KR101874764B1 - 음이온-양이온성 환형다당류 조성물인 벤다무스틴 - Google Patents
음이온-양이온성 환형다당류 조성물인 벤다무스틴 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (a) 벤다무스틴, (b) 제 1 대전 환형다당류 및 (c) 제 1 대전 환형다당류와 반대되는 전하를 갖는 제 2 대전 환형다당류인 안정화제;를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 예기치 않게 바람직한 항암 활성과 결합하여 혈장과 같은 반응성 환경에서 뜻밖에 바람직한 안정성을 제공한다. 상기 조성물은 벤다무스틴을 치료를 필요로 하는 환자에게 주사 또는 주입에 적합하다.
Description
이 출원은 2010년 7월 19일에 출원된 미국 임시 특허출원번호 61/399,855의 우선권을 주장하며, 그것의 전체가 본원에 참조로써 편입된다.
본 발명은
(a) 벤다무스틴(Bendamustine);
(b) 하나 이상의 대전된 그룹을 포함하는 제 1 대전 환형다당류;
(c) 제 1 대전 환형다당류와 반대되는 전하를 갖는 대전 그룹을 하나 이상 포함하는 제 2 대전 환형다당류인 안정화제; 를 포함하는 조성물에 대한 것이다.
벤다무스틴(Bendamustine), 즉, 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산(4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid)은 백혈병과 특정 림프종 치료에 사용된다. 하지만, 이 화합물은 혈장 안에서 화학적 안정성에 한계가 있기 때문에 치료 효과를 달성하기 위해서는 많은 투약량이나 반복적인 투여가 필요하다. 따라서 향상된 안정성을 발현할 이 약물의 제제가 필요하다.
벤다무스틴의 안정성을 증가시키기 위해 폴리머 소재를 가진 그 분자에 착화시키는 시도들이 있었다. 그러나, 이러한 접근법은 대수롭지 않은 성공만을 이루었다. 따라서, 펜체바(Pencheva) 등의 문헌 "폴리포스에스테르로 고정된 벤다무스틴 하이드로클로라이드의 안정성에 대한 HPLC 연구(HPLC study on the stability of bendamustine hydrochloride immobilized onto polyphosesters) ; J. Pharma. Biomed. Anal(2008);"은 폴리포스포에스테르와 같은 화합물을 착화시킴으로써 벤다무스틴의 안정성을 향상시키고자 시도하였다. 그러나, 문서의 도2는 가장 안정한 착화합물(complex)의 안정도조차도 pH7에서 약 45분 후에 점차 감소하는 것을 보여준다.
Evjen의 "개선된 벤다무스틴-리포좀의 개발(Development of Bendamustine-Liposome); Tromso 대학의 석사학위논문(2007)"에는 리포좀에 벤다무스틴을 편입시키기 위한 이중 비대칭 원심분리에 대해 기재되어 있다. 79페이지에 있는 표 18에는 이러한 제제는 유리(free) 벤다무스틴에 비해 크지않은 안정성 증가만을 제공하는 것으로 나타난다(세포배양배지에서 분산될 때 유리 벤다무스틴의 20분 반감기 대 14분 반감기).
2010년 2월 24일 출원되고, 그 명칭이 "벤다무스틴 환형다당류 조성물"인 미국 특허출원번호 제 12/711,979호는 (a) 벤다무스틴, (b) 대전된 환형다당류, 및 (c) 대전된 환형다당류와 정반대의 전하를 갖는 안정화제로 구성된 특정 벤다무스틴 조성물에 대해 기술하고 있다. 이러한 조성물은 예기치 않게 바람직한 항암활성작용과 결합하여 뜻밖의 바람직한 안정성을 제공하며 이러한 벤다무스틴이 반응성 환경의 영향으로부터 보호받는 구조의 제제에 의해 제공된다고 여겨진다.
본 발명의 조성물은 뜻하지 않은 바람직한 항암활성과 결합하여, 혈장과 같은 반응성 환경에서 예기치 않은 바람직한 안정성을 제공한다. 이 조성물은 벤다무스틴으로 치료를 요하는 환자에게 주사 또는 주입하기에 적합하다.
