CN103002886B - 骨质疏松的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗骨质疏松和/或骨质减少的式(I)化合物或其药学可接受的溶剂合物、盐或前药：其中R1、R2、R3和n具有说明书中给出的含义。

Description

骨质疏松的治疗
发明领域
本发明涉及用于治疗骨质疏松和骨质减少的化合物以及包含所述化合物的组合。
骨质疏松是导致骨折风险增加的骨病。在骨质疏松中，骨矿物质密度(BMD)降低，骨微结构被破坏，并且骨中的非胶原蛋白的量和多样性改变。世界卫生组织将(女性中的)骨质疏松定义为比骨量峰值(30岁健康女性的平均值)低2.5个标准差的骨矿物质密度。骨质疏松在绝经后女性中最为常见(这种情况下被称作绝经后骨质疏松)，但是也可能发生在男性中，并且可能发生在患有特定的激素紊乱和其他慢性疾病的任何人中，或者由药物治疗特别是糖皮质激素引起(这种情况下该疾病被称作类固醇或糖皮质激素诱发的骨质疏松)，以及由营养缺乏状态或包括但不限于低钠血症的其他代谢紊乱引起，或者为癌症的继发后果。考虑到骨质疏松对脆性骨折(fragility fracture)风险的影响，骨质疏松可显著影响预期寿命和生活质量。
骨质减少是骨矿物质密度低于正常值的病状。许多医生认为其是骨质疏松的前兆。更具体而言，骨质减少被定义为-1.0至-2.5的骨矿物质密度T评分。另外，在特定的条件下可诱发骨质减少，例如长期卧床或者在微重力环境例如近地轨道或太空飞行中停留较长的时间。
所有骨质疏松病例的潜在机制是骨质吸收和骨形成之间失衡。正常的骨中存在持续的骨基质重塑；所有骨量的多达10%可能在任意时间点经历重塑。骨被破骨细胞(其来自骨髓前体细胞)再吸收。在重塑过程中，成骨细胞沉积新骨。
形成骨质疏松的三种主要机制为：骨量峰值不足(骨骼在生长过程中产生质量和力量不足)、过量的骨质吸收以及重塑过程中新骨形成不足。这三种机制的相互作用导致形成脆弱的骨组织。激素因素在很大程度上决定骨质吸收的速率；(例如由绝经引起的)雌激素缺乏增加骨质吸收并减少正常出现在承重骨中的新骨沉积。α型雌激素受体似乎在调节骨转换方面最为重要。除雌激素外，钙代谢在骨转换中具有重要作用，并且钙和维生素D的缺乏导致骨沉积受损；另外，甲状旁腺通过分泌甲状旁腺素对低钙水平作出反应，这增加骨质吸收以确保血液中足够的钙。
可通过改变生活方式和用药来限制骨质疏松的进展程度；在患有骨质疏松的人群中，治疗可涉及以上两个方面。生活方式的改变包括足够的均衡营养、防止跌倒以及体格锻炼。现有的药物包括钙、维生素D、维生素K、二膦酸盐、降钙素、特立帕肽、雷尼酸锶、激素替代剂以及选择性雌激素受体调节剂。
在确诊的骨质疏松中，二膦酸盐药物常常是一线治疗剂。目前最常开处方的二膦酸盐为口服阿仑膦酸盐(FosamaxTM)、口服利塞膦酸盐(ActonelTM)或口服羟乙膦酸盐(DidronelTM)、或每日一次或每月一次口服的伊班膦酸盐(BonivaTM)、或每月一次或每年一次静脉内给药的唑来瞵酸盐(zolendronate)或每月一次或每3-6个月一次静脉内给药的帕米膦酸盐(ArediaTM)。口服二膦酸盐的吸收相对较差，并且因此必须在进食/饮水前至少30分钟空腹服用。它们还与食道炎相关并且因此耐受性差；每周一次或每月一次给药减少食管炎发生的可能性。
然而，用静脉内制剂例如唑来膦酸盐进行间歇性给药却与一种罕见但是令人不快的被称作颌骨坏死(osteonecrosis of jaw)的口腔疾病相关。
特立帕肽用于治疗骨质疏松的功效的时程有限，但是在许多国家只有在二膦酸盐无效或存在禁忌症时才批准将其用于治疗；并且年轻患者或之前接受放射疗法的那些患者或者佩吉特病患者应避免使用该药物。
口服雷尼酸锶(strontium ranelate)是备选的口服治疗剂，已表明其刺激成骨细胞增殖并抑制破骨细胞增殖。然而，它增加静脉血栓栓塞的风险，因此不太适合患有不同原因引起的血栓形成的风险的患者。而且，锶不能与食物或含钙制剂一起服用，因为在吸收过程中钙与锶竞争。然而，有必要每日服用治疗量的钙、镁和维生素D，但是不与锶在同一时间服用。
雌激素替代疗法仍然是用于预防骨质疏松的良好疗法，但是在现阶段未普遍推荐使用，除非还存在其用途的其他适应症。关于是否应建议女性在绝经后的第一个十年服用雌激素还存在不确定性和争议。
因此需要克服现有治疗剂缺点的用于骨质疏松和骨质减少的新的治疗剂。
目前已令人惊讶地发现某些萘醌化合物能够抑制骨丢失，并且可能提供用于骨质疏松和/或骨质减少的有益的治疗。
本发明涉及式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药：
其中
R1表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；
R2每次出现时独立地表示氢，或者更特别地表示卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团
(例如，R1或R2表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团)；
R3表示包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团，并且被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的烃基；
其中Ra和Rb每次出现时独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团
(例如，其中Ra和Rb独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团)；
n是0，更特别地是1、2、3或4，
其用于制备用以治疗骨质疏松的药物，或用于治疗骨质疏松和/或骨质减少。
除非另外明确指明，本文中提及的在骨质疏松中的用途包括提及骨质减少。
本发明的另一方面提供包含式(I)化合物和药学可接受的载体的药物组合物。在本发明的另一方面，提供用于治疗骨质疏松和/或骨质减少以及用于本文所述的组合的包含式(I)化合物和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
药物组合物中的术语“组合物”旨在涵盖包含一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品，以及直接或间接地由所述成分中的任意两种或更多种的组合、复合或聚集，或者由所述成分中的一种或多种的解离，或者由所述成分中的一种或多种的其它类型的反应或相互作用而得到的产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将式(I)化合物、一种或多种另外的活性成分以及药学可接受的赋形剂混合而制备的任意组合物。
药物组合物中的术语“组合物”旨在涵盖包含一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品，以及直接或间接地由所述成分中的任意两种或更多种的组合、复合或聚集，或者由所述成分中的一种或多种的解离，或者由所述成分中的一种或多种的其它类型的反应或相互作用而得到的产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将式I化合物、一种或多种另外的活性成分以及药学可接受的赋形剂混合而制备的任意组合物。适合的药物组合物可见例如Remington The Science and Practiceof Pharmacy，第19版.，Mack Printing Company，Easton,Pennsylvania (1995)。对于肠胃外给药，可使用肠胃外可接受的水溶液剂，其无热原并且具有必需的pH、等渗性和稳定性。适合的溶液剂是本领域技术人员熟知的，并且文献中记载了许多方法。药物递送方法的简要综述还可参见例如Langer,Science(1990)249,1527。
