KR101805940B1

KR101805940B1 - 골다공증의 치료

Info

Publication number: KR101805940B1
Application number: KR1020127019255A
Authority: KR
Inventors: 스테펜 호제스; 로빈 소퍼
Original assignee: 하오마메디카 리미티드
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-22
Publication date: 2017-12-06
Also published as: CA2785553A1; US9622989B2; PT2536398T; SI2536398T1; JP5922033B2; AU2010334566A1; HUE028400T2; CY1117805T1; RU2012130936A; AU2010334566B2; PL2536398T3; GB2476644B; JP2013515712A; RS54987B1; WO2011077159A1; EP2536398B1; CN103002886B; CA2785553C; BR112012017773A2; US20130030050A1

Abstract

본 발명에 따라, 골다공증 및/또는 골감소증의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 염 또는 전구약물이 제공된다.
<화학식 I>

식 중, R¹, R², R³ 및 n은 상세한 설명에 주어지는 의미를 갖는다.

Description

골다공증의 치료{TREATMENT OF OSTEOPOROSIS}

본 발명은 골다공증 및 골감소증의 치료에 사용하기 위한 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.

골다공증은 골절의 증가된 위험을 야기하는 질환이다. 골다공증에서는, 골 미네랄 밀도 (BMD)가 감소되고, 골 마이크로아키텍쳐 (microarchitecture)가 분열되고, 골에서 소정량 및 다양한 비-교원성 단백질이 변경된다. 세계 보건 기구 (The World Health Organization)는 정점의 골 질량 (30세 건강한 여성 평균) 미만의 골 미네랄 밀도 2.5 표준 편차로서 골다공증을 정의 (여성의 경우)한다. 골다공증은 폐경후 골다공증이라고 불리는 경우, 폐경 후 여성에서 가장 흔하지만, 남성에서도 발달할 수 있고, 특정한 호르몬 장애 및 다른 만성 질환의 존재 하에, 또는 질환이 스테로이드- 또는 글루코코르티코이드-유발 골다공증으로 지칭되는 경우, 약제, 특별히 글루코코르티코이드의 결과로서, 및 저나트륨혈증 (이들로만 제한되지는 않음)을 비롯한 영양 결핍 상태 또는 다른 대사 장애의 결과로서, 또는 암의 2차 결과로서 누구에게서나 발병할 수 있다. 취약성 골절의 위험에서의 골다공증의 영향력에 있어서, 골다공증은 기대 수명 및 삶의 질에 유의미하게 영향을 미칠 수 있다.

골감소증은 골 미네랄 밀도가 정상보다 낮은 상태이다. 많은 의사들은 골감소증이 골다공증의 전조가 될 것이라고 고려한다. 보다 특별히, 골감소증은 골 미네랄 밀도 T 스코어 -1.0 내지 -2.5로서 정의된다. 또한, 골감소증은 특이적 조건 하에서, 예를 들어 장기 침상 안정 (bed rest) 또는 극미 중력 환경, 예를 들어 지구 근접 궤도 또는 우주 비행에서의 확장 시간의 소비 시에 유발될 수 있다.

골다공증의 모든 경우에 있어서 근본적인 메카니즘은 골 재흡수 및 골 형성 사이의 불균형이다. 정상의 골에서는 골의 불변 매트릭스 리모델링이 존재한다; 모든 골 질량의 10% 이하는 어떠한 시점에서 리모델링을 겪을 수 있다. 골는 파골 세포 (이는 골수 전구 세포로부터 유래함)에 의해서 재흡수된다. 리모델링 과정에서, 신생 골는 골아 세포에 의해서 침착된다.

골다공증 발달의 3가지 주요 메카니즘은 불충분한 피크 골 질량 (성장 동안 골격이 불충분한 질량 및 내구성을 갖고 발달함), 리모델링 동안 신생 골의 불충분한 형성 및 과도한 골 재흡수이다. 이들 3가지 메카니즘의 상호 작용은 부서지기 쉬운 골 조직의 발달에 근간이 된다. 호르몬 인자는 강하게 골 재흡수 속도를 결정하고; 에스트로겐의 부족 (예를 들어, 폐경의 결과로서)은 중량-함유 골에서 통상적으로 발생하는 신생 골의 침착의 감소뿐 아니라 골 재흡수를 증가시킨다. 에스트로겐 수용체의 일-형태는 골 회전율 (turnover) 조절에 있어서 가장 중요한 것 같다. 에스트로겐에 추가로, 칼슘 대사는 골 회전율에서 중요한 역할을 하고, 칼슘 및 비타민 D의 결핍은 손상된 골 침착을 야기하고; 또한, 부갑상선은 부갑상선 호르몬을 분비하여 낮은 칼슘 수준에 반응하는데, 이는 혈액 중 충분한 칼슘을 존재하게 하여 골 재흡수를 증가시킨다.

골다공증은 생활방식 변화 및 약제에 의한 발달 정도에 따라 제한될 수 있고; 골다공증을 앓는 사람들에게서, 치료는 둘 다를 포함할 수 있다. 생활방식 변화는 충분한 균형잡힌 영양, 감소 (falls) 예방 및 운동을 포함한다. 존재하는 약제는 칼슘, 비타민 D, 비타민 K, 비스포스프네이트, 칼시토닌, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 호르몬 대체 및 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터를 포함한다.

확인된 골다공증에서, 비스포스포네이트 약물은 종종 일선 (first-line) 치료이다. 가장 자주 기재된 비스포스포네이트는 현재 경구적으로 복용하는 나트륨 알렌드로네이트 (포사맥스^TM), 경구적으로 복용하는 라이즈드로네이트 (악토넬^TM) 또는 경구적으로 복용하는 에티드로네이트 (디드로넬^TM), 또는 경구적으로 매일 또는 한 달에 한번 복용하는 이반드로네이트 (보니바^TM) 또는 달마다 또는 연마다 정맥내로 복용하는 졸렌드로네이트 (조메타^TM) 또는 달마다 또는 3-6 개월마다 정맥내로 복용하는 파미드로네이트 (아레디아^TM)이다. 경구 비스포스포네이트는 상대적으로 저조하게 흡수되고, 따라서 음식/음료를 먹기 최소 30분 전에 공복에 섭취해야 한다. 그들은 또한 식도염과 관련이 있고, 따라서 저조하게 내성이 있고; 매주 또는 매월 투여는 식도염의 가능성을 감소시킨다.

그러나 정맥내 제제, 예를 들어 졸렌드로네이트로의 간헐성 투여가 드물지만 턱의 골괴사라고 지칭되는 불편한 구강 질환의 원인임을 시사한다.

테리파라티드는 골다공증 치료 효능에서 사용하기 위한 제한된 시간 코스 (course)를 가지고 있지만, 비스포스포네이트가 실패하거나 사용이 금지된 경우, 많은 국가에서 치료를 위해 단독으로 허가되며; 어린 환자 또는 사전 방사선 요법을 받은 환자 또는 파제트 질환을 가진 환자는 이 약제를 피해야한다.

경구 스트론튬 라넬레이트는 별법의 경구 치료이고, 골아의 증식을 자극하고, 파골의 증식을 억제하기 위해 제안된다. 그러나, 이것은 정맥 혈전색전증의 위험을 증가시키고, 따라서 상이한 원인에 대한 혈전증의 위험에서 환자에게 덜 적합하다. 또한 칼슘이 섭취 동안 스트론튬과 경쟁하기 때문에 스트론튬은 식품 또는 칼슘-함유 제조물과 섭취해서는 안된다. 그러나, 치료 양의 칼슘, 마그네슘, 및 비타민 D는 매일 섭취되어야 하지만 스트론튬과 동시에 섭취되어서는 안된다는 것이 필수적이다.

에스트로겐 대체 요법은 현재 골다공증의 예방을 위해 우수한 치료로 남아있지만 그의 사용에 대해서 또한 다른 적응증이 존재하지 않는 한, 보편적으로 추천되지는 않는다. 에스트로겐이 여성에게서 폐경 후 처음 10년 안에 추천되어야 할지 아닐지에 대해서는 불확실성과 논란이 존재한다.

따라서, 이전에 사용가능하던 치료에서의 결점을 극복하는 골다공증 및 골감소증의 새로운 치료에 대한 필요성이 존재한다.

이제 놀랍게도, 특정 나프토퀴논 화합물이 골 손실을 억제할 수 있고, 골다공증 및/또는 골감소증에 대해 유익한 치료를 제공할 수 있다는 점이 발견되었다.

