PL178163B1 - Sposób izolowania lowastatyny - Google Patents
Sposób izolowania lowastatynyInfo
- Publication number
- PL178163B1 PL178163B1 PL94311880A PL31188094A PL178163B1 PL 178163 B1 PL178163 B1 PL 178163B1 PL 94311880 A PL94311880 A PL 94311880A PL 31188094 A PL31188094 A PL 31188094A PL 178163 B1 PL178163 B1 PL 178163B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lovastatin
- atcc
- fungus
- butyl acetate
- pct
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
1. Sposób izolowania lowastatyny, znamienny tym, ze lowastatyne ekstrahuje sie z pozywki fermentacyjnej, grzybni lub przesaczu drobnoustroju zdolnego do wy- twarzania lowastatyny, za pomoca octanu butylowego, uzyskany roztwór lowastatyny w octanie butylowym zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze powyzej 40°C i pozostawia do krystalizacji. ( 1 3 ) B 1 Z w iazek I Z w iazek I I PL PL PL
Description
Wynalazek należy do dziedziny biotechnologii; przedmiotem jego jest sposób izolowania lowastatyny, substancji obniżającej poziom lipidów w surowicy krwi, z pożywki fermentacyjnej. Lowastatynę wytwarza sięjako metabolit wtórny grzyba Aspergillus terreus (US 4 231 938), zdeponowanego w Amerykańskim Zbiorze Typów Hodowli pod numerami ATCC 20541, ATCC 20542, i Monascus ruber, zdeponowanego w Agencji Nauki i Technologii Przemysłowej Instytutu Badań nad Fermentacją Ministerstwa Handlu Zagranicznego i Przemysłu, Japonia (DE 30 06 216 Al), pod numerem Ferm 4822. Znane są również inne rodzaje drobnoustrojów wytwarzających lowastatynę, np. mutant drobnoustroju Aspergillus terreus i Aspergillus oryzae, oznaczony jako ATCC 74135.
Lowastatyna chemicznie stanowi 5-lakton kwasu 1', 2,6', 7', 8a'-sześciowodoro-3,5-dwuhydroksy-2', 6'-dwumetylo-8'-2-metylo-1-oksobutoksy)-1-naftalenoheptanowego (Stubbs i wsp., 1986), o wzorze (EP 0 033 537 A1)
Czynną postacią lowastatyny jest również kwas, który chemicznie stanowi kwas 1,2,6,8,8^-^.s:^<^^<ci<^'^(^id<^^o-p,<5-dwuhydroksy-1-naftalenoheptanowy (Alberts i wsp., 1980) o wzorze (EP 0 022 478 A1)
178 163
Η
Laktanową postać lowastatyny stosuje się jako środek obniżający poziom cholesterolu we krwi (Scott M.G. i Vega G.L., 1985). Hamuje on biosyntezę kwasu mewalonowego poprzez hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktazy HMG-CoA,
E.C. 1.1.1.34) (Zubay i wsp., 1984).
Po zakończeniu fermentacji, w pożywce znajduje się lowastatyna w postaci laktonu (związek I) i w postaci kwasu (związek II). W procesie izolacji, opisanym w EP 0 033 536 A2, lowastatynę ekstrahuje się z pożywki, stosując octan etylowy. Wyciąg zagęszcza się poprzez destylację próżniową. Ponieważ lowastatyna jest obecna zarówno w postaci laktonu, jak i w postaci kwasu, a tylko lakton nadaje się do zastosowania handlowego, postać kwasu należy przeprowadzić w lakton. Laktonizację prowadzi się stosując powrót koncentratu w toluenie w temperaturze 106°C przez 2 godziny. Po zakończeniu laktonizacji roztwór zagęszcza się do niewielkiej objętości. Substancję chemiczną otrzymuje się, oczyszczając koncentrat na kolumnach wypełnionych silikażelem, w obecności rozpuszczalników, takich jak octan etylowy lub n-heksan. Uzyskane frakcje zagęszcza się ponownie w próżni, po czym czysta lowastatyna krystalizuje w postaci laktonu.
