RU2562976C2 - Лечение остеопороза - Google Patents
Лечение остеопороза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2562976C2 RU2562976C2 RU2012130936/04A RU2012130936A RU2562976C2 RU 2562976 C2 RU2562976 C2 RU 2562976C2 RU 2012130936/04 A RU2012130936/04 A RU 2012130936/04A RU 2012130936 A RU2012130936 A RU 2012130936A RU 2562976 C2 RU2562976 C2 RU 2562976C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- vitamin
- compound
- osteoporosis
- osteopenia
- Prior art date
Links
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 60
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 23
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 20
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 claims description 16
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 16
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 claims description 15
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 claims description 15
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 claims description 15
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 14
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 14
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 14
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 14
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 14
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 13
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 13
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 12
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 12
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 12
- BCNIZSHMXASUGF-YRNVUSSQSA-N 2-methyl-3-[(2E)-5-carboxy-3-methylpent-2-enyl]-1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C\C=C(CCC(O)=O)/C)=C(C)C(=O)C2=C1 BCNIZSHMXASUGF-YRNVUSSQSA-N 0.000 claims description 11
- HRXALBJWEAUTGI-VQHVLOKHSA-N (e)-2-methyl-4-(3-methyl-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)but-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C\C=C(/C)C(O)=O)=C(C)C(=O)C2=C1 HRXALBJWEAUTGI-VQHVLOKHSA-N 0.000 claims description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 10
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 claims description 10
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 claims description 10
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 7
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSUFFOBSYDKPME-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)octanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(CCCCCCCC(O)=O)C(=O)C2=C1 VSUFFOBSYDKPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 6
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 6
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 6
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 6
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 6
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 4
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims 2
- XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J strontium ranelate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)C=1SC(C([O-])=O)=C(CC([O-])=O)C=1C#N XXUZFRDUEGQHOV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 20
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 20
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 naphthoquinone compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 13
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 11
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N [(1r)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- WJKLKWHUBHCSFS-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylic acid;strontium Chemical compound [Sr].[Sr].OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N WJKLKWHUBHCSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- BUFJIHPUGZHTHL-NKFFZRIASA-N phyllohydroquinone Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(O)=C21 BUFJIHPUGZHTHL-NKFFZRIASA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxynaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)=C(OC)C(=O)C2=C1 ZEGDFCCYTFPECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 7
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 7
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 4
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 4
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 3
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 3
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical class [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 108010013113 glutamyl carboxylase Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N prenol Chemical compound CC(C)=CCO ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 *C(C(c1ccccc11)=O)=C(*)C1=O Chemical compound *C(C(c1ccccc11)=O)=C(*)C1=O 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 2-[(2e,6e,10e,14e,18e)-3,7,11,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaen-1-yl]-3-methyl-1,4-dihydronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-RCIYGOBDSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000255993 Trichoplusia ni Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 102100038182 Vitamin K-dependent gamma-carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108091005605 Vitamin K-dependent proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000037208 balanced nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000019046 balanced nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000010256 bone deposition Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229940028101 boniva Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- PIJFWZZQZKZLQP-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-4-methylhex-4-enoate Chemical compound COC(=O)CCC(C)=CCBr PIJFWZZQZKZLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 208000029985 osteonecrosis of the jaw Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 1
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его N-ацильного производного, или его основания Манниха для лечения остеопороза и/или остеопении, а также к фармацевтической композиции, фармацевтическому препарату, комбинированному продукту и вариантам набора, включающим соединение формулы (I). Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства, а также к способу лечения остеопороза и/или остеопении.
В формуле (I) R1 представляет собой алкильную группу, включающую алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 9 атомов углерода; R2 представляет собой водород; R3 представлен следующей формулой (II):
где неприсоединенная связь представляет собой точку присоединения структурного фрагмента формулы (II) к остатку соединения формулы (I). Ra, Rc, Rd, Re, r, s,
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к соединениям для применения при лечении остеопороза и остеопении и к включающим указанные соединения композициям.
Остеопороз является заболеванием костей, которое приводит к увеличению риска перелома. При остеопорозе уменьшается плотность минерализации костной ткани (BMD), нарушается микроархитектура костной ткани и изменяется количество и разнообразие неколлагеновых белков в кости. Всемирная организация здравоохранения определяет остеопороз (у женщин) как плотность минерализации костной ткани на 2,5 стандартных отклонения ниже максимальной костной массы (среднего значения у 30-летних здоровых женщин). Остеопороз чаще всего встречается у женщин после менопаузы, в этом случае он называется постклимактерическим остеопорозом, но он может также развиваться у мужчин и может возникнуть у любого при наличии специфических гормональных нарушений и других хронических заболеваний или в результате применения лекарственных средств, особенно глюкокортикоидов, в этом случае заболевание называется индуцированным стероидами или глюкокортикоидами остеопорозом, и в результате состояний дефицита питательных веществ или других метаболических нарушений, включающих, но без ограничения, гипонатриемию, или как вторичный результат рака. Принимая во внимание его влияние на риск остеопоротического перелома, остеопороз может оказывать значительное влияние на среднюю продолжительность жизни и качество жизни.
Остеопения является состоянием, при котором плотность минерализации костной ткани ниже нормальной. Многие врачи считают, что она является предвестником остеопороза. Конкретнее, остеопению определяют как Т-индекс плотности минерализации костной ткани между -1,0 и -2,5. Кроме того, остеопения может вызываться в необычных условиях, таких как длительный постельный режим или проведение длительного времени в условиях невесомости, например, на околоземной орбите или в космическом полете.
Лежащим в основе механизмом во всех случаях остеопороза является дисбаланс между резорбцией костной ткани и образованием костной ткани. В нормальной кости существует постоянное ремоделирование матрикса кости; вплоть до 10% всей костной массы может подвергаться ремоделированию в любой момент времени. Резорбцию костной ткани осуществляют остеокласты (которые происходят из клеток-предшественников костного мозга). В процессе ремоделирования остеобласты откладывают новую костную ткань.
Тремя основными механизмами, по которым развивается остеопороз, являются недостаточная максимальная костная масса (в костной системе развивается недостаточная масса и крепость во время роста), чрезмерная резорбция костной ткани и недостаточное образование новой костной ткани во время ремоделирования. Взаимодействие этих трех механизмов лежит в основе развития хрупкой костной ткани. Гормональные факторы в большой степени определяют степень резорбции костной ткани; отсутствие эстрогена (например, в результате менопаузы) увеличивает резорбцию костной ткани, а также уменьшает отложение новой костной ткани, которое обычно имеет место в костях, несущих весовую нагрузку. α-Форма рецептора эстрогена, по-видимому, является самой важной в регулировании обновления костной ткани. Помимо эстрогена, метаболизм кальция играет значительную роль в обновлении костной ткани, и недостаток кальция и витамина D приводит к уменьшению отложения костной ткани; кроме того, паращитовидные железы реагируют на низкие уровни кальция секрецией паратгормона, который увеличивает резорбцию костной ткани для обеспечения достаточного уровня кальция в крови.
Степень развития остеопороза можно ограничить с помощью изменений образа жизни и лекарственного средства; у людей с остеопорозом лечение может включать и то, и другое. Изменение образа жизни включает соответствующее сбалансированное питание, недопущение падений и физической нагрузки. Существующее лекарственное средство включает кальций, витамин D, витамин K, бисфосфонаты, Кальцитонин, Терипаратид, Стронция ранелат, замещение гормонов и селективные модуляторы рецепторов эстрогена.
При подтвержденном остеопорозе лекарственные средства в виде бисфосфонатов часто являются терапией первой линии. Чаще всего прописываемыми бисфосфонатами в настоящее время являются натрия алендронат (FosamaxTM) для перорального применения, ризедронат (ActonelTM) для перорального применения или этидронат (DidronelTM) для перорального применения, или ибандронат (BonivaTM) для перорального применения ежедневно или один раз в месяц, или золендронат (ZometaTM) для внутривенного введения ежемесячно или ежегодно, или Памидронат (ArediaTM) для внутривенного введения ежемесячно или раз в 3-6 месяцев. Бисфосфонаты для перорального применения относительно плохо всасываются и должны поэтому приниматься на пустой желудок, за по меньшей мере 30 минут до принятия пищи/питья. Их прием также сопровождается воспалением пищевода, и поэтому они являются плохо переносимыми; прием раз в неделю или месяц уменьшает вероятность воспаления пищевода. Однако перемежающееся введение доз препаратов для внутривенного введения, таких как золендронат, подразумевается в случае редкого, но неприятного заболевания, называемого остеонекрозом челюсти.
Терипаратид имеет ограниченный в отношении эффективности применения для лечения остеопороза период действия, но во многих странах только он разрешен для лечения, если бисфосфонаты были неуспешными в лечении или являются противопоказанными; и молодые пациенты или пациенты, подвергнутые ранее лучевой терапии, или пациенты с болезнью Педжета должны избегать этого лекарственного средства.
Стронция ранелат для перорального применения является альтернативной пероральной терапией, которая, как полагают, стимулирует пролиферацию остеобластов, а также ингибирует пролиферацию остеокластов. Однако он увеличивает риск венозной тромбоэмболии, поэтому он является менее подходящим для пациентов, подверженных риску тромбоза по различным причинам. Также стронций не должен приниматься с пищей или кальцийсодержащими препаратами, поскольку кальций конкурирует со стронцием во время поглощения. Однако важно, что кальций, магний и витамин D в терапевтических количествах должны приниматься ежедневно, но не в то же время, когда принимается стронций.
Эстрогензаместительная терапия остается хорошим лечением для предупреждения остеопороза, но в настоящее время она не является универсально рекомендуемой, кроме случаев, когда существуют также другие показания для ее применения. Существует неопределенность и спор в отношении того, следует ли рекомендовать эстроген женщинам в первое десятилетие после менопаузы.
Поэтому существует потребность в новом лечении для остеопороза и остеопении, которое преодолеет недостатки ранее доступных лечений.
