Há uma necessidade de fornecer agentes estabilizantes que possam efetivamente funcionar com um primeiro ciclopolissacarídeo carregado.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0011] A presente invenção é direcionada a uma composição contendo: (a) bendamustina; (b) um primeiro ciclopolissacarídeo carregado compreendendo pelo menos um grupo carregado; e (c) um agente estabilizante, o qual é um segundo ciclopolissacarídeo carregado tendo pelo menos um grupo carregado tendo uma carga oposta àquela do primeiro ciclopolissacarídeo carregado.

[0012] Conforme é empregado aqui, o termo "bendamustina" refere-se ao composto ácido 4-[5-[bis(2-cloroetil)amino]-l-metilbenzimidazol-2-il] butanoico, assim como aos sais dele aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, incluindo cloridrato de bendamustina.

[0013] Preferivelmente, a proporção de bendamustina para o primeiro ciclopolissacarídeo carregado, em peso, está entre cerca de 1:5000 e ao redor de 1:5; está mais preferivelmente entre cerca de 1:1000 e ao redor de 1:8; está ainda mais preferivelmente entre cerca de 1:500 e ao redor de 1:10 e o mais preferivelmente entre cerca de 1:100 e ao redor de 1:10.

[0014] O agente estabilizante está tipicamente presente em uma proporção em peso ao primeiro ciclopolissacarídeo carregado entre cerca de 5:1 e ao redor de 1:1000; preferivelmente cerca de 1:4 e ao redor de 1:100.

ClCLOPOLISSACARÍDEOS

[0015] Os ciclopolissacarídeos que podem ser empregados na prática desta invenção incluem ciclodextrinas, ciclomaninas, cicloaltrinas, ciclofrutanos e os semelhantes. Em geral, os ciclopolissacarídeos compreendendo entre 6 e 8 unidades de açúcar são preferidos.

[0016] Entre os ciclopolissacarídeos preferidos está a ciclodextrina. A ciclodextrina é uma oligo-1-4-alfa-D-glucopiranose cíclica consistindo em pelo menos 6 unidades de açúcar. As mais amplamente conhecidas são as ciclodextrinas contendo seis, sete ou oito unidades de açúcar. As ciclodextrinas contendo seis unidades de açúcar são conhecidas como alfa-ciclodextrinas, aquelas contendo sete unidades de açúcar são conhecidas como beta- ciclodextrinas, e aquelas consistindo em oito unidades de açúcar são conhecidas como gama-ciclodextrinas. Particularmente, os ciclopolissacarídeos preferidos são as beta-ciclodextrinas.

[0017] Os ciclopolissacarídeos empregados na prática desta invenção, como o primeiro ciclopolissacarídeo, ou como o agente estabilizante, são ciclopolissacarídeos carregados. O termo "ciclopolissacarídeo carregado" refere-se a um ciclopolissacarídeo tendo um ou mais de seus grupos hidroxila substituídos com um uma metade carregada. Tal metade pode ela mesma ser um grupo carregado, ou ela pode compreender uma metade orgânica (por exemplo, uma metade alquila C1-C6 ou alquil éter C1-C6) substituída por uma ou mais metades carregadas.

[0018] No caso em que o primeiro ciclopolissacarídeo é substituído por um grupo aniônico, o agente estabilizante é um ciclopolissacarídeo catiônico. Inversamente, no caso em que o primeiro ciclopolissacarídeo carregado é substituído por um grupo catiônico, o agente estabilizante é um ciclopolissacarídeo aniônico.

[0019] Embora o ciclopolissacarídeo aniônico possa compreender qualquer um ou mistura de grupos aniônicos, é preferido que o ciclopolissacarídeo aniônico compreenda um grupo carboxila, sulfonila ou sulfato. Os ciclopolissacarídeos aniônicos preferidos incluem sulfobutil éter beta- ciclodextrina, beta-ciclodextrina carboximetilada sódica, beta-ciclodextrina O- fosfatada sódica, succinil-(2-hidroxi)propil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina sulfopropilada sódica e beta-ciclodextrina O-sulfatada sódica. A sulfobutil éter beta-ciclodextrina é particularmente preferida.