Z powodu znacznego stopnia komplikacji tego wieloetapowego procesu i konieczności zachowania rygorystycznych warunków w czasie izolowania, wydajność wytwarzania lowastatyny jest na ogół niewielka. Stosuje się różne rozpuszczalniki, takie jak benzen, toluen, acetonitryl lub octan etylowy, z których niektóre wykazujątoksyczność; tak więc praca z tymi rozpuszczalnikami jest szkodliwa dla zdrowia personelu, jak również dla środowiska.
Celem niniejszego wynalazku jest uniknięcie powyższych ograniczeń, znanych ze stanu techniki, i opracowanie skutecznego i opłacalnego sposobu izolowania lowastatyny. Ponadto należy podkreślić znaczenie ochrony zdrowia personelu i ochrony środowiska.
W wyniku intensywnych badań autorzy niniejszego wynalazku stwierdzili, że lowastatynę można łatwo izolować, ekstrahując lowastatynę z próbki z zastosowaniem octanu butylowego, zagęszczając roztwór i przeprowadzając krystalizację.
W korzystnym wykonaniu, zagęszczanie roztworu przeprowadza się pod zmniejszonym ciśnieniem. W innym korzystnym wykonaniu, zagęszczanie przeprowadza się w temperaturze powyżej 40°C pod ciśnieniem zmniejszonym lub też pod ciśnieniem normalnym.
W jeszcze innym korzystnym wykonaniu, próbka lowastatyny pochodzi z drobnoustrojów-; korzystnie, z grzyba zdolnego do wytwarzania lowastatyny. W tym przypadku próbkę może stanowić pożywka fermentacyjna, w której wzrasta, odpowiednio, drobnoustrój lub grzyb, grzybnia grzyba lub przesącz.
Można stosować bez ograniczeń dowolny grzyb zdolny do wytwarzania lowastatyny, przy czym korzystne są grzyby należące do rodzaju Aspergillus, korzystnie, Aspergillus oryzae lub Aspergillus terreus.
178 163
W innym korzystnym wykonaniu grzyb stanowi Aspergillus terreus (ATCC 20542) lub
Aspergillus oryzae (AtCC 74135).
Zgodnie ze sposobem według niniejszego wynalazku, lowastatynę otrzymuje się wyłącznie w postaci laktonu. Stwierdzono, że stosowany rozpuszczalnik, to znaczy octan butylowy, wykazuje cechy umożliwiające osiągnięcie tego celu. A mianowicie, w procesie laktonizacji następuje wydzielenie wody, którą należy usunąć ze środowiska reakcji. Ponieważ octan butylowy ma wyższą temperaturę wrzenia i w zasadzie nie tworzy mieszanin azeotropowych z wodą w danych warunkach, możliwe jest usunięcie w zasadzie całej objętości wody powstałej w procesie laktonizacji.
Zastosowanie sposobu według niniejszego wynalazku umożliwia istotne skrócenie czasu izolowania lowastatyny. Jako że octan butylowy stosuje się do ekstrahowania lowastatyny z próbki, a jednocześnie do przeprowadzania laktonizacji, unika się toksycznego wpływu innych rozpuszczalników. Sposób ten można stosować w przemyśle, osiągając końcową całkowitą wydajność wynoszącą około 60%, niezależnie od tego, czy lowastatyna wytwarzana jest przez drobnoustroje wewnątrz-, czy zewnatrzkomórkowo, w postaci laktonu czy w postaci kwasu.
Wyizolowana substancja jest identyczna z substancją wyizolowaną w procesach znanych ze stanu techniki. Jej strukturę potwierdzono poprzez spektroskopię w podczerwieni (fig. 1), spektroskopię masową (fig. 2), NMR (fig. 3) oraz spektroskopię w ultrafiolecie (fig. 4).
