CZ283540B6 - Způsob isolace lovastatinu - Google Patents
Způsob isolace lovastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283540B6 CZ283540B6 CZ953251A CZ325195A CZ283540B6 CZ 283540 B6 CZ283540 B6 CZ 283540B6 CZ 953251 A CZ953251 A CZ 953251A CZ 325195 A CZ325195 A CZ 325195A CZ 283540 B6 CZ283540 B6 CZ 283540B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lovastatin
- atcc
- lactone
- butyl acetate
- pct
- Prior art date
Links
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 17
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 claims abstract description 10
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 claims abstract description 9
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 abstract description 19
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QXDDNRQSWPCCEZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-3-ethyl-6-fluoroindazole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C(CC)=NN1C1CCC1 QXDDNRQSWPCCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OXZRMAUACWZZFP-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(2-methylbutanoyloxy)naphthalen-1-yl]heptanoic acid Chemical compound CC(C(OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)CCCCCCC(=O)O)=O)CC OXZRMAUACWZZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000031003 Monascus ruber Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Způsob isolace lovastatinu, podle něhož se lovastatin z fermentační živné půdy, mycelia nebo filtrátu mikroorganismu, který je schopen produkovat lovastatin, s výhodou plísně, nejlépe rodu Aspergillus terreus nebo Aspergillus oryzae, extrahuje butylacetátem, získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku a nechá se krystalizovat.ŕ
Description
Způsob izolace lovastatinu
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu izolace lovastatinu, sloučeniny, která je hypolipemicky aktivní, z fermentačního živného prostředí.
Dosavadní stav techniky
Lovastatin je produkován jako sekundární metabolit plísní Aspergillus terreus (USA patent 4 231 938), která je uložena v Americké sbírce typů kultur pod č. ATCC 20451, ATCC 20542, a Monascus ruber, která je uložena ve Fermantation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology. Ministerstvo mezinárodního obchodu a průmyslu. Japonsko (NSR spis č. 30 06 216 Al), pod č. Ferm 4822. Jsou známy také jiné druhy mikroorganismů, produkujících lovastatin, např. mutant mikroorganismu Aspergillus terreus a Aspergillus Oryzae, označený ATCC 74135.
Lovastatin je chemicky 5-laktonr,2',6',7',8a'-hexahydro-3,5-dihydroxy-2',6'-dimethyl-8',2methyl-l-oxobutoxy-l-naftalen-heptanové kyseliny (Stubbs a spol.: 1986) vzorce I (evropská patentová přihláška 0 033 537 Al)
(I)·
Aktivní formou lovastatinu je také kyselina, kterou je chemicky l,2,6,8,8a-hexahydro-P,ódihydroxy-l-naftalen-heptanová kyselina (Alberts a spol.: 1980.) vzorce II (evropská patentová přihláška 0 022 478 Al)
- 1 CZ 283540 B6
(Π).
Laktonová forma lovastatinu se používá jako činidlo pro snižování hladiny cholesterolu v krvi (Scott M. G. a Vega G. L.: 1985.). Inhibuje biosyntézu kyseliny mevalonové inhibici reduktázy 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA reduktáza, E.C. 1.1.1.34) (Zubay a spol.: 1984.).
Po ukončení fermentace je lovastatin přítomný v živné půdě ve formě laktonu (sloučenina vzorce I) a ve formě kyseliny (sloučenina vzorce II). Při izolaci, popsané v evropské patentové přihlášce 0 033 536 A2, se lovastatin z živné půdy extrahuje ethylacetátem. Tento extrakt se zahustí destilací ve vakuu. Jelikož lovastatin je přítomný jako lakton i jako kyselina a pouze lakton je komerčně zajímavý, měla by být forma kyseliny převedena na lakton. Laktonizace se provádí zahříváním koncentrátu v toluenu pod zpětným chladičem 2 hodiny na 106 °C. Po ukončení laktonizace se roztok zahustí na malý objem. Čistá látka se získá vyčištěním koncentrátu na kolonách silikagelu v přítomnosti rozpouštědel, jako je ethylacetát nebo hexan. Spojené frakce se opět ve vakuu zahustí. Čistý lovastatin pak vykrystaluje ve formě laktonu.