발명의 요약
본 발명은
(a) 벤다무스틴;
(b) 제 1 대전 환형다당류; 및
(c) 제 1 대전 환형다당류와 반대되는 전하를 갖는 제2 대전 환형다당류인 안정화제;를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
미국 특허출원 제 12/711,979호에 기재된 구조는 환형다당류의 홀(hole)로 벤다무스틴 분자가 삽입된 배럴-유사 구조의 제제에 관한 것으로, 상기 분자의 돌출부(protruding portion)가 분리되어 "리드(lid)"로서 작용하는 상기 안정화제를 구비하는 것으로 이해된다. 상기 '979출원은 다양한 유용한 안정화제를 개시하는 반면, 안정화제로서 대전된 환형다당류의 사용은 개시하고 있지 않다. 그러한 주어진 분자의 도넛 형태는 그 분자가 제1 대전 환형다당류에 의해서 만들어지는 "배럴"을 위한 효과적인 "리드"로서 효과적으로 작용할 수 있는 것으로 기대되지 않는다.
제 1 대전 환형다당류로 효과적으로 작용할 수 있는 안정화제를 제공할 필요가 있다.
본 발명은
(a)벤다무스틴;
(b)하나 이상의 대전된 그룹을 포함하는 제 1 대전 환형다당류; 및
(c)제 1 대전 환형다당류와 반대되는 전하를 갖는 대전 그룹을 하나 이상 포함하는 제 2 대전 환형다당류인 안정화제; 를 포함하는 조성물에 대한 것이다.
본원에서 사용된 것과 같이, 용어 ˝벤다무스틴˝은 화합물 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산 뿐만 아니라 벤다무스틴 하이드로클로라이드를 포함하는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
바람직하게는, 중량비로, 제 1 대전 환형다당류에 대한 벤다무스틴의 비율은 약 1:5000과 약 1:5 사이에 있고, 더욱 바람직하게는 약 1:1000과 약 1:8 사이에 있다. 심지어 더욱 바람직하게는 약 1 : 500과 약 1:10 사이에 있고 가장 적절하게는 약 1:100과 약 1:10 사이에 있다.
안정화제는 제 1 대전된 환형다당류와의 중량비에 있어서, 일반적으로 약 5:1과 약 1:1000사이로 존재하고, 바람직하게는 약 1:4와 약 1:100사이이다.
환형다당류
본 발명의 실험에서 사용될 수 있는 환형다당류는 싸이클로덱스트린(cyclodextrins), 싸이클로마닌(cyclomannins), 싸이클로알트린(cycloaltrins), 싸이클로프룩탄(cyclofructans) 및 기타 등을 포함한다. 일반적으로, 6과 8 사이의 당 단위를 포함하는 환형다당류가 선호된다.
선호하는 환형다당류는 싸이클로덱스트린이다. 싸이클로덱스트린은 적어도 6당 단위로 구성된 고리형 올리고-1-4-알파-D-글루코피라노오즈이다. 6, 7 또는 8 당 단위를 포함하는 싸이클로덱스트린이 가장 널리 알려져 있다. 6 당 단위를 포함하는 싸이클로덱스트린은 알파-싸이클로덱스트린으로서 7당 단위를 포함하는 것은 베타-싸이클로덱스트린으로서 8 당 단위를 포함하는 것은 감마-싸이클로덱스트린으로 알려져 있다. 특히 바람직한 환형다당류는 베타-싸이클로덱스트린이다.
제 1 환형다당류로서 또는 안정화제로서, 본 발명의 실험에서 사용되는 환형다당류는 대전 환형다당류다. "대전 환형다당류"라는 용어는 하나 또는 그 이상의 하이드록실기가 대전된 모이어티로 치환된 것인 환형다당류를 의미한다. 이러한 모이어티로 그 자체가 대전된 그룹이거나 하나 또는 그 이상으로 대전된 모이어티로 치환된 유기 모이어티(즉, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬 에테르 모이어티)를 포함하는 것일 수도 있다.
제 1 대전 환형다당류가 음이온 그룹으로 치환된 경우에, 안정화제는 양이온성 환형다당류다. 반대로, 제 1 대전 환형다당류가 양이온 그룹으로 치환된 경우에는, 안정화제는 음이온성 환형다당류다.