[0020] Embora o ciclopolissacarídeo catiônico possa compreender qualquer um ou mistura de grupos catiônicos, é preferido que o ciclopolissacarídeo compreenda um grupo amina, guanidina ou quartenário de amônio. Amino-ciclodextrinas adequadas que podem ser empregadas são as amino-alfa-ciclodextrinas, amino-beta-ciclodextrinas e amino-gama- ciclodextrinas, preferivelmente tendo um nível de substituição entre cerca de 4 e ao redor de 10. As amino-ciclodextrinas preferidas deste tipo incluem hexaquis(6-amino-6-desoxi) alfa-ciclodextrina, heptaquis(6-amino-6-desoxi) beta-ciclodextrina, octaquis(6amino-6-desoxi) gama-ciclodextrina. Outros ciclopolissacarídeos catiônicos que podem ser empregados incluem guanidino- ciclodextrinas, preferivelmente tendo um nível de substituição entre cerca de 4 e ao redor de 10, tais como heptaquis(6-guanidino-6-desoxi) beta-ciclodextrina; alquilamino-ciclodextrinas, preferivelmente tendo um nível de substituição entre cerca de 4 e ao redor de 10, tais como 6-desoxi-6-(3-hidroxi)propilamino beta- ciclodextrina; e alquilamônio-ciclodextrinas, preferivelmente tendo um nível de substituição entre 4 e 9, tais como 2-hidroxi-N,N,N,-trimetilpropanamônio- ciclodextrina.

[0021] Polissacarídeos catiônicos particularmente preferidos incluem hexaquis(6-amino6-desoxi) alfa-ciclodextrina, heptaquis(6-amino-6- desoxi) beta-ciclodextrina, octaquis(6amino-6-desoxi) ciclodextrina,gama- ciclodextrina, heptaquis(6-guanidino-6-desoxi) octaquis(6-guanidino-6-desoxi)- gama-ciclodextrina, trimetilpropanamônio-ciclodextrina e beta-2-hidroxi-N,N,N- 6-desoxi-6-(3-hidroxi)propilamino beta-ciclodextrina.

[0022] Em uma materialização particularmente preferida desta invenção, o primeiro ciclopolissacarídeo carregado compreende sulfobutil éter beta-ciclodextrina e o agente estabilizante compreende heptaquis(6-amino-6- desoxi) beta-ciclodextrina.

EXCIPIENTES

[0023] As composições desta invenção podem conter excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como açúcares, polialcoóis, polímeros solúveis, sais e lipídios.

[0024] Açúcares e polialcoóis que podem ser empregados incluem, sem limitação, lactose, sacarose, manitol e sorbitol.

[0025] Ilustrativos dos polímeros solúveis que podem ser empregados são polioxietileno, poloxâmeros, polivinilpirrolidona e dextrano.

[0026] Sais úteis incluem, sem limitação, cloreto de sódio, cloreto de magnésio e cloreto de cálcio.

[0027] Lipídios que podem ser empregados incluem, sem limitação, ésteres de ácidos graxos, glicolipídios, fosfolipídios.

PREPARAÇÃO

[0028] A composição desta invenção pode ser preparada através da dissolução de bendamustina sólida em uma solução aquosa do primeiro ciclopolissacarídeo carregado; ou misturando uma solução aquosa do primeiro ciclopolissacarídeo carregado com uma solução stock aquosa de bendamustina. Tal mistura resultante é misturada e opcionalmente sujeita à ação de ondas de ultrassom para obter solução aquosa homogênea e equilibrada. Quando o ciclopolissacarídeo for uma ciclodextrina, é preferido que a solução aquosa da ciclodextrina usada para a preparação da composição contenha pelo menos 4% de ciclodextrina; mais preferivelmente, que tal solução contenha pelo menos 10% de ciclodextrina.

[0029] O agente estabilizante e o excipiente (se presente) são, preferivelmente, introduzidos na composição através de sua adição a uma solução aquosa pré-preparada homogênea e equilibrada de bendamustina com o primeiro ciclopolissacarídeo carregado. Tais agentes podem ser adicionados como sólidos ou como soluções aquosas.

