JP5788982B2 - ベンダムスチンアニオン性−カチオン性シクロポリサッカライド組成物 - Google Patents
ベンダムスチンアニオン性−カチオン性シクロポリサッカライド組成物 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2010年7月19日に提出された米国仮特許出願第61/399,855号の利益を主張するものであり、当該出願の全体は、参照により本出願に組み込まれる。
本発明は、以下を含む組成物を対象とする:
(a)ベンダムスチン(bendamustine);
(b)少なくとも一つの荷電基(charged group)を含む第1の荷電シクロポリサッカライド(cyclpolysaccharide);および
(c)前記第1の荷電シクロポリサッカライドの電荷とは反対の電荷を有する少なくとも一つの荷電基を有する第2の荷電シクロポリサッカライドである安定化剤。
ベンダムスチン、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−1−メチルベンゾイミダゾール−2−イル]ブタン酸(butanoic acid)は、白血病および特定のリンパ腫の治療において用いられる。しかしながら、当該化合物は血漿中において限られた化学的安定性しか有しておらず、したがって、治療効果を得るために、高用量または反復投与を要する。それ故に、より向上した安定性を示す上記薬剤の製剤への要求がある。
本発明は、以下を含む組成物を対象とする:
(a)ベンダムスチン(bendamustine);
(b)少なくとも一つの荷電基(charged group)を含む第1の荷電シクロポリサッカライド(cyclpolysaccharide);および
(c)第1の荷電シクロポリサッカライドの電荷とは反対の電荷を有する少なくとも一つの荷電基を有する第2の荷電シクロポリサッカライドである安定化剤。
本発明は、以下を含む組成物を対象とする:
(a)ベンダムスチン(bendamustine);
(b)少なくとも一つの荷電基(charged group)を含む第1の荷電シクロポリサッカライド(cyclpolysaccharide);および
(c)第1の荷電シクロポリサッカライドの電荷とは反対の電荷を有する少なくとも一つの荷電基を有する第2の荷電シクロポリサッカライドである安定化剤。
本発明の実施において用いられるシクロポリサッカライドとしては、シクロデキストリン、シクロマンニン、シクロアルトリン、シクロフルクタン等が挙げられる。一般に、6から8の糖単位を含むシクロポリサッカライドが好ましい。
本発明の組成物は、糖、ポリアルコール、可溶性ポリマー、塩および脂質等の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでいてもよい。
本発明の組成物は、固体のベンダムスチンを第1の荷電シクロポリサッカライドの水溶液中に溶解させることにより、または、第1の荷電シクロポリサッカライドの水溶液をベンダムスチンの水性貯蔵液(an aqueous stock solution)と混合することによって製造されうる。このようにして得られた混合物は、均質で平衡化された水溶液を得るため、混合され、任意で超音波の作用にさらされる。シクロポリサッカライドがシクロデキストリンである場合、組成物の製造に用いられるシクロデキストリン水溶液は、少なくとも4%のシクロデキストリンを含んでいると好ましく、前記溶液は、少なくとも10%のシクロデキストリンを含んでいるとより好ましい。
実施例1
スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウム(SBECD)およびヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ)−β−シクロデキストリン塩酸塩(H6A)を含むベンダムスチン組成物の製造
2.5mg/gのベンダムスチンHCl、20%のSBECDおよび1%のH6Aを含む組成物
すべての操作は、室温で行われた。3917mgの水を1000mgのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムに添加し、当該混合物を固体が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液に、12.5mgのベンダムスチン塩酸塩および21mgのマンニトールを加え、2時間撹拌した。この溶液に、50mgのH6Aを加え、15分間撹拌した。この生成物の溶液を0.2マイクロメーターのナイロンフィルターでろ過した。
すべての操作は、室温で行われた。3867mgの水を1000mgのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムに添加し、当該混合物を固体が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液に、12.5mgのベンダムスチン塩酸塩および21mgのマンニトールを加え、2時間撹拌した。この溶液に、100mgのH6Aを加え、15分間撹拌した。この生成物の溶液を0.2マイクロメーターのナイロンフィルターでろ過した。
すべての操作は、室温で行われた。400mgの水を200mgのスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムに添加し、当該混合物を固体が完全に溶解するまで撹拌した。この溶液に、13mgのベンダムスチン塩酸塩および22.1mgのマンニトールを加え、2時間撹拌した。10mgのH6Aを355mgの水に溶解させ、当該H6A溶液を予め調製したSBECD溶液に加え、ベンダムスチンおよびマンニトールを15分間撹拌した。この生成物の溶液を0.2マイクロメーターのナイロンフィルターでろ過した。
ラットに投与されたスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウムおよびヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ-β-シクロデキストリン)を含む組成物中におけるベンダムスチンの薬物動態
試験された組成物:
コントロール:2.5mg/gベンダムスチン塩酸塩、4.25mg/gマンニトールの0.9%NaCl液(in 0.9%NaCl);投与量10mg/kg
組成物1:2.5mg/gベンダムスチン塩酸塩、20%w/wスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム、1%ヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ−β−シクロデキストリン)、4.3mg/gマンニトール液(in water)(実施例1に記載の方法に従って調製した);投与量10mg/kg
組成物2:2.5mg/gのベンダムスチン塩酸塩、20%w/wスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム、2%ヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ−β−シクロデキストリン)、4.3mg/gマンニトール液(in water)(実施例1に記載の方法に従って調製した);投与量10mg/kg
組成物A:5mg/mLベンダムスチン塩酸塩、20%w/wスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム、10.2mg/gマンニトール液(in water);投与量10mg/kg。
メスのスプラーグ−ドーリーラット(Sprague-Dawley rats)(250〜350g)。当該動物は、一つのケージあたり3体が管理され、当該ケージは、エアーフィルターカバーを備えており、光(12hの明暗サイクル、6時(06h00)に光点灯)の下に置かれ、22℃±1℃の温度に制御された。動物に対するすべての操作は、滅菌層状フードの下で行った。動物は、ピュリナ(Purina)マウス飼料および水を自由に摂取することができる環境とした。薬剤を投与する前、動物には一晩絶食させ、麻酔をかけた。
ベンダムスチン組成物およびコントロールを、ラットの尾静脈へ静脈内注射した。注射を行った後、5、15、30、45分、1、1.5、2、3および4時間の間隔をあけて血液サンプルを採取した。ラットは、一般的なイソフルランの吸入により麻酔した。血液サンプルは、ヘパリン化されたチューブを用いて頸静脈から採取し、氷上で保存した。血液を直ちに遠心分離し、血漿を分離した。血漿サンプルを速やかに抽出した。
上記血漿サンプル0.100mLをプラスチックチューブへ移した。当該サンプルを、30秒間激しく振動させて0.400mLの100mM HClアセトニトリル溶液で抽出した。このサンプルを10000RPMで5分間遠心分離して、上澄みを分離した。このサンプルをドライアイス中で凍結させ、HPLC分析を行うまで−80℃で保管した。分析のため、20マイクロリットルのサンプルをHPLCに注入した。
C18逆相カラム50x4.6mm、Symmetry/Shield 3.5マイクロメーター
カラム温度 30℃
流速 1.5mL/分
注入体積 20マイクロリットル
蛍光検出波長:励起327nm、発光420nm
移動相:緩衝液A:5%アセトニトリル0.1%TFA
緩衝液B:90%アセトニトリル0.1%TFA
実行時間:10分
コントロールと比較して、試験した組成物において、ベンダムスチンの薬物動態特性が改善されたことが以下の表1により示されている。
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムおよびヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ−β−シクロデキストリン)を含む組成物中のベンダムスチンがBalb/cマウスにおいてヒト乳がんMDA−MB−231細胞の皮下固形腫瘍の成長に与える影響
動物:
生後5〜6週間のBalb/cマウスをCharles River Canada Inc.から購入した。当該動物は、一つのケージあたり5体が管理され、当該ケージは、エアーフィルターカバーを備えており、光(12hの明暗サイクル、6時(06h00)に光点灯)の下、22℃±1℃の温度に制御された環境下におかれた。動物に対するすべての操作は、滅菌層状フードの下で行った。動物は、ピュリナ(Purina)マウス飼料(Pro Lab PMH 4018, Agway, Syracuse, New Yorkの商標)および水を自由に摂取することができる環境とした。これらの動物に関する研究は、“実験動物の管理と使用に関する指針”("Guidelines for Care and Use of Experimental Animals")に従って行った。
ヒト乳がん細胞MDA−MB 231を適切な培地で培養した。当該細胞を、腫瘍の生着を準備するため、対数増殖期に採取した。
30%マトリゲル培地中のMDA−MB−231細胞を、それぞれの動物の脇腹の2側面に皮下接種した(一注射あたり5.0x105細胞)。移植してから9〜10日後、腫瘍の大きさが直径で0.5から0.8cmに達した時点で、これらの動物を一つのグループあたり5体とし、無作為で2つのグループに分けた。1、2、13および14日目に静脈注射による処置を行った。コントロールグループは等張食塩水で処置した。参照グループは、投与量を35mg/kgとしたベンダムスチンHCl液(in water)(7mg/mL)で処置した。試験グループは投与量を60mg/kgとした(参照グループの処置と等毒性の(equitoxic))本発明の組成物で処置した。当該組成物は、13mg/gベンダムスチンHCl、20%SBECDおよび1%H6A、ならびにマンニトールを含み、実施例1で記載された方法に従って調製された。
皮下固形腫瘍の計測は、最初に注射した日、その後は3〜4日ごとに行った。各腫瘍について、直交する最も大きい二つの直径を、キャリパー(calipers)を用いて測定し、腫瘍の大きさを以下の式を用いて推定した。
動物の体重も記録した。
Claims (18)
- (a)ベンダムスチン(bendamustine);
(b)少なくとも一つの荷電基(charged group)を含む第1の荷電シクロポリサッカライド(cyclpolysaccharide);および
