BG62852B1 - Метод за изолиране на ловастатин - Google Patents
Метод за изолиране на ловастатин Download PDFInfo
- Publication number
- BG62852B1 BG62852B1 BG100204A BG10020495A BG62852B1 BG 62852 B1 BG62852 B1 BG 62852B1 BG 100204 A BG100204 A BG 100204A BG 10020495 A BG10020495 A BG 10020495A BG 62852 B1 BG62852 B1 BG 62852B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lovastatin
- atcc
- filtrate
- aspergillus
- lactone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за изолиране на хиполипазно активно вещество ловастатин от ферментационна хранителна среда и ще намери приложение в областта на биотехнологията.
Ловастатинът се произвежда като вторичен метаболит на фунги (плесени, гъби) Aspergillus terreus (US 4 231 938), депозирани в Американската колекция за типови култури под No АТСС 20541, АТСС 20542 и Monascus ruber, депозиран във Ферментационната изследователска институтска агенция на индустриалната наука и технология към Министерството на търговията и индустрията, Япония (DE 30 06 216 А1) под No Ferm 4822. Добре познати са и други видове микроорганизми, продуциращи ловастатин, например мутант на микроорганизъм Aspergillus terreus и Aspergillus oryzae, маркиран АТСС 74135.
Ловастатинът представлява химически Г, 2’, 6’, 7’, 8а’ -хексахидро-3,5-дихидрокси2’ ,6’ ,-диметил-8’-2”-метил-1 ’’-оксобутокси-1 нафталин енантова киселина-5-лактон (описан от Stubbs et al., 1986) и се изразява с формулата посочена в ЕР 0 033 537 А1.
Съединение I
Една активна форма на ловастатина е също киселина, която представлява химически 1,2,6,8,8а-хексахидро-Р, -дихидрокси-1 -нафталин енантова киселина (описана от Alberts et al., 1980) и се изразява с формулата (посочена в ЕР 0 022 478 А1)
Съединение И
Лактонната форма на ловастатина се използва като агент за понижаване нивото на холестерола в кръвта (Scott М. G. and Vega G. L., 1985). Той инхибира биосинтезите на 3.5-диокси-3-метилвалерианова киселина чрез инхибиране на З-хидрокси-З-метилглутарил А редуктазния коензим (HMG-CoA reductase, Е. С. 1.1.1.34) (Zubay et al., 1984).
Предшестващо състояние на техниката
След завършената ферментация, ловастатин се подава в хранителната среда в лактонна форма (съединение I) и в кисела форма (съединение II). В изолационния процес, както е описан в ЕР 0 033 536 А2, ловастатинът се екстрахира от хранителната среда с етилацетат. Екстрактът се концентрира чрез вакуумна дестилация. Тъй като ловастатина се представя в лактонна форма, както и в кисела форма и само лактонът представлява търговски интерес, киселата форма трябва да се превърне в лактон.
Лактонизацията се осъществява чрез дефлегмация на концентрата в толуол при 106°С за 2 h. След като лактонизацията завърши, разтворът се концентрира до малък обем. Чиста субстанция се получава чрез пречистване на концентрата през колона, запълнена със силикагел, в присъствие на разтворители, като етилацетат или п-хексан. Сборните фракции отново се концентрират под вакуум и тогава чистият ловастатин кристализира в лактонна форма.
Поради множество сложни стъпки на процедурата и тежки условия, използвани при изолирането, добивите на ловастатин са обикновено ниски. Различните разтворители, които се използват, като бензен, толуен, ацетонитрил или етилацетат, проявяват отчасти токсичност. След работа с тези разтворители здравето на участващите лица е изложено на опасност, а има проблеми и с опазване на околната среда.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение е преодоляване посочените недостатъци на състоянието на техниката и създаване на метод за изолиране на ловастатин по ефикасен и икономичен начин. В допълнение би следвало да се обърне внимание на здравните аспекти за включените в изолирането работници и за опазване на околната среда.
Като резултат от обширното проучване, довело до настоящото изобретение, настоящите изобретатели откриха, че ловастатинът може да бъде изолиран лесно чрез екстрахиране на ловастатин от проба с бутилацетат, концентриране на разтвора и извличането му чрез кристализация.
В предпочитано изпълнение бе осъществена концентрация на разтвора при понижено налягане. В следващо изпълнение концентрация се осъществи при температура около 40°С със или без понижено налягане.