본 발명은 골다공증의 치료용 약제의 제조에 사용하거나, 또는 골다공증 및/또는 골감소증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물에 관한 것이다.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -OR^a, SR^a, SOR^a, -S0₂R^a, -S0₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aC0₂R^b, -COR^a, -C0₂R^a, -CONR^aR^b, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;

R²는, 각각의 경우에서 독립적으로, 수소 또는, 더 특히 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -OR^a, SR^a, SOR^a, -S0₂R^a, -S0₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aC0₂R^b, -COR^a, -C0₂R^a, -CONR^aR^b, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고

(예, R¹ 또는 R²는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -OR^a, SR^a, SOR^a, -S0₂R^a, -S0₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aC0₂R^b, -COR^a, -C0₂R^a, -CONR^aR^b, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타냄);

R³은 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하고, -C0₂R^a 치환체를 포함한 하나 이상의 잔기로 치환되는 탄화수소 기를 나타내고;

여기서 R^a 및 R^b는 각각의 경우에서 독립적으로, 수소, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고

(예, 여기서 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타냄);

n은 0, 또는 더 특히 1, 2, 3 또는 4이다.

본원에서 골다공증에서 사용하기 위한 참고문헌은 달리 별도의 또는 명백한 지시가 없다면 골감소증에 대한 참고문헌을 포함하는 것으로 간주한다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 추가적 측면은 골다공증 및/또는 골감소증의 치료를 위한, 그리고 본원에 기재된 바와 같은 조합물로 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 그의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 제공하는 것이다.

제약 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 담체, 및 직접적으로 또는 간접적으로, 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착체화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 유래하는 임의의 생성물을 생성하는 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제) 및 활성 성분(들)을 포함하는 생성물을 포함하고자 한다. 그에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물, 추가의 활성 성분(들), 및 제약상 허용되는 부형제와 혼합되어 제조한 임의의 조성물을 포함한다.

제약 조성물에서 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제), 및 또한 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 임의의 생성물을 포함하는 제품을 포함하는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물, 부가적 활성 성분(들), 및 제약상 허용되는 부형제를 혼화하여 만들어지는 임의의 조성물을 포함한다. 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 문헌 [Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 비경구 투여를 위해, 비경구적으로 허용되는 수용액을 사용할 수 있으며, 이는 발열원 부재이고, 필요 pH, 등장성 및 안정성을 지닌다. 적합한 용액은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 여러 방법이 문헌에 기재되어 있다. 약물 전달 방법에 관한 간단한 리뷰는 또한, 예를 들어 문헌 [Langer, Science (1990) 249, 1527]에서 찾아볼 수 있다.

본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 문맥으로부터 달리 명백히 나타나지 않는 한, 모든 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 토토머에 대한 언급을 포함하는 것으로 고려된다. 따라서 본 발명은 그의 가장 넓은 측면에서, 골다공증 및/또는 골감소증의 치료에 사용하기 위한, 그리고 골다공증 및/또는 골감소증의 치료용 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 토토머에 관한 것이다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기로부터 제조되는 염 (예를 들어, R³에 치환체 -C0₂R^a가 존재하는 경우), 또는 무기 산 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산으로부터 제조되는 염 (예를 들어, 염기성 치환체가 R¹ 또는 R² 중 임의의 것에 존재하는 경우)을 지칭한다.

무기 염기로부터 유도되는 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도되는 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 리신, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 등의 염이 포함된다.

산으로부터 유도되는 염에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루탐산, 히드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 질산, 파모인산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다.

상기 언급한 바와 같이, 또한 화학식 I에는 화합물의 임의의 용매화물 및 그의 염이 포함된다. 바람직한 용매화물은 비독성 제약상 허용되는 용매 (아래에는 용매화 용매로 지칭됨)의 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조 (예, 결정 구조)로 도입되어 형성되는 용매화물이다. 이러한 용매의 예에는 물, 알콜 (예컨대, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸술폭시드가 포함된다. 용매화물은 용매 또는 용매화 용매를 함유하는 용매의 혼합물을 이용하여 본 발명의 화합물을 재결정화시켜 제조할 수 있다. 임의의 주어진 예에서 용매화물이 형성되었는지의 여부는 널리 공지된 표준 기법, 예컨대 열무게 분석 (TGE), 시차주사열량측정법 (DSC) 및 X-선 결정학을 사용하여, 화합물의 결정을 분석하여 결정할 수 있다.

용매화물은 화학량 또는 비-화학량 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 히드레이트이고, 히드레이트의 예에는 헤미히드레이트, 모노히드레이트 및 디히드레이트가 포함된다.

용매화물 및 이의 제조 및 특징규명에 사용되는 방법에 관한 보다 상세한 논의는 문헌 [Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참고한다.

본 발명은 또한 그의 범주 내에 화학식 I의 화합물의 전구약물의 용도가 포함된다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 화학식 I의 화합물의 관능성 유도체이며, 이는 생체내에서 목적하는 화합물로 용이하게 전환가능하다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적 절차는 당업계에 널리 공지되어 있다.

관련 화학식 I의 화합물의 용어 "전구약물"에는 투여 (예, 경구 또는 비경구 투여) 이후에 생체내에서 대사되어 실험적으로-탐지가능한 양으로 그리고 소정의 시간 (예, 투약 간격 6 내지 24시간의 투약 간격 이내 (즉, 하루 1회 내지 4회)) 내에 형성되는 임의의 화합물이 포함된다.

화학식 I의 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유류 대상에게 투여되었을 때 생체내에서, 화합물 상에 존재하는 관능기가 개질되어 (열개 방식인 개질) 제조될 수 있다. 개질은 전형적으로 전구약물 치환체를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물에는, 화학식 I의 화합물 내 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복실 또는 카르보닐기가, 생체내에서 열개되어 각각 자유 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복실 또는 카르보닐기를 재생성할 수 있는 임의의 기에 결합되는 화학식 I의 화합물이 포함된다.

전구약물의 예에는, 비제한적으로, 히드록실 관능기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 관능기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히 (Mannich) 염기가 포함된다. 전구약물에 대한 일반적 정보는, 예를 들어 문헌 [Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. I-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾아볼 수 있다.

한 측면에서, 전구약물은 비타민 K가 아니다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "비타민 K"는 종합적으로 비타민 K₁ 및 비타민 K₂에 관한 것이며, 비타민 K의 인공 유사체에 관한 것이 아니다.

화학식 I의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 각각의 개별 이중 결합을 중심으로 E (entgegen) 및 Z (zusammen) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 그의 혼합물 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다.

화학식 I의 화합물은 구조이성질체로서 존재할 수 있고, 또한 토토머성을 지닐 수 있다. 모든 토토머 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질체성을 지닐 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 통상적 기법, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물을 분리하여 단리할 수 있다. 대안적으로 목적하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화 (즉 '카이랄 풀' 방법)를 야기하지 않을 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응으로, 후속하여 적합한 단계에서 제거될 수 있는 '카이랄 보조제'와 적절한 출발 물질의 반응으로, 예를 들어 호모카이랄 산을 이용한 후, 통상적 수단, 예컨대 크로마토그래피로 부분입체이성질체성 유도체를 분리하는 유도체화 (즉, 동적 용해를 비롯한 용해)로, 또는 모두 당업자에게 공지된 조건하에서의 적절한 카이랄 시약 또는 카이랄 촉매를 이용한 반응으로 만들 수 있다. 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명의 상기 언급된 측면에서 언급된 용도를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 의학적 치료 방법에 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적 측면에 따라, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골다공증 및/또는 골감소증의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

본원에 기재된 바와 같은 골다공증/골감소증의 치료는 골 손실 예방, 또는 골 손실 완화, 또는 골 성장 자극, 또는 골 밀도의 증가를 포함하고, 또한 불용 골다공증, 예를 들어 장기 침상 안정을 앓는 환자, 낮은 중력 조건 및 하반신마비를 갖는 사람을 포함한다 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 골다공증/골감소증의 치료는 골 손실 예방, 또는 골 손실 완화, 또는 골 성장 자극, 또는 골 밀도의 증가를 포함한다. 이것은 불용 골다공증, 예를 들어 장기 침상 안정을 겪고 있는 환자, 낮은 중력 조건 및 하반신마비를 갖는 사람을 포함한다)

따라서, 본 발명의 또다른 측면은 하기에 관한 것이다.

(a) 골 밀도의 증가를 생성하기 위해, 그리고 불용 골다공증 (예를 들어, 장기 침상 안정을 겪고 있는 환자, 낮은 중력 조건 및 하반신마비를 갖는 사람)을 치료 또는 예방하기 위해, 골 손실 예방, 골 손실 완화, 골 성장 자극에 사용하기 위한, 본원에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.

(b) 골 밀도의 증가를 생성하기 위해, 그리고 불용 골다공증 (예를 들어, 장기 침상 안정을 겪고 있는 환자, 낮은 중력 조건 및 하반신마비를 갖는 사람)을 치료 또는 예방하기 위해, 골 손실 예방, 골 손실 완화, 골 성장 자극을 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도.

(c) 골 밀도의 증가를 생성하기 위해, 그리고 불용 골다공증 (예를 들어, 장기 침상 안정을 겪고 있는 환자, 낮은 중력 조건 및 하반신마비를 갖는 사람)을 치료 또는 예방하기 위해 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 골 손실 예방, 골 손실 완화, 골 성장 자극을 위한 방법.