Díky komplikovanému mnohastupňovému postupu a tvrdým podmínkám, které se během izolace používají, jsou výtěžky lovastatinu obvykle nízké. Používají se různá rozpouštědla, která jsou toxická, jako je benzen, toluen, acetonitril nebo ethylacetát. Práce s těmito rozpouštědly tedy ohrožuje zdraví osob, které s nimi pracují, a představuje i ekologický problém.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je překonat shora uvedené nedostatky oblasti techniky a poskytnout takový způsob izolace lovastatinu, který je účinný a ekonomický. Dále bude věnována pozornost zdraví pracovníků, kteří pracují na izolaci lovastatinu, a také ekologickým důsledkům.
Výsledkem rozsáhlého výzkumu, který vede k tomuto vynálezu, je zjištění, že lovastatin lze snadno izolovat extrahováním ze vzorku butylacetátem, zahuštěním roztoku a krystalizací.
Ve výhodném provedení se zahušťování provádí při tlaku pod 0,04 MPa. Ve výhodném provedení se zahušťování provádí za teploty nad 40 °C při tlaku pod 0,04 MPa, nebo při normálním tlaku,
Podle ještě jiného výhodného provedení vzorek lovastatinu pochází z mikroorganismů, s výhodou plísní, schopných produkovat lovastatin. V tomto případě vzorek může znamenat fermentační živnou půdu, v níž mikroorganismus nebo plíseň roste, mycelium plísně nebo filtrát.
Plísně, které jsou používány, nejsou omezeny. Mohou se používat jakékoliv plísně, které produkují lovastatin. Výhodnými jsou plísně rodu Aspergillus, s výhodou Aspergillus oryzae nebo Aspergillus terreus.
Podle ještě jiného výhodného provedení plíseň znamená Aspergillus terreus (ATCC 20542) nebo Aspergillus oryzae (ATCC 74135).
Způsobem podle tohoto vynálezu se lovastatin může získávat výlučně ve formě laktonu. Překvapivě bylo zjištěno, že vlastnosti, které umožňují dosáhnout tohoto cíle, má použité rozpouštědlo, tj. butylacetát. Při procesu laktonizace se uvolňuje voda a ta by měla být z reakčního prostředí odstraňována. Jelikož butylacetát má vyšší teplotu varu než voda a v podstatě za daných podmínek netvoří s vodou azeotropickou směs, může se odstranit v podstatě všechna voda, vytvořená během laktonizace.
Způsobem podle tohoto vynálezu je možné podstatně zkrátit dobu izolace lovastatinu. Jelikož se butylacetát může použít pro extrahování lovastatinu ze vzorku a současně pro provedení laktonizace, lze se tím vyhnout toxickým účinkům jiných rozpouštědel. Tento způsob lze průmyslově reprodukovat s konečnými výtěžky kolem 60 % hmotn. bez ohledu na to, jestli je lovastatin produkován mikroorganismy intracelulámě nebo extracelulámě, ve formě laktonu nebo kyseliny.
Izolovaná látka je v podstatě stejná jako látka, izolovaná podle způsobů z oblasti techniky. Struktura byla potvrzena IČ spektroskopií (obr. 1), hmotnostní spektroskopií (obr. 2), NMR (obr. 3) a UF spektroskopií (obr. 4).