除非从上下文可明显看出其他的含义，本文中提及式(I)化合物旨在包括提及所有的药学可接受的盐、前药或互变异构体。因此，本发明在其最广泛的方面涉及用于治疗骨质疏松和/或骨质减少和用于制备治疗骨质疏松和/或骨质减少的药物的式(I)化合物或其药学可接受的盐、前药或互变异构体。
术语“药学可接受的盐”指由包括无机碱和有机碱在内的药学可接受的无毒的碱制备的盐(例如，在R3中存在取代基-CO2Ra的情况下)，或者由包括无机酸和有机酸在内的药学可接受的无毒的酸制备的盐(例如，在R1或R2中的任意一个中存在碱性取代基的情况下)。
衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学可接受的无毒的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺类在内的取代胺类、环状胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等的盐。
衍生自酸的盐包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。
如上所述，式I还包括所述化合物的任意溶剂合物以及它们的盐。优选的溶剂合物是通过使无毒的药学可接受的溶剂(下文中称作溶剂化溶剂(solvating solvant))分子掺入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)中形成的溶剂合物。此类溶剂的实例包括水、醇类(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可通过用包含所述溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物重结晶本发明化合物来制备溶剂合物。可通过使用熟知的标准技术例如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学分析所述化合物的晶体来测定在任意特定条件下是否形成溶剂合物。
所述溶剂合物可为化学计量或非化学计量的溶剂合物。特别优选的溶剂合物是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。
溶剂合物以及用于制备和表征所述溶剂合物的方法的更详细的讨论参见Bryn等人,Solid-State Chemistry of Drugs,第二版,由SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA出版,1999,ISBN 0-967-06710-3。
本发明在其范围内还包括式(I)化合物的前药的用途。一般而言，此类前药是式(I)化合物的功能性衍生物，其可容易地在体内转化成所需化合物。用于筛选和制备适合的前药衍生物的常规操作是本领域熟知的。
术语式I的相关化合物的“前药”包括在给药(例如口服或肠胃外给药)后并且在预定的时间内(例如，在6-24小时的给药间隔(即每日给药一次至四次)内)经体内代谢形成实验可检测量的该化合物的任意化合物。
可通过以当此类前药被给药于哺乳动物个体时所述修饰被体内裂解的方式修饰存在于所述化合物上的官能团来制备式I化合物的前药。通常通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现所述修饰。前药包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基、巯基(sulfhydryl)、羧基或羰基与可在体内分别被裂解形成游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任意基团键合。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基团、N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。关于前药的一般信息可见Bundegaard,H.“Design ofProdrugs”第1-92页,Elsevier,New York-Oxford (1985)。
在一个方面中，所述前药不是维生素K。除非另外指明，本文使用的术语“维生素K”总体涉及维生素K1和维生素K2，并且不涉及人造的维生素K类似物。
式I的化合物可包含双键并且因此可以各单独的双键的E(异侧)和Z(同侧)几何异构体形式存在。所有此类异构体以及它们的混合物包括于本发明范围内。
式I化合物可以区域异构体形式存在并且还可表现出互变异构性。所有的互变异构形式以及它们的混合物均包括于本发明范围内。
式I化合物可包含一个或多个不对称碳原子并且因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。可使用常规技术例如色谱法或分步结晶来分离非对映异构体。可通过使用常规技术例如分步结晶或HPLC分离所述化合物的外消旋混合物或其他混合物来分离各种立体异构体。或者，可通过以下方式制备期望的旋光异构体：在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下使适合的旋光原料反应(即“手性源(chiral pool)”方法)；使适合的原料与之后可在适合的阶段被除去的“手性助剂”反应；例如用纯手性酸衍生化(即拆分，包括动态拆分)然后通过常规方法例如色谱法分离非对映异构体衍生物；或者在本领域技术人员已知的条件下与适合的手性试剂或手性催化剂反应。所有立体异构体以及它们的混合物均包括于本发明范围内。
用于本发明的上述方面中提及的用途的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可用于药物治疗法中。因此，根据本发明的另外的方面，提供治疗或预防骨质疏松和/或骨质减少的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。
本文公开的骨质疏松/骨质减少的治疗包括预防骨丢失、或减少骨丢失、或刺激骨生长、或增加骨密度，并且还包括治疗废用性骨质疏松，针对例如长期卧床的患者、处于低重力环境中的那些患者以及截瘫患者(例如，本文公开的骨质疏松/骨质减少的治疗包括预防骨丢失、或减少骨丢失、或刺激骨生长、或增加骨密度。它包括治疗废用性骨质疏松，针对例如长期卧床的患者、处于低重力环境中的那些患者以及截瘫患者)。
因此，本发明的另一方面涉及以下内容。
(a)用于预防骨丢失、减少骨丢失、刺激骨生长从而使得骨密度增加并治疗或预防废用性骨质疏松(针对例如长期卧床的患者、处于低重力环境中的那些患者以及截瘫患者)的如上定义的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。
(b)如上定义的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物在制备用于预防骨丢失、减少骨丢失、刺激骨生长从而使得骨密度增加并治疗或预防废用性骨质疏松(针对例如长期卧床的患者、处于低重力环境中的那些患者以及截瘫患者)的药物中的用途。
(c)预防骨丢失、减少骨丢失、刺激骨生长从而使得骨密度增加并治疗或预防废用性骨质疏松(针对例如长期卧床的患者、处于低重力环境中的那些患者以及截瘫患者)的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。
本发明涉及式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物在治疗骨质疏松中的用途，其包括在预防骨密度丢失中的用途，在制备用于此类治疗的药物中和将本发明化合物向需要此类治疗的个体给药的药物治疗中的用途。
一方面，所述式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物用于通过预防骨密度降低来预防骨质疏松，并且用于预防性环境。还可在已患有骨质疏松的患者中进行治疗以预防或减少任何骨密度下降。
因此，本发明的另一方面涉及以下内容：