[0030] Preferivelmente, a composição final é filtrada antes do uso para injeção.

[0031] A composição pode ser opcionalmente liofilizada para produzir um material sólido adequado para dissolução no meio da injeção antes do seu uso. É preferido que composições compreendendo aminas como agentes estabilizantes, sejam liofilizadas antes da adição de tal agente estabilizante, com tal agente sendo introduzido na composição após reconstituição, imediatamente antes do uso.

[0032] Em uma materialização, a composição desta invenção é preparada misturando os componentes e incubando.

[0033] Em outra materialização, a composição desta invenção é preparada misturando os componentes e aplicando ultrassom à mistura.

[0034] Em outra materialização, a composição desta invenção é preparada misturando os componentes, incubando e liofilizando o produto.

[0035] Em uma materialização preferida, a composição desta invenção é preparada misturando os componentes, aplicando o ultrassom à mistura e liofilizando o produto.

[0036] As composições desta invenção demonstram estabilidade ampliada, quando introduzidas no plasma tanto em condições in vitro como in vivo. Assim, tais formulações exibirão uma meia-vida no plasma que é maior que a da bendamustina não formulada; que a meia-vida pode ser estendida em pelo menos ao redor de 10%, ao redor de 25%, ao redor de 50% ou ao redor de 100% ou mais.

[0037] Além disso, as composições desta invenção exibem atividade contra tumores inesperadamente melhorada relativa às composições compreendendo bendamustina e um ciclopolissacarídeo; bem como relativa à bendamustina sozinha.

[0038] A invenção pode ser ainda ilustrada pelos seguintes exemplos dela, embora deva ser entendido que estes exemplos estão incluídos meramente para fins de ilustração e não se pretende que limitem o escopo da invenção, a menos que especificamente indicado de outra forma. Todas as porcentagens, proporções e partes aqui contidas, no Relatório Descritivo, Exemplos e Reivindicações, estão em peso e são aproximações, a menos que declarado de outra forma.

EXEMPLOS EXEMPLO 1

[0039] Preparação de uma composição de bendamustina contendo sulfobutil éter β-ciclodextrina sódica (SBECD) e cloridrato de heptaquis(6-amino- 6-desoxi)-beta-ciclodextrina (H6A).

[0040] Composição contendo 2,5 mg/g de bendamustina HCl, 20% de SBECD e 1% de H6A.

[0041] Todas as operações foram realizadas em temperatura ambiente. Foram adicionados 3917 mg de água em 1000 mg de sulfobutil éter β-ciclodextrina sódica e a mistura foi misturada até o sólido ser completamente dissolvido. Foram adicionados 12,5 mg de cloridrato de bendamustina e 21 mg de manitol à solução e foram misturados por 2 horas. Foram adicionados 50 mg de H6A à solução e foram misturados por 15 minutos. A solução do produto foi filtrada em filtro de nylon de 0,2 micrometros.

[0042] Composição contendo 2,5 mg/g de bendamustina HCl, 20% de SBECD e 2% de H6A.

[0043] Todas as operações foram realizadas em temperatura ambiente. Foram adicionados 3867 mg de água a 1000 mg de sulfobutil éter β- ciclodextrina sódica e a mistura foi misturada até o sólido ser completamente dissolvido. Foram adicionados 12,5 mg de cloridrato de bendamustina e 21 mg de manitol à solução e foram misturados por 2 horas. Foram adicionados 100 mg de H6A à solução e foram misturados por 15 minutos. A solução do produto foi filtrada através de filtro de nylon de 0,2 micrometros.

[0044] Composição contendo 13 mg/g de bendamustina HCl, 20% de SBECD e 1% de H6A.