본 발명은 골다공증의 치료에 있어서, 골 밀도의 손실의 예방에서의 용도, 상기 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도 및 본 발명의 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 의학적 치료를 비롯하여 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

한 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 골 밀도의 감소의 예방에 의한 골다공증의 예방에서 사용되고, 예방적 세팅 (setting)에서 사용된다. 치료는 또한 이미 골다공증을 겪고 있는 환자에서 수행되어 골 밀도의 임의의 감소를 예방하거나 또는 감소시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가적 측면은 다음과 관련이 있다.

(A) 하기에 의해서 환자에서 골다공증 및/또는 골감소증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물:

(a) 골다공증 및/또는 골감소증에 걸리기 쉬운 환자에서 골 밀도의 감소의 예방; 또는

(b) 골다공증 및/또는 골감소증을 앓는 환자에서 골 밀도의 임의의 감소의 예방 또는 감소.

(B) 하기에 의해서 환자에서 골다공증 및/또는 골감소증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물:

(C) 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하기에 의해서 환자에서 골다공증 및/또는 골감소증의 예방 또는 치료 방법:

한 측면에서, 본 발명의 화합물의 용도는 정상의 골 밀도가 유지되는 것과 비교하여 감소된 스테로이드 호르몬 수준, 예를 들어 여성에서 감소된 에스트로겐 수준, 또는 남성에서 감소된 테스토스테론 수준, 또는 감소된 디히드로에피안드로스테론 [DHEA] 수준을 갖는 개체에 관한 것이다. 한 측면에서, 이는 폐경기 후의 여성에서 존재한다. 한 측면에서, 이는 50세, 55세, 60세, 65세 또는 70세 초과의 성인에서 존재한다.

따라서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "골다공증 및/또는 골감소증에 걸리기 쉬운 환자"는 다음을 지칭할 수 있다:

(i) 정상의 골 밀도가 유지되는 것과 비교하여 감소된 스테로이드 호르몬 수준, 예를 들어 여성 대상체에서 감소된 에스트로겐 수준, 또는 남성 대상체에서 감소된 테스토스테론 수준, 또는 감소된 디히드로에피안드로스테론 [DHEA] 수준을 갖는 환자;

(ii) 폐경기 후의 여성 환자;

(iii) 50세, 55세, 60세, 65세 또는 70세 초과의 성인 환자; 및/또는

(iv) 장기 침상 안정을 앓는 환자, 낮은 중력 조건 및/또는 하반신마비 환자.

의문사항을 회피하기 위해, 본 발명의 문맥에서, 용어 "치료"에는 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 치료적 또는 완화적 치료, 및 또한 예방적 치료 및/또는 관련 질환 상태에 취약한 환자의 진단에 대한 언급이 포함된다.

용어 "환자" 및 "환자들"에는 포유류 (예, 인간) 환자에 대한 언급이 포함된다.

용어 "유효량"은 치료받은 환자에 치료적 효과를 부여하는 (예, 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한) 화합물의 양을 지칭한다. 효과는 객관적 (즉, 일부 시험 또는 마커로 측정가능함)이거나, 주관적 (즉, 대상이 효과에 대한 말을 해주거나 효과를 느낌)일 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "할로겐"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 (예, 브롬 또는, 더 특히 염소 또는 불소)가 포함된다.

본원에서 임의의 R¹, R², R³, R^a 및 R^b에 대한 언급에 사용되는 용어 "탄화수소"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴-알킬, 아릴-알케닐 및 아릴-알키닐이 포함된다.

적합한 알킬기에는 1 내지 18개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 포함된다. 예를 들어, 전형적 예에는 메틸 또는 에틸, 또는 직쇄 또는 분지쇄 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등이 포함될 수 있다.

적합한 알케닐기에는 2 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기가 포함되고, 이에는 비닐, 알릴 또는 이소프렌 잔기, 2-, 3- 또는 4-펜테닐, 또는 2-, 3-, 또는 4-헥세닐 등 및 그의 이성질체성 형태가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물에 존재하는 알케닐기는 1종 이상의 불포화도를 포함할 수 있다.

적합한 알키닐기에는 2 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기가 포함된다. 예를 들어, 전형적 예에는 에티닐 및 프로피닐기가 포함될 수 있다.

적합한 시클로알킬기에는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 기, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로헥실이 포함된다.

적합한 아릴기에는 1개의 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리를 갖는 방향족 탄화수소 시스템, 예컨대 페닐 또는 나프틸이 포함될 수 있다. 특히 적합한 아릴기는 페닐일 수 있다.

적합한 헤테로시클릭 기에는 하나 이상의 고리 원자가 산소, 황 또는 질소인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 고리 시스템이 포함될 수 있다. 고리 시스템은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 예에는 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐 또는 다른 공지된 헤테로시클릭 고리 시스템이 포함될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, R¹은 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기를 나타낸다. 더 바람직하게는 R¹은 1 내지 18개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 9개의 탄소 원자 (예, 1 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 5개의 탄소 원자)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 특히 바람직하게는 R¹은 메틸을 나타낸다.

본 발명의 추가로 바람직한 실시양태에 따라, n은 0을 나타내거나, 대안적으로 n은 4이고, R²는 각각의 경우에서 수소이다 (예, R²는 수소를 나타내고, n은 4임).

본 발명의 추가로 바람직한 실시양태에 따라, R³은 -C0₂R^a 치환체를 포함한 하나 이상의 잔기로 치환되는 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 포함하는 탄화수소 기, 바람직하게는 적절한 알킬 또는 알케닐기를 나타낸다. 더 바람직하게는, R³은 -C0₂R^a 치환체 (식 중, R^a는 실질적으로 앞서 정의된 바와 같음)를 포함한 하나 이상의 잔기로 치환되는, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 C₁ _-9 알킬 또는 C₂ _-9 알케닐을 나타낸다. 바람직하게는 R³의 맥락에서, R^a는 수소, 또는 18개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 9개 이하의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 포함하는 탄화수소 기를 나타낸다. 바람직하게는 R^a는 수소 또는 C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 특히 메틸을 나타낸다.

바람직하게는 R³은 하기 화학식 II로 나타낼 수 있다.

<화학식 II>

식 중, 비부착된 결합은 화학식 II의 구조적 단편의 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;

R^a는 앞서 정의된 바와 같고;

R^c, R^d 및 R^e는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬 (직쇄 또는 분지쇄임)로부터 선택되고;

q는 1, 2, 3 또는 4이고;

r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;

는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 이중 결합일 경우 R^e는 상기 화학식 II에 존재하지 않는다.

바람직하게는 화학식 II는 -C0₂R^a (식 중, R^a는 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 특히 메틸임 (예, R³에 부착되는 경우 R^a는 H 또는 CH₃을 나타냄))로 치환되는 C₄ _-8직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 C₄ _-8 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다.

화학식 II로 나타내어지는 특히 바람직한 기에는 다음이 포함된다:

-(CH₂)₇C0₂H;

-CH₂CH=C(CH₃)(CH₂)₂C0₂H; 및

-CH₂CH=C(CH₃)C0₂H.

구체적으로, 본 발명은 골다공증 및/또는 골감소증의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위해, 또는 골다공증 및/또는 골감소증의 치료에 사용하기 위한 하기 화합물 중 하나 이상을 제공한다:

(i) 2,3-디메톡시-1,4-나프토퀴논 (XVI);

(ii) 메나디온 (III);

(iii) KCAT-5C-Me (XIX);

(iv) Na퀴네이트 (NaQuinate)-Me (VII);

(v) (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII);

(vi) (2E)-4-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-2-메틸부트-2-엔산 (XIV); 및

(vii) 8-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)옥탄산 (XV).

의문사항을 회피하기 위하여, 주어진 화학명과 화학 구조 사이에 충돌이 있을 경우, 화학 구조가 지배한다.

실질적으로 앞서 정의된 바와 같이 본 발명에 따라 요법에 사용하기 위한 (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII)이 특히 바람직하다.

본 발명은 또한 앞서 실질적으로 정의된 바와 같이 본 발명에 따라 요법에 사용하기 위한 신규 화합물을 제공한다. 구체적으로, 이러한 신규 화합물은 (2E)-4-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-2-메틸부트-2-엔산 (XIV) 및 8-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)옥탄산 (XV)이다.

한 측면에서, 또 다른 치료제와 함께 병용 요법의 일부로서 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다. 추가적 측면에서, 골다공증 및/또는 골감소증의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 용도는 또다른 치료제와 함께 병용 요법의 일부로서 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트 또는 에스트로겐 대체 요법, 비타민, 미네랄 또는 응고제와 조합하여 사용될 수 있다.

다른 치료제는 응고제일 수 있다. 이는 특히 본 발명의 화합물이 항응고제 활성을 갖는 경우에 사용될 수 있다.

다른 치료제는 천연 또는 합성 비타민 K (예를 들어, 비타민 K₃ 또는, 더욱 특히, 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅)일 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 응고제, 예를 들어 비타민 K (예를 들어 비타민 K₃ 또는, 더욱 특히, 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅)의 조합에 관한 것이다. 골다공증 및/또한 골감소증에 대한 조합 치료를 제조하는 방법이 또한 본 발명에 의해서 제공되고, 여기서 화학식 I의 화합물은 응고제, 예를 들어 비타민 K (예를 들어 비타민 K₃ 또는, 더욱 특히, 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅), 및 임의로는 제약상 부형제, 담체 또는 희석제와 조합된다.