음이온성 환형다당류가 하나의 음이온성 그룹 또는 그 혼합물로 구성되더라도, 음이온성 환형다당류는 카르복실기, 설포닐기, 또는 설페이트기를 포함하는것이 선호된다. 선호되는 음이온성 환형다당류는 설포부틸 에테르 베타-싸이클로덱스트린, 소듐 카르복시메틸레이티드-베타-싸이클로덱스트린, 소듐 O-포스페이티드-베타-싸이클로덱스트린, 숙시닐-(2-하이드록시)프로필-베타-싸이클로덱스트린, 소듐 설포프로필레이티드-베타-싸이클로덱스트린 및 소듐 O-설페이티드-베타-싸이클로덱스트린을 포함한다. 특히, 설포부틸 에테르 베타-싸이클로덱스트린 이 바람직하다.
양전하성 환형다당류가 하나의 양이온성 그룹 또는 그 혼합물로 구성되더라도, 양이온성 환형다당류는 아미노기, 구아니딘기 또는 사암모늄기를 포함하는 것이 선호된다. 사용될 수 있는 적절한 아미노-싸이클로덱스트린은 바람직하게 약 4와 약 10사이의 치환 레벨을 갖는 아미노-알파-싸이클로덱스트린, 아미노-베타-싸이클로덱스트린과 아미노-감마-싸이클로덱스트린이다. 이 타입의 바람직한 아미노-싸이클로덱스트린은 헥사키스(6-아미노-6-디옥시) 알파-싸이클로덱스트린, 헵타키스(6-아미노-6-디옥시) 베타-싸이클로덱스트린, 옥타키스(6-아미노-6-디옥시) 감마-싸이클로덱스트린을 포함한다. 사용될 수 있는 또다른 양이온성 환형다당류는 헵타키스(6-구아니디노-6-디옥시) 베타-싸이클로덱스트린과 같은, 바람직하게 약 4와 약 10사이의 치환 레벨을 갖는 구아니디노-싸이클로덱스트린; 6-디옥시-6-(3-하이드록시)프로필아미노 베타-싸이클로덱스트린과 같은, 바람직하게 약 4와 약 10 사이의 치환 레벨을 갖는 알킬아미노-싸이클로덱스트린; 및 바람작하게 2-하이드록시-N,N,N-트라이메틸프로판암모늄-싸이클로덱스트린과 같은, 4와 9 사이의 치환 레벨을 갖는 알킬암모늄-싸이클로덱스트린;을 포함한다.
특히 선호되는 양이온성 다당류는 헥사키스(6-아미노-6-디옥시) 알파-싸이클로덱스트린, 헵타키스(6-아미노-6-디옥시) 베타-싸이클로덱스트린, 옥타키스(6-아미노-6-디옥시) 감마-싸이클로덱스트린, 헵타키스(6-구아니디노-6-디옥시) 베타-싸이클로덱스트린, 옥타키스(6-구아니디노-6-디옥시)-감마-싸이클로덱스트린, 2-하이드록시-N,N,N-트라이메틸프로판암모늄-싸이클로덱스트린 및 6-디옥시-6-(3-하이드록시)프로필아미노 베타-싸이클로덱스트린을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, 제 1 대전 환형다당류는 설포부틸 에테르 베타-싸이클로덱스트린을 포함하고 안정화제는 헵타키스(6-아미노-6-디옥시) 베타-싸이클로덱스트린을 포함한다.
첨가제
본원의 조성물은 추가적으로 당질, 폴리알콜, 수용성 중합체, 염과 지질과 같은, 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 당질과 폴리알콜은 락토오스, 수크로오스, 만니톨과 소르비톨을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
사용될 수 있는 수용성 중합체의 예를 들면, 폴리옥시에틸렌, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈 및 덱스트란이다.
