BR112012017773B1

BR112012017773B1 - Composto para uso no tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia, produto de combinação, formulação farmacêutica e kit

Info

Publication number: BR112012017773B1
Application number: BR112012017773-7A
Authority: BR
Inventors: Stephen Hodges; Robin Soper
Original assignee: Haomamedica Limited
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-22
Publication date: 2021-10-26
Also published as: GB2476644A; HRP20160832T1; PL2536398T3; JP2013515712A; GB2476644B; BR112012017773A2; PT2536398T; SI2536398T1; SMT201600224B; RS54987B1; JP5922033B2; DK2536398T3; KR101805940B1; AU2010334566B2; US8895624B2; CN103002886A; EP2536398B1; RU2012130936A; CA2785553C; HK1178057A1

Abstract

composto para uso no tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia, produto de combinação, formulação farmacêutica, kit e uso. a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (i): (i) em que r1, r2, r3 e n têm significados dados na descrição, ou um solvato, sal ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia .

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a compostos para uso notratamento da osteoporose e da osteopenia, e combinações compreendendo os referidos compostos.

[002] Osteoporose é uma doença dos ossos que leva a um risco aumentado de fratura. Na osteoporose a densidade mineral óssea (BMD) é reduzida, a microarquitetura óssea é rompida, e a quantidade e a variedade de proteínas não colagenosas nos ossos são alteradas. A Organização Mundial de Saúde define osteoporose (nas mulheres) como uma densidade mineral óssea 2,5 desvios padrões abaixo do pico da massa óssea (média de mulheres saudáveis com 30 anos de idade). A osteoporose é mais comum em mulheres depois da menopausa, quando é denominada osteoporose da pós-menopausa, porém também pode se desenvolver em homens, e pode ocorrer em qualquer um na presença de distúrbios hormonais em particular e outras doenças crônicas ou em consequência de medicações, especificamente glicocorticoides, quando a doença é denominada osteoporose induzida por esteróides ou por glicocorticóides e em consequência de estados de deficiência nutricional ou outros distúrbios metabólicos, incluindo, mas não limitados a, hiponatremia ou como uma consequência secundária do câncer. Dada sua influência sobre o risco de fratura por fragilidade, a osteoporose pode afetar significativamente a expectativa de vida e de qualidade de vida.

[003] Osteopenia é uma condição em que a densidade mineral óssea é menor do que o normal. É considerada por muitos médicos como sendo uma precursora da osteoporose. Mais especificamente, a osteopenia é definida como um escore T de densidade mineral óssea entre -1,0 e -2,5. Além disso, a osteopenia pode ser induzida sob condições específicas tais como repouso no leito de longa duração ou passar tempo prolongado em um ambiente de microgravidade, tal como a órbita próxima da Terra ou vôo espacial.

[004] O mecanismo subjacente em todos os de osteoporose é um desequilíbrio entre a reabsorção óssea e a formação óssea. No osso normal, há constante remodelamento da matriz do osso; até 10% de toda a massa óssea pode estar sofrendo remodelamento em qualquer ponto do tempo. O osso é reabsorvido por células dos osteoclastos (as quais são derivadas de células precursoras da medula óssea). No processo de remodelamento, osso novo é depositado por células dos os- teoblastos.

[005] Os três mecanismos principais pelos quais se desenvolve os- teoporose são: um pico de massa inadequado (o esqueleto desenvolve massa e resistência insuficientes durante o crescimento), reabsorção óssea excessiva e formação inadequada de osso novo durante o remode- lamento. A ação combinada destes três mecanismos é subjacente ao desenvolvimento de tecido ósseo frágil. Os fatores hormonais determinam fortemente a taxa de reabsorção óssea; a falta de estrogênio (por exemplo, em consequência da menopausa) aumenta a reabsorção óssea bem como reduz a deposição de novo osso que normalmente ocorre em ossos que suportam peso. A forma α- do receptor estrogênico parece ser a mais importante na regulação do turnover ósseo. Além do estrogê- nio, o metabolismo de cálcio desempenha um papel significativo no turnover ósseo, e a deficiência de cálcio e de vitamina D leva a deposição óssea deficiente; além disso, as glândulas paratiroides reagem a baixos níveis de cálcio secretando o hormônio paratiroide, o qual aumenta a reabsorção óssea para assegurar cálcio suficiente no sangue.

[006] A extensão do desenvolvimento da osteoporose pode ser limitada por alterações no estilo de vida e por medicação; em pessoas com osteoporose, o tratamento pode envolver tanto alterações no estilo de vida quanto medicação. As alterações no estilo de vida incluem nutrição balanceada adequada, prevenção de quedas e exercício. A medicação existente inclui cálcio, vitamina D, vitamina K, bisfosfona- tos, Calcitonina, Teriparatida, Ranelato de estrôncio, reposição hormonal e moduladores de receptores estrogênicos seletivos.

[007] Na osteoporose confirmada, os fármacos de bisfosfonatos são frequentemente a primeira linha de tratamento. Os bisfosfonatos mais frequentemente prescritos são atualmente alendronato de sódio (Fosamax™) por via oral, risedronato (Actonel™) por via oral ou eti- dronato (Didronel™) por via oral, ou ibandronato (Boniva™) por via oral diariamente ou uma vez ao mês ou zolendronato (Zometa™) mensalmente ou anualmente por via intravenosa ou Pamidronato (Aredia™) mensalmente ou a cada 3 a 6 meses por via intravenosa. Os bisfosfonatos orais relativamente mal absorvidos, e devem ser, portanto, tomados em um estômago vazio, pelo menos 30 minutos antes de uma refeição e/ou bebida. Também estão associados com esofagi- te e são, portanto, mal tolerados; a administração semanal ou mensal reduz a probabilidade de esofagite.

[008] No entanto, dosagem intermitente com formulações intra venosas tais como zolendronato estão implicadas em uma doença da boca rara, porém desagradável denominada osteonecrose da mandíbula.

[009] A teriparatida tem um curso de tempo limitado para eficácia no uso no tratamento da osteoporose, porém em muitos países somente está licenciada para tratamento se os bisfosfonatos tiverem falhado ou forem contraindicados; e pacientes jovens ou aqueles com terapia de radiação prévia, ou doença de Paget devem evitar esta medicação.

[0010] O ranelato de estrôncio oral é um tratamento oral alternati vo, sugerido para estimular a proliferação de osteoblastos, bem como para inibir a proliferação de osteoclastos. No entanto, aumento o risco de tromboembolismo venoso, portanto é menos adequado em pacientes em risco para trombose por diferentes razões. Além disso, o estrôncio não deve ser tomado com alimento ou com preparações contendo cálcio uma vez que o cálcio compete com o estrôncio durante a captação. No entanto, é essencial que cálcio, magnésio, e vitamina D em quantidades terapêuticas devam ser tomadas diariamente, porém não ao mesmo tempo que o estrôncio.

[0011] A terapia de reposição de estrogênio permanece um bom tratamento para a prevenção de osteoporose, porém, no momento, não é recomendada universalmente a menos que haja outras indicações para seu uso também. Há incerteza e controvérsia sobre se o estrogênio deve ser recomendado em mulheres na primeira década depois da menopausa.

[0012] Há, portanto, a necessidade de um novo tratamento para a osteoporose e a osteopenia que supere as deficiências nos tratamentos previamente disponíveis.

[0013] Agora foi surpreendentemente descoberto que alguns com postos de naftoquinona são capazes de inibir a perda óssea e podem proporcionar um tratamento benéfico para osteoporose e/ou osteopenia.

[0014] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I)

[0015] em que:

[0016] R representa hidrogênio, halogeneto, ciano, trifluorometila, nitro, -ORa, SRa, SORa, -S02Ra, -S02NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, - NRaC02Rb, -CORa, -C02Ra, -CONRaRb, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico, cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo;

[0017] R2 representa, de modo independente em cada ocorrência, hidrogênio ou, mais particularmente, halogeneto, ciano, trifluorometila, a a a a ab ab a b nitro, -OR , SR , SOR , -S02R , -S02NR R , -NR R , -NR COR , - NRaC02Rb, -CORa, -C02Ra, -CONRaRb, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico, cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, R ou R2 representa hidrogênio, halogeneto, ciano, trifluorome- a a a a ab ab a b tila, nitro, -OR , SR , SOR , -SO2R , -S02NR R , -NR R , -NR COR , - NRaC02Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico, cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo);

[0018] R3 representa um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico, cada um contendo até 18 átomos de carbono, e sendo substituído por pelo menos uma porção incluindo um substituinte -CO2Ra ;

[0019] em que Ra e Rb de modo independente representam, em cada ocorrência, hidrogênio, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico, cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo

[0020] (por exemplo, em que Ra e Rb de modo independente re- presentam hidrogênio, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico, cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo);

[0021] n é 0 ou, mais particularmente, 1 , 2, 3 ou 4;

[0022] ou um farmaceuticamente aceitável sal ou profármaco do mesmo;

[0023] para uso na fabricação de um medicamento para o trata mento da osteoporose, ou para uso no tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia.

[0024] Referência ao uso em osteoporose aqui, neste requerimen to de patente, deve ser considerada como incluindo referência a osteopenia, a menos que especificado de modo diverso ou que seja evidente de modo diverso.