또다른 측면에서, 다른 치료제는 비타민 D일 수 있고, 한 측면에서, 비타민 D3 또는 비타민 D2 형태일 수 있다.

또다른 측면에서, 다른 치료제는 비타민 B1, 또는 B2, 또는 B6 또는, 다른 비타민 또는 비타민-유사 화합물, 예를 들어 엽산 또는 판토텐산일 수 있다.

또다른 측면에서, 다른 치료제는 비타민 C 또는 비타민 A일 수 있다.

또다른 측면에서, 다른 치료제는 미네랄, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 (예를 들어, 마그네슘)일 수 있다.

또다른 측면에서, 다른 치료제는 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트 또는 에스트로겐 대체 요법 (즉, 에스트로겐)일 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 칼슘, 마그네슘, 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트 또는 에스트로겐 대체 요법 또는, 더욱 특히, 비타민 D, 비타민 B1, B2, B6 또는 다른 비타민-유사 화합물, 예를 들어 판토텐산 또는 엽산 또는 이들의 조합물 (이들로만 제한되지는 않음)로 이루어지는 리스트으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합하는 응고제 (예를 들어, 비타민 K1, K₂, K₄ 또는 K₅)와 화학식 I의 화합물의 조합에 관한 것이다.

추가적 측면에서, 본 발명의 화합물은 비타민 K (예를 들어, 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅) 및 하나 이상의 다른 비타민 또는 비타민 유사 화합물, 예를 들어 비타민 B1, 또는 B2, 또는 B6 또는 다른 미량의 비타민 또는 비타민 유사 화합물, 예를 들어 엽산 또는 판토텐산과 함께 사용된다.

화합물은 골다공증 및/또는 골감소증을 위한 요법에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위해 조합 제제로서 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 경구로 전달될 수 있고, 응고제는 정맥내로 전달될 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 응고제, 예를 들어 비타민 K와 화학식 I의 화합물을 조합하는 것을 포함하는, 조합된 의약을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수 있다 (즉, 단일요법, 예컨대 골다공증 및/또는 골감소증의 예방 또는 치료를 위한 단일요법으로서). 그러나, 본 발명의 대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제 와의 조합으로 투여될 수 있다.

따라서 본 발명의 추가적 측면은 다음을 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:

(A) 본원에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및

(B) 또다른 치료제 (예를 들어, 비타민 C, 비타민 A 또는, 더욱 특히, 칼슘, 마그네슘, 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 에스트로겐 대체 요법, 응고제 (예를 들어 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅), 비타민 D (예를 들어 비타민 D3 또는 비타민 D2), 비타민 B1, 또는 B2, 또는 B6 또는 다른 미량의 비타민 또는 비타민-유사 화합물, 예를 들어 엽산 또는 판토텐산),

여기서 각각의 성분 (A) 및 (B)는 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼화물로 제형화됨.

본원에서 사용될 때, 용어 "또 다른 치료제"에는 미네랄, 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 에스트로겐 대체 요법 또는, 더욱 특히 응고제 또는 비타민으로부터 선택되는 하나 이상의 (예, 하나, 두 개 또는 세 개의) 치료제 (예, 하나 또는 두 개의 치료제)에 대한 언급을 포함한다.

특히 언급할 수 있는 다른 치료제에는, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 에스트로겐 대체 요법 또는, 더욱 특히, 응고제, 비타민 K (예를 들어, 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅), 및 비타민, 예를 들어 비타민 C, 비타민 A 또는, 더욱 특히, 비타민 D (예를 들어, 비타민 D3 또는 비타민 D2), 비타민 B1, 또는 B2, 또는 B6 또는 다른 미량의 비타민 또는 비타민-유사 화합물, 예를 들어 엽산 또는 판토텐산을 포함한다.

따라서, 본 발명의 추가적 측면은 하기를 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:

(I) 본원에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및

(II) 응고제 (예를 들어 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅),

(III) 비타민 C, 비타민 A 또는, 더욱 특히, 칼슘, 마그네슘, 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 에스트로겐, 비타민 D (예를 들어, 비타민 D3 또는 비타민 D2), 비타민 B1, 또는 B2, 또는 B6 또는 다른 미량의 비타민 또는 비타민-유사 화합물, 예를 들어 엽산 또는 판토텐산으로부터 선택된 하나 이상의 (예를 들어 세 개, 두 개 또는, 더욱 특히, 한 개) 작용제, 여기서 각각의 성분 (I), (II) 및 (III)은 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화된다.

본원에 언급될 수 있는 특정한 조합 생성물은 하기를 포함한다:

(AA) 본원에 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물,

(BB) 비타민 K (예를 들어 비타민 K1, K2, K4 또는 K5),

(CC) 칼슘, 및

(DD) 비타민 D,

여기서 각각의 성분 (AA), (BB), (CC) 및 (DD)은 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화된다.

본원에서 사용될 때, 용어 "순차, 동시 또는 부수적으로 투여되는"에는 아래와 같은 언급이 포함된다:

개별 제약 제형 (화학식 I의 화합물을 함유하는 것 및 하나 이상의 다른 치료제를 함유하는 하나 이상의 다른 것)의 투여; 및

화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함유하는 단일 제약 제형의 투여.

상기 조합 생성물은 성분 (A)와 함께 성분 (B)의 투여를 제공하고, 따라서 개별 제형으로서 제시될 수 있으며 (여기서 하나 이상의 상기 제형은 성분 (A)를 포함하고, 하나 이상은 성분 (B)를 포함함), 또는 조합 제제로서 제시 (즉, 제형화)될 수 있다 (즉, 성분 (A) 및 성분 (B)를 포함한 단일 제형으로서 제시됨). 상기 기재된 바와 같은 둘 이상의 성분을 함유하는 조합 생성물 (예를 들어, 성분 (I), (II) 및 (III) 또는 (AA), (BB), (CC) 및 (DD)를 함유하는 것들)은 유추에 의해 제시될 수 있다.

따라서, 추가로 다음이 제공된다:

(I) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제를, 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 포함하는 제약 제형 (상기 제형은 이후 "조합된 제제"로서 지칭됨); 및

(II) 성분을 포함하는 부분들의 키트:

(i) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 포함하는 제약 제형; 및

(ii) 또 다른 치료제를 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 포함하는 제약 제형

(여기서, 성분 (i) 및 (ii)는 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공됨).

부분들의 키트의 성분 (i)는 따라서 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼화물인 성분 (A)이다. 유사하게, 성분 (ii)는 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼화물인 성분 (B)이다. 다른 조합물에 대한 참고가 유추에 의해서 만들어질 수 있다 (예를 들어, 세 개 또는 네 개의 성분 조합).

한 측면에서 본 발명은 응고제, 예를 들어 비타민 K (비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅)와 화학식 I의 화합물을 조합하는 것을 포함하는, 조합 의약의 제조 방법에 관한 것이다.

임의로는 조합된 의약은 그 후, 제약 조성물을 형성하기 위해 임의의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합할 수 있다.

임의로는 조합된 의약 또는 제약 조성물은 경구 전달용 정제로 제형할 수 있다.

본 발명은 또한 의약에서, 특별히 골다공증의 치료에 있어서 상기 기재된 바와 같은 조합의 용도, 및 골다공증 및/또는 골감소증의 치료를 위한 약제의 제조에서 조합의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면에서, 골다공증 및/또는 골감소증의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 치료 유효량의 화합물 또는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 골다공증 및/또는 골감소증의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다.

화학식 I의 화합물의 예방적 또는 치료적 투약량의 정도는 당연히, 치료할 상태의 성질 및 중증도 및 특정 화학식 I의 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이는 또한 개별 환자의 나이, 체중, 기초 건강상태, 성별, 식이법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 반응을 비롯한 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 하루 투약량은 포유류 체중 kg 당 약 0.001mg 내지 약 1000mg (예, 0.001mg 내지 약 100mg), 바람직하게는 0.01mg 내지 약 10mg이다. 반면, 일부 경우 이러한 범위 외부의 투약량을 이용하는 것이 필요할 수도 있다.

단일 투여를 생산하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리된 호스트 및 특정한 투여의 방식에 따라서 다양할 것이다. 예를 들어, 인간의 경구 투여를 위해 의도된 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 99.95%로 다를 수 있는, 적절하고 편리한 양의 담체 물질로 구성된 0.05 mg 내지 5 g의 활성화제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 0.1 mg 내지 약 0.4 g의 활성 성분, 전형적으로 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 400 mg을 함유할 것이다. 어떠한 경우든, 개별 환자에게 가장 적합할 실제 투약량을 의사 또는 다른 기술자가 루틴하게 결정할 수 있을 것이다.