유용한 염은 소듐 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 및 칼슘 클로라이드를 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
사용될 수 있는 지질은 지방산 에스테르, 글리코리피드, 포스포리피드를 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
제조
본원의 조성물은 제 1 대전 환형다당류의 수용액 중에 고체 벤다무스틴을 용해함으로써 제조될 수 있거나; 또는 제 1 대전 환형다당류의 수용액과 벤다무스틴의 수성 원료 용액(stock solution)을 혼합하여 제조될 수 있다. 그 결과 혼합물은 혼합되고, 균일하고 평형을 이룬 수용액을 얻기 위해 초음파의 작용이 선택적으로 적용된다. 환형다당류가 싸이클로덱스트린일 때, 조성물 제조에 사용되는 싸이클로덱스트린의 수용액은 적어도 4 %의 싸이클로덱스트린을 포함하는 것이 바람직하고; 더욱 바람직하게는 싸이클로덱스트린의 용액은 적어도 10%의 싸이클로덱스트린을 포함한다.
제 1 대전 환형다당류와 함께, 사전에 준비된 수용성의 균일하고 평형을 이룬 벤다무스틴 용액의 첨가로 된 조성물로 안정화제와 부형제(존재한다면)를 도입하는 것이 바람직하다. 이러한 시약은 고체 또는 수용액으로서 첨가될 수 있다.
바람직하기로는, 최종적인 조성물은 주입을 위한 사용 전에 필터링된다. 조성물을 사용하기 전에, 주입 매체에서 분해되기에 적합한 고체 물질로 생산되도록, 선택적으로 동결 건조할 수 있다. 재구성 후 조성물에 도입되는 시약으로, 안정화제로써 아민을 포함하는 조성물을, 사용 직전에, 그 안정화제 첨가 전에 동결 건조하는 것이 바람직하다.
일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 성분의 혼합 및 인큐베이션에 의해 제조된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 성분의 혼합 및 혼합물에 초음파를 적용하여 제조된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 성분의 혼합, 인큐베이션, 및 상기 생성물의 동결 건조에 의해 제조된다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 성분의 혼합, 혼합물에의 초음파의 적용, 및 생성물의 동결 건조에 의해 제조된다.
혈장에 도입할 때 본 발명의 조성물은 체외와 체내 조건 하에서 향상된 안정성을 입증한다. 따라서, 이러한 제제는 비제형화된 벤다무스틴의 혈장의 반감기보다 더 큰 반감기를 나타낼 것이며; 반감기가 가장 적게는 약10%, 약 25%, 약 50% 또는 약 100% 또는 그 이상으로 연장될 수 있다.
게다가, 본 발명의 조성물은 벤다무스틴과 환형다당류를 포함하는 조성물과 비교하여 및 벤다무스틴만을 포함하는 조성물과 비교하여 종양에 대해 예기치 않은 개선된 활성을 나타낸다.
비록 이러한 실시예가 단지 설명을 위한 목적으로 포함되어 있고 달리 특별히 명시하지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라고 이해되더라도, 본 발명은 다음의 실시예에서 더 설명될 수 있다.
본원의 명세서, 실시예 및 특허청구범위에서의 모든 퍼센트, 비율, 그리고 부(part)는 달리 명시되지 않는 한 무게에 의한 것이고 근사값이다.
소듐 설포부틸 에테르 베타-싸이클로덱스트린(SBECD)과 헵타키스(6-아미노-6-디옥시)-베타-싸이클로덱스트린 하이드로클로라이드(H6A)를 포함하는 벤다무스틴 조성물의 제조
2.5 mg/g 벤다무스틴 HCl, 20% SBECD 그리고 1% H6A를 포함하는 조성물
모든 작업은 실온에서 수행되었다. 물 3917 mg에 소듐 설포부틸 에테르 베타 싸이클로덱스트린 1000 mg을 추가하였고 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 혼합하였다. 벤다무스틴 하이드로클로라이드 12.5 mg와 만니톨 21 mg을 상기 용액에 첨가하였고, 2시간 동안 혼합하였다. H6A 50 mg을 상기 용액에 첨가하였고, 15 분 동안 혼합하였다. 생성된 용액을 0.2 마이크로미터 나일론 여과기로 필터링하였다.