Tento vynález je ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Fermentační živná půda (1000 ml), získaná fermentací Aspergillus terreus (ATCC 20542) nebo Aspergillus oryzae (ATCC 74135), s pH 4,8, stará 120 h as obsahem lovastatinu 300 pg/ml (lakton + kyselina), se okyselí HC1 (36 % (hmotn.)) na pH 3 až 5. Fermentační živná půda se pak ochladí pod 20 °C, přidá se butylacetát (500 ml) a extrahuje se 4 h za této teploty. Po ukončení extrakce se suspenze odstřeďuje. Vodná a organická fáze se oddělí. Mycelium a vodná fáze se odstraní. Organická fáze se dále zpracuje. Zahustí se destilací ve vakuu při teplotě nad 40 °C na objem 50 ml. Současně se zahušťováním probíhá také laktonizace. Koncentrát se pak ochladí na teplotu pod 20 °C a nechá se stát. Lovastatin vykrystaluje. Získaný surový produkt se překrystaluje. Získá se lovastatin (170 mg) jako lakton s čistotou nad 90 % hmotn.
Příklad 2
Fermentační živná půda (1000 ml), získaná fermentací Aspergillus terreus (ATCC 20542) nebo Aspergillus oryzae (ATCC 74135), s pH 4,73, stará 120 h a s obsahem lovastatinu 190 pg/ml (lakton + kyselina) ve filtrátu a 15 pg/ml v myceliu, se okyselí HCl (36 % (hmotn.)) na pH 3 až 5. Fermentační živná půda se pak zfiltruje filtrem Oliver. Mycelium se odstraní. Filtrát se ochladí na teplotu pod 20 °C a přidá se polovina objemu butylacetátu. Extrahuje se 1 h. Potom se zpracuje, jako v příkladu 1. Získá se lovastatin (79 mg) jako lakton s čistotou nad 90 % hmotn.
-3 CZ 283540 B6
Příklad 3
Fermentační živná půda (1000 ml), získaná fermentací Aspergillus terreus (ATCC 20542) nebo Aspergillus oryzae (ATCC 74135), s pH 4,78, stará 120 h a s obsahem lovastatinu 5 pg/ml (lakton + kyselina) ve filtrátu a 300 pg/ml v myceliu, se okyselí HCI (36 % (hmotn.)) na pH 3 až 5 aodstřeďuje se. Filtrát se odstraní. K myceliu se přidá čtyřnásobný objem butylacetátu a mycelium se ochladí na teplotu pod 20 °C. Extrahuje se 4 h. Potom se odstřeďuje. Mycelium se odstraní a filtrát se zpracuje jako v příkladu 1. Získá se lovastatin (90 mg) jako lakton s čistotou nad 90 % hmotn.
Příklad 4
Fermentační živná půda (500 ml) s obsahem lovastatinu 494 pg/ml (lakton + kyselina) se okyselí na pH 4 a extrahuje 4 hodiny butylacetátem (250 ml). Po ukončení extrakce se fermentační živná půda zfiltruje a vodná fáze se oddělí od organických fází. Výtěžek extrakce je 92,9 % hmotnostních, počítáno na obsah lovastatinu. Organická fáze se zahustí ve vakuu. Výtěžek lovastatinu v laktonové formě v získaném koncentrátu je asi 97 % hmotnostních. Koncentrát se ponechá krystalizovat. Krystalizovaný lovastatin má čistotu více než 90,5 % hmotnostních a další krystalizací se získá produkt se stupněm čistoty podle USP.
Příklad 5
Fermentační živná půda (650 ml) s obsahem lovastatinu 494 pg/ml (lakton + kyselina) se okyselí na pH 4 a extrahuje 4 hodiny ethylacetátem (250 ml). Po ukončení extrakce se fermentační živná půda zfiltruje a vodná fáze se oddělí od organické fáze. Výtěžek extrakce ethylacetátem je 79,4 % hmotnostních, počítáno na obsah lovastatinu. Organická fáze se zkoncentruje ve vakuu. Výtěžek lovastatinu v laktonové formě v získaném koncentrátu je pod 30 % hmotnostních.
Použijí-li se při krystalizací stejné podmínky jako v příkladu 4, nenastává žádná krystalizace. Na ethylacetátový koncentrát se proto působilo způsobem, popsaným v EP 0033536 A2; koncentrát byl odpařen do sucha sloupcovou chromatografií na silikagelu s následnou rechromatografií na SiO2 a reverzní fázovou chromatografií.