단일 투약 형태를 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간의 경구 투여를 의도하는 제형은, 총 조성물의 약 5 내지 약 99.95%에서 달라질 수 있는, 적절하고 편리한 양의 담체 재료와 배합되는 0.05mg 내지 5g의 활성제를 함유할 수 있다. 투약 단위 형태는 약 0.1mg 내지 약 0.4g의 활성 성분을 일반적으로 함유할 것이며, 이는 전형적으로 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg 또는 400mg이다.

화학식 I의 화합물의 바람직한 투약량은 하루에 40mg 초과, 더 바람직하게는 하루에 45mg 이상의 투약량이다.

총 하루 투약량은 하루에 걸쳐, 단독으로 또는 다른 요법과의 조합으로 하나 이상의 개별 투약량으로 전달될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 수단으로, 예를 들어 통상적 비독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투약 단위 제형으로 흡입 스프레이를 통해 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비경구"에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 줄기세포내 주사 또는 주입 기법이 포함된다.

활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 용도로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구용으로 의도되는 조성물은 제약 조성물의 제조에 있어서 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은, 제약상 세련되고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는, 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합되어 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다.

정제는 코팅되지 않을 수 있고 또는 이는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기법으로 코팅되어 보다 긴 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 적용할 수 있다. 이는 또한 제어된 방출을 위한 삼투성 치료적 정제를 형성하기 위해 코팅될 수 있다.

경구 사용을 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.

예를 들어, 고체 경구 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐은 1 내지 99% (w/w) 활성 성분; 0 내지 99% (w/w) 희석제 또는 충전제; 0 내지 20% (w/w)의 붕해제; 0 내지 5% (w/w)의 윤활제; 0 내지 5% (w/w)의 흐름 보조제; 0 내지 50% (w/w)의 과립화제 또는 결합제; 0 내지 5% (w/w)의 산화방지제; 및 0 내지 5% (w/w)의 안료를 함유할 수 있다. 제어 방출 정제는 부가적으로 0 내지 90% (w/w)의 방출-제어 중합체를 함유할 수 있다.

수성 현탁액은, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합되어 활성 재료를 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제 및 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.

비경구 제형 (예컨대 주사용 용액 또는 현탁액 또는 주입용 용액)은 1 내지 50% (w/w) 활성 성분; 및 50% (w/w) 내지 99% (w/w)의 액체 또는 반고체 담체 또는 비히클 (예, 용매, 예컨대 물); 및 0-20% (w/w)의 하나 이상의 다른 부형제, 예컨대 완충제, 산화방지제, 현탁액 안정화제, 긴장성 조절제 및 방부제를 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 낙화생유, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 광물 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시켜 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 및 착향제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 비타민 E 또는 일부 이와 등가인 제제를 첨가하여 방부처리할 수 있다.

물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산가능 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합되어 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것으로 예시된다. 부가적 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 낙화생유, 또는 광물 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 제제화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 방부제, 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 공용매, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또한 사용할 수 있다. 부가적으로, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 부가적으로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능 제제에서 사용된다.

화학식 I의 화합물은 또한 약물의 직장 튜여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제를 약물과 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

국소 사용을 위해, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다 (이러한 적용의 목적상, 국소적 적용에는 구세액 및 가글액이 포함될 것임). 국소적 제형은 일반적으로 제약 담체, 공용매, 유화제, 경피흡수 촉진제, 방부제 시스템 및 유연제를 포함할 것이다.

[도면의 간단한 설명]

본 발명은 이제 수반되는 도면을 오직 예로써 참고하여 기술될 것이다:

도 1은 이. 콜라이 (E. coli) 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의해 배양된 MG63 골아-유사 세포로부터의 인터류킨-6의 농도-의존 방출을 나타내는 그래프이고;

도 2는 Na퀴네이트에 의해 MG63 골아-유사 세포로부터 이. 콜라이 LPS-자극된 (25ng/ml) 인터류킨-6 방출의 농도-의존 억제의 그래프이고;

도 3은 매우 높은 농도 (10^-5 M)에서 배양된 MG63 골아-유사 세포로부터 억제 인터류킨-6에 대해서만 활성을 갖는 본 발명의 화합물 XIV에 의해 MG63 골아-유사 세포로부터 이. 콜라이 LPS-자극된 (25ng/ml) 인터류킨-6 방출의 농도-의존 억제의 그래프를 나타내고;

도 4는 배양된 MG63 골아 골아-유사 세포로부터 억제 인터류킨-6에서 완전하게 불활성을 나타낼 수 있는 화합물 XV에 의해 MG63 골아-유사 세포로부터 이. 콜라이 LPS-자극된 (25ng/ml) 인터류킨-6 방출의 농도-의존 억제의 그래프를 나타내고;

도 5는 DNA의 형성에서 ³H 표지된 티민의 흡수를 측정에 의한 배양된 골아-유사 MG63 세포의 생존성에서 본 발명의 화합물의 효과를 나타내고;

도 6A는 샴 (Sham) 수술한 마우스 (즉, 샴 수술 후 마우스), 난소절제된 (OVx) 마우스 및 본 발명의 화합물의 15μg/마우스/일로 처리된 OVx 동물에서 마우스 경골의 섬유주 구획 (섬유주 수치의 형태로)으로부터의 정량적 μCT 데이터를 나타내고;

도 6B는 샴 수술한 마우스, 난소절제된 (OVx) 마우스 및 본 발명의 화합물의 15μg/마우스/일로 처리된 OVx 동물에서 마우스 경골의 섬유주 구획 (백분율 골 부피의 형태로)으로부터의 정량적 μCT 데이터를 나타내고;

도 7A는 샴 마우스, OVx 마우스 및 난소 절제에 이어서 Na퀴네이트로 처리된 OVx 마우스의 섬유주 구획의 전면-후면 X-선 μCT 영상을 나타내고;

도 7B는 샴 마우스, OVx 마우스 및 난소 절제에 이어서 Na퀴네이트로 처리된 OVx 마우스의 섬유주 구획의 관상 발목에서 무릎 X-선 μCT 영상이다.

도 8은 화학식 VIII의 화합물 (또한 본원에서 Na퀴네이트로 지칭됨)에 대한 합성 경로의 예이고;

도 9는 도 8에 보여진 경로에서 사용되는 화합물 V에 대한 합성 경로의 예이다.

도 10은 220μM 비타민 K₁ 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 KCAT-5C (XIV)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타낸다.

도 11은 220μM 비타민 K₁ 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 KCAT-5C-Me (XIX)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타낸다.

도 12는 220μM 비타민 K₁ 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 Na퀴네이트 (VIII)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타낸다.

도 13은 220μM 비타민 K₁ 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 Na퀴네이트-Me (VII)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타낸다.

도 14는 220μM 비타민 K₁ 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 QCAT-Me (XVIII)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타낸다.

도 15는 220μM 비타민 K₁ 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 DMK (XVI)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타낸다.

도 16은 220μM 비타민 K₁ 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 비타민 K₃에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타낸다.

도 17은 Na퀴네이트가 정상적인 골 섬유주 수치를 변경시키지 않는다는 것을 나타낸다.

도 18은 Na퀴네이트가 신경절제된 림 (limbs)에서 골 손실을 억제시키지 않는다는 것을 나타낸다.

도 19는 Na퀴네이트가 정상적인 골 부피를 변경시키지 않는다는 것을 나타낸다.

도 20은 Na퀴네이트가 신경절제된 림에서 골 손실을 억제시키지 않는다는 것을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물은 임의의 적합한 방법으로 합성될 수 있다. 적합한 방법은 문헌 [Ruttimann et al. "Chimica" (1986) 40 (9) 290-306], 및 문헌 [Gerorkzan et al. "Chem. Hetrocyclic Compd" (Engl. Trans.) (1989) 2, 269] 및 도 8 및 9를 참고하여 하기 개시된다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 GB 2,314,773에 개시된 방법 및 그 안에 참고로 도입된 방법과 유사하게 만들 수 있다. 이로부터 본 발명의 화합물이 상기 언급된 참고문헌에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있거나 (지시된 곳에서) 시판되는 것을 구입할 수 있는 것으로 인지될 것이다.

본원에서 도 8에 보여지는 바와 같이, 출발 물질 메나디온 (알드리치 케미컬 컴퍼니 (Aldrich Chemical Company), III)을 사용하고 시클로펜타디엔과 25℃에서 반응시켜 그의 융합된 유도체 (IV)를 생성했다. 염기 0^-K⁺ (예, 칼륨 tert-부톡시드)로 처리하고 후속하여 메틸 4-메틸-6-브로모-헥스-4-에네오에이트 (V)로 처리하여 3-치환기 (VI)를 도입했다. 중간생성물을 추가로 70℃ 내지 110℃ 범위의 열을 적용하여 반응시킴으로써 시클로펜타디엔의 제거를 야기하고, 결과적으로 생성물 메틸 에스테르 Na퀴네이트 (VII)를 단리했다. 상기 화합물의 특징규명은 본원에 참고로 도입되는 앞서 언급한 루티만 (Ruttimann) 등의 문헌에서 주어진다.