2.5 mg/g벤다무스틴 HCl, 20% SBECD 및 2% H6A를 포함하는 조성물
모든 작업은 실온에서 수행되었다. 물 3867 mg에 소듐 설포부틸 에테르 베타 싸이클로덱스트린 1000mg를 첨가하였고 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 혼합하였다. 상기 용액에 벤다무스틴 하이드로클로라이드 12.5 mg과 만니톨 21mg을 첨가하였고, 2 시간 동안 혼합하였다. H6A 100 mg을 상기 용액에 첨가하였고, 15 분 동안 혼합하였다. 생성된 용액을 0.2 마이크로미터 나일론 여과기로 필터링하였다.
13 mg/g 벤다무스틴 HCl, 20% SBECD 및 1% H6A를 포함하는 조성물
모든 작업은 실온에서 수행되었다. 물 400 mg에 소듐 설포부틸 에테르 베타 싸이클로덱스트린 200mg을 첨가하였고, 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 혼합하였다. 벤다무스틴 하이드로클로라이드 13mg과 만니톨 22.1mg을 상기 용액에 첨가하였고, 2 시간 동안 혼합하였다. 물 355mg에 H6A 10mg을 용해하였고, 상기 H6A용액을 미리 준비한 SBECD, 벤다무스틴 및 만니톨의 용액에 첨가하였고, 15분 동안 혼합하였다. 생성물 용액을 0.2 마이크로미터 나일론 여과기로 필터링하였다.
소듐 설포부틸 에테르 베타-싸이클로덱스트린 및 헵타키스(6-아미노-6-디옥시-β-싸이클로덱스트린)를 포함하는 조성물에서 쥐에 투약된 벤다무스틴의 약물 동태학.
시험 조성물:
대조군: 2.5 mg/g 벤다무스틴 하이드로클로라이드, 0.9% NaCl 중의 4.25 mg/g 만니톨; 10 mg/kg의 1회 투여량
조성물 1: 2.5 mg/g 벤다무스틴 하이드로클로라이드, 20% w/w 소듐 설포부틸 에테르 베타 싸이클로덱스트린, 1% 헵타키스(6-아미노-6-디옥시-베타-싸이클로덱스트린), 물중의 4.3 mg/g 만니톨 (실시예 1에서 명시된 절차에 따라 준비됨); 10 mg/kg 의 1회 투여량.
조성물 2: 2.5 mg/g 벤다무스틴 하이드로클로라이드, 20% w/w 소듐 설포부틸 에테르 베타-싸이클로덱스트린, 2% 헵타키스(6-아미노-6-디옥시-베타-싸이클로덱스트린), 물 중의 4.3 mg/g 만니톨(실시예1에서 명시된 절차에 따라 준비됨); 10 mg/kg의 1회 투여량.
조성물 A: 5 mg/mL 벤다무스틴 하이드로클로라이드, 20% w/w 소듐 설포부틸 에테르 베타-싸이클로덱스트린, 물 중의 10.2 mg/g 만니톨; 10 mg/kg의 1회 투여량.
동물:
암컷 스프라그-돌리계(Sprague-Dawley) 쥐 (250-350 g). 동물은 광 ( 12 시간 명/암 사이클, 06시 00분에 불켬)과 제어된 온도 22˚C +/- 1˚C 하에 공기 필터 커버로 케이지 당 3으로 유지하였다. 동물의 모든 조작 처리는 소독된 라미나 후드 하에서 수행되었다. 동물이 자유롭게 퓨리나(Purina) 마우스 사료 및 물에 접근하도록 하였다. 동물들은 투약하기 전에, 밤새 단식하고 마취되었다.
투약과 샘플링:
벤다무스틴 조성물과 대조군을 쥐 꼬리정맥에 정맥 내 투여하였다. 투여한 지 5, 15, 30, 45분, 1, 1.5, 2, 3 및 4 시간 투입 후의 시간 간격 뒤에 혈액 샘플을 채혈하였다. 쥐는 이소플루레인(isoflurane)의 일반적 흡입으로 마취되었다. 혈액 샘플은 헤파린 처리된 시험관으로 경정맥으로부터 채혈되었고, 얼음에 보관하였다. 혈액은 바로 원심분리되었고, 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플은 바로 추출되었다.