(A)如上定义的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物，其用于通过以下方式预防或治疗患者中的骨质疏松和/或骨质减少：
(a)预防易患骨质疏松和/或骨质减少的患者中的骨密度下降；或
(b)预防或减少患有骨质疏松和/或骨质减少的患者中的任何骨密度下降。
(B)如上定义的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物在制备用于通过以下方式预防或治疗患者中的骨质疏松和/或骨质减少的药物中的用途：
(a)预防易患骨质疏松和/或骨质减少的患者中的骨密度下降；或
(b)预防或减少患有骨质疏松和/或骨质减少的患者中的任何骨密度下降。
(C)通过以下方式预防或治疗患者中的骨质疏松和/或骨质减少的方法：
(a)预防易患骨质疏松和/或骨质减少的患者中的骨密度下降；或
(b)预防或减少患有骨质疏松和/或骨质减少的患者中的任何骨密度下降，
所述方法包括向需要此类治疗的患者给药有效量的式(I)化合物或包含所述式(I)化合物的药物组合物。
在一个方面中，本发明化合物的用途是用于与维持正常骨密度的水平相比类固醇激素水平降低(例如，女性中的雌激素水平降低，或男性中的睾酮水平降低，或脱氢表雄酮[DHEA]水平降低)的个体。在一个方面中，所述个体为绝经后妇女。在一个方面中，所述个体为年龄超过50、55、60、65或超过70岁的成年人。
因此，本文使用的术语“易患骨质疏松和/或骨质减少的患者”可指：
(i)与维持正常骨密度的水平相比类固醇激素水平降低(例如女性个体中的雌激素水平降低，或男性个体中的睾酮水平降低，或脱氢表雄酮[DHEA]水平降低)的患者；
(ii)绝经后的女性患者；
(iii)年龄超过50、55、60、65或超过70岁的成年患者；和/或
(iv)长期卧床的患者、处于低重力环境中的那些患者和/或截瘫患者。
为了避免疑问，在本发明的上下文中，术语“治疗”包括提及对需要此类治疗的患者的治疗性治疗或姑息治疗，以及对易患相关疾病状态的患者的预防性治疗和/或诊断。
术语“患者”包括提及哺乳动物(例如人类)患者。
术语“有效量”指对受治疗的患者产生疗效(例如足以治疗或预防所述疾病)的化合物的量。所述疗效可为客观的(即，可通过一些试验或标记物测定)或主观的(即，所述个体表现出作用的迹象或感觉到作用)。
本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘(例如溴或者更特别地是氯或氟)。
本文中提及R1、R2、R3、Ra和Rb中的任意一个时使用的术语“烃”包括烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基。
适合的烷基包括含有1-18个碳原子或者更优选1-9个碳原子的直链或支链的烷基。例如，典型的实例可包括甲基或乙基，或者直链或支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
适合的烯基包括含有2-18个碳原子的直链和支链的烯基，并且可包括乙烯基、烯丙基或异戊二烯基团、2-戊烯基、3-戊烯基或4-戊烯基、或者2-己烯基、3-己烯基或4-己烯基等，以及它们的异构形式。存在于本发明化合物中的烯基可包含一个或多个不饱和度。
适合的炔基包括含有2-18个碳原子的直链和支链的炔基。例如，典型的实例可包括乙炔基和丙炔基。
适合的环烷基包括含有3-7个碳原子的基团，例如环丙基或环己基。
适合的芳基可包括具有一个环或两个或三个稠环的芳族烃系统，例如苯基或萘基。特别适合的芳基可为苯基。
适合的杂环基团可包括具有5个或6个环原子的环系统，其中至少一个环原子是氧、硫或氮。所述环系统可为芳族或非芳族的。实例可包括哌嗪基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或其他已知的杂环系统。
根据本发明的一优选实施方案，R1表示包括直链、支链或环状基团(各自含有至多18个碳原子)的烃基。更优选地，R1表示包括直链或支链烷基(含有1-18个碳原子，或者更优选1-9个碳原子(例如1-6个碳原子，如1-5个碳原子))的烷基。特别优选地，R1表示甲基。
根据本发明的另一优选实施方案，n表示0，或者，n是4，并且R2每次出现时是氢(例如，R2表示氢并且n是4)。
根据本发明的另一优选实施方案，R3表示被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的包括直链或支链烃基(含有至多18个碳原子)的烃基，优选适合的烷基或烯基。更优选地，R3表示被至少一个包含-CO2Ra取代基的基团取代的C1-9烷基或C2-9烯基(其可为直链的或支链的)，其中Ra基本如前所定义。优选在R3的语境中，Ra表示氢或包括直链或支链烃基(含有至多18个碳原子，优选至多9个碳原子并且甚至更优选至多6个碳原子)的烃基。优选地，Ra表示氢或C1-6直链或支链的烷基，特别是甲基。
优选地，可通过下式(II)表示R3
其中未连接的键表示式(II)的结构片段与式(I)化合物的其余部分的连接点；Ra如前所定义；
其中Rc、Rd和Re独立地选自氢或C1-6烷基(其可为直链的或支链的)；
q是1、2、3或4；
r和s独立地选自0、1、2、3或4；
表示单键或双键，并且当其是双键时，Re不存在于上述式(II)中。
优选地，式(II)表示被-CO2Ra取代的C4-8直链或支链的烷基或C4-8直链或支链的烯基，其中Ra优选表示氢或C1-6直链或支链的烷基，特别是甲基(例如，当与R3连接时Ra表示H或CH3)。
特别优选的式(II)表示的基团包括：
-(CH2)7CO2H；
-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H；和
-CH2CH=C(CH3)CO2H。
特别地，本发明提供用于制备用以治疗骨质疏松和/或骨质减少的药物或用于治疗骨质疏松和/或骨质减少的以下化合物中的一个或多个：
(i)2,3-二甲氧基-1,4-萘醌(XVI)；
(ii)甲萘醌(III)；
(iii)KCAT-5C-Me(XIX)；
(iv)NaQuinate-Me(VII)；
(v)(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)；
(vi)(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)；以及
(vii)8-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。
为了避免疑问，如果给出的化学名和化学结构之间存在矛盾，则以化学结构为准。
特别优选的是基本如上所述的用于本发明的治疗的(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)。
本发明还提供基本如上文所述用于本发明的治疗的新的化合物。特别地，这些新的化合物是(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)和8-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。
在一个方面中，本发明化合物的用途可作为与另一治疗剂一起的联合治疗的一部分。在另一方面，本发明化合物在治疗骨质疏松和/或骨质减少中的用途可作为与另一治疗剂一起的联合治疗的一部分。
本发明化合物可与二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶或雌激素替代疗法、维生素、矿物质或凝血药联合使用。
所述另一治疗剂可为凝血药。特别是当本发明化合物具有抗凝血活性时可使用凝血药。
所述另一治疗剂可为天然或合成的维生素K(例如维生素K3，或更特别地是维生素K1、K2、K4或K5)。本发明还涉及式I化合物与凝血药例如维生素K(例如维生素K3，或更特别地是维生素K1、K2、K4或K5)的组合。本发明还提供制备用于骨质疏松和/或骨质减少的联合治疗剂的方法，其中将式I化合物与凝血药例如维生素K(例如维生素K3，或更特别地是维生素K1、K2、K4或K5)和任选存在的药学赋形剂、载体或稀释剂组合。