화합물 VII을 염기 가수분해를 수단으로, 예를 들어 KOH를 사용하여 상응하는 카르복실산으로 전환시키고, 후속하여 공지된 방식으로 산 처리, 예를 들어 H₃0⁺ (예, 수성 염산) 또는 동등물을 사용하여, Na퀴네이트 (VIII)를 생성했다. 상기 화합물의 특징규명은 앞서 언급한 루티만 등의 문헌에서 주어진다.

상기 사용된 중간생성물 (V)의 제조는 도 9A에 보여지는 바와 같이 수행했다. 프레닐 브로마이드 (알드리치 케미컬 컴퍼니) (식 중, L = Br인 IX)를 mCPBA를 사용하여 에폭시드로 전환시키고, 후속하여 가열하여 중간생성물 (X) (식 중, L = Br임)을 유도했다. Ac₂0-DMAP로 처리하여 에스테르 (XII) (식 중, L = Br임)를 생성했고, 그 후, 표준 시약, 예컨대 LDA 및 TMSCI (도 2A에서 TMSU로 지칭됨)를 사용하여 이에 클라이젠 (Claisen) (예, 아일랜드-클라이젠) 전위를 수행했다. 그의 전위된 생성물 (XIII) (식 중, L = Br임)을, 앞서 정의된 바와 같은 Na퀴네이트의 제조에 사용하기 위해, CH₂N₂와의 반응으로 메틸 에스테르 (V)로 전환시켰다. 그의 특징규명은 본원에 참고로 도입되는 앞서 언급한 게로르크잔 (Gerorkzan) 등의 문헌에 의해 제공된다.

대안적으로, 상기 사용되는 중간생성물 (V)의 보다 구체적인 제법은 도 9B에 보여지는 바와 같이 수행된다. 프레닐 알콜 (17)을 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (TBDMSCI)로 보호하여 TBDMS 에테르 (18)를 형성했다. (18)과 메타-클로로퍼옥시벤조산의 반응으로 에폭시드 (19)를 형성했고, 이를 후속하여 고온 환류하에서 전위를 수행하여 알콜 (20)을 형성했다. 프로피온산의 존재하에서의 (20)과 트리메틸오르토아세테이트의 반응으로 에스테르 (21)를 제조했고, 이를 (테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여) 탈보호화시켜 유리 알콜 (22)을 제공했다. 후속된 (22)에서 브로마이드 (23) (또한 본원에서 화합물 (V)로서 지칭됨)로의 관능기 상호전환은 탄소 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀을 사용하여 달성했다.

등가의 방법을 사용하여 본 발명의 범주 내의 다른 화합물을 만들 수 있다.

생물학적 활성의 측정: 다양한 화학식 I의 화합물을 골 손실의 억제에서의 그의 활성을 측정하기 위해 하기 검정를 사용하여 시험할 수 있다:

1. 본원의 예에서 개시된 바와 같은 골아-유사 세포주, 예를 들어 MG63으로부터 적합하게 IL-6의 방출 예방에서의 화합물의 용도. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 그러한 실험에서 2-5 x 10^-7M 이하의 IC₅₀를 갖는다.

2. 본원의 예에서 개시된 바와 같은 에스트로겐 결핍 설치류에서의 골 손실의 억제에서의 화합물의 용도. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 난소절제된 대조군 설치류와 비교할 시 골 밀도의 손실을 예방할 수 있다.

특허 출원 및 승인된 특허를 비롯한 본 출원에 기재된 모든 참고 문헌의 교시가 본원에 참고로 전적으로 도입된다. 본 출원이 우선권을 청구하는 임의의 특허 출원도 본원에 그 전문이, 공보 및 참고문헌에 있어서 본원에서 기재되는 방식으로, 참고로 도입된다.

의문사항을 회피하기 위해, 용어 '포함한', '(복수)+포함하는' 및 '(단수)+포함하는'은 본원에서 본 발명자들에 의해 매 경우, 각각 용어 '이루어진', '(복수)+이루어지는' 및 '(단수)+이루어지는'으로 임의로 치환가능한 것으로 의도된다. 모든 수치에서 사용되는 용어 "약" (또는 "대략")은 5% 변동을 허용하며, 즉, 약 1.25%의 값은 1.19%-1.31%를 의미할 것이다.

본원에 기재된 특정 실시양태는 예시로서 보여지며 본 발명을 제한하고자 함이 아님이 이해될 것이다. 본 발명의 주요 특징부는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한 다양한 실시양태에서 적용될 수 있다. 당업자는 루틴하게 이루어지는 것 보다 복잡하지 않은 연구를 통해 본원에 기재된 특정 절차에 대한 여러 등가물을 인지하거나 확신할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 고려되며 청구범위에 포함된다. 본 명세서에 언급된 모든 출판물 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 분야의 당업자의 기술의 수준을 나타낸다. 각각의 개별 출판물 또는 특허 출원이 참고로 도입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시되는 것처럼 모든 출판물 및 특허 출원은 본원에 참고로 도입된다.

청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함한"과 함께 단수를 표현하는 단어를 사용하는 것은 "하나"를 의미할 수 있으나, 또한 "하나 이상" "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일관될 수 있다. 청구범위에서 용어 "또는"을 사용하는 것은, 오직 대안만을 지칭하는 것으로 또는 대안이 상호 배타적인 것으로 명백히 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되나, 개시내용은 오직 대안만 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지한다. 본 출원에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 측정, 값을 측정하기 위해 사용되는 방법에 있어서 오류의 내재된 변동, 또는 연구 대상들 중에 존재하는 차이를 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.

본원에 사용되는 용어 "또는 그의 조합"은 용어 앞에 나오는 열거된 사항의 모든 순열 및 조합을 지칭한다.

조합에 사용하기 위한 요소는 동시에 전달하기 위해 동일한 제제 내에서 조합될 수 있거나, 또는 별도로 사용될 수 있거나, 부수적으로 또는 순차적으로 전달될 수 있고, 상기 모든 가능성을 고려하는 본원의 조합물을 지칭할 수 있다.

본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용을 고려하여 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 측면에서 기재되었지만, 당업자는, 본 발명의 개념, 주제 및 범주로부터 벗어나지 않는 한 본원에 기재된 조성물 및/또는 방법에 그리고 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형을 적용할 수 있음을 명백히 알 것이다. 당업자에게 명백한 모든 이러한 유사한 치환 및 개질은 첨부된 청구범위에서 정의되는 바와 같은 본 발명의 주제, 범주 및 개념 내에 포함되는 것으로 간주된다.

본 발명의 임의의 개별 측면은 문맥으로부터 명백한 경우를 제외하고는 임의의 다른 측면과 조합될 수 있다.

본 발명은 하기 비-제한적 실시예를 참고로 추가로 기술될 것이다:

실시예

1. 골 생리학을 조절하는 수많은 인자가 존재한다. 골 손실 (파골)을 유발하는 세포의 리크루팅/활성화에 의해 골 재흡수를 유발하는 작용제를 표적화하는 것은 제한된 노출/효능을 갖는다. 대부분의 현재의 요법은 리쿠르팅 되거나 활성화되자마자 파골을 표적으로 한다. 사이토킨이라 지칭되는 국소적으로 (골) 생산된 단백질의 과 (family)는 파골 수치/활성에 영향을 줄 수 있는 자극의 범위를 유발시킬 수 있다. 이들 사이토킨 중 하나는 인터류킨-6 (IL-6)이라고 지칭된다. 골 형성 세포 (골아)를 포함하고, 효능제의 범위로부터 챌린지 (challenge)를 따르는 IL-6은 많은 세포 유형에 의해서 방출된다. 이들 효능제는 생리학적이거나 (1 ,25(OH)₂ 비타민 D3, 인터류킨-1β) 또는 병리생리학적일 수 있다 (인터류킨-1β 균체내독소).

시험관내 연구는 인간 골육종 (골 암)으로부터 유래된 불멸화된 골아-유사 세포주 (MG63으로 지칭됨)에 초점이 맞춰져 있다. 이들 세포는 그들의 능력을 위해 배양되고, 스크리닝되어 IL-6을 비롯한 사이토킨의 범위를 합성하고 방출한다. IL-6 유발된 골 손실의 활성이 잘 기재되어 있기 때문에, 이 사이토킨에 초점이 맞춰져 있다 (문헌 [Manolagas SC, Ann N Y Acad Sci. 1998 May 1 ;840: 194-204]를 참조함). 상기 기재된 효능제의 영향 하에서 배양된 MG63 세포에 의한 IL-6의 방출이 고려되었다. 비록 3가지 효능제 모두가 농도-의존 방식에서 배양된 MG63 세포로부터 IL-6 방출을 야기하지만, 실험 조건의 조작 및 비용 관리를 수월하게 하기 위해서 사용된 효능제는 세균성 리포폴리사카라이드 (LPS; 이. 콜라이)였다. 도 1에 나타난 바와 같이, IL-6은 LPS에 의해서 농도 의존 방식으로 배양된 MG63 세포로부터 방출된다. 추가의 연구를 위한 조건을 정의하기 위해 이들 데이터가 사용되었고; 특별히, 50%의 최대 IL-6을 유발하는 세균성 리포폴리사카라이드의 농도는 MG63으로부터 반응하였고, 이는 본 발명의 화합물과 함께 연구하기 위한 챌린지 조건으로서 사용되었다. 도 2에서 나타낼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 한 화합물인 (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII) (또한 이 실시예 중 본원에서 Na퀴네이트으로 지칭됨)은 2-5 x 10^-7M의 IC₅₀을 갖는 농도-의존 방식에서 배양된 MG63 세포로부터 자극된 IL-6 방출을 억제한다. IL-6은 상업적인 면역검정, 예를 들어, R&D 시스템즈로부터의 QuantiGlo IL-6 면역검정에 의해서 측정될 수 있다.