샘플 추출과 분석:
혈장 샘플 0.100 mL은 플라스틱 시험관으로 옮겼다. 샘플을 30 초 동안 격렬하게 진동시키면서 100 mM 아세토나이트릴 중 HCl의 0.400 mL로 추출하였다. 상기 샘플을 5분 동안 10000 RPM에서 원심분리 하였다. 표면에 뜨는 물질은 분리되었다. 샘플을 HPLC 분석까지 드라이 아이스에서 동결시켰고, -80 °C에서 보관하였다. 20 마이크로리터의 부분 표본을 분석을 위해 HPLC 안으로 주입하였다.
HPLC 조건:
C18 역상 컬럼 50 x 4.6 mm, 대칭/쉴드(Shield) 3.5 마이크로미터
컬럼 온도 30°C
유속 1.5 mL/min
주입량 20 마이크로리터
파장에서의 형광 검출 : 여기 327 nm, 방출 420 nm
이동상 : 버퍼 A: 5% 아세토나이트릴 0.1% TFA
버퍼 B : 90% 아세토니트릴 0.1% TFA
실행 시간 : 10분
대조군과 비교하여, 시험 조성물을 위한 벤다무스틴의 개선된 약물동태학의 프로파일을 아래 테이블 1에 나타낸다.
| 시간 [시] |
대조군 [ng/mL] |
조성물 1 [ng/mL] | 조성물 2 [ng/mL] | 조성물 A [ng/mL] |
| 평균 (SEM) | 평균 (SEM) | 평균 (SEM) | 평균 (SEM) | |
| 0.08 | 6045 (388) | 4855 (724) | 6104 (432) | 5233 (143) |
| 0.25 | 2428 (250) | 2326 (270) | 4045 (338) | 1702 (217) |
| 0.5 | 520 (105) | 1428 (85) | 1964 (344) | 307 (73) |
| 0.75 | 145 (35) | 698 (73) | 902 (190) | 72 (25) |
| 1 | 48 (11) | 346 (22) | 625 (231) | 36 (17) |
| 1.5 | 8 (1) | 153 (11) | 221 (99) | 16 (10) |
| 2 | 2 (1) | 29 (4) | 94 (42) | 5 (4) |
| 3 | 0 (1) | 3 (1) | 18 (10) | 0 (0) |
| 4 | 1 (0.4) | 3 (2) |
SEM - 평균의 표준오차
상기의 데이터는 약물이 본 발명의 조성물로 환자에 투약된 경우 벤다무스틴의 약물 동태학이 매우 연장됨을 보여준다. 상기의 데이터는 또한 약물 동태학이 H6A의 첨가에 의해 매우 증가됨을 보여준다.
Balb/C 쥐에 있는 인간 유방 악성 종양 MDA-MB-231 세포의 피하 고형 종양의 성장에 있어서 소듐 설포부틸 에테르 베타 싸이클로덱스트린과 헵타키스(6-아미노-6-디옥시-베타-싸이클로덱스트린)을 포함하는 조성물에서의 벤다무스틴의 효과.
동물:
5주에서 6주된 Balb/C 쥐는 챨스 리버 캐나다(Charles River Canada)사로부터 구입되었다. 동물이 광(12 명/암 주기, 06시 00분에 불켬)과 제어된 온도 (22°C ±1°C 하에 공기 필터 커버로 케이지 당 5를 유지했다. 동물의 모든 조작 처리는 소독된 라미나 하에서 수행되었다. 동물은 자유롭게 퓨리나(Purina) 마우스 사료(Pro Lab PMH 4018, Trademark of Agway, Syracuse, New York) 및 물을 섭취하도록 하였다.
이러한 동물 연구는 "실험 동물의 관리와 이용을 위한 가이드라인"에 따라서 수행되었다.
종양 세포 배양:
인간 유방 종양 세포 MDA-MB 231을 적절한 배지에서 배양하였다. 이 세포는 종양 이식의 준비를 위하여 그들의 대수 성장 단계에서 수확하였다.