(c)少なくとも一つの荷電基を有し、前記第1の荷電シクロポリサッカライドの電荷とは反対の電荷を有する第2の荷電シクロポリサッカライドである安定化剤:を含む、組成物。 - 前記第1の荷電シクロポリサッカライドは、シクロデキストリンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の荷電シクロポリサッカライド上の前記少なくとも一つの荷電基は、アニオン性基である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記アニオン性基は、硫酸基(sulphate)、スルホニル基(sulphonyl)、およびカルボニル基(carbonyl)からなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 構成要素(b)は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、カルボキシメチル化(carboxymethylated)−β−シクロデキストリンナトリウム、O−リン酸化(O-phosphated)−β−シクロデキストリンナトリウム、スクシニル(succinyl)−(2−ヒドロキシ)プロピル−β−シクロデキストリン、スルホプロピル化(sulfopropylated)−β−シクロデキストリンナトリウム、およびO−硫酸化(O-sulfated)−β−シクロデキストリンナトリウムからなる群から選択される、請求項3に記載の組成物。
- 構成要素(b)は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項5に記載の組成物。
- 前記安定化剤の前記少なくとも一つの荷電基は、アミン、グアニジンおよび四級アンモニウム(quarternary ammonium)からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 構成要素(c)は、ヘキサキス(6−アミノ−6−デオキシ)α−シクロデキストリン、ヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ)β−シクロデキストリン、オクタキス(6−アミノ−6−デオキシ)γ−シクロデキストリン、ヘプタキス(6−グアニジノ−6−デオキシ)β−シクロデキストリン、オクタキス(6−グアニジノ−6−デオキシ)−γ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルプロパンアンモニウム−シクロデキストリンおよび6−デオキシ−6−(3−ヒドロキシ)プロピルアミノβ−シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 構成要素(c)は、ヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ)β−シクロデキストリンである、請求項8に記載の組成物。
- 前記第1の荷電シクロポリサッカライド上の前記少なくとも一つの荷電基は、カチオン性基である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記カチオン性基は、アミン、グアニジンおよび四級アンモニウムからなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 構成要素(b)は、ヘキサキス(6−アミノ−6−デオキシ)α−シクロデキストリン、ヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ)β−シクロデキストリン、オクタキス(6−アミノ−6−デオキシ)γ−シクロデキストリン、ヘプタキス(6−グアニジノ−6−デオキシ)β−シクロデキストリン、オクタキス(6−グアニジノ−6−デオキシ)−γ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシ−N,N,N−トリメチルプロパンアンモニウム−シクロデキストリンおよび6−デオキシ−6−(3−ヒドロキシ)プロピルアミノβ−シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 構成要素(b)は、ヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ)β−シクロデキストリンである、請求項12に記載の組成物。
- 前記安定化剤の前記少なくとも一つの荷電基は、硫酸基(sulphate)、スルホニル基(sulphonyl)、およびカルボニル基(carbonyl)からなる群から選択される、請求項10〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 構成要素(c)は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、カルボキシメチル化−β−シクロデキストリンナトリウム、O−リン酸化−β−シクロデキストリンナトリウム、スクシニル−(2−ヒドロキシ)プロピル−β−シクロデキストリン、スルホプロピル化−β−シクロデキストリンナトリウム、およびO−硫酸化−β−シクロデキストリンナトリウムからなる群から選択される、請求項10〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 構成要素(c)は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項15に記載の組成物。
- (a)ベンダムスチン(bendamustine);
(b)第1の荷電シクロポリサッカライド、ここで、該第1の荷電シクロポリサッカライドは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである;および
(c)前記第1の荷電シクロポリサッカライドの電荷とは反対の電荷を有する第2の荷電シクロポリサッカライドである安定化剤、ここで、該安定化剤は、ヘプタキス(6−アミノ−6−デオキシ)β−シクロデキストリンである:を含む、組成物。 - 前記ベンダムスチンは、ベンダムスチン塩酸塩の形態である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
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