在另一方面，所述另一治疗剂可为维生素D，在一个方面中为维生素D3或维生素D2的形式。
在另一方面，所述另一治疗剂可为维生素B1、或B2、或B6、或其他痕量维生素或维生素样化合物例如叶酸或泛酸。
在另一方面，所述另一治疗剂可为维生素C或维生素A。
在另一方面，所述另一治疗剂可为矿物质，例如钙和镁(例如镁)。
在另一方面，所述另一治疗剂可为二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶或雌激素替代疗法(即，雌激素)。
本发明还涉及与一种或多种选自以下的化合物组合的式I化合物或式I化合物和凝血药(例如维生素K1、K2、K4或K5)的组合：钙、镁、二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶或雌激素替代疗法，或者更特别地是维生素D、维生素B1、B2、B6或其他维生素样化合物(例如但不限于泛酸或叶酸)，或上述物质的组合。
在另一方面，将本发明化合物与维生素K(例如维生素K1、K2、K4或K5)以及一种或多种其他维生素或维生素样化合物例如维生素B1、或B2、或B6、或其他痕量维生素或维生素样化合物(例如叶酸或泛酸)一起使用。
所述化合物可作为在骨质疏松和/或骨质减少的治疗中同时、分开或按序使用的组合制剂一起使用。例如，可口服递送式(I)化合物并且可静脉内递送凝血药。
在一个方面中，本发明涉及制备组合药物的方法，所述方法包括将凝血药例如维生素K与式(I)化合物组合。
根据本发明，可单独给药式(I)化合物(即，作为单一疗法，例如用于预防或治疗骨质疏松和/或骨质减少的单一疗法)。然而，在本发明的备选实施方案中，可将式(I)化合物与另一治疗剂联合给药。
因此，本发明的其他方面涉及组合产品，其包含：
(A)如上定义的式(I)化合物，和
(B)另一治疗剂(例如，维生素C、维生素A，或更特别地是钙、镁、二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶、雌激素替代疗法、凝血药(例如维生素K1、K2、K4或K5)、维生素D(例如维生素D3或维生素D2)、维生素B1、或B2、或B6、或其他痕量维生素或维生素样化合物(例如叶酸或泛酸))，其中组分(A)和(B)中的每一种与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制。
本文使用的术语“另一治疗剂”包括提及选自以下的一种或多种(例如一种、两种或三种)治疗剂(例如一种或两种治疗剂)：矿物质、二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶、雌激素替代疗法，或更特别地是凝血药或维生素。
可提及的具体的另外的治疗剂包括例如钙、镁、二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶、雌激素替代疗法，或更特别地是凝血药、维生素K(例如维生素K1、K2、K4或K5)，以及维生素类例如维生素C、维生素A或更特别地是维生素D(例如维生素D3或维生素D2)、维生素B1、或B2、或B6、或其他痕量维生素或维生素样化合物(例如叶酸或泛酸)。
因此，本发明的另外的方面涉及组合产品，其包含：
(I)如上定义的式(I)化合物，和
(II)凝血药(例如维生素K1、K2、K4或K5)，
(III)一种或多种(例如三种、两种或更特别地是一种)选自以下的药剂：维生素C、维生素A，或更特别地是钙、镁、二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶、雌激素、维生素D(例如维生素D3或维生素D2)、维生素B1、或B2、或B6、或其他痕量维生素或维生素样化合物(例如叶酸或泛酸)，其中组分(I)、(II)和(III)中的每一种与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制。
本文中可提及的具体的组合产品包含：
(AA)如上定义的式(I)化合物，
(BB)维生素K(例如，维生素K1、K2、K4或K5)，
(CC)钙，和
(DD)维生素D，
其中组分(AA)、(BB)、(CC)和(DD)中的每一种与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制。
本文中使用的术语“按序、同时或伴随给药”包括提及：
给药分开的药物制剂(一种制剂包含式I化合物并且一种或多种其他制剂包含一种或多种另外的治疗剂)；和
给药包含所述式I化合物和所述一种或多种另外的治疗剂的单一药物制剂。
上文所述的组合产品提供组分(A)和组分(B)的联合给药，并且因此可作为分开的制剂(其中这些制剂中的至少一种包含组分(A)并且至少一种包含组分(b))提供，或者可作为组合制剂(即，作为包含组分(A)和组分(B)的单一制剂提供)提供(即，配制)。可相似地提供包含多于两种上述组分的组合产品(例如，包含组分(I)、(II)和(III)或(AA)、(BB)、(CC)和(DD)的组合产品)。
因此，本文还提供：
(I)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如上定义的式I化合物和另一治疗剂的药物制剂(所述制剂在下文中被称作“组合制剂”)；和
(II)包含以下组分的药盒(kit of parts)：
(i)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的如上定义的式I化合物的药物制剂；和
(ii)包含与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的另一治疗剂的药物制剂，
其中所述组分(i)和(ii)各自以适合与另一组分联合给药的形式提供。
因此，所述药盒的组分(i)是与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的组分(A)。相似的，组分(ii)是与药学可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的组分(B)。可相似地制备其他组合(例如三种或四种组分的组合)。
在一个方面中，本发明涉及制备组合药物的方法，所述方法包括将凝血药例如维生素K(维生素K1、K2、K4或K5)与式(I)化合物组合。
任选地，可接着将所述组合药物与任意药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体组合以形成药物组合物。
任选地，可将所述组合药物或药物组合物配制成用于口服递送的片剂。
本发明还涉及如上所述的组合在医学特别是在骨质疏松的治疗中的用途，以及所述组合在制备用于治疗骨质疏松和/或骨质减少的药物中的用途。
另一方面，本发明提供治疗或预防骨质疏松和/或骨质减少的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明化合物或组合。
式(I)化合物的预防剂量或治疗剂量的大小当然会随待治疗的病状的性质和严重性以及具体的式I的化合及其给药途径而变化。它还会随多种因素变化，包括单个患者的年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合以及反应。一般而言，每日剂量为约0.001mg至约1000mg(例如，0.001mg至约100mg)/kg哺乳动物的体重，优选0.01mg至约10mg/kg。另一方面，在一些情况下有必要使用超出这些限度的剂量。
可与载体物质组合以形成单一剂型的活性成分的量会根据被治疗的个体和具体的给药方式而有所不同。例如，用于人类口服给药的制剂可包含与适合且方便的量(可为总组合物的约5%至约99.95%)的载体物质混合的0.05mg至5g活性药剂。剂量单位形式一般包含约0.1mg至约0.4g(通常为0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg)的活性成分。在任何情况下，医护人员或其他本领域技术人员能够常规确定最适合单个患者的实际剂量。