[0025] Outro aspecto da presente invenção proporciona composi ções farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) com um veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável respectivo, para o tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia, e para uso em combinações conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.

[0026] O termo "composição", como em composição farmacêutica, é pretende englobar um produto compreendendo o um ou mais ingredientes ativos, e o um ou mais ingredientes inertes (excipientes farma- ceuticamente aceitáveis) que constituem o veículo, bem como qualquer produto o qual resulta, diretamente ou indiretamente, de combinação, formação de complexo ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição produzida misturando um composto de Fórmula (I), um ou mais ingredientes ativos adicionais, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0027] O termo "composição", como em composição farmacêutica, pretende englobar um produto compreendendo o um ou mais ingredientes ativos, e o um ou mais ingredientes inertes (excipientes farma- ceuticamente aceitáveis) que constituem o veículo, bem como qualquer produto o qual resulta, diretamente ou indiretamente, de combinação, formação de complexo ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição produzida misturando um composto de Fórmula (I), um ou mais ingredientes ativos adicionais, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Composições farmacêuticas adequadas podem ser encontradas em, por exemplo, Re-mington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995). Para administração parenteral, pode ser empregada uma solução aquosa aceitável por via parenteral, a qual é isenta de pirogênio e tem o pH, a isotonicidade, e a estabilidade requeridos. Soluções adequadas serão de conhecimento geral da pessoa versada, com numerosos métodos sendo descritos na literatura. Uma breve revisão de métodos de liberação de fármacos também pode ser encontrada em, por exemplo, Langer, Science (1990) 249, 1527.

[0028] Referência ao composto de fórmula (I) aqui, neste requeri mento de patente, é tomada para incluir referência a todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos ou tautômeros, a menos que evidente de modo diverso a partir do contexto. Por conseguinte em seu aspecto mais amplo a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de, e na fabricação de medicamentos para o tratamento de osteoporose e/ou osteopenia.

[0029] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas (por exemplo, dada a presença do substituinte -C02Ra presente em R3), ou sais preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos (por exemplo, no caso em que um substi- tuinte básico está presente em qualquer um de R1 ou R2).

[0030] Sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amô- nio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, e semelhantes. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuti- camente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e ter-ciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, e resinas de permutas iônicas básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etile- nodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, his- tidina, isopropilamina, lisina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tri- propilamina, e semelhantes.

[0031] Sais derivados de ácidos incluem ácido acético, benzenos- sulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, mandéli- co, metanossulfônico, nítrico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succíni- co, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, e semelhantes.

[0032] Conforme mencionado acima, também são englobados pe la fórmula I quaisquer solvatos dos compostos e seus sais. Solvatos preferenciais são solvatos formados pela incorporação na estrutura em estado sólido (por exemplo, estrutura cristalina) dos compostos da invenção de moléculas de um solvente farmaceuticamente aceitável e não tóxico (referido abaixo como o solvente de solvatação). Exemplos de semelhantes solventes incluem água, alcoóis (tais como etanol, isopropanol e butanol) e dimetil sulfóxido. Solvatos podem ser preparados por recristalização dos compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes contendo o solvente de solvatação. Se ou não um solvato foi formado em qualquer caso dado pode ser determinado submetendo cristais do composto à análise usando técnicas de conhecimento geral e de rotina tais como análise termogravimétrica (TGE), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e cristalografia por raios X.

[0033] Os solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não estequiométricos. Solvatos particularmente preferenciais são hidratos, e exemplos de hidratos incluem hemi-hidratos, mono-hidratos e di- hidratos.

[0034] Para uma discussão mais detalhada de solvatos e dos mé todos usados para produzir e caracterizar os mesmos, vide Bryn ef al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, publicado pela SSCI, Inc of West Lafayette, IN, EUA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

[0035] A presente invenção também inclui dentro de seu âmbito o uso de profármacos dos compostos de fórmula (I). Em geral, os pro- fármacos referidos são derivados funcionais dos compostos de fórmula (I) os quais são prontamente conversíveis in vivo no composto requerido. Procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de derivados de profármacos adequados são de conhecimento geral na técnica. O termo "profármaco" de um composto de fórmula I relevante inclui qualquer composto que, depois de administração (por exemplo, administração oral ou parenteral), é metabolizado in vivo para formar aquele composto em uma quantidade detectável experimentalmente, e dentro de um tempo predeterminado (por exemplo, dentro de um intervalo de dosagem de entre 6 e 24 horas (isto é, uma vez a quatro vezes ao dia)).

[0036] Profármacos de compostos de fórmula I podem ser prepara dos por modificação de grupos funcionais presentes sobre o composto em um modo tal que as modificações são clivadas, in vivo quando o profármaco referido é administrado a um sujeito mamífero. As modificações tipicamente são realizadas sintetizando o composto de origem com um substituinte de profármaco. Profármacos incluem compostos de fórmula I em que um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carboxila ou carbonila em um composto de fórmula I é ligado a qualquer grupo que pode ser clivado in vivo para regenerar o grupo livre hidroxila, amino, sulfi- drila, carboxila ou carbonila, respectivamente.

[0037] Exemplos de profármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres e carbamatos de grupos funcionais hidroxila, grupos ésteres de grupos funcionais carboxila, derivados N-acila e bases de N- Mannich. Informações gerais sobre profármacos podem ser encontradas, por exemplo, em Bundegaard, H. "Design of Pro-drugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).

[0038] Em um aspecto, o profármaco não é vitamina K. A menos que determinado de modo diverso, o termo "vitamina K" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, refere-se à vitamina K1 e vitamina K2 coletivamente e não a análogos de vitamina K artificiais.

[0039] Os compostos de fórmula I podem conter ligações duplas e, portanto podem existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z (zusammen) relativos a cada ligação dupla individual. Todos os referidos isômeros e misturas dos mesmos estão incluídos dentro do âmbito da invenção.

[0040] Os compostos de fórmula I podem existir como regioisôme- ros e também podem apresentar tautomerismo. Todas as formas tau- toméricas e misturas das mesmas estão incluídas dentro do âmbito da invenção.

[0041] Os compostos de fórmula I podem conter um ou mais áto mos de carbono assimétricos e, portanto, podem apresentar isomeris- mo ótico e/ou diastereoisomerismo. Diastereômeros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionária. Os vários estereômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou diversa dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionária ou HPLC. Alternativamente os isômeros óticos desejados podem ser produzidos por reação dos materiais de partida oticamente ativos apropriados sob condições as quais não causarão racemização ou epimerização (isto é, um método de 'pool quiral '), por reação do material de partida apropriado com um 'auxiliar quiral' o qual pode ser subsequentemente removido em um estágio adequado, por derivação (isto é, uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica), por exemplo, com um ácido homoquiral seguida por separação dos derivados dias- tereoméricos por meios convencionais tais como cromatografia, ou por reação com um reagente quiral apropriado ou com um catalisador qui- ral todos sob condições de conhecimento da pessoa versada. Todos os estereômeros e misturas dos mesmos estão incluídos dentro do âmbito da invenção.

[0042] O composto de fórmula (I), ou composições farmacêuticas compreendendo o composto de fórmula (I), para o uso mencionado nos aspectos da invenção mencionados acima podem ser utilizados em um método de tratamento médico. Deste modo, de acordo com aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método de tratamento ou prevenção de osteoporose e/ou osteopenia, cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou uma composição farmacêutica compreenden- do o composto de fórmula (I), a um paciente que necessite de semelhante tratamento.

[0043] O tratamento da osteoporose / osteopenia conforme reve lado aqui, neste requerimento de patente, inclui prevenção de perda óssea, ou atenuação de perda óssea, ou estimulação de crescimento ósseo, ou um aumento na densidade óssea e também inclui osteopo- rose por disuso, por exemplo, pacientes sofrendo de repouso no leito de longa duração, pacientes em condições de baixa gravidade e paraplégicos (por exemplo, o tratamento da osteoporose / osteopenia conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, inclui prevenção de perda óssea, ou atenuação de perda óssea, ou estimulação de crescimento ósseo, ou um aumento na densidade óssea. Includes os- teoporose por disuso, por exemplo, pacientes sofrendo de repouso no leito de longa duração, pacientes em condições de baixa gravidade e paraplégicos).

[0044] Deste modo, em outro aspecto da invenção se refere aos seguintes: (a) Um composto de fórmula (I), ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), conforme definido acima aqui, neste requerimento de patente, para uso na prevenção de perda óssea, a atenuação de perda óssea, a estimulação de crescimento ósseo, para produzir um aumento na densidade óssea e para tratar ou prevenir osteoporose por disuso (por exemplo, por exemplo, pacientes sofrendo de repouso no leito de longa duração, pacientes em condições de baixa gravidade e paraplégicos). (b) Aplicação de um composto de fórmula (I), ou de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), conforme definido acima, para a preparação de um medicamento para a prevenção de perda óssea, a atenuação de perda óssea, a estimulação de crescimento ósseo, para produzir um aumento na densi- dade óssea e para tratar ou prevenir osteoporose por disuso (por exemplo, por exemplo, pacientes sofrendo de repouso no leito de longa duração, pacientes em condições de baixa gravidade e paraplégicos). (c) Um método para a prevenção de perda óssea, a atenuação de perda óssea, a estimulação de crescimento ósseo, para produzir um aumento na densidade óssea e para tratar ou prevenir osteo- porose por disuso (por exemplo, por exemplo, pacientes sofrendo de repouso no leito de longa duração, pacientes em condições de baixa gravidade e paraplégicos), cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I), a um paciente que necessite de semelhante tratamento.