Obdobně existuje postup přes amoniovou sůl (EP 0 022478 Bl). K ethylacetátovému extraktu se přidá 20 % objemových acetonu a do směsi se uvádí plynný NH3. Takto se vysráží amoniová sůl lovastatinu, která se odfiltruje. Laktonizace NEU soli na lovastatin se provádí v toluenu, z něhož vykrystalizuje lovastatin.
Claims (4)
1. Způsob izolace lovastatinu, vyznačující se tím, že se lovastatin extrahuje butylacetátem z fermentační živné půdy, mycelia nebo filtrátu mikroorganismu, který je schopen produkovat lovastatin, získaný roztok lovastatinu v butylacetátu se zahustí při tlaku pod 0,04 MPa a za teploty nad 40 °C a tento roztok se nechá krystalovat.
2. Způsob izolace lovastatinu podle nároku 1, vyznačující se mikroorganismus, který je schopen produkovat lovastatin, používá plíseň.
tím, že se jako
patří do rodu Aspergillus terreus (ATCC 20542) nebo Aspergillus oryzae (ATCC 74135).
4 výkresy
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9300303A SI9300303A (en) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ325195A3 CZ325195A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ283540B6 true CZ283540B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=20431195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953251A CZ283540B6 (cs) | 1993-06-08 | 1994-06-08 | Způsob isolace lovastatinu |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5712130A (cs) |
| EP (1) | EP0702679B1 (cs) |
| AT (1) | ATE164842T1 (cs) |
| BG (1) | BG62852B1 (cs) |
| CA (1) | CA2164411C (cs) |
| CZ (1) | CZ283540B6 (cs) |
| DE (1) | DE69409516T2 (cs) |
| HU (1) | HU216647B (cs) |
| PL (1) | PL178163B1 (cs) |
| RO (1) | RO115444B1 (cs) |
| RU (1) | RU2114912C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300303A (cs) |
| SK (1) | SK280255B6 (cs) |
| WO (1) | WO1994029292A1 (cs) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000954B1 (ru) * | 1995-12-06 | 2000-08-28 | Балканфарма - Разград Ад | Способ получения ловастатина |
| DE69724782T3 (de) * | 1996-03-28 | 2015-12-24 | Dsm Ip Assets B.V. | Verfahren zur Herstellung von granulärer mikrobieller Biomasse und Gewinnung wertvoller Komponenten aus mikrobieller Biomasse |
| WO1997037032A2 (en) * | 1996-03-28 | 1997-10-09 | Gist-Brocades B.V. | Preparation of microbial polyunsaturated fatty acid containing oil from pasteurised biomass |
| US7238348B2 (en) * | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
| US6046022A (en) * | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
| EP0877089A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | Gist-Brocades B.V. | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process |
| SK282679B6 (sk) * | 1999-04-16 | 2002-11-06 | Biotika, A. S. | Spôsob izolácie lovastatínu z vyfermentovanej pôdy |
| US6372462B2 (en) | 1999-10-15 | 2002-04-16 | Medmyco Ltd. | Process for producing, methods and compositions of cholesterol lowering agents from higher basidiomycetes mushrooms |
| DE60031447T2 (de) | 1999-11-30 | 2007-08-30 | Teva Gyogyszergyar Zartköruen Muködo Reszvenytarsasag | Verfahren zur rückgewinnung von statinverbindungen aus einer fermentationsbrühe |
| PL364929A1 (en) * | 1999-12-14 | 2004-12-27 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Novel forms of pravastatin sodium |
| IN191580B (cs) * | 1999-12-17 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| HRP20020683A2 (en) * | 2000-02-24 | 2004-12-31 | Biogal Gyogyszergyar | Method of purifying a fermentation broth |
| IN192861B (cs) * | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20050215636A1 (en) * | 2000-10-05 | 2005-09-29 | Vilmos Keri | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same |
| KR100379075B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| TWI319707B (en) * | 2003-11-24 | 2010-01-21 | Method of purifying pravastatin | |
| US7777056B2 (en) * | 2004-03-30 | 2010-08-17 | Lupin Ltd. | Method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives |
| MXPA06012250A (es) * | 2004-04-28 | 2006-12-15 | Unilever Nv | Composicion que comprende estatinas. |
| MXPA06012251A (es) * | 2004-04-28 | 2006-12-15 | Unilever Nv | Aceite comestible que comprende estatinas. |