[0045] Todas as operações foram realizadas em temperatura ambiente. 400 mg de água foram adicionados a 200 mg de sulfobutil éter β- ciclodextrina sódica e a mistura foi misturada até o sólido ser completamente dissolvido. Foram adicionados 13 mg de cloridrato de bendamustina e 22,1 mg de manitol à solução e foram misturados por 2 horas. Foram dissolvidos 10 mg de H6A em 355 mg de água e a solução de H6A foi adicionada a uma solução previamente preparada de SBECD, bendamustina e manitol e foi misturada por 15 minutos. A solução do produto foi filtrada através de um filtro de nylon de 0,2 micrometros.

EXEMPLO 2

[0046] Farmacocinética da bendamustina dosada em ratos em uma composição contendo sulfobutil éter β-ciclodextrina sódica e heptaquis(6-amino- 6-desoxi-β-ciclodextrina).

[0047] As composições testadas:

[0048] Controle: 2,5 mg/g de cloridrato de bendamustina, 4,25 mg/g de manitol em NaCl 0,9%; dose de 10 mg/kg

[0049] Composição 1: 2,5 mg/g de cloridrato de bendamustina, 20% p/p de sulfobutil éter β-ciclodextrina sódica, 1% de heptaquis(6-amino-6-desoxi- P-ciclodextrina), 4,3 mg/g de manitol em água (preparado de acordo com o exposto no Exemplo 1); dose de 10 mg/kg.

[0050] Composição 2: 2,5 mg/g de cloridrato de bendamustina, 20% p/p de sulfobutil éter β-ciclodextrina sódica, 1% de heptaquis(6-amino-6-deoxi- p-ciclodextrina), 4,3 mg/g de manitol em água (preparado de acordo com o exposto no Exemplo 1); dose de 10 mg/kg.

[0051] Composição A: 5 mg/mL de cloridrato de bendamustina, 20% p/p de sulfobutil éter β-ciclodextrina sódica, 10,2 mg/g de manitol em água, dose de 10 mg/kg.

[0052] Animais:

[0053] Ratos Sprague-Dawley fêmeas (250 - 350 g). Os animais foram mantidos 3 por gaiola com uma cobertura de filtro de ar sob luz (ciclo de claro/escuro de 12 h, luz ligada às 06h00) e temperatura controlada 22° C +/- 1 °C. Todas as manipulações com os animais foram realizadas sob uma capela de fluxo laminar esterilizada. Os animais tinham acesso ad libitum à ração para camundongo da Purina e água. Os animais ficavam em jejum durante a noite e eram anestesiados antes da dosagem.

[0054] Dosagem e Amostragem:

[0055] A composição de bendamustina e o controle foram administrados intravenosamente em ratos na veia caudal. Amostras de sangue foram coletadas após intervalos de tempo de 5, 15, 30, 45 min, 1, 1,5, 2, 3 e 4 horas pós-injeção. Os ratos foram anestesiados por inalação geral de isoflurano. As amostras de sangue foram coletadas da veia jugular com tubo heparinizado e mantidas em gelo. O sangue foi imediatamente centrifugado, e o plasma foi separado. As amostras de plasma foram imediatamente extraídas.

[0056] Extração e Análise das Amostras:

[0057] As amostras de plasma 0,100 mL foram transferidas para tubos plásticos. As amostras foram extraídas com 0,400 mL de HC1 100 mM em acetonitrila enquanto eram agitadas vigorosamente por 30 segundos. As amostras foram centrifugadas a 10000 RPM por 5 minutos. O sobrenadante foi separado. As amostras foram congeladas em gelo seco e mantidas a -80 graus C até a análise por HPLC. As alíquotas de 20 microlitros foram injetadas na HPLC para análise.

[0058] As condições da HPLC: Coluna de fase reversa C18 50 x 4,6 mm, Symmetry/Shield 3,5 micrometros Temperatura da coluna 30 °C Taxa de fluxo 1,5 mL/min Volume da injeção 20 microlitros Detecção de fluorescência nos comprimentos de onda: excitação 327 nm, emissão 420 nm Fase móvel: Tampão A: 5% de acetonitrila 0,1% de TFA Tampão B: 90% de acetonitrila 0,1% de TFA Tempo de execução: 10 min

[0059] Os perfis farmacocinéticos melhorados de Bendamustina para as composições testadas, relativos aos controles, estão apresentados na Tabela 1 abaixo. TABELA 1. CONCENTRAÇÃO DE BENDAMUSTINA NO PLASMA DE RATOS VS. TEMPO PÓS-INJEÇÃO

EPM - erro padrão da média

[0060] Os dados acima demonstram que a farmacocinética da bendamustina é altamente prolongada se o medicamento for dosado para indivíduos na composição da presente invenção. Os dados acima mostram que a farmacocinética também é altamente aumentada pela adição do H6A.