종양 세포 이식:
30% Matrigel을 가진 배양 배지의 MDA-MB-231 세포들을 (주입 당 5.0×10 5 개의 세포) 각각의 동물의 측면의 2곳의 피하에 접종하였다. 이식 후 9 ~ 10 일 경 종양 크기가 직경 0.5-0.8cm에 도달 할 때, 한 그룹 당 5마리 동물로 이루어진 무작위 그룹으로 나누었다. 정맥 내 주입에 의한 치료는 1, 2, 13과 14 일째에 수행되었다. 대조군을 등장 식염수 (isotonic saline) 로 치료하였다. 기준 집단을 물 중 벤다무스틴 HCl(7 mg/ml )의 35 mg/kg의 투여량으로 치료하였다. 실시예 1에 명시된 절차에 따라 준비된 13 mg/g 벤다무스틴 HCl, 20% SBECD와 1% H6A 및 만니톨을 포함하는, 본원 발명의 조성물을 60 mg/kg 투여량(기준집단과 등독성(equitoxic) 치료)으로 시험군을 치료하였다.
효능 평가:
피하 고형 종양 측정은 첫 번째 주입하는 날과 그 후 3일에서 4일 간격으로 수행되었다. 각 종양의 제일 큰 두 가지의 수직 직경은 캘리퍼스로 측정되었고, 종양 사이즈는 다음의 식을 사용하여 추정되었다.
TV = L x W x /2 여기서 TV: 종양크기 L: 길이 W: 너비.
동물의 체중 또한 고려되었다.
결과는 아래의 테이블 2에 제시된다.
| 시간 [일] |
비치료 대조군 [g] |
기준 BM (35 mg/kg) [g] |
BM (60 mg/kg), 20% SBECD, 1% H6A [g] |
| 평균 (SEM) | 평균 (SEM) | 평균 (SEM) | |
| 0 | 0.108 (0.016) | 0.111 (0.013) | 0.111 (0.018) |
| 2 | 0.120 (0.015) | 0.123 (0.016) | 0.119 (0.019) |
| 5 | 0.135 (0.015) | 0.134 (0.015) | 0.117 (0.018) |
| 7 | 0.161 (0.019) | 0.146 (0.017) | 0.122 (0.02) |
| 9 | 0.192 (0.027) | 0.156 (0.017) | 0.130 (0.023) |
| 12 | 0.256 (0.039) | 0.174 (0.018) | 0.140 (0.024) |
| 14 | 0.318 (0.053) | 0.205 (0.021) | 0.140 (0.026) |
| 16 | 0.426 (0.07) | 0.228 (0.024) | 0.142 (0.026) |
| 19 | 0.522 (0.086) | 0.248 (0.035) | 0.138 (0.025) |
| 21 | 0.653 (0.103) | 0.272 (0.042) | 0.138 (0.026) |
| 23 | 0.809 (0.127) | 0.296 (0.047) | 0.141 (0.028) |
SEM - 평균의 표준오차
상기의 결과는 비제제화된 벤다무스틴의 등독성(equitoxic) 1회 복용과 비교하여 SBECD와 H6A를 포함하는 본 발명 조성물의 우월한 효능을 보여준다.
상기의 실시 예는 많은 가능한 상세한 실시예의 단지 몇몇의 예시이며, 그것이 본 발명의 원리를 적용을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 다수 및 다양한 다른 준비는 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 이 분야의 전문가들에 의해 이 원칙에 따라 쉽게 고안될 수 있다.
Claims (6)
- 삭제
- (a) 벤다무스틴; 및
(b) 설포 부틸 에테르 베타-사이클로 덱스트린;을 포함하는 조성물로서,
상기 벤다무스틴 대 상기 성분(b)의 중량비가 1:5000 내지 1:5인 조성물.
- (a) 벤다무스틴; 및
(b) 설포 부틸 에테르 베타-사이클로 덱스트린;을 포함하는 조성물로서,
상기 벤다무스틴 대 상기 성분(b)의 중량비가 1:1000 내지 1:8인 조성물.
- (a) 벤다무스틴; 및
(b) 설포 부틸 에테르 베타-사이클로 덱스트린;을 포함하는 조성물로서,
상기 벤다무스틴 대 상기 성분(b)의 중량비가 1:500 내지 1:10인 조성물.
- (a) 벤다무스틴; 및
(b) 설포 부틸 에테르 베타-사이클로 덱스트린;을 포함하는 조성물로서,
상기 벤다무스틴 대 상기 성분(b)의 중량비가 1:100 내지 1:50인 조성물.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 동결 건조된 것인 조성물.
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