Как ни удивительно, в настоящий момент установлено, что некоторые нафтохиноновые соединения способны ингибировать потерю костной массы и могут обеспечить благоприятное лечение остеопороза и/или остеопении.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где R1 представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, нитро, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом;
R2 представляет собой, независимо в каждом случае, водород или, более предпочтительно, галоген, циано, трифторметил, нитро, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом
(например, R1 или R2 представляет собой водород, галоген, циано, трифторметил, нитро, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом);
R3 представляет собой углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, и замещенную по меньшей мере одним остатком, включающим заместитель -CO2Ra;
где Ra и Rb представляют собой независимо, в каждом случае, водород или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом
(например, где Ra и Rb независимо представляют собой водород или углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода, или гетероциклическую группу, содержащую вплоть до 18 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом);
n равняется 0 или, более предпочтительно, 1, 2, 3 или 4;
или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарству;
предназначенным для получения лекарственного средства для лечения остеопороза или для лечения остеопороза и/или остеопении.
Здесь считается, что ссылка на применение при остеопорозе включает ссылку на остеопению, если не указано или не очевидно противное.
В другом аспекте настоящего изобретения обеспечиваются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем. В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель для нее, для лечения остеопороза и/или остеопении и для применения в комбинациях, описываемых здесь.
Термин «композиция», например, фармацевтическая композиция, как предполагается, охватывает продукт, включающий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые наполнители), который является частью носителя, а также любой продукт, который является следствием, прямым или непрямым, объединения, комплексирования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, изготовленную посредством смешивания соединения формулы (I), дополнительного активного ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых наполнителей.
Термин «композиция», например, фармацевтическая композиция, как предполагается, охватывает продукт, включающий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые наполнители), который является частью носителя, а также любой продукт, который является следствием, прямым или непрямым, объединения, комплексирования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любую композицию, изготовленную посредством смешивания соединения формулы (I), дополнительного активного ингредиента(ов) и фармацевтически приемлемых наполнителей. Подходящие фармацевтические композиции можно найти, например, в Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995). В случае парентерального введения может использоваться приемлемый для парентерального введения водный раствор, который не содержит пирогенов и имеет необходимый pH, изотоничность и стабильность. Квалифицированному специалисту будут хорошо известны подходящие растворы, вместе с многочисленными способами, описываемыми в литературе. Краткий обзор способов доставки лекарственных средств можно также найти, например, в Langer, Science (1990) 249, 1527.
Здесь считается, что ссылка на соединение формулы (I) включает ссылку на все фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или таутомеры, если только из контекста не является очевидным противное. Соответственно в самом широком аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарству или таутомеру для применения при лечении, и для производства лекарственных средств для лечения, остеопороза и/или остеопении.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания (например, если имеется замещающая группа -CO2Ra, присутствующая в R3), или солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические кислоты и органические кислоты (например, в случае, когда основная замещающая группа присутствует в любом из R1 и R2).
Соли, получаемые из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммонийные соли, соли кальция, меди, железа, лития, магния, калия, натрия, цинка и т.п. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включающие встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, изопропиламин, лизин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и т.п.
Соли, получаемые из кислот, включают соли уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глютаминовой, бромистоводородной, соляной, изэтионовой, молочной, малеиновой, миндальной, метансульфоновой, азотной, памоевой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, пара-толуолсульфоновой кислоты и т.п.
Как указано выше, формулой I также охватываются любые сольваты соединений и их солей. Предпочтительными сольватами являются сольваты, образованные в результате включения в структуру в твердом состоянии (например, кристаллическую структуру) соединений настоящего изобретения молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (называемого ниже сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты можно приготовить посредством рекристаллизации соединений настоящего изобретения с использованием растворителя или смеси растворителей, содержащих сольватирующий растворитель. Образовался ли сольват в любом конкретном случае, можно определить посредством подвергания кристаллов соединения анализу, используя хорошо известные и стандартные методы, такие как термогравиметрический анализ (TGE), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеновская кристаллография.
Сольваты могут быть сольватами со стехиометрическим или нестехиометрическим числом сольватации. Особенно предпочтительными сольватами являются гидраты, и примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты.
Ради более подробного обсуждения сольватов и способов, используемых для их приготовления и получения их характеристик, смотрите Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, опубликованный SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
В объем настоящего изобретения также включено применение пролекарств соединений формулы (I). Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (I), которые могут легко превращаться in vivo в требуемое соединение. Традиционные процедуры выбора и приготовления подходящих, являющихся пролекарствами производных хорошо известны в данной области техники. Термин «пролекарство» соответствующего соединения формулы I включает любое соединение, которое, после введения (например, перорального или парентерального введения), метаболизируется in vivo с образованием этого соединения в могущем быть обнаруженным экспериментально количестве и в пределах заданного периода времени (например, в интервале между введениями доз, составляющем от 6 до 24 часов (т.е. от одного до четырех раз в день)).
Пролекарства соединений формулы I можно приготовить посредством модифицирования функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модификации расщеплялись in vivo, когда такое пролекарство вводят являющемуся млекопитающим субъекту. Модификации обычно успешно выполняют посредством синтеза исходного соединения с замещающей группой пролекарства. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксильная группа, аминогруппа, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может расщепляться in vivo с восстановлением свободной гидроксильной, аминогруппы, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы, соответственно.
Примеры пролекарств включают, но без ограничения, сложные эфиры и карбаматы, в образовании которых участвуют гидроксильные функциональные группы, сложные эфиры, в образовании которых участвуют карбоксильные функциональные группы, N-ацильные производные и N-манниховы основания. Общие сведения о пролекарствах можно найти, например, в Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
В одном аспекте пролекарством не является витамин K. Кроме особо оговоренных случаев, используемый здесь термин «витамин K» относится к витамину K1 и витамину K2 вместе и не относится к искусственным аналогам витамина K.
Соединения формулы I могут содержать двойные связи и могут, таким образом, существовать в виде геометрических E- (entgegen) и Z- (zusammen) изомеров, различающихся расположением относительно плоскости каждой отдельной двойной связи. Все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I могут существовать в виде региоизомеров и могут также проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут, таким образом, проявлять оптическую изомерию и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры можно разделить, используя традиционные методы, например, хроматографию или фракционную кристаллизацию. Различные стереоизомеры можно выделить посредством разделения рацемической или другой смеси соединений, используя традиционные методы, например, фракционную кристаллизацию или ВЭЖХ. Альтернативно, желаемые оптические изомеры можно создать в результате реакции соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут приводить к рацемизации или эпимеризации (т.е. методом синтеза в рамках хирального пула), в результате реакции соответствующего исходного материала с хиральным вспомогательным элементом, который можно впоследствии удалить на подходящей стадии, в результате получения производных (т.е. разрешения, включающего динамическое разрешение), например, с использованием гомохиральной кислоты с последующим разделением производных диастереоизомерных форм с помощью традиционного способа, такого как хроматография, или в результате реакции с соответствующим хиральным реагентом или с использованием хирального катализатора, каждая в условиях, известных квалифицированному специалисту. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Соединение формулы (I) или фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), для применения, указанного в вышеотмеченных аспектах настоящего изобретения, можно использовать в способе терапевтического лечения. Таким образом, в соответствии с дальнейшими аспектами настоящего изобретения, обеспечивается способ лечения или предупреждения остеопороза и/или остеопении, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Раскрываемое здесь лечение остеопороза/остеопении включает предотвращение потери костной массы или уменьшение потери костной массы, или стимуляцию роста костной массы, или увеличение плотности кости, а также включает дисфункциональный остеопороз, например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей (например, раскрываемое здесь лечение остеопороза/остеопении включает предотвращение потери костной массы, или уменьшение потери костной массы, или стимуляцию роста костной массы, или увеличение плотности кости. Оно включает дисфункциональный остеопороз, например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей.)
Таким образом, другой аспект настоящее изобретение относится к следующему.
(a) Соединение формулы (I), определенной выше, или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), для применения для предотвращения потери костной массы, уменьшения потери костной массы, стимуляции роста костной массы, для вызова увеличения плотности кости и для лечения или предупреждения дисфункционального остеопороза (например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей).
(b) Применение соединения формулы (I), определенного выше, или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), для приготовления лекарственного средства для предотвращения потери костной массы, уменьшения потери костной массы, стимуляции роста костной массы, для вызова увеличения плотности кости и для лечения или предупреждения дисфункционального остеопороза (например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей).
(c) Способ предотвращения потери костной массы, уменьшения потери костной массы, стимуляции роста костной массы, вызова увеличения плотности кости и лечения или предупреждения дисфункционального остеопороза (например, пациентов, подвергающихся длительному постельному режиму, пациентов в условиях пониженной гравитации и пациентов, страдающих параличом нижних конечностей), включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), для лечения остеопороза, в том числе применению для предотвращения уменьшению плотности кости, применению для приготовления лекарственных средств для таких лечений и к терапевтическим лечениям, при которых соединение настоящего изобретения вводят индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.
В одном аспекте соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I), используют для предупреждения остеопороза посредством предотвращения уменьшения плотности кости и используют при установке профилактических мер. Может также осуществляться лечение пациентов, уже страдающих остеопорозом, для препятствования любому уменьшению плотности кости или его сокращения.
Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения относится к следующему.
(A) Соединение формулы (I), определенное выше, или фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), для применения для предупреждения или лечения остеопороза и/или остеопении у пациента посредством:
(a) предотвращения уменьшения плотности кости у пациента, способного к развитию остеопороза и/или остеопении; или
(b) препятствования любому уменьшению плотности кости или его сокращения у пациента, страдающего остеопорозом и/или остеопенией.
(B) Применение соединения формулы (I), определенного выше, или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения остеопороза и/или остеопении у пациента посредством:
(a) предотвращения уменьшения плотности кости у пациента, способного к развитию остеопороза и/или остеопении; или
(b) препятствования любому уменьшению плотности кости или его сокращения у пациента, страдающего остеопорозом и/или остеопенией.
(C) Способ предупреждения или лечения остеопороза и/или остеопении у пациента посредством:
(a) предотвращения уменьшения плотности кости у пациента, способного к развитию остеопороза и/или остеопении; или
(b) препятствования любому уменьшению плотности кости или его сокращения у пациента, страдающего остеопорозом и/или остеопенией,
включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном аспекте применение соединения настоящего изобретения предназначено для индивидуумов, которые имеют пониженные уровни стероидных гормонов, например, пониженные уровни эстрогена у женщин, или пониженные уровни тестостерона у мужчин, или пониженные уровни дегидроэпиандростерона [DHEA], по сравнению с теми, у которых сохраняется нормальная плотность кости. В одном аспекте это женщины в постклимактерический период. В одном аспекте это взрослые старше 50, 55, 60, 65 или старше 70 лет.