Wynalazek zilustrowano następującymi, nie ograniczającymi przykładami.
Przykład 1. Pożywkę fermentacyjną(1000 ml) uzyskanąpoprzez fermentację Aspergillus terreus (ATCC 20542) lub Aspergillus oryzae (ATCC 74135), o wartości pH równej 4,8, wieku 120 godzin i zawartości lowastatyny wynoszącej 300 pg/ml (lakton + kwas) zakwaszono HCl (36%) aż do uzyskania wartości pH wynoszącej 3-5. Pożywkę fermentacyjnąschłodzono następnie do temperatury poniżej 20°C, dodano octan butylowy (500 ml) i mieszaninę ekstrahowano w tej temperaturze przez 4 godziny. Po zakończeniu ekstrakcji mieszaninę odwirowano i oddzielono fazę wodnąi organiczną. Grzybnie i fazę wodnąodrzucono, a fazę organiczną poddano dalszym procesom. Zagęszczonojąpoprzez destylację próżniowąw temperaturze powyżej 40°C do objętości 50 ml. Równolegle z zagęszczaniem zachodził proces laktonizacji. Koncentrat schłodzono następnie do temperatury poniżej 20°C i pozostawiono na kilka godzin, tak że doszło do krystalizacji lowastatyny. Otrzymany produkt surowy poddano powtórnej krystalizacji. Uzyskano lowastatynę (170 mg) w postaci laktonu, przy czym czystość produktu wynosiła powyżej 90%.
Przykład 2. Pożywkę ferme^'ta<^;ynią(1000 ml) uzyskanąpoprzez fermentację Aspergillus terreus (ATCC 20542) lub Aspergillus oryzae (ATCC 7413ą), o wartości pH równej 4,73, wieku 120 godzin i zawartości lowastatyny wynoszącej 190 (pg/ml (lakton + kwas) w przesączu i 15 pg/ml w grzybni, zakwaszono HCl (36%) aż do uzyskania wartości pH wynoszącej 3-5. Pożywkę przefiltrowano na filtrze Oliver. Grzybnię odrzucono, przesącz schłodzono do temperatury poniżej 20°C i dodano połowę objętości octanu butylowego. Ekstrakcję prowadzono przez 1 godzinę, po czym postępowano jak w przykładzie 1. Uzyskano lowastatynę (79 mg) w postaci laktonu, przy czym czystość produktu wynosiła powyżej 90%.
Przykładc. Pożywkę fermentacyjną (1000 A) uzyskanąpoprzez fermentację Aspergillus terreee (ATCC 20542) lkb Aspergillus oryzae (ATCC 74113:15), o wartości pH równej 4,78, wieku 120 godzin i zawartości lowastatyny wynoszącej 5 pg/ml (lakton + kwas) w przesączu i 300 pg/ml w grzybni, zakwaszono HCl (36%) aż do uzyskania wartości pH wynoszącej 3-5 i odwirowano. Przesącz odrzucono, do grzybni dodano 4-krotnąobjętość octanu butylowego i mie^aninę schłodzono do temperatury poniżej 20°C. Ekstrakcję prowadzono przez 4 godziny. Po ekstrakcji przeprowadzono odwirowanie, grzybnię odrzucono, a przesącz poddano dalszym procesom, jak w przykładzie 1. Uzyskano lowastatynę (90 Ag) w postaci laktonu, przy czym czystość produktu wynosiła powyżej 90%.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób izolowania lowastatyny, znamienny tym, że lowastatynę ekstrahuje się z pożywki fermentacyjnej, grzybni lub przesączu drobnoustroju zdolnego do wytwarzania lowastatyny, za pomocą octanu butylowego, uzyskany roztwór lowastatyny w octanie butylowym zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze powyżej 40°C i pozostawia do krystalizacji.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że drobnoustrój zdolny do wytwarzania lowastatyny stanowi grzyb.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że grzyb należy do rodzaju Aspergillus.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że grzyb należy do rodzaju Aspergillus terreus lub Aspergillus oryzae.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że grzyb stanowi Aspergillus terreus (ATCC 20542) lub Aspergillus oryzae(ATCC 74135).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SI9300303A SI9300303A (en) | 1993-06-08 | 1993-06-08 | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
PCT/SI1994/000010 WO1994029292A1 (en) | 1993-06-08 | 1994-06-08 | Process for the isolation of lovastatin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL311880A1 PL311880A1 (en) | 1996-03-18 |
PL178163B1 true PL178163B1 (pl) | 2000-03-31 |