| TWI307360B (en) | 2004-12-03 | 2009-03-11 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
| EP1833780A1 (en) * | 2005-02-09 | 2007-09-19 | Teva Gyogyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Methods of making pravastatin sodium |
| US7838676B2 (en) * | 2005-11-21 | 2010-11-23 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
| US7745484B2 (en) * | 2005-11-21 | 2010-06-29 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
| US7872009B2 (en) * | 2005-11-21 | 2011-01-18 | Amgen Inc. | Beta-Secretase modulators and methods of use |
| WO2008137168A2 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | True Charles W | Collapsible, stackable, semi-rigid universal tank for hazardous and non-hazardous goods |
| MX2009012608A (es) * | 2007-05-25 | 2009-12-07 | Amgen Inc | Compuestos de hidroxietil amina substituidos como moduladores de beta-secretasa y metodos de uso. |
| WO2008147547A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Amgen Inc. | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| US7803809B2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-09-28 | Amgen Inc. | Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| WO2009078033A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Themis Medicare Limited | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth |
| EP2288378A4 (en) * | 2008-04-16 | 2011-12-14 | Univ Utah Res Found | PHARMACOLOGICAL TARGETING OF VEGETABLE ILLNESS |
| CA2736130C (en) * | 2008-09-11 | 2014-01-14 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| IN2009MU00380A (cs) * | 2009-02-18 | 2010-04-02 | ||
| US8822485B2 (en) | 2009-11-23 | 2014-09-02 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| WO2011063233A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| WO2011090911A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| ES2450568T3 (es) | 2010-03-15 | 2014-03-25 | Amgen Inc. | Compuestos espiero de amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso médico |
| CA2791281A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta-secretase modulators |
| CN102344426A (zh) * | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取并纯化洛伐他汀的方法 |
| WO2012019056A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Amgen Inc. | Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| EP2643325A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-10-02 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| EP2673279A1 (en) | 2011-02-07 | 2013-12-18 | Amgen Inc. | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
| US8962859B2 (en) | 2011-02-15 | 2015-02-24 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| CN102993145B (zh) * | 2011-09-19 | 2015-06-03 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取纯化洛伐他汀的方法 |
| JP2014526560A (ja) | 2011-09-21 | 2014-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | β‐セクレターゼ調節因子としてのアミノオキサジン化合物およびアミノジヒドロチアジン化合物および使用方法 |
| CN102432573B (zh) * | 2011-12-26 | 2013-10-02 | 重庆大学 | 一种制备洛伐他汀的方法 |
| WO2014059185A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Amgen Inc. | Amino - dihydrothiazine and amino - dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
| US9725469B2 (en) | 2012-11-15 | 2017-08-08 | Amgen, Inc. | Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| US9309263B2 (en) | 2013-01-29 | 2016-04-12 | Amgen Inc. | Fused multi-cyclic sulfone compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof |
| TW201446758A (zh) | 2013-03-01 | 2014-12-16 | Amgen Inc | 作爲β－分泌酶抑制劑的全氟化５，６－二氫－４Ｈ－１，３－□－２－胺化合物及其用途 |
| EP2964644B1 (en) | 2013-03-08 | 2018-12-26 | Amgen, Inc. | Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| US9096615B2 (en) * | 2013-07-30 | 2015-08-04 | Amgen Inc. | Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof |
| WO2016022724A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| WO2017024180A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Amgen Inc. | Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| CN106518824B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-06-04 | 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 | 一种洛伐他汀的提取工艺 |
| CN106496174B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-06-04 | 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 | 一种洛伐他汀的提取精制工艺 |