[0045] A invenção refere-se ao uso do composto de fórmula (I), ou de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), no tratamento da osteoporose, incluindo uso na prevenção de perda de densidade óssea, uso na preparação de medicamentos para os tratamentos referidos e tratamentos médicos nos quais o composto da invenção é administrado a um indivíduo que necessite de semelhante tratamento.

[0046] Em um aspecto, o composto de fórmula (I), ou uma compo sição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), é usado na prevenção de osteoporose por prevenção da redução da densidade óssea, e é usado em uma situação profilática. O tratamento também pode ser realizado em pacientes já sofrendo de osteoporose, para prevenir ou reduzir qualquer declínio na densidade óssea.

[0047] Deste modo, um aspecto adicional da invenção se refere ao seguinte. (A) Um composto de fórmula (I), ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), conforme de- finido acima, para uso na prevenção ou no tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia em um paciente por: (a) prevenção da redução da densidade óssea em um paciente suscetível a osteoporose e/ou osteopenia; ou (b) prevenção ou redução de qualquer declínio na densidade óssea em um paciente sofrendo de osteoporose e/ou osteopenia. (B) Aplicação de um composto de fórmula (I), ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), conforme definido acima, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia em um paciente por: (a) prevenção da redução da densidade óssea em um paciente suscetível a osteoporose e/ou osteopenia; ou (b) prevenção ou redução de qualquer declínio na densidade óssea em um paciente sofrendo de osteoporose e/ou osteopenia. (C) Um método para a prevenção ou o tratamento da oste- oporose e/ou da osteopenia em um paciente por: (a) prevenção da redução da densidade óssea em um paciente suscetível a osteoporose e/ou osteopenia; ou (b) prevenção ou redução de qualquer declínio na densidade óssea em um paciente sofrendo de osteoporose e/ou osteopenia,

[0048] cujo método compreende a administração de uma quanti dade eficaz de um composto de fórmula (I), ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I), a um paciente que necessite de semelhante tratamento.

[0049] Em um aspecto, o uso do composto da invenção é para in divíduos que têm níveis reduzidos de hormônios esteroides, por exemplo, níveis reduzidos de estrogênio em mulhres, ou níveis reduzidos de testosterona em homens, ou níveis reduzidos de desidroepian- drosterona [DHEA], em comparação com aqueles nos quais a densi- dade óssea normal é mantida. Em um aspecto isto é mulheres na pós- menopausa. Em um aspecto isto é adultos de mais de 50, 55, 60, 65 ou mais de 70 anos de idade.

[0050] Deste modo o termo, "paciente suscetível a osteoporose e/ou osteopenia" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, pode se referir a: (i) pacientes que têm níveis reduzidos de hormônios este- roides, por exemplo, níveis reduzidos de estrogênio em sujeitos do sexo femeinino, ou níveis reduzidos de testosterona em sujeitos do sexo masculino, ou níveis reduzidos de desidroepiandrosterona [DHEA], em comparação com aqueles nos quais é mantida a densidade óssea normal; (ii) pacientes do sexo feminino na pós-menopausa; (iii) pacientes adultos de mais de 50, 55, 60, 65 ou mais de 70 anos de idade; e/ou (iv) pacientes submetidos a repouso no leito de longa duração, aqueles em condições de baixa gravidade e/ou pacientes paraplégicos.

[0051] A fim de evitar dúvidas, no contexto da presente invenção, o termo "tratamento" inclui referências a tratamento terapêutico ou paliativo de pacientes que necessitem de semelhante tratamento, bem como ao tratamento profilático e/ou ao diagnóstico de pacientes os quais são suscetíveis aos estados de doença relevantes.

[0052] Os termos "paciente" e "pacientes" incluem referências a pacientes mamíferos (por exemplo, humanos).

[0053] O termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade de um composto, a qual confere um efeito terapêutico ao paciente tratado (por exemplo, suficiente para tratar ou prevenir a doença). O efeito pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o sujeito dá uma indicação de ou sente um efeito).

[0054] O termo "halogeneto" conforme usado aqui, neste requeri mento de patente, inclui flúor, cloro, bromo e iodo (por exemplo, bromo ou, mais particularmente, cloro ou flúor).

[0055] O termo "hidrocarboneto" conforme usado aqui, neste re querimento de patente, com referência a qualquer um de R1, R2, R3, Ra e Rb inclui alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, alquila, arila, aril- alquila, aril-alquenila e aril-alquinila.

[0056] Grupos alquila adequados incluem grupos alquilas de ca deia linear ou ramificados contendo de 1 a 18 átomos de carbono, ou mais preferencialmente 1 a 9 átomos de carbono. Por exemplo, exemplos típicos podem incluir metila ou etila, ou propila de cadeia linear ou ramificado, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila ou semelhantes.

[0057] Grupos alquenila adequados incluem grupos alquenila de cadeia linear e ramificados contendo de 2 a 18 átomos de carbono, e podem incluir porções vinila, alila ou isopreno, 2-, 3- ou 4- pentenila, ou 2-, 3-, ou 4- hexenila ou semelhantes, e formas isoméricas dos mesmos. Grupos alquenila conforme presentes nos compostos da invenção podem incluir um ou mais graus de insaturação.

[0058] Grupos alquinila adequados incluem grupos alquinila de cadeia linear e ramificados contendo de 2 a 18 átomos de carbono. Por exemplo, exemplos típicos podem incluir grupos etinila e propinila.

[0059] Grupos cicloalquila adequados incluem grupos contendo de 3 a 7 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila ou ciclo-hexila.

[0060] Grupos arila adequados podem incluir sistemas hidrocarbo- netos aromáticos tendo um anel ou dois ou três anéis fundidos, tais como fenila ou naftila. Um grupo arila particularmente adequado pode ser fenila.

[0061] Grupos heterocíclicos adequados podem incluir sistemas de anéis tendo 5 ou 6 átomos no anel dos quais pelo menos um átomo do anel é oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Os sistemas de anéis podem ser aromáticos ou não aromáticos. Exemplos podem incluir sistemas de anéis piperazinila, morfolinila, pirrolila, imidazolila, tienila, furanila ou outros sistemas de anéis heterocíclicos conhecidos.

[0062] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, R1 representa um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico, cada um contendo até 18 átomos de carbono. Mais preferencialmente R1 representa um grupo alquila incluindo grupos alquila de cadeia linear ou ramificados contendo de 1 a 18 átomos de carbono, ou mais preferencialmente 1 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono, tais como 1 a 5 átomos de carbono). É particularmente preferencial que R1 represente metila.

[0063] De acordo com uma modalidade preferencial adicional da presente invenção, n representa 0 ou, alternativamente, n é 4 e R2, em cada ocorrência, é hidrogênio (por exemplo, R2 representa hidrogênio e n é 4).

[0064] De acordo com uma modalidade ainda preferencial adicio nal da presente invenção, R3 representa um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo hidrocarboneto ramificado ou de cadeia linear contendo até 18 átomos de carbono, preferencialmente um grupo alquila ou alquenila apropriado, substituído por pelo menos uma porção incluindo um substituinte -CO2Ra . Mais preferencialmente, R3 representa d-9 alquila ou C2-9 alquenila, o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, substituído por pelo menos uma porção incluindo um substituinte -CO2Ra , em que Ra é substancialmente conforme definido acima. Preferencialmente no contexto de R3, Ra representa hidrogênio, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo hidro- carboneto ramificado ou de cadeia linear contendo até 18 átomos de carbono, preferencialmente até 9 átomos de carbono, e ainda mais preferencialmente até 6 átomos de carbono. Preferencialmente Ra representa hidrogênio ou C1-6 alquila de cadeia linear ou ramificada, em particular metila.

[0065] Preferencialmente R3 pode ser representado pela fórmula(II) que se segue

[0066] onde a ligação não acoplada representa o ponto de fixação do fragmento estrutural de fórmula (II) ao resto do composto de Fórmula (I);

[0067] Ra é conforme definido acima;

[0068] em que Rc, Rd e Re são selecionados de modo indepen dente entre hidrogênio ou C1-6 alquila (o qual é de cadeia linear ou ramificado);

[0069] q é 1, 2, 3 ou 4;

[0070] r e s são selecionados de modo independente entre 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0071] representa uma ligação única ou dupla, e quando esta é uma ligação dupla Re não está presente na fórmula (II) acima.

[0072] Preferencialmente a fórmula (II) representa um grupo C4.8 alquila de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo C4.8 alquenila de cadeia linear ou ramificada, substituído por -CO2Ra, em que preferencialmente Ra representa hidrogênio ou C1-6 alquila de cadeia linear ou ramificado, em particular metila (por exemplo, Ra quando anexado a R3 representa H ou CH3).