Family
ID=20431195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94311880A PL178163B1 (pl) | 1993-06-08 | 1994-06-08 | Sposób izolowania lowastatyny |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5712130A (pl) |
EP (1) | EP0702679B1 (pl) |
AT (1) | ATE164842T1 (pl) |
BG (1) | BG62852B1 (pl) |
CA (1) | CA2164411C (pl) |
CZ (1) | CZ283540B6 (pl) |
DE (1) | DE69409516T2 (pl) |
HU (1) | HU216647B (pl) |
PL (1) | PL178163B1 (pl) |
RO (1) | RO115444B1 (pl) |
RU (1) | RU2114912C1 (pl) |
SI (1) | SI9300303A (pl) |
SK (1) | SK280255B6 (pl) |
WO (1) | WO1994029292A1 (pl) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA44922C2 (uk) * | 1995-12-06 | 2002-03-15 | Балканфарма-Разград Ад | Спосіб одержання ловастатину |
CN101928213B (zh) * | 1996-03-28 | 2012-12-05 | Dsmip资产有限公司 | 粒状微生物生物质的制备及其有价值的化合物的分离方法 |
CN1217029A (zh) * | 1996-03-28 | 1999-05-19 | 吉斯特-布罗卡迪斯股份有限公司 | 从用巴氏法灭菌的生物量中制备含有微生物多不饱和脂肪酸的油的方法 |
US6046022A (en) * | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
US7238348B2 (en) * | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
EP0877089A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | Gist-Brocades B.V. | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process |
SK282679B6 (sk) * | 1999-04-16 | 2002-11-06 | Biotika, A. S. | Spôsob izolácie lovastatínu z vyfermentovanej pôdy |
US6372462B2 (en) | 1999-10-15 | 2002-04-16 | Medmyco Ltd. | Process for producing, methods and compositions of cholesterol lowering agents from higher basidiomycetes mushrooms |
RU2002114072A (ru) | 1999-11-30 | 2004-07-20 | Биогал Джиоджисзерджиар РТ (HU) | Способ выделения соединений статина из ферментационного бульона |
HUP0204005A3 (en) * | 1999-12-14 | 2003-05-28 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Novel forms of pravastatin sodium, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CN1406283A (zh) * | 2000-02-24 | 2003-03-26 | 拜奥盖尔药厂有限公司 | 纯化发酵液的方法 |
IN192861B (pl) * | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US20050215636A1 (en) * | 2000-10-05 | 2005-09-29 | Vilmos Keri | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same |
KR100379075B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
WO2005051372A2 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság | Method of purifying pravastatin |
BRPI0418644A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-05-29 | Lupin Ltd | processo para a preparação de um composto |
CN1946304A (zh) * | 2004-04-28 | 2007-04-11 | 荷兰联合利华有限公司 | 包含他汀的组合物 |
EP1740061A1 (en) * | 2004-04-28 | 2007-01-10 | Unilever Naamloze Vennootschap | Composition comprising statins |
TWI307360B (en) | 2004-12-03 | 2009-03-11 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
US20060194984A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-31 | Vilmos Keri | Methods of making pravastatin sodium |
US7872009B2 (en) * | 2005-11-21 | 2011-01-18 | Amgen Inc. | Beta-Secretase modulators and methods of use |
US7745484B2 (en) * | 2005-11-21 | 2010-06-29 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
US7838676B2 (en) * | 2005-11-21 | 2010-11-23 | Amgen Inc. | Beta-secretase modulators and methods of use |
US20080277393A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | True Charles W | Collapsible, stackable, semi-rigid universal cotainer for hazardous and non-hazardous goods |
US8163909B2 (en) | 2007-05-25 | 2012-04-24 | Amgen Inc. | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US8173810B2 (en) * | 2007-05-25 | 2012-05-08 | Amgen Inc. | Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US7803809B2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-09-28 | Amgen Inc. | Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
WO2009078033A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Themis Medicare Limited | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth |
EP2288378A4 (en) * | 2008-04-16 | 2011-12-14 | Univ Utah Res Found | PHARMACOLOGICAL TARGETING OF VASCULAR MALFORMATION |
MX2011002705A (es) * | 2008-09-11 | 2011-09-09 | Amgen Inc | Compuestos con anillos espiro-triciclicos como moduladores de beta-secretasas y metodos de uso. |
IN2009MU00380A (pl) * | 2009-02-18 | 2010-04-02 | ||
WO2011063233A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
EP2504330A1 (en) | 2009-11-23 | 2012-10-03 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
WO2011090911A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Amgen Inc. | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
EP2547685A1 (en) | 2010-03-15 | 2013-01-23 | Amgen Inc. | Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators |
MX2012010657A (es) | 2010-03-15 | 2013-02-07 | Amgen Inc | Compuestos de espiro amino-dihidrooxazina y amino-dihidrotiazina como moduladores de beta-secretasa y su uso medico. |
CN102344426A (zh) * | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取并纯化洛伐他汀的方法 |
US8921363B2 (en) | 2010-08-05 | 2014-12-30 | Amgen Inc. | Derivatives of 1 H-isoindol-3-amine, 1 H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as beta-secretase inhibitors |
EP2643325A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-10-02 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
EP2673279A1 (en) | 2011-02-07 | 2013-12-18 | Amgen Inc. | 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
US8962859B2 (en) | 2011-02-15 | 2015-02-24 | Amgen Inc. | Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
CN102993145B (zh) * | 2011-09-19 | 2015-06-03 | 北大方正集团有限公司 | 一种提取纯化洛伐他汀的方法 |
WO2013044092A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Amgen Inc. | Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
CN102432573B (zh) * | 2011-12-26 | 2013-10-02 | 重庆大学 | 一种制备洛伐他汀的方法 |
US9556135B2 (en) | 2012-10-12 | 2017-01-31 | Amgen, Inc. | Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
US9725469B2 (en) | 2012-11-15 | 2017-08-08 | Amgen, Inc. | Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
US9309263B2 (en) | 2013-01-29 | 2016-04-12 | Amgen Inc. | Fused multi-cyclic sulfone compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof |
AU2014223334C1 (en) | 2013-03-01 | 2018-10-18 | Amgen Inc. | Perfluorinated 5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
EP2964644B1 (en) | 2013-03-08 | 2018-12-26 | Amgen, Inc. | Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
US9096615B2 (en) * | 2013-07-30 | 2015-08-04 | Amgen Inc. | Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof |
AU2015301028B2 (en) | 2014-08-08 | 2019-09-26 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
WO2017024180A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Amgen Inc. | Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use |
CN106496174B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-06-04 | 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 | 一种洛伐他汀的提取精制工艺 |
CN106518824B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-06-04 | 丽珠集团(宁夏)制药有限公司 | 一种洛伐他汀的提取工艺 |
AU2017376441B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-10-14 | Amgen Inc. | Oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
JP7149271B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | β-セクレターゼ阻害剤としての1,4-チアジンジオキシドおよび1,2,4-チアジアジンジオキシド誘導体ならびに使用方法 |
WO2018112083A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Amgen Inc. | Thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
US10889581B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-01-12 | Amgen Inc. | Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use |
ES2910367T3 (es) | 2016-12-15 | 2022-05-12 | Amgen Inc | Derivados de tiazina y oxazina bicíclicos como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンkおよびその製造法 |
US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