Таким образом, используемый здесь термин «пациент, способный к развитию остеопороза и/или остеопении», может относиться к:
(i) пациентам, которые имеют пониженные уровни стероидных гормонов, например, пониженные уровни эстрогена у женщин, или пониженные уровни тестостерона у мужчин, или пониженные уровни дегидроэпиандростерона [DHEA], по сравнению с теми, у которых сохраняется нормальная плотность кости
(ii) являющимся женщинами пациентам в постклимактерический период;
(iii) взрослым пациентам старше 50, 55, 60, 65 или старше 70 лет; и/или
(iv) пациентам, подвергающимся длительному постельному режиму, пациентам в условиях пониженной гравитации и/или пациентам, страдающим параличом нижних конечностей.
Во избежание неясности, в контексте настоящего изобретения термин «лечение» включает ссылки на терапевтическое или паллиативное лечение пациентов, нуждающихся в таком лечении, а также на профилактическое лечение и/или диагностирование пациентов, которые способны к развитию соответствующих болезненных состояний.
Термины «пациент» и «пациенты» включают ссылки на являющихся млекопитающими (например, людьми) пациентов.
Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое вызывает терапевтический эффект у подвергаемого лечению пациента (например, достаточному для лечения или предупреждения заболевания). Эффект может быть объективным (т.е. поддающимся измерению с помощью какого-нибудь анализа или маркера) или субъективным (т.е. субъект указывает на эффект или чувствует его).
Используемый здесь термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод (например, бром или, особенно, хлор или фтор).
Используемый здесь термин «углеводород» применительно к любому из R1, R2, R3, Ra и Rb включает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкил, арил, арил-алкил, арил-алкенил и арил-алкинил.
Подходящие алкильные группы включают алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 18 атомов углерода или более предпочтительно от 1 до 9 атомов углерода. Например, типичные примеры могут включать метил или этил, или пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил или т.п. с неразветвленной или разветвленной цепью.
Подходящие алкенильные группы включают алкенильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие от 2 до 18 атомов углерода, и могут включать составляющие в виде винила, аллила или изопрена, 2-, 3- или 4-пентенил, или 2-, 3- или 4-гексенил или т.п. и их изомерные формы. Алкенильные группы, присутствующие в соединениях настоящего изобретения, могут включать одну или более степеней ненасыщенности.
Подходящие алкинильные группы включают алкинильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие от 2 до 18 атомов углерода. Например, типичные примеры могут включать этинильные и пропинильные группы.
Подходящие циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил или циклогексил.
Подходящие арильные группы могут включать ароматические углеводородные системы, имеющие один цикл или два или более конденсированных циклов, такие как фенил или нафтил. Особенно подходящей арильной группой может быть фенил.
Подходящие гетероциклические группы могут включать циклические системы, имеющие 5 или 6 атомов в цикле, из которых по меньшей мере одним атомом в цикле является кислород, сера или азот. Циклические системы могут быть ароматическими или неароматическими. Примеры могут включать пиперазинил, морфолинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил или другие известные гетероциклические системы.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой углеводородную группу, включающую группу с неразветвленной цепью, разветвленную или циклическую группу, каждая из которых содержит вплоть до 18 атомов углерода. Более предпочтительно, когда R1 представляет собой алкильную группу, включающую алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 18 атомов углерода или более предпочтительно от 1 до 9 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода, например, от 1 до 5 атомов углерода). Особенно предпочтительно, когда R1 представляет собой метил.
В соответствии с дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения n равно 0, или, альтернативно, n равно 4, а R2, в каждом случае, представляет собой водород (например, R2 представляет собой водород, а n равно 4).
В соответствии с опять же дальнейшим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой углеводородную группу, включающую углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую вплоть до 18 атомов углерода, предпочтительно соответствующую алкильную или алкенильную группу, замещенную по меньшей мере одним остатком, включающим заместитель -CO2Ra. Более предпочтительно, когда R3 представляет собой С1-9 алкил или C2-9 алкенил, который может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и замещен по меньшей мере одним остатком, включающим заместитель -CO2Ra, где Ra является по существу определенным выше. Предпочтительно применительно к R3, Ra представляет собой водород или углеводородную группу, включающую углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую вплоть до 18 атомов углерода, предпочтительно вплоть до 9 атомов углерода и даже более предпочтительно вплоть до 6 атомов углерода. Предпочтительно Ra представляет собой водород или С1-6 алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, в частности, метил.
Предпочтительно R3 может быть представлен следующей формулой (II)
где неприсоединенная связь представляет собой точку присоединения структурного фрагмента формулы (II) к остатку соединения формулы (I);
Ra определен выше;
где Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода или С1-6 алкила (с неразветвленной или разветвленной цепью);
q равно 1, 2, 3 или 4;
r и s независимо выбирают из 0, 1, 2, 3 или 4;
представляет собой одинарную или двойную связь, и, когда она является двойной связью, Re не присутствует в вышеприведенной формуле (II).
Предпочтительно формула (II) представляет собой С4-8 алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью или С4-8 алкенильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенную -CO2Ra, где предпочтительно Ra представляет собой водород или С1-6 алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, в частности, метил (например, Ra, в случае присоединения к R3, представляет собой H или CH3).
Особенно предпочтительные группы, представленные формулой (II), включают:
-(CH2)7CO2H;
-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; и
-CH2CH=C(CH3)CO2H.
В частности, настоящим изобретением обеспечивается одно или более из следующих соединений:
(i) 2,3-диметокси-1,4-нафтохинон (XVI);
(ii) менадион (III);
(iii) KCAT-5C-Me (XIX);
(iv) Na-Хинат-Me (VII);
(v) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII);
(vi) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV); и
(vii) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)октановая кислота (XV),
предназначенным для получения лекарственного средства для лечения остеопороза и/или остеопении или для лечения остеопороза и/или остеопении.
Во избежание неясности, если существует противоречие между конкретным химическим названием и химической структурой, господствует химическая структура.
Особенно предпочтительной для применения в терапии в соответствии с настоящим изобретением, по существу описанного выше, является (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII).
Настоящим изобретением также обеспечиваются новые соединения для применения в терапии в соответствии с настоящим изобретением, по существу описанного выше. В частности, этими новыми соединениями являются (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-2-метилбут-2-еновая кислота (XIV) и 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)октановая кислота (XV).
В одном аспекте применение соединения настоящего изобретения может быть в виде части комбинированной терапии вместе с другим терапевтическим средством. В дальнейшем аспекте применение соединения настоящего изобретения в терапии остеопороза и/или остеопении может быть в виде части комбинированной терапии вместе с другим терапевтическим средством.
Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с лекарственным средством в виде бисфосфонатов, терипаратидом, стронция ранелатом или эстрогензаместительной терапией, витаминами, минералами или коагулянтами.
Другим терапевтическим средством может быть коагулянт. Он может использоваться особенно, когда соединение настоящего изобретения обладает антикоагулянтной активностью.
Другим терапевтическим средством может быть природный или синтетический витамин K (например, витамин K3 или, более предпочтительно, витамин K1, K2, K4 или K5). Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы I с коагулянтом, таким как витамин K (например, витамин K3 или, более предпочтительно, витамин K1, K2, K4 или K5). Настоящим изобретением также обеспечивается способ приготовления комбинированной терапии для остеопороза и/или остеопении, в котором соединение формулы I комбинируют с коагулянтом, таким как витамин K (например, витамин K3 или, более предпочтительно, витамин K1, K2, K4 или K5), и необязательно с фармацевтическим наполнителем, носителем или разбавителем.
В другом аспекте другим терапевтическим средством может быть витамин D, в одном аспекте в виде форм либо витамина D3, либо витамина D2.
В другом аспекте другим терапевтическим средством может быть витамин B1 или B2, или B6, или другие витамины в следовых количествах, или витаминоподобные соединения, такие как фолиевая кислота или пантотеновая кислота.
В другом аспекте другим терапевтическим средством может быть витамин C или витамин A.
В другом аспекте другим терапевтическим средством может быть минерал, такой как кальций и магний (например, магний).
В другом аспекте другим терапевтическим средством может быть лекарственное средство в виде бисфосфонатов, терипаратид, стронция ранелат или эстрогензаместительная терапия (т.е. эстроген).
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I или комбинации соединения формулы I с коагулянтом (например, витамином K1, K2, K4 или K5), в комбинации с одним или более соединений, выбираемых из списка, состоящего из кальция, магния, лекарственного средства в виде бисфосфонатов, терипаратида, стронция ранелата или эстрогензаместительной терапии, или, более предпочтительно, витамина D, витаминов B1, B2, B6 или других витаминоподобных соединений, таких как, но без ограничения, пантотеновая кислота или фолиевая кислота, или их комбинаций.
В еще одном аспекте соединение настоящего изобретения используют вместе с витамином K (например, витамином K1, K2, K4 или K5) и одним или более других витаминов или витаминоподобных соединений, таких как витамин B1 или B2, или B6, или другие витамины в следовых количествах или витаминоподобные соединения, такие как фолиевая кислота или пантотеновая кислота.
Соединения могут использоваться вместе в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии для остеопороза и/или остеопении. Например, соединение формулы (I) может доставляться перорально, а коагулянт может доставляться внутривенно.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу приготовления комбинированного лекарственного препарата, включающему комбинирование коагулянта, например, витамина K, с соединением формулы (I).
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) могут назначаться отдельно (т.е. в виде монотерапии, такой как монотерапия для предупреждения или лечения остеопороза и/или остеопении). Однако в альтернативных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) могут назначаться в комбинации с другим терапевтическим средством.