可与载体物质组合以形成单一剂型的活性成分的量会根据被治疗的个体和具体的给药方式而有所不同。例如，用于人类口服给药的制剂可包含与适合且方便的量(可为总组合物的约5%至约99.95%)的载体物质混合的0.05mg至5g活性药剂。剂量单位形式一般包含约0.1mg至约0.4g(通常为0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg)的活性成分。
式(I)化合物的优选剂量为大于每日40mg的剂量，更优选至少每日45mg。
可单独地或与其他治疗组合，在一日内以一次或多次单独的剂量递送总的每日剂量。
可通过任意适合的方式给药式(I)化合物，例如以包含常规的无毒的药学可接受的载体、辅剂和媒介物的剂量单位制剂形式经口服、吸入喷雾、局部、肠胃外或直肠给药。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
包含活性成分的药物组合物可为适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂，或者糖浆剂或酏剂。可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，从而提供药学上美观且适口的制剂。片剂包含与适合用于制备片剂的无毒的药学可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
所述片剂可为未包衣的，或者可通过延迟在胃肠道内的崩解和吸收的已知技术将它们包衣并因此提供在较长时间内的持续作用。例如，可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可将它们包衣从而形成用于控释的治疗性渗透泵片剂(osmotictherapeutic tablet)。
口服使用的制剂还可作为硬胶囊剂(其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合)提供，或者作为软胶囊剂(其中将所述活性成分与水混溶性溶剂(例如丙二醇、PEG和乙醇)或者油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合)提供。
例如，固体口服组合物如片剂或胶囊剂可包含1-99%(w/w)的活性成分；0-99%(w/w)的稀释剂或填充剂；0-20%(w/w)的崩解剂；0-5%(w/w)的润滑剂；0-5%(w/w)的助流剂；0-50%(w/w)的制粒剂或粘合剂；0-5%(w/w)的抗氧化剂；和0-5%(w/w)的色素。控释片剂可另外包含0-90%(w/w)的控释聚合物。
水性混悬剂包含与适合制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂例如卵磷脂。所述水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂。
肠胃外制剂(例如用于注射的溶液剂或混悬剂或用于输注的溶液剂)可包含1-50%(w/w)的活性成分；50%(w/w)至99%(w/w)的液体或半固体的载体或媒介物(例如溶剂，如水)；以及0-20%(w/w)的一种或多种其他赋形剂，例如缓冲剂、抗氧化剂、悬浮稳定剂、张力调节剂和防腐剂。
可通过将所述活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸、维生素E或一些此类等同的物质对这些组合物进行防腐。
适合通过加入水来制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如上文已提及的那些。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡，或者它们的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydride)的酯或偏酯例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和矫味剂。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可包含防腐剂以及矫味剂和着色剂。所述药物组合物可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式。可使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂根据已知技术配制该混悬剂。所述无菌注射制剂还可为无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如作为1,3-丁二醇中的溶液剂。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可使用共溶剂例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，无菌的非挥发油被常规性用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任意温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
还可以用于直肠给药所述药物的栓剂形式给药式(I)化合物。可通过将所述药物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在环境温度下为固体但是在直肠温度下为液体，并因此会在直肠内熔化以释放所述药物。这样的物质为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，使用包含式(I)化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。(根据本申请，局部制剂应包括口洗剂(mouth wash)和漱口剂(gargle))。局部制剂一般可包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐系统和软化剂。
附图列表
现参考附图仅以举例说明的方式描述本发明，其中：
图1是显示在大肠杆菌(E.coli)脂多糖(LPS)的作用下白介素-6从培养的MG63成骨细胞样细胞中的浓度依赖性释放的图；
图2是显示NaQuinate对大肠杆菌LPS-刺激(25ng/ml)的白介素-6从MG63成骨细胞样细胞中释放的浓度依赖性抑制的图；
图3显示本发明的化合物XIV对大肠杆菌LPS-刺激(25ng/ml)的白介素-6从MG63成骨细胞样细胞中释放的浓度依赖性抑制的图，所述化合物XIV仅在非常高的浓度(10-5M)下对白介素-6从MG63成骨细胞样细胞中的释放具有抑制活性；
图4显示化合物XV对大肠杆菌LPS-刺激(25ng/ml)的白介素-6从MG63成骨细胞样细胞中释放的浓度依赖性抑制的图，可看出所述化合物XV对于抑制白介素-6从培养的MG63成骨细胞样细胞中释放完全无活性；
图5显示通过测定DNA形成中的3H标记的胸腺嘧啶的摄入来测定的本发明化合物对培养的成骨细胞样MG63细胞的活力的作用。
图6A显示接受假手术的小鼠(即，假手术后的那些小鼠)、卵巢切除(OVx)小鼠和用15μg/小鼠/日的本发明化合物治疗的OVx动物的小鼠胫骨的骨小梁(trabecula)隔室的定量μCT数据(骨小梁数量的形式)；
图6B显示接受假手术的小鼠、卵巢切除(OVx)小鼠和用15μg/小鼠/日的本发明化合物治疗的OVx动物的小鼠胫骨的骨小梁隔室的定量μCT数据(骨体积百分数的形式)；
图7A显示假手术小鼠、OVx小鼠和卵巢切除术后用NaQuinate治疗的OVx小鼠的骨小梁隔室的前-后X射线μCT影像(anterior-posterior X-ray μCT image)。