В друго предпочитано изпълнение пробата от ловастатин се извлича от микроорганизми, за предпочитане фунги, позволяващи продуциране на ловастатин. В този случай пробата може да бъде ферментационната среда, в която микроорганизма или съответно фунгите са израсли, мицела на фунгите или филтрата.
Фунгите, които могат да бъдат използвани не са ограничени и които и да са фунги, способни да продуцират ловастатин могат да бъдат използвани, като се предпочитат тези, принадлежащи към рода Aspergillus, по-точно Aspergillus oryzae или Aspergillus terreus.
В още едно предпочитано изпълнение фунгите са Aspergillus terreus (ATCC 20542) или Aspergillus oryzae (ATCC 74135).
Съгласно метода на настоящото изобретение ловастатин може да бъде получен единствено в лактонна форма.
Беше открито, че използваният разтво рител, т.е. бутилацетатът, осигурява признаци, позволяващи да се постигне тази цел, а именно - при лактонизационния метод се отделя вода и тя трябва да бъде отстранена от реакционната среда, тъй като бутилацетатът има повисока температура на кипене и не образува ацеотропни смеси с вода при дадените условия. Това именно позволява всичката вода, образувана през лактонизационния процес да бъде отстранена.
Чрез метода съгласно настоящото изобретение става възможно да бъде съкратено времето за изолиране на ловастатина. Тъй като бутилацетата може да бъде използван, за да екстрахира ловастатина от проба и в същото време може да бъде оползотворен за извършване на лактонизацията, токсичните ефекти от другите разтворители могат да бъдат избегнати.
Метода може да бъде индустриално възпроизведен с крайни добиви около 60 %, независимо дали ловастатина е бил продуциран чрез микроорганизми междуклетъчно или външноклетъчно, в лактонна форма или в кисела форма.
Изолираната субстанция е същата, както субстанцията, изолирана съгласно методите, известни от състоянието на техниката. Структурата беше потвърдена от IR спектроскопия (фиг. 1), масспектроскопия (фиг, 2), NMR (ядрено-магнитен резонанс) (фиг. 3) и UV (ултравиолетова) спектроскопия (фиг. 4).
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Ферментационна хрнителна среда (1000 ml), получена чрез ферментация на Aspergillus terreus (ATCC 20542) или Aspergillus oryzae (ATCC 74135) и имаща pH стойност от 4,8, възраст от 120 h и съдържание на ловастатин 300 mg/ml (лактон + киселина) бе подкислена със НС1 (36 %) до pH от 3 - 5. След това ферментационната среда бе охладена под 20°С, бе добавен бутилацетат (500 ml) и тя бе екстрахирана за 4 h при тази температура. След завършване на екстракцията, ферментационната среда бе центрофугирана и водната и органичната фази бяха разделени.
Мицела и водната фаза бяха бракувани (отстранени) и органичната фаза бе обработвана по-нататък. Тя бе концентрирана чрез вакуумдестилация при температура около
40°С до обем от 50 ml. Едновременно с концентрирането бе извършен така добре и процеса на лактонизация. След това концентратът бе охладен до температура под 20°С и оставен да стои няколко часа, така че ловастатина да 5 кристализира.
Полученият суров продукт бе рекристализиран. Бе получен ловастатин (170 mg) в лактонна форма, имащ чистота около 90 %.
Пример 2. Ферментационна хранителна 10 среда (1000 ml), получена чрез ферментацията на Aspergillus terreus (АТСС 20542) или Aspergillus oryzae (АТСС 74135) и имаща pH стойност от 4,73, възраст от 120 h и съдържание на ловастатин от 190 mg/ml (лактон + 15 киселина) във филтрата и 15 mg/ml в мицела, бе подкислена с НС1 (36 %) до pH 3 - 5. Хранителната среда бе филтрирана върху Oliver филтър. Мицела бе бракуван, филтрата бе охладен до температура под 20°С и беше 20 добавен бутилацетат в количество равно на половината от обема на филтрата. Той бе екстрахиран за 1 h. След това бяха извършени процедурите, както в пример 1.
Бе получен ловастатин (79 mg) в лак- 25 тонна форма с чистота около 90 %.
Пример 3. Ферментационна хранителна среда (1000 ml), получена чрез ферментация на Aspergillus terreus (АТСС 20542) или Aspergillus oryzae (АТСС 74135) и имаща pH 30 стойност 4,78, възраст от 120 h, и съдържание на ловастатин от 5 mg/ml (лактон + киселина) във филтрата и 300 mg/ml в мицела бе подкислена с НС1 (36 %) до pH от 3 - 5 и центрофугирана. Филтратът бе бракуван, а чети- 35 рикратно намален (спрямо мицела) обем от бутилацетат бе добавен към мицела и той бе охладен под 20°С, след което бе екстрахиран за 4 h. Екстракцията бе последвана от центрофугиране. Мицела бе бракуван и филтрата от него обработен, както в пример 1.