[0073] Grupos especialmente preferenciais representados por fórmula (II) incluem: - (CH2)7CO2H; - CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; e - CH2CH=C(CH3)CO2H.

[0074] Especificamente, a presente invenção proporciona um ou mais dos compostos que se seguem: (i) 2,3-dimetóxi-1 ,4-naftoquinona (XVI); (ii) menadiona (III); (iii) KCAT-5C-Me (XIX); (iv) NaQuinato-Me (VII); (v) ácido (4E)-6-(1,4-di-hidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)- 4-metil-hex-4-enoico (VIII); (vi) ácido (2E)-4-(1,4-di-hidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)- 2-metilbut-2-enoico (XIV); e (vii) ácido 8-(1,4-di-hidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3- il)octanoico (XV),

[0075] para uso na fabricação de um medicamento para o trata mento da osteoporose e/ou ostopenia, ou para uso no tratamento da osteoporose e/ou ostopenia.

[0076] A fim de evitar dúvidas, se existir um conflito entre o dado nome químico e a estrutura química, a estrutura química predomina.

[0077] Especialmente preferencial é ácido (4E)-6-(1,4-di-hidro-2- metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-4-metil-hex-4-enoico (VIII) para uso em terapia de acordo com a presente invenção substancialmente conforme descrito acima.

[0078] A presente invenção também proporciona novos compostos para uso em terapia de acordo com a presente invenção substancialmente conforme descrito acima. Especificamente, estes novos compostos são ácido (2E)-4-(1,4-di-hidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-2- metilbut-2-enoico (XIV) e ácido 8-(1,4-di-hidro-2-metil-1,4- dioxonaftalen-3-il)octanoico (XV).

[0079] Em um aspecto, o uso do composto da invenção pode ser como parte de uma terapia combinada junto com outro agente tera- pêutico. Em um aspecto adicional, o uso do composto da invenção em tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia pode ser como parte de uma terapia combinada junto com outro agente terapêutico.

[0080] Os compostos da invenção podem ser usados em combi nação com um fármaco de bisfosfonato, teriparatida, ranelato de estrôncio ou terapia de reposição de estrogênio, vitaminas, minerais ou coagulantes.

[0081] O outro agente terapêutico pode ser um coagulante. Este pode ser usado especialmente quando o composto da invenção tem uma atividade anticoagulante.

[0082] O outro agente terapêutico pode ser uma vitamina K natural ou sintética (por exemplo, vitamina K3 ou, mais particularmente, vitamina K1, K2, K4 ou K5). A invenção também se refere a uma combinação de um composto de fórmula I com um coagulante, tais como vitamina K (por exemplo, vitamina K3 ou, mais particularmente, vitamina K1, K2, K4 ou K5). Também é proporcionado pela presente invenção um processo para preparação de um tratamento de combinação para osteoporose e/ou osteopenia, em que o composto de fórmula I é combinado com um coagulante tal como vitamina K (por exemplo, vitamina K3 ou, mais particularmente, vitamina K1, K2, K4 ou K5), e opcionalmente um excipiente, veículo ou diluente farmacêutico.

[0083] Em outro aspecto o outro agente terapêutico pode ser vita mina D, em um aspecto como quer formas de vitamina D3 ou de vitamina D2.

[0084] Em outro aspecto o outro agente terapêutico pode ser vita mina B1 , ou B2, ou B6 ou vitaminas traço diversas ou compostos se-melhantes a vitaminas tais como ácido fólico ou ácido pantotênico.

[0085] Em outro aspecto o outro agente terapêutico pode ser vita mina C ou vitamina A.

[0086] Em outro aspecto o outro agente terapêutico pode ser um mineral, tal como cálcio e magnésio (por exemplo, magnésio).

[0087] Em outro aspecto o outro agente terapêutico pode ser um fármaco de bisfosfonato, teriparatida, ranelato de estrôncio ou terapia de reposição de estrógeno (isto é, estrogênio).

[0088] A invenção também se refere ao composto de fórmula I, ou combinação do composto de fórmula I e um coagulante (por exemplo, vitamina K1, K2, K4 ou K5), em uma combinação com um ou mais compostos selecionados entre a lista consistindo de: cálcio, magnésio, um fármaco de bisfosfonato, teriparatida, ranelato de estrôncio ou terapia de reposição de estrogênio, ou, mais particularmente, vitamina D, vitaminas B1 , B2, B6 ou compostos diversos semelhantes a vitaminas, tais como, mas não limitados a, ácido pantotênico ou ácido fólico ou combinações dos acima.

[0089] Em um aspecto adicional, o composto da invenção é usado com vitamina K (por exemplo, vitamina K1, K2, K4 ou K5) e uma ou mais vitaminas diversas ou compostos semelhantes a vitamina, tais como vitamina B1 , ou B2, ou B6 ou vitaminas traço diversas ou compostos semelhantes a vitamina tais como ácido fólico ou ácido panto- tênico.

[0090] Os compostos podem ser usados juntos como uma prepa ração combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia para osteoporose e/ou osteopenia. Por exemplo, o composto de fórmula (I) pode ser liberado por via oral e um coagulante pode ser liberado por via intravenosa.

[0091] Em um aspecto a invenção se refere a um método de pre paração de um medicamento combinado, o método compreendendo combinar um coagulante, por exemplo, vitamina K, com o composto de fórmula (I).

[0092] De acordo com a invenção, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados isolados (isto é, como uma monoterapia, tal como uma monoterapia para a prevenção ou o tratamento da osteopo- rose e/ou da osteopenia). Em modalidades alternativas da invenção, no entanto, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em combinação com outro agente terapêutico.

[0093] Portanto aspectos adicionais da invenção se referem a um produto de combinação compreendendo: (A) um composto de fórmula (I), conforme definido acima, e (B) outro agente terapêutico (por exemplo, vitamina C, vitamina A ou, mais particularmente, cálcio, magnésio, um fármaco de bisfosfonato, teriparatida, ranelato de estrôncio, terapia de reposição de estrogênio, um coagulante (tais como vitamina K1, K2, K4 ou K5), vitamina D (tais como vitamina D3 ou vitamina D2), vitamina B1 , ou B2, ou B6 ou vitaminas traço diversas ou compostos semelhantes a vitaminas tais como ácido fólico ou ácido pantotênico),

[0094] em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0095] Quando usado aqui, neste requerimento de patente, o ter mo "outro agente terapêutico" inclui referências a um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) agentes terapêuticos (por exemplo, um ou dois agentes terapêuticos) selecionados entre um mineral, um fármaco de bisfosfonato, teriparatida, ranelato de estrôncio, terapia de reposição de estrogênio ou, mais particularmente, um coagulante ou uma vitamina.

[0096] Outros agentes terapêuticos particulares que podem ser mencionados incluem, por exemplo, cálcio, magnésio, um fármaco de bisfosfonato, teriparatida, ranelato de estrôncio, terapia de reposição de estrogênio ou, mais particularmente, o coagulante, vitamina K (tais como vitamina K1, K2, K4 ou K5), e vitaminas tais como vitamina C, vitamina A ou, mais particularmente, vitamina D (tais como vitamina D3 ou vitamina D2), vitamina B1, ou B2, ou B6 ou vitaminas traço diversas ou compostos semelhantes a vitaminas tais como ácido fólico ou ácido pantotênico.

[0097] Portanto aspectos adicionais da invenção se referem a um produto de combinação compreendendo: (I) um composto de fórmula (I), conforme definido acima, e (II) um coagulante (por exemplo, vitamina K1, K2, K4 ou K5), (III) um ou mais (por exemplo, três, dois ou, mais particularmente, um) agentes selecionados entre vitamina C, vitamina A ou, mais particularmente, cálcio, magnésio, um fármaco de bisfosfonato, teriparatida, ranelato de estrôncio, estrogênio, vitamina D (tais como vitamina D3 ou vitamina D2), vitamina B1 , ou B2, ou B6 ou vitaminas traço diversas ou compostos semelhantes a vitaminas tais como ácido fólico ou ácido pantotênico,

[0098] em que cada um dos componentes (I), (II) e (III) é formula do em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável.

[0099] Um produto de combinação em particular que pode ser mencionado aqui, neste requerimento de patente, compreende: (AA) um composto de fórmula (I), conforme definido acima, (BB) vitamina K (por exemplo, vitamina K1, K2, K4 ou K5), (CC) cálcio, e (DD) vitamina D,

[00100] em que cada um dos componentes (AA), (BB), (CC) e (DD) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável.

[00101] Quando usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "administrado sequencialmente, simultaneamente ou concomitantemente" inclui referências a:

[00102] administração de formulações farmacêuticas separadas (uma contendo o composto de fórmula I e uma ou mais outras contendo o um ou mais agentes terapêuticos diversos); e

[00103] administração de uma única formulação farmacêutica contendo o composto de fórmula I e o um ou mais agentes terapêuticos diversos.