2가지 상이한 Na퀴네이트-유사 분자의 등가의 활성은, 다시 말해 (2E)-4-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-2-메틸부트-2-엔산 (XIV), 및

8-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)옥탄산 (XV)이 도 3 및 도 4에 각각 나타나 있다.

IL-6 방출의 억제는 시험된 모든 농도 (10^-5M까지) 하에서 그들이 정상적인 DNA 합성을 계속하는 것과 같이,Na퀴네이트에 의해서 사멸하게 되는 MG63 골아-유사 세포에 기인한 것이 아니고, 이는 상당하게 임의의 치료 범위의 외부에 존재한다. 도 5는 골아-유사 MG63 세포의 대조군 샘플 ("대조군 + LPS" 및 "대조군 - LPS") 및 10^-8M 내지 10^-5M의 Na퀴네이트의 농도로 처리된 것들 사이의 ³H-티민의 등가의 혼입을 나타낸다. 이러한 세포 독성의 부족은 또한 피부 및 간으로부터 유래된 배양된 세포주에서 입증된다.

실시예 2

골다공증의 가장 광범위하게 수용되는 동물 모델은 에스트로겐 결핍 설치류이고, 이 모델에서 본 발명의 효과가 생체내 시험되어 왔다. 모든 절차는 홈 오피스 라이센스 (Home Office licence) 및 전 지역 윤리 자격요건 (full local ethical requirements) 하에 수행되었다. C57블랙 마우스를 총 쌍방의 난소절제 또는 샴 수술을 받기 위해 램덤으로 배정하였다. 난소절제된 동물은 치료를 위해 랜덤으로 배정되거나 또는 비처리된 대조군으로 배정되었다. 수술 시, 8마리의 동물이 각 그룹에 있었다.

마우스는 5주 동안 온도 및 습도 조절된 조건에서 12시간의 밝고 어두운 주기로 표준 동물 하우스 조건 하에서 거처하였다. 샴 및 대조군 난소절제된 마우스는 하루에 한번 복강내로 염수 비히클 주사로 10% 에탄올을 받았다. Na퀴네이트 처리 마우스는 복강내로 염수 주사 중 10% 에탄올이 투여된 단독 주사 (15μg/마우스/일)를 받았다. 모든 마우스는 동일한 부피의 시험 샘플을 받았고, 이것은 홈 오피스 레귤레이션즈 (Home Office regulations)를 준수하였다.

5주의 치료 후, 동물은 스케쥴 1 방법에 의해서 희생되었고, 경골은 X-선 마이크로-컴퓨터 단층촬영 (μCT) 영상 분석을 위해 제거되었다. 섬유주 수치 (도 6A) 및 섬유주 구획 중 백분율 골 함량 (도 6B)을 사용하여 나타낼 수 있는 것과 같이, Na퀴네이트의 투여된 투여량은 완전하게 난소절제에 의해서 유발된 골 손실 (대조군 난소절제된 동물에서 나타남)을 완화시켰다. 이들 관찰은 도 7A 및 B μCT 영상으로서 나타내었다. 도 7A는 경골 섬유주 구획의 전면-후면 뷰를 나타내고, 도 7B는 발목에서 무릎까지의 관상 뷰를 나타내었다.

실시예3 Na퀴네이트가 비타민 K-의존성 효소 감마-카르복실화 반응을 억제함

Na퀴네이트 및 관련 화합물의 활성을 비타민 K 사이클에서 검사했다.

비타민 K₁에 있어서 비타민 K 사이클

카르복실라제 검정

하우벤(Houben) 등의 방법을 사용했다 (문헌 [Houben, R. J. et al. (1997). "Assay of Vitamin K-Dependent Carboxylase Activity in Hepatic and Extrahepatic Tissues." Methods in Enzymology 282: 358-368]). 모든 시험관은 25㎕의 소 마이크로솜 제제, 5㎕의 10% 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-2-히드록시-1-프로판술폰산 (CHAPS), 25㎕의 포화 암모늄 술페이트 용액 및 5㎕의 0.1M 디티오트레이톨 (DTT) (시그마 (Sigma)), 25㎕의 포화 암모늄 술페이트 (시그마) 용액 및 5㎕의 500μM 탈카르복실화 오스테오칼신 (d-Oc)을 첨가하여 준비했다. 화합물이 10㎕의 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해되므로, 10㎕의 DMSO를 양성 및 음성 대조군 관에 첨가했다. 완충액 D (500mM NaCl 및 25mM 트리스-HCl (pH 7.5))을 각각의 관에 첨가하여 반응 혼합물의 균일한 부피 (125㎕)를 수득했다. 화합물 (KCAT-5C (XIV), KCAT-5C-MeXIX, Na퀴네이트 (VIII), Na퀴네이트-Me (VII), QCAT-Me (XVIII), DMK (XVI) 및 비타민 K3 (III)) 또는 비타민 K1 (889μM의 농도로) (호프만-라 로슈 (Hoffmann-La Roche)로부터의 코나키온 (Konakion)®, 혼합 미셀)을, 음성 대조군을 제외하고 해당 관에 첨가했다. 각각의 관에 5㎕의 NaH¹⁴CO₃ (뉴 잉글랜드 뉴클리어 (New England Nuclear)) 용액 (관 당 5μCi의 최종 방사능을 제공하도록)을 첨가하자 반응이 즉시 개시되었다. 관을 볼텍스로 혼합하고, 30분 동안 수조 (20℃) 안에 넣어 두었다. 단백질을 침전시키고 반응을 중지시키기 위해 100㎕의 각각의 혼합물을 800㎕의 5% (w/v) 트리클로로아세트산 (TCA)을 함유하는 바이알로 피페팅했다. 3분 동안 끓여 도입되지 않은 ¹⁴CO₂를 제거했다. 냉각시킨 후, 5ml의 옵티플루오르 (Optifluor)를 첨가하고 ¹⁴CO₂ 도입의 수준을 월락 1414 윈스펙트럴 (Wallac 1414 winspectral) 액체 섬광 계수기 상에서 측정했다.

재조합 인간 감마-카르복실라제의 억제

화합물의 제법

DMSO 중 시험할 화합물의 용액에 0.2M DTT를 첨가하여 (1:3의 DTT:DMSO 최종 v/v 비율을 제공함) 시험할 화합물을 그의 히드로퀴논 형태로 환원시키고 수조 (37℃) 내에서 밤새 인큐베이션했다.

카르복실라제 검정

본 검정에서, 상기한 것과 다른 마이크로솜 제제를 사용했다. 이 마이크로솜 제제는 DNA 안에 인간 γ-카르복실라제에 대한 cDNA가 도입된 트리초플루시아 니 하이 파이브 (Trichoplusia ni High Five) 세포로부터 제조된 마이크로솜으로 이루어진다. 이러한 마이크로솜은 문헌 [Houben, R. J., D. Jin, et al. (1999). "Osteocalcin binds tightly to the gamma-glutamylcarboxylase at a site distinct from that of the other known vitamin K-dependent proteins." Biochem J 341 (Pt 2): 265-9]에 기재된 바와 같이 제조된 스토어로부터 취했다.

표준 반응 혼합물은 5㎕의 마이크로솜 제제, 5㎕의 500μM 탈카르복실화 오스테오칼신 (d-OC) (음성 대조군 관은 제외), 25㎕의 포화 암모늄 술페이트 용액, 5㎕의 5% PC/CHAPS를 함유했다. 이에 부가적으로 1:3 (v/v)의 DMSO:0.2M DTT를 관에 첨가하여 (화합물이 1:3의 DMSO:0.2M DTT에 용해된 사실을 고려하기 위해) 관 당 40ul DMSO:0.2M DTT의 총 부피를 수득했다. 모든 최종 관에 125㎕의 균일한 부피를 제공하기 위해 완충액 D의 용액을 첨가했다. 비타민 K 히드로퀴논 (220μM의 최종 농도) 및 NaH ¹⁴CO₃ (5μCi의 최종 방사능)의 1:1 (v/v) 혼합물 10㎕에 이어 범위 내 농도의 화합물을 각각의 관에 첨가하여 실험을 개시했다.