EXEMPLO 3

[0061] Efeito da bendamustina em uma composição contendo sulfobutil éter β-ciclodextrina sódica e heptaquis(6-amino-6-desoxi-β- ciclodextrina) sobre o crescimento de tumores sólidos subcutâneos de células de carcinoma mamário humano MDA-MB231 em camundongos Balb/c.

[0062] Animal:

[0063] Camundongos Balb/c com 5 a 6 semanas de idade foram adquiridos da Charles River Canada Inc. Os animais foram mantidos 5 por gaiola com uma cobertura de filtro de ar sob luz (ciclo claro/escuro de 12, luz ligada às 6H00) e ambiente com temperatura controlada (22° ± 1°C). Todas as manipulações de animais foram realizadas sob fluxo laminar esterilizado. Os animais tinham acesso ad libitum à ração para camundongos da Purina (Pro Lab PMH 4018, Marca Registrada da Agway, Syracuse, New York) e água. Estes estudos com animais foram conduzidos de acordo com as "Diretrizes para Cuidados e Uso de Animais Experimentais".

[0064] Cultura de células tumorais:

[0065] Células de câncer de mama humano MDA-MB 231 foram cultivadas no meio de cultura apropriado. As células foram colhidas em sua fase de crescimento logarítmico para a preparação do implante tumoral.

[0066] Implante de células tumorais:

[0067] Células MDA-MB-231 (5,0 x 10 5 células por uma injeção) em meio de cultura com Matrigel 30% foram inoculadas subcutaneamente nos 2 lados do flanco de cada animal. Nove a dez dias após o implante, quando o tamanho do tumor atinge 0,5 a 0,8 cm no diâmetro, os animais foram aleatoriamente divididos em grupos, 5 animais por grupo. Os tratamentos por injeção intravenosa foram realizados nos dias 1, 2, 13 e 14. O grupo de controle foi tratado com salina isotônica. O grupo de referência foi tratado com uma dose de 35 mg/kg de bendamustina HCl em água (7 mg/mL). O grupo de teste foi tratado com uma dose de 60 mg/kg (equitóxica ao tratamento do grupo de referência) da composição da presente invenção, contendo 13 mg/g de bendamustina HCl, SBECD 20% e 1% H6A, e manitol, preparada de acordo com o procedimento apresentado no Exemplo 1.

[0068] Avaliação de Eficácia:

[0069] Medições de tumor sólido subcutâneo foram realizadas no dia da primeira injeção e a intervalos de 3 a 4 dias daí em diante. Os dois maiores diâmetros perpendiculares de cada tumor foram medidos com paquímetros e o tamanho do tumor foi estimado usando a fórmula:

[0070] TV = L x W x /2 onde TV: volume do tumor; L: comprimento; W: largura.

[0071] Os pesos corporais dos animais também foram anotados.

[0072] Os resultados são apresentados na Tabela 2 abaixo. TABELA 2. PESO DO TUMOR APÓS O TRATAMENTO DE TUMORES SÓLIDOS S.C. EM MDA-MB 231 COM CARCINOMA MAMÁRIO HUMANO EM CAMUNDONGOS NUDE [SEM PELOS]

EPM - erro padrão da média

[0073] Os resultados demonstram eficácia superior da composição da invenção contendo SBECD e H6A, comparada com uma dose equitóxica de bendamustina.

[0074] Deve ser entendido que as materializações acima descritas são ilustrativas de somente umas poucas das muitas materializações específicas possíveis, as quais podem representar aplicações dos princípios da invenção. Outros numerosos e variados arranjos podem ser prontamente inventados de acordo com esses princípios por aqueles peritos na arte sem sair do espírito e escopo da invenção.