Таким образом, дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к комбинированному продукту, включающему:
(A) соединение формулы (I), определенное выше, и
(B) другое терапевтическое средство (например, витамин C, витамин A или, более предпочтительно, кальций, магний, лекарственное средство в виде бисфосфонатов, терипаратид, стронция ранелат, эстрогензаместительную терапию, коагулянт (такой как витамин K1, K2, K4 или K5), витамин D (такой как витамин D3 или витамин D2), витамин B1 или B2, или B6, или другие витамины в следовых количествах или витаминоподобные соединения, такие как фолиевая кислота или пантотеновая кислота),
причем каждый из компонентов (A) и (B) готовят в виде лекарственного средства в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
При использовании здесь термин «другое терапевтическое средство» включает ссылки на одно или более (например, одно, два или три) терапевтических средств (например, одно или два терапевтических средства), выбираемых из минерала, лекарственного средства в виде бисфосфонатов, терипаратида, стронция ранелата, эстрогензаместительной терапии или, более предпочтительно, коагулянта или витамина.
Конкретные другие терапевтические средства, которые можно привести, включают, например, кальций, магний, лекарственное средство в виде бисфосфонатов, терипаратид, стронция ранелат, эстрогензаместительную терапию или, более предпочтительно, коагулянт, витамин К (такой как витамин K1, K2, K4 или K5) и витамины, такие как витамин С, витамин А, или, более предпочтительно, витамин D (такой как витамин D3 или витамин D2), витамин B1 или B2, или B6, или другие витамины в следовых количествах, или витаминоподобные соединения, такие как фолиевая кислота или пантотеновая кислота.
Таким образом, дополнительные аспекты настоящего изобретения относятся к комбинированному продукту, включающему:
(I) соединение формулы (I), определенное выше,
(II) коагулянт (например, витамин K1, K2, K4 или K5), и
(III) один или более (например, три, два или, более предпочтительно, один) средств, выбираемых из витамина C, витамина A или, более предпочтительно, кальция, магния, лекарственного средства в виде бисфосфонатов, терипаратида, стронция ранелата, эстрогена, витамина D (такого как витамин D3 или витамин D2), витамина B1 или B2, или B6, или других витаминов в следовых количествах, или витаминоподобных соединений, таких как фолиевая кислота или пантотеновая кислота
причем каждый из компонентов (I), (II) и (III) готовят в виде лекарственного средства в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
Конкретный комбинированный продукт, который можно здесь привести, включает:
(AA) соединение формулы (I), определенное выше,
(BB) витамин K (например, витамин K1, K2, K4 или K5),
(CC) кальций и
(DD) витамин D,
причем каждый из компонентов (AA), (BB), (CC) и (DD) готовят в виде лекарственного средства в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
При использовании здесь термин «вводимые последовательно, одновременно или сопутствующим образом» включает ссылки на:
введение отдельных фармацевтических препаратов (одного, содержащего соединение формулы I, и одного или более других препаратов, содержащих одно или более других терапевтических средств); и
введение одного фармацевтического препарата, содержащего соединение формулы I и другое терапевтическое средство(а).
Описанный выше комбинированный продукт предусматривает введение соединения (A) в сочетании с компонентом (B) и, таким образом, либо может быть представлен в виде отдельных препаратов, причем по меньшей мере один из этих препаратов включает соединение (A), и по меньшей мере один препарат включает компонент (B), либо может быть представлен (т.е. приготовлен в виде лекарственного средства) в виде комбинированного препарата (т.е. представлен в виде одного препарата, включающего компонент (A) и компонент (B)). Продукты комбинирования, содержащие более двух компонентов (например, продукты, содержащие компоненты (I), (II) и (III) или (AA), (BB), (CC) и (DD)), описанные выше, можно представить по аналогии.
Таким образом, кроме того, обеспечивается:
(I) фармацевтический препарат, включающий соединение формулы I, определенное выше, и другое терапевтическое средство в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем (препарат, называемый в дальнейшем «комбинированным препаратом»»); и
(II) набор, состоящий из частей, включающий компоненты:
(i) фармацевтический препарат, включающий соединение формулы I, определенное выше, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем; и
(ii) фармацевтический препарат, включающий другое терапевтическое средство, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем,
в котором каждых из компонентов (i) и (ii) предоставлен в форме, которая подходит для введения в сочетании с другим компонентом.
Таким образом, компонентом (i) набора, состоящего из частей, является компонент (A) в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем. Подобно, компонентом (ii) является компонент (B) в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем. По аналогии можно сослаться на другие комбинации (например, комбинации из трех или четырех компонентов).
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу приготовления комбинированного лекарственного препарата, включающему комбинирование коагулянта, например, витамина K (витамина K1, K2, K4 или K5), с соединением формулы (I).
Необязательно комбинированный лекарственный препарат можно затем объединить с любым фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем для образования фармацевтической композиции.
Необязательно комбинированный лекарственный препарат или фармацевтическую композицию можно приготовить в форме таблетки для пероральной доставки.
Настоящее изобретение также относится к применению раскрытой выше комбинации в медицине, в частности, для лечения остеопороза, и применению комбинации для приготовления лекарственного средства для лечения остеопороза и/или остеопении.
В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ лечения или предупреждения остеопороза и/или остеопении, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединений или комбинаций настоящего изобретения.
Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы (I) будет, конечно, варьировать в зависимости от природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению, и в зависимости от конкретного соединения формулы I и его пути введения. Она также будет варьировать в соответствии с рядом факторов, включающих возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, пищевой рацион, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и ответную реакцию отдельного пациента. Как правило, суточная доза составляет от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1000 мг (например, от 0,001 мг до приблизительно 100 мг) на кг веса тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 мг до приблизительно 10 мг на кг. С другой стороны, может быть необходимым применение доз, находящихся вне этих пределов, в некоторых случаях.
Количество активного ингредиента, которое можно объединить с материалами носителя для создания формы однократной дозы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального применения для людей, может содержать от 0,05 мг до 5 г активного агента, соединенного с соответствующим и подходящим количеством материала носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 99,95 процента от веса всей композиции. Формы единицы дозирования будут, как правило, содержать от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,4 г активного ингредиента, обычно 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 400 мг. В любом случае практикующий врач, или другой квалифицированный специалист, сможет запросто определить фактическую дозу, которая будет самой подходящей для индивидуального пациента.
Количество активного ингредиента, которое можно объединить с материалами носителя для создания формы однократной дозы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального применения для людей, может содержать от 0,05 мг до 5 г активного агента, соединенного с соответствующим и подходящим количеством материала носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 99,95 процента от веса всей композиции. Формы единицы дозирования будут, как правило, содержать от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,4 г активного ингредиента, обычно 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 400 мг.
Предпочтительными дозами соединения формулы (I) является доза, превышающая 40 мг ежедневно, более предпочтительно по меньшей мере 45 мг ежедневно.
Суммарная суточная доза может доставляться в одной или более отдельных доз в течение дня, отдельно или в комбинации с другими терапиями.
Соединение формулы (I) можно вводить любым подходящим способом, например, перорально, с использованием аэрозоля для ингаляции, местно, парентерально или ректально, в препаратах в виде единиц дозирования, содержащих обычные нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и носители. Используемый здесь термин «парентеральные» включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекционные или инфузионные способы.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно приготовить в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбираемых из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтически элегантных и вкусных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Эти наполнители могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими или дезинтегрирующими агентами, например, кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связующими веществами, например, крахмалом, желатин или аравийской камедью, и замасливателями, например, стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком.
Таблетки могут быть без покрытия, и их можно покрыть с помощью известных методов для задержки дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, тем самым непрерывного действия в течение более длительного периода времени. Например, материал для задержки по времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, может использоваться. Их можно также покрыть для образования терапевтических таблеток с осмотическим покрытием для контролируемого высвобождения.
Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан со смешиваемыми с водой растворителями, такими как пропиленгликоль, ПЭГ и этанол, или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Например, твердый препарат для перорального применения, такой как таблетка или капсула, может содержать от 1 до 99% (в весовом отношении) активного ингредиента; от 0 до 99% (в весовом отношении) разбавителя или наполнителя; от 0 до 20% (в весовом отношении) дезинтегрирующего агента; от 0 до 5% (в весовом отношении) замасливателя; от 0 до 5% (в весовом отношении) добавки, повышающей текучесть; от 0 до 50% (в весовом отношении) гранулирующего агента или связующего вещества; от 0 до 5% (в весовом отношении) антиоксиданта и от 0 до 5% (в весовом отношении) красящего вещества. Таблетки с контролируемым высвобождением могут, кроме того, содержать от 0 до 90% (в весовом отношении) контролирующего высвобождение полимера.
Водные суспензии содержат активный материал в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергатором или смачивающим веществом может быть встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, один или более красителей, один или более корригентов и один или более подсластителей.
Препарат для парентерального введения (такой как раствор или суспензия для инъекции или раствор для инфузии) может содержать от 1 до 50% (в весовом отношении) активного ингредиента и от 50% (в весовом отношении) до 99% (в весовом отношении) жидкого или полутвердого носителя или наполнителя (например, растворителя, такого как вода) и 0-20% (в весовом отношении) одного или более других наполнителей, таких как буферные вещества, антиоксиданты, стабилизаторы суспензий, средства, регулирующие тоничность, и консерванты.
Масляные суспензии можно приготовить посредством суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители и корригенты для обеспечения вкусного препарата для перорального применения. Сохранение этих композиций можно обеспечить посредством добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота, витамин E и какой-нибудь такой эквивалентный агент.
Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии посредством добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергатором или смачивающим веществом, суспендирующим агентом и одним или более консервантов. Примерами подходящих диспергаторов или смачивающих веществ и суспендирующих агентов служат те, которые уже указаны выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, корригенты и красители.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть в форме эмульсии типа «масло-в-воде». Масляной фазой может быть растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть встречающиеся в природе фосфатиды, например, соевое масло, лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и корригенты.
Сиропы и эликсиры можно приготовить с использованием подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие препараты могут также содержать консервант, и корригенты и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Эти суспензии можно приготовить в соответствии с известным уровнем техники, используя подходящие диспергаторы или смачивающие вещества и суспендирующие агенты. Стерильным инъецируемым препаратом может также быть стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и разбавителей, которые могут использоваться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, могут также использоваться. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или среды для суспендирования. С этой целью может использоваться любое безвкусное нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение при приготовлении инъецируемых препаратов.