[00104] O produto de combinação descrito acima proporciona a administração do componente (A) em combinação com o componente (B), e, portanto, podem ser apresentados quer como formulações separadas, em que pelo menos uma destas formulações compreende o componente (A) e pelo menos uma compreende o componente (B), ou podem ser apresentados (isto é, formulados) como uma preparação combinada (isto é, apresentados como uma única formulação incluindo o componente (A) e o componente (B)). Produtos de combinação contendo mais de dois componentes (por exemplo, alguns contendo os componentes (I), (II) e (III) ou (AA), (BB), (CC) e (DD)) conforme descrito acima podem ser apresentados por analogia.

[00105] Portanto, é adicionalmente proporcionado: (I) uma formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula I, conforme definido acima e outro agente terapêutico, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável (cuja formulação é nas partes que se seguem referida como uma "preparação combinada"); e (II) um kit de partes compreendendo componentes: (i) uma formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula I, conforme definido acima, em mistura com um adjuvante, di- luente ou veículo farmaceuticamente aceitável; e (ii) uma formulação farmacêutica incluindo outro agente te-rapêutico, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável,

[00106] cujos componentes (i) e (ii) são cada proporcionados em uma forma que é adequada para administração em combinação um com o outro.

[00107] O componente (i) do kit de partes é, portanto, o componente (A) em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. De modo similar, o componente (ii) é o componente (B) em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Referência a outras combinações podem ser feitas por analogia (por exemplo, combinações de três ou quatro componentes).

[00108] Em um aspecto a invenção se refere a um método de preparação de um medicamento combinado, o método compreendendo combinar um coagulante, por exemplo, vitamina K (vitamina K1, K2, K4 ou K5), com o composto de fórmula (I).

[00109] Opcionalmente o medicamento combinado pode ser então combinado com qualquer excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável para formar uma composição farmacêutica.

[00110] Opcionalmente o medicamento combinado ou composição farmacêutica pode ser formulado em um comprimido para liberação oral.

[00111] A invenção também se refere ao uso de uma combinação conforme revelado acima em medicamento, especificamente no tratamento da osteoporose, e uso da combinação na preparação de um medicamento para o tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia.

[00112] Em outro aspecto da presente invenção é proporcionado um método para o tratamento ou prevenção de osteoporose e/ou osteopenia, o qual compreende administrar a um paciente que necessite de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de alguns compostos ou combinações da invenção.

[00113] A magnitude da dose profilática ou terapêutica de um composto de fórmula (I), logicamente, vai variar com a natureza e a gravidade da condição a ser tratada e com o composto de fórmula I em particular e sua via de administração. Também vai variar de acordo com uma varie- dade de fatores incluindo a idade, o peso, a saúde geral, o sexo, a dieta, a hora da administração, a taxa de excreção, a combinação de fármacos e a resposta do paciente individual. Em geral, a dose diária é de cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg (por exemplo, de 0,001 mg a cerca de 100 mg) por kg de peso corporal de um mamífero, preferencialmente de 0,01 mg a cerca de 10 mg por kg. Por outro lado, pode ser necessário usar dosagens fora destes limites em alguns casos.

[00114] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais de veículo para produzir uma única forma de dosagem vai variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração em particular. Por exemplo, uma formulação pretendida para a administração oral de humanos pode conter a partir de 0,05 mg a 5 g de agente ativo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de material de veículo a qual pode variar a partir de cerca de 5 a cerca de 99,95 por cento da composição total. Formas de unidades de dosagens de modo geral vão conter entre a partir de cerca de 0,1 mg cerca de 0,4 g de um ingrediente ativo, tipicamente 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, ou 400 mg. Em qualquer caso, o profissional médico, ou outra pessoa versada, será capaz de determinar rotineiramente a dosagem real, a qual será a mais adequada para um paciente individual.

[00115] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais de veículo para produzir uma única forma de dosagem vai variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração em particular. Por exemplo, uma formulação pretendida para a administração oral de humanos pode conter a partir de 0,05 mg a 5 g de agente ativo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de material de veículo a qual pode variar a partir de cerca de 5 a cerca de 99,95 por cento da composição total. Formas de unidades de dosagens de modo geral vão conter entre a partir de cerca de 0,1 mg cerca de 0,4 g de um ingrediente ativo, tipicamente 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, ou 400 mg.

[00116] Doses preferenciais são de composto de fórmula (I) são uma dose de mais de 40 mg ao dia, mais preferencialmente pelo menos 45 mg ao dia.

[00117] A dose diária total pode ser liberada em uma ou mais doses separadas durante o curso do dia, isoladas ou em combinação com outras terapias.

[00118] Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados por quaisquer meios adequados, por exemplo, por via oral, por spray para inalação, topicamente, por via parenteral ou por via retal em formulações de unidades de dosagens contendo suportes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. O termo "parenteral" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, inclui injeções subcutâneas, técnicas de injeção ou infusão intravenosa, intramuscular, intrastemal.

[00119] As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. Composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e as composições referidas podem conter um ou mais agentes selecionados entre o grupo consistindo de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes coloran- tes e agentes preservantes de modo a proporcionar preparações far- maceuticamente elegantes e palatáveis. Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos os quais são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acacia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.

[00120] Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e deste modo proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode ser empregado um material de retardo de tempo tal como monoestea- rato de glicerila ou diestearato de glicerila. Também podem ser revestidos para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.

[00121] Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com solventes miscíveis em água tais como propileno glicol, PEGs e etanol, ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.

[00122] Por exemplo, uma composição oral sólida tal como um comprimido ou cápsula pode conter de 1 a 99 % (em peso / peso) de ingrediente ativo; de 0 a 99% (em peso / peso) de diluente ou enchimento; de 0 a 20% (em peso / peso) de um desintegrante; de 0 a 5% (em peso / peso) de um lubrificante; de 0 a 5% (em peso / peso) de um auxiliar de fluxo; de 0 a 50% (em peso / peso) de um agente de granulação ou aglutinante; de 0 a 5% (em peso / peso) de um antioxidante; e de 0 a 5% (em peso / peso) de um pigmento. Um comprimido de liberação controlada pode, além disso ,conter de 0 a 90 % (em peso / peso) de um polímero de controle da liberação.

[00123] Suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Os excipientes referidos são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulo- se, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser uma fosfatida que ocorre naturalmente, por exemplo, lecitina. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais preservantes, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes.

[00124] Uma formulação parenteral (tal como uma solução ou suspensão para injeção ou uma solução para infusão) pode conter de 1 a 50 % (em peso / peso) de ingrediente ativo; e de 50% (em peso / peso) a 99% (em peso / peso) de um suporte ou veículo líquido ou se- missólido (por exemplo, um solvente tal como água); e 0 a 20% (em peso / peso) de um ou mais excipientes diversos tais como agentes de tamponamento, antioxidantes, estabilizantes da suspensão, agentes de ajuste da tonicidade e preservantes.

[00125] Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxi- dante tal como ácido ascórbico, vitamina E ou algum agente equivalente semelhante.

[00126] Pós e grânulos dispersíveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingredi- ente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais preservantes. Agentes dispersan- tes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles previamente mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e colorantes, também podem estar presentes.

[00127] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar sob a forma de uma emulsão de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser fosfatidas que ocorrem naturalmente, por exemplo, feijão de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexi- tol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação dos ésteres parciais referidos com óxido de etileno, por exemplo, mo- nooleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.

[00128] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. As formulações referidas também podem conter um preservante, e agentes aromatizantes e colorantes. As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação estéril injetável também pode ser uma solução ou suspensão estéril injetável em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução iso- tônica de cloreto de sódio. Cossolventes tais como etanol, propileno glicol ou polietileno glicóis também podem ser usados. Além disso, óleos fixos estéreis são empregados convencionalmente como um solvente ou um meio de suspensão. Para este fim pode ser empregado qualquer óleo fixo bland incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico encontram uso na preparação de injetáveis.

[00129] Os compostos de fórmula (I) também podem ser administrados sob a forma de supositórios para administração retal do fárma- co. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado o qual é sólido em temperaturas ambientes, mas líquido na temperatura retal e portanto fundirá no reto liberando o fármaco. Os materiais referidos são manteiga de cacau e polietileno glicóis.

[00130] Para uso tópico, são empregados cremes, pomadas, géis, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto de fórmula (I). (Para os fins deste requerimento, uso tópico deve incluir desinfetantes bucais e líquidos para gargarejo.) As formulações tópicas de modo geral podem consistir de um veículo farmacêutico, cossolvente, emulsifi- cante, reforçador da penetração, sistema preservante, e emoliente.