Claims

1. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender: (a) bendamustina; (b) um primeiro ciclopolissacarídeo com carga contendo pelo menos um grupo com carga; e (c) um agente estabilizador, que é um segundo ciclopolissacarídeo com carga, tendo pelo menos um grupo com carga, sendo que o mencionado segundo ciclopolissacarídeo com carga possui uma carga contrária àquela do primeiro ciclopolissacarídeo com carga.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo primeiro ciclopolissacarídeo com carga ser uma ciclodextrina.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por pelo menos um grupo com carga do primeiro ciclopolissacarídeo com carga ser um grupo aniônico.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo grupo aniônico ser selecionado do grupo consistindo em sulfato, sulfonil e carbonil.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo componente (b) ser selecionado do grupo consistindo em sulfobutil éter beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina carboximetilada de sódio, beta-ciclodextrina O-fosfatada de sódio, succinil-(2-hidroxi) propil-beta- ciclodextrina, beta-ciclodextrina sulfopropilada de sódio e beta-ciclodextrina O- sulfatada de sódio.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo componente (b) ser sulfobutil éter beta-ciclodextrina.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por pelo menos um grupo com carga do agente estabilizador ser selecionado do grupo consistindo em amina, guanidina e amônio quaternário.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo componente (c) ser selecionado do grupo consistindo em hexaquis(6-amino-6-desoxi) alfa-ciclodextrina, heptaquis(6-amino-6-desoxi) beta-ciclodextrina, octaquis(6-amino-6- desoxi) gama-ciclodextrina, heptaquis(6- guanidino-6-desoxi) beta-ciclodextrina, octaquis(6-guanidino-6-desoxi)-gama- ciclodextrina, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-propanamônio-ciclodextrina e 6-desoxi-6- (3-hidroxi)propilamino beta-ciclodextrina.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo componente (c) ser heptaquis (6-amino-6-desoxi) beta- ciclodextrina.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por pelo menos um grupo com carga do primeiro ciclopolissacarídeo com carga ser um grupo catiônico.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo grupo catiônico ser selecionado do grupo consistindo em uma amina, uma guanidina ou um amônio quaternário.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo componente (b) ser selecionado do grupo consistindo em hexaquis(6-amino-6-desoxi) alfa-ciclodextrina, heptaquis(6-amino-6- desoxi)beta-ciclodextrina, octaquis(6-amino-6-desoxi) gama-ciclodextrina, heptaquis(6-guanidino-6-desoxi) beta-ciclodextrina, octaquis(6-guanidino-6- desoxi)-gama-ciclodextrina, 2-hidroxi-N,N,N-trimetilpropanamônio-ciclodextrina e 6-desoxi-6-(3-hidroxi)propilamino beta-ciclodextrina.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo componente (b) ser heptaquis(6-amino-6-desoxi) beta- ciclodextrina.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por pelo menos um grupo com carga do agente estabilizador ser selecionado do grupo consistindo em sulfato, sulfonil e carbonil.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo componente (c) ser selecionado do grupo consistindo em sulfobutil éter beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina carboximetilada de sódio, beta-ciclodextrina O-fosfatada de sódio, succinil-(2-hidroxi) propil-beta- ciclodextrina, beta-ciclodextrina sulfopropilada de sódio e beta-ciclodextrina O- sulfatada de sódio.

16. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo componente (c) ser sulfobutil éter beta-ciclodextrina.

17. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela bendamustina estar na forma de cloridrato de bendamustina.

18. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender: (a) bendamustina; (b) um primeiro ciclopolissacarídeo com carga, sendo que tal primeiro ciclopolissacarídeo com carga é sulfobutil éter beta-ciclodextrina; e (c) um agente estabilizador, que é um segundo ciclopolissacarídeo com carga, tendo uma carga contrária àquela do primeiro ciclopolissacarídeo com carga, sendo que tal agente estabilizador é heptaquis(6- amino-6-desoxi) beta-ciclodextrina.

19. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pela bendamustina estar na forma de cloridrato de bendamustina.