Соединения формулы (I) могут также вводиться в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции можно приготовить посредством смешивания лекарственного средства с подходящим, не вызывающим раздражение наполнителем, который является твердым при температуре окружающего воздуха, но жидким при температуре в прямой кишке и будет поэтому плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются какао-масло и полиэтиленгликоли.
Для местного применения также используются кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение формулы (I). (Для целей этой заявки местное применение будет включать жидкости для полоскания рта и раствор или жидкость для полоскания рта или горла.) Препараты для местного применения могут обычно состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, способствующего проникновению вещества, смеси консервантов и смягчающего вещества.
Перечень фигур
Настоящее изобретение теперь будет описано, лишь в качестве примера, со ссылкой на сопроводительные фигуры, на которых:
фиг.1 представляет собой график, демонстрирующим выброс интерлейкина-6 из подвергнутых культивированию, подобных остеобластам клеток MG63 в результате стимуляции липополисахаридом E. coli (LPS) в зависимости от его концентрации;
фиг.2 представляет собой диаграмму ингибирования стимулируемого LPS E.coli (25 нг/мл) выброса интерлейкина-6 из подвергнутых культивированию, подобных остеобластам клеток MG63 с помощью Na-Хината в зависимости от его концентрации;
на фиг.3 демонстрируется диаграмма ингибирования стимулируемого LPS E. coli (25 нг/мл) выброса интерлейкина-6 из подвергнутых культивированию, подобных остеобластам клеток MG63 с помощью соединения XIV настоящего изобретения в зависимости от его концентрации, которое является эффективным в ингибировании выброса интерлейкина-6 из подвергнутых культивированию, подобных остеобластам клеток MG63 лишь при очень высоких концентрациях (10-5 M);
на фиг.4 демонстрируется диаграмма ингибирования стимулируемого LPS E. coli (25 нг/мл) выброса интерлейкина-6 из подвергнутых культивированию, подобных остеобластам клеток MG63 с помощью соединения XV настоящего изобретения в зависимости от его концентрации, которое, как можно видеть, является совсем неэффективным в ингибировании выброса интерлейкина-6 из подвергнутых культивированию, подобных остеобластам клеток MG63;
на фиг.5 демонстрируется эффект соединения настоящего изобретения на жизнеспособность подвергнутых культивированию, подобных остеобластам клеток MG63 посредством измерения поглощения 3H-меченного тимина при образовании ДНК;
на фиг.6А представлены количественные данные микрокомпьютерной томографии трабекулярного компартмента (губчатого вещества) большеберцовых костей мышей (в форме числа трабекул) у ложнооперированных мышей (т.е. мышей после имитации операции), подвергнутых овариэктомии (OVx) мышей и животных после OVx, подвергнутых лечению 15 мкг/мышь/день соединения настоящего изобретения;
на фиг.6В представлены количественные данные микрокомпьютерной томографии трабекулярного компартмента большеберцовых костей мышей (в форме относительного объема костной массы) у ложнооперированных мышей, подвергнутых овариэктомии (OVx) мышей и животных, подвергнутых лечению 15 мкг/мышь/день соединения настоящего изобретения после OVx;
на фиг.7А представлено переднезаднее изображении, полученное методом рентгеновской микрокомпьютерной томографии трабекулярного компартмента ложнооперированных мышей, подвергнутых OVx мышей и мышей, подвергнутых лечению Na-Хинатом после овариэктомии;
на фиг.7В представлено фронтальное изображение от голеностопного сустава до коленного сустава, полученное методом рентгеновской микрокомпьютерной томографии трабекулярного компартмента ложнооперированных мышей, подвергнутых OVx мышей и мышей, подвергнутых лечению Na-Хинатом после овариэктомии;
фиг.8 является примером пути синтеза соединения формулы VIII (также называемого здесь Na-Хинатом); и
фиг.9А - 9В является примером пути синтеза соединения V, используемого в представленном на фиг.8 пути;
фиг.10 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы с помощью KCAT-5C (XIV) в присутствии 220 мкМ витамина K1-гидрохинона (n=1);
фиг.11 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы с помощью KCAT-5C-Me (XIX) в присутствии 220 мкМ витамина K1-гидрохинона (n=1);
фиг.12 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы с помощью Na-Хината (VIII) в присутствии 220 мкМ витамина K1-гидрохинона (n=1);
фиг.13 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы с помощью Na-Хината-Me (VII) в присутствии 220 мкМ витамина K1-гидрохинона (n=1);
фиг.14 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы с помощью QCAT-Me (XVIII) в присутствии 220 мкМ витамина K1-гидрохинона (n=1);
фиг.15 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы с помощью DMK (XVI) в присутствии 220 мкМ витамина K1-гидрохинона (n=1);
фиг.16 демонстрирует ингибирование γ-карбоксилазы с помощью витамина K3 в присутствии 220 мкМ витамина K1-гидрохинона (n=1);
фиг.17 демонстрирует, что Na-Хинат не изменяет нормальное число трабекул в кости;
фиг.18 демонстрирует, что Na-Хинат ингибирует потерю костной массы в подвергнутых нейрэктомии конечностях.
фиг.19 демонстрирует, что Na-Хинат не изменяет нормальный объем костной ткани;
фиг.20 демонстрирует, что Na-Хинат ингибирует потерю костной массы в подвергнутых нейрэктомии конечностях.
Соединение в соответствии с настоящим изобретением можно синтезировать любым подходящим способом. Подходящий способ описывается ниже со ссылкой на Ruttimann et al "Chimica" (1986) 40(9): 290-306, и Gerorkzan et al "Chem. Hetrocyclic Compd" (Engl. Trans.) (1989) 2, 269 и фиг.8 и 9. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно приготовить по аналогии со способами, раскрытыми в GB 2314773 и включенными сюда посредством ссылки. Как будет понятно, соединения настоящего изобретения можно приготовить по аналогии со способами, раскрытыми в вышеприведенных справочных документах, или их можно купить (в указанных случаях).
Как продемонстрировано здесь на фиг.8, в качестве исходного материала использовали менадион (Aldrich Chemical Company, III), и осуществляли его взаимодействие с циклопентадиеном при 25οC для образования его конденсированного производного (IV). Обработка основанием, О-K+ (например, трет-бутоксидом калия) и последующая обработка метил-4-метил-6-бром-гекс-4-еноатом (V) приводи к введению 3-заместителя (VI). Дальнейшее взаимодействие промежуточного продукта осуществляли посредством нагревания в диапазоне от 70οC до 110οC, вызывая элиминирование циклопентадиена, с выделением продукта сложного метилового эфира Na-Хината (VII). Характеристика этого соединения дана Ruttimann и др. в упомянутом выше документе, который включен сюда посредством ссылки.
Соединение формулы VII превращали в соответствующую карбоновую кислоту посредством гидролиза с использованием основания, например, используя KOH, и последующей обработки кислотой, используя, например, H3O+ (например, водную хлористоводородную кислоту), или эквивалент, известным образом, создавая тем самым Na-Хинат (VIII). Характеристика этого соединения дана Ruttimann и др. в упомянутом выше документе.
Приготовление промежуточного соединения (V), используемого выше, осуществляли, как представлено на фиг.9A. Фенилбромид (Aldrich Chemical Company) (IX, где L=Br) превращали в эпоксид, используя mCPBA, который впоследствии подвергали нагреванию для получения промежуточного продукта (XI), где L=Br. В результате обработки Ac2O-DMAP образовывался сложный эфир (XII), где L=Br, который затем подвергали перегруппировке Кляйзена (например, Ирланда-Кляйзена), используя стандартные реагенты, такие как LDA и TMSCI (называемый на фиг.2A - TMSU). Его продукт перегруппировки (XIII), где L=Br, превращали в сложный метиловый эфир (V) посредством реакции с CH2N2 для применения для приготовления Na-Хината, как очерчено выше. Его характеристика дана Gerorkzan и др. в упомянутом выше документе, описание которого включено сюда посредством ссылки.
Альтернативно, более конкретное приготовление промежуточного соединения (V), используемого выше, осуществляли, как представлено на фиг.9B. Прениловый спирт (17) защищали с помощью трет-бутилдиметилсилилхлорида (TBDMSCI) с образованием простого эфира TBDMS 18. В результате реакции 18 с мета-хлорпероксибензойной кислотой образовывался эпоксид 19, который подвергали последующей перегруппировке для образования спирта 20 при нагреве при высокой температуре в колбе с обратным холодильником. В результате реакции 20 с триметилортоацетатом в присутствии пропионовой кислоты образовался сложный эфир 21, с которого снимали защиту для получения свободного спирта 22 (используя фторид тетрабутиламмония). Последующее преобразование функциональной группы 22 в бромид 23 (также называемый здесь соединением (V)) успешно осуществляли, используя тетрабромид углерода и трифенилфосфин.
Эквивалентные способы могут использоваться для приготовления других соединений в пределах объема настоящего изобретения.
Определение биологической активности: Различные соединения формулы I можно исследовать, используя следующие анализы, для определения их эффективности в ингибировании потери костной массы:
1. Применение соединений для предотвращения выброса IL-6, соответственно из линии подобных остеобластам клеток, например, MG63, как описано здесь в примерах. В одном аспекте соединения настоящего изобретения характеризуются IC50, равной 2-5×10-7 M или менее, в таком эксперименте.
2. Применение соединений для ингибирования потери костной массы у грызунов с недостатком эстрогена, как описано здесь в примерах. В одном аспекте соединения настоящего изобретения способны препятствовать уменьшению плотности кости по сравнению с контрольным грызуном, подвергнутым овариэктомии.
Учения всех приведенных в настоящей заявке справочных документов, включающих заявки на патенты и выданные патенты, включены сюда в полной мере посредством ссылки. Любая заявка на патент, на приоритет которой притязает эта заявка, включена сюда в полном объеме так, как здесь описано для публикаций и справочных документов.
Во избежание неясности, термины «включающий», «включают» и «включает», как подразумевается здесь авторами настоящего изобретения, могут необязательно заменяться терминами «состоящий из», «состоят из» и «состоит из», соответственно, в каждом случае. Термин «приблизительно» (или «примерно») в случае использования со всеми численными значениями предусматривает 5% колебание, т.е. значение, составляющее приблизительно 1,25%, будет означать значение между 1,19% и 1,31%.