LISTA DE FIGURAS

[00131] A invenção será agora descrita, a título de exemplo somente, com referência às figuras anexadas, nas quais:

[00132] A figura 1 é um gráfico mostrando a liberação dependente da concentração de interleucina-6 a partir de células MG63 semelhantes a osteoblastos cultivadas por lipopolissacarideo de E. coli (LPS);

[00133] A figura 2 é um gráfico da inibição, dependente da concentração, da liberação de interleucina-6 estimulada por LPS de E. coli (25 ng/ml) a partir de células semelhantes a osteoblastos MG63 por Qui- nato de Na;

[00134] A figura 3 mostra um gráfico da inibição, dependente da concentração, da liberação de interleucina-6 estimulada por LPS de E. coli (25 ng/ml) a partir de células semelhantes a osteoblastos MG63 pelo composto XIV da presente invenção o qual somente é ativo na inibiçaõ de Interleucina-6 a partir de células semelhantes a osteoblas- tos MG63 cultivadas em concentrações muito elevadas (10-5 M);

[00135] A figura 4 mostra um gráfico da inibição, dependente da concentração, da liberação de interleucina-6 estimulada por LPS de E. coli (25 ng/ml) a partir de células semelhantes a osteoblastos MG63 pelo composto XV, o qual pode ser visto que é completamente inativo na inibição de Interleucina-6 a partir de células semelhantes a os- teoblastos MG63 cultivadas;

[00136] A figura 5 mostra o efeito do composto da presente invenção sobre a viabilidade das células MG63 semelhantes a osteoblastos cultivadas por medição da captação de Timina marcada com 3H na formação de DNA;

[00137] A figura 6A mostra dados de μCT quantificados do compartimento trabecular das tíbias de camundongos (sob a forma de número trabecular) em camundongos pseudo operados (isto é, aqueles depois de uma pseudo operação), camundongos Oviarectomizados (OVx) e animais OVx tratados com 15 μg / camundongo / dia do composto da presente invenção;

[00138] A figura 6B mostra dados de μCT quantificados do compartimento trabecular das tíbias de camundongos (sob a forma de percentagem de volume ósseo) em camundongos pseudo operados, camundongos Oviarectomizados (OVx) e animais OVx tratados com com 15 μg / camundongo / dia do composto da presente invenção;

[00139] A figura 7A mostra imagem de μCT por radiografia ântero- posterior do compartimento trabecular de camundongos pseudo, camundongos OVx e camundongos OVx tratados com Quinato de Na depois de Oviarectomia;

[00140] A figura 7B são imagem de μCT por radiografia coronal artelho ao joelho do compartimento trabecular de camundongos pseudo, camundongos OVx e camundongos OVx tratados com Quinato de Na depois de Oviarectomia.

[00141] A figura 8 é um exemplo de um caminho sintético para um composto de Fórmula VIII (também denominado Quinato de Na aqui, neste requerimento de patente); e

[00142] a figura 9 é um exemplo de um caminho sintético para um composto V usado no caminho mostrado na figura 8.

[00143] A figura 10 mostra a inibição de Y—carboxilase por KCAT-5C (XIV) na presença de 220 μM de vitamina K1 hidroquinona (n=1)

[00144] A figura 11 mostra a inibição de Y-carboxilase por KCAT- 5C-Me (XIX) na presença de 220 μM de vitamina K1 hidroquinona (n=1).

[00145] A figura 12 mostra a inibição de Y-carboxilase por Quinato de Na (VIII) na presença de 220 μM de vitamina K1 hidroquinona (n=1).

[00146] A figura 13 mostra a inibição de Y-carboxilase por Quinato de Na-Me (VII) na presença de 220 μM de vitamina K1 hidroquinona (n=1).

[00147] A figura 14 mostra a inibição de Y-carboxilase por QCAT- Me (XVIII) na presença de 220 μM de vitamina K1 hidroquinona (n=1).

[00148] A figura 15 mostra a inibição de Y-carboxilase por DMK (XVI) na presença de 220 μM de vitamina K1 hidroquinona (n=1).

[00149] A figura 16 mostra a inibição de Y-carboxilase pela Vitamina K3 na presença de 220 μM de vitamina K1 hidroquinona (n=1).

[00150] A figura 17 mostra que Quinato de Na não altera o número trabecular ósseo normal.

[00151] A figura 18 mostra que Quinato de Na inibe a perda em membros neurectomizados.

[00152] A figura 19 mostra que Quinato de Na não altera o volume ósseo normal.

[00153] A figura 20 mostra que Quinato de Na inibe a perda em membros neurectomizados.

[00154] Um composto de acordo com a presente invenção pode ser sintetizado por qualquer método adequado. Um método adequado é revelado abaixo com referência a Ruttimann et al "Chimica" (1986) 40 (9) 290-306, e Gerorkzan et al "Chem. Hetrocyclic Compd" (Engl. Trans.) (1989) 2, 269 e as figuras 8 e 9. Além disso, os compostos da invenção podem ser produzidos por analogia aos métodos revelados no documento de patente da Grã Bretanha No. GB 2.314.773 e incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência. Conforme será reconhecido, os compostos da presente invenção podem ser preparados por analogia aos métodos revelados nas referências mencionadas acima ou podem ser comprados comercialmente (onde indicado).

[00155] Conforme mostrado na figura 8 aqui, neste requerimento de patente, o material de partida menadiona (Aldrich Chemical Company, III) foi empregado e reagido com ciclopentadieno a 25°C para produzir o derivado fundido do mesmo (IV). Tratamento com base, O-K+ (por exemplo, terc-butóxido de potássio) e tratamento subsequente com 4- metil-6-bromo-hex-4-eneoato de metila (V), introduziu o 3-substituinte (VI). O intermediário foi adicionalmente reagido por uso de calor na faixa de 70°C a 110°C provocando a eliminação do ciclopentadieno com o resultante isolamento do produto Quinato de Na de éster metíli- co (VII). A caracterização deste composto é dada por Ruttimann et al conforme referido acima, a qual é incorporada aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.

[00156] O composto VII é convertido para o ácido carboxílico correspondente por meio de hidrólise de base, por exemplo, usando KOH, e tratamento com ácido subsequente, por exemplo, usando H3O+ (por exemplo, ácido clorídrico aquoso), ou equivalente, em maneira conhecida, deste modo produzindo Quinato de Na (VIII). A caracterização deste composto é dada por Ruttimann et al conforme referido acima.

[00157] A preparação do intermediário (V) usado acima é realizada conforme mostrado na figura 9A. Brometo de prenila (Aldrich Chemical Company) (IX em que L = Br) foi convertido para o epóxido usando mCPBA, o qual foi em seguida aquecido para derivar o intermediário (X) em que L = Br. Tratamento com Ac2O-DMAP produziu o éster (XII) em que L = Br, o qual foi em seguida submetido a redisposição de Claisen (por exemplo, Ireland-Claisen) usando reagentes de rotina tais como LDA e TMSCI (referido na figura 2A como TMSU). O produto da redisposição do mesmo (XIII) em que L = Br foi convertido para o éster metílico (V) por reação com CH2N2 para uso na preparação de Quinato de Na conforme definido acima. A caracterização do mesmo é proporcionada por Gerorkzan et al conforme referido acima, cuja revelação é incorporada aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.

[00158] Alternativamente, uma preparação mais particular do intermediário (V) usado acima é realizada conforme mostrado na figura 9B. Álcool prenílico (17) foi protegido com terc-butildimetilsilil cloreto (TBDMSCI) para formar éter de TBDMS 18. A reação de 18 com ácido meta-cloroperoxibenzoico formou o epóxido 19, o qual sofreu redispo- sição subsequente para formar o álcool 20 sob refluxo em temperatura elevada. A reação de 20 com ortoacetato de trimetila na presença de ácido propiônico produziu o éster 21, o qual foi desprotegido para proporcionar o álcool livre 22 (usando fluoreto de tetrabutilamônio). Subsequente interconversão do grupo funcional de 22 para o brometo 23 (também referido aqui, neste requerimento de patente, como composto (V)) foi realizada usando tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina.

[00159] Métodos equivalentes podem ser usados para produzir compostos diversos dentro do âmbito da presente invenção.

[00160] Determinação da Atividade Biológica: Os vários compostos de fórmula I podem ser testados usando os testes que se seguem para determinar sua atividade na inibição da perda óssea: 1. Uso de compostos na prevenção da liberação de IL-6, convenientemente a partir de uma linhagem celular semelhante a os- teoblastos, por exemplo, MG63 conforme revelado nos exemplos aqui, neste requerimento de patente. Em um aspecto os compostos da invenção têm uma IC50 de 2 a 5 x 10-7M ou menos em um experimento semelhante. 2. Uso de compostos na inibição da perda óssea em roedores deficientes de estrogênio, conforme revelado nos exemplos aqui, neste requerimento de patente. Em um aspecto os compostos da invenção são capazes de prevenir a perda de densidade óssea em comparação com um roedor controle oviarectomizado.

[00161] O ensinamento de todas as referências no presente requerimento, incluindo requerimentos de patentes e patentes concedidas, são aqui, a este requerimento de patente, totalmente incorporados por meio de referência. Qualquer requerimento de patente para o qual este requerimento reivindica prioridade é incorporado por meio de referência aqui, a este requerimento de patente, em sua totalidade na maneira descrita aqui, neste requerimento de patente, para publicações e referências.

[00162] A fim de evitar dúvidas, os termos 'compreendendo', 'compreendem' e 'compreende' aqui, neste requerimento de patente, são pretendidos pelos inventores como sendo opcionalmente substituíveis com os termos 'consistindo de, 'consistem de, e 'consiste de, respectivamente, em cada caso. O termo "cerca de" (ou "em torno de") onde usados em todos os valores numéricos permitem uma variação de 5 por cento, isto é, um valor de cerca de 1,25 por cento significaria entre 1,19 por cento a 1,31 por cento.