| EP3555084B1 (en) | 2016-12-15 | 2022-03-16 | Amgen Inc. | Thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| JP7177773B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-11-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | β－セクレターゼ阻害剤としてのオキサジン誘導体および使用方法 |
| MX387729B (es) | 2016-12-15 | 2025-03-18 | Amgen Inc | Derivados de dióxido de 1,4-tiazina y dióxido 1,2,4-tiadiazina como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso. |
| WO2018112084A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Amgen Inc. | Bicyclic thiazine and oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
| CA3047287A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
| IL60219A (en) * | 1979-06-15 | 1985-05-31 | Merck & Co Inc | Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
| US4282155A (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| HU201577B (en) * | 1988-12-20 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing cyclosporin antibiotics |
| NZ245713A (en) * | 1992-02-10 | 1994-12-22 | Novopharm Ltd | Production of the antibiotic lovastatin from genetically engineered aspergillus strains |
| HU208997B (en) * | 1992-06-17 | 1994-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Microbiological method for producing mevinoline |
| HU210867B (en) * | 1992-11-04 | 1995-10-30 | Biogal Gyogyszergyar | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium |
-
1993
- 1993-06-08 SI SI9300303A patent/SI9300303A/sl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-08 AT AT94917872T patent/ATE164842T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 WO PCT/SI1994/000010 patent/WO1994029292A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-08 CZ CZ953251A patent/CZ283540B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 US US08/591,669 patent/US5712130A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 RO RO95-02127A patent/RO115444B1/ro unknown
- 1994-06-08 PL PL94311880A patent/PL178163B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 SK SK1480-95A patent/SK280255B6/sk unknown
- 1994-06-08 HU HU9503385A patent/HU216647B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 CA CA002164411A patent/CA2164411C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 DE DE69409516T patent/DE69409516T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 EP EP94917872A patent/EP0702679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-08 RU RU96101191A patent/RU2114912C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-08 BG BG100204A patent/BG62852B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994029292A1 (en) | 1994-12-22 |
| SK148095A3 (en) | 1996-07-03 |
| CA2164411C (en) | 2002-01-15 |
| PL178163B1 (pl) | 2000-03-31 |
| ATE164842T1 (de) | 1998-04-15 |
| EP0702679A1 (en) | 1996-03-27 |
| EP0702679B1 (en) | 1998-04-08 |
| RO115444B1 (ro) | 2000-02-28 |
| DE69409516D1 (de) | 1998-05-14 |
| HUT72836A (en) | 1996-05-28 |
| SI9300303A (en) | 1994-12-31 |
| HU216647B (hu) | 1999-07-28 |
| BG100204A (bg) | 1996-06-28 |
| PL311880A1 (en) | 1996-03-18 |
| US5712130A (en) | 1998-01-27 |
| CZ325195A3 (en) | 1996-04-17 |
| SK280255B6 (sk) | 1999-10-08 |
| DE69409516T2 (de) | 1998-11-19 |
| CA2164411A1 (en) | 1994-12-22 |
| HU9503385D0 (en) | 1996-01-29 |
| RU2114912C1 (ru) | 1998-07-10 |
| BG62852B1 (bg) | 2000-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283540B6 (cs) | Způsob isolace lovastatinu | |
| WO1994029292A9 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
| AU2001236543B2 (en) | Method of purifying a fermentation broth | |
| AU2001236543A1 (en) | Method of purifying a fermentation broth | |
| US6268186B1 (en) | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process | |
| US7052886B2 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
| KR20030069790A (ko) | 이량체 불순물의 농도가 저하된 로바스타틴 및심바스타틴의 정제 방법 | |
| EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
| US20090156837A1 (en) | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth | |
| US20060223150A1 (en) | Process for the isolation and purification of mevinolin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100608 |