Будет понятно, что конкретные варианты осуществления, описанные здесь, представлены в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничений настоящего изобретения. Основные признаки этого изобретения могут применяться в различных вариантах осуществления без отступа от объема настоящего изобретения. Квалифицированные в данной области техники специалисты осознают, или смогут установить, используя всего-навсего обычное исследование, многочисленные эквиваленты конкретных способов, описанных здесь. Такие эквиваленты, как считается, находятся в пределах объема этого изобретения и охватываются формулой изобретения. Все публикации и заявки на патенты, упомянутые в описании этого изобретения, указывают на уровень компетентности специалистов, квалифицированных в области техники, к которой имеет отношение это изобретение. Все публикации и заявки на патенты включены сюда посредством ссылки в той же степени, как если было специально и отдельно указано, что каждая отдельная публикация или заявка на патент включена посредством ссылки.
Использование слов в единственном числе в случае использования вместе с термином «включающий» в формуле изобретения и/или его описании может означать «один», но оно также согласуется со значением «один или более», «по меньшей мере один» и «один или более одного». Термин «или» в формуле изобретения используют, чтобы сказать «и/или», если прямо не указано, что он относится лишь к альтернативам, или если альтернативы не являются взаимоисключающими, хотя описание поддерживает определение, которое относится только к альтернативам и «и/или». На протяжении всей этой заявки термин «приблизительно» используют для указания на то, что значение включает вариацию ошибки, присущую измерению, способу, используемому для определения значения, или вариацию, которая существует среди исследуемых субъектов.
Используемый здесь термин «или их комбинации» относится ко всем перестановкам и комбинациям перечисленных элементов, предшествующих термину.
Элементы для применения в комбинации могут объединяться внутри одного и того же препарата, для одновременной доставки, или могут использоваться по отдельности, с доставкой или сопутствующим образом, или последовательно, и ссылка на комбинации здесь предполагает все такие возможности.
Все композиции и/или способы, раскрытые и заявленные здесь, можно приготовить и осуществить без чрезмерного экспериментирования, принимая во внимание настоящее описание. Хотя композиции и способы этого изобретения были описаны на примере предпочтительных вариантов осуществления, квалифицированным в данной области техники специалистам будет очевидно, что изменения могут быть внесены в композиции и/или способы и в стадии или в последовательность стадий описанного здесь способа, не выходя за рамки идеи, сущности и объема настоящего изобретения. Все такие подобные замены и модификации, очевидные квалифицированным в данной области техники специалистам, как считается, находятся в пределах сущности, объема и идеи настоящего изобретения, которые определяются прилагаемой формулой изобретения.
Любой отдельный аспект настоящего изобретения может быть объединен с любым другим аспектом, если не очевидно из контекста.
Настоящее изобретение далее описывается со ссылкой на следующие, не ограничивающие, примеры:
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Существуют многочисленные факторы, которые регулируют физиологию костей. Направленная доставка средств, которые вызывают резорбцию костной ткани в результате рекрутинга/активации клеток, которые индуцируют потерю костной массы (остеокластов), имела ограниченную экспозицию/эффективность. Большая часть современных терапий направлена на остеокласты сразу после их рекрутинга или активации. Семейство локально (в костной ткани) продуцируемых белков, называемых цитокинами, может индуцировать ряд стимулов, которые могут оказывать влияние на количество/активность остеокластов. Один из этих цитокинов называют интерлейкином-6 (IL-6). Множество типов клеток, в том числе образующие кость клетки (остеобласты), выбрасывает IL-6 после стимуляции рядом агонистов. Эти агонисты могут быть физиологическими (1,25(OH)2 витамин D3, интерлейкин-1β) или патофизиологическими (интерлейкин-1β; бактериальный эндотоксин).
In vitro исследование было сфокусировано на линии иммортализованных, подобных остеобластам клеток, названной MG63, которая была получена из остеосаркомы человека (рака кости). Эти клетки были подвергнуты культивированию и скринингу на их способность к синтезу и выбросу ряда цитокинов, включающих IL-6. Вследствие полностью охарактеризованных активностей в отношении потери костной ткани, индуцируемой IL-6, сосредоточились на этом цитокине (смотрите Manolagas SC, Ann N Y Acad Sci. 1998 May 1; 840: 194-204). Рассматривали выброс IL-6 подвергнутыми культивированию клетками MG63 под влиянием описанных выше агонистов. Хотя все три агониста вызывают выброс IL-6 из подвергнутых культивированию клеток MG63 зависимым от концентрации образом, для облегчения манипулирования экспериментальными условиями и регулирования затрат, бактериальный липополисахарид (LPS; E. coli) был агонистом, который использовался. Как продемонстрировано на фиг.1, IL-6 выбрасывается из подвергнутых культивированию клеток MG63 зависимым от концентрации LPS образом. Эти данные были использованы для определения условий для дальнейших исследований; в частности, концентрации бактериального липополисахарида, которая вызывала 50% от максимального выброса IL-6 из MG63, которую использовали в качестве стимулирующих условий для исследований с использованием соединения настоящего изобретения. Как можно видеть на фиг.2, одно соединение настоящего изобретения (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII) (также называемое Na-Хинатом здесь в этом примере) ингибирует стимулируемый выброс IL-6 из подвергнутых культивированию клеток MG63 зависимым от концентрации образом с IC50, равной 2-5×10-7 M. IL-6 можно измерить с помощью имеющихся в продаже иммуноанализов, например, иммуноанализа IL-6 QuantiGlo от R&D systems.
Эквивалентная эффективность двух различных молекул, подобных Na-Хинату, а именно (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-2-метилбут-2-еновой кислоты (XIV) и 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)октановой кислоты (XV), продемонстрирована на фиг.3 и 4 соответственно.
Ингибирование выброса IL-6 не обусловлено тем, что Na-Хинат убивает подобные остеобластам клетки MG63, поскольку они продолжают нормальный синтез ДНК при всех исследованных концентрациях (вплоть до 10-5 M), которая находится далеко за пределами любого терапевтического диапазона. На фиг.5 демонстрируется включение 3H-тимина, эквивалентное между контрольными образцами («контроль+LPS» и «контроль-LPS») подобных остеобластам клеток MG63 и клеток, подвергнутых воздействию концентраций Na-Хината в диапазоне между 10-8 M и 10-5 M. Это отсутствие токсичности по отношению к клеткам было также продемонстрировано в подвергнутых культивированию линиях клеток, происходящих из кожи и печени.
Пример 2. Получившей наиболее широкое признание моделью остеопороза на животном является грызун с недостатком эстрогена, с использованием этой модели эффект соединений настоящего изобретения был проверен in vivo. Все процедуры осуществляли в соответствии с официальным разрешением Министерства внутренних дел и всеми местными этическими требованиями. Мышей C57Black случайным образом распределяли для подвергания общей билатеральной овариэктомии или имитации операции. Подвергнутых овариэктомии животных случайным образом распределяли для осуществления лечения или в не подвергаемую лечению контрольную группу. При операции восемь животных было в каждой группе.
Мышей содержали в стандартных условиях содержания животных с использованием циклов чередования света и темноты через 12 часов в контролируемых условиях температуры и влажности в течение 5 недель. Ложнооперированные и контрольные, подвергнутые овариэктомии животные получали внутрибрюшинные инъекции 10% этанола в солевом растворе в качестве носителя один раз в день. Подвергаемые лечению Na-Хинатом мыши получали внутрибрюшинные инъекции средства, вводимого в 10% этаноле в солевом растворе, с использованием однократной инъекции (15 мкг/мышь/день). Все мыши получали одинаковый объем исследуемого образца, и это соответствовало правилам Министерства внутренних дел.
После лечения в течение 5 недель, животных умерщвляли способом списка 1, и большеберцовые кости извлекали для анализов изображений, полученных методом рентгеновской микрокомпьютерной томографии (µCT). Как можно видеть, используя число трабекул (на фиг.6А) и относительный объем костной массы в трабекулярном компартменте (на фиг.6В), введенная доза Na-Хината полностью ингибировала потерю костной массы, вызванную овариэктомией, которая наблюдалась у контрольных, подвергнутых овариэктомии животных. Эти результаты наблюдений представлены на фиг.7A и B в виде изображений, полученных методом µCT. На фиг.7A представлено переднезаднее изображение трабекулярного компартмента большеберцовых костей, на фиг.7В представлено фронтальное изображение от голеностопного сустава до коленного сустава.
Пример 3. Na-Хинат ингибирует зависимую от витамина K ферментативную реакцию гамма-карбоксилирования
Активность Na-Хината и родственных соединений исследовали в кругообороте витамина K.
Анализ карбоксилазы
Использовали способ Houben и др. (Houben, R. J. et al (1997) "Assay of Vitamin K-Dependent Carboxylase Activity in Hepatic and Extrahepatic Tissues". Methods Enzymology 282: 358-368). Все экспериментальные пробирки готовили посредством добавления 25 мкл препарата бычьих микросом, 5 мкл 10% 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-2-гидрокси-1-пропансульфокислоты (CHAPS), 25 мкл насыщенного раствора сульфата аммония и 5 мкл 0,1 M дитиотрейтола (DTT) (Sigma), 25 мкл насыщенного раствора сульфата аммония (Sigma) и 5 мкл 500 мкМ декарбоксилированного остеокальцина (d-Oc). Поскольку соединения растворяли в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), 10 мкл ДМСО добавляли в пробирки положительного и отрицательных контролей. Буфер D (500 мМ NaCl и 25 мМ Tris-HCl (pH 7,5)) добавляли в каждую пробирку для получения одинакового объема реакционной смеси (125 мкл). Соединения (KCAT-5C (XIV), KCAT-5C-MeXIX, Na-Хинат (VIII), Na-Хинат-Me (VII), QCAT-Me (XVIII), DMK (XVI) и витамин K3 (III)) или витамин K1 (в концентрации, равной 889 мкМ) (Konakion®, смешанные мицеллы от Hoffmann-La Roche) добавляли в соответствующие пробирки кроме отрицательного контроля. Сразу же инициировали реакцию посредством добавления 5 мкл раствора NaH14CO3 (New England Nuclear) (для получения конечной радиоактивности, равной 5 мкКи в каждой пробирке) в каждую пробирку. Содержимое пробирок перемешивали с помощью вортекса и помещали в водяную баню (20οC) на 30 минут. 100 мкл каждой смеси пипетировали во флакон, содержащий 800 мкл 5% (в отношении веса к объему) трихлоруксусной кислоты (TCA) для преципитации белка и остановки реакции. Не включенный 14CO2 удаляли посредством кипячения в течение 3 минут. После охлаждения добавляли 5 мл Optifluor, и уровень включения 14CO2 определяли в сцинтилляционном счетчике Wallac 1414 Winspectral.