AU535944B2 (en) * | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
US4282155A (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
HU201577B (en) * | 1988-12-20 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing cyclosporin antibiotics |
NZ245713A (en) * | 1992-02-10 | 1994-12-22 | Novopharm Ltd | Production of the antibiotic lovastatin from genetically engineered aspergillus strains |
HU208997B (en) * | 1992-06-17 | 1994-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Microbiological method for producing mevinoline |
HU210867B (en) * | 1992-11-04 | 1995-10-30 | Biogal Gyogyszergyar | Method for extraction and purification of mevinolin from culture medium |
-
1993
- 1993-06-08 SI SI9300303A patent/SI9300303A/sl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-08 PL PL94311880A patent/PL178163B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 RU RU96101191A patent/RU2114912C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 CA CA002164411A patent/CA2164411C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 RO RO95-02127A patent/RO115444B1/ro unknown
- 1994-06-08 CZ CZ953251A patent/CZ283540B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 EP EP94917872A patent/EP0702679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-08 US US08/591,669 patent/US5712130A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-08 WO PCT/SI1994/000010 patent/WO1994029292A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-08 AT AT94917872T patent/ATE164842T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 HU HU9503385A patent/HU216647B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 SK SK1480-95A patent/SK280255B6/sk unknown
- 1994-06-08 DE DE69409516T patent/DE69409516T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-08 BG BG100204A patent/BG62852B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE164842T1 (de) | 1998-04-15 |
WO1994029292A1 (en) | 1994-12-22 |
HU216647B (hu) | 1999-07-28 |
HU9503385D0 (en) | 1996-01-29 |
PL311880A1 (en) | 1996-03-18 |
SI9300303A (en) | 1994-12-31 |
EP0702679B1 (en) | 1998-04-08 |
CZ325195A3 (en) | 1996-04-17 |
BG62852B1 (bg) | 2000-09-29 |
RO115444B1 (ro) | 2000-02-28 |
DE69409516T2 (de) | 1998-11-19 |
RU2114912C1 (ru) | 1998-07-10 |
SK280255B6 (sk) | 1999-10-08 |
CZ283540B6 (cs) | 1998-04-15 |
DE69409516D1 (de) | 1998-05-14 |
CA2164411A1 (en) | 1994-12-22 |
US5712130A (en) | 1998-01-27 |
EP0702679A1 (en) | 1996-03-27 |
HUT72836A (en) | 1996-05-28 |
CA2164411C (en) | 2002-01-15 |
BG100204A (bg) | 1996-06-28 |
SK148095A3 (en) | 1996-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL178163B1 (pl) | Sposób izolowania lowastatyny | |
WO1994029292A9 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
JP3834203B2 (ja) | 新規のHMG−CoAレダクターゼインヒビターの塩 | |
RU2265665C2 (ru) | Способ очистки ферментационного бульона | |
US6268186B1 (en) | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process | |
US7052886B2 (en) | Process for the isolation of lovastatin | |
KR20030069790A (ko) | 이량체 불순물의 농도가 저하된 로바스타틴 및심바스타틴의 정제 방법 | |
CN1946728A (zh) | 从麦角中分离麦角生物碱的方法 | |
US6756507B2 (en) | Process for the preparation of sodium salts of statins | |
US20090156837A1 (en) | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth | |
US7566792B2 (en) | Method for the manufacture of Lovastatin | |
EP1149086A1 (en) | Novel process for the removal of a silyloxy protecting group from 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones | |
RU2261901C2 (ru) | Штамм гриба aspergillus terreus № 44-62 - продуцент ловастатина, промышленный способ выделения ловастатина и способ лактонизации статинов | |
CS221919B2 (cs) | Způsob přípravy směsi hypocholesterolemický sloučenin | |
EP2473169A1 (en) | Processes for isolation and purification of enfumafungin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070608 |