[00163] Será entendido que modalidades particulares descritas aqui, neste requerimento de patente, são mostradas a título de ilustração e não como limitações da invenção. As características principais desta invenção podem ser empregadas em várias modalidades sem se afastar do âmbito da invenção. Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar usando não mais do que estudo de rotina, numerosos equivalentes dos procedimentos específicos descritos aqui, neste requerimento de patente. Os equivalentes referidos devem ser considerados como estando dentro do âmbito desta invenção e são cobertos pelas reivindicações. Todas as publicações e os requerimentos de patentes mencionados na especificação são indicativos do nível de conhecimento daqueles versados na técnica à qual esta invenção diz respeito. Todas as publicações e os requerimentos de patentes são aqui, a este requerimento de patente, incorporados por meio de referência na mesma extensão como se cada publicação ou requerimento de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por meio de referência.

[00164] O uso da palavra "um" ou "uma" quando usado em combinação com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou na especificação pode significar "um", mas também é consistente com o significao de "um ou mais," "pelo menos um," e "um ou mais de um." O uso do termo "ou" nas reivindicações é usado para indicar "e/ou" a menos que explicitamente indicado para se referir a alternativas somente ou as alternativas sejam mutuamente exclusivas, embora a descoberta suporte uma definição de que se refere a somente alternativas e "e/ou." Do início ao fim deste requerimento, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui a variação de erro inerente para a medição, o método sendo empregado para determinar o valor, ou a variação que existe entre os sujeitos do estudo.

[00165] O termo "ou combinações do mesmo conforme usado aqui, neste requerimento de patente, refere-se a todas as permutações e combinações dos ítens listados precedendo o termo.

[00166] Elementos para uso em combinação podem ser combinados dentro da mesma formulação, para liberação simultânea, ou podem ser usados separadamente, ou liberados concomitantemente ou sequencialmente, e se referem a combinações aqui, neste requerimento de patente, contempla todas as possibilidades referidas.

[00167] Todas as composições e/ou todos os métodos revelados e reivindicados aqui, neste requerimento de patente, podem ser produzidos e executados sem indevida experimentação à luz da presente descoberta. Apesar das composições e dos métodos desta invenção terem sido descritos em termos de modalidades preferenciais, será evidente para aqueles versados na técnica que variações podem ser aplicadas às composições e/ou aos métodos e nas etapas ou na sequência de etapas do método descrito aqui, neste requerimento de patente, sem se afastar do conceito, do espírito e do âmbito da invenção. Todos os substitutos similares referidos e modificações evidentes para aqueles versados na técnia são considerados como estando dentro do espírito, do âmbito e do conceito da invenção conforme definida pelas reivindicações anexadas.

[00168] Qualquer aspecto individual da invenção pode ser combi nado com qualquer outro aspecto, exceto onde evidente a partir do contexto.

[00169] A invenção será adicionalmente descrita por meio de referência aos exemplos não limitantes que se seguem:

EXEMPLOS

[00170] 1. Há numerosos fatores que regulam a fisiologia dos ossos. O direcionamento dos agentes que induzem reabsorção óssea por re- crutamento / ativação das células que induzem perda óssea (os osteo- clastos) tem tido limitada exposição / eficácia. A maioria das terapias atuais tem por alvo os osteoclastos uma vez que eles tenham sido recrutados ou ativados. Uma família de proteínas produzidas localmente (osso) denominadas citocinas pode induzir uma gama de estímulos que podem afetar o número / a atividade dos osteoclastos. Uma destas cito- cinea é denominada interleucina-6 (IL-6). IL-6 é liberada por muitos ti-pos de células, incluindo as células formadoras de ossos (osteoblastos), depois de estímulo por uma gama de agonistas. Estes agonistas podem ser fisiológicos (1,25(OH)2 vitamina D3, interleucina-1 β) ou patofisioló- gicos (interleucina-1 β; endotoxina bacteriana).

[00171] Estudos in vitro se focalizaram sobre uma linhagem celular semelhante a osteoblastos imortalizada denominada MG63 que foi derivada de um osteossarcoma humano (câncer ósseo). Estas células foram cultivadas e triadas por sua capacidade para sintetizar e liberar uma gama de citocinas incluindo IL-6. Devido às atividades bem descritas de perda óssea induzida por IL-6 esta citocina foi focalizada (vide Manolagas SC, Ann N Y Acad Sci. 1998 May 1; 840: 194-204). Foi considerada a liberação de IL-6 por células MG63 cultivadas sob a influência dos agonistas descritos acima. Embora todos os três agonis- tas provocam liberação de IL-6 a partir de células MG63 cultivadas em uma maneira dependente da concentração, para facilidade de manipulação de condições experimentais e gerenciamento de custos, lipopo- lissacarídeo bacteriano (LPS; E. coli) foi o agonista que foi usado. Conforme é mostrado na figura 1, IL-6 é liberado a partir de células MG63 cultivadas em uma maneira dependente da concentração por LPS. Estes dados foram usados para definir as condições para estudos adicionais; especificamente, a concentração de lipopolissacarídeo bacteriano que induziu uma resposta de IL-6 de 50% da máxima a partir de MG63, a qual foi usada como as condições de estímulo para es- tudos com o composto da presente invenção. Conforme pode ser visto na figura 2, um composto da presente invenção ácido (4E)-6-(1 ,4-di- hidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)-4-metil-hex-4-enoico (VIII) (também denominado Quinato de Na aqui, neste requerimento de patente, neste exemplo) inibe a liberação de IL-6 estimulada a partir de células MG63 cultivadas em uma maneira dependente da concentração com uma IC50 de 2 a 5 x 10-7M. IL-6 pode ser medida por imunoensaios comerciais, por exemplo, o Imunoensaio QuantiGlo IL-6 dos sistemas R&D.

[00172] A atividade equivalente de duas moléculas semelhantes a Quinato de sódio diferentes, a saber ácido (2E)-4-(1 ,4-di-hidro-2-metil- 1 ,4-dioxonaftalen-3-il)-2-metilbut-2-enoico (XIV), e ácido 8-(1 ,4-di- hidro-2-metil-1 ,4-dioxonaftalen-3-il)octanoico (XV), são mostradas nas figuras 3 e 4 respectivamente.

[00173] A inibição da liberação de IL-6 não é devida a células semelhantes a osteoblastos MG63 serem destruídas por Quinato de Na uma vez que elas continuam a síntese de DNA normal sob todas as concentrações testadas (até 10-5M), a qual é consideravelmente fora de qualquer faixa terapêutica. A figura 5 mostra uma incorporação equivalente de 3H-Timina entre amostras controle ("controle + LPS" e "Controle - LPS") de células semelhantes a osteoblastos MG63 e as submetidas a concentrações de Quinato de Na entre 10-8M e 10-5M. Esta falta de toxicidade celular também foi demonstrada em linhagens de células cultivadas derivadas da pele e do fígado.

EXEMPLO 2

[00174] O modelo animal mais amplamente aceito da osteoporose é o roedor deficiente de estrogênio, com este modelo o efeito da presente invenção foi testado in vivo. Todos os procedimentos foram feitos sob licença do Home Office e plenos requisitos éticos locais. Camundongos C57Black foram atribuídos aleatoriamente para serem subme- tidos a oviarectomia bilateral total ou pseudo operação. Os animais oviarectomizados foram atribuídos aleatoriamente para tratamento ou para um grupo controle não tratado. Em operação oito animais ficaram em cada grupo.

[00175] Os camundongos foram alojados sob condições de alojamento de animais de rotina com ciclos de 12 horas de luz em condições controladas de temperatura e umidade por 5 semanas. Os camundongos pseudo oviarectomizados e controle receberam injeções a 10 por cento de etanol em veículo de salina por via intraperitoneal uma vez ao dia. Os camundongos tratados com Quinato de Na receberam uma única injeção (15 μg / camundongo / dia) administrada em injeções a 10 por cento de etanol em salina por via intraperitoneal. Todos os camundongos receberam o mesmo volume de amostra de teste e esta estava de acordo com as regulamentações do Home Office.

[00176] Depois de 5 semanas de tratamento os animais foram sacrificados por um método do Esquema 1 e as tíbias foram removidas para análises por estudo por imagens por Tomografia microComputa- dorizada por raios X (μCT). Conforme pode ser visto usando o número trabecular (na figura 6A) e a percentagem de conteúdo ósseo no compartimento trabecular (na figura 6B), a dose administrada de Quinato de Na atenuou completamente a perda óssea induzida por oviarecto- mia que foi vista nos animais controle oviarectomizados. Estas observações são apresentadas nas figuras 7A e 7B como imagens de μCT. A figura 7A mostra a vista ântero-posterior do compartimento trabecular tibial, a figura 7B mostra uma vista coronal do artelho ao joelho.

EXEMPLO 3

[00177] Quinato de sódio inibe a reação de gama-carboxilação en- zimática dependente de vitamina K

[00178] A atividade do Quinato de sódio e de compostos relacionados foi examinada no ciclo da vitamina K.