ИНГИБИРОВАНИЕ РЕКОМБИНАНТНОЙ ГАММА-КАРБОКСИЛАЗЫ ЧЕЛОВЕКА
Приготовление соединений
Исследуемые соединения восстанавливали до их гидрохиноновых форм посредством добавления 0,2 M DTT в раствор соединений в ДМСО (получая конечное объемное соотношение DTT:ДМСО, равное 1:3) и инкубации в течение ночи в водяной бане (37οC).
Анализ карбоксилазы
В этом анализе использовался микросомальный препарат, отличный от описанного выше препарата. Этот микросомальный препарат состоит из микросом, приготовленных из клеток High Five Trichoplusia ni, которые содержали кДНК для γ-карбоксилазы человека, включенную в их ДНК. Эти микросомы брали из запасов, приготовленных, как описано Houben, R. J., D. Jin, et al. (1999). "Osteocalcin binds tightly to the gamma-glutamylcarboxylase at a site distinct from that of the other known vitamin K-dependent proteins". Biochem J. 341 (Pt 2): 265-269.
Стандартные реакционные смеси содержали 5 мкл микросомального препарата, 5 мкл 500 мкМ декарбоксилированного остеокальцина (d-OC) (кроме пробирки отрицательного контроля), 25 мкл насыщенного раствора сульфата аммония, 5 мкл 5% PC/CHAPS. Помимо этого, смесь 1:3 (в объемном соотношении) ДМСО:0,2 M DTT добавляли в пробирки (с учетом того факта, что соединения растворяли в смеси 1:3 ДМСО:0,2 M DTT) для получения общего объема, равного 40 мкл смеси ДМСО:0,2 M DTT в каждой пробирке. Добавляли буфер D для получения во всех конечных пробирках одинакового объема, равного 125 мкл. Эксперимент инициировали добавлением 10 мкл смеси 1:1 (в объемном соотношении) витамина K-гидрохинона (конечная концентрация=220 мкМ) и NaH14CO3 (конечная радиоактивность=5 мкКи) в каждую пробирку, а затем ряд концентраций соединений.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Активация гамма-карбоксилазы бычьей печени
Ни одно из исследованных соединений не увеличивало включение 14CO2 в остеокальцин в большей степени, чем в отрицательном контроле. Поэтому можно сделать вывод, что ни одно из соединений не обладало какой-либо активностью как кофактор для γ-карбоксилазы.
Ингибирование рекомбинантной гамма-карбоксилазы человека
Было установлено, что все исследованные соединения ингибируют фермент γ-карбоксилазу в присутствии восстановленного витамина K1. Кривые зависимости ответной реакции от концентрации представлены ниже. Результаты представлены в виде включения 14CO2 в зависимости от концентрации исследуемого соединения и проиллюстрированы на фиг.11-16.
Результаты суммированы, как указано ниже:
Ингибиторная активность исследуемых соединений, расположенных в порядке убывания ингибиторной активности
Соединение | IC50 на фоне 220 мкМ витамина К1 (мкМ) |
DMK (XVI) | 82,5 |
Na-Хинат (VIII) | 152 |
KCAT-5C (XIV) | 340 |
Na-Хинат-Me (VII) | 358 |
Витамин K3 (III) | 460 |
KCAT-5C-Me (XIX) | 514 |
QCAT-Me (XVIII) | 534 |
2,3-диметокси-1,4-нафтохинон (DMK, XVI)
Витамин K3: менадион (III)
KCAT-5C-Me (XIX)
QCAT-Me (XVIII)
Настоящее изобретение относится ко всем конкретных соединениям, приведенным в примерах, для описанных здесь применений.
Пример 4. Дисфункциональная остеопения/дисфункциональный остеопороз
Иссечение сегмента седалищного нерва
Дисфункциональный остеопороз был вызван посредством иссечения сегмента седалищного нерва (SN) с правой стороны. Мышей подвергали анестезии с помощью кислорода и галотана, и SN успешно выполняли посредством иссечения сегмента длиной 3-4 мм седалищного нерва после тазобедренного сустава. На 4-ый день после хирургического вмешательства мышей подвергали лечению либо контролем, либо Na-Хинатом в течение 5 дней/неделю в течение 2 недель. Большеберцовые кости обеих конечностей исследовали с помощью микрокомпьютерной томографии (μCT). Результаты экспериментов представлены на фиг.17-20.
Na-Хинат ингибирует потерю костной массы в подвергнутых нейрэктомии конечностях, определяемую по относительному объему костной массы и числу трабекул.
Claims (22)
1. Применение соединения формулы (I)
где R1 представляет собой алкильную группу, включающую алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 9 атомов углерода;
R2 представляет собой водород;
R3 представлен следующей формулой (II):
где неприсоединенная связь представляет собой точку присоединения структурного фрагмента формулы (II) к остатку соединения формулы (I);
Ra представляет собой водород или алкильную группу, включающую алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 9 атомов углерода;
Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода или С1-6 алкила (который может быть с неразветвленной или разветвленной цепью);
q равно 1, 2, 3 или 4;
r и s независимо выбирают из 0, 1, 2, 3 или 4;
представляет собой одинарную или двойную связь, и, когда она является двойной связью, Re не присутствует в вышеприведенной формуле (II);
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли, или его N-ацильного производного, или его основания Манниха для лечения остеопороза и/или остеопении.
где R1 представляет собой алкильную группу, включающую алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 9 атомов углерода;
R2 представляет собой водород;
R3 представлен следующей формулой (II):
где неприсоединенная связь представляет собой точку присоединения структурного фрагмента формулы (II) к остатку соединения формулы (I);
Ra представляет собой водород или алкильную группу, включающую алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 9 атомов углерода;
Rc, Rd и Re независимо выбирают из водорода или С1-6 алкила (который может быть с неразветвленной или разветвленной цепью);
q равно 1, 2, 3 или 4;
r и s независимо выбирают из 0, 1, 2, 3 или 4;
представляет собой одинарную или двойную связь, и, когда она является двойной связью, Re не присутствует в вышеприведенной формуле (II);
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
или его фармацевтически приемлемой соли, или его N-ацильного производного, или его основания Манниха для лечения остеопороза и/или остеопении.
2. Применение по п.1, в котором R1 представляет собой метил.
3. Применение по п.1, в котором n равно 0.
4. Применение по п.1, где структурный фрагмент формулы (II) выбирают из:
-(CH2)7CO2H;
-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; и
-CH2CH=C(CH3)CO2H.
-(CH2)7CO2H;
-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; и
-CH2CH=C(CH3)CO2H.
5. Применение по п.1, где соединение выбирают из списка, включающего:
(iii) KCAT-5C-Me (XIX);
(iv) Na-Хинат-Me (VII); более предпочтительно,
(v) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновую кислоту (VIII);
(vi) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-2-метилбут-2-еновую кислоту (XIV); и
(vii) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)октановую кислоту (XV).
(iii) KCAT-5C-Me (XIX);
(iv) Na-Хинат-Me (VII); более предпочтительно,
(v) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновую кислоту (VIII);
(vi) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-2-метилбут-2-еновую кислоту (XIV); и
(vii) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)октановую кислоту (XV).
6. Применение по п.5, в котором соединение формулы (I) выбирают из списка, включающего:
(a) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновую кислоту (VIII);
(b) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-2-метилбут-2-еновую кислоту (XIV); и
(c) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)октановую кислоту (XV).
(a) (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновую кислоту (VIII);
(b) (2E)-4-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-2-метилбут-2-еновую кислоту (XIV); и
(c) 8-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)октановую кислоту (XV).
7. Применение по п.6, в котором соединение формулы (I) является (4E)-6-(1,4-дигидро-2-метил-1,4-диоксонафтален-3-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота (VIII).
8. Применение по п.1, где соединение формулы (I) предназначено для предотвращения потери костной массы, уменьшения потери костной массы, стимуляции роста костной массы, для увеличения плотности кости и/или для лечения или предупреждения дисфункционального остеопороза.
9. Применение по п.1, где соединение формулы (I) предназначено для предупреждения или лечения остеопороза и/или остеопении у пациента посредством:
(a) предотвращения уменьшения плотности кости у пациента, подверженного развитию остеопороза и/или остеопении; или
(b) предотвращения или сокращения любого падения плотности кости у пациента, страдающего остеопорозом и/или остеопенией.
(a) предотвращения уменьшения плотности кости у пациента, подверженного развитию остеопороза и/или остеопении; или
(b) предотвращения или сокращения любого падения плотности кости у пациента, страдающего остеопорозом и/или остеопенией.
10. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель для нее, предназначенные для лечения остеопороза и/или остеопении.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 или композиции по п.10 для получения лекарственного средства для лечения остеопороза и/или остеопении.
12. Способ лечения или предупреждения остеопороза и/или остеопении, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 или фармацевтической композиции по п.10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
13. Комбинированный продукт для лечения остеопороза и/или остеопении, включающий:
(A) соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 и
(B) другое терапевтическое средство,
причем каждый из компонентов (A) и (B) готовят в виде лекарственного средства в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
(A) соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 и
(B) другое терапевтическое средство,
причем каждый из компонентов (A) и (B) готовят в виде лекарственного средства в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
14. Комбинированный продукт по п.13, где другое терапевтическое средство выбирают из лекарственного средства в виде бисфосфонатов, терипаратида, стронция ранелата, эстрогена, минералов, витаминов или коагулянтов или их комбинаций.
15. Комбинированный продукт по п.14, в котором витамины, минералы или коагулянты выбирают из витамина C, витамина A, кальция, магния, витамина К, витамина D, витамина B1, B2, B6 или других витаминоподобных соединений или их комбинаций.
16. Комбинированный продукт по п.15, в котором коагулянтом является витамин K.