결과

소 간 감마-카르복실라제의 활성화

시험한 화합물 중 어느 것도 음성 대조군보다 많은 정도로 ¹⁴CO₂를 오스테오칼신 내로의 도입을 증가시키지 않았다. 이는 따라서 화합물 중에서 γ-카르복실라제에 대한 보조인자로서 어떠한 활성을 가지는 것이 없는 것으로 결론내릴 수 있다.

재조합 인간 감마-카르복실라제의 억제

시험한 모든 화합물은 환원된 비타민 K1의 존재하에서 γ-카르복실라제 효소를 억제하는 것을 확인되었다. 농도-반응 곡선은 아래 나타내었다. 결과는 시험하는 화합물의 농도에 대한 ¹⁴CO₂의 도입으로 표현되고, 도 11-16에 예시된다.

결과는 아래와 같이 요약된다:

억제 활성 순으로 기재한 시험 화합물의 억제 활성

2,3-디메톡시-1,4-나프토퀴논 (DMK, XVI)

비타민 K3 = 메나디온 (III)

KCAT-5C-Me (XIX))

QCAT-Me (XVIII)

본 발명은 본원에 기재된 용도를 위한, 실시예의 모든 특이적 화합물에 관한 것이다.

실시예 4 불용 골감소증/불용 골다공증

좌골 신경절제

불용 골다공증은 우측 좌골 신경절제 (SN)에 의해서 유발하였다. 마우스는 산소 및 할로탄으로 마취시켰고, SN은 좌골 신경 뒤에서 고관절의 3-4mm 절편을 절제하여 달성하였다. 수술 후 4일에, 마우스를 2주 동안 주당 5일 동안 대조군 또는 Na퀴네이트로 처리하였다. 두 림의 경골을 마이크로 컴퓨터화 단층촬영 (uCT)으로 분석하였다. 실험의 결과를 도 17-20에 나타냈다.

% 골 부피 및 섬유주 수치에 의해 추정된 바와 같이 Na퀴네이트는 신경절제된 림에서 골 손실을 억제한다.

Claims

골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
<화학식 I>

식 중,
R¹은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -OR^a, SR^a, SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, 또는 각각 1 내지 18개의 탄소 원자 또는 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 1 내지 18개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R²는, 각각의 경우에서 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -OR^a, SR^a, SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, 또는 각각 1 내지 18개의 탄소 원자 또는 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 1 내지 18개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R³은 각각 1 내지 18개의 탄소 원자 또는 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하고 -CO₂R^a 치환기를 포함한 하나 이상의 모이어티로 치환되는 탄화수소 기를 나타내고, R³은 하기 화학식 II로 나타낸 것이고;
<화학식 II>

식 중, 비부착된 결합은 화학식 II의 구조적 단편의 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
R^c 및 R^d는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬 (직쇄 또는 분지쇄임)로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;

는 이중 결합을 나타내고, R^e는 상기 화학식 II에 존재하지 않으며;
여기서 R^a 및 R^b는 각각의 경우에서 독립적으로, 수소, 또는 각각 1 내지 18개의 탄소 원자 또는 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 1 내지 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서,
R¹ 또는 R²가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -OR^a, SR^a, SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, 또는 각각 1 내지 18개의 탄소 원자 또는 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 1 내지 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
여기서 R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, 또는 각각 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 1 내지 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
n은 1, 2, 3 또는 4인
골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제1항에 있어서, R¹이 각각 1 내지 18개의 탄소 원자 또는 3 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기를 나타내는 것인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제2항에 있어서, R¹이 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함하는 알킬기를 나타내는 것인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제3항에 있어서, R¹이 메틸을 나타내는 것인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제1항에 있어서, n이 0을 나타내는 것인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제2항에 있어서, n이 4를 나타내고, R²가 각각의 경우에서 수소인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제1항에 있어서, 화학식 II의 구조적 단편이
-CH₂CH=C(CH₃)(CH₂)₂CO₂H; 및
-CH₂CH=C(CH₃)CO₂H
로부터 선택되는 것인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이
(i) Na퀴네이트(NaQuinate)-Me (VII)

;
(ii) (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII); 및
(iii) (2E)-4-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-2-메틸부트-2-엔산 (XIV)
을 포함하는 목록으로부터 선택되는 것인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이
(a) (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII); 및
(b) (2E)-4-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-2-메틸부트-2-엔산 (XIV)
을 포함하는 목록으로부터 선택되는 것인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이 (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII)인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염 및 이를 위한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료를 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염을 포함하는, 골 손실 예방, 골 손실 완화, 골 성장 자극, 골 밀도 증가 생성, 및 불용 골다공증 치료 또는 예방 중 하나 이상에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염을 포함하는,
(a) 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두에 걸리기 쉬운 환자에서 골 밀도의 감소의 예방; 또는
(b) 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두를 앓는 환자에서 골 밀도의 감소의 예방 또는 감소
에 의해 환자에서 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염을 포함하는, 또 다른 치료제와 함께 병용 요법의 일부로서 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이며,
상기 또 다른 치료제는 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 에스트로겐, 비타민 C, 비타민 A, 칼슘, 마그네슘, 비타민 K, 비타민 D, 비타민 B1, B2, B6 또는 다른 비타민-유사 화합물 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인, 제약 조성물.
(A) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염, 및
(B) 또 다른 치료제
를 포함하고,
여기서 각각의 성분 (A) 및 (B)는 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 제제화되고,
상기 또 다른 치료제는 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 에스트로겐, 비타민 C, 비타민 A, 칼슘, 마그네슘, 비타민 K, 비타민 D, 비타민 B1, B2, B6 또는 다른 비타민-유사 화합물 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인, 조합 생성물.
(I) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염,
(II) 응고제, 및
(III) 비타민 C, 비타민 A, 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 에스트로겐, 비타민 D, 비타민 B1, 또는 B2, 또는 B6 또는 다른 미량의 비타민 또는 비타민-유사 화합물로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 포함하며,
여기서 각각의 성분 (I), (II) 및 (III)은 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 제제화되고,
상기 응고제는 비타민 K인, 조합 생성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염 및 또 다른 치료제를 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하고,
상기 또 다른 치료제는 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 에스트로겐, 비타민 C, 비타민 A, 칼슘, 마그네슘, 비타민 K, 비타민 D, 비타민 B1, B2, B6 또는 다른 비타민-유사 화합물 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
(i) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제인 성분; 및
(ii) 또 다른 치료제를 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제인 성분
을 포함하는 부분들의 키트이며,
여기서 성분 (i) 및 (ii)는 서로 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되고,
상기 또 다른 치료제는 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트, 에스트로겐, 비타민 C, 비타민 A, 칼슘, 마그네슘, 비타민 K, 비타민 D, 비타민 B1, B2, B6 또는 다른 비타민-유사 화합물 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 것인, 키트.
비타민 K인 응고제와 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염의 조합 생성물.
제20항에 있어서, 응고제가 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅인 조합 생성물.
하나 이상의 비타민 또는 미네랄과 조합된, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염의 조합 생성물.
제22항에 있어서, 하나 이상의 비타민 또는 미네랄이 비타민 C, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 판토텐산, 엽산, 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 것인 조합 생성물.
제23항에 있어서, 하나 이상의 비타민 또는 미네랄이 비타민 D 및 칼슘인 조합 생성물.
제20항에 있어서, 비스포스포네이트 약물, 테리파라티드, 스트론튬 라넬레이트 또는 에스트로겐 중 하나 이상을 추가로 포함하는 조합 생성물.
제20항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 조합 생성물.
제26항에 있어서, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 조합 생성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염과 비타민 K인 응고제를 조합하는, 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두에 대한 조합 치료제의 제조 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염 및 비타민 K인 응고제를 포함하는 키트.
환자에게 전달하기에 적합한 형태의 하나 이상의 비타민 또는 미네랄 및 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염을 포함하는 키트.
제30항에 있어서, 하나 이상의 비타민 또는 미네랄이 비타민 C, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 판토텐산, 엽산, 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택되는 것인 키트.
제30항에 있어서, 하나 이상의 비타민 또는 미네랄이 비타민 D 및 칼슘인 키트.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이 비타민 K₃이 아닌 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염.
제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이 비타민 K₃이 아닌 것인 제약 조성물.
제16항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이 비타민 K₃이 아닌 것인 조합 생성물.
제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이 비타민 K₃이 아닌 것인 골다공증, 골감소증, 또는 둘 모두의 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
제19항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이 비타민 K₃이 아닌 것인 키트.
제28항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이 비타민 K₃이 아닌 것인 방법.
제17항에 있어서, 비타민-유사 화합물이 엽산 또는 판토텐산인 조합 생성물.
제17항에 있어서, 응고제가 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅인 조합 생성물.
제28항에 있어서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 또는 염이 제약상 부형제, 담체 또는 희석제와 추가로 조합되는 것인, 방법.
제28항에 있어서, 응고제가 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅인 방법.
제29항에 있어서, 응고제가 비타민 K₁, K₂, K₄ 또는 K₅인 키트.
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