图7B是假手术小鼠、OVx小鼠和卵巢切除术后用NaQuinate治疗的OVx小鼠的骨小梁隔室的从踝至膝的冠状X射线μCT影像。
图8是式VIII化合物(本文中还称作NaQuinate)的合成路线的实例；且
图9是图8所示的路线中使用的化合物V的合成路线的实例。
图10显示在220μM维生素K1氢醌的存在下KCAT-5C(XIV)对γ-羧化酶的抑制(n=1)；
图11显示在220μM维生素K1氢醌的存在下KCAT-5C-Me(XIX)对γ-羧化酶的抑制(n=1);
图12显示在220μM维生素K1氢醌的存在下NaQuinate(VIII)对γ-羧化酶的抑制(n=1);
图13显示在220μM维生素K1氢醌的存在下NaQuinate-Me(VII)对γ-羧化酶的抑制(n=1);
图14显示在220μM维生素K1氢醌的存在下QCAT-Me(XVIII)对γ-羧化酶的抑制(n=1);
图15显示在220μM维生素K1氢醌的存在下DMK(XVI)对γ-羧化酶的抑制(n=1);
图16显示在220μM维生素K1氢醌的存在下维生素K3对γ-羧化酶的抑制(n=1);
图17显示NaQuinate未改变正常的骨小梁数量。
图18显示NaQuinate抑制神经切除肢体中的骨丢失。
图19显示NaQuinate未改变正常的骨体积。
图20显示NaQuinate抑制神经切除肢体中的骨丢失。
可通过任意适合的方法合成本发明化合物。参考Ruttimann等人“Chimica”(1986)40(9)290-306和Gerorkzan等人“Chem.Hetrocyclic Compd”(Engl.Trans.)(1989)2,269以及图8和图9在下文公开适合的方法。另外，可与公开于GB 2,314,773并援引加入本文的方法相似地制备本发明化合物。应理解的是，可与上述参考文献中公开的方法相似地制备本发明化合物或者可商购获得(标示处)。
如本文图8所示，使用原料甲萘醌(Aldrich Chemical Company，III)并使其于25℃与环戊二烯反应以生成其稠合衍生物(IV)。用碱O-K+(例如叔丁醇钾)处理，之后用4-甲基-6-溴己-4-烯酸甲酯(V)处理，引入3-取代基(VI)。通过于70℃-110℃加热使该中间体进一步反应，导致除去环戊二烯，结果分离出产物NaQuinate甲酯(VII)。如前文所述，Ruttimann等人给出了该化合物的表征，其援引加入本文。
通过碱性水解的方式例如使用KOH将化合物VII转化成对应的羧酸，并接着通过已知的方式例如使用H3O+(例如盐酸水溶液)或等同物进行酸处理，由此生成NaQuinate(VIII)。如前文所述，Ruttimann等人给出了该化合物的表征。
如图9A所示进行上文使用的中间体(V)的制备。使用mCPBA将溴代异戊烯(prenylbromide)(Aldrich Chemical Company)(IX，其中L=Br)转化成环氧化物，接着将其加热以衍生出中间体(X)，其中L=Br。用Ac2O-DMAP处理生成其中L=Br的酯(XII)，然后使用标准试剂例如LDA和TMSCl(在图2A中称作TMSU)使其发生克莱森(例如Ireland-Claisen)重排。通过与CH2N2反应将其中L=Br的重排产物(XIII)转化成甲酯(V)用于制备如上定义的NaQuinate。如上文所述，Gerorkzan等人提供了该化合物的表征，其公开内容援引加入本文。
或者，如图9B所示进行更具体的上文使用的中间体(V)的制备。用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)保护异戊烯醇(prenyl alcohol)(17)以形成TBDMS醚18。18与间氯过氧苯甲酸反应形成环氧化物19，然后其在高温回流下经过重排形成醇20。在丙酸存在下，20与原乙酸三甲酯反应产生酯21，(使用四丁基氟化铵)将其脱保护得到游离醇22。随后使用四溴化碳和三苯基膦实现22与溴化物23(在本文中还称作化合物(V))的官能团互换。
还可使用等同的方法制备本发明范围内的其他化合物。
测定生物活性：可使用以下测定试验各种式I化合物从而测定它们在抑制骨丢失中的活性：
1.如本文实施例中公开的那样，测定本发明化合物在预防IL-6从成骨细胞样细胞系例如MG63中适当地释放的用途。在一个方面中，本发明化合物在此类实验中的IC50为2-5x10-7M或更低。
2.如本文实施例中公开的那样，测定化合物在雌激素缺乏的啮齿动物中抑制骨丢失的用途。在一个方面中，当与卵巢切除的对照啮齿动物相比时，本发明化合物能够预防骨密度丢失。
包括专利申请和授权专利在内的本申请中的所有参考文献的教导全部援引加入本文。本申请主张其优先权的任何专利申请以本文中对出版物和参考文献所述的方式以其整体援引加入本文。
为了避免疑问，发明人意图在每一种情况下本文中的术语“包含”可任选地被术语“由...组成”替代。所有数值中使用的术语“约”或“大约”允许5%变动，即，约1.25%的数值表示1.19%-1.31%。
应理解仅以举例说明的方式显示本文所述的具体实施方案并且其不对本发明具有限制性。可在不偏离本发明范围的情况下在各种实施方案中应用本发明的主要特征。本领域技术人员使用不超过常规的研究即会认识到或者能够确定本文所述具体操作的多种等同物。这样的等同物被认为属于本发明范围内并且为权利要求所覆盖。说明书中提及的所有出版物和专利申请表明本申请所属领域的技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请均援引加入本文，达到具体且单独地指明将每一出版物或专利申请援引加入本文的程度。
当与权利要求书和/或说明书中的术语“包含”联合使用时，英文单词“a”或“an”的使用可表示“一个”，但是它还与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。权利要求中的术语“或”的使用旨在表示“和/或”，除非明确表明仅指择一选择或各备选方案是相互排斥的，然而本发明支持仅指择一选择以及“和/或”的定义。在整个申请中，使用术语“约”表明数值包括测量(用于测定所述数值的方法)误差的固有变动或研究个体之间存在的变动。
本文使用的术语“或其组合”指在该术语之前列举的项目的所有排列和组合。
可将组合使用的要素在同一制剂中组合用于同时递送，或者可分开使用(伴随递送或按序递送)，并且指包括所有此类可能性的本文中的组合。
在获得本公开内容的情况下，无需过度的实验即可制备和实施本文公开的和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然通过优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是本领域技术人员显而易见可在不偏离本发明的概念、精神和范围的情况下对所述组合物和/或方法以及所述方法的步骤或步骤的顺序进行修改。对本领域技术人员而言显而易见的所有此类相似的替换和修改被认为属于如所附权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念范围内。
除了从上下文显而易见的那些之外，本发明的任意单独的方面可与任意其他方面组合。
通过参考以下非限制性实施例进一步描述本发明：
实施例
1.存在多种调节骨生理的因素。将通过补充(recruit)/激活诱导骨丢失的细胞(破骨细胞)来诱导骨质吸收的物质作为靶点具有有限的暴露/功效。大多数现有疗法将补充或激活后的破骨细胞作为靶点。被称作细胞因子的局部(骨)产生的蛋白质家族能够诱导影响破骨细胞的数量/活性的多种刺激。这些细胞因子中的一种被称作白介素-6(IL-6)。在多种激动剂刺激后，包括骨形成细胞(成骨细胞)在内的许多细胞类型释放IL-6。这些激动剂可为生理的(1,25(OH)2维生素D3、白介素-1β)或病理生理的(白介素-1β；细菌内毒素)。