17. Комбинированный продукт по п.16, в которой коагулянтом являются витамины K1, K2, K4 или K5.
18. Комбинированный продукт по п.13, где соединение формулы (I) не является витамином К3.
19.Фармацевтический препарат для лечения остеопороза и/или остеопении, включающий соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 в количестве от 0,05 мг до 5 мг и эффективное количество другого терапевтического средства в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем.
20. Набор компонентов для лечения остеопороза и/или остеопении, включающий:
(i) фармацевтический препарат, включающий соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем; и
(ii) фармацевтический препарат, включающий другое терапевтическое средство в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем,
в котором каждый из компонентов (i) и (ii) предоставлен в форме, которая подходит для введения в сочетании с другим компонентом.
(i) фармацевтический препарат, включающий соединение формулы (I) по любому из пп.1-7 в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем; и
(ii) фармацевтический препарат, включающий другое терапевтическое средство в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем,
в котором каждый из компонентов (i) и (ii) предоставлен в форме, которая подходит для введения в сочетании с другим компонентом.
21. Набор для лечения остеопороза и/или остеопении, включающий соединение по любому из пп.1-7 и один или более витаминов или минералов, которые выбирают из витамина C, витамина A, витамина D, витамина B1, витамина B2, витамина B6, пантотеновой кислоты, фолиевой кислоты, кальция и магния.
22. Набор по п.21, в котором одним или более витаминами или минералами являются витамин D и кальций.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0922513.7A GB2476644B (en) | 2009-12-23 | 2009-12-23 | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis |
GB0922513.7 | 2009-12-23 | ||
PCT/GB2010/052195 WO2011077159A1 (en) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | Treatment of osteoporosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012130936A RU2012130936A (ru) | 2014-01-27 |
RU2562976C2 true RU2562976C2 (ru) | 2015-09-10 |
Family
ID=41716867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012130936/04A RU2562976C2 (ru) | 2009-12-23 | 2010-12-22 | Лечение остеопороза |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8895624B2 (ru) |
EP (1) | EP2536398B1 (ru) |
JP (1) | JP5922033B2 (ru) |
KR (1) | KR101805940B1 (ru) |
CN (1) | CN103002886B (ru) |
AU (1) | AU2010334566B2 (ru) |
BR (1) | BR112012017773B1 (ru) |
CA (1) | CA2785553C (ru) |
CY (1) | CY1117805T1 (ru) |
DK (1) | DK2536398T3 (ru) |
GB (1) | GB2476644B (ru) |
HK (1) | HK1178057A1 (ru) |
HR (1) | HRP20160832T1 (ru) |
HU (1) | HUE028400T2 (ru) |
IL (1) | IL220620A (ru) |
PL (1) | PL2536398T3 (ru) |
PT (1) | PT2536398T (ru) |
RS (1) | RS54987B1 (ru) |
RU (1) | RU2562976C2 (ru) |
SI (1) | SI2536398T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600224B (ru) |
WO (1) | WO2011077159A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2476644B (en) | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis |
GB2476643B (en) * | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives as anticoagulants |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2314773A (en) * | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Univ Sheffield | Quinones for use in the inhibition of bacteria |
WO1999009005A1 (en) * | 1997-08-15 | 1999-02-25 | The Picower Institute For Medical Research | Hiv matrix protein tyrosine position 29 pocket binders |
WO2008006607A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Nattopharma Asa | Pharmaceutical and nutraceutical products comprising vitamin k2 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5640651A (en) * | 1979-09-12 | 1981-04-16 | Takeda Chem Ind Ltd | Quinone compound and its preparation |
JPS55153739A (en) | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Takeda Chem Ind Ltd | Quinone compound and its preparation |
GB8310141D0 (en) * | 1983-04-14 | 1983-05-18 | Wellcome Found | Naphthoquinone derivatives |
MX9203040A (es) | 1984-08-01 | 1992-07-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derivados de quinona y composicion farmaceutica que los contiene. |
WO1986000887A1 (en) | 1984-08-01 | 1986-02-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing the same |
US4734282A (en) | 1986-04-23 | 1988-03-29 | Duke University | Rodenticidal compositions containing 1,4-naphthoquinone derivatives |
JP2756941B2 (ja) | 1996-01-26 | 1998-05-25 | 東國製薬株式会社 | 2−クロロ−3−アリールアミノ−1,4−ナフトキノン誘導体の血小板凝集抑制剤としての用途 |
ATE333272T1 (de) * | 1999-10-19 | 2006-08-15 | Meiji Dairies Corp | Verwendung von nahrungsmittel in der prophylaxe und behandlung von stoffwechselbedingten knochenerkrankungen |
EP1414387A2 (en) * | 2001-08-03 | 2004-05-06 | Vitak B.V. | Isoprenyl derivatives and their use in the treatment and prevention of osteoporosis and cardiovascular calcification |
US20050222258A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-10-06 | Feixin Wang | Pharmaceuticals comprising shikonins as active constituent |
JPWO2006126541A1 (ja) * | 2005-05-27 | 2008-12-25 | 塩野義製薬株式会社 | ビタミンk類含有医薬組成物 |
GB2476643B (en) * | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives as anticoagulants |
GB2476644B (en) | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis |
-
2009
- 2009-12-23 GB GB0922513.7A patent/GB2476644B/en active Active
-
2010
- 2010-12-22 HU HUE10801459A patent/HUE028400T2/en unknown
- 2010-12-22 PT PT108014598T patent/PT2536398T/pt unknown
- 2010-12-22 PL PL10801459.8T patent/PL2536398T3/pl unknown
- 2010-12-22 JP JP2012545450A patent/JP5922033B2/ja active Active
- 2010-12-22 CN CN201080064615.0A patent/CN103002886B/zh active Active
- 2010-12-22 KR KR1020127019255A patent/KR101805940B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-22 WO PCT/GB2010/052195 patent/WO2011077159A1/en active Application Filing
- 2010-12-22 BR BR112012017773-7A patent/BR112012017773B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-12-22 CA CA2785553A patent/CA2785553C/en active Active
- 2010-12-22 RU RU2012130936/04A patent/RU2562976C2/ru active
- 2010-12-22 DK DK10801459.8T patent/DK2536398T3/en active
- 2010-12-22 EP EP10801459.8A patent/EP2536398B1/en active Active
- 2010-12-22 US US13/518,621 patent/US8895624B2/en active Active
- 2010-12-22 AU AU2010334566A patent/AU2010334566B2/en active Active
- 2010-12-22 SI SI201031228A patent/SI2536398T1/sl unknown
- 2010-12-22 RS RS20160550A patent/RS54987B1/sr unknown
-
2012
- 2012-06-24 IL IL220620A patent/IL220620A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-04-26 HK HK13105097.6A patent/HK1178057A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-10-21 US US14/520,223 patent/US9622989B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-11 HR HRP20160832TT patent/HRP20160832T1/hr unknown
- 2016-07-12 CY CY20161100668T patent/CY1117805T1/el unknown
- 2016-07-12 SM SM201600224T patent/SMT201600224B/it unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2314773A (en) * | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Univ Sheffield | Quinones for use in the inhibition of bacteria |
WO1999009005A1 (en) * | 1997-08-15 | 1999-02-25 | The Picower Institute For Medical Research | Hiv matrix protein tyrosine position 29 pocket binders |
WO2008006607A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Nattopharma Asa | Pharmaceutical and nutraceutical products comprising vitamin k2 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
G.J.Atkins et al, Vitamin K promotes mineralization, osteoblast-to-osteocyte transition, and an anticatabolic phenotype by gamma-carboxylation-dependent and -independent mechanisms. American Journal of Physiology, 2009, 297(6), C1358-C1367. E. Davioud-Charvet et al, A Prodrug Form of a Plasmodium faiciparum Glutathione Reductase Inhibitor Conjugated with a 4-Anilinoquinoline. Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(24), 4268-4276. * |
S.M.Plaza et al, Vitamin K2 in Bone Metabolism and Osteoporosis. Alternative Medicine Review, 2005, 10(1), 24-35 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2607901C (en) | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders using a syk inhibitory 2,4-pyrimidinediamine | |
US10022386B2 (en) | Tomatidine, analogs thereof, compositions comprising same, and uses for same | |
US20100093678A1 (en) | Compositions and methods of the treatment of obesity and osteoporosis | |
Pal et al. | Theophylline, a methylxanthine drug induces osteopenia and alters calciotropic hormones, and prophylactic vitamin D treatment protects against these changes in rats | |
Rios‐Arce et al. | Loss of interleukin‐10 exacerbates early Type‐1 diabetes‐induced bone loss | |
Okada et al. | PAI-1 is involved in delayed bone repair induced by glucocorticoids in mice | |
Tomaszewska et al. | Chronic dietary supplementation with kynurenic acid, a neuroactive metabolite of tryptophan, decreased body weight without negative influence on densitometry and mandibular bone biomechanical endurance in young rats | |
AU2002366111A1 (en) | Use of glutamate, glutamate derivates or metabolites, glutamate analogues or mixtures thereof for the manufacture of a composition for the treatment of osteoporosis | |
Cao et al. | Both oleanolic acid and a mixture of oleanolic and ursolic acids mimic the effects of fructus ligustri lucidi on bone properties and circulating 1, 25-dihydroxycholecalciferol in ovariectomized rats | |
US20190336519A1 (en) | Application of albiflorin as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitor | |
RU2562976C2 (ru) | Лечение остеопороза | |
JP2021530459A (ja) | 加齢性疾患及び/又は変性疾患に使用される医薬配合剤 | |
US20220331341A1 (en) | Treatment comprising the use of fxr agonists | |
ES2586106T3 (es) | Tratamiento de la osteoporosis | |
EP3897617A1 (en) | Novel polymethoxyflavone compounds for skeletal muscle modulation, methods and uses thereof | |
Larsen et al. | Response to resistance training following immobilization—Influence of delaying post‐exercise meal | |
CA2677703C (en) | Methods of correcting imbalance between bone resorption and bone formation and kits and compositions therefor | |
JP7227962B2 (ja) | 筋肉量減少抑制用、筋力低下抑制用、筋肉量増加用又は筋力増加用の組成物 | |
Hasselgren | Obesity, inflammation and muscle weakness |