O CICLO DA VITAMINA K PARA VITAMINA Ki ENSAIO DA CARBOXILASE

[00179] Foi usado o método de Houben et al (Houben, R. J. et al (1997). "Assay of Vitamin Dependent Carboxylase Activity in Hepatic and Extrahepatic Tissues." Methods Enzymology 282: 358-368). Todos os tubos experimentais foram preparados pela adição de 25 μl de preparação de microssoma bovino, 5 μl de ácido 3-[(3- colamidopropil)dimetilamônio]-2-hidróxi-1-propanossulfônico a 10% (CHAPS), 25 μl de solução saturada de sulfato de amônio e 5 μl de ditiotreitol a 0,1 M (DTT) (Sigma), 25 μl de solução saturada de sulfato de amônio (Sigma) e 5 μl de osteocalcina descarboxilada a 500 μM (dOc). À medida que os compostos foram dissolvidos em 10 μl de Dime- til sulfóxido (DMSO), 10 μl de DMSO foi adicionado aos tubos controles positivo e negativos. Tampão D (500 mM de NaCI e 25 mM de Tris- HCI (pH 7,5)) foi adicionado a cada tubo para proporcionar um volume uniforme de mistura da reação (125 μl). Os compostos (KCAT-5C (XIV), KCAT-5C-MeXIX, Quinato de Na (VIII), NaQuinato-Me (VII), QCAT-Me (XVIII), DMK (XVI) e vitamina K3 (III)) ou vitamina K1 (em uma concentração de 889 μM) (Konakion®, micelas mistas da Ho- ffmann-La Roche) foram adicionados aos tubos respectivos além do controle negativo. A reação foi iniciada imediatamente pela adição de 5 μl de solução de NaH 14CO3 (New England Nuclear) (para proporcionar uma radioatividade final de 5 μCi por tubo) a cada tubo. Os tubos foram misturados com um vórtex e colocados em um banho-maria (20°C) por 30 minutos. 100 μl de cada mistura foi pipetado para dentro de um frasco contendo 800 μl de ácido tricloroacético (TCA) a 5 por cento (em peso / volume) de modo a precipitar a proteína e interromper a reação. 14CO2 não incorporado foi removido por ebulição por 3 minutos. Depois de resfriamento, 5 ml de Optifluor foi adicionado e o nível de incorporação de 14CO2 foi medido em um contador de cintilação líquida winspectral Wallac 1414.

INIBIÇÃO DE GAMA-CARBOXILASE HUMANA RECOMBINANTE PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS

[00180] Os compostos a serem testados foram reduzidos a suas formas de hidroquinona pela adição de 0,2 M de DTT para uma solução dos compostos em DMSO (dando uma proporção final em volume / volume de 1 :3 de DTT: DMSO) e incubação de um dia para o outro em um banho de água (37°C).

ENSAIO DE CARBOXILASE

[00181] Neste ensaio foi usada uma preparação de microssomas diferente daquela descrita acima. Esta preparação de microssomas consiste de microssomas preparados a partir de células High Five de Trichoplusia ni que tinham tido o cDNA para a Y-carboxilase humana incorporado em seu DNA. Estes microssomas foram retirados de estoques que tinham sido preparados conforme descrito por Houben, R. J., D. Jin, et al. (1999). "Osteocalcin binds tightly to the gamma- glutamylcarboxylase at a site distinct from that of the other known vitamin K-dependent proteins." Biochem J 341 (Pt 2): 265-9.

[00182] Misturas de reação de rotina continham 5 μl de preparação de microssomas, 5 μl de 500 μM de osteocalcina descarboxilada (dOC) (exceto pelo tubo de controle negativo), 25 μl de solução saturada de sulfato de amônio, 5 μl de 5% de PC/CHAPS. Além disto, 1 :3 (em volume / volume) de DMSO : 0,2 M de DTT foi acrescentado aos tubos (para levar em conta o fato de que os compostos foram dissolvidos em 1 :3 de DMSO : 0,2 M de DTT) para proporcionar um volume total de 40 ul de DMSO : 0,2 M de DTT por tubo. Uma solução de Tampão D foi acrescentada para proporcionar a todos os tubos finais um volume uniforme de 125 μl. O experimento foi iniciado pela adição de 10 μl de uma mistura a 1 : 1 (em volume / volume) de vitamina K hidroquinona (final concentração de 220μM) e NaH14CO3 (radioatividade final de 5 μCi) a cada tubo, seguido por uma gama de concentrações dos com-postos.

RESULTADOS ATIVAÇÃO DE GAMA-CARBOXILASE HEPÁTICA BOVINA

[00183] Nenhum dos compostos testados aumentou a incorporação de 14CO2 em osteocalcina até uma extensão maior do que o controle negativo. Pode ser concluído, portanto, que nenhum dos compostos teve qualquer atividade como um cofator para Y-carboxilase.

INIBIÇÃO DE GAMA-CARBOXILASE HUMANA RECOMBINANTE

[00184] Foi visto que todos os compostos testados inibem a enzima Y-carboxilase na presença de vitamina K1 reduzida. Curvas de concentração-resposta são mostradas abaixo. Os resultados são expressos como incorporação de 14CO2 contra concentração do composto sendo testado e são ilustrados nas figuras 11 a 16.

[00185] Os resultados são resumidos como se segue:

[00186] Atividade inibitória dos compostos de teste classificados de acordo com a atividade inibitória

[00187] A presente invenção refere-se a todos os compostos espe- cíficos nos exemplos, para aplicações conforme revelado aqui, nesterequerimento de patente.

EXEMPLO 4 OSTEOPENIA POR DESUSO / OSTEOPOROSE POR DESUSO NEURECTOMIA DO CIÁTICO

[00188] Osteoporose por disuso foi induzida por neurectomia do ciático lateral direito (SN). Os camundongos foram anestesiados com oxigênio e halotano e neurectomia do ciático foi realizada fazendo a ressecção de um segmento de 3 a 4 mm do nervo ciático posterior à articulação do quadril. No 4o. dia depois da cirurgia os camundongos foram tratados com quer; controle ou Quinato de sódio por 5 dias / semana por 2 semanas. As tíbias de ambos os membros foram analisadas por tomografia microcomputadorizada (uCT). Os resultados dos experimentos são mostrados nas figuras 17 a 20.

[00189] Quinato de sódio inibe a perda óssea em membros neurec- tomizados conforme avaliado pela % em volume ósseo e pelo número trabecular.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia e de apresentar a fórmula (I):

em que: R1 representa hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, a a a a ab ab a b nitro, -OR , SR , SOR , -SO2R , -SO2NR R , -NR R , -NR COR , - NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo; R2 representa, de modo independente em cada ocorrência, hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila, nitro, -ORa, SRa, SORa, - SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, - CONRaRb, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo; R3 é selecionado a partir de: -CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; e -CH2CH=C(CH3)CO2H; em que Ra e Rb de modo independente representam, em cada ocorrência, hidrogênio, ou um grupo hidrocarboneto compreen- dendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 ou R2 representa hidrogênio, halogênio, ciano, trifluoro- metila, nitro, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, - NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo; em que Ra e Rb de modo independente representam hidro-gênio, ou um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico cada um contendo até 18 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico contendo até 18 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo; n é 1, 2, 3 ou 4, opcionalmente em que R1 representa um grupo alquila in-cluindo grupos alquila ramificados ou de cadeia linear contendo de 1 a 9 átomos de carbono.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que: R1 representa um grupo hidrocarboneto compreendendo um grupo de cadeia linear, ramificado ou cíclico cada um contendo até 18 átomos de carbono, opcionalmente em que R1 representa metila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, carac-terizado pelo fato de que n representa 0.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que n representa 4 e R2, em cada ocorrência, é hidrogênio.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado da lista compreendendo: (i) ácido (4E)-6-(1,4-di-hidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)- 4-metil-hex-4-enoico (VIII); (ii) ácido (2E)-4-(1,4-di-hidro-2-metil-1,4-dioxonaftalen-3-il)- 2-metilbut-2-enoico (XIV).

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um veículo, diluente ou excipien- te farmaceuticamente aceitável, para uso como anticoagulante.

8. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso na prevenção de perda óssea, a atenuação de perda óssea, a estimulação de crescimento ósseo, para produzir um aumento na densidade óssea e/ou para tratar ou prevenir osteoporose por desuso, ou para uso na prevenção ou no tratamento da osteoporose e/ou da osteopenia em um paciente por: (a) prevenir a redução da densidade óssea em um paciente suscetível à osteoporose e/ou à osteopenia; ou (b) prevenir ou reduzir qualquer declínio na densidade óssea em um paciente sofrendo de osteoporose e/ou osteopenia.

9. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso como parte de uma terapia combinada junto com outro agente terapêutico.

10. Produto de combinação, caracterizado pelo fato de que compreende: (A) um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e (B) outro agente terapêutico, em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que inclui um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e outro agente terapêutico, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Kit de partes, caracterizado pelo fato de que compreende componentes: (i) uma formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; e (ii) uma formulação farmacêutica incluindo outro agente te-rapêutico, em mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável, cujos componentes (i) e (ii) são, cada, proporcionados em uma forma que é adequada para administração em combinação um com o outro; ou compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou composição, como definida na reivindicação 7, e um coagulante.

13. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 6, ou a composição, como definida na reivindicação 7, com um coagulante, opcionalmente em que o coagulante é vitamina K.

14. Combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizada pelo fato de que é para uso em medicamento, tal como para uso em osteoporose e/ou osteopenia.