Получен бе ловастатин (90 mg) в лактонна форма с чистота около 90 %.
Claims (5)
- Патентни претенции1. Метод за изолиране на ловастатин чрез екстрахиране с бутилацетат от ферметационна хранителна среда, мицел или филтрат от микроорганизъм, концентриране под вакуум и кристализиране, характеризиращ се с това, че се осъществява директно от ферментационната хранителна среда, мицела или филтрата от микроорганизъм и, че филтратът първо се подкислява и след това екстрахирането с бутилацетат се извършва директно.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че микроорганизмите, позволяващи продуциране на ловастатин са фунги.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че фунгите принадлежат към рода Aspergillus.
- 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че фунгите принадлежат към рода Aspergillus terreus или Aspergillus oryzae.
- 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че фунгите са Aspergillus terreus (АТСС 20542) или Aspergillus oryzae (АТСС 74135).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SI9300303A SI9300303A (en) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
PCT/SI1994/000010 WO1994029292A1 (en) | 1993-06-08 | 1994-06-08 | Process for the isolation of lovastatin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG100204A BG100204A (bg) | 1996-06-28 |
BG62852B1 true BG62852B1 (bg) | 2000-09-29 |
Family
ID=20431195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG100204A BG62852B1 (bg) | 1993-06-08 | 1995-12-08 | Метод за изолиране на ловастатин |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5712130A (bg) |
EP (1) | EP0702679B1 (bg) |
AT (1) | ATE164842T1 (bg) |
BG (1) | BG62852B1 (bg) |
CA (1) | CA2164411C (bg) |
CZ (1) | CZ283540B6 (bg) |
DE (1) | DE69409516T2 (bg) |
HU (1) | HU216647B (bg) |
PL (1) | PL178163B1 (bg) |
RO (1) | RO115444B1 (bg) |
RU (1) | RU2114912C1 (bg) |
SI (1) | SI9300303A (bg) |
SK (1) | SK280255B6 (bg) |
WO (1) | WO1994029292A1 (bg) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2131037T3 (es) * | 1995-12-06 | 2001-12-16 | Balkanpharma Razgrad Ad | Procedimiento de preparacion de lovastatina. |
CN102304036A (zh) * | 1996-03-28 | 2012-01-04 | Dsmip资产有限公司 | 粒状微生物生物质的制备及其有价值的化合物的分离方法 |
ES2267137T5 (es) * | 1996-03-28 | 2014-03-14 | Dsm Ip Assets B.V. | Aceite microbiano que contiene ácido graso poli-insaturado y método de producir aceite a partir de biomasa pasteurizada y granulada |
US7238348B2 (en) * | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
US6046022A (en) * | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
EP0877089A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | Gist-Brocades B.V. | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process |
SK282679B6 (sk) * | 1999-04-16 | 2002-11-06 | Biotika, A. S. | Spôsob izolácie lovastatínu z vyfermentovanej pôdy |
US6372462B2 (en) | 1999-10-15 | 2002-04-16 | Medmyco Ltd. | Process for producing, methods and compositions of cholesterol lowering agents from higher basidiomycetes mushrooms |
KR20030026920A (ko) | 1999-11-30 | 2003-04-03 | 비오갈 기오기스제르갸르 알티. | 발효 브로스로부터 스타틴 화합물의 수집 방법 |
HUP0204005A3 (en) * | 1999-12-14 | 2003-05-28 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Novel forms of pravastatin sodium, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SK12012002A3 (sk) * | 2000-02-24 | 2003-02-04 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Spôsob purifikácie fermentačného bujónu |
IN192861B (bg) * | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US20050215636A1 (en) * | 2000-10-05 | 2005-09-29 | Vilmos Keri | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same |
KR100379075B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
TWI319707B (en) * | 2003-11-24 | 2010-01-21 | Method of purifying pravastatin | |
DE602004017784D1 (de) * | 2004-03-30 | 2008-12-24 | Lupin Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von 4-hydroxypyran-2-onderivaten |
BRPI0509422A (pt) * | 2004-04-28 | 2007-09-04 | Unilever Nv | óleo comestìvel, processo para a preparação de um óleo comestìvel e uso de um óleo comestìvel |
US20080003266A1 (en) * | 2004-04-28 | 2008-01-03 | Beindorff Christiaan M | Composition Comprising Statins |
TWI307360B (en) | 2004-12-03 | 2009-03-11 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
EP1833780A1 (en) * | 2005-02-09 | 2007-09-19 | Teva Gyogyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Methods of making pravastatin sodium |
US7745484B2 (en) * | 2005-11-21 | 2010-06-29 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
US7872009B2 (en) * | 2005-11-21 | 2011-01-18 | Amgen Inc. | Beta-Secretase modulators and methods of use |
US7838676B2 (en) * | 2005-11-21 | 2010-11-23 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
WO2008137954A2 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Environmental Packaging Technologies Limited | Universal shipping container |
WO2008147547A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Amgen Inc. | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
ES2436364T3 (es) | 2007-05-25 | 2013-12-30 | Amgen Inc. | Compuestos de hidroxietilamina sustituidos como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso |
US7803809B2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-09-28 | Amgen Inc. | Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
WO2009078033A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Themis Medicare Limited | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth |
WO2009148709A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-12-10 | University Of Utah Research Foundation | Pharmacological targeting of vascular malformations |
ES2459195T3 (es) * | 2008-09-11 | 2014-05-08 | Amgen Inc. | Compuestos de anillo espiro-tetracíclico como moduladores de beta-secretasa y métodos de uso |
IN2009MU00380A (bg) * | 2009-02-18 | 2010-04-02 | ||
WO2011063233A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US8822485B2 (en) | 2009-11-23 | 2014-09-02 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
EP2526092B1 (en) | 2010-01-19 | 2014-08-06 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
CA2791389C (en) | 2010-03-15 | 2014-04-29 | Amgen Inc. | Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as beta - secretase modulators and their medical use |
EP2547685A1 (en) | 2010-03-15 | 2013-01-23 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators |
CN102344426A (zh) * | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取并纯化洛伐他汀的方法 |
EP2601197B1 (en) | 2010-08-05 | 2014-06-25 | Amgen Inc. | Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US8957083B2 (en) | 2010-11-23 | 2015-02-17 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
WO2012109165A1 (en) | 2011-02-07 | 2012-08-16 | Amgen Inc. | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
US8962859B2 (en) | 2011-02-15 | 2015-02-24 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
CN102993145B (zh) * | 2011-09-19 | 2015-06-03 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取纯化洛伐他汀的方法 |
US9296759B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-03-29 | Amgen Inc. | Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
CN102432573B (zh) * | 2011-12-26 | 2013-10-02 | 重庆大学 | 一种制备洛伐他汀的方法 |
WO2014059185A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Amgen Inc. | Amino - dihydrothiazine and amino - dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
US9725469B2 (en) | 2012-11-15 | 2017-08-08 | Amgen, Inc. | Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US9309263B2 (en) | 2013-01-29 | 2016-04-12 | Amgen Inc. | Fused multi-cyclic sulfone compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof |
CA2902212C (en) | 2013-03-01 | 2020-10-13 | Amgen Inc. | Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
JP6374889B2 (ja) | 2013-03-08 | 2018-08-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | β−セクレターゼ阻害剤としての過フッ素化シクロプロピル縮合1,3−オキサジン−2−アミン化合物、及び使用方法 |
WO2015017407A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Amgen Inc. | Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta- secretase |
CN106795147B (zh) | 2014-08-08 | 2020-09-22 | 美国安进公司 | 作为β-分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪-2-胺化合物和使用方法 |
WO2017024180A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Amgen Inc. | Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
CN106496174B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-06-04 | 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 | 一种洛伐他汀的提取精制工艺 |
CN106518824B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-06-04 | 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 | 一种洛伐他汀的提取工艺 |
MX2019007104A (es) | 2016-12-15 | 2019-11-05 | Amgen Inc | Derivados de dioxido de 1,4-tiazina y dioxido de 1,2,4-tiadiazina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso. |
MX2019007102A (es) | 2016-12-15 | 2019-12-16 | Amgen Inc | Derivados de tiazina como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso. |
JP7177773B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-11-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | β-セクレターゼ阻害剤としてのオキサジン誘導体および使用方法 |
MX2019007100A (es) | 2016-12-15 | 2019-12-16 | Amgen Inc | Derivados de tiazina y oxazina biciclicos como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso. |