体外研究集中于被称作MG63的永生化成骨细胞样细胞系，其来自人骨肉瘤(骨癌)。培养这些细胞，并筛选它们合成和释放包括IL-6在内的多种细胞因子的能力。由于已明确记载了IL-6诱导骨丢失的活性，所以该细胞因子受到关注(参见Manolagas SC,Ann NY Acad Sci.1998May 1;840:194-204)。我们考虑了在上述激动剂的影响下培养的MG63细胞的IL-6释放。尽管所有三种激动剂均以浓度依赖性方式导致IL-6从培养的MG63细胞中释放，但是为了便于控制实验条件和管理成本，将细菌脂多糖(LPS，大肠杆菌)用作激动剂。如图1所示，在LPS的作用下，IL-6以浓度依赖性方式从MG63细胞中释放出来。将这些数据用于确定用于后续研究的条件；特别是诱导MG63细胞的50%最大IL-6应答的细菌脂多糖的浓度，将其用作使用本发明化合物的研究中的刺激条件。从图2中可以看出本发明的一种化合物(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)(在本文的该实施例中还称作NaQuinate)以浓度依赖性方式抑制被刺激的IL-6从培养的MG63细胞中释放，IC50为2-5x10-7M。可通过商购的免疫测定药盒例如来自R&D systems的QuantiGlo IL-6Immunoassay测定IL-6。
图3和图4分别显示了两种不同的NaQuinate样分子的等同活性，所述分子即(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)；和8-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)辛酸(XV)。
对IL-6释放的抑制不是因为NaQuinate杀灭了MG63成骨细胞样细胞(因为它们在所有显著超出任何治疗范围的受试浓度(高达10-5M)下继续正常的DNA合成)。图5显示成骨细胞样MG63细胞的对照样品(“对照+LPS”和“对照-LPS”)和10-8M至10-5M浓度的NaQuinate作用下的成骨细胞样MG63细胞之间的等同的3H-胸腺嘧啶掺入。还在来自皮肤和肝脏的培养细胞系中证明无细胞毒性。
实施例2
最为广泛接受的骨质疏松动物模型是雌激素缺乏的啮齿动物，使用该模型在体内试验本发明的作用。所有操作均在内政部(Home Office)批准下和满足所有地方伦理学要求的条件下进行。随机分配C57黑色小鼠接受完全双侧卵巢切除术或假手术。将巢卵切除动物随机分配到治疗组或未治疗对照组。每八只动物一组进行手术。
在温度和湿度可控的环境中在标准的动物饲养条件下以12小时光暗循环(lightdark cycle)将小鼠饲养5周。假手术小鼠和对照卵巢切除小鼠每日一次腹膜内接受盐水媒介物注射液中的10%乙醇。NaQuinate治疗的小鼠接受以盐水注射液中的10%乙醇形式腹膜内给药的单次注射。所有小鼠接受相同体积的受试样品并且这符合内政部的规定。
治疗5周后，根据计划表1中的方法将动物处死并且移除胫骨用于X-射线微型计算机断层扫描(μCT)成像分析。使用骨小梁数量(图6A)和骨小梁隔室中的骨含量百分数(图6B)可以看出，给药NaQuinate剂量彻底减少了在对照卵巢切除动物中观察到的由卵巢切除术诱发的骨丢失。这些观察结果以μCT影像显示于图7A和B。图7A显示胫骨骨小梁隔室的前后视图，图7显示从踝到膝的冠状视图。
实施例3.NaQuinate抑制维生素K-依赖性酶γ-羧化反应
在维生素K循环中检测NaQuinate和相关化合物的活性。
维生素K1的维生素K循环
羧化酶测定
使用Houben等人的方法(1997)[Houben,R.J.等人(1997).“Assay of Vitamin K-Dependent Carboxylase Activity in Hepatic and Extrahepatic Tissues.”Methods in Enzymology 282:358-368]。通过加入25μl牛微粒体制剂、5μl 10%3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-2-羟基-l-丙磺酸(3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-2-hydroxy-1-propanesulphonic acid,CHAPS)、25μl饱和硫酸铵溶液和5μl 0.1M二硫苏糖醇(DTT)(Sigma)、25μl饱和硫酸铵(Sigma)溶液和5μl 500μM脱羧骨钙素(d-Oc)准备所有的实验管。将化合物溶解于10μl二甲亚砜(DMSO)中，同时将10μl DMSO加入到阳性和阴性对照管中。向各管中加入缓冲液D(500mM NaCl和25mMTris-HCl(pH 7.5))以得到相同体积的反应混合物(125μl)。除阴性对照外，向各管中加入化合物(KCAT-5C(XIV)、KCAT-5C-Me(XIX)、NaQuinate (VIII)、NaQuinate-Me(VII)、QCAT-Me(XVIII)、DMK(XVI)以及维生素K3(III))或维生素K1(浓度为889μM)(来自Hoffmann-La Roche的混合胶束)。通过加入5μl NaH14CO3(New England Nuclear)溶液(得到5μCi/管的终放射性)立即引发反应。将试管涡旋混合并在水浴(20℃)中放置30分钟。将100μl各混合物移液至包含800μl 5%(w/v)三氯乙酸(TCA)的小瓶内以沉淀蛋白并终止反应。通过煮沸3分钟除去未掺入的14CO2。冷却后，加入5ml Optifluor并在Wallac 1414 winspectral液体闪烁计数器上测定14CO2掺入水平。
重组人γ-羧化酶的抑制
化合物的制备
通过向所述化合物在DMSO中的溶液中加入0.2M DTT(得到1:3DTT:DMSO的终v/v比)并在水浴(37℃)中温育过夜来将待测化合物还原成它们的氢醌形式。
羧化酶测定
在该测定中，使用与上文所述不同的微粒体制剂。该微粒体制剂包含由具有掺入它们cDNA的人γ-羧化酶cDNA的Trichoplusia ni High Five细胞制备的微粒体。这些微粒体来自如Houben,R.J.,D.Jin,等人(1999)，“Osteocalcin binds tightly to the gamma-glutamylcarboxylase at a site distinct from that of the other known vitaminK-dependent proteins.”Biochem J 341(Pt 2):265-9所述制备的储备物。
标准反应混合物包含5μl微粒体制剂、5μl 500μM脱羧骨钙素(d-OC)(除阴性对照管以外)、25μl饱和硫酸铵溶液、5μl 5%PC/CHAPS。除此之外，向所述管中加入1:3(v/v)DMSO:0.2M DTT(考虑所述化合物溶解于1:3(v/v)DMSO:0.2M DTT中这一事实)，得到每管中40μl DMSO:0.2M DTT的总体积。加入缓冲剂D的溶液使得所有的最终管具有相同的体积125μl。通过向各管中加入维生素K氢醌(终浓度为220μM)与NaH14CO3(终放射性为5μCi)的1:1(v/v)混合物10μl然后加入各种浓度的化合物来引发所述实验。
结果
牛肝脏γ-羧化酶的激活
所有受试化合物均未将14CO2向骨钙素中的掺入增加至大于阴性对照的程度。因此可推断所有化合物均不具有任何作为γ-羧化酶的辅因子的活性。
重组人γ-羧化酶的抑制
发现所有受试化合物在还原型(reduced)维生素K1的存在下抑制γ-羧化酶。下文显示了浓度-反应曲线。将结果表示为针对受试化合物浓度的14CO2掺入，显示于图11-16中。
结果总结如下：
根据抑制活性排列的受试化合物的抑制活性：
化合物 针对220μM维生素K1(μM)的IC50
DMK(XVI) 82.5
NaQuinate(VIII) 152
KCAT-5C(XIV) 340
NaQuinate-Me(VII) 358
维生素K3(III) 460
KCAT-5C-Me(XIX) 514