AU2017378316B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-04-01 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンkおよびその製造法 |
GR69216B (bg) * | 1979-06-15 | 1982-05-07 | Merck & Co Inc | |
US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4282155A (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
HU201577B (en) * | 1988-12-20 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing cyclosporin antibiotics |
NZ245713A (en) * | 1992-02-10 | 1994-12-22 | Novopharm Ltd | Production of the antibiotic lovastatin from genetically engineered aspergillus strains |
HU208997B (en) * | 1992-06-17 | 1994-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Microbiological method for producing mevinoline |
HU210867B (en) * | 1992-11-04 | 1995-10-30 | Biogal Gyogyszergyar | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium |
-
1993
- 1993-06-08 SI SI9300303A patent/SI9300303A/sl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-08 AT AT94917872T patent/ATE164842T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 RU RU96101191A patent/RU2114912C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 EP EP94917872A patent/EP0702679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-08 DE DE69409516T patent/DE69409516T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 SK SK1480-95A patent/SK280255B6/sk unknown
- 1994-06-08 WO PCT/SI1994/000010 patent/WO1994029292A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-08 US US08/591,669 patent/US5712130A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 CA CA002164411A patent/CA2164411C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 HU HU9503385A patent/HU216647B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 RO RO95-02127A patent/RO115444B1/ro unknown
- 1994-06-08 CZ CZ953251A patent/CZ283540B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 PL PL94311880A patent/PL178163B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-08 BG BG100204A patent/BG62852B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK280255B6 (sk) | 1999-10-08 |
EP0702679B1 (en) | 1998-04-08 |
RO115444B1 (ro) | 2000-02-28 |
CZ325195A3 (en) | 1996-04-17 |
HUT72836A (en) | 1996-05-28 |
SI9300303A (en) | 1994-12-31 |
CA2164411C (en) | 2002-01-15 |
EP0702679A1 (en) | 1996-03-27 |
HU216647B (hu) | 1999-07-28 |
DE69409516D1 (de) | 1998-05-14 |
CZ283540B6 (cs) | 1998-04-15 |
BG100204A (bg) | 1996-06-28 |
RU2114912C1 (ru) | 1998-07-10 |
DE69409516T2 (de) | 1998-11-19 |
PL178163B1 (pl) | 2000-03-31 |
CA2164411A1 (en) | 1994-12-22 |
US5712130A (en) | 1998-01-27 |
WO1994029292A1 (en) | 1994-12-22 |
SK148095A3 (en) | 1996-07-03 |
PL311880A1 (en) | 1996-03-18 |
HU9503385D0 (en) | 1996-01-29 |
ATE164842T1 (de) | 1998-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG62852B1 (bg) | Метод за изолиране на ловастатин | |
WO1994029292A9 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
FI66427C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny som laekemedel anvaendbar foerening monacolin k | |
SK12012002A3 (sk) | Spôsob purifikácie fermentačného bujónu | |
CA2098698C (en) | Microbiological process for preparing mevinolin | |
US7052886B2 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
DK151273B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cholesterolbiosynteseinhibitoren mb- 530a. | |
EP0842290A1 (en) | Process for the preparation of lovastatin | |
SU862830A3 (ru) | Способ получени производных 21-окси-20-метилпрегнана | |
US5459067A (en) | Method for producing optically active norborneol by ester hydrolysis | |
CA2145204A1 (en) | Antibiotic agents | |
EP0281143B1 (en) | Process for producing mevalonic acid | |
US5304485A (en) | Antibiotic producing microorganism | |
EP0420470B1 (en) | Naphthopyran compounds | |
JPH07145161A (ja) | 新規セスキテルペン誘導体 | |
US5441987A (en) | Antifungal agent | |
EP0599658A2 (en) | Process for production of 6beta, 14alpha-dihydroxy-4-androstene-3, 17-dione | |
JP2624296B2 (ja) | γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 | |
US4753959A (en) | Antibiotic lactone compound | |
RU2261901C2 (ru) | Штамм гриба aspergillus terreus № 44-62 - продуцент ловастатина, промышленный способ выделения ловастатина и способ лактонизации статинов | |
EP0272605A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Hydroxybuttersäurederivaten | |
JPH0592967A (ja) | 10員環ラクトン構造を有する新規な天然物質 | |
JPS6135788A (ja) | 生理活性物質ss20846a及びその製造法 | |
CS221919B2 (cs) | Způsob přípravy směsi hypocholesterolemický sloučenin | |
JP2002037790A (ja) | インドカルバゾスタチンb |