QCAT-Me(XVIII) 534
2,3-二甲氧基-1,4-萘醌(DMK,XVI)
维生素K3=甲萘醌(III)
KCAT-5C-Me(XIX)
QCAT-Me(XVIII)
本发明涉及用于本文公开的用途的所述实施例中的所有具体化合物。
实施例4.废用性骨质减少/废用性骨质疏松
坐骨神经切除术
通过右侧坐骨神经切除术(SN)诱发废用性骨质疏松。用氧和氟烷将小鼠麻醉并通过切除髋关节前的3-4mm坐骨神经节段实现SN。手术后第4天用对照或NaQuinate治疗小鼠2周，每周治疗5天。通过微型计算机断层扫描(μCT)分析两肢的胫骨。实验结果显示于图17-20。
如通过骨体积%和骨小梁数量所评价的，NaQuinate抑制神经切除肢体中的骨丢失。

Claims (26)

1.式(I)化合物或其盐在制备用于治疗骨质疏松和/或骨质减少的药物中的用途：
其中：
R1表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；
R2每次出现时独立地表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、-ORa、SRa、SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCO2Rb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb，或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；
其中Ra和Rb每次出现时独立地表示氢或包括各自含有至多18个碳原子的直链、支链或环状基团的烃基，或包含至多18个碳原子和至少一个杂原子的杂环基团；
R3表示包括含有至多18个碳原子的直链或支链烃基的烃基，并且由下式(II)表示：
其中未连接的键表示式(II)的结构片段与式(I)化合物的其余部分的连接点；
Ra如上述所定义；
Rc、Rd和Re独立地选自氢或C1-6烷基，所述C1-6烷基为直链的或支链的；
q是1、2、3或4；
r是1、2、3或4；
表示双键，并且Re不存在于上述式(II)中；
s是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
其中所述式(I)化合物选自：
(i)NaQuinate-Me(VII)；
(ii)(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)；以及
(iii)(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)。
2.根据权利要求1的用途，其中所述式(I)化合物选自：
(a)(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)；和
(b)(2E)-4-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-2-甲基丁-2-烯酸(XIV)。
3.根据权利要求2的用途，其中所述式(I)化合物是(4E)-6-(1,4-二氢-2-甲基-1,4-二氧代萘-3-基)-4-甲基己-4-烯酸(VIII)。
4.包含如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物和用于其的药学可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于治疗骨质疏松和/或骨质减少的药物中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中所述赋形剂为载体或稀释剂。
6.根据权利要求1的用途，其中所述药物用于预防骨丢失、减少骨丢失、刺激骨生长从而使得骨密度增加和/或治疗或预防废用性骨质疏松。
7.如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物或权利要求4或5中所定义的组合物在制备用于通过以下方式预防或治疗患者中的骨质疏松和/或骨质减少的药物中的用途：
(a)预防易患骨质疏松和/或骨质减少的患者中的骨密度下降；或
(b)预防或减少患有骨质疏松和/或骨质减少的患者中的任何骨密度下降。
8.根据权利要求1的用途，其中所述药物用作与另外的治疗剂一起的联合治疗。
9.根据权利要求8的用途，其中所述药物为组合产品，其包含：
(A)如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物，和
(B)另外的治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一种与药学可接受的辅剂混合配制。
10.根据权利要求8的用途，其中所述药物为组合产品，其包含：
(I)如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物，
(II)凝血药，和
(III)选自以下的一种或多种药剂：维生素C、维生素A、二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶、雌激素、维生素D、维生素B1或B2或B6或其他痕量维生素或选自叶酸或泛酸的维生素样化合物，
其中组分(I)、(II)和(III)中的每一种与药学可接受的辅剂混合配制。
11.根据权利要求8的用途，其中所述药物包含与药学可接受的辅剂混合的如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物和另外的治疗剂。
12.根据权利要求8的用途，其中所述药物为药盒，其包含以下组分：
(i)包含与药学可接受的辅剂混合的如权利要求1-3中任一项所定义的式(I)化合物的药物制剂；和
(ii)包含与药学可接受的辅剂混合的另外的治疗剂的药物制剂，
其中所述组分(i)和(ii)各自以适合与另一组分联合给药的形式提供。
13.根据权利要求9-12中任一项的用途，其中所述辅剂为稀释剂或载体。
14.根据权利要求8的用途，其中所述另外的治疗剂选自二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶、雌激素、矿物质、维生素或凝血药，或它们的组合。
15.根据权利要求14的用途，其中所述维生素、矿物质或凝血药选自维生素C、维生素A、钙、镁、维生素K、维生素D、维生素B1、B2、B6或其他选自叶酸或泛酸的维生素样化合物或上述物质的组合。
16.根据权利要求14的用途，其中所述另外的治疗剂为凝血药。
17.根据权利要求14的用途，其中所述凝血药是维生素K。
18.根据权利要求17的用途，其中所述凝血药是维生素K1、K2、K4或K5。
19.根据权利要求8的用途，其中所述药物用作与一种或多种维生素或矿物质一起的联合治疗。
20.根据权利要求19的用途，其中所述一种或多种维生素或矿物质选自维生素C、维生素A、维生素D、维生素B1、维生素B2、维生素B6、泛酸、叶酸、钙和镁。
21.根据权利要求20的用途，其中所述一种或多种维生素或矿物质是维生素D和钙。
22.根据权利要求8的用途，其中所述药物用作与二膦酸盐药物、特立帕肽、雷尼酸锶或雌激素替代疗法中的一种或多种药物一起的联合治疗。
23.根据权利要求12的用途，其中所述药盒包含权利要求1-3中任一项所定义的化合物或权利要求4或5中所定义的组合物和凝血药。
24.根据权利要求12的用途，其中所述药盒包含权利要求1-3中任一项所定义的化合物或权利要求4或5中所定义的组合物和一种或多种维生素或矿物质，为适合向患者递送的形式。
25.根据权利要求24的用途，其中所述一种或多种维生素或矿物质选自维生素C、维生素A、维生素D、维生素B1、维生素B2、维生素B6、泛酸、叶酸、钙和镁。
26.根据权利要求24的用途，其中所述一种或多种维生素或矿物质是维